TWI671285B - 用於製備高純度前列腺素的新穎方法 - Google Patents
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Abstract
本發明主題是用於製備具通式(II)高純度之前列腺素酸的方法-其中通式
以虛線標示之鍵代表單鍵或雙鍵，其中雙鍵可為順式或反式定位，Y代表氧原子或CH2基，及R3代表苯基，其任意地以-CF3基-取代，其中通式II之粗前列腺素酸-其中在通式以虛線標示之鍵代表單鍵或雙鍵，其中雙鍵可為順式或反式定位，Y及R3具有如前之定義-係以正相矽膠層析法純化。
Description
本發明主題是用於製備通式(I)高純度之前列腺素衍生物的方法。
在通式(I)中，
以虛線標示之鍵代表單鍵-或雙鍵，其中雙鍵可為順式或反式定位，R1代表-OR2或-NR2基，其中R2代表直鏈或分支鏈C1-5烷基或氫原子，Y表氧原子或CH2基，及R3表苯基，其任意地以-CF3基取代。
通式(I)化合物的重要代表是拉坦前列腺素(Latanoprost)，曲前列腺素(Travoprost)及百瑪前列腺素(Bimatoprost)。
拉坦前列腺素((Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-二羥基-2-[(3R)-3-羥
基-5-苯戊基]-環戊基]庚-5-烯酸甲基乙基酯)係PGF2α衍生物，用以治療青光眼(US-5242368,British Journal of Ophthalmology,1995,79,12-16.)。
曲前列腺素7-[3,5-二羥基-2-[3-羥基-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]-丁-1-烯基]-環戊基]庚-5-烯酸異丙酯)係已知之前列腺素衍生物，用以治療青光眼及高眼壓(US-5510383)。
百瑪前列腺素(7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-二羥基-2-[(1E,3S)-3-羥基-5-苯基-1-戊烯基]-環戊基]-N-乙基-5-庚醯胺,(5Z)-)係PGF2α衍生物，用以治療青光眼(MedlinePlus,January 1,2003)。
在已知拉坦前列腺素的合成過程，自合成產生之主要的異構性雜質是15-表(epi)-拉坦前列腺素(15-(S)-拉坦前列腺素)及5,6-反式-拉坦前列腺素。異構性雜質的物理及化學性質，是與拉坦前列腺素非常相似，因此它們的去除是一個困難的工作。
製備高純度之拉坦前列腺素首先揭示於公開專利申請案WO02/096898中。拉坦前列腺素是在正相製備用HPLC上純化，其於使用等度沖提混合液的矽膠管柱上。沖提混合液包含一或多種烴類(88-98%)，一或多種醇類(2-18%)及任意地乙腈。所得拉坦前列腺素之純度99.8%。
根據US20050209337A，拉坦前列腺素酸((Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-二羥基-2-[(3R)-3-羥基-5-苯戊基]環戊基]庚-5-烯酸)以層析法於矽膠管柱上使用二氯甲烷：甲醇沖提混合液純化。由此所得之酸具有純度98.4%，含有1.3%之反式異構物。從該酸製備之拉坦前列腺素首先在矽膠管柱層析，使用庚烷：異丙醇作為沖提混合液，而後利用正相製備用HPLC，使用庚烷：異丙醇=7：3沖提混合液。純度：99.9%。
在已公開之專利申請案WO2006112742中，拉坦前列腺素酸以”急速”層析法純化，在LiChroprep管柱使用乙酸乙酯：乙酸沖提液。而
由酸製備之拉坦前列腺素係以HPLC純化，使用己烷：異丙醇：乙酸=91.5：8.40：0.10或庚烷：乙腈：異丙醇=94：2.5：3.5沖提液。所得拉坦前列腺素之純度99.5%。
根據已公開歐洲專利申請案第2208724A號，高純度拉坦前列腺素是由“已知方法製備“之拉坦前列腺素純化而得，其係利用重力層析法使用乙酸甲酯、乙酸乙酯，較佳地乙酸丙酯作為沖提液，而後將所得之粗產物，以製備用HPLC純化(沖提液：乙醚、丙醚，較佳地甲基三級丁基醚)。經蒸發的產物在矽土上，以庚烷：異丙醇混合液過濾，蒸發後，溶解於丙酮並在過濾膜上過濾。此方法得到高純度拉坦前列腺素，非鏡相異構物雜質之量0.1%。
專利申請案US20100324313揭示在固定相(Chiralpak AD-H)純化前列腺素類。所使用之移動相包含超臨界二氧化碳。
根據專利申請案WO2010104344，可得到純度96%的拉坦前列腺素，其係以乙酸乙酯：己烷=3：1為沖提混合液在矽膠上層析。產物再進一步以製備用HPLC純化，其使用庚烷：乙醇=94：6沖提混合液，得到高純度(99.8%)拉坦前列腺素。
在專利申請案WO2010109476中，拉坦前列腺素先在矽膠管柱以層析法，而後利用製備用HPLC純化。
根據專利申請案WO2011055377，拉坦前列腺素先以管柱層析，而後以製備用HPLC純化。所得之拉坦前列腺素之純度99%。
專利申請案WO2011095990揭示以逆相製備用HPLC純化拉坦前列腺素酸。沖提液含有水及至少一種有機溶劑。水的pH值以三氟乙酸調整在pH=2-5，水溶液含有0.01莫耳的甲酸銨、乙酸銨或D-酒石酸。
如由先前技術所見，大多數已知方法是使用製備用HPLC方法來得到高純度拉坦前列腺素。此方法的缺點是製備用HPLC技術是昂貴的，其需要昂貴的投資且方法是無法擴充的。
依目前品質的標準，其在最近即將生效，異構性雜質的量不可以超過：
拉坦前列腺素酸之異構性雜質：
曲前列腺素及百瑪前列腺素之純度標準是相同的嚴格。
我們致力於闡述一種純化前列腺素衍生物的方法，其可以經濟的、工業規模的製程達到高純度的嚴格標準。
在本專利說明書及申請專利範圍中，名詞”高純度”係指具有高純度之式(Ia)及(IIa)之拉坦前列腺素或拉坦前列腺素酸不含有量超過0.15%之個別異構性雜質。具有高純度之式(Ib)及(IIb)之曲前列腺素及曲前列腺素酸不含有量超過1.45%之反式異構物雜質及量超過0.15%之15-差向(epi)-異構物。具有高純度之百瑪前列腺素(Ic)不含有量超過0.50%之反式異構物雜質及量超過0.50%之15-差向-異構物，及具有高純度之式(IIc)百瑪前列腺素酸不含有量超過0.75%之反式異構物雜質及量超過0.3%之15-差向-異構物。
在拉坦前列腺素(Ia)，曲前列腺素(Ib)及百瑪前列腺素未識別的雜質個別地不超過0.10%。
令人驚訝地我們發現如果我們純化的不是通式(I)之前列腺素衍生物、而是通式(II)對應之酸，其中在通式中之虛線、Y及R3具有如前述之定義，則以簡單及經濟的步驟可以得到高純度的前列腺素衍生物，其可符合甚至是最嚴格的品質標準。
本發明基礎在於發現從對應合適的酸製備前列腺素衍生物期間，不會發生影響不對稱中心或結構性異構化之改變，因此高純度的酸適合用於製備高純度的終產物。
本發明更令人驚訝的，依照文獻(US 3,728,382)，分離前列腺素酸異構物是藉由將酸轉化成甲酯、分離酯異構物、而後將它們皂化而進行。
本發明的詳細說明是經由拉坦前列腺素酸及拉坦前列腺素的純化來顯示。
根據本發明，粗拉坦前列腺素酸係以層析法純化，而後所得高純度拉坦前列素酸被酯化。
根據本發明，拉坦前列腺素酸係以正相矽膠層析法純化，較佳地以正相重力的、中等-或高壓矽膠層析法。在大氣壓力下或中度壓力層析法之情況中，可適用的壓力係低於20巴範圍，且在高壓層析法之情況中係在20-40巴之範圍。
不規則或球形的矽膠是適用的，其具有5-200微米之寬廣平均顆粒尺寸範圍。本發明不同具體實例包括使用具有平均尺寸10或15或20或50或75或150微米之球形矽膠。
可適用的矽膠之孔徑一般在小於300埃，且本發明不同具體實例包括使用具有在40-150埃範圍孔徑之矽膠。
依本發明所使用之沖提液是多成分混合液，其可含有以不同成分比率之一或多種非極性、一或多種極性溶劑及酸性性質之溶劑。
本發明的一個具體實例，其中非極性、極性及酸性性質溶劑之比率是介於(91-73%)：(24-8.7%)：(0.1-4.3%)。
混合液的非極性成分可為直鏈或分支開鏈、或環狀、或芳香烴，其可含有一或多個取代基/鹵原子或其他取代基。在本發明一些具體實例中，所使用非極性溶劑係選自脂肪族烴如戊烷、己烷、庚烷、異辛烷，或環己烷。
作為極性溶劑，可使用醇-、醚-、酯-或酮-型式溶劑或水，其包含直鏈或分支開鏈或環狀烷基-、烯基-或環烷基。在本發明一些具體實例是使用二乙醚、二異丙醚、丙酮。在本發明一些具體實例中，所使用之極性溶劑是C1-5醇，尤其是甲醇或乙醇或異丙醇。
混合液之酸性性質溶劑可為一種有機酸，任意地包含一個鹵素取代基。
在本發明一些具體實例中，所使用之有機酸是C1-3有機酸，尤其是甲酸、乙酸、單氯-乙酸或三氟-乙酸。
在本發明一些具體實例中，所使用之溶劑系統是己烷(91-73%)異丙醇(24-8.7%)乙酸(0.1-4.3%)混合液。
在依本發明層析純化後，拉坦前列腺素酸之異構性雜質的量係個別不超過0.15%。
拉坦前列腺素係利用已知方法，將高純度拉坦前列腺素酸酯化來製備。
由高純度拉坦前列腺素酸IIa所得之粗拉坦前列腺素係利用層析法來純化。
將粗拉坦前列腺素導入正常相矽膠層析法，較佳地是正相重力的、中度-或高壓矽膠層析法。在粗拉坦前列腺素層析法之一些不同的具體實例中，可使用具有60-200微米顆粒尺寸之不規則矽膠，或具有平均顆粒尺寸75或150微米之球形矽膠。
所使用之沖提液係多成分沖提混合液，其包含呈(65-31%)：(9.1-2.4%)比率之一或多種非極性及一或多種極性溶劑。
混合液中之非極性溶劑可為直鏈或分支開鏈或環狀或芳香烴，其可含有一或多個取代基，尤其是選自鹵素原子。在本發明之一些具體實例，所使用之非極性溶劑是含鹵素之開鏈烴，如二氯甲烷、或一種脂肪族烴，如戊烷、己烷、庚烷、辛烷或環己烷。
作為極性溶劑，可使用醇-、醚-、酯-或酮-型式溶劑，其包含直鏈或分支開鏈或環狀烷基、烯基或環烷基。
在本發明一些具體實例中，所使用之極性溶劑是C1-5醇，尤其是甲醇、異丙醇。
在本發明一個具體實例中，所使用之沖提混合液是梯度混合液，由己烷、二氯甲烷及異丙醇所組成，且移動相組成物是隨時間而定期改變。
所得拉坦前列腺素之純度高於99.5%，異構性雜質之量係個別不超過0.15%。
依本發明之方法亦可適用於式IIb之曲前列腺素酸及式IIc之百瑪前列素酸之純化。
在曲前列腺素酸及百瑪前列腺素酸之情況中可適用的矽膠型式、沖提混合液之組成及適用的壓力之範圍係相同於拉坦前列腺素酸之情況。
依本發明之純化方法，與製備用及/或急速層析法比較，其優點包括：˙本方法在工業上是容易實施的且該方法節省支出，˙高度有效的純化方法是使用重力層析法，其是最節省支出的層析方法，因為：˙相對於中度-及高壓層析系統，其不需要昂貴的耐壓設備，˙固定相所使用之矽膠遠較中度-及高壓層析系統所使用的便宜，及最後˙重力管柱純化可在一次流程就完成，縮短生產時間。
依本發明方法之一個較佳的具體實例如下列所式。
式IIa1之粗拉坦前列腺素酸之合成，係依揭示於專利WO93/00329，經由式III內半縮醛與得自式IV三苯基(羧丁基)溴化鏻之鏻烷反應而得。
在威悌反應中，除了所要的順式異構物式IIa1之拉坦前列腺素酸以外，也總是會生成反式異構物的雜質。
在所使用的條件下，順式：反式比率是96：4(拉坦前列腺素酸之量：”反式-拉坦前列腺素酸之量”=96：4)。從所產生15-上拉坦前列腺素酸之雜質，”15-表-反式-拉坦前列腺素酸”是以相同比率生成。
根據目標品質要求，”15-表-拉坦前列腺素酸”之量不可超過0.15%，因此，”15-表-反式-拉坦前列腺素酸”之量將不會超過(0.15%*4%)/96%，其等於0.006%。
因此，”15-表-反式-拉坦前列腺素酸”之量不再進一步評估。
依已知方式所得式IIa1之粗拉坦前列腺素酸係在酯化反應前純化。
式IIa1之粗拉坦前列腺素酸之純化是利用重力層析法在充填有球形矽膠之正相層析管柱中進行。
沖提液是使用己烷：異丙醇：乙酸=10：1：0.11混合液。將層析的適當部分合併且蒸發。
在層析的經蒸發之主要部分中：
˙”15-表-拉坦前列腺素酸”之量0.15面積%
˙”反式-拉坦前列腺素酸”之量0.15面積%。
含有純化之拉坦前列腺素酸(IIa)的經蒸發之主要部分係依揭示在專利申請案WO93/00329之方法酯化。將拉坦前列腺素酸(IIa)溶於二甲基甲醯胺，而後在碳酸鉀存在下與碘異丙烷反應。反應完成後逐步得到混合物。
拉坦前列腺素粗產物經蒸乾後以層析法純化，在矽膠管柱使用己烷：二氯甲烷：異丙醇之梯度混合液作為沖提液。將層析出的適當部分合併而後蒸乾。
在層析的經蒸發之主要部分中：
‧“15-表-拉坦前列腺素酸”之量0.15面積%
‧“反式-拉坦前列腺素酸”之量0.15面積%
‧未識別的雜質個別地0.10%
‧全部雜質之總合0.50%。
將經蒸發的主要部分溶解於異丙醇中，在過濾膜上過濾，蒸發且乾燥。
圖1為(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-二羥基-2-[3(R)-3-羥基-5-苯乙基]環戊基]-5-庚烯酸之結構式。
圖2為(5Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-二羥基-2-[(3R)-3-羥基-5-苯戊基]環戊基]-,5-庚烯酸1-甲基乙基酯之結構式。
圖3為(5Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-二羥基-2-[(1E,3R)-3-羥基-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1-丁-1-烯基]環戊基]-5-庚烯酸之結構式。
圖4為(5Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-二羥基-2-[(1E,3S)-3-羥基-5-苯基-1-戊烯-1-基]環戊基]-5-庚烯酸之結構式。
本發明進一步的詳細說明以下列實施例例示，但本發明並非限制於實施例。
實施例：
實施例1a.
拉坦前列腺素酸之純化
(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-二羥基-2-[3(R)-3-羥基-5-苯乙基]環戊基]-5-庚烯酸
將165公克之粗拉坦前列腺素酸IIa1溶解於二氯甲烷。溶液利用重力層析法純化，在充填具有75微米平均顆粒尺寸及60埃孔徑球形矽膠/YMC GEL SIL S-75 type/之管柱上，使用己烷：異丙醇：乙酸=10：1：0.11混合液作為沖提液。將足夠純度之部分合併而後蒸發。產率：140公克(85%)。
起始拉坦前列腺素酸：
經純化的拉坦前列腺素酸：
NMR數據：
實施例1b
拉坦前列腺素酸之純化
(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-二羥基-2-[3(R)-3-羥基-5-苯乙基]環戊基]-5-庚烯酸
將0.85公克之粗拉坦前列腺素酸IIa1溶解於二氯甲烷。溶液利用重力層析法純化，在充填具有150微米平均顆粒尺寸及60埃孔徑球形矽膠/YMC GEL SIL S-150 type/之管柱上，使用己烷：異丙醇：乙酸=10：1：0.11混合液作為沖提液。將足夠純度之部分合併而後蒸發。產率：0.697公克(82%)。
起始拉坦前列腺素酸：
經純化的拉坦前列腺素酸：
實施例1c
拉坦前列腺素酸之純化
(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-二羥基-2-[3(R)-3-羥基-5-苯乙基]環戊基]-5-庚烯酸
將0.85公克之粗拉坦前列腺素酸IIa1溶解於二氯甲烷。溶液利用重力層析法純化，在充填具有40-75微米平均顆粒尺寸及70埃孔徑球形矽膠/Fuji Chromatorex MB70-40/75 type/之管柱，使用己烷：異丙醇：乙酸=10：1：0.11混合液作為沖提液。將足夠純度之部分合併而後蒸發。產率：0.688公克(81%)。
起始的拉坦前列腺素酸：
經純化的拉坦前列腺素酸：
實施例1d
拉坦前列腺素酸之純化
(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-二羥基-2-[3(R)-3-羥基-5-苯乙基]環戊基]-5-庚烯酸
將1公克之粗拉坦前列腺素酸IIa1溶解於二氯甲烷。溶液利用重力層析法純化，在充填具有75微米平均顆粒尺寸及60埃孔徑/YMC GEL SIL S-75 type/球形矽膠之管柱，使用列於下表之不同溶劑混合液作為
沖提液。將足夠純度之部分合併而後蒸發。產率及經純化的拉坦前列腺素酸之性質列於表2：
實施例2.
拉坦前列腺素(Ia)之製備
(5Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-二羥基-2-[(3R)-3-羥基-5-苯戊基]環戊基]-,5-庚烯酸1-甲基乙基酯
將140公克拉坦前列腺素酸(IIa)溶解於二甲基甲醯胺中。將128.8公克碳酸鉀及80毫升碘異丙烷加入溶液中，而後混合液在50℃下攪拌。在達成所欲之轉換率後，將反應混合液冷卻，在攪拌下注入硫酸氫鈉溶液、己烷及乙酸乙酯。將相分離，水溶液層以己烷：乙酸乙酯混合液萃取。有機相依序以碳酸氫鈉溶液及水沖洗，而後蒸發。將固體殘留物(粗拉坦前列腺素)溶解於己烷：二氯甲烷：異丙醇=20：10：1混合液，並以層析法純化，在不規則矽膠/平均顆粒尺寸：63-200微米，孔徑：60埃/管柱，使用己烷：二氯甲烷：異丙醇=20：10：1，己烷：二氯甲烷：異丙醇=20：10：2及最後己烷：二氯甲烷：異丙醇=20：10：3混合液作為沖提液。在溶解及層析時是使用經蒸餾的溶劑。
將具適當純度之部分合併並蒸發。將殘留物溶解於經蒸餾的異丙醇中並在過濾膜上過濾。將濾液溶液蒸發並乾燥。產率：105公克(68%)無色的油。
NMR數據：
實施例3.
曲前列腺素酸之純化
(5Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-二羥基-2-[(1E,3R)-3-羥基-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1-丁-1-烯基]環戊基]-5-庚烯酸
將500毫克之曲前列腺素酸IIb溶解於二氯甲烷。溶液利用重力層析法純化，在充填具有75微米平均顆粒尺寸及60埃孔徑球形矽膠/YMC GEL SIL S-75 type/之管柱上，使用己烷：異丙醇：乙酸=10：1：0.11混合液作為沖提液。將足夠純度之部分合併而後蒸發。產率：420毫克(84%)。
起始的曲前列腺素酸：
經純化的曲前列腺素酸：
NMR數據：
實施例4.
百瑪前列腺素酸之純化
(5Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-二羥基-2-[(1E,3S)-3-羥基-5-苯基-1-戊烯-1-基]環戊基]-5-庚烯酸
將500毫克之百瑪前列腺素酸IIc溶解於二氯甲烷。溶液利用重力層析法純化，在充填具有50微米平均顆粒尺寸及65埃孔徑不規則矽膠/Sepra Silica 50 type/之管柱上，使用二異丙醚：丙酮：水=40：25：1混合液作為沖提液。將足夠純度之部分合併而後蒸發。產率：210毫克(42%)。
起始的百瑪列腺素酸：
經純化的百瑪前列腺素酸：
NMR數據：
Claims (25)
- 一種用於製備式IIa之拉坦前列腺素(Latanoprost)酸的方法，其中異構性雜質之量個別地不超過0.15%，一其特徵在於式IIa之拉坦前列腺素酸係以正相重力矽膠層析法純化，其中沖提混合液包含一或多種非極性溶劑，一或多種極性溶劑及酸性性質溶劑，其比率是(91-73%)：(24-8.7%)：(0.1-4.3%)。
- 如申請專利範圍第1項之方法，其特徵在於所使用之矽膠是具有平均顆粒尺寸在75-150微米範圍之球形矽膠。
- 如申請專利範圍第1項之方法，其特徵在於沖提混合液之非極性成分是直鏈或分支開鏈或環狀或芳香烴，其視情況地含有一或多個取代基。
- 如申請專利範圍第3項之方法，其特徵在於取代基是鹵素原子。
- 如申請專利範圍第3項之方法，其特徵在於使用脂肪族烴作為非極性溶劑。
- 如申請專利範圍第5項之方法，其特徵在於使用戊烷、己烷、庚烷、辛烷或環己烷作為脂肪族烴。
- 如申請專利範圍第1項之方法，其特徵在於使用醇-、醚-、酯-或酮-型式溶劑作為極性溶劑，其含有直鏈或分支開鏈或環狀烷基或烯基。
- 如申請專利範圍第7項之方法，其特徵在於使用C1-5醇作為極性溶劑。
- 如申請專利範圍第8項之方法，其特徵在於使用異丙醇作為極性溶劑。
- 如申請專利範圍第1項之方法，其特徵在溶劑混合液之酸性性質溶劑是有機酸，視情況地含有鹵素取代基。
- 如申請專利範圍第10項之方法，其特徵在於使用C1-3有機酸作為有機酸。
- 如申請專利範圍第1-11項之方法，其特徵在於使用己烷：異丙醇：乙酸混合液作為沖提液。
- 一種用於製備式Ia之拉坦前列腺素的方法，其中其異構性雜質之量個別地不超過0.15%，其特徵在於，式IIa拉坦前列腺素酸係藉由請求項1至12中任一項之方法製備，且所得到的式IIa拉坦前列腺素酸被酯化；且所得到的式Ia拉坦前列腺素是藉由正相重力矽膠層析法純化。
- 如申請專利範圍第13項之方法，其特徵在於所使用具有平均顆粒尺寸60或200微米之不規則矽膠作為矽膠。
- 如申請專利範圍第14項之方法，其特徵在於使用多重成分沖提混合液作為沖提液。
- 如申請專利範圍第15項之方法，其特徵在於沖提混合液係3-組份混合液，其含有兩種非極性溶劑及一種極性溶劑，其比率是(64.5-60.6)：(32.3-30.3)：(3.2-9.1)。
- 如申請專利範圍第16項之方法，其特徵在於沖提混合液之非極性溶劑成分係直鏈或分支開鏈，或環狀或芳香烴，其視情況地帶有一或多個取代基。
- 如申請專利範圍第17項之方法，其特徵在於取代基係鹵素原子。
- 如申請專利範圍第17項之方法，其特徵在於使用二氯甲烷作為非極性溶劑。
- 如申請專利範圍第17項之方法，其特徵在於使用脂肪族烴作為非極性溶劑。
- 如申請專利範圍第20項之方法，其特徵在於使用戊烷、己烷、庚烷、辛烷或環己烷作為脂肪族烴。
- 如申請專利範圍第16項之方法，其特徵在於使用醇-、醚-、酯-或酮-型式溶劑作為極性溶劑，其含有直鏈或分支開鏈或環狀烷基或烯基。
- 如申請專利範圍第22項之方法，其特徵在於使用一種C1-5醇作為極性溶劑。
- 如申請專利範圍第23項之方法，其特徵在於使用異丙醇作為極性溶劑。
- 如申請專利範圍第15-24項之方法，其特徵在於沖提液係梯度混合液，其包含己烷、二氯甲烷及異丙醇，其中混合液的組成是隨時間定期地改變。
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