JP2017513816A - 高純度プロスタグランジンの新規製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
(式中、点線、Y、およびR3は、上に定義した意味を有する)
の適当な酸を精製した場合、簡易かつ経済的な工程で、最も厳格な品質要件さえも満たす高純度プロスタグランジン誘導体が得られることを発見した。
・本方法は産業において容易に実現可能であり、また本方法はコストを節減する。
・極めて効率的な精製が重力式クロマトグラフィーにより実施され、これは以下の理由から最もコストを節減するクロマトグラフ法である:
・中圧および高圧クロマトグラフシステムとは異なり、高価な耐圧設備を必要とせず、
・固定相に使用するシリカゲルが、中圧および高圧クロマトグラフシステムに使用するものよりも安価であり、最後に、
・重力式カラムでは、精製が1回の操作で実行され、これにより生産時間が短縮される。
・「15−epi−ラタノプロスト酸」の量は、0.15面積%以下であり、
・「trans−ラタノプロスト酸」の量は、0.15面積%以下である。
・「15−epi−ラタノプロスト酸」の量は、0.15面積%以下であり、
・「trans−ラタノプロスト酸」の量は、0.15面積%以下であり、
・未確認不純物は、それぞれ0.10%以下であり、
・不純物の総量は、0.50%以下である。
ラタノプロスト酸の精製
(Z)−7−[(1R,2R,3R,5S)−3,5−ジヒドロキシ−2−[3(R)−3−ヒドロキシ−5−フェニルエチル]シクロペンチル]−5−ヘプテン酸
粗ラタノプロスト酸IIa1 165gをジクロロメタンに溶解させた。溶液を、ヘキサン:イソプロパノール:酢酸=10:1:0.11混合物を溶離液として用いて、平均粒径75マイクロメートル、細孔径60オングストロームの球状シリカゲル(YMC GEL SIL S−75タイプ)を充填したカラムで重力式クロマトグラフィーにより精製した。十分な純度の画分を合わせ、蒸発させた。収量:140g(85%)。
純度(HPLC面積%) 96.7%
trans−ラタノプロスト酸(HPLC面積%) 2.6%
15−epi−ラタノプロスト酸(HPLC面積%) 0.14%
精製ラタノプロスト酸:
純度(HPLC面積%) 99.4%
trans−ラタノプロスト酸(HPLC面積%) 0.02%
15−epi−ラタノプロスト酸(HPLC面積%) 0.15%
ラタノプロスト酸の精製
(Z)−7−[(1R,2R,3R,5S)−3,5−ジヒドロキシ−2−[3(R)−3−ヒドロキシ−5−フェニルエチル]シクロペンチル]−5−ヘプテン酸
粗ラタノプロスト酸IIa1 0.85gをジクロロメタンに溶解させた。溶液を、ヘキサン:イソプロパノール:酢酸=10:1:0.11混合物を溶離液として用いて、平均粒径150マイクロメートル、細孔径60オングストロームの球状シリカゲル(YMC GEL SIL S−150タイプ)を充填したカラムで重力式クロマトグラフィーにより精製した。十分な純度の画分を合わせ、蒸発させた。収量:0.697g(82%)。
純度(HPLC面積%) 96.7%
trans−ラタノプロスト酸(HPLC面積%) 2.6%
15−epi−ラタノプロスト酸(HPLC面積%) 0.14%
精製ラタノプロスト酸:
純度(HPLC面積%) 98.2%
trans−ラタノプロスト酸(HPLC面積%) 0.04%
15−epi−ラタノプロスト酸(HPLC面積%) 0.14%
ラタノプロスト酸の精製
(Z)−7−[(1R,2R,3R,5S)−3,5−ジヒドロキシ−2−[3(R)−3−ヒドロキシ−5−フェニルエチル]シクロペンチル]−5−ヘプテン酸
粗ラタノプロスト酸IIa1 0.85gをジクロロメタンに溶解させた。溶液を、ヘキサン:イソプロパノール:酢酸=10:1:0.11混合物を溶離液として用いて、平均粒径40〜75マイクロメートル、細孔径70オングストロームの球状シリカゲル(Fuji Chromatorex MB70−40/75タイプ)を充填したカラムで重力クロマトグラフィーにより精製した。十分な純度の画分を合わせ、蒸発させた。収量:0.688g(81%)。
純度(HPLC面積%) 96.7%
trans−ラタノプロスト酸(HPLC面積%) 2.6%
15−epi−ラタノプロスト酸(HPLC面積%) 0.14%
精製ラタノプロスト酸:
純度(HPLC面積%) 99.4%
trans−ラタノプロスト酸(HPLC面積%) 0.16%
15−epi−ラタノプロスト酸(HPLC面積%) 0.14%
ラタノプロスト酸の精製
(Z)−7−[(1R,2R,3R−,5S)−3,5−ジヒドロキシ−2−[3(R)−3−ヒドロキシ−5−フェニルエチル]シクロペンチル]−5−ヘプテン酸
粗ラタノプロスト酸IIa1 1gをジクロロ−メタンに溶解させた。溶液を、下表に記載したさまざまな溶媒混合物を溶離液として用いて、平均粒径75マイクロメートル、細孔径60オングストロームの球状シリカゲル(YMC GEL SIL S−75タイプ)を充填したカラムで重力式クロマトグラフィーにより精製した。十分な純度の画分を合わせ、蒸発させた。精製ラタノプロスト酸の収量および品質を表2に記載する:
ラタノプロスト(Ia)の製造
5−ヘプテン酸,7−[(1R,2R,3R,5S)−3,5−ジヒドロキシ−2−[(3R)−3−ヒドロキシ−5−フェニルペンチル]シクロペンチル]−,1−メチルエチルエステル,(5Z)−
ラタノプロスト酸(IIa)140gをジメチルホルムアミドに溶解させた。溶液に炭酸カリウム128.8gおよびヨウ化イソプロピル80mlを加え、混合物を50℃で撹拌した。所望の変換に至ったあと、反応混合物を冷却し、撹拌下でこれに硫酸水素ナトリウム溶液、ヘキサンおよび酢酸エチルを注ぎ入れた。相を分離し、水性層をヘキサン:酢酸エチル混合物で抽出した。有機相を炭酸水素ナトリウム溶液および水で続けて洗浄し、次いで、蒸発させた。固形残留物(粗ラタノプロスト)をヘキサン:ジクロロメタン:イソプロパノール=20:10:1混合物に溶解させ、ヘキサン:ジクロロメタン:イソプロパノール=20:10:1混合物、ヘキサン:ジクロロメタン:イソプロパノール=20:10:2混合物、最後にヘキサン:ジクロロメタン:イソプロパノール=20:10:3混合物を溶離液として用いて、不定形シリカゲル(平均粒径:63〜200マイクロメートル、細孔径:60オングストローム)カラムでクロマトグラフィーにより精製した。溶解およびクロマトグラフィーには、蒸留した溶媒を用いた。
アッセイ(HPLC) 99.8%
trans−ラタノプロスト(HPLC m%) 0.04%
15−epi−ラタノプロスト(HPLC m%) 0.14%
トラボプロスト酸の精製
5−ヘプテン酸,7−[(1R,2R,3R,5S)−3,5−ジヒドロキシ−2−[(1E,3R)−3−ヒドロキシ−4−[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−1−ブテン−1−イル)シクロペンチル]−,(5Z)−
トラボプロスト酸IIb 500mgをジクロロメタンに溶解させた。溶液を、ヘキサン:イソプロパノール:酢酸=10:1:0.1.1混合物を溶離液として用いて、平均粒径75マイクロメートル、細孔径60オングストロームの球状シリカゲル(YMC GEL SIL S−75タイプ)を充填したカラムで重力クロマトグラフィーにより精製した。十分な純度の画分を合わせ、蒸発させた。収量:420mg(84%)。
純度(HPLC面積%) 97.34%
trans−トラボプロスト酸(HPLC面積%) 2.4%
15−epi−トラボプロスト酸(HPLC面積%) 0.12%
精製トラボプロスト酸:
純度(HPLC面積%) 98.26%
trans−トラボプロスト酸(HPLC面積%) 1.45%
15−epi−トラボプロスト酸(HPLC面積%) 0.15%
ビマトプロスト酸の精製
5−ヘプテン酸,7−[(1R,2R,3R,5S)−3,5−ジヒドロキシ−2−[(1E,3S)−3−ヒドロキシ−5−フェニル−1−ペンテン−1−イル]シクロペンチル]−,(5Z)−
ビマトプロスト酸IIc 500mgをジクロロメタンに溶解させた。溶液を、ジイソプロピルエーテル:アセトン:水=40:25:1混合物を溶離液として用いて、平均粒径50マイクロメートル、細孔径65オングストロームの不定形シリカゲル(Sepra Silica 50タイプ)を充填したカラムで重力クロマトグラフィーにより精製した。適当な純度の画分を合わせ、蒸発させた。収量:210mg(42%)。
純度(HPLC面積%) 95.09%
trans−ビマトプロスト酸(HPLC面積%) 1.51%
15−epi−ビマトプロスト酸(HPLC面積%) 0.08%
精製ビマトプロスト酸:
純度(HPLC面積%) 98.95%
trans−ビマトプロスト酸(HPLC面積%) 0.75%
15−epi−ビマトプロスト酸(HPLC面積%) 0.3%
Claims (30)
- クロマトグラフィーは、順相重力式、中圧または高圧シリカゲルクロマトグラフィーにより実行されることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 適用されるシリカゲルは、平均粒径範囲10〜150マイクロメートルの球状シリカゲルであることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 多成分溶離液混合物を溶離液として適用することを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 溶離液混合物は、1つまたはそれ以上の非極性溶媒、1つまたはそれ以上の極性溶媒、および酸性特性を有する溶媒を(91〜73%):(24〜8.7%):(0.1〜4.3%)の比率で含むことを特徴とする、請求項4に記載の方法。
- 溶離液混合物の非極性成分は、1つまたはそれ以上の置換基を場合により含む直鎖状もしくは分枝鎖状の開鎖または環式または芳香族の炭化水素であることを特徴とする、請求項5に記載の方法。
- 置換基はハロゲン原子であることを特徴とする、請求項6に記載の方法。
- 非極性溶媒として、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、またはシクロヘキサンのような脂肪族炭化水素を適用することを特徴とする、請求項6に記載の方法。
- 極性溶媒として、直鎖状もしくは分枝鎖状の開鎖アルキル、アルケニル、または環式またはシクロアルキル基を含むアルコール系、エーテル系、エステル系、またはケトン系溶媒を適用することを特徴とする、請求項5に記載の方法。
- 極性溶媒として、C1〜5アルコールを適用することを特徴とする、請求項9に記載の方法。
- 極性溶媒として、イソプロピルアルコールを適用することを特徴とする、請求項10に記載の方法。
- 溶媒混合物の酸性特性を有する溶媒は、ハロゲン置換基を場合により含む有機酸であることを特徴とする、請求項5に記載の方法。
- 有機酸としてC1〜3有機酸を適用することを特徴とする、請求項12に記載の方法。
- 溶離液として、ヘキサン:イソプロパノール:酢酸混合物を適用することを特徴とする、請求項1〜13のいずれか1項に記載の方法。
- 異性体不純物の量はそれぞれ0.15%以下である、式IIaの高純度ラタノプロスト酸。
- クロマトグラフィーは、順相重力式、中圧または高圧シリカゲルクロマトグラフィーにより実行されることを特徴とする、請求項17に記載の方法。
- シリカゲルとして、平均粒径75または150マイクロメートルの球状シリカゲルを適用することを特徴とする、請求項18に記載の方法。
- 溶離液として、多成分溶離液混合物を適用することを特徴とする、請求項18に記載の方法。
- 溶離液混合物は、1つまたはそれ以上の非極性溶媒および1つまたはそれ以上の極性溶媒を(65〜31%):(9.1〜2.4%)の比率で含むことを特徴とする、請求項20に記載の方法。
- 溶離液混合物の非極性溶媒成分は、1つまたはそれ以上の置換基を場合により有する直鎖状もしくは分枝鎖状の開鎖、または環式、または芳香族の炭化水素であることを特徴とする、請求項21に記載の方法。
- 置換基はハロゲン原子であることを特徴とする、請求項22に記載の方法。
- 非極性溶媒として、ジクロロメタンを適用することを特徴とする、請求項22または23に記載の方法。
- 非極性溶媒として、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、またはシクロヘキサンのような脂肪族炭化水素を適用することを特徴とする、請求項22に記載の方法。
- 極性溶媒として、直鎖状もしくは分枝鎖状の開鎖アルキル、アルケニル、または環式またはシクロアルキル基を含むアルコール系、エーテル系、エステル系、またはケトン系溶媒を適用することを特徴とする、請求項21に記載の方法。
- 極性溶媒として、C1〜5アルコールを適用することを特徴とする、請求項26に記載の方法。
- 極性溶媒として、イソプロピルアルコールを適用することを特徴とする、請求項27に記載の方法。
- 溶離液は、ヘキサン、ジクロロメタン、およびイソプロパノールを含むグラジエント混合物であり、該混合物の組成が時間にともなって定期的に変更されることを特徴とする、請求項20〜28のいずれか1項に記載の方法。
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