HU231214B1 - Új eljárás nagytisztaságú prosztaglandinok előállítására - Google Patents
Új eljárás nagytisztaságú prosztaglandinok előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU231214B1 HU231214B1 HU1400140A HUP1400140A HU231214B1 HU 231214 B1 HU231214 B1 HU 231214B1 HU 1400140 A HU1400140 A HU 1400140A HU P1400140 A HUP1400140 A HU P1400140A HU 231214 B1 HU231214 B1 HU 231214B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- latanoprost
- acid
- solvent
- silica gel
- hexane
- Prior art date
Links
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 title description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 6
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 title description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 75
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical group CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- HNPFPERDNWXAGS-LZCJLJQNSA-N (e)-7-[3,5-dihydroxy-2-(3-hydroxy-5-phenylpentyl)cyclopentyl]hept-5-enoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCC(O)CCC1C(O)CC(O)C1C\C=C\CCCC(O)=O HNPFPERDNWXAGS-LZCJLJQNSA-N 0.000 claims description 40
- GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N latanoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1CC[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N 0.000 claims description 34
- 229960001160 latanoprost Drugs 0.000 claims description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 34
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 24
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 239000003480 eluent Substances 0.000 claims description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 18
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 12
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000005484 gravity Effects 0.000 claims description 7
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 5
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 3
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 34
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 11
- HNPFPERDNWXAGS-PUJPTKFWSA-N (z)-7-[(1r,2r,3r,5s)-3,5-dihydroxy-2-[(3s)-3-hydroxy-5-phenylpentyl]cyclopentyl]hept-5-enoic acid Chemical compound C([C@H](O)CCC=1C=CC=CC=1)C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O HNPFPERDNWXAGS-PUJPTKFWSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HNPFPERDNWXAGS-MIDWJBHHSA-N (e)-7-[(1r,2r,3r,5s)-3,5-dihydroxy-2-[(3r)-3-hydroxy-5-phenylpentyl]cyclopentyl]hept-5-enoic acid Chemical compound C([C@@H](O)CCC=1C=CC=CC=1)C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1C\C=C\CCCC(O)=O HNPFPERDNWXAGS-MIDWJBHHSA-N 0.000 description 8
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 8
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 7
- GGXICVAJURFBLW-SCTZCWPJSA-N propan-2-yl (z)-7-[(1r,2r,3r,5s)-3,5-dihydroxy-2-[(3s)-3-hydroxy-5-phenylpentyl]cyclopentyl]hept-5-enoate Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1CC[C@H](O)CCC1=CC=CC=C1 GGXICVAJURFBLW-SCTZCWPJSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YFHHIZGZVLHBQZ-KDACTHKWSA-N 17-phenyl-trinor-prostaglandin F2alpha Chemical compound C([C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@H]([C@@H](O)C[C@H]1O)C\C=C/CCCC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 YFHHIZGZVLHBQZ-KDACTHKWSA-N 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 5
- WWSWYXNVCBLWNZ-QIZQQNKQSA-N fluprostenol Chemical compound C([C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@H]([C@@H](O)C[C@H]1O)C\C=C/CCCC(O)=O)OC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 WWSWYXNVCBLWNZ-QIZQQNKQSA-N 0.000 description 5
- GGXICVAJURFBLW-RDSJPUOVSA-N propan-2-yl (e)-7-[(1r,2r,3r,5s)-3,5-dihydroxy-2-[(3r)-3-hydroxy-5-phenylpentyl]cyclopentyl]hept-5-enoate Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C\C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1CC[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 GGXICVAJURFBLW-RDSJPUOVSA-N 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 3
- KPSZWAJWFMFMFF-UHFFFAOYSA-N delta-Hexylen-alpha-carbonsaeure Natural products CC=CCCCC(O)=O KPSZWAJWFMFMFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KPSZWAJWFMFMFF-NSCUHMNNSA-N delta-heptenoic acid Chemical compound C\C=C\CCCC(O)=O KPSZWAJWFMFMFF-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- AQOKCDNYWBIDND-ZPFRTTICSA-N (z)-7-[(1r,2r,3r,5s)-3,5-dihydroxy-2-[(e,3r)-3-hydroxy-5-phenylpent-1-enyl]cyclopentyl]-n-ethylhept-5-enamide Chemical compound CCNC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@H](O)CCC1=CC=CC=C1 AQOKCDNYWBIDND-ZPFRTTICSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- -1 Travoprost 7- [3,5-dihydroxy-2- [3-hydroxy-4- [3- (trifluoromethyl) phenoxy] but-1-enyl] cyclopentyl] hept-5-ene isopropyl ester Chemical class 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002470 bimatoprost Drugs 0.000 description 2
- AQOKCDNYWBIDND-FTOWTWDKSA-N bimatoprost Chemical compound CCNC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 AQOKCDNYWBIDND-FTOWTWDKSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000003344 environmental pollutant Substances 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 231100000719 pollutant Toxicity 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- MKPLKVHSHYCHOC-AURHPGDUSA-N propan-2-yl (z)-7-[(1r,2r,3r,5s)-3,5-dihydroxy-2-[(e,3s)-3-hydroxy-4-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]but-1-enyl]cyclopentyl]hept-5-enoate Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@H](O)COC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 MKPLKVHSHYCHOC-AURHPGDUSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 229960002368 travoprost Drugs 0.000 description 2
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical class CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 4-carboxybutyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQOKCDNYWBIDND-VXVJMHCISA-N 7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-dihydroxy-2-[(E,3S)-3-hydroxy-5-phenylpent-1-enyl]cyclopentyl]-N-ethylhept-5-enamide Chemical compound CCNC(=O)CCCC=CC[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 AQOKCDNYWBIDND-VXVJMHCISA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGAPHEBNTGUMBB-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethyl acetate Chemical compound CC(O)=O.CCOC(C)=O UGAPHEBNTGUMBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005456 alcohol based solvent Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003759 ester based solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005453 ketone based solvent Substances 0.000 description 1
- HNPFPERDNWXAGS-NFVOFSAMSA-N latanoprost free acid Chemical compound C([C@@H](O)CCC=1C=CC=CC=1)C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O HNPFPERDNWXAGS-NFVOFSAMSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- MKPLKVHSHYCHOC-AHTXBMBWSA-N travoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)COC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 MKPLKVHSHYCHOC-AHTXBMBWSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D15/00—Separating processes involving the treatment of liquids with solid sorbents; Apparatus therefor
- B01D15/08—Selective adsorption, e.g. chromatography
- B01D15/26—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by the separation mechanism
- B01D15/32—Bonded phase chromatography
- B01D15/322—Normal bonded phase
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D15/00—Separating processes involving the treatment of liquids with solid sorbents; Apparatus therefor
- B01D15/08—Selective adsorption, e.g. chromatography
- B01D15/42—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by the development mode, e.g. by displacement or by elution
- B01D15/424—Elution mode
- B01D15/426—Specific type of solvent
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
Description
Új eljárás nagytisztaságú prosztaglandinok előállítására
A találmány tárgya eljárás I.a képletű nagytisztaságú latanoprost előállítására.
Ia.
A Latanoprost ((Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-Dihidroxi-2-[(3R)-3-hidroxi-5-fenilpentil]ciklopentil]hept-5-énsav metil-etil észter) PGF2a származék, melyet glaukóma kezelésére használnak (US5242368, British Journal of Ophtalmology, 1995, 79, 12-16.).
A Travoprost 7 -[3,5-dihidroxi-2-[3-hidroxi-4-[3-(trifluormetil)fenoxi] -but-1 -enil] cyclopentil]hept-5-ensav izopropil észter) ismert prosztaglandin származék (az oltalmi körnek nem része), melyet glaukoma és magas szemnyomás kezelésére alkalmaznak (US 5510383).
A Bimatoprost (7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-dihidroxi-2-[(1E,3S)-3-hidroxi-5-fenil-1-pentenil]ciklopentil]-N-etil-5-hepténamid,(5Z)-) PGF2 származék (az oltalmi körnek nem része), melyet glaukóma kezelésére alkalmaznak ( MedlinePlus, January 1, 2003)
Az ismert Latanoprost előállítások során fő izomer szennyezőként 15-epi-Latanoprost (15(S)-Latanoprost) és 5,6-transz-Latanoprost keletkeznek. Az izomer szennyezők kémiai és fizikai tulajdonságai nagyon hasonlóak a Latanoprostéhoz, ezért eltávolításuk nehéz feladat.
Nagytisztaságú Latanoprost előállítását elsőként a WO02/096898 szabadalmi leírásban írták le. A Latanoprostot normálfázisú preparatív HPLC-vel tisztítják szilikagél oszlopon, izokratikus eluens elegyet alkalmazva. Az eluens elegy egy vagy több szénhidrogént (8898%), egy vagy több alkoholt (2-18%) és opcionálisan acetonitrilt tartalmaz. Az eljárással nyert Latanoprost tisztasága>99,8%.
Az US20050209337 számú szabadalmi leírás szerint a Latanoprost savat ((Z)-7[(1R,2R,3R,5S)-3,5-Dihidroxi-2-[(3R)-3-hidroxi-5-fenilpentil]ciklopentil]hept-5-énsav) szilikagél oszlopon diklór-metán:metanol elegyekkel kromatografálva tisztítják. A sav tisztasága 98,4%, a transz-izomer mennyisége 1,3%. A savból előállított Latanoprostot szilikagél oszlopon heptán:izopropanol eluens elegyekkel, majd normál fázisú preparatív HPLC-vel heptán:izopropanol=7:3 eluens eleggyel kromatografálják. Tisztasága: 99,9%.
A WO2006112742 számú szabadalmi leírás szerint a Latanoprost savat „flash” kromatográfiával LiChroprep oszlopot és eluensként etilacetát-ecetsav elegyet alkalmazva, míg a savból előállított Latanoprostot preparatív HPLC-vel hexán:izopropanol:ecetsav=91,5:8,40:0,10 vagy heptán:acetonitril:izopropanol=94:2,5:3,5 arányú eluenst alkalmazva tisztítják. A leírt eljárással előállított Latanoprost tisztasága >99,5%.
Az EP2208724 számú szabadalmi leírás szerint a nagytisztaságú Latanoprostot úgy nyerik, hogy az ismert módon előállított Latanoprostot először gravitációs kromatográfiával tisztítják, eluensként metilacetátot, etilacetátot, előnyösen izopropilacetátot alkalmazva, majd az így nyert nyers terméket preparatív HPLC-vel tisztítják (eluens: etiléter, propiléter, előnyösen metil- terc.butiléter). A bepárolt terméket szilikagélen heptán:izopropanol eleggyel szűrik, bepárolják, acetonban oldják és ismételten membránszűrőn szűrik. Az eljárás nagytisztaságú Latanoprostot eredményez, a diasztereomer szennyezők mennyisége <0,1%.
Az US20100324313 számú szabadalmi leírás prosztaglandinok állófázison (Chiralpak AD-H), szuperkritikus széndioxidot tartalmazó mozgófázissal történő tisztítását ismerteti.
A WO2010104344 számú szabadalmi leírás szerint a Latanoprostot szilikagéllel kromatográfiával, etil-acetát:hexán=3:1 eleggyel eluálva >96% tisztaságú Latanoprostot állítanak elő. Az így kapott Latanoprostot preparatív HPLC-vel tisztítják tovább, heptán:etanol=94:6 eluenssel. A preparatív HPLC-vel végzett tisztítás nagytisztaságú (>99.8%) Latanoprostot eredményez.
A WO2010109476 szabadalmi leírás szerint a Latanoprostot szilikagél oszlopon majd preparatív HPLC-vel kromatografálva tisztítják.
A WO2011055377 szabadalom szerint a Latanoprostot oszlopkromatográfiával, majd preparatív HPLC-vel tisztítják. A kapott Latanoprost tisztasága >99%.
A WO2011095990 szabadalmi leírásban Latanoprost sav fordított fázisú preparatív HPLC-vel végzett tisztítását ismertetik. Az eluens vizet és legalább egy szerves oldószert tartalmaz. A víz pH-ját trifluor-ecetsavval pH=2-5-re állítják, a vizes oldat 0.01 mol ammónium-formiátot, ammónium-acetátot vagy D-borkősavat tartalmaz.
A fentiekből is kitűnik, hogy az ismert eljárások legtöbbje preparatív HPLC módszert alkalmaz nagytisztaságú Latanoprost előállítására. Az eljárások hátránya, hogy a preparatív HPLC technika költséges, nagy beruházás igényű és nem méretnövelhető.
A közelmúltban érvénybe lépett minőségi követelmények szerint az izomer szennyezők mennyisége az alábbi lehet:
Szennyező | Korábbi követelmény | Jelenlegi követelmény | USP |
15-epi-Latanoprost (15(S)-Latanoprost) | < 0,5 % | < 0,15 % | < 0,5 % |
5,6-transz-Latanoprost | < 3,5 % | < 0,15 % | < 3,5 % |
Nem azonosított szennyezők egyenként | < 0,1 % | < 0,10 % | < 0,1 % |
Nem azonosított szennyezők összesen | < 0,3 % | - | < 0,5 % |
Összes szennyező | - | < 0,50 % | - |
Latanoprost sav izomer szennyezői:
Szennyező | Korábbi követelmény | Jelenlegi követelmény |
15-epi-Latanoprost sav (15-(S)-Latanoprost sav) | Nincs | < 0,15 % |
5,6-transz-Latanoprost sav | < 4 % | < 0,15 % |
Travoprost és Bimatoprost esetében is hasonlóan szigorúak a tisztasági követelmények.
Célul tűztük ki, olyan eljárás kidolgozását prosztaglandin származékok tisztítására, melynél a nagy tisztaságra vonatkozó követelmények ipari méretekben is alkalmazható, gazdaságos eljárással kielégíthetőek.
Meglepő módon azt találtuk, hogy amennyiben az I.a képletű latanoprost helyett a megfelelő
Il.a képletű latanoprost-savat,
IIa.
tisztítjuk, egyszerű gazdaságos lépésekkel nagytisztaságú, a legszigorúbb tisztasági követelményeket is kielégítő prosztaglandin származékot nyerhetünk.
Találmányunk alapja az a felismerés, hogy a prosztaglandin-származékoknak a megfelelő savból történő előállítása során nem történnek aszimmetria centrumot, vagy más szerkezeti izomériát érintő változások, így a nagytisztaságú sav alkalmas nagytisztaságú végtermék előállítására.
Felismerésünk annál is inkább meglepő, mivel az irodalom szerint (US 3,728,382) a prosztaglandin sav izomerjeinek szétválasztását oly módon végzik, hogy a megfelelő metilészterré alakítják, az észter izomereket szétválasztják, majd az észtereket elszappanosítják.
Találmányunk részleteit a Latanoprost sav, illetve Latanoprost tisztításán keresztül mutatjuk be.
Találmányunk szerint a nyers Latanoprost savat kromatográfiásan tisztítjuk és a kapott nagytisztaságú Latanoprost savat észteresítjük.
COOH észteresítés
COOiPr
Latanoprost sav
Mr: 390,5
Latanoprost
Mr: 432,6
A technológia izomer szennyezői:
R1= H 5,6-transz-15-(R)-Latanoprost-sav
Ri= iPr 5,6-transz-15-(R)-Latanoprost „transz-szennyező“
5,6-transz-15-(S)-Latanoprost-sav
5,6-transz-15-(S)-Latanoprost „15-epi-transz-szennyező“
COOR
R1= H 5,6-cisz-15-(S)-Latanoprost-sav
R1= iPr 5,6-cisz-15-(S)-Latanoprost „15-epi-szennyező“
Találmányunk szerint a Latanoprost sav tisztítását normál fázisú gravitációs szilikagél kromatográfiával végezzük.
Szilikagélként előnyösen 75-150 mikrométer szemcseméretű szférikus szilikagélt alkalmazhatunk.
Az alkalmazott eluens többkomponensű eluens elegy, mely egy vagy több apoláris és egy vagy több poláris oldószert, valamint savas karakterű oldószert tartalmazhat.
Az apoláris,a poláris és a savas karakterű oldószerek aránya (91-73%):(24:8,7%):(0,1:4,3%) közötti érték.
Az elegyben lévő apoláris oldószer lehet egyenes vagy elágazó, nyíltláncú, valamint ciklikus vagy aromás szénhidrogén, amelyek egy-vagy több szubsztituenst, így például halogénatomot tartalmazhatnak. Találmányunk előnyös foganatosítási módja szerint apoláris oldószerként alifás szénhidrogént, így pentánt, hexánt, heptánt, oktánt vagy ciklohexánt, előnyösen hexánt alkalmazhatunk.
Poláris oldószerként egyenes vagy elágazó, nyíltláncú, valamint ciklikus alkil, alkenil vagy cikloalkil csoportot tartalmazó alkohol, éter, észter vagy keton típusú oldószert alkalmazunk.
A találmány szerinti eljárás előnyös foganatosítási módja szerint poláris oldószerként 1-5 szénatomot tartalmazó alkoholt előnyösen izopropilalkoholt alkalmazhatunk.
Az oldószer elegyben lévő savas karakterű oldószerként adott esetben halogén szubsztituenst tartalmazó szerves savat alkalmazhatunk.
A találmány szerinti eljárás előnyös foganatosítási módja szerint a szerves sav előnyösen 1-3 szénatomot tartalmazó szerves sav, előnyösen ecetsav.
A találmány szerinti eljárás előnyös foganatosítási módja szerint az alkalmazott oldószer elegy: hexán (91-73%), izopropanol (24-8,7%) ecetsav (0,1-4,3%) tartalmú elegy.
A találmány szerinti kromatográfiás tisztítás után a Latanoprost sav izomer szennyezőinek a mennyisége egyenként nem több mint 0,15%.
A Latanaprostot ismert módon a kapott nagytisztaságú Latanoprost sav észterezésével állítjuk elő.
A nagytisztaságú Latanoprost sav II.a észteresítésével előállított nyers Latanoprost tisztítása kromatográfiával történik.
A kapott nyers Latanoprost tisztítását normál fázisú szilikagél gravitációs kromatográfiával végezzük. Szilikagélként előnyösen 60-200 mikrométer szemcseméretű szilikagélt és 75-150 mikrométer szemcseméretű szférikus szilikagélt alkalmazhatunk.
Az alkalmazott eluens többkomponensű eluens elegy, mely egy vagy több apoláris és egy vagy több poláris oldószert tartalmazhat (64.5-60.6) : (32.3-30.3) : (3.2-9.1) arányban.
Az elegyben lévő apoláris oldószer egyenes vagy elágazó, nyíltláncú, valamint ciklikus vagy aromás szénhidrogén, amelyek egy-vagy több szubsztituenst, így például halogénatomot tartalmazhatnak. Találmányunk előnyös foganatosítási módja szerint apoláris oldószerként halogén atomot tartalmazó nyíltláncú szénhidrogént, így diklór-metánt vagy alifás szénhidrogént, így pentánt, hexánt, heptánt, oktánt vagy ciklohexánt, előnyösen hexánt alkalmazhatunk.
Poláris oldószerként egyenes vagy elágazó, nyíltláncú, valamint ciklikus alkil, alkenil vagy cikloalkil csoportot tartalmazó alkohol, éter, észter vagy keton típusú oldószert alkalmazhatunk.
A találmány szerinti eljárás előnyös foganatosítási módja szerint poláris oldószerként 1-5 szénatomot tartalmazó alkoholt, előnyösen metanolt, izopropilalkoholt alkalmazhatunk.
A találmány szerinti eljárás előnyös foganatosítási módja szerint az alkalmazott eluens elegy hexánt, diklór-metánt, és izopropanolt tartalmazó lépcsős gradiensű elegy ahol a mozgófázis összetételét időben szakaszosan változtatjuk.
A kapott Latanoprost tisztasága nagyobb, mint 99,5%, izomer szennyezőinek mennyisége egyenként nem több mint 0,15%.
A találmány szerinti eljárás alkalmazható Ilb. képletű Travoprost sav és IIc. képletű Bimatoprost sav tisztítására is.
Ilb.
OH
HO
OH
OH
A találmány szerinti tisztítási eljárás előnye a preparatív és/vagy flash kromatográfiás megoldásokkal szemben:
• Iparilag könnyen megvalósítható és költségkímélő.
• A nagyhatékonyságú tisztítás gravitációs kromatográfiával történik, amely a legköltségkímélőbb kromatográfiás eljárás, mert:
• nem igényel költséges, nyomásálló berendezéseket, mint a középnyomású és nagynyomású folyadékkromatográfiás rendszerek, • az állófázisként használt szilikagél olcsóbb, mint a közép- vagy nagynyomású rendszerekhez használt szilikagél, valamint • a gravitációs oszlopon a tisztítás egy futamban történhet, ami lecsökkenti a gyártás átfutási idejét.
A találmány szerinti eljárás egyik előnyös foganatosítási módját az alábbiakban részletezzük.
A IIai. képletű nyers Latanoprost savat a WO93/00329 szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint III. képletű laktol és IV. képletű trifenil-karboxibutil-foszfónium bromidból nyert foszforán reakciójával állítjuk elő:
COOH
IV.
III.
IIai
A Wittig reakcióban a kívánt IIai. képletű Latanoprost savat eredményező cisz izomer mellett mindig keletkezik transz izomer szennyező.
Az alkalmazott körülmények között a cisz:transz arány=96:4 (Latanoprost sav mennyisége: transz-Latanoprost sav mennyisége = 96:4). A 15-epi-Latanoprost sav szennyezőből ugyanilyen arányban keletkezik a 15-epi -transz-Latanoprost sav.
A megcélzott követelmény szerint a 15-epi-Latanoprost sav mennyisége nem több, mint 0,15%, így, a 15-epi-transz-Latanoprost sav mennyisége nem több mint (0,15%*4%)/96% azaz 0,006%.
A 15-epi-transz Latanoprost sav mennyiségét ezért a továbbiakban nem értékeljük.
Az ismert módon előállított nyers IIai. képletű Latanoprost savat az észteresítési reakció előtt megtisztítjuk.
A nyers IIai. képletű Latanoprost sav tisztítását normál fázisú, szférikus szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon, gravitációs kromatográfiával végezzük.
Eluensként hexán:izopropanol:ecetsav=10:1:0.11 elegyet használunk. A kromatográfia megfelelő frakcióit egyesítjük és bepároljuk.
A kromatográfia bepárolt főfrakciójában:
• 15-epi-Latanoprost sav mennyisége < 0,15 terület % • transz-Latanoprost sav mennyisége < 0,15 terület %
A tisztított Latanoprost savat (IIa.) tartalmazó bepárolt főfrakciót a WO93/00329 szabadalmi lerásban leírt módon észteresítjük. A Latanoprost savat (IIa.) dimetil-formamidban oldjuk, és kálium-karbonát jelenlétében izopropil-jodiddal reagáltatjuk. A reakció végbemenetele után a reakcióelegyet feldolgozzuk.
A bepárolt Latanoprost nyersterméket szilikagél oszlopon hexán:metanol:izopropanol, illetve hexán: diklór-metán: izopropanol oldószereket tartalmazó lépcsős gradiens eleggyel tisztítjuk. A kromatográfia megfelelő frakcióit egyesítjük és bepároljuk.
A kromatográfia egyesített főfrakciójában:
• 15-epi-Latanoprost mennyisége < 0,15 ter% • transz-Latanoprost mennyisége < 0,15 ter% • ismeretlen szennyezők mennyisége egyenként < 0,10 % • összes szennyező mennyisége < 0,50 %.
A bepárolt főfrakciót izopropanolban oldjuk, membránszűrőn szűrjük, a termékoldatot bepároljuk, majd oldószermentesítjük.
A találmány további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy a találmányt a példákra korlátoznánk.
Példák:
la. Példa
Latanoprost sav tisztítása (Z)-7-[(lR,2R,3R,5S)-3,5-Dihidroxi-2-[3(R)-3-hidroxi-5-feniletil]ciklopentil]-5-hepténsav
165 g nyers Latanoprost savat Ilai. diklór-metánban oldunk. Az oldatot YMC GEL SIL S-75 típusú szférikus szilikagéllel töltött oszlopon, gravitációs kromatográfiával hexán:izopropanol:ecetsav =10:1:0.11 eluens eleggyel tisztítjuk. A megfelelő tisztaságú frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Termelés: 140 g (85%)
Kiindulási Latanoprost sav:
Tisztaság (HPLC terület %)
96,7 % transz-Latanoprost sav (HPLC terület %) 2,6 %
15-epi-Latanoprost sav (HPLC terület %) 0,14 %
Tisztított Latanoprost sav:
Tisztaság (HPLC terület %) 99,4 % transz-Latanoprost sav (HPLC terület %) 0,02 %
15-epi-Latanoprost sav (HPLC terület %) 0,15 %
NMR adatok:
1. ábra
Szám | Funkció | Proton kémiai eltolódás / ppm | Proton spektrum integrált intenzitás | Szén kémiai eltolódás / ppm |
1 | C | - | - | 174.9 |
2 | ch2 | 2.19 | 2 | 33.7 |
3 | CH2 | 1.54 | 2 | 25.1 |
4 | CH2 | 2.03 | 2 | 26.6 |
5 | CH | 5.29 | 1 | 129.1 |
6 | CH | 5.46 | 1 | 130.4 |
7 | CH2 | 2.15, 2.05 | 1,1 | 26.4 |
8 | CH | 1.22 | 1 | 49.7 |
9 | CH(OH) | 3.88 (4.20) | 1(1) | 71.3 |
10 | CH2 | 1.97, 1.47 | 1,1 | 43.8 |
11 | CH(OH) | 3.62 (4.42) | 1(1) | 76.3 |
12 | CH | 1.50 | 1 | 50.9 |
13 | CH2 | 1.39, 1.32 | 1,1 | 28.9 |
14 | CH2 | 1.41 | 2 | 35.3 |
15 | CH(OH) | 3.39 (4.38) | 1(1) | 69.9 |
16 | CH2 | 1.62, 1.56 | 1,1 | 39.6 |
17 | CH2 | 2.69, 2.56 | 1,1 | 32.0 |
18 | C | - | - | 143.1 |
19, 23 | CH | 7.18 | 2 | 128.7 |
20, 22 | CH | 7.25 | 2 | 128.7 |
21 | CH | 7.14 | 1 | 125.9 |
1. táblázat
1b. Példa
Latanoprost sav tisztítása (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-Dihidroxi-2-[3(R)-3-hidroxi-5-feniletil] ciklopentil] -5-hepténsav
0,85 g nyers Latanoprost savat (IIai) diklór-metánban oldunk. Az oldatot YMC GEL SIL S150 típusú szférikus szilikagéllel töltött oszlopon, gravitációs kromatográfiával hexán:izopropanol:ecetsav =10:1:0.11 eluens eleggyel tisztítjuk. A megfelelő tisztaságú frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Termelés: 0,697 g (82%)
Kiindulási Latanoprost sav:
Tisztaság (HPLC terület %) 96,7 % transz-Latanoprost sav (HPLC terület %) 2,6 %
15-epi-Latanoprost sav (HPLC terület %) 0,14 %
Tisztított Latanoprost sav:
Tisztaság (HPLC terület %) 98,2 % transz-Latanoprost sav (HPLC terület %) 0,04 %
15-epi-Latanoprost sav (HPLC terület %) 0,14 %
Kiindulási Latanoprost sav:
Tisztaság (HPLC terület %) transz-Latanoprost sav (HPLC terület %)
15-epi-Latanoprost sav (HPLC terület %)
Tisztított Latanoprost sav:
Tisztaság (HPLC terület %)
1c. Példa
Latanoprost sav tisztítása (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-Dihidroxi-2-[3(R)-3-hidroxi-5-feniletil]ciklopentil]-5-hepténsav
0,85 g nyers Latanoprost savat (IIai) diklór-metánban oldunk. Az oldatot Fuji Chromatorex MB70-40/75 típusú szférikus szilikagéllel töltött oszlopon, gravitációs kromatográfiával hexán:izopropanol:ecetsav =10:1:0.11 eluens eleggyel tisztítjuk. A megfelelő tisztaságú frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Termelés: 0,688 g (81%)
96,7 %
2,6 %
0,14 %
99,4 % transz-Latanoprost sav (HPLC terület %) 0,16 %
15-epi-Latanoprost sav (HPLC terület %) 0,14 %
2. Példa
Latanoprost (la) előállítása
5-Hepténsav, 7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-dihidroxi-2-[(3R)-3-hidroxi-5-fenilpentil]ciklopentil]-, 1metiletil észter, (5Z)140 g Latanoprost savat (Ila) dimetil-formamidban oldunk. Az oldathoz 128,8 g káliumkarbonátot és 80 ml izopropil-jodidot adunk, majd 50 °C-on kevertetjük. A kívánt konverzió elérése után a reakcióelegyet lehűtjük, kevertetés közben nátrium-hidrogénszulfát oldatot, hexánt és etil-acetátot öntünk. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist hexán:etil-acetát eleggyel extraháljuk. A szerves fázist nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, majd vízzel mossuk, bepároljuk. A szárazmaradékot (nyers Latanoprost) hexán:diklór-metán:izopropanol=20:10:1 elegyben oldjuk, és szilikagél oszlopon hexán:diklór-metán:izopropanol=20:10:1, hexán:diklór-metán:izopropanol=20:10:2, majd hexán:diklór-metán:izopropanol=20:10:3 eluens eleggyel kromatografálva tisztítjuk. Az oldáshoz és a kromatográfiához desztillált oldószereket használunk.
A megfelelő tisztaságú frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A bepárolt maradékot desztillált izopropanolban oldjuk és membránszűrőn szűrjük. A szűrletet bepároljuk, majd oldószermentesítjük. Termelés: 105 g (68%), színtelen olaj.
Tartalom (Assay) (HPLC) 99,8 % transz-Latanoprost (HPLC m%) 0,04 %
15-epi-Latanoprost (HPLC m%) 0,14 %
NMR adatok:
2. ábra
Szám | Funkció | Proton kémiai eltolódás / ppm | Proton spektrum integrált intenzitás | Szén kémiai eltolódás / ppm |
1 | C | - | - | 172.2 |
2 | CH2 | 222 | 2 | 33.3 |
3 | CH2 | 1.55 | 2 | 24.6 |
4 | ch2 | 2.03 | 2 | 26.0 |
5 | CH | 5.29 | 1 | 128.4 |
6 | CH | 5.46 | 1 | 130.1 |
1 | ch2 | 2 15; 2.04 | 1;1 | 25.9 |
8 | CH | 1.21 | 1 | 49.2 |
19 | CH (OH) | 3.88 (4.19) | 1(1) | 70.8 |
10 | ch2 | 1 97; 1.47 | 1,1 | 43.3 |
11 | CH (OH) | 3.62 (4.41) | 1(1) | 75.9 |
12 | CH | 1.50 | 1 | 50.5 |
13 | ch2 | 138,1.32 | 1,1 | 28.4 |
14 | ch2 | 1.44; 1.40 | 1;1 | 34.9 |
15 | CH (OH) | 3.38 (4.36) | 1(1) | 69.5 |
10 | ch2 | 1.63,1.56 | 1,1 | 39.1 |
17 | ch2 | 2.69; 2.56 | 1,1 | 31.5 |
18 | c | - | - | 142.6 |
19,23 | CH | 7.18 | 2 | 128.2 |
20,22 | CH | 7.26 | 2 | 128.2 |
21 | CH | 7.15 | 1 | 125.4 |
24 | CH | 4.86 | 1 | 66.8 |
25,26 | CHa | 1.15 | 6 | 21.6 |
2. táblázat
3. Példa
Travoprost sav tisztítása (referencia példa, az oltalmi körnek nem része)
5-Hepténsav, 7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-dihidroxi-2-[(1E,3R)-3-hidroxi-4-[3(trifluorometil)fenoxi]-1 -butén-1 -il]ciklopentil]-, (5Z)500 mg Travoprost savat Ilb. diklór-metánban oldunk. Az oldatot YMC GEL SIL S-75 típusú szférikus szilikagéllel töltött oszlopon, gravitációs kromatográfiával hexán:izopropanol:ecetsav =10:1:0.11 eluens eleggyel tisztítjuk. A megfelelő tisztaságú frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Termelés: 420 mg (84%)
Kiindulási Travoprost sav:
Tisztaság (HPLC terület %) 97,34 % transz-Travoprost sav (HPLC terület %) 2,4 %
15-epi-Travoprost sav (HPLC terület %) 0,12 %
Tisztított Travoprost sav:
Tisztaság (HPLC terület %) 98,26 % transz-Travoprost sav (HPLC terület %) 1,45 % 15-epi-Travoprost sav (HPLC terület %) 0,15 %
NMR adatok:
3. ábra
Szám | 13C/19F (ppm) | 1H (ppm) | 1H száma | Multiplicitás | Kapcsolási állandó (Hz) (+/- 0.2Hz) |
1 | 174.37 | - | - | - | |
1-COOH | 11.95 | 1 | broad (s) | ||
2 | 33.09 | 2.13* | 2 | t | J2,3=7.4 |
3 | 24.46 | 1.49** | 2 | m (tt) | J3,4=7.4 |
4 | 26.06 | 1.96*** | 2 | m | |
5 | 128.56 | 5.23 | 1 | dt | J5,6=10.7; J4,5=7.2 |
6 | 129.73 | 5.43 | 1 | dt | J6,7=7.4 |
7 | 24.78 | b: 2.10* a: 1.96*** | 1 1 | m m | |
8 | 48.78 | 1.32 | 1 | m (dddd / tt) | 11.1; 10.0; 5.0; 5.0 |
9 | 69.58 | 3.90+ | 1 | m | |
9-OH | 4.36++,$ | 1 | broad (s) | ||
10 | 43.96 | b: 2.20* a: 1.44** | 1 1 | ddd ddd | Jgem 14.1; J10b,11=8.4; J9,10b=5.8; J10a,11=5.6; J9,10a=2.3; |
11 | 75.64 | 3.69 | 1 | m | |
11-OH | 4.53 | 1 | broad (s) | ||
12 | 54.30 | 2.18* | 1 | m (td) | |
13 | 133.97 | 5.57 | 1 | dd | J13,14=15.5; J12,13=8.0 |
14 | 131.01 | 5.51 | 1 | dd | J14,15=5.7 |
15 | 69.51 | 4.32++ | 1 | q(ddd) | 5.6 |
15-OH | 5.125$ | 1 | broad (s) | ||
16 | 72.55 | b: 3.96+ a: 3.93+ | 1 1 | dd dd | Jgem=9.9; J15,16b=4.9 J15,16a=6.6 |
17 | 158.97 | - | - | - | |
18 | 111.13 (q) | 7.20+ | 1 | m (t/dd) | 3JC-18,F =3.7; J18,20=1.5; J18,22=2.5 |
19 | 130.29 (q) | - | - | - | 2Jc-19,f = 31.7 |
20 | 117.01 (q) | 7.26+++ | 1 | m (ddd) | 3jC-20,F = 3.8; J20,21=7.8; J20,22=0.7 |
21 | 130.68 | 7.50 | 1 | t (dd) | J21,22=8.2 |
22 | 118.75 | 7.24+++ | 1 | m(ddd) | |
23 | 124.01 (q) | - | - | - | 1Jc-23,F = 272.4 |
23-F | -61.19 (s, 3) | - | - | - |
*, **, ***, +, ++, +++: Átlapoló 1H NMR jelek.
3. táblázat
4. Példa
Bimatoprost sav tisztítása (referencia példa, az oltalmi körnek nem része)
5-Hepténsav, 7-[(1R, 2R, 3R, 5S)-3,5-dihidroxi-2-[(1E, 3S)-3-hidroxi-5-fenil-1- pentén-1il]ciklopentil]-, (5Z)500 mg Bimatoprost savat IIc. diklór-metánban oldunk. Az oldatot Sepra Silica 50 típusú szférikus szilikagéllel töltött oszlopon, gravitációs kromatográfiával dizopropil-éter:aceton:víz =40:25:1 eluens eleggyel tisztítjuk. A megfelelő tisztaságú frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Termelés: 210 mg (42%)
Kiindulási Bimatoprost sav:
Tisztaság (HPLC terület %) 95,09 % transz-Bimatoprost sav (HPLC terület %) 1,51 %
15-epi-Bimatoprost sav (HPLC terület %) 0,08 %
Tisztított Bimatoprost sav:
Tisztaság (HPLC terület %) 98,95 % transz-Bimatoprost sav (HPLC terület %) 0,75 %
15-epi-Bimatoprost sav (HPLC terület %) 0,3 %
NMR adatok:
4. ábra
Szám | 13C (ppm) | 1H (ppm) | 1II száma | Multiplicitás | Kapcsolási állandó (Hz) (+/- 0.2Hz) |
1 | 174.34 | - | - | - | |
1-COOH | 11.96 | 1 | broad | ||
2 | 33.15 | 2.12* | 2 | m (t) | J2,3=7.4 |
3 | 24.51 | 1.49** | 2 | m (tt) | J3,4=7.2 |
4 | 26.14 | 1.975*** | 2 | m (q) | J4,5=7.2 |
5 | 128.58 | 5.26 | 1 | dt | J5,6=10.7 |
6 | 129.69 | 5.455+ | 1 | m (dt) | J6,7=7.7 |
7 | 24.79 | 2.11* 1.995*** | 1 1 | m m | |
8 | 48.86 | 1.30 | 1 | m(dddd) | 10.5; 10.5; 5.2; 5.2 |
9 | 69.51 | 3.91++ | 1 | m | |
9-OH | 4.35 | 1 | broad | ||
10 | 43.95 | β: 2.19* α: 1.44** | 1 1 | m(ddd) m (ddd) | Jgem=14.1; 8.3 ;6.0 5.6; 2.2 |
11 | 75.74 | 3.67 | 1 | m (td/dddd) | 7.5; 7.5; 6.4 |
11-OH | 4.50 | 1 | broad | ||
12 | 54.26 | 2.15* | 1 | m | |
13 | 132.08 | 5.365 | 1 | dd | J13,14=15.4; J12,13=8.2 |
14 | 135.15 | 5.43+ | 1 | m (dd) | J14,15=6.3 |
15 | 70.57 | 3.90++ | 1 | m | |
15-OH | 4.66 | 1 | broad | ||
16 | 39.52$ | 1.71+++ 1.65+++ | 1 1 | m m | |
17 | 31.34 | 2.58# 2.615# | 1 1 | m m | |
18 | 142.29 | - | - | - | |
19, 23 | 128.20 | 7.17## | 2 | d | J19,20=7.4 |
20, 22 | 128.24 | 7.26 | 2 | t | J20,21=7.4 |
21 | 125.55 | 7.15## | 1 | t |
C NMR jelek átlapolnak a
Claims (14)
- Igénypontok1 .) Eljárás Ila. képletű latanoprost sav,IIa.előállítására, azzal jellemezve, hogy IIa. képletű latanoprost savat normál fázisú gravitációs kromatográfiával tisztítunk szilikagélen, ahol az eluens elegy egy vagy több apoláris és egy vagy több poláris oldószert, valamint savas karakterű oldószert tartalmaz (91-73%): (248,7%): (0,1-4,3%) arányban, ahol az eluens elegy apoláris oldószerként, adott esetben egy-vagy több szubsztituenst tartalmazó, egyenes vagy elágazó nyíltláncú, ciklikus vagy aromás szénhidrogént tartalmaz, és ahol az eluens elegy poláris oldószerként egyenes vagy elágazó nyíltláncú alkil, alkenil vagy ciklikus, vagy cikloalkil csoportot tartalmazó alkohol, éter, észter vagy keton típusú oldószert tartalmaz, és ahol az eluens elegy savas karakterű oldószerként adott esetben halogén szubsztituenst tartalmazó szerves savat tartalmaz.
- 2 .) Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy szilikagélként előnyösen 75150 mikrométer szemcseméretű szférikus szilikagélt alkalmazunk.
- 3 .) Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az apoláris oldószer esetében a szénhidrogén szubsztituense halogénatom.
- 4 .) Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy apoláris oldószerként alifás szénhidrogént alkalmazunk.
- 5 .) Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy apoláris oldószerként pentánt, hexánt, heptánt, oktánt vagy ciklohexánt alkalmazunk.
- 6 .) Az 5. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az oldószer hexán.
- 7 .) Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy poláris oldószerként 1-5 szénatomot tartalmazó alkoholt alkalmazunk.
- 8 .) A 7. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy poláris oldószerként izopropilalkoholt alkalmazunk.
- 9 .) Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy szerves savként 1-3 szénatomot tartalmazó szerves savat alkalmazunk.
- 10 .) A 9. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a szerves sav ecetsav.
- 11 .) Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy eluensként hexán:izopropanol:ecetsav elegyet alkalmazunk.
- 12 .) Eljárás Ia. képletű latanoprost,Ia.előállítására, azzal jellemezve, hogy előállítjuk a Ila. képletű latanoprost savat az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti módszerrel, a kapott Ila. képletű latanoprost savat észteresítjük, és a kapott la. képletű latanoprostot normál fázisú gravitációs kromatográfiával tisztítjuk szilikagélen.
- 13 .) A 12. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy szilikagélként előnyösen, 60200 mikrométer szemcseméretű szilikagélt alkalmazunk.
- 14 .) A 12. vagy 13. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az eluens elegy hexánt, diklór-metánt, és izopropanolt tartalmazó lépcsős gradiensű elegy, ahol az összetételét időben szakaszosan változtatjuk.
Priority Applications (12)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU1400140A HU231214B1 (hu) | 2014-03-13 | 2014-03-13 | Új eljárás nagytisztaságú prosztaglandinok előállítására |
ES15715811T ES2911673T3 (es) | 2014-03-13 | 2015-03-11 | Nuevo procedimiento para la preparación de prostaglandinas de alta pureza. |
EP15715811.4A EP3116854B1 (en) | 2014-03-13 | 2015-03-11 | New process for the preparation of high purity prostaglandins |
PCT/HU2015/000024 WO2015136317A1 (en) | 2014-03-13 | 2015-03-11 | New process for the preparation of high purity prostaglandins |
TW104107688A TWI671285B (zh) | 2014-03-13 | 2015-03-11 | 用於製備高純度前列腺素的新穎方法 |
MA039480A MA39480A (fr) | 2014-03-13 | 2015-03-11 | Nouveau procédé pour la préparation de prostaglandines de haute pureté |
HUE15715811A HUE058627T2 (hu) | 2014-03-13 | 2015-03-11 | Új eljárás nagy tisztaságú prosztaglandinok elõállítására |
DK15715811.4T DK3116854T3 (da) | 2014-03-13 | 2015-03-11 | Ny fremgangsmåde til fremstilling af prostaglandiner med høj renhed |
KR1020167028368A KR102422465B1 (ko) | 2014-03-13 | 2015-03-11 | 고순도 프로스타글란딘의 신규한 제조 방법 |
JP2016556930A JP6659563B2 (ja) | 2014-03-13 | 2015-03-11 | 高純度プロスタグランジンの新規製造方法 |
US15/117,092 US10501410B2 (en) | 2014-03-13 | 2015-03-11 | Pocess for the preparation of high purity prostaglandins |
CN201580013372.0A CN106103409B (zh) | 2014-03-13 | 2015-03-11 | 用于制备高纯度前列腺素类的新颖方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU1400140A HU231214B1 (hu) | 2014-03-13 | 2014-03-13 | Új eljárás nagytisztaságú prosztaglandinok előállítására |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUP1400140A2 HUP1400140A2 (en) | 2015-09-28 |
HU231214B1 true HU231214B1 (hu) | 2021-11-29 |
Family
ID=89991440
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU1400140A HU231214B1 (hu) | 2014-03-13 | 2014-03-13 | Új eljárás nagytisztaságú prosztaglandinok előállítására |
HUE15715811A HUE058627T2 (hu) | 2014-03-13 | 2015-03-11 | Új eljárás nagy tisztaságú prosztaglandinok elõállítására |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HUE15715811A HUE058627T2 (hu) | 2014-03-13 | 2015-03-11 | Új eljárás nagy tisztaságú prosztaglandinok elõállítására |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10501410B2 (hu) |
EP (1) | EP3116854B1 (hu) |
JP (1) | JP6659563B2 (hu) |
KR (1) | KR102422465B1 (hu) |
CN (1) | CN106103409B (hu) |
DK (1) | DK3116854T3 (hu) |
ES (1) | ES2911673T3 (hu) |
HU (2) | HU231214B1 (hu) |
MA (1) | MA39480A (hu) |
TW (1) | TWI671285B (hu) |
WO (1) | WO2015136317A1 (hu) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11458041B2 (en) | 2015-10-08 | 2022-10-04 | Ocular Therapeutix, Inc. | Punctal plug and bioadhesives |
HU231175B1 (hu) * | 2015-12-04 | 2021-06-28 | CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt. | Tetszőleges, előre meghatározott minőségű Latanoprostene bunod előállítása gravitációs kromatográfiával |
EP3861985B1 (en) | 2020-02-06 | 2023-06-14 | Ocular Therapeutix, Inc. | Compositions and methods for treating ocular diseases |
US20240010615A1 (en) | 2020-12-23 | 2024-01-11 | Kyowa Pharma Chemical Co., Ltd. | Method for separating geometrical isomer |
CN112832150B (zh) * | 2021-01-27 | 2022-06-24 | 中交第三公路工程局有限公司 | 一种涵洞通道等立面垂直凿毛装置 |
CN115322095A (zh) * | 2021-01-27 | 2022-11-11 | Agc株式会社 | 他氟前列素的纯化方法 |
Family Cites Families (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3728382A (en) | 1970-05-04 | 1973-04-17 | Upjohn Co | 15-methyl and 15-ethyl prostaglandin analogs |
JP2590184B2 (ja) * | 1988-02-29 | 1997-03-12 | ダイセル化学工業株式会社 | 分離方法 |
EP1224935A3 (en) * | 1988-09-06 | 2003-03-26 | Pharmacia Aktiebolag | Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension |
HU212570B (en) * | 1991-06-24 | 1996-08-29 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing 13,14-dihydro-15(r)-17-phenyl-18,19,20-trinor-pgf2alfa-isopropylester |
US5242368A (en) | 1992-07-09 | 1993-09-07 | Pitney Bowes Inc. | Cross folder transport |
US5510383A (en) | 1993-08-03 | 1996-04-23 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of cloprostenol, fluprostenol and their salts and esters to treat glaucoma and ocular hypertension |
IL143477A (en) | 2001-05-31 | 2009-07-20 | Finetech Pharmaceutical Ltd | Process for the preparation of 17-phenyl-18,19,20-trinor-pgf2?? and its derivatives |
IL134241A (en) | 2000-01-27 | 2006-06-11 | Finetech Pharmaceutical Ltd | Process for the preparation of latanoprost |
US7166730B2 (en) * | 2000-01-27 | 2007-01-23 | Fine Tech Laboratories, Ltd | Process for the preparation of prostaglandin derivatives |
GB0112699D0 (en) | 2001-05-24 | 2001-07-18 | Resolution Chemicals Ltd | Process for the preparation of prostglandins and analogues thereof |
EP1406854A1 (en) * | 2001-07-17 | 2004-04-14 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | Process and intermediates to prepare latanoprost |
PL212658B1 (pl) * | 2005-04-18 | 2012-11-30 | Inst Farmaceutyczny | Sposób otrzymywania pochodnych 13,14-dihydro-PGF<sub>2</sub><sub>α</sub> |
IT1392492B1 (it) | 2008-12-24 | 2012-03-09 | Ind Chimica Srl | Processo per la purificazione del latanoprost, analogo sintetico della prostaglandina pgf2alfa. |
WO2010109476A2 (en) | 2009-01-19 | 2010-09-30 | Matrix Laboratories Ltd | Improved process for the preparation of prostaglandins and analogues thereof |
KR101045935B1 (ko) | 2009-03-11 | 2011-07-01 | 연성정밀화학(주) | 프로스타글란딘 유도체의 제조방법 |
WO2011005505A2 (en) | 2009-06-22 | 2011-01-13 | Johnson Matthey Public Limited Company | Method for the purification of prostaglandins |
WO2011055377A1 (en) | 2009-11-05 | 2011-05-12 | Biocon Limited | A novel process for the preparation of prostaglandins and intermediates thereof |
WO2011095990A2 (en) | 2010-02-03 | 2011-08-11 | Fdc Limited | Process for the purification of prostaglandins and analogues thereof |
CA3209613A1 (en) * | 2011-06-02 | 2012-12-06 | CHINOIN Zrt. | Novel processes for the preparation of prostaglandin amides |
HU231203B1 (hu) * | 2011-12-21 | 2021-10-28 | CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt. | Új eljárás travoprost előállítására |
WO2013133730A1 (en) | 2012-03-09 | 2013-09-12 | Instytut Farmaceutyczny | PROCESS FOR PREPARATION OF PROSTAGLANDIN F2α ANALOGUES |
GB201210235D0 (en) * | 2012-06-11 | 2012-07-25 | Univ Bristol | Compound and method |
-
2014
- 2014-03-13 HU HU1400140A patent/HU231214B1/hu unknown
-
2015
- 2015-03-11 JP JP2016556930A patent/JP6659563B2/ja active Active
- 2015-03-11 WO PCT/HU2015/000024 patent/WO2015136317A1/en active Application Filing
- 2015-03-11 CN CN201580013372.0A patent/CN106103409B/zh active Active
- 2015-03-11 TW TW104107688A patent/TWI671285B/zh active
- 2015-03-11 ES ES15715811T patent/ES2911673T3/es active Active
- 2015-03-11 US US15/117,092 patent/US10501410B2/en active Active
- 2015-03-11 MA MA039480A patent/MA39480A/fr unknown
- 2015-03-11 EP EP15715811.4A patent/EP3116854B1/en active Active
- 2015-03-11 DK DK15715811.4T patent/DK3116854T3/da active
- 2015-03-11 KR KR1020167028368A patent/KR102422465B1/ko active IP Right Grant
- 2015-03-11 HU HUE15715811A patent/HUE058627T2/hu unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US10501410B2 (en) | 2019-12-10 |
CN106103409B (zh) | 2020-10-30 |
JP6659563B2 (ja) | 2020-03-04 |
MA39480A (fr) | 2015-09-17 |
TW201623229A (zh) | 2016-07-01 |
HUE058627T2 (hu) | 2022-09-28 |
TWI671285B (zh) | 2019-09-11 |
US20170037002A1 (en) | 2017-02-09 |
KR20160134741A (ko) | 2016-11-23 |
EP3116854B1 (en) | 2022-01-26 |
ES2911673T3 (es) | 2022-05-20 |
EP3116854A1 (en) | 2017-01-18 |
CN106103409A (zh) | 2016-11-09 |
JP2017513816A (ja) | 2017-06-01 |
HUP1400140A2 (en) | 2015-09-28 |
WO2015136317A1 (en) | 2015-09-17 |
KR102422465B1 (ko) | 2022-07-20 |
DK3116854T3 (da) | 2022-05-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6659563B2 (ja) | 高純度プロスタグランジンの新規製造方法 | |
RU2729626C2 (ru) | Способ получения карбопроста и его трометаминовой соли | |
RU2631316C2 (ru) | Способ получения травопроста | |
RU2267480C2 (ru) | Способ и промежуточные соединения для получения латанопроста | |
WO2011055377A1 (en) | A novel process for the preparation of prostaglandins and intermediates thereof | |
WO2011095990A2 (en) | Process for the purification of prostaglandins and analogues thereof | |
CN109400513B (zh) | 一种卡前列素的纯化方法 | |
JP2018502886A (ja) | 多価不飽和ケトン化合物の製造方法 | |
AU2016364014B2 (en) | Preparation of latanoprostene bunod of desired, pre-defined quality by gravity chromatography | |
US4699989A (en) | 7-fluoroprostaglandins and process for their production | |
ITMI20082330A1 (it) | Processo per la purificazione del latanoprost, analogo sintetico della prostaglandina pgf2alfa. | |
WO2007066160A1 (en) | Process for the separation of optical isomers of the corey lactone | |
CN103288698A (zh) | 一种合成前列素类似物的新方法 | |
US4822909A (en) | 7-fluoroprostaglandins and process for their production | |
US4046801A (en) | 13-Cis prostaglandin derivatives | |
Caton et al. | SYNTHESIS OF SOME NOVEL 11-DEOXYPROSTAGLANDINS | |
RU2417983C1 (ru) | Способ получения 11-цис-изомера ретиналя |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FH91 | Appointment of a representative |
Representative=s name: DANUBIA SZABADALMI ES JOGI IRODA KFT., HU |