KR102422465B1 - 고순도 프로스타글란딘의 신규한 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명의 주제는 화학식 II의 조 프로스타글란딘 산이 정상 실리카 겔 크로마토그래피로 정제되는 화학식 II의 고순도 프로스타글란딘 산의 제조 방법이다.
화학식 II
상기 화학식 II에서,
점선으로 표시된 결합은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고, 여기서, 상기 이중 결합은 시스- 또는 트랜스 배향될 수 있고,
Y는 O 또는 CH2를 나타내고, R3은 CF3으로 임의로 치환된 페닐 그룹을 나타낸다.
화학식 II
상기 화학식 II에서,
점선으로 표시된 결합은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고, 여기서, 상기 이중 결합은 시스- 또는 트랜스 배향될 수 있고,
Y는 O 또는 CH2를 나타내고, R3은 CF3으로 임의로 치환된 페닐 그룹을 나타낸다.
Description
본 발명의 목적은 화학식 I의 고순도 프로스타글란딘 유도체의 제조이다.
화학식 I
상기 화학식 I에서,
점선으로 표시된 결합은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고, 여기서, 상기 이중 결합은 시스- 또는 트랜스 배향될 수 있고,
R1은 -OR2 또는 -NR2 그룹을 나타내고, 여기서, R2는 선형 또는 분지형 C1-5 알킬 그룹 또는 수소 원자를 나타내고,
Y는 산소 원자 또는 CH2 그룹을 나타내고,
R3은 -CF3 그룹으로 임의로 치환된 페닐 그룹을 나타낸다.
화학식 I의 중요한 대표적인 화합물은 라타노프로스트, 트라보프로스트 및 비마토프로스트이다.
라타노프로스트((Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-디하이드록시-2-[(3R)-3-하이드록시-5-페닐펜틸]-사이클로펜틸]헵트-5-엔산 메틸에틸 에스테르)는 녹내장의 치료를 위해 사용되는 PGF2 α 유도체이다[참조: US-5242368, British Journal of Ophthalmology, 1995, 79, 12-16.].
트라보프로스트 7-[3,5-디하이드록시-2-[3-하이드록시-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]-부트-1-에닐]-사이클로펜틸]헵트-5-엔산 이소프로필 에스테르)는 녹내장 및 높은 안압을 치료하기 위해 사용되는 공지된 프로스타글란딘 유도체이다[참조: US-5510383].
비마토프로스트(7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-디하이드록시-2-[(1E,3S)-3-하이드록시-5-페닐-1-펜테닐]-사이클로펜틸]-N-에틸-5-헵텐아미드, (5Z)-)는 녹내장의 치료하기 위해 사용되는 PGF2α 유도체이다[참조: MedlinePlus, January 1, 2003].
공지된 라타노프로스트 합성의 과정에서, 합성에서 발생하는 주요한 이성체 불순물은 15-에피-라타노프로스트(15-(S)-라타노프로스트) 및 5,6-트랜스-라타노프로스트이다. 이성체 불순물의 물리적 및 화학적 특성은 라타노프로스트와 매우 유사하고, 따라서 이들의 제거는 어려운 작업이다.
고순도 라타노프로스트의 제조는 공개된 특허 출원 WO02/096898에 먼저 개시되었다. 라타노프로스트는 등용매 용리제 혼합물을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상 정상 분취용 HPLC에서 정제되었다. 용리제 혼합물은 하나 이상의 탄화수소(88-98%), 하나 이상의 알콜(2-18%) 및 임의로 아세토니트릴을 포함하였다. 수득한 라타노프로스트의 순도 ≥99.8%.
US20050209337A에 따라서 라타노프로스트 산((Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-디하이드록시-2-[(3R)-3-하이드록시-5-페닐펜틸]사이클로펜틸]헵트-5-엔산)을 디클로로메탄:메탄올 용리제 혼합물을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상 크로마토그래피로 정제하였다. 이에 따라 수득된 산은 1.3%의 트랜스-이성체 함량을 갖는 98.4%의 순도이다. 산을 먼저 헵탄:이소프로판올 용리제 혼합물을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상 크로마토그래피하고, 이어서, 헵탄:이소프로판올=7:3 용리제 혼합물을 사용하는 정상 분취용 HPLC에 의해 라타노프로스트를 제조하였다. 순도: 99.9%.
공개된 특허 출원 WO2006112742에서 라타노프로스트 산을 에틸 아세테이트 - 아세트산 용리제 혼합물을 사용하여 LiChroprep 컬럼 상 "플래쉬" 크로마토그래피로 정제하는 반면, 산으로부터 제조된 라타노프로스트를 헥산:이소프로판올:아세트산=91.5:8.40:0.10 또는 헵탄:아세토니트릴:이소프로판올=94:2.5:3.5 용리제 혼합물을 사용하는 HPLC로 정제하였다. 수득한 라타노프로스트의 순도 ≥99.5%.
공개된 유럽 특허 출원 번호 2208724A에 따라서, 고순도 라타노프로스트는 라타노프로스트 - 공지된 방법에 의해 제조됨 - 를 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 바람직하게는 이소프로필 아세테이트를 용리제로서로서 사용하여 중력 크로마토그래피에 의해 정제하고, 이어서, 수득한 조(crude) 생성물을 분취용 HPLC(용리제: 에틸 에테르, 프로필 에테르, 바람직하게는 메틸 3급-부틸 에테르)로 정제하여 수득하였다. 증발된 생성물을 헵탄:이소프로판올 혼합물을 사용하는 실리카 상에서 여과하고, 증발시키고, 아세톤에 용해시키고, 막 필터 상에서 여과하였다. 상기 방법은 고순도 라타노프로스트를 수득하고, 부분입체이성체 불순물의 양은 ≤0.1%였다.
특허 출원 US20100324313은 정지 상(Chiralpak AD-H)에서의 프로스타글란딘의 정제를 개시한다. 적용된 이동 상은 초임계 이산화탄소를 포함하였다.
특허 출원 WO2010104344에 따라서, ≥96% 순도의 라타노프로스트를 에틸 아세테이트:헥산=3:1 용리제 혼합물을 사용한 실리카 겔 상 라타노프로스트의 크로마토그래피에 의해 수득하였다. 이러한 생성물을 추가로 헵탄:에탄올=94:6 용리제 혼합물을 사용하는 분취용 HPLC로 정제하여 고순도(≥99.8%) 라타노프로스트를 수득하여다.
특허 출원 WO2010109476에서, 라타노프로스트를 먼저 실리카 겔 컬럼 상 크로마토그래피로, 이어서, 분취용 HPLC로 정제한다.
특허 출원 WO2011055377에 따라서, 라타노프로스트를 컬럼 크로마토그래피로, 이어서, 분취용 HPLC로 정제한다. 수득된 라타노프로스트의 순도 ≥99%.
특허 출원 WO2011095990은 역상 분취용 HPLC로 라타노프로스트 산의 정제를 개시한다. 용리제는 물 및 적어도 하나의 유기 용매를 포함한다. 물의 pH를 트리플루오로아세트산으로 pH=2-5로 설정하고, 수용액은 0.01mol의 암모늄 포르메이트, 암모늄 아세테이트 또는 D-타르타르산을 포함한다.
선행 기술로부터 알 수 있는 바와 같이, 대부분의 공지된 방법은 고순도 라타노프로스트를 수득하기 위해 분취용 HPLC 방법을 적용한다. 상기 방법의 단점은 분취용 HPLC 기술이 고가이고, 비용 투자가 요구되고 확장가능하지 않다는 것이다.
최근 시행된 현재 품질 요건에 따라서, 이성체 불순물의 양은 초과하지 않을 수 있다:
라타노프로스트 산의 이성체 불순물:
트라보프로스트 및 비마토프로스트에 대한 순도 요건은 또한 동일하게 엄격하다.
본 발명자들은 프로스타글란딘 유도체의 정제 방법을 상술하는 것을 목적으로 하고, 여기서, 고순도의 엄격한 요건은 경제적, 산업적-규모 프로세스에 도달할 수 있다.
어구 "고순도"는 본 특허 명세서 및 청구범위에서 고순도를 갖는 화학식 Ia 및 IIa의 라타노프로스트 또는 라타노프로스트 산은 개별적인 이성체 불순물을 0.15% 초과의 양으로 포함하지 않는다는 것을 의미한다. 고순도를 갖는 화학식 Ib 및 IIb의 트라보프로스트 및 트라보프로스트 산은 트랜스-이성체 불순물을 1.45% 초과의 양으로 그리고 15-에피-이성체를 0.15% 초과의 양으로 포함하지 않는다. 고순도를 갖는 비마토프로스트(Ic)는 트랜스-이성체 불순물을 0.50% 초과의 양으로 그리고 15-에피-이성체를 0.50% 초과의 양으로 포함하지 않고, 고순도를 갖는 화학식 IIc의 비마토프로스트 산은 트랜스-이성체 불순물을 0.75% 초과의 양으로 그리고 15-에피-이성체를 0.3% 초과의 양으로 포함하지 않는다.
라타노프로스트(Ia), 트라보프로스트(Ib) 및 비마토프로스트 중 확인되지 않은 불순물은 개별적으로 0.10% 이하이다.
놀랍게도, 본 발명자들은 본 발명자들이 화학식 I의 프로스타글란딘 유도체가 아니라 화학식 II의 적합한 산을 정제하는 경우, 간단하고 경제적인 단계에서, 엄격한 품질 요건도 만족시키는 고순도 프로스타글란딘 유도체를 수득할 수 있다는 것을 발견하였다.
화학식 II
상기 화학식 II에서,
점선, Y 및 R3은 상기 정의된 의미를 갖는다.
본 발명의 기준은, 적합한 산으로부터 프로스타글란딘 유도체의 제조 동안, 비대칭 중심 또는 구조적 이성질 현상에 영향을 미치는 변화가 일어나지 않고, 이에 따라, 고순도 산이 고순도 최종 생성물을 제조하는데 적합하다는 발견이다.
본 발명의 발견은 문헌(US 3,728,382)에 따라서, 프로스타글란딘 산 이성체의 분리는 산을 메틸 에스테르로 변형하고, 에스테르 이성체를 분리하고, 이어서, 이를 비누화하여 수행하였다는 것에서 더욱더 놀랍다.
본 발명의 상세한 설명은 라타노프로스트 산 및 라타노프로스트의 정제를 통해 예시된다.
본 발명에 따라서 조 라타노프로스트 산은 크로마토그래피에 의해 정제되고, 이어서, 수득한 고순도 라타노프로스트 산은 에스테르화된다.
기술로부터 발생된 불순물:
본 발명에 따라서 라타노프로스트 산은 정상 실리카 겔 크로마토그래피, 바람직하게는 정상 중력, 중압 또는 고압 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제된다. 적용가능한 압력은 대기압 또는 중압 크로마토그래피의 경우 20 bar 아래의 범위 그리고 고압 크로마토그래피의 경우 20-40 bar의 범위이다.
불규칙한 또는 구형 실리카 겔은 5-200 마이크로미터의 넓은 평균 입자 크기 범위로 적용가능하다. 본 발명의 다른 양태는 평균 크기 10 또는 15 또는 20 또는 50 또는 75 또는 150 마이크로미터를 갖는 구형 실리카 겔의 사용을 포함한다.
적용가능한 실리카 겔의 기공 직경은 일반적으로 300 옹스트롬 아래이고, 본 발명의 다른 양태는 40-150 옹스트롬의 범위의 기공 직경을 갖는 실리카 겔의 사용을 포함한다.
본 발명에 따른 적용된 용리제는 하나 이상의 무극성, 하나 이상의 극성 용매 및 산성 특성의 용매를 상이한 비의 성분으로 포함할 수 있는 다-성분 혼합물이다.
본 발명의 하나의 양태에서 무극성, 극성 및 산성 특성 용매의 비가 (91-73%):(24-8.7%):(0.1-4.3%) 사이이다.
혼합물의 무극성 성분은 하나 이상의 치환체/할로겐 원자 또는 다른 치환체/를 포함할 수 있는 선형 또는 분지형 개방-쇄, 또는 사이클릭, 또는 방향족 탄화수소일 수 있다. 본 발명의 몇몇 양태에서, 적용된 무극성 용매는 펜탄, 헥산, 헵탄, 이소옥탄, 또는 사이클로헥산과 같은 지방족 탄화수소로부터 선택된다.
선형 또는 분지형 개방-쇄 또는 사이클릭 알킬-, 알케닐- 또는 사이클로알킬 그룹을 포함하는 알콜-, 에테르-, 에스테르- 또는 케톤-타입 용매 또는 물이 극성 용매로서 적용될 수 있다. 본 발명의 몇몇 양태에서, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 아세톤을 사용한다.
본 발명의 몇몇 양태에서, 적용된 극성 용매는 C1 -5 알콜이고, 그 중에서도 메탄올 또는 에탄올 또는 이소프로필 알콜이다.
혼합물의 산성 특성의 용매는 할로겐 치환체를 임의로 포함하는 유기 산일 수 있다.
본 발명의 몇몇 양태에서, 적용된 유기 산은 C1 -3 유기 산이고, 그 중에서도 포름산, 아세트산, 모노클로르-아세트산 또는 트리플루오로-아세트산이다.
본 발명의 몇몇 양태에서, 적용된 용매 시스템은 헥산(91-73%) 이소프로판올 (24-8.7%) 아세트산(0.1-4.3%) 혼합물이다.
본 발명에 따른 크로마토그래피 정제 후, 라타노프로스트 산의 이성체 불순물의 양은 개별적으로 0.15% 이하이다.
라타나프로스트는 공지된 방법에 의한 고순도 라타노프로스트 산의 에스테르화에 의해 제조한다.
고순도 라타노프로스트 산(IIa)으로부터 수득된 조 라타노프로스트의 정제를 크로마토그래피에 의해 수행한다.
조 라타노프로스트는 정상 실리카 겔 크로마토그래피, 바람직하게는 정상 중력, 중압 또는 고압 실리카 겔 크로마토그래피가 적용된다. 조 라타노프로스트 크로마토그래피의 수개의 상이한 양태에서, 60-200 마이크로미터 입자 크기 또는 구형 실리카 겔 75 또는 150 마이크로미터 평균 입자 크기를 갖는 불규칙한 실리카 겔이 적용될 수 있다.
적용된 용리제는 하나 이상의 무극성 및 하나 이상의 극성 용매를 (65-31%):(9.1-2.4%)의 비로 포함할 수 있는 다성분 용리제 혼합물이다.
혼합물의 무극성 용매는 할로겐 원자로부터 선택된 것들 중에서 하나 이상의 치환체를 포함할 수 있는 선형 또는 분지형 개방-쇄 또는 사이클릭 또는 방향족 탄화수소일 수 있다. 본 발명의 몇몇 양태에서, 적용된 무극성 용매는 디클로로메탄과 같은 할로겐을 포함하는 개방-쇄 탄화수소, 또는 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 또는 사이클로헥산과 같은 지방족 탄화수소이다.
선형 또는 분지형 개방-쇄 또는 사이클릭 알킬, 알케닐, 또는 사이클로알킬 그룹을 포함하는 알콜-, 에테르-, 에스테르- 또는 케톤-타입 용매가 극성 용매로서 적용될 수 있다.
본 발명의 양태에서, 적용된 극성 용매는 C1-5 알콜이고, 그 중에서도 메탄올, 이소프로필 알콜이다.
본 발명의 양태에서, 적용된 용리제 혼합물은 헥산, 디클로로메탄 및 이소프로판올로 만들어진 구배 혼합물이고, 이동 상의 조성은 주기적으로 시간에 따라 변화된다.
수득한 라타노프로스트의 순도는 99.5% 보다 높고, 이성체 불순물의 양은 개별적으로 0.15% 이하이다.
본 발명에 따른 방법은 또한 화학식 IIb의 트라보프로스트 산 및 화학식 IIc의 비마토프로스트 산의 정제를 위해 적용할 수 있다.
화학식 IIb
화학식 IIc
실리카 겔의 적용가능한 타입, 용리제 혼합물의 조성물 및 적용가능한 압력 범위는 트라보프로스트 산 및 비마토프로스트 산의 경우는 라타노프로스트 산의 경우와 동일하다.
분취용 및/또는 플래쉬 크로마토그래피 방법과 비교하여 본 발명에 따른 정제 공정의 이점은 다음을 포함한다:
ㆍ상기 공정은 산업상 용이하게 실현가능하고, 비용을 절감시키고,
ㆍ고 효율 정제를 중력 크로마토그래피에 의해 수행하고, 이는 가장 비용-절감 크로마토그래피 방법인데, 그 이유는 다음과 같다:
ㆍ중압 및 고압 크로마토그래피 시스템과 대조적으로, 고가의 내압(pressure-proof) 장치를 요구하지 않고,
ㆍ정지상을 위해 사용되는 실리카 겔이 중압 및 고압 크로마토그래피 시스템에서 사용되는 것 보다 저렴하고, 최종적으로
ㆍ중력 컬럼에서 정제를 제조 시간을 단축시키는 하나의 작동(one run)으로 수행한다.
본 발명에 따른 방법의 하나의 바람직한 양태는 하기에 상세하게 기술된다.
화학식 IIa1의 조 라타노프로스트 산을 특허 WO93/00329에 기재된 바와 같이 화학식 III의 락톨을 화학식 IV의 트리페닐(카복시부틸)포스포늄 브로마이드로부터 수득된 포스포란과 반응시켜 합성한다.
위티그(Wittig) 반응에서, 목적하는 시스 이성체 이외에, 화학식 IIa1의 라타노프로스트 산, 트랜스 이성체 불순물이 항상 또한 형성된다.
적용된 조건하에, 시스:트랜스 비는 96:4(라타노프로스트 산의 양: "트랜스-라타노프로스트 산의 양" = 96:4)이다. 15-에피 라타노프로스트 산을 야기하는 불순물로부터, "15-에피-트랜스-라타노프로스트 산"은 동일한 비로 형성된다.
목적하는 품질 요건에 따라서, "15-에피-라타노프로스트 산"의 양은 0.15% 이하일 수 있고, 이에 따라, "15-에피-트랜스-라타노프로스트 산"의 양은 (0.15%*4%)/96%(0.006%와 동일함) 이하일 것이다.
따라서, "15-에피-트랜스-라타노프로스트 산"의 양은 추가로 평가되지 않는다.
공지된 방법으로 수득된 화학식 IIa1의 조 라타노프로스트 산을 에스테르화 반응 전에 정제한다.
화학식 IIa1의 조 라타노프로스트 산의 정제를 구형 실리카 겔로 충전된 정상 크로마토그래피 컬럼 상 중력 크로마토그래피로 수행한다.
용리제로서 헥산:이소프로판올:아세트산=10:1:0.11 혼합물을 사용한다. 크로마토그래피의 적합한 분획을 합하고, 증발시킨다.
크로마토그래피의 증발된 주요 분획에서:
ㆍ "15-에피-라타노프로스트 산"의 양은 ≤ 0.15 면적%이고
ㆍ "트랜스-라타노프로스트 산"의 양은 ≤ 0.15 면적%이다.
정제된 라타노프로스트 산(IIa)을 포함하는 증발된 주요 분획을 특허 출원 WO93/00329에 기재된 바와 같이 에스테르화한다. 이어서, 라타노프로스트 산(IIa)을 디메틸포름아미드에 용해시키고, 탄산칼륨의 존재하에 이소프로필 요오다이드와 반응시킨다. 반응의 완료 후, 혼합물을 후처리한다.
증발된 라타노프로스트 조 생성물을 용리제로서 헥산:디클로로메탄:이소프로판올의 구배 혼합물을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상 크로마토그래피로 정제한다. 크로마토그래피의 적합한 분획을 합하고, 증발시킨다.
크로마토그래피의 증발된 주요 분획에서:
ㆍ"15-에피-라타노프로스트 산"의 양은 ≤ 0.15 면적%이고
ㆍ"트랜스-라타노프로스트 산"의 양은 ≤ 0.15 면적%이고
ㆍ 확인되지 않은 불순물은, 개별적으로 ≤ 0.10%이고
ㆍ 불순물의 총 합은 ≤ 0.50%이다.
증발된 주요 분획을 이소프로판올에 용해시키고, 막 필터에서 여과하고, 증발시키고, 건조시킨다.
본 발명의 추가의 상세한 내용은 본 발명을 실시예로 제한하는 것이 아니라 하기 실시예에 의해 예시된다.
실시예:
실시예 1a.
라타노프로스트 산의 정제
(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-디하이드록시-2-[3(R)-3-하이드록시-5-페닐에틸]사이클로펜틸]-5-헵텐산
165g의 조 라타노프로스트 산(IIa1)을 디클로로메탄에 용해시킨다. 용액을 용리제로서 헥산:이소프로판올:아세트산=10:1:0.11 혼합물을 사용하는 75 마이크로미터 평균 입자 크기 및 60 옹스트롬 기공 직경을 갖는 구형 실리카 겔/YMC GEL SIL S-75 타입/으로 충전된 컬럼 상에서 중력 크로마토그래피에 의해 정제한다. 충분한 순도의 분획을 합하고, 증발시킨다. 수율: 140g(85%).
출발 라타노프로스트 산:
순도 (HPLC 면적%) 96.7%
트랜스-라타노프로스트 산(HPLC 면적%) 2.6%
15-에피-라타노프로스트 산(HPLC 면적%) 0.14%
정제된 라타노프로스트 산:
순도 (HPLC 면적%) 99.4%
트랜스-라타노프로스트 산(HPLC 면적%) 0.02%
15-에피-라타노프로스트 산(HPLC 면적%) 0.15%
NMR 데이터:
도 1
표 1
실시예 1b.
라타노프로스트 산의 정제
(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-디하이드록시-2-[3(R)-3-하이드록시-5-페닐에틸]사이클로펜틸]-5-헵텐산
0.85g의 조 라타노프로스트 산(IIa1)을 디클로로메탄에 용해시킨다. 용액을 헥산:이소프로판올:아세트산=10:1:0.11 혼합물을 용리제로서 사용하는 150 마이크로미터 평균 입자 크기 및 60 옹스트롬 기공 직경을 갖는 구형 실리카 겔/YMC GEL SIL S-150 타입/으로 충전된 컬럼 상에서 중력 크로마토그래피에 의해 정제한다. 충분한 순도의 분획을 합하고, 증발시킨다. 수율: 0.697g(82%).
출발 라타노프로스트 산:
순도 (HPLC 면적%) 96.7%
트랜스-라타노프로스트 산(HPLC 면적%) 2.6%
15-에피-라타노프로스트 산(HPLC 면적%) 0.14%
정제된 라타노프로스트 산:
순도 (HPLC 면적%) 98.2%
트랜스-라타노프로스트 산(HPLC 면적%) 0.04%
15-에피-라타노프로스트 산(HPLC 면적%) 0.14%
실시예 1c.
라타노프로스트 산의 정제
(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-디하이드록시-2-[3(R)-3-하이드록시-5-페닐에틸]사이클로펜틸]-5-헵텐산
0.85g의 조 라타노프로스트 산(IIa1)을 디클로로메탄에 용해시킨다. 용액을 헥산:이소프로판올:아세트산=10:1:0.11 혼합물을 용리제로서 사용하는 평균 입자 크기 40-75 마이크로미터 및 70 옹스트롬 기공 직경을 갖는 구형 실리카 겔/Fuji Chromatorex MB70-40/75 타입/으로 충전된 컬럼 상에서 중력 크로마토그래피에 의해 정제한다. 충분한 순도의 분획을 합하고, 증발시킨다. 수율: 0.688g(81%).
출발 라타노프로스트 산:
순도 (HPLC 면적%) 96.7%
트랜스-라타노프로스트 산(HPLC 면적%) 2.6%
15-에피-라타노프로스트 산(HPLC 면적%) 0.14%
정제된 라타노프로스트 산:
순도 (HPLC 면적%) 99.4%
트랜스-라타노프로스트 산(HPLC 면적%) 0.16%
15-에피-라타노프로스트 산(HPLC 면적%) 0.14%
실시예 1d.
라타노프로스트 산의 정제
(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-디하이드록시-2-[3(R)-3-하이드록시-5-페닐에틸]사이클로펜틸]-5-헵텐산
1그램의 조 라타노프로스트 산(IIa1)을 디클로로-메탄에 용해시킨다. 용액을 하기 표에 기재된 용리제로서 상이한 용매 혼합물을 사용하는 75 마이크로미터 평균 입자 크기 및 60 옹스트롬 기공 직경을 갖는 구형 실리카 겔/YMC GEL SIL S-75 타입/으로 충전된 컬럼 상에서 중력 크로마토그래피로 정제한다. 충분한 순도의 분획을 합하고, 증발시킨다. 정제된 라타노프로스트 산의 수율 및 품질은 표 2에 기재되어 있다:
표 2
실시예 2.
라타노프로스트(Ia)의 제조
5-헵텐산, 7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-디하이드록시-2-[(3R)-3-하이드록시-5-페닐펜틸] 사이클로펜틸]-, 1-메틸에틸 에스테르, (5Z)-
140g의 라타노프로스트 산(IIa)을 디메틸포름아미드에 용해시킨다. 용액에 128.8g의 탄산칼륨 및 80ml의 이소프로필 요오다이드를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 교반한다. 목적하는 전환에 도달한 후, 반응 혼합물을 진탕하에 냉각시키고, 황산수소나트륨 용액, 헥산 및 에틸 아세테이트를 여기에 붓는다. 상을 분리하고, 수성 층을 헥산:에틸 아세테이트 혼합물로 추출한다. 유기 상을 탄산수소나트륨 용액 및 물로 연속하여 세척하고, 이어서, 증발시킨다. 고체 잔류물(조 라타노프로스트)을 헥산:디클로로메탄:이소프로판올=20:10:1 혼합물에 용해시키고, 헥산:디클로로메탄:이소프로판올=20:10:1, 헥산:디클로로메탄:이소프로판올=20:10:2 및 최종적으로 헥산:디클로로메탄:이소프로판올=20:10:3 혼합물을 용리제로서 사용하는 불규칙한 실리카 겔 /평균 입자 크기: 63-200 마이크로미터, 기공 직경: 60 옹스트롬/ 컬럼 상에서 크로마토그래피로 정제한다. 용해 및 크로마토그래피를 위해, 증류된 용매를 사용한다.
적합한 순도의 분획을 합하고, 증발시킨다. 잔류물을 증류된 이소프로판올에 용해시키고, 막 필터 상에서 여과한다. 여과물 용액을 증발시키고, 건조시킨다.
수율: 105g (68%) 무색 오일.
검정 (HPLC) 99.8%
트랜스-라타노프로스트 (HPLC m%) 0.04%
15-에피-라타노프로스트 (HPLC m%) 0.14%
NMR 데이터:
도 2
표 3
실시예 3.
트라보프로스트 산의 정제
5-헵텐산, 7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-디하이드록시-2-[(1E,3R)-3-하이드록시-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-부텐-1-일]사이클로펜틸]-, (5Z)-
500mg의 트라보프로스트 산(IIb)을 디클로로메탄에 용해시킨다. 용액을 헥산:이소프로판올:아세트산=10:1:0.11 혼합물을 용리제로서 사용하는 75 마이크로미터 평균 입자 크기 및 60 옹스트롬 기공 직경을 갖는 구형 실리카 겔/ YMC GEL SIL S-75 타입/으로 충전된 컬럼 상 중력 크로마토그래피에 의해 정제된다. 충분한 순도의 분획을 합하고, 증발시킨다. 수율: 420mg (84%).
출발 트라보프로스트 산:
순도 (HPLC 면적%) 97.34%
트랜스-트라보프로스트 산(HPLC 면적%) 2.4%
15-에피-트라보프로스트 산(HPLC 면적%) 0.12%
정제된 트라보프로스트 산:
순도 (HPLC 면적%) 98.26%
트랜스-트라보프로스트 산(HPLC 면적%) 1.45%
15-에피-트라보프로스트 산(HPLC 면적%) 0.15%
NMR 데이터:
도 3
표 4
실시예 4.
비마토프로스트 산의 정제
5-헵텐산, 7-[(1R, 2R, 3R, 5S)-3,5-디하이드록시-2-[(1E, 3S)-3-하이드록시-5-페닐-1-펜텐-1-일]사이클로펜틸]-, (5Z)-
500mg의 비마토프로스트 산(IIc)을 디클로로메탄에 용해시킨다. 용액을 디이소프로필 에테르:아세톤:물=40:25:1 혼합물을 용리제로서 사용하는 50 마이크로미터 평균 입자 크기 및 65 옹스트롬 기공 직경을 갖는 불규칙한 실리카 겔/Sepra 실리카 50 타입/으로 충전된 컬럼 상에서 중력 크로마토그래피로 정제한다. 적합한 순도의 분획을 합하고, 증발시킨다. 수율: 210mg (42%).
출발 비마토프로스트 산:
순도 (HPLC 면적%) 95.09%
트랜스-비마토프로스트 산(HPLC 면적%) 1.51%
15-에피-비마토프로스트 산(HPLC 면적%) 0.08%
정제된 비마토프로스트 산:
순도 (HPLC 면적%) 98.95%
트랜스-비마토프로스트 산(HPLC 면적%) 0.75%
15-에피-비마토프로스트 산(HPLC 면적%) 0.3%
NMR 데이터:
도 4
표 5
Claims (30)
- 이성체 불순물들의 양이 개별적으로 0.15% 이하인, 화학식 IIa의 라타노프로스트 산의 제조 방법으로서, 화학식 IIa의 라타노프로스트 산이 정상 중력(normal phase gravitational) 실리카 겔 크로마토그래피에서 정제되는 것을 특징으로 하고, 여기서 용리제(eluent) 혼합물이 하나 이상의 무극성 용매, 하나 이상의 극성 용매 및 산성 특성의 용매를, (91-73%): (24-8.7%): (0.1-4.3%)의 비로 포함하는, 방법.
화학식 IIa
- 제1항에 있어서, 상기 적용된 실리카 겔이 75 내지 150 마이크로미터 범위의 평균 입자 크기를 갖는 구형 실리카 겔인 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 용리제 혼합물의 무극성 성분이 하나 이상의 치환체를 임의로 포함하는 선형 또는 분지형 개방-쇄 또는 사이클릭 또는 방향족 탄화수소인 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제3항에 있어서, 상기 치환체가 할로겐 원자인 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제3항에 있어서, 무극성 용매로서 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 사이클로헥산, 또는 지방족 탄화수소가 적용되는 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제1항에 있어서, 극성 용매로서 선형 또는 분지형 개방-쇄 또는 사이클릭 알킬 또는 알케닐 그룹을 포함하는 알콜-, 에테르-, 에스테르- 또는 케톤-타입 용매가 적용되는 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제6항에 있어서, 극성 용매로서 C1-5 알콜이 적용되는 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제7항에 있어서, 극성 용매로서 이소프로필 알콜이 적용되는 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 용리제 혼합물의 산성 특성의 용매가 할로겐 치환체를 임의로 포함하는 유기 산인 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제9항에 있어서, 유기 산으로서 C1-3 유기 산이 적용되는 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 용리제로서 헥산:이소프로판올:아세트산 혼합물이 적용되는 것을 특징으로 하는, 방법.
- 이성체 불순물들의 양이 개별적으로 0.15% 이하인, 화학식 Ia의 라타노프로스트의 제조 방법으로서, 화학식 IIa의 라타노프로스트 산이 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 제조되고, 수득된 화학식 IIa의 라타노프로스트 산이 에스테르화되고, 수득된 화학식 Ia의 라타노프로스트가 정상 중력 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제되는 것을 특징으로 하는, 방법.
화학식 Ia
- 제12항에 있어서, 실리카 겔로서 평균 입자 크기 60 내지 200 마이크로미터를 갖는 불규칙한 실리카 겔이 적용되는 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제13항에 있어서, 용리제로서 다성분 용리제 혼합물이 적용되는 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제14항에 있어서, 상기 용리제 혼합물이 하나 이상의 무극성 용매 및 하나 이상의 극성 용매를 (65-31%) : (9.1-2.4%)의 비로 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제15항에 있어서, 상기 용리제 혼합물의 무극성 용매 성분이 하나 이상의 치환체를 임의로 갖는 선형 또는 분지형 개방-쇄, 또는 사이클릭 또는 방향족 탄화수소인 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제16항에 있어서, 상기 치환체가 할로겐 원자인 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제16항에 있어서, 무극성 용매로서 디클로로메탄이 적용되는 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제16항에 있어서, 무극성 용매로서 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 사이클로헥산, 또는 지방족 탄화수소가 적용되는 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제15항에 있어서, 극성 용매로서 선형 또는 분지형 개방-쇄 또는 사이클릭 알킬 또는 알케닐 그룹을 포함하는 알콜-, 에테르-, 에스테르- 또는 케톤-타입 용매가 적용되는 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제20항에 있어서, 극성 용매로서 C1-5 알콜이 적용되는 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제21항에 있어서, 극성 용매로서 이소프로필 알콜이 적용되는 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제14항에 있어서, 상기 용리제가 헥산, 디클로로메탄 및 이소프로판올을 포함하는 구배(gradient) 혼합물이고, 상기 혼합물의 조성은 시간에 따라 주기적으로 변화되는 것을 특징으로 하는, 방법.
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