RU2099325C1 - СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭФИРОВ 13,14-ДИГИДРО-15(R)-17-ФЕНИЛ-18,19,20-ТРИНОР PGF2α 13,14-ДИГИДРО-15(R)-17-ФЕНИЛ-18,19,20-ТРИНОР PGF2α СОЕДИНЕНИЯ. - Google Patents
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭФИРОВ 13,14-ДИГИДРО-15(R)-17-ФЕНИЛ-18,19,20-ТРИНОР PGF2α 13,14-ДИГИДРО-15(R)-17-ФЕНИЛ-18,19,20-ТРИНОР PGF2α СОЕДИНЕНИЯ. Download PDFInfo
- Publication number
- RU2099325C1 RU2099325C1 RU9393004874A RU93004874A RU2099325C1 RU 2099325 C1 RU2099325 C1 RU 2099325C1 RU 9393004874 A RU9393004874 A RU 9393004874A RU 93004874 A RU93004874 A RU 93004874A RU 2099325 C1 RU2099325 C1 RU 2099325C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- phenyl
- solution
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 72
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 35
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 5
- -1 4-phenylbenzoyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 4-carboxybutyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical group [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 2
- FCUWTGRFKYJELZ-UHFFFAOYSA-N FCCCC[Li] Chemical compound FCCCC[Li] FCUWTGRFKYJELZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 abstract description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 54
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 14
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 14
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 11
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 108010037444 diisopropylglutathione ester Proteins 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- CWMBQDOBEGRWEZ-UHFFFAOYSA-M (2-oxo-4-phenylbutyl)-triphenylphosphanium;iodide Chemical compound [I-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)CC(=O)CCC1=CC=CC=C1 CWMBQDOBEGRWEZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WBIMVYQOMAKPEB-UHFFFAOYSA-M (3-oxo-4-phenylbutyl)-triphenylphosphanium;iodide Chemical compound [I-].C=1C=CC=CC=1CC(=O)CC[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WBIMVYQOMAKPEB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 3-(trimethylsilyl)propane-1-sulfonic acid Chemical compound C[Si](C)(C)CCCS(O)(=O)=O TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDPBGWGCQZAGNK-HHAVVXDTSA-N C[C@H](C1)C(CC[C@H](CCc2ccccc2)O)[C@@H](C2)[C@H]1OC2=O Chemical compound C[C@H](C1)C(CC[C@H](CCc2ccccc2)O)[C@@H](C2)[C@H]1OC2=O UDPBGWGCQZAGNK-HHAVVXDTSA-N 0.000 description 1
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- HNPFPERDNWXAGS-NFVOFSAMSA-N latanoprost free acid Chemical compound C([C@@H](O)CCC=1C=CC=CC=1)C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O HNPFPERDNWXAGS-NFVOFSAMSA-N 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- RPNNPZHFJPXFQS-UHFFFAOYSA-N methane;rhodium Chemical compound C.[Rh] RPNNPZHFJPXFQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- RPGWZZNNEUHDAQ-UHFFFAOYSA-N phenylphosphine Chemical class PC1=CC=CC=C1 RPGWZZNNEUHDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N potassium;butan-1-olate Chemical compound [K+].CCCC[O-] CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
- Emergency Lowering Means (AREA)
Abstract
Использование в качестве лекарственных препаратов широкого спектра действия. Сущность: продукт - сложные эфиры 13,14-дигидро-15(R)-17-фенил-18,19,20-тринор PGF2α формулы I, который получают восстановлением оксогруппы в боковой цепи соответствующего лактона формулы VII, после чего проводят гидрирование полученного продукта VI до 3,3a,4,5,6,6a-гексагидро-2-оксо-4-[5'-фенил- 3'(R)-гидрокси-1'-пентил] -5-(4'-фенилбензоилокси)-2H-циклопента [b] фурана формулы V, после чего 2-оксогруппу соединения V восстанавливают до IV, после чего после ряда стадий: снятия защитной группы, размыкания цикла и алкилирования, получают продукт I. 3 с. и 7 з. п. ф-лы.
Description
Изобретение относится к новому способу получения сложных эфиров 13,14-дигидро-15(R)-17-фенил-18,19,20-тринор PGF2α общей формулы I:
где R является насыщенной или ненасыщенной, разветвленной или неразветвленной или циклической C1-7 алкильной или фенильной, или бензильной группой.
где R является насыщенной или ненасыщенной, разветвленной или неразветвленной или циклической C1-7 алкильной или фенильной, или бензильной группой.
Известно, что многие производные простагландинов способны снижать внутриглазное давление при местном или топическом применении, то есть их можно применять для лечения глаукомы (Европейские патентные заявки NN 0170258 и 0253094). Производные простагландинов, обладающие наиболее благоприятным воздействием, были описаны в опубликованной РСТ патентной заявке N WO 90/02553. Показано, что из них соединение формулы I является особенно благоприятным. В указанной заявке РСТ раскрыт способ получения соединения формулы I.
Целью изобретения является создание усовершенствованного способа получения соединения формулы I с высоким выходом, в больших количествах и с нужной степенью чистоты.
Было обнаружено, что соединение формулы I получают с высокой степенью чистоты и с высоким выходом, восстанавливая оксогруппу в боковой цепи соединения формулы VII
преобразуя полученный 3,3a, 4,5,6,6a-гексагидро-2-оксо-4-[5'-фенил-3'/S/-гидроксипент-1'-енил] -5-(4'-фенилбензоилокси)-2H-циклопента [b] фуран формулы VI
путем гидрирования в 3,3a, 4,5,6,6a-гексагидро-2-оксо-4-[5'-фенил-3'/R/-гидрокси-1'-пентил] -5-(4'-фенилбензоилокси)-2H-циклопента [b] фуран формулы V
и восстанавливая соединение формулы V до 3,3a,4,5,6,6a-гексагидро-2-гидрокси-4-[5'-фенил-3'/R/-гидрокси-1'-пентил] -5-(4'-фенилбензоилокси)-2H-циклопента [b] фурана формулы IV
удаляя защитную группу соединения формулы IV до получения 3,3a, 4,5,6,6a-гексагидро-2,5-дигидрокси-4-[5'-фенил-3'/R/-гидрокси -1'-пентил]-2H-циклопента [b] фурана формулы III
а затем осуществляли превращение соединения формулы III в 13,14-дигидро-15/R/-17-фенил-18,19,20-тринор- PGF2α формулы II
используя 4-карбоксибутил-трифенилфосфонийгалид и, наконец, превращая соединение формулы II с помощью соединения общей формулы R X, где R имеет указанные ранее значения, X является галоидом, сульфатом, мезилом, тозилом или любой другой подходящей группой, в 13,14-дигидро-15 /R/-17-фенил-18,19,20-тринор- PGF2α сложный эфир общей формулы I.
преобразуя полученный 3,3a, 4,5,6,6a-гексагидро-2-оксо-4-[5'-фенил-3'/S/-гидроксипент-1'-енил] -5-(4'-фенилбензоилокси)-2H-циклопента [b] фуран формулы VI
путем гидрирования в 3,3a, 4,5,6,6a-гексагидро-2-оксо-4-[5'-фенил-3'/R/-гидрокси-1'-пентил] -5-(4'-фенилбензоилокси)-2H-циклопента [b] фуран формулы V
и восстанавливая соединение формулы V до 3,3a,4,5,6,6a-гексагидро-2-гидрокси-4-[5'-фенил-3'/R/-гидрокси-1'-пентил] -5-(4'-фенилбензоилокси)-2H-циклопента [b] фурана формулы IV
удаляя защитную группу соединения формулы IV до получения 3,3a, 4,5,6,6a-гексагидро-2,5-дигидрокси-4-[5'-фенил-3'/R/-гидрокси -1'-пентил]-2H-циклопента [b] фурана формулы III
а затем осуществляли превращение соединения формулы III в 13,14-дигидро-15/R/-17-фенил-18,19,20-тринор- PGF2α формулы II
используя 4-карбоксибутил-трифенилфосфонийгалид и, наконец, превращая соединение формулы II с помощью соединения общей формулы R X, где R имеет указанные ранее значения, X является галоидом, сульфатом, мезилом, тозилом или любой другой подходящей группой, в 13,14-дигидро-15 /R/-17-фенил-18,19,20-тринор- PGF2α сложный эфир общей формулы I.
Соединение формулы VII получают из фенилфосфониевых солей и 3,3a, 4,5,6,6a-гексагидро-2-оксо-4-(5'-фенил-3-оксопент-1'-енил) -5-(4'-фенилбензоилокси)-2H-циклопента [b] фурана, который известен, как интермедиат простагландина, и может быть получен, например, по способу патента США N 3778450. Остальные используемые реагенты коммерчески доступны.
Восстановление соединения формулы VII до соединения формулы VI проводят, используя любой подходящий реагент, который, как известно, восстанавливает еноны, особенно из химической литературы о простогландинах, например, используя литийтри-(втор-бутил)боргидрид или боргидрид натрия (J. Am. Chem. Soc. 94, 8616, 1972; J. Am. Chem. Soc. 106, 6717, 1984). Превращение соединения формулы VI в вещество формулы V можно реализовать в присутствии катализатора, который обычно используют для гидрирования, например, палладия на угле или родия на угле, но предпочтительно, палладия на угле, предпочтительно, в присутствии основания или натриевых солей, таких как гидроксид натрия или нитрит натрия.
Превращение соединения формулы III в соединение формулы I можно осуществить, используя любое сочетание условий (основание, растворитель и так далее) обычно используемых в реакции Виттига. Предпочтительно, можно использовать амид натрия, трет-бутилат калия, гидрид натрия или бутиллитий в качестве основания, а диглим, ДМСО, ДМФ или тетрагидрофуран в качестве растворителя. Превращение соединения формулы V в соединение формулы IV и затем превращение соединения формулы IV в продукт формулы III можно осуществить без выделения соединения формулы IV, также в подходящих выбранных условиях. Специалисту должно быть очевидно, что соединения формул II VII и общей формулы I могут содержать другие заместители, а заявленный процесс все еще будет иметь место. Поэтому очевидно, что такие реакции будут входить в объем этой патентной заявки.
Суммировать способ настоящего изобретения можно в следующей схеме I (см. чертеж).
Далее способ изобретения иллюстрируется следующими нелимитирующими примерами.
Пример 1. Получение 3,3a,4,5,6,6a-гексагидро-2-оксо-4-[5'-фенил-3'-оксо-пент-1'-енил] -5-(4'-фенилбензоилокси)-2H-циклопента [b] фурана /соединение формулы VII/.
Раствор, содержащий 3,3a,4,5,6,6a-гексагидро-2-оксо-4-гидроксиметил-5-(4'-фенилбензоилокси)-2H-циклопента [b] фуран /18 г, 51 ммоль/ в 110 мл сухого толуола охлаждают до 18oC, затем добавляют раствор дициклогексилкарбодиимида /18 г, 83 моль/ и добавляют одномолярный раствор фосфорной кислоты /8 мл, 8 ммоль/ в сухом диметилсульфоксиде. Реакционную смесь поддерживают при температуре 25oC при непрерывном охлаждении. Спустя 30 минут добавляют следующие реагенты к реакционной смеси с интервалами 30 минут.
Раствор 1М фосфорной кислоты /4 мл/ и диметилсульфоксиде, дициклогексилкарбодиимид /9 г, 41 ммоль/ и 1М раствор фосфорной кислоты /5 мл/ в диметилсульфоксиде.
Затем реакционную смесь перемешивают при 20-22oC в течение 2 часов. Тем временем трифенил-(4-фенил-3-оксобутил)фосфонийиодид /27,3 г, 50 ммоль/ и 5М раствор гидроксида кальция /10 мл/ в 250 мл толуола перемешивают при 45oC в течение 90 минут, а затем полученный раствор трижды промывают 100 мл воды /каждая порция/ при температуре 45-50oC до нейтрализации, а затем 45 мл толуола удаляют из раствора при пониженном давлении. Оставшийся раствор добавляют к другой реакционной смеси с такой скоростью, чтобы его температура не превышала 30oC. Спустя 2 часа раствор нагревают до 35oC, а еще час спустя добавляют концентрированную соляную кислоту /4 мл/, растворенную в 30 мл воды, а затем перемешивают еще в течение часа. Осадок удаляют фильтрованием, полученный фильтрат промывают толуолом, и, после объединения, толуольный раствор промывают водой /150 мл/, 4 раза физиологическим раствором /30 мл/, сушат над безводным сульфатом натрия, а затем выпаривают до 350 мл.
Вышеуказанный раствор переносят в колонку с силикагелем /135 г/ и элюируют толуолом, используя смесь 5:1 толуола и этилацетата. После выпаривания раствора, получают темно-коричневый твердый продукт /21 г/, и его растворяют в кипящем метаноле /840 мл/. После охлаждения раствора до 0oC осадок отфильтровывают и промывают холодным метанолом /30 мл/, полученный продукт сушат при комнатной температуре до получения указанного в заглавии соединения формулы VII в виде белого вещества с выходом 12,0 г /48,7%/, т. пл. 129-130oC, (α)D -145o /с 1, этилацетат/.
Пример 2. Получение 3,3a,4,5,6,6a-гексагидро-2-оксо-4-[5'-фенил- 3-оксо-пент-1-енил] -5-(4'-фенилбензилокси)-2H-циклопента [b] фурана /соединение формулы VII/.
а/ К раствору 3,3a,4,5,6,6a-гексагидро-2-оксо-4-гидроксиметил-5-(4'-фенилбензоилокси)-2H-циклопента [a] фурана /27 кг/ в 165 л толуола, охлажденному до 17oC, добавляю фосфорную кислоту в диметилсульфоксиде /ДМСО/ 1М /12 л/. Температуру реакционной смеси поддерживают ниже 25oC спустя 60 минут. К реакционной смеси добавляют следующие реагенты и в следующем порядке, с 60-минутными интервалами: фосфорную кислоту в ДМСО 1М /6 л/, ДСС /13,5 кг/, фосфорную кислоту в ДМСО 1М /6 л/. Реакционную смесь перемешивают при 20-25oC в течение дополнительных 7 часов /контроль тонкослойная хроматографих/.
ТСХ R 0,32 /силикагель, АсОЕт:толуол/ /силикагель, толуол-АсОЕт-АсОН 30: 15:2/.
b/ Трифенил-2-оксо-4-фенилбутилфосфоний иодид /38,4 кг/, гидроксид калия /5 кг/ в 105 л воды, 210 л толуола в 90 л дихлорметана интенсивно перемешивают в течение 3 часов, а затем добавляют хлорид натрия /5 кг/. Органический слой выделяют и промывают рассолом /3 х 113 л/, сушат над сульфатом натрия, концентрируют в вакууме до 70 л, этот раствор добавляют к раствору, полученному описанным ранее способом в части a/ этого примера с такой скоростью, чтобы температура реакционной смеси не превышала 25oC. Спустя 7 часов полученный раствор охлаждают до 18oC /ТСХ контроль/. Раствор концентрированной HCl /6 л/ в 45 л воды добавляют, а полученную смесь перемешивают в течение часа. Осадок удаляют фильтрованием, промывают толуолом /2 х 45 л + 2 х 23 л/. Органический слой промывают водой /225 л/ и рассолом /4 х 45 л/, водный раствор экстрагируют толуолом /2 х 23 + 1 х 30 л/, органические слои собирают и сушат над сульфатом натрия /15 кг/, фильтруют, промывают толуолом /2 х 15 л/ и выпаривают в вакууме до 85 л, добавляют метанол /240 л/, охлаждают до 0oC, фильтруют, промывают смесью метанол:толуол 9:1 /49 л/ и метанолом /98 + 60 л/ до получения продукта в виде белых кристаллов. Т. пл. 129-130oC /выход 19,4 кг, 52,7%/. (α) -116o /с=1,26, CH3CN/.
Пример 3. Получение 3,3a,4,5,6,6a-гексагидро-2-оксо-4-(5'-фенил 3'/S/-гидроксипент-1'-енил)-5-(4'-фенил-бензоилокси)-2H- циклопента [b] фурана (соединение формулы VI).
Смесь, содержащую 1,04М боргидрида литий-три-/втор-бутила/ /418 мл, 0,434 моль/ в растворе тетрагидрофурана и сухого диэтилового эфира /420 мл/ охлаждают до -130oC. Соединение формулы VII /200 г/ растворяют в тетрагидрофуране /1000 мл/ и диэтиловом эфире /900 мл/, охлаждают до 130oC и добавляют к вышеуказанному раствору боргидрида в течение 1 минуты. Спустя 5 минут реакционную смесь выливают в смесь /5,5 л/ 2М раствора сульфата натрия /250 мл/ и физиологического раствора /500 мл/ и перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут. Этот раствор последовательно промывают водой /2 л/, этилацетатом /1 л/ и дважды физиологическим раствором /порциями по 200 мл/, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Жидкий остаток получают и переносят в колонку с силикагелем /5 кг/. Затем проводят элюирование смесью 7:1 метиленхлорида и этилацетата, и перекристаллизовывают продукт, полученный из смеси этилацетата /80 мл/, диизопропилового эфира /160 мл/ и гексана /80 мл/, получают белый кристаллический порошок указанного в заглавии соединения формулы VI /69,7 г/. Т. пл. 129-130oC, (α)D -108o /с 1, этилацетат/.
Пример 4. Получение 3,3a, 4,5,6,6a-гексагидро-2-оксо-4-(5'-фенил- 3'/S/-гидроксипент-1'-енил)-5-(4'-фенилбензоилокси)-2H- циклопента [b] фурана /соединение формулы VI/.
К перемешиваемой суспензии енона формулы VII /19,3 кг/ в 4,5 кг метанола и 200 л хлороформа, охлажденного до -3 -5oC добавляют боргидрид натрия /2,38 кг/ /контроль ТСХ/. Реакционную смесь выливают в воду /20 л/, а затем добавляют концентрированную HCl /12,6 л/. Полученную смесь сушат на силикагеле /30 кг/, фильтруют, промывают хлороформом /60 + 30 л/. Органический слой концентрируют до 60 л и хроматографируют на двух колонках. Обе колонки заполнены силикагелем /135 кг/ и толуолом /300 л/. В обеих колонках в качестве элюента используют последовательно смесь толуол АсОЕт 666 л 133 л + (250 л: 150 л) и АсОЕт 250 л. Фракцию V /410 л/ концентрируют в вакууме до 35 л. К остатку добавляют диизопропиловый эфир /90 л/, охлаждают до от 0 до -5oC, перемешивают в течение часа. Белый кристаллический продукт фильтруют и промывают ДIРе-АсОЕт 3:1 /16 л/. Выход 7,38 кг /38%/.
ТСХ: Rf 0,5 /силикагель; АсОЕт/ /0,36/АсОЕт:гексан 1:1/ (α)D -101,59 /с 0,69 CH3CN/.
Пример 5. Получение 3,3a, 4,5,6,6a-гексагидро-2-оксо-4-(5'-фенил- 3'/R/-гидрокси-1'-пентил)-5-(4'-фенил-бензоилокси)-2H- циклопента [b] фурана /соединение формулы V/.
К раствору, содержащему 3,3a,4,5,6,6a-гексагидро-2-оксо-4-(5'-фенил-3'/R/-гидроксипент -1'-енил)-5-(4'-фенил-бензоилокси)-2H-циклопента [b] фуран /70 г, 144 ммоль/ в 2 л этанола при 18-20oC, добавляют катализатор палладий на угле /7,0 г/ и нитрит натрия /3,5 г, 50 ммоль/ в виде суспензии в 100 мл воды. Полученную смесь перемешивают в атмосфере водорода под давлением 5 бар в течение 90 минут, затем катализатор отфильтровывают, добавляют 1М раствор соляной кислоты /100 мл/, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. После удаления растворителя при пониженном давлении полученный маслянистый остаток растворяют в этилацетате /700 мл/. Водную фазу дважды экстрагируют этилацетатом /по 200 мл каждая порция/, и объединенный этилацетатный раствор дважды промывают физиологическим раствором /по 100 мл порция/. После сушки над безводным сульфатом натрия и выпаривания растворителя получают указанное в заглавии соединение формулы V в виде маслянистого остатка с выходом 95% при Rf 0,23 (проявляющая система гексан/ этилацетат 1:1) (α)D -66o /с 1, этилацетат/. ИК-спектр /получен на спектрометре Цейсс Спекорд М-80/ /КBr, см-1/: 3500 /ОН/, 3080, 3020, /СН ароматика/, 2940, 2860 /СН алифатика/, 1770, 1710 /С=0/, 1610, 1500 /колебания ароматического кольца/, 1290, 1190, 1100 /С-О-С/, 850 /паразамещенная ароматика/, 750, 700 /монозамещенная ароматика/.
Пример 6. Получение 3,3a,4,5,6,6a-гексагидро-2-оксо-4-(5'-фенил 3'/R/-гидрокси-1'-пентил)-5-(4'-фенилбензоилокси)-2H-циклопента [b] фурана /соединение формулы V/
К раствору соединения формулы VI /7,2 кг/ в абсолютированном этаноле /200 л/ при 15-20oC добавляют суспензию 10% Pd /C /1,4 кг/ и нитрит натрия /0,72 кг/ в 36 л воды. Полученный раствор перемешивают в атмосфере водорода /1200 kbL/ в течение 3 часов /контроль ТСХ/. Добавляют 1М раствор HCl /105 л/ и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Полученный катализатор удаляют фильтрованием, промывают абсолютированным этанолом /20 л/. Растворитель удаляют в вакууме до 50 л. Полученный маслянистый остаток растворяют в толуоле /140 л/, промывают рассолом 15% /3 х 30 л/. Водную фазу промывают толуолом /20 л/. Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия /10 кг/ и бикарбонатом натрия /0,5 кг/ соответственно и фильтруют. Осадок промывают толуолом /30 л/. Растворитель удаляют в вакууме до получения остатка /90 л/, который используют непосредственно на следующей стадии. Полученный остаток содержит соединение формулы V /7,03 кг, 96, 7%/.
К раствору соединения формулы VI /7,2 кг/ в абсолютированном этаноле /200 л/ при 15-20oC добавляют суспензию 10% Pd /C /1,4 кг/ и нитрит натрия /0,72 кг/ в 36 л воды. Полученный раствор перемешивают в атмосфере водорода /1200 kbL/ в течение 3 часов /контроль ТСХ/. Добавляют 1М раствор HCl /105 л/ и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Полученный катализатор удаляют фильтрованием, промывают абсолютированным этанолом /20 л/. Растворитель удаляют в вакууме до 50 л. Полученный маслянистый остаток растворяют в толуоле /140 л/, промывают рассолом 15% /3 х 30 л/. Водную фазу промывают толуолом /20 л/. Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия /10 кг/ и бикарбонатом натрия /0,5 кг/ соответственно и фильтруют. Осадок промывают толуолом /30 л/. Растворитель удаляют в вакууме до получения остатка /90 л/, который используют непосредственно на следующей стадии. Полученный остаток содержит соединение формулы V /7,03 кг, 96, 7%/.
Пример 7. Получение 3,3a,4,5,6,6a-гексагидро-2-гидрокси-4-(5'- фенил-3'/R/-гидрокси-1'-пентил)-5-(4'-фенилбензоилокси)- 2H-циклопента [b] фурана /соединение формулы IV/.
После растворения 3,3a, 4,5,6,6a-гексагидро-2-оксо-4-(5'-фенил-3'/R/-гидрокси-1'-пентил) -5-(4'-фенилбензоилокси)-2H-циклопента [b] фурана /65,7 г, 135 ммоль/ в сухом тетрагидрофуране /330 мл/, диизобутилалюминийгидрид /150 мл, 297 ммоля/ в сухом гексановом растворе /150 мл/ прикапывают при температуре между -65oC и -75oC. После перемешивания реакционной смеси в течение 10 минут полученный раствор выливают в смесь воды /1 л/ и 2М раствора бисульфата натрия /500 мл/ и перемешивают в течение 30 минут. Этот раствор промывают этилацетатом (1 л, а затем дважды по 500 мл), а затем объединенные органические фазы дважды промывают физиологическим раствором /по 200 мл каждую/. После выпаривания органической фазы при пониженном давлении получают указанное в заглавии соединение в виде бесцветного маслянистого остатка, который используют без дальнейшей очистки на следующей стадии, Rf 0,25 (бензол/этилацетат 1:1).
Пример 8. Получение 3,3a,4,5,6,6a-гексагидро-2-гидрокси-4-(5'- фенил-3'/R/-гидрокси-1'-пентил)-5-(4'-фенилбензоилокси)- 2H-циклопента [b] фурана /соединение формулы IV/.
Раствор диизобутилалюминийгидрида /DIBAL/ /9,1 кг/ в сухом толуоле /31 л/ добавляют к перемешиваемому раствору соединения формулы V /6,8 кг/, в толуоле /70 л/ при температуре от -72 до -80oC, спустя час /при контроле ТСХ/ добавляют этилацетат /5 л/, а затем добавляют сульфат натрия 1М /240 л/. Органический слой выделяют и сушат над сульфатом натрия /9 кг/ фильтруют и промывают толуолом; АсОЕт /5л:5л/. Водный слой промывают АсОЕт /3 х 35 л/. Органический слой собирают и сушат над сульфатом натрия /9 кг/, фильтруют, промывают толуолом: АсОЕт 1:1 /40 л/. Органические слои собирают, и для стабилизацации триола добавляют 100 л толуола, 0,5 л триэтиламина. Раствор триола хроматографируют на силикагеле /34 кг/ заполненном толуолом /60 л/, используя толуол: АсОЕт /1:1/ /400 л/ и АсОЕт /560 л/ соответственно, в качестве элюента, собирают следующие фракции в следующем порядке: фракция I /50 л/, фракция II и III /по 400 л каждая/, фракция IV /230 л/. Фракция II содержит много целевого продукта. Растворитель удаляют в вакууме. К остатку /20 л/ добавляют диизопропиловый эфир /DIPE/ /65 л/, охлажденный до 0oC. Образующееся твердое вещество отфильтровывают и промывают смесью DIPE:АсОЕт 3: 1 /2 х 10 л/ до получения белого кристаллического продукта с выходом /2,8 кг, 63,1%/. Избыток DIBAL используют для удаления PPB, а соединение формулы V восстанавливают до соединения формулы IV.
Пример 9. Получение 3,3a,4,5,6,6a-гексагидро-2,5-дигидрокси-4-(5'-фенил-3'/R/-гидрокси-1'-пентил)-2H-циклопента [b] фурана /соединение формулы III/.
Смесь, содержащую 3,3a, 4,5,6,6a-гексагидро-2-гидрокси-4-(5'- фенил-3'/R/-гидрокси-1'-пентил)-5-(4'-фенилбензоилокси)-2H-циклопента [b] фурана /65,2 г, 133,4 ммоль/ карбонат калия /19,0 г, 133,4 ммоль/ и 330 мл метанола, перемешивают при температуре 40-45oC в течение 5 часов, затем охлаждают до 0oC и pH устанавливают 7-8, медленно добавляя раствор 1н. фосфорной кислоты. После отфильтровывания остатка, полученный фильтрат дважды промывают водой /70 мл каждая порция/, а затем дважды смесью 2:1 метанол /30 мл/ и вода.
Затем добавляют к фильтрату физиологический раствор, и экстрагируют четыре раза этилацетатом /250 мл каждая порция/, объединенные органические фазы промывают физиологическим раствором, сушат и выпаривают при пониженном давлении. Полученный твердый продукт растворяют в этилацетате /100 мл/ при 60oC, диизопропиловый эфир /100 мл/ добавляют к раствору, охлаждают до комнатной температуры, а затем медленно добавляют гексан /200 мл/. После перемешивания полученной смеси при 0oC, кристаллический осадок отфильтровывают, дважды промывают смесью 2:1 диизопропилового эфира /30 мл/ и этилацетата и сушат до получения белого кристаллического вещества указанного в заглавии соединения /35,93 г, 87,90%/ формулы III, т.пл. 103-106oC (α)D -47o /С 1, этилацетат/. ИК-спектр / получен на спектрометре Цейсс, спекорд М-80/ /КBr, см-1/: 3380 /ОН/, 3030 /СН ароматика/, 2980, 2960, 2920, 2860 /СН алифатические/, 1600, 1590, 1570, 1500 /колебания ароматического кольца/, 1090 /С-О-С/, 1000 /С-О-/Н//, 750, 700 /монозамещенная ароматика/.
1Н-ЯМР спектр /получен на спектрометре Bruker WP-80, CDCI3, ТМС-стандарт, δ м.д. /7,23 /с, 5Н, ароматич. Н/, 5,64, 5,51 /д, 1Н, 3-Н/, 4,63 /м, 1Н, 1-Н/, 3,90 /1Н, 7-Н/, 3,60 /1Н, 3-Н/. Полученный продукт является смесью 1:1 экзо- и эндоизомеров.
Пример 10. Получение 13,14-дигидро-15/R/-17-фенил-18,19,20-тринор- PGF2α /соединение формулы II/.
4-Карбоксибутилтрифенилфосфонийбромид /147,2 г, 3,32 ммоль/ и трет-бутоксид калия /186 г, 1,66 ммоль/ добавляют к раствору 3,3а,4,5,6,6а-гексагидро-2,5-дигидрокси-4-(5'- фенил-3'/R/-гидрокси-1'-пентил)-2H-циклопента [b] фурана /33,9 г, 110,7 ммоль/ /соединение формулы III/ в 500 мл тетрагидрофурана, и полученный раствор охлаждают до -25oC. Полученную смесь перемешивают вначале при -20oC, а затем при 0oC, в общем 6 часов, затем pH устанавливают 8-9, добавляя 2 М водный раствор бисульфата натрия, тетрагидрофуран отгоняют при пониженном давлении. После добавления к остатку воды /200 мл/ полученную смесь охлаждают до комнатной температуры, осадок отфильтровывают, дважды промывают насыщенным раствором бисульфата натрия /200 мл/ каждый, а затем дважды водой /по 100 мл каждый/. Объединенные водные фазы промывают дважды метиленхлоридом /150 мл каждая порция/, pH устанавливают 3-4, используя раствор бисульфата натрия, и полученный раствор дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные этилацетатные фазы дважды промывают физиологическим раствором /100 мл каждая порция/ и выпаривают. Густую жидкую суспензию встряхивают с ацетоном /100 мл/ в течение 10 минут, осадок отфильтровывают, промывают 6 раз порциями по 100 мл смесью 40:25 /по объему/ диизопропилового эфира и ацетона, и полученный фильтрат выпаривают при пониженном давлении до получения указанного в заглавии соединения формулы II в виде маслянистого остатка с выходом 85% которое можно превратить в соединение формулы I без дополнительной очистки.
Пример 11. Получение 13,14-дигидро-17-фенил-18,19,20-тринор-1-PGF2α /соединение формулы II/.
К перемешиваемой суспензии 4-карбоксибутилтрифенилфосфонийбромида /5,32 кг/ в 40 мл ТГФ в атмосфере азота при 0-5oC добавляют бутоксид калия /4,49 кг/ и перемешивают при комнатной температуре в течение 20 минут. К полученному красно-оранжевому раствору илида при от -15 до -10oC добавляют соединение формулы III /1,23 кг/ в 8 л ТГФ, полученную смесь перемешивают в течение 4-7 часов /при контроле ТСХ/. Реакционную смесь разбавляют водой /25 л/, промывают толуолом /25 л/, органическую фазу выделяют. Водный слой промывают хлороформом /3 х 6 л/, подкисляют бисульфатом натрия 2 М /15 л/, экстрагируют АсОЕт /18 л и 22 х 6 л/ последовательно. Органический слой промывают 15% раствором хлорида натрия /2 х 6л/, сушат над сульфатом натрия /0,4 кг/, фильтруют. Осадок промывают дважды АсОЕт /4 л/, растворитель удаляют в вакууме, суспензию встряхивают с DIPE:ацетон 2:1 /18 л/ до кристаллизации побочного продукта трифенилфосфоксида, который удаляют фильтрованием, промывают смесью DIPE: ацетон /4 х 3 л/. Органический слой концентрируют в вакууме до получения соединения формулы II, которое используют непосредственно без выделения на следующей стадии.
Пример 12. Получение 13,14-дигидро-15/R/-17-фенил-18,19,20-тринор- PGF2α изопропилового эфира /соединение формулы I/.
После добавления безводного карбоната калия /22,95 г/ и изопропилиодида /37,55 г, 221,4 ммоль/ к раствору неочищенного 13,14-дигидро-15/R/-17-фенил-18,19,20-тринор- PGF2α в 200 мл сухого диметилформамида /50,64 г, 110,7 моль/ полученного в примере 6, полученную смесь перемешивают при 50oC в течение 5 часов, затем реакционную смесь выливают в смесь воды /900 мл/, 2М раствора бисульфата натрия /120 мл/ и этилацетата /500 мл/. Водную фазу экстрагируют дополнительно этилацетатом /500 мл/. Объединенные этилацетатные фазы последовательно промывают дважды 2% раствором литийхлорида, /по 500 мл порция/, насыщенным раствором бикарбоната натрия /100 мл/ и дважды физиологическим раствором /по 200 мл/, сушат, а этилацетат выпаривают при пониженном давлении. Маслянистый остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем /1 кг/, содержащим силиконовый гель, используя смесь 20:1 метиленхлорида и изопропанола в качестве элюента, а затем на силикагеле /900 г/, используя смесь 1:1 этилацетата и гексана в качестве элюента до получения после упаривания указанного в заглавии соединения в виде маслянистого остатка /16 г/ формулы I, Rf 0,42 /диизопропиловый эфир:ацетон: вода 40:25:1/, (α)D +34o /с 1, ацетонитрил/. ИК-спектр получен на спектрофотометре Цейсс спекорд М-80, используя слой жидкой пленки между окошками из NaCl/ /см-1/: 3400 /ОН/, 3060 /СН ароматические/, 2990, 2930, 2860 /СН алифатические/, 1730 /С= 0/, 1600, 1650 /колебания ароматического кольца/, 1110 /С-О-С/, 750, 700 /монозамещенная ароматика/.
Спектр 1Н-ЯМР /получен на спектрометре фирмы Брукер AC400, CDCl3, ТМС-внутренний стандарт, δ мд/7,24/с, 5Н, ароматика/, 5,44/дд, 1Н, 6-0Н/, 5,41 /дд, 1Н, 5-Н/, 4,99 /м, 1Н, -СН-изопропанол/, 4,17 /с. 1Н, 9-Н/, 3,94 /с. 1Н, 11-Н/, 3,66 /м, 1Н, 15-Н/.
Пример 13. Получение 13,14-дигидро-17-фенил-18,19,20-тринор- PGF2α изопропилового сложного эфира /соединение общей формулы I, где R является изопропильной группой/.
К неочищенному продукту формулы II, растворенному в ДМФ /6 л/, добавляют карбонат калия /1,24 кг/ и изопропилиодид /1,15 л/, и полученную смесь нагревают до 45-50oC за 5-6 часов, причем за это время реакция завершается /ТСХ контроль/. Полученную смесь разбавляют водой /2,8 л/, подкисляют до pH 2-3 бисульфатом натрия 1М /13 л/. Водный слой экстрагируют смесью АсОЕт:гексан 3: 2 /3 х 9 л/, после чего органический слой промывают водой /2 х 4 л/ и сушат над сульфатом натрия /1,5 кг/, фильтруют. Полученный осадок промывают АсОЕт /2 х 1,5 л/, концентрируют в вакууме и получают целевое соединение в виде светло-коричневого масла. Неочищенное масло /2,7 кг/ обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем дважды.
Неочищенное мало растворяют в смеси DIP:ацетон 3:2 /6 л/ и хроматографируют на силикагеле /70 кг/, используя смесь DIPE: ацетон 3:1 /1200 л/, в качестве элюента, и собирают пять фракций в следующем порядке I/280, II/50, III/10/, IV/270/ и V/70л/ соответственно. Фракция IV содержит основное количество продукта /контроль ТСХ/, который концентрируют в вакууме. Полученное мало растворяют в дихлорметане /6 л/ и хроматографируют на силикагеле /20 /, используя градиентное элюирование дихлорметаном /20 л кг/ и смесью дихлорметан: изопропанол 40: 1 /61,5 л/, 30:1 /20, л/ и 5:1 /60 л/, последовательно. Собирают 5 фракций в следующем порядке: I //127 л/, II /0,5 л/, III /0,5 л/, IV /12 л/ и V /5 л/ соответственно. Чистоту фракций исследуют с помощью ТСХ и высокоэффективной жидкостной хроматографии. Обнаруживают, что фракция IV чистая. Растворитель удаляют в вакууме, полученное желтоватое масло обрабатывают активированным углем (0,11 кг) в изопропаноле /6,2 л/, фильтруют, промывают изопропанолом /2 х 0,56 л/. Растворитель удаляют в вакууме (0,2 бар) при 40-50oC до получения целевого соединения в виде чистого бесцветного до слегка желтоватого масла с выходом /0,96 кг, 55,5%/.
Пример 14. Получение 3,3a,4,5,6,6a-гексагидро-2,5-дигидрокси-4-(5'-фенил-3'/R/-гидрокси-1'-пентил)-2H-циклопента [b] фурана /соединение формулы III/.
Раствор, содержащий 3,3a, 4,5,6,6a-гексагидро-2-оксо -4-(5'-фенил-3'/R/-гидрокси-1'-пентил)-5-(4'-фенилбензоилокси-2H-циклопента [b] фурана /6,8 г, 14 ммоль/ в безводном толуоле /82 мл/, охлаждают до -80oC и к этому раствору при охлаждении прикапывают раствор диизобутилалюминийгидрида /9,1 г, 64 ммоль/ в безводном толуоле /31 мл/. Реакционную смесь перемешивают при температуре между -70oC и -80oC до завершения реакции /около 1 часа/. Затем реакционную смесь выливают в 1М раствор бисульфата натрия /204 мл/, перемешивают в течение 45 минут, и после разделения фаз оставшийся в водной фазе продукт экстрагируют этилацетатом. После объединения органические фазы сушат над безводным сульфатом натрия, а затем переносят в колонку с силикагелем /34 г/ и толуолом /60 мл/. Целевой продукт элюируют смесью толуола и этилацетата. Фракцию, содержащую чистый продукт, выпаривают до объема 20-25 мл, и полученный продукт кристаллизуют, используя смесь диизопропилового эфира и этилацетата до получения указанного в заглавии продукта /2,8 г/ формулы III. Т. пл. 103-106oC.
Claims (10)
1. Способ получения эфиров 13,14-дигидро-15(R)- 17-фенил-18,19,20-тринор PGF2α общей формулы I
в которой R метильная, этильная, изопропильная или разветвленная С4 С7-алкильная группа,
с использованием в качестве исходных производных 17-фенил-18,19,20-тринор
отличающийся тем, что (а) соединение формулы VII
в которой РРВ 4'-фенилбензоил,
подвергают селективному восстановлению с использованием три(фтор-бутил)боргидрида лития или боргидрида натрия с восстановлением оксогруппы боковой цепи соединения формулы VII и получением смеси, содержащей соединение формулы VI
в) из смеси, полученной на стадии (а), хроматографически выделяют соединение формулы VI; (с) соединение формулы VI гидрируют в присутствии катализатора гидрирования и основания или натриевой соли с получением соединения формулы V
(d) указанное соединение формулы V восстанавливают с использованием диизобутилалюминийгидрида с получением соединения формулы IV
(е) удаляют 4'-фенил-бензоильную защитную группу из соединения формулы IV с использованием смеси карбоната калия и метанола с получением соединения формулы III
(f) соединение формулы III подвергают взаимодействию с 4-карбоксибутил- трифенил-фосфонийбромидом в присутствии трет-бутилата калия в растворителе типа простого эфира с получением соединения формулы II
и (q) соединение формулы II подвергают сложной этерификации соединением ормулы
R X
в которой Х галоген, сульфат, метилсульфонил или толилсульфонил,
в присутствии карбоната калия в органическом растворителе с получением соединения формулы I.
в которой R метильная, этильная, изопропильная или разветвленная С4 С7-алкильная группа,
с использованием в качестве исходных производных 17-фенил-18,19,20-тринор
в которой РРВ 4'-фенилбензоил,
подвергают селективному восстановлению с использованием три(фтор-бутил)боргидрида лития или боргидрида натрия с восстановлением оксогруппы боковой цепи соединения формулы VII и получением смеси, содержащей соединение формулы VI
в) из смеси, полученной на стадии (а), хроматографически выделяют соединение формулы VI; (с) соединение формулы VI гидрируют в присутствии катализатора гидрирования и основания или натриевой соли с получением соединения формулы V
(d) указанное соединение формулы V восстанавливают с использованием диизобутилалюминийгидрида с получением соединения формулы IV
(е) удаляют 4'-фенил-бензоильную защитную группу из соединения формулы IV с использованием смеси карбоната калия и метанола с получением соединения формулы III
(f) соединение формулы III подвергают взаимодействию с 4-карбоксибутил- трифенил-фосфонийбромидом в присутствии трет-бутилата калия в растворителе типа простого эфира с получением соединения формулы II
и (q) соединение формулы II подвергают сложной этерификации соединением ормулы
R X
в которой Х галоген, сульфат, метилсульфонил или толилсульфонил,
в присутствии карбоната калия в органическом растворителе с получением соединения формулы I.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что стадию (с) гидрирования соединения формулы VI проводят в присутствии катализатора палладия на угле.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что стадию (с) гидрирования соединения формулы VI проводят в присутствии натриевых солей.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что стадию (q) сложной этерификации соединения формулы II осуществляют с использованием изопропилиодида в присутствии карбоната калия в органическом растворителе.
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что осуществляют выделение соединений формул VI, V и III в ходе синтеза, исходящего из соединения формулы VII, и, если необходимо, очищают их с помощью перекристаллизации.
6. 13,14-Дигидро-15(R) -17-фенил-18,19,20-тринорPGF2α формулы II.
7. Соединение общей формулы
где пунктирная линия --- означает простую или двойную связь;
R1 0 или ОН-группа;
R2 Н, или 4-фенилбензоилгруппа (РРВ),
при условии, что пунктирная линия --- означает двойную связь, когда R1 О и R2 РРВ.
где пунктирная линия --- означает простую или двойную связь;
R1 0 или ОН-группа;
R2 Н, или 4-фенилбензоилгруппа (РРВ),
при условии, что пунктирная линия --- означает двойную связь, когда R1 О и R2 РРВ.
8. Соединение по п.7, представляющее собой 3,3а,4, 5,6,6а-гексагидро-2,5-дигидрокси-4-[5'-фенил-3'(R)-гидрокси-1' -пентил] -2Н-циклопента [в] фуран формулы III.
9. Соединение по п.7, представляющее собой 3,3а,4,5,6,6а-гексагидро-2-гидрокси-4-[5' -фенил-3'(R) гидрокси-1'-пентил]-5-(4-фенилбензоилокси)-2Н-циклопента [в]фуран формулы IV.
10. Соединение по п.7, представляющее собой 3,3а,4,5,6,6а-гексагидро-2-оксо-4-[5'-фенил-3'(R) -гидрокси-1'-пентил] -5-(4-фенилбензоилокси)-2Н-циклопента [в]-фуран формулы V.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU2092191 | 1991-06-24 | ||
| HU2092/91 | 1991-06-24 | ||
| HU912092A HU212570B (en) | 1991-06-24 | 1991-06-24 | Process for producing 13,14-dihydro-15(r)-17-phenyl-18,19,20-trinor-pgf2alfa-isopropylester |
| PCT/HU1992/000025 WO1993000329A1 (en) | 1991-06-24 | 1992-06-19 | Chemical process |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU93004874A RU93004874A (ru) | 1995-11-27 |
| RU2099325C1 true RU2099325C1 (ru) | 1997-12-20 |
Family
ID=10957725
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU9393004874A RU2099325C1 (ru) | 1991-06-24 | 1992-06-19 | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭФИРОВ 13,14-ДИГИДРО-15(R)-17-ФЕНИЛ-18,19,20-ТРИНОР PGF2α 13,14-ДИГИДРО-15(R)-17-ФЕНИЛ-18,19,20-ТРИНОР PGF2α СОЕДИНЕНИЯ. |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5466833A (ru) |
| EP (1) | EP0544899B1 (ru) |
| JP (1) | JP2635213B2 (ru) |
| KR (1) | KR0163022B1 (ru) |
| CN (1) | CN1035764C (ru) |
| AT (1) | ATE127450T1 (ru) |
| AU (1) | AU656994B2 (ru) |
| BG (1) | BG61261B1 (ru) |
| CZ (1) | CZ287168B6 (ru) |
| DE (1) | DE69204627T2 (ru) |
| DK (1) | DK0544899T3 (ru) |
| ES (1) | ES2078055T3 (ru) |
| FI (1) | FI104895B (ru) |
| GR (1) | GR3017874T3 (ru) |
| HU (1) | HU212570B (ru) |
| IE (1) | IE71645B1 (ru) |
| IL (1) | IL102280A (ru) |
| PL (1) | PL170728B1 (ru) |
| RO (1) | RO117323B1 (ru) |
| RU (1) | RU2099325C1 (ru) |
| TW (1) | TW310321B (ru) |
| UA (1) | UA39864C2 (ru) |
| WO (1) | WO1993000329A1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2618223C2 (ru) * | 2011-06-02 | 2017-05-03 | ХИНОИН Зрт. | Новые способы получения простагландинамидов |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5510383A (en) † | 1993-08-03 | 1996-04-23 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of cloprostenol, fluprostenol and their salts and esters to treat glaucoma and ocular hypertension |
| US6294563B1 (en) | 1994-10-27 | 2001-09-25 | Allergan Sales, Inc. | Combinations of prostaglandins and brimonidine or derivatives thereof |
| US6225348B1 (en) | 1998-08-20 | 2001-05-01 | Alfred W. Paulsen | Method of treating macular degeneration with a prostaglandin derivative |
| IL134241A (en) * | 2000-01-27 | 2006-06-11 | Finetech Pharmaceutical Ltd | Process for the preparation of latanoprost |
| IL143477A (en) | 2001-05-31 | 2009-07-20 | Finetech Pharmaceutical Ltd | Process for the preparation of 17-phenyl-18,19,20-trinor-pgf2?? and its derivatives |
| GB0112699D0 (en) * | 2001-05-24 | 2001-07-18 | Resolution Chemicals Ltd | Process for the preparation of prostglandins and analogues thereof |
| US20110065129A1 (en) * | 2001-07-27 | 2011-03-17 | Lowe Derek B | Indane acetic acid derivatives and their use as pharmaceutical agents, intermediates, and method of preparation |
| US20050119262A1 (en) * | 2003-08-21 | 2005-06-02 | Pharmacia Corporation | Method for preventing or treating an optic neuropathy with a cox-2 inhibitor and an intraocular pressure reducing agent |
| ITRM20050231A1 (it) * | 2005-05-13 | 2006-11-14 | Technopharma Sa | Procedimento per la sintesi di derivati delle prostaglandine f. |
| US8546114B2 (en) | 2006-01-18 | 2013-10-01 | Chirogate International Inc. | Processes for the preparation of optically active cyclopentenones and cyclopentenones prepared therefrom |
| US7511168B2 (en) | 2006-01-18 | 2009-03-31 | Shih-Yi Wei | Processes and intermediates for the preparations of prostaglandins |
| JP2008037782A (ja) * | 2006-08-04 | 2008-02-21 | Daiichi Fine Chemical Co Ltd | プロスタグランジン誘導体の製造方法 |
| US7642370B2 (en) | 2006-08-07 | 2010-01-05 | Daiichi Fine Chemical Co., Ltd. | Method for preparing prostaglandin derivative |
| IT1392492B1 (it) | 2008-12-24 | 2012-03-09 | Ind Chimica Srl | Processo per la purificazione del latanoprost, analogo sintetico della prostaglandina pgf2alfa. |
| US8877732B2 (en) * | 2010-01-11 | 2014-11-04 | Inotek Pharmaceuticals Corporation | Combination, kit and method of reducing intraocular pressure |
| MX2012010724A (es) | 2010-03-26 | 2012-11-12 | Inotek Pharmaceuticals Corp | Metodo para reducir la presion intraocular en seres humanos empleando n6-ciclopentiladenosina (cpa), derivados de cpa o profarmacos de los mismos. |
| EP2495235B1 (en) | 2011-03-04 | 2015-08-05 | Newchem S.p.A. | Process for the synthesis of prostaglandins and intermediates thereof |
| HU231203B1 (hu) | 2011-12-21 | 2021-10-28 | CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt. | Új eljárás travoprost előállítására |
| DK2807178T3 (en) | 2012-01-26 | 2017-09-04 | Inotek Pharmaceuticals Corp | Anhydrous polymorphs of (2R, 3S, 4R, 5R) -5- (6- (cyclopentylamino) -9H-purin-9-yl) -3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl) methyl nitrate and processes for their preparation |
| HU230744B1 (hu) * | 2012-11-30 | 2018-01-29 | CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt. | Új eljárás travoprost előállítására |
| SG11201506882YA (en) | 2013-03-15 | 2015-09-29 | Inotek Pharmaceuticals Corp | Ophthalmic formulations |
| HU231214B1 (hu) * | 2014-03-13 | 2021-11-29 | CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt. | Új eljárás nagytisztaságú prosztaglandinok előállítására |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE786251A (fr) * | 1971-07-14 | 1973-01-15 | Ici Ltd | Nouveaux derives du cyclopentane |
| US3971826A (en) * | 1972-07-13 | 1976-07-27 | Pfizer Inc. | 15-Substituted-ω-pentanorprostaglandins |
| ES2213504T1 (es) * | 1988-09-06 | 2004-09-01 | Pfizer Health Ab | Derivados de prostaglandina para el tratamiento del glaucoma o hipertension ocular. |
-
1991
- 1991-06-24 HU HU912092A patent/HU212570B/hu unknown
-
1992
- 1992-06-19 DE DE69204627T patent/DE69204627T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-19 EP EP92915265A patent/EP0544899B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-19 AU AU22629/92A patent/AU656994B2/en not_active Expired
- 1992-06-19 KR KR1019930700530A patent/KR0163022B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-06-19 RU RU9393004874A patent/RU2099325C1/ru active
- 1992-06-19 ES ES92915265T patent/ES2078055T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-19 RO RO93-00230A patent/RO117323B1/ro unknown
- 1992-06-19 JP JP5501414A patent/JP2635213B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-19 WO PCT/HU1992/000025 patent/WO1993000329A1/en active IP Right Grant
- 1992-06-19 UA UA94010047A patent/UA39864C2/uk unknown
- 1992-06-19 AT AT92915265T patent/ATE127450T1/de active
- 1992-06-19 PL PL92298127A patent/PL170728B1/pl unknown
- 1992-06-19 DK DK92915265.0T patent/DK0544899T3/da active
- 1992-06-22 IL IL102280A patent/IL102280A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-06-24 CN CN92108844A patent/CN1035764C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-01 IE IE922026A patent/IE71645B1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-09-23 TW TW081107537A patent/TW310321B/zh not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-02-22 FI FI930773A patent/FI104895B/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-02-23 BG BG97471A patent/BG61261B1/bg unknown
- 1993-02-24 CZ CZ1993271A patent/CZ287168B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-10-06 US US08/319,327 patent/US5466833A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-10-25 GR GR950402979T patent/GR3017874T3/el unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| DE, патент, 2234709, кл. C 07 C 405/00, 1973. WO, патент, 90/02553, кл. C 07 C 177/00, 1990. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2618223C2 (ru) * | 2011-06-02 | 2017-05-03 | ХИНОИН Зрт. | Новые способы получения простагландинамидов |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE71645B1 (en) | 1997-02-26 |
| HU912092D0 (en) | 1991-12-30 |
| TW310321B (ru) | 1997-07-11 |
| CN1035764C (zh) | 1997-09-03 |
| AU656994B2 (en) | 1995-02-23 |
| ES2078055T3 (es) | 1995-12-01 |
| JP2635213B2 (ja) | 1997-07-30 |
| HUT62561A (en) | 1993-05-28 |
| JPH06500804A (ja) | 1994-01-27 |
| HU212570B (en) | 1996-08-29 |
| PL170728B1 (pl) | 1997-01-31 |
| BG97471A (bg) | 1994-03-24 |
| IL102280A (en) | 1998-02-08 |
| GR3017874T3 (en) | 1996-01-31 |
| DE69204627D1 (de) | 1995-10-12 |
| PL298127A1 (en) | 1994-01-24 |
| CZ287168B6 (en) | 2000-10-11 |
| FI104895B (fi) | 2000-04-28 |
| FI930773A (fi) | 1993-02-22 |
| DK0544899T3 (da) | 1995-10-23 |
| AU2262992A (en) | 1993-01-25 |
| EP0544899A1 (en) | 1993-06-09 |
| RO117323B1 (ro) | 2002-01-30 |
| CZ27193A3 (en) | 1993-10-13 |
| EP0544899B1 (en) | 1995-09-06 |
| KR0163022B1 (ko) | 1999-01-15 |
| DE69204627T2 (de) | 1996-05-02 |
| ATE127450T1 (de) | 1995-09-15 |
| UA39864C2 (uk) | 2001-07-16 |
| WO1993000329A1 (en) | 1993-01-07 |
| CN1072408A (zh) | 1993-05-26 |
| FI930773A0 (fi) | 1993-02-22 |
| IE922026A1 (en) | 1992-12-30 |
| BG61261B1 (en) | 1997-04-30 |
| US5466833A (en) | 1995-11-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2099325C1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭФИРОВ 13,14-ДИГИДРО-15(R)-17-ФЕНИЛ-18,19,20-ТРИНОР PGF2α 13,14-ДИГИДРО-15(R)-17-ФЕНИЛ-18,19,20-ТРИНОР PGF2α СОЕДИНЕНИЯ. | |
| EP0045118B1 (en) | Intermediates for the synthesis of bicyclo (2,2,1) heptanes and bicyclo (2,2,1) hept-2z-enes | |
| US4024179A (en) | Substituted ω-pentanorprostaglandins | |
| CA2448631A1 (en) | Preparation of 17-phenyl- 18, 19, 20- trinor-pgf2.alpha. and its derivatives | |
| NO144385B (no) | Mellomprodukt for fremstilling av nye pentanorprostaglandiner av e- eller f-serien | |
| US4169895A (en) | Antisecretory 16,16-dimethyl-17-oxaprostaglandins | |
| US4035415A (en) | Omega-nor-cycloalkyl-13,14-dehydro-prostaglandins | |
| US4229585A (en) | Fluoro-prostaglandins | |
| Selliah et al. | Synthesis of [phenyl‐2‐3H]‐travoprost: isopropyl ester prodrug of a selective prostaglandin FP receptor agonist | |
| US4041064A (en) | 16-Methyl prost-5-en-13-ynoic acid derivatives | |
| US4058564A (en) | Aliphatic 2-decarboxy-2-hydroxymethyl-13,14-didehydro-PG compounds | |
| US3935241A (en) | 11α-METHYLSUBSTITUTED PROSTAGLANDIN DERIVATIVES | |
| US4425359A (en) | Fluoro-prostaglandins and process for their preparation | |
| US3818059A (en) | Preparation of tridecatrienoic acid derivatives | |
| CA3162034A1 (en) | Process for the preparation of a chiral prostaglandin enol intermediate and intermediate compounds useful in the process | |
| US4169145A (en) | ω-Nor-cycloalkyl-13,14-dehydro-prostaglandins | |
| US4213907A (en) | Prostaglandin intermediates | |
| US4414407A (en) | Fluoro-prostaglandins and process for their preparation | |
| US4244887A (en) | Substituted ω-pentanorprostaglandins | |
| EP0022443B1 (en) | N-alkanesulfonyl 16,16-dimethyl-17-oxaprostaglandin carboxamides | |
| PL99321B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych zwiazkow z serii prostaglandyn | |
| DK155317B (da) | 13,14-dehydro-prostaglandin-f2alfa-derivater til anvendelse i midler med abortfremkaldende aktivitet | |
| EP0084408A1 (en) | Bicyclooctane compounds and their production and use | |
| JPS5929587B2 (ja) | フエニル置換ｐｇｅ↓２型化合物類の製法 | |
| JPS631310B2 (ru) |