JP2005503354A

JP2005503354A - プロスタグランジン及びそれらの類縁体の製法

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Publication number: JP2005503354A
Application number: JP2003500077A
Authority: JP
Inventors: ケネスグリーンウッド，アラン; ムシャティ，デレク; ジョージトンプソン，デビッド; ウィンハムクリソルド，デレク
Original assignee: レゾリューションケミカルズリミテッド
Priority date: 2001-05-24
Filing date: 2002-05-24
Publication date: 2005-02-03
Anticipated expiration: 2022-05-24
Also published as: BR0209984A; US20050261374A1; NO329883B1; EP1389198A2; CN1533385A; HUP0400047A3; HUP0400047A2; CN101003503A; US7268239B2; US7498458B2; GB0112699D0; NO20035162D0; JP2010053149A; SK14362003A3; WO2002096898A2; EP2311820A1; JP4475943B2; AU2002321396B2; ZA200308916B; CN1301986C

Abstract

【課題】プロスタグランジン及びプロスタグランジン類縁体、特に、ＰＧＦ２アルファの類縁体の合成法を提供する。
【解決手段】式（ＩＩＩａ）又は式（ＩＩＩｂ）
【化１】

の化合物、又はこれらの混合物、又は式（ＸＩ）
【化２】

の化合物
（ここで、Ｂ及びＲ’は請求の範囲で定義する通りである）
からシリル保護基Ｒ’を除去することによって得られる。

Description

【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロスタグランジンとプロスタグランジン類縁体を合成するための新規な方法に関する。特に、本発明はＰＧＦ_２α及びこれらの類縁体の合成に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロスタグランジンＦ_２α｛ＰＧＦ_２α−７−［３，５−ジヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−１−オクテニル）−シクロペンチル］−５−ヘプテン酸］｝は構造
【０００３】
【化１】

【０００４】
を有する。
この化合物は子宮収縮を生じ、そして陣痛を誘発、加速し、また人工妊娠中絶薬として臨床的に使用される。
プロスタグランジンは、一般にシクロペンチル環上の置換基を特徴とする。ＰＧＦ_２αプロスタグランジンとプロスタグランジン類縁体は、一般にシクロペンタン環に関してシス立体配置の２個のヒドロキシル基と相互に関してトランス立体配置の２個の側鎖であって、各側鎖が１個の二重結合を有するものを有する。ＰＧＦ_２αの類縁体は側鎖中に異なる数の二重結合を有することができ、側鎖に沿った置換基は変わってもよい。加えて、あるＰＧＦ_２α類縁体においては、この側鎖のカルボン酸基はエステル化されていてもよい。
【０００５】
治療に使用されるＰＧＦ_２α類縁体の例は、クロロフェニルエーテル側鎖置換基を含有するクロプロステノール、トリフルオロメチルフェニルエーテル側鎖置換基を含有するフルプロステノール、およびトラボプロスト
【０００６】
【化２】

【０００７】
である。これらの化合物はプロスタグランジンＦアゴニスト活性を有し、緑内障と高眼圧症の治療の臨床に使用される。
【０００８】
ラタノプロスト［１３、１４−ジヒドロ−１５（Ｒ）−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノール−ＰＧＦ_２αイソプロピル］
【０００９】
【化３】

【００１０】
は、１つの飽和側鎖を有し、カルボン酸基をエステル化したＰＧＦ_２α類縁体の例である。この化合物は患者の上昇した眼内圧力を低減させるために開放角緑内障と高眼圧症で臨床に使用される。
【００１１】
緑内障と高眼圧症の治療に使用するＰＧＦ_２αをベースとするプロスタグランジン類縁体は、例えば｛（特許文献１）｝に記述されている。その中で記述されているＰＧＦ_２α類縁体の合成方法は、進行段階の中間体、１６−フェニル−１７，１８，１９，２０−トリノールＰＧＦ_２α、またはそのテトラノール同族体から出発する。
【００１２】
｛（特許文献２）は、式
【００１３】
【化４】

【００１４】
（ここで、基Ｒはアルキル、フェニルまたはベンジルを表す）
の１３，１４−ジヒドロ−１５（Ｒ）−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノール−ＰＧＦ_２αのエステル合成方法を記述している。その中で開示されている方法の出発材料は、パラ−フェニルベンゾイル（ＰＰＢ）で保護されたコレイラクトン
【００１５】
【化５】

【００１６】
である。この開示された方法においては、式
【００１７】
【化６】

【００１８】
の中間体は、この保護されたコレイラクトンのヒドロキシメチル基を酸化剤（ジシクロヘキシルカルボジイミド）により変換して、対応するアルデヒドを形成することにより製造される。このアルデヒドとフェニルホスホニウム塩との反応は上記の中間体を形成する。
【００１９】
次に、この中間体を還元して、対応するヒドロキシ化合物を形成し、これを水素化反応にかけて、式
【００２０】
【化７】

【００２１】
の飽和側鎖中間体を形成する。
【００２２】
上記の中間体のラクトンオキソ基を還元して、対応するヒドロキシ類縁体を形成し、これを以降に脱保護して、次の中間体
【００２３】
【化８】

【００２４】
を得る。
【００２５】
以降のウイッチヒ反応とそれに続くエステル化は所望のＰＧＦ_２α生成物を形成する。
【００２６】
｛（特許文献２）｝に開示されている方法は、ある段階で中程度、あるいは低い収率しか得られないという主な欠点を持つ。特に、実施例によれば、小規模での第１の段階（ＰＰＢ保護されたコレイラクトンとトリフェニル−（４−フェニル−３−オキソブチルホスホニウムヨウ化物との反応）の収率は、僅か４９％近傍である。大規模であっても、報告されている収率は僅か５３％近傍である。
【００２７】
出発時でこれらが低収率であることは、よくても中間体の精製が難しく、そして悪くすると貴重で、高価な出発材料を損失するという結果を生じる。加えて、第２の段階（側鎖オキソ基の還元）における３８％の報告されている収率も満足とはいえない。
【００２８】
更には、以降の反応段階で中程度の収率しか得られず、全体収率の劇的な低下を招く。
【００２９】
｛（非特許文献１）｝に記述されている代替的な合成においては、ラクトンのオキソ基の還元の前に脱保護段階を行ったことを除いて、類似の経路を使用した。この方法も第１の段階における低収率（約５８％）の問題があり、そして以降の段階に対して中程度あるいは低い収率しか報告されていない。
【特許文献１】
ＥＰ０３６４４１７Ｂ１号明細書
【特許文献２】
ＥＰ０５４４８９９Ｂ１号明細書
【非特許文献１】
Ｂ．Ｒｅｓｕｌら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９３），３６，ｐｐ．２４３−２４８
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００３０】
先行技術の方法とそれに関連する問題に鑑みて、本発明の目的は、ＰＧＦ_２αとこれらの類縁体および塩の合成に対する代替的な方法を提供することである。少なくとも特定の本発明の実施形態の更なる目的は、良好な収率と容易に精製可能である中間体の合成経路を提供することを包含する。
【課題を解決するための手段】
【００３１】
従って、本発明は、式（Ｉ−Ａ）および（ＩＢ）
【００３２】
【化９】

【００３３】
を有するプロスタグランジン誘導体を製造する方法であって、ここで、
Ｂは（ｉ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、（ｉｉ）Ｃ_７〜Ｃ_１６アラルキル（ここで、前記アリール基が非置換であるか、あるいはＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロおよびＣＦ_３からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい）、および（ｉｉｉ）−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^ａ（ここで、ｎは１、２または３を表し、そして、Ｒ^ａは非置換であるか、あるいはＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、ハロおよびＣＦ_３からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基により置換されてもよいＣ_６〜Ｃ_１０アリール基を表す）から選択される置換基を表し；そして
Ｒ”はＣ_１ ⁻Ｃ_２０アルキル（好ましくはＣ_１〜Ｃ_６アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピルおよびイソ−プロピル）、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル）またはＣ_６〜Ｃ_１０アリール（好ましくはフェニル）を表す方法を提供する。好ましいＲ”基はイソプロピルである。
【００３４】
当業者ならば、Ｒ”がアルキル、シクロアルキルあるいはアリール基以外である、式（Ｉ−Ａ）および（Ｉ−Ｂ）の化合物の合成に本発明を適用することができることを認識するであろう。事実、基Ｒ”は、式（Ｉ−Ａ）あるいは（Ｉ−Ｂ）の化合物の酸中間体と化合物Ｒ”−Ｘ（Ｘ＝ハロ、好ましくはヨード）とをＤＢＵなどの塩基の存在下で反応させることにより導入可能であるいかなる基も表すことができる。他の好適なＲ”基の例は、限定ではないが、飽和あるいは不飽和アルキルまたはシクロアルキル基、またはアリール基をＣＦ_３、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ＣＮなどの１つ以上の（通常１〜３つ）置換基により置換することができる不飽和Ｃ_１〜Ｃ_２０アルキル、不飽和Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルを包含する。好適なＲ”基の他の例は、Ｃ_６〜Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル（例えば、ピペリジニル）、Ｃ_６〜Ｃ_１０ヘテロアリール（ピリジルなどの）および置換Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール（ＣＦ_３、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ＣＮなどの置換基を含む）を包含する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３５】
本発明の方法の実施形態をスキーム１−４に示す。
【００３６】
スキーム１は、式（Ｘ）の保護されたコレイラクトン化合物から出発して式（Ｉ−Ａ）および（Ｉ−Ｂ）の化合物を合成するための一つの経路
【００３７】
【化１０】

【００３８】
を図示する。
【００３９】
本発明による代替的な手順においては、スキーム１に示す段階（ａ）および（ｂ）を行い、そしてスキーム１における段階（ｃ）、（ｄ）、および（ｅ）を次のスキーム２
【００４０】
【化１１】

【００４１】
に示すような段階（ｅ’）、（ｃ’）および（ｄ’）により置き換えることにより、スキーム１における中間体（ＶＩ−Ａ）を製造することができる。
【００４２】
スキーム３は、式（Ｉｌａ）および（ＩＩＩｂ）の中間体から出発して式（Ｉ−Ａ）および（Ｉ−Ｂ）の化合物を合成するための代替的な手順
【００４３】
【化１２】

【００４４】
を図示する。
【００４５】
スキーム４は、式（Ｉｌａ）および（Ｉ１ｂ）の中間体から出発して式（Ｉ−Ｂ）の化合物を合成するための代替的な手順
【００４６】
【化１３】

【００４７】
を示す。
【００４８】
本発明の一つの局面においては、式（ＩＸ）
【００４９】
【化１４】

【００５０】
の化合物を製造する方法であって、ここで、Ａは
（ｉ）ハロ、（ｉｉ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルおよび（ｉｉｉ）非置換Ｃ_６〜Ｃ_１０アリールからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよいＣ_６〜Ｃ_１０アリール基を表し；
式（Ｘ）
【００５１】
【化１５】

【００５２】
の化合物を触媒量の安定な有機ニトロキシルラジカルの存在下での酸化反応にかけることを含む方法が提供される。
【００５３】
上記の反応を有機ニトロキシルラジカルの存在下で電解酸化により行ってもよい。
【００５４】
別法として、この酸化反応をニトロキシル−ラジカルとｍ−クロロ過安息香酸、高原子価金属塩、亜臭素酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウムあるいはカルシウム、Ｎ−クロロコハク酸イミドまたは［ビス（アセトキシ）ヨード］ベンゼンなどの超原子価ヨウ素化合物からなる群から選択される少なくとも１モル等量の共酸化剤の存在下で行ってもよい。好ましくは、この共酸化剤は次亜塩素酸ナトリウムである。
【００５５】
この安定な有機ラジカルは、好ましくはフリーラジカルの２，２，６，６−テトラメチル−ｌ−ピペリジニルオキシ（ＴＥＭＰＯフリーラジカル）などの完全にα−置換されたピペリジン−１−オキシラジカルを含む。
【００５６】
式（Ｘ）の化合物を酸化して、式（ＩＸ）の化合物を形成する先行技術の酸化法は、ジメチルスルホキシドジシクロヘキシルカルボジイミドの使用を包含する。しかしながら、このような方法はアルデヒド（ＩＸ）の単離を必要とする。アルデヒド（ＩＸ）は溶液中で特に安定でないので、仕上げ時にある量の分解生成物が通常観察される。
【００５７】
有利なことには、ＴＥＭＰＯフリーラジカルなどの安定な有機ラジカルを用いて式（ＩＸ）の化合物を酸化する本発明の方法においては、この段階で得られるアルデヒド（ＩＸ）溶液をこのアルデヒドを単離せずに以降の段階で使用することができ、それゆえいかなる分解も最少とする。
【００５８】
本発明の更なる局面においては、式（ＶＩＩＩ）
【００５９】
【化１６】

【００６０】
の化合物を製造するための方法であって、ここで
Ａは非置換であるか、あるいは（ｉ）ハロ、（ｉｉ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルおよび（ｉｉｉ）非置換Ｃ_６〜Ｃ_１０アリールからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよいＣ_６〜Ｃ_１０アリールを表し、
Ｂは（ｉ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、（ｉｉ）Ｃ_７〜Ｃ_１６アラルキル（ここで、前記アリール基が非置換であるか、あるいはＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロおよびＣＦ_３からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい）、および（ｉｉｉ）−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^ａ（ここで、ｎは１、２または３を表し、そして、Ｒ^ａは非置換であるか、あるいはＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロおよびＣＦ_３からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基により置換されてもよいＣ_６〜Ｃ_１０アリール基を表す）から選択される置換基を表し、
式（ＩＸ）
【００６１】
【化１７】

【００６２】
の化合物を構造
【００６３】
【化１８】

【００６４】
（ここで、ＡとＢは上記のように定義され、各Ｒ”’は同一であるか、あるいは異なってもよく（好ましくは同一）、そして各々はＣ_１〜Ｃ_６アルキル基（好ましくはメチル）を表す）
を有する化合物との反応にかけ、この方法を塩化リチウムと有機塩基（３級アルキルアミン、例えばジイソプロピルエチルアミン）の存在下で行うことを含む方法が提供される。
【００６５】
式（ＩＸ）の化合物は市販されているか、あるいは市販の出発材料から製造可能である。例えば、式（ＩＸ）の化合物を米国特許第３，７７８，４５０号に記述されている方法により製造してもよい。式
【００６６】
【化１９】

【００６７】
のホスホネート化合物を当業界で既知の方法により製造してもよい（例えば、Ｂ．Ｒｅｓｕｌら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９３），３Ｅ，２４３−２４８）を参照）。例として、ジメチル−（２−オキソ−４−フェニルブチル）ホスホネートを次の反応
【００６８】
【化２０】

【００６９】
によりジメチル（２−オキソ−プロピル）ホスホネートから製造してもよい。
【００７０】
式
【００７１】
【化２１】

【００７２】
のホスホネート化合物を製造する好ましい方法は、構造
【００７３】
【化２２】

【００７４】
のジアルキルメチルホスホネートと強塩基（例えば、「ＢｕＬｉ」とを反応させて、アニオンを生成し、続いてこのアニオンと式Ｂ−ＣＯ_２Ｒ^ｙ（ここで、Ｒ^ｙは脱離基−ＯＲ^ｙを形成することができるいかなる基も表すことができる）の化合物とを反応させることを含む。通常のＲ^ｙ基は、メチルまたはエチルなどのＣ_１〜Ｃ_６アルキルを包含する（メチルが好ましい）。このように、ジメチルメチルホスホネート（メチルホスホン酸ジメチルエステル）とｎ−ブチルリチウムなどの強塩基とを反応させて、対応するアニオンを生成し、続いてこのアニオンと式Ｂ−ＣＯ_２Ｒ^ｙの化合物とを反応させることが下記
【００７５】
【化２３】

【００７６】
に示される。
【００７７】
ジメチル（２−オキソ−４−フェニルブチル）ホスホネートを次の反応
【００７８】
【化２４】

【００７９】
から良好な収率で製造することができる。
【００８０】
通常、この反応からの生成物を蒸留により精製することができる。有利なこととしては、この反応は、通常、ジメチル（２−オキソプロピル）ホスホネートを用いる先行技術の方法と比較して副反応を含まない。
【００８１】
式ＶＩＩＩの化合物の製造に上記に述べた方法は、温和な条件で行う変形Ｈｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応であり、ここでは、このホスホネートのアニオンを生成させるのに使用される通常の塩基、ＴＨＦ中の水素化ナトリウムまたはトルエン中の炭酸カリウムがトリエチルアミンとジイソプロピルエチルアミンなどの３級アルキルアミンとＤＢＵ［１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデセ−７−エン］からなる群から選択される塩基に置き換えられている。有利なこととしては、生成物（ＶＩＩＩ）の収率が劣るか、中程度である先行技術方法とは異なり、温和な試剤、すなわち塩化リチウムからのリチウムカチオンを３級アルキルアミンと組み合わせて使用することによって、生成物の収率が高く、クリーンな反応をもたらす。
【００８２】
この反応は、−２０℃〜４０℃、好ましくは−９０℃〜３０℃の範囲の温度で好ましくは行われる。この反応に好適な溶媒は、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、およびこれらの混合物からなる群から選ばれるものを包含する。
【００８３】
式（ＶＩＩＩ）の化合物においては、基Ａは、好ましくは非置換Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール基（例えば、フェニル）を表す。
【００８４】
基Ａに対する他の好ましい置換基は、ハロまたはフェニルから選択される１つの置換基により置換されているＣ_６〜Ｃ_１０アリール基から選択されるものを包含する。基Ａに対する更なる好ましい置換基は、非置換あるいは置換のフェニルを包含し、ここでは置換基がハロまたはフェニルから選択される。好ましい方法においては、基Ａはフェニルを表す。
【００８５】
本発明のもう一つの局面によれば、式（ＶＩＩ）
【００８６】
【化２５】

【００８７】
の化合物を製造するための方法であって、ここで
Ａは非置換Ｃ_６〜Ｃ_１０アリールを表し、
Ｂは（ｉ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、（ｉｉ）Ｃ_７〜Ｃ_１６アラルキル（ここで、前記アリール基が非置換であるか、あるいはＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロおよびＣＦ_３からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい）、および（ｉｉｉ）−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^ａ（ここで、ｎは１、２または３を表し、そして、Ｒ^ａは非置換であるか、あるいはＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、ハロおよびＣＦ_３からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基により置換されてもよいＣ_６〜Ｃ_１０アリール基を表す）から選択される置換基を表し、
式（ＶＩＩＩ）
【００８８】
【化２６】

【００８９】
の化合物中の側鎖オキソ基を還元することを含む方法が提供される。
【００９０】
側鎖オキソ基の還元に好適な還元剤は、ボラン−ジメチルスルフィド錯体、リチウムトリ−ｓ−ブチルボロハイドライド、｛ＬｉＢ［ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（Ｃ_２Ｈ_５）］_３Ｈ｝（Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（登録商標））および水素化ホウ素ナトリウムを包含する。最終生成物をラセミ体（フプロステノルなど）として所望する場合には、非立体選択的還元剤を使用してもよい（例えば、ＬｉＡｌＨ_４、ＮａＢＨ_４および他の金属性ハイドライド）。
【００９１】
最終生成物を単一の異性体（例えば、ラタノプロストにおけるように）として所望する場合には、主要量の所望の異性体の製造に対して選択性が更に大きいために、還元剤は、好適にはキラルオキサザボロリジン触媒（「コレイ触媒」）の存在下でのボラン−ジメチルスルフィド錯体を含む。この反応は所望の異性体の生成を極めて有利とするが、形成されるいかなる所望しない異性体もフラッシュカラムクロマトグラフィなどのクロマトグラフ法により分離してもよい。
【００９２】
このように、還元反応の好ましい試剤は、キラルオキサザボロリジン触媒（コレイ触媒）の存在下でのボラン−ジメチルスルフィド錯体である。本発明のこの実施形態においては、式（ＶＩＩ）の化合物中の基Ａは、非置換Ｃ_６〜Ｃ_１０アリールであることに加えて、（ｉ）ハロ、例えばフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、（ｉｉ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルおよび（ｉｉｉ）フェニルなどのＣ_６〜Ｃ_１０アリールからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基により置換されるＣ_６〜Ｃ_１０アリールも表すことができる。
【００９３】
この反応は優れた選択性により起こるために、コレイ触媒と組み合わせてのボラン−ジメチルスルフィド錯体の使用が特に好ましい。事実、Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（登録商標）を用いる反応と比較して、立体選択性の顕著な改善が見られる。更なる利点は、−７０℃未満の反応温度を必要とするＬ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（登録商標）と比較して高い温度（通常−１５℃〜−１８℃）でボラン−ジメチルスルフィド錯体を用いる還元反応を行うことができるということである。
【００９４】
コレイ触媒は、（Ｒ）−テトラヒドロ−１−メチル−３、３−ジフェニル−^１Ｈ，３Ｈ−ピロール［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロールなどのキラルオキサザボロリジン化合物を含み［Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０９，５５５１（１９８７）およびＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０９．，７９２５（１９８７）およびＬａｎｃａｓｔｅｒＣａｔａｌｏｇｕｅ２０００−２００１，ｐａｇｅ８１９に引用されている文献を参照］、適切なキラルプロリノール［市販の（Ｒ）−（＋）−α、α−ジフェニルプロリノールなどの］とトリアルキルボロキシンとの反応、例えば
【００９５】
【化２７】

【００９６】
により製造される。
【００９７】
この反応はトルエン、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中不活性条件中で行われる。このオキサザボロリジン触媒は還元段階において溶液として使用される。
【００９８】
本発明のもう一つの局面によれば、式（Ｖ）
【００９９】
【化２８】

【０１００】
の化合物を製造するための方法であって、ここで
前記破線は任意の二重結合を形成し；
Ｂは（ｉ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、（ｉｉ）Ｃ_７〜Ｃ_１６アラルキル（ここで、前記アリール基が非置換であるか、あるいはＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロおよびＣＦ_３からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい）、および（ｉｉｉ）−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^ａ（ここで、ｎは１、２または３を表し、そして、Ｒ^ａは非置換であるか、あるいはＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、ハロおよびＣＦ_３からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基により置換されてもよいＣ_６〜Ｃ_１０アリール基を表す）から選択される置換基を表し；そして
Ｒ’は置換基
【０１０１】
【化２９】

【０１０２】
（ここで、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙおよびＲ^ｚは同一であるか、あるいは異なり、各々はＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリールまたはＣ_７〜Ｃ_１６アラルキルを独立に表す）
を表し；
（ａ）式（ＶＩＩ）
【０１０３】
【化３０】

【０１０４】
（Ａは非置換であるか、あるいは（ｉ）ハロ、（ｉｉ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルおよび（ｉｉｉ）非置換Ｃ_６〜Ｃ_１０アリールからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよいＣ_６〜Ｃ_１０アリールを表す）
の化合物のヒドロキシル基を脱保護して、式（ＶＩ）
【０１０５】
【化３１】

【０１０６】
の対応するヒドロキシ置換化合物を形成する段階と
（ｂ）場合によっては、式（Ｖ）の化合物の破線が単結合を表す場合には、式（ＶＩ）の二重結合を水素化して、式（ＶＩ−Ａ）
【０１０７】
【化３２】

【０１０８】
の化合物を形成する段階と
（ｃ）式（ＶＩ）あるいは（ＶＩ−Ａ）の化合物を式
【０１０９】
【化３３】

【０１１０】
（ここで、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙおよびＲ^ｚは上記で定義したようなものであり、ＸはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表す）
を有するシリル化剤との反応にかける段階とを
含む方法が提供される。
【０１１１】
（ａ）このシクロペンタン環のヒドロキシル基上の保護基Ａを除去する脱保護段階は、好ましくは塩基の存在下で行われる。脱保護反応での使用に好ましい塩基は、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３、およびＬｉ_２ＣＯ_３からなる群から選択されるものを包含し、Ｋ_２ＣＯ_３が特に好ましい。
【０１１２】
脱保護反応に好適な溶媒は、メタノール、エタノールおよびイソプロパノールなどのアルコールを包含する。
【０１１３】
段階（ａ）からの脱保護された生成物の単離を標準のクロマトグラフィ法により行ってもよい。しかしながら、有利なこととして、ヘキサン区分による抽出により脱保護された生成物を単離することができ、かくして、時間がかかり、そして費用のかかるクロマトグラフ法の使用を避けることができることが判明した。
【０１１４】
上述のラタノプロストなどの一つの飽和側鎖を有するプラスタグランジン誘導体を製造するためには、この段階では、すなわち脱保護段階（ａ）の後、側鎖の二重結合を水素化して、式（ＶＩ−Ａ）の中間体を形成することが便利である。
【０１１５】
カーボンなどの不活性担体上に担持してもよいパラジウム、白金またはロジウムなどの任意の好適な水素化触媒を用いて、この水素化段階を行うことができる。好適な水素化触媒の例はカーボン上の５％パラジウムである。好ましい方法においては、この水素化反応は窒化ナトリウムの存在下好ましくは水性溶液中で行われる。この方法は脱離生成物の形成を回避し、式（ＶＩ−Ａ）の化合物の改善された収率（通常、９５％以上）をもたらす。この水素化反応に好適な溶媒は、メタノールとエタノールなどのアルコールを包含する。水素化反応の完結時には、この混合物を好ましくは希塩酸と攪拌して、亜硝酸塩を除去する（室温で分解する亜硝酸への変換により）。この方法は、亜硝酸塩が以降の合成手順に持ち越されないことを確実にする。
【０１１６】
理論に束縛されるのを望むのではないが、水素化反応における窒化ナトリウムの役割は、脱離生成物の形成、すなわち、出発材料の側鎖からの水分子の脱離および、結果として所望の生成物の充分に飽和した脱酸素類縁体の形成を避けることである。
【０１１７】
式（Ｖ）の化合物を製造するためには、式（ＶＩ）を有する段階（ａ）で製造される化合物または式（ＶＩ−Ａ）を有する段階（ｂ）で製造される化合物をシリル化剤（Ｘ）Ｓｉ（Ｒ^ｘ）（Ｒ^ｙ）（Ｒ^ｚ）と反応させる。基Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ、およびＲ^ｚは同一であるか、あるいは異なることができ、各々はＣ_１〜Ｃ_６アルキル基またはＣ_６〜Ｃ_１０アリール基を表す。好ましくは、基Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ、およびＲ^ｚの各々は、メチル、エチル、ブチル、イソプロピルから独立に選択される。段階（ｃ）での使用に特に好ましいシリル化剤は、塩化トリメチルシリル、塩化トリエチルシリルおよび塩化−ｔ−ブチルジメチルシリルからなる群から選択される。塩化トリエチルシリルが特に好ましい。
【０１１８】
このシリル化段階は、好ましくは塩基、例えばイミダゾールまたはトリエチルアミンなどのトリアルキルアミンなどの有機塩基の存在下で行われる。
【０１１９】
シリル化反応での使用に好適な溶媒は、テトラヒドロフランまたはジメチルスルホキシドなどの極性非プロトン性溶媒、またはジクロロメタンなどの塩素化溶媒を包含する。しかしながら、好ましくは、この反応は、ジメチルホルムアミドを含む溶媒中で行われる。
【０１２０】
これは一般にヒドロキシル基を保護しない反応と比較して高い収率でクリーンな反応をもたらすために、本発明によるシリル保護基の使用は有利である。
【０１２１】
シリル基は、例えばＤＩＢＡＬ−Ｈ（ジ−イソブチルアルミニウム）による以降の還元反応に対して、安定であるために、本発明の方法におけるシリル保護基に使用は、例えばベンゾイル−およびパラ−フェニルベンゾイル（ＰＰＢ）保護基を用いる先行技術の方法と比較して特別な利点を有する。
【０１２２】
事実、このような反応は、保護基のオキソ部分の還元を生じることができるために、ベンゾイル−およびＰＰＢ保護基の存在は、ラクトールを形成するラクトン環の以降の還元におけるＤＩＢＡＬ−Ｈを含む多数の還元剤の使用を妨害する。このように、ＤＩＢＡＬを還元剤として使用し、そして出発材料がベンゾイル−あるいはＰＰＢ保護基を含む先行技術の方法においては、還元段階に先立って出発材料を脱保護しなければならない。しかしながら、各遊離ヒドロキシル基または出発材料がＤＩＢＡＬ−Ｈが協働するために、ＤＩＢＡＬ−Ｈ還元段階における非保護ヒドロキシル基の存在は望ましくない。結果として、追加の等量のＤＩＢＡＬ−Ｈの使用が必要となる。
【０１２３】
以降のウイッチッヒ反応［スキーム１における段階（ｉ）］においてシリル保護基を使用する第２の利点は、所望のシス異性体の形成が有利になるということである。シリル保護基は、一般に分子の親油性を増大させ、誘導体が有機溶媒に易溶となる点で更なる利点を有する。このように、シリル保護されたウィッティヒ反応生成物［（ＩＩＩａ）ｌ（ＩＩＩｂ））はヘキサンに可溶であり、一方トリフェニルホスフィンオキシドは不溶であり、濾過による分離が可能になるために、このウィッティヒ反応においては、ホスフィンオキシド副生成物の除去が容易となる。この生成物の以降の精製を完全なクロマトグラフ精製でなく、シリカゲル濾過により行うことができる。シリル保護基を使用する更なる利点は、下記に述べるように温和な条件下でこれらの保護基を除去することができるということである。
【０１２４】
別法として、実線と破線が単結合を表す式（Ｖ）の中間体化合物（すなわち、式（ＶＩ−Ａ）の化合物）
【０１２５】
【化３４】

【０１２６】
は、
（ａ）式（ＶＩＩＩ）
【０１２７】
【化３５】

【０１２８】
の化合物の二重結合を水素化して、式（ＸＩＩＩ）
【０１２９】
【化３６】

【０１３０】
の化合物を形成する段階と、
（ｂ）式（ＸＩＩＩ）の化合物の側鎖オキソ基を還元して、式（ＸＩＶ）
【０１３１】
【化３７】

【０１３２】
の化合物を形成する段階と、
（ｃ）式（ＸＩＶ）の化合物中のヒドロキシル基を脱保護して、式（ＶＩ−Ａ）
【０１３３】
【化３８】

【０１３４】
の化合物を形成する段階と、
（ｄ）式（ＶＩ−Ａ）の化合物を式
【０１３５】
【化３９】

【０１３６】
（ここで、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙおよびＲ^ｚは請求項２１で定義したようなものであり、ＸはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表す）
を有するシリル化剤との反応にかける段階とを
含む方法によりすなわち、式（ＶＩＩＩ）の化合物から製造可能である。この方法の段階（ａ）〜（ｃ）は、スキーム２において段階（ｅ’）、（ｃ’）および（ｄ’）として示されている。段階（ｄ）はスキーム１の段階（ｆ）に対応し、この生成物は式（Ｖ）（ここで、破線と実線は単結合を表す）の化合物である。この代替的な手順における水素化、還元、脱保護およびシリル化段階を直前の方法に対して行って、式（Ｖ）の化合物を形成する。
【０１３７】
本発明のもう一つの局面によれば、
式（ＩＶ）
【０１３８】
【化４０】

【０１３９】
の化合物を製造する方法であって、ここで、
前記破線は任意の二重結合を形成し；
Ｂは（ｉ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、（ｉｉ）Ｃ_７〜Ｃ_１６アラルキル（ここで、前記アリール基が非置換であるか、あるいはＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロおよびＣＦ_３からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい）、および（ｉｉｉ）−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^ａ（ここで、ｎは１、２または３を表し、そして、Ｒ^ａは非置換であるか、あるいはＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、ハロおよびＣＦ_３からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基により置換されてもよいＣ_６〜Ｃ_１０アリール基を表す）から選択される置換基を表し；そして
Ｒ’は置換基
【０１４０】
【化４１】

【０１４１】
（ここで、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙおよびＲ^ｚは同一であるか、あるいは異なり、各々はＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリールまたはＣ_７〜Ｃ_１６アラルキルを独立に表す）
を表し；
式（Ｖ）
【０１４２】
【化４２】

【０１４３】
の化合物の側鎖オキソ基を還元することを含む
方法が提供される。
【０１４４】
この方法に好適な還元剤は、ジ−イソブチルアルミニウムハイドライド（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）であり、そしてこの反応を例えばテトラヒドロフラン中で行ってもよい。
【０１４５】
本発明のもう一つの局面によれば、式（ＩＩＩａ）あるいは（ＩＩＩｂ）
【０１４６】
【化４３】

【０１４７】
の化合物またはこれらの混合物を製造する方法であって、ここで、
前記破線は任意の二重結合を形成し；
Ｂは（ｉ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、（ｉｉ）Ｃ_７〜Ｃ_１６アラルキル（ここで、前記アリール基が非置換であるか、あるいはＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロおよびＣＦ_３からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい）、および（ｉｉｉ）−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^ａ（ここで、ｎは１、２または３を表し、そして、Ｒ^ａは非置換であるか、あるいはＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、ハロおよびＣＦ_３からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基により置換されてもよいＣ_６〜Ｃ_１０アリール基を表す）
から選択される置換基を表し；そして
Ｒ’は置換基
【０１４８】
【化４４】

【０１４９】
（ここで、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙおよびＲ^ｚは同一であるか、あるいは異なり、各々はＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリールまたはＣ_７〜Ｃ_１６アラルキルを独立に表す）
を表し；
式（ＩＶ）
【０１５０】
【化４５】

【０１５１】
化合物をイリドとのウィッティヒ反応にかけることを含んでなり、
前記イリドは式
【０１５２】
【化４６】

【０１５３】
（ここで、Ｒ^ｗはＣ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣ_６〜Ｃ_１０アリールを表し、そしてＸはフルオロ、クロロ、ブロモまたヨードを表す）
の化合物と強塩基との反応により形成されることを含む方法が提供される。
【０１５４】
好ましくは、基Ｒ^ｗはフェニルを表す。基Ｘは好ましくはブロモを表す。
【０１５５】
式
【０１５６】
【化４７】

【０１５７】
の試剤は市販されているか、あるいはホスフィンＰ（Ｒ^ｗ）_３とＨＯ_２Ｃ（ＣＨ_２）_４−Ｘ’（ここで、Ｘ’はハライド、例えばＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表す）との反応により製造可能である。このイリドの形成に好適な塩基は、ブチルリチウム、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、およびナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシドおよびカリウムｔ−ブトキシドを包含するアルカリ金属アルコキサイドからなる群から選択されるものを包含する。カリウムｔ−ブトキシドが特に好ましい塩基である。この反応に好適な溶媒はテトラヒドロフランである。
【０１５８】
このように、好ましい実施形態においては、（４−カルボキシブチル）−トリフェニルホスホニウムブロミドとカリウムｔ−ブトキシドとの反応
【０１５９】
【化４８】

【０１６０】
によりこのイリドを形成してもよい。
【０１６１】
３等量のこのホスホニウムハライドと６等量の塩基、すなわち１：２のホスホニウムハライドと塩基の比を用いて、このイリドを生成させることができるが、好ましくは２．１５等量のこのホスホニウムハライドと４等量の塩基を用いて、このイリドを生成させる。
【０１６２】
このウィッティヒ反応時、このシクロペンチル環上のヒドロキシル置換基のシリル保護基は、ラクトール環の開環により形成されるヒドロキシル基に移行してもよく、式（ＩＩＩａ）および（ＩＩＩｂ）の９−および１１−シリル化異性体の混合物を生じる。
【０１６３】
化合物（ＩＩＩａ）および（ＩＩＩｂ）の混合物を例えばクロマトグラフ法により分離することができるが、保護基を以降の反応段階で除去するために、分離はこの段階で必要でない。このように、本発明の方法においては、この９−および１１−シリル化異性体（ＩＩＩａ）および（ＩＩＩｂ）のこのような混合物を分離せずに以降の反応段階で使用することが好ましい。
【０１６４】
本発明のもう一つの局面においては、
式（ＸＩ）
【０１６５】
【化４９】

【０１６６】
の化合物を製造する方法であって、ここで、Ｒ’は同一であって、各々置換基
【０１６７】
【化５０】

【０１６８】
（ここで、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙおよびＲ^ｚは同一であるか、あるいは異なり、そして各々Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリールまたはＣ_７〜Ｃ_１６アラルキルを独立に表す）
を表し；
式（ＩＩＩａ）または式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはこれらの混合物と式
【０１６９】
【化５１】

【０１７０】
（ここで、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙおよびＲ^ｚは上記に定義されている通りであり、そしてＸはＦ、ＣＩ、ＢｒまたはＩを表す）
を有する少なくともモル等量のシリル化剤との反応させることを含む方法が提供される。
【０１７１】
この方法は、式（ＩＩＩａ）と式（ＩＩＩｂ）の化合物の混合物をこのウィッティヒ反応の生成物として形成させる場合に有利に行われる。少なくとも１つのモル等量のシリル化剤、好ましくは式（Ｖ）の化合物のヒドロキシル基を保護するのに使用されるのと同一のシリル化剤とのこのような混合物の反応によって、式（ＩＩＩａ）および（ＩＩＩｂ）の化合物の混合物を以降の反応段階に対して式（ＸＩ）の単一の生成物に「合一化」させることが可能である。好ましくは、この段階においては、出発材料に対するシリル化剤の少なくともモル等量、通常、１．１〜２モル等量を使用する。単一の生成物の形成によって、以降の反応段階の制御と精製が可能になる。
【０１７２】
本発明のもう一つの局面によれば、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）
【０１７３】
【化５２】

【０１７４】
の化合物またはこれらの混合物を製造する方法であって、ここで、
前記破線は任意の二重結合を形成し；
Ｂは（ｉ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、（ｉｉ）Ｃ_７〜Ｃ_１６アラルキル（ここで、前記アリール基が非置換であるか、あるいはＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロおよびＣＦ_３からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい）、および（ｉｉｉ）−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^ａ（ここで、ｎは１、２または３を表し、そして、Ｒ^ａは非置換であるか、あるいはＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、ハロおよびＣＦ_３からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基により置換されてもよいＣ_６〜Ｃ_１０アリール基を表す）
から選択される置換基を表し；そして
Ｒ’は置換基
【０１７５】
【化５３】

【０１７６】
（ここで、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙおよびＲ^ｚは同一であるか、あるいは異なり、各々はＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリールまたはＣ_７〜Ｃ_１６アラルキルを独立に表す）
を表し；そして
Ｒ”はＣ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルを表し；
式（ＩＩＩａ）または式（ＩＩＩｂ）の化合物またはこれらの混合物をＤＢＵの存在下で式Ｒ”−Ｈａｌ（ここで、Ｒ”はＣ_１〜Ｃ_６アルキル基またはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル基を表し、そして「Ｈａｌ」はクロロ、ブロモまたはヨード（好ましくはヨード）を表す）のアルキルハライドとの反応にかけることを含む方法が提供される。
【０１７７】
上記に示したように、このウィッティヒ反応がシリル保護基の移行を生じて、式（ＩＩＩａ）および（ＩＩＩｂ）の９−および１１−シリル化異性体の混合物を形成する場合には、この混合物を上記に示した方法によりアルキル化して、式（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）の９−および１１−シリル化エステルの混合物を形成してもよい。式（ＩＩＩａ）および（ＩＩＩｂ）の化合物の混合物のシリル化を行う代わりに、アルキル化段階の後、すなわち、式（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）の化合物の混合物に対してシリル化を行うことも可能である。
【０１７８】
従って、本発明の更なる局面は、式（ＸＩＩ）
【０１７９】
【化５４】

【０１８０】
の化合物を製造する方法であって、ここで、
各Ｒ’は好ましくは同一であり、そして各々置換基
【０１８１】
【化５５】

【０１８２】
（ここで、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙおよびＲ^ｚは同一であるか、あるいは異なり、各々Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリールまたはＣ_７〜Ｃ_１６アラルキルを独立に表し、そしてＲ”はＣ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルを表す）
を表し；
式（ＩＩａ）または式（ＩＩｂ）の化合物またはこれらの混合物を式
【０１８３】
【化５６】

【０１８４】
（ここで、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙおよびＲ^ｚは上記に定義されている通りであり、そしてＸはＦ、ＣＩ、ＢｒまたはＩを表す）
を有する少なくとも１モル等量のシリル化剤との反応にかけることを含む方法を提供する。
【０１８５】
式（ＩＩＩａ）および（ＩＩＩｂ）の化合物の混合物のシリル化について上記に示したように、この方法は、好ましくは少なくともモル等量のシリル化剤の存在下で行われ、そして更に好ましくは１．１〜２モル等量のシリル化剤が使用される。再度、この段階は、式（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）の化合物の混合物の「合一化」を生じて、以降の反応段階の制御と以降の中間体の精製を容易にする単一の生成物［すなわち、式（ＸＩＩ）の化合物］を形成する。
【０１８６】
式（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）の化合物の混合物またはそれぞれ式（ＩＩＩａ）および（ＩＩＩｂ）の化合物の混合物をシリル化剤と反応させて、式（ＸＩＩ）および式（ＸＩ）の単一の生成物（すなわち、式ＩＡおよびＩＢの目標化合物の前駆体）を形成する段階においては、精製が容易になることが判明した。有利なこととしては、単純にシリカゲルによる濾過により、式（ＸＩＩ）および（ＸＩ）の化合物を精製し、この合成法の最終段階では特に望ましくない完全なクロマトグラフ分離を行う必要性を省略できることを見出した。これの一つの理由は、式（ＸＩＩ）および（ＸＩ）の化合物中の３つのシリル基の存在によって、ヘプタンに極めて易溶であり、そのために更に極性の不純物から容易に分離可能である極めて親油性の分子が生成するということである。
【０１８７】
本発明のもう一つの局面によれば、
式（ＸＩＩ）
【０１８８】
【化５７】

【０１８９】
化合物を製造する方法であって、ここで、
Ｒ’は好ましくは同一であり、そして各々は置換基
【０１９０】
【化５８】

【０１９１】
（ここで、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙおよびＲ^ｚは同一であるか、あるいは異なり、各々Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリールまたはＣ_７〜Ｃ_１６アラルキルを独立に表し、そしてＲ”はＣ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルを表す）
を表し；式（ＸＩ）
【０１９２】
【化５９】

【０１９３】
（ここで、基Ｒ’は好ましくは同一であり、そして各々は置換基
【０１９４】
【化６０】

【０１９５】
（ここで、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙおよびＲ^ｚは同一であるか、あるいは異なり、各々Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリールまたはＣ_７〜Ｃ_１６アラルキルを独立に表す）
を表す）の化合物を式Ｒ”−ＯＨ（ここで、Ｒ”はＣ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルを表す）を有するアルコールとのエステル交換反応にかけることを含む方法が提供される。
【０１９６】
場合によっては、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネートなどの弱酸触媒の存在下で上記の方法を行ってもよい。シリル基の脱保護を避けるために、この反応を水の不在で行わなければならない。
【０１９７】
本発明の更なる局面によれば、式（Ｉ−Ａ）
【０１９８】
【化６１】

【０１９９】
の化合物を製造する方法であって、ここで、
Ｂは（ｉ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、（ｉｉ）Ｃ_７〜Ｃ_１６アラルキル（ここで、前記アリール基が非置換であるか、あるいはＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロおよびＣＦ_３からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい）、および（ｉｉｉ）−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^ａ（ここで、ｎは１、２または３を表し、そして、Ｒ^ａは非置換であるか、あるいはＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、ハロおよびＣＦ_３からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基により置換されてもよいＣ_６〜Ｃ_１０アリール基を表す）
から選択される置換基を表し；（ｉ）式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩｂ）
【０２００】
【化６２】

【０２０１】
の化合物またはこれらの混合物、（ｉｉ）式（×Ｉ）
【０２０２】
【化６３】

【０２０３】
の化合物
（ここで、ＢとＲ’は先行する請求項で定義した通りである）
からなる群から選択される化合物からシリル保護基Ｒ’を除去することを含む
方法が提供される。
【０２０４】
本発明の更なる局面によれば、式（Ｉ−Ｂ）
【０２０５】
【化６４】

【０２０６】
の化合物を製造する方法であって、ここで、
Ｂは（ｉ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、（ｉｉ）Ｃ_７〜Ｃ_１６アラルキル（ここで、前記アリール基が非置換であるか、あるいはＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロおよびＣＦ_３からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい）、および（ｉｉｉ）−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^ａ（ここで、ｎは１、２または３を表し、そして、Ｒ^ａは非置換であるか、あるいはＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロおよびＣＦ_３からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基により置換されてもよいＣ_６〜Ｃ_１０アリール基を表す）
から選択される置換基を表し；（ｉ）式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）
【０２０７】
【化６５】

【０２０８】
の化合物またはこれらの混合物、（ｉｉ）式（ＸＩＩ）
【０２０９】
【化６６】

【０２１０】
の化合物（ここで、ＢとＲ’’は先行する請求項で定義した通りである）からなる群から選択される化合物からシリル保護基Ｒ’を除去することを含む方法が提供される。シリル保護基Ｒ’の脱保護は温和な反応条件中で有利に行われる。式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＸＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）および（ＸＩＩ）の化合物からシリル基を除去するのに好適な試剤は、酢酸とクエン酸などの弱酸を包含する。特に好ましい弱酸はピリジニウムｐ−トルエンスルホネートである。この反応をいかなる好適な溶媒または溶媒混合物中で行ってもよい。この脱保護反応に特に好ましい溶媒はアセトンと水を含む。
【０２１１】
本発明の好ましい実施形態によれば、式（ＶＩＩ）、（ＶＩ）、（ＶＩ−Ａ）、（Ｖ）、（ＩＶ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）および（ＸＩＶ）の化合物は、単一の鏡像異性体（すなわち、側鎖中の波線は？？？または？？？を表す）である。上述のように、スキーム１における段階（ｃ）またはスキーム２における段階（ｃ’）において立体選択的還元剤［例えば、キラルオキサザボロリジン（コレイ）触媒の存在下のボラン−ジメチルスルフィド錯体］を使用することにより、このような化合物を製造することができる。
【０２１２】
本発明の好ましい実施形態によれば、式（ＸＩＩ）、（ＸＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩ）、（ＶＩ−Ａ）；（Ｖ）、（ＩＶ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物中の基Ｂは、（ｉ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、（ｉｉ）アリール基が非置換であるＣ_７〜Ｃ_１６アラルキルおよび（ｉｉｉ）−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^ａ（ここで、ｎは１、２または３を表し、そしてＲ^ａはハロまたはＣＦ_３からなり群から選択されるＣ_６〜Ｃ_１０アリ−ル基である。
【０２１３】
式（ＸＩＩ）、（ＸＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩ）、（ＶＩ−Ａ）、（Ｖ）、（ＩＶ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物（ここで、Ｂは（ｉ）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖アルキル、（ｉｉ）−（ＣＨ_２）_２Ｐｈおよび（ｉｉｉ）−ＣＨ_２ＯＲ^ａ（ここで、Ｒ^ａはハロまたはＣＦ_３により置換されているフェニル基を表す）が更に好ましい。
【０２１４】
式（ＸＩＩ）、（ＸＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩ）、（ＶＩ−Ａ）、（Ｖ）、（ＩＶ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物（Ｂは
【０２１５】
【化６７】

【０２１６】
の基から選択される置換基を表す）が特に好ましい。
【０２１７】
本発明の更なる好ましい実施形態においては、式（ＸＩＩ）、（ＸＩ）（Ｖ）、（ＩＶ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（Ｉ−Ａ）および（Ｉ−Ｂ）の各々における実線と破線は単結合を形成する。
【０２１８】
更なる別な好ましい実施形態においては、式（ＸＩＩ）、（ＸＩ）（Ｖ）、（ＩＶ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（Ｉ−Ａ）および（Ｉ−Ｂ）の各々における実線と破線は単結合を形成する。
【０２１９】
実線と破線が単結合を形成する、式（ＸＩＩ）、（ＸＩ）（Ｖ）、（ＩＶ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（Ｉ−Ａ）および（Ｉ−Ｂ）の化合物に対しては、Ｂは好ましくは−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｐｈを表す。
【０２２０】
実線と破線が単結合を形成する、式（ＸＩＩ）、（ＸＩ）（Ｖ）、（ＩＶ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（Ｉ−Ａ）および（Ｉ−Ｂ）の化合物に対しては、Ｂは好ましくは
【０２２１】
【化６８】

【０２２２】
からなる群から選択される置換基を表す。
【０２２３】
当業者ならば認識するように、本発明の方法は、プラスタグランジンとプラスタグランジン類縁体、特にＰＧＦ_２αとこの類縁体の合成に一般に適用可能である。この方法は
【０２２４】
【化６９】

【０２２５】
からなる群から選択される化合物の製造に特に有用である。好ましい実施形態においては、本発明はラタノプロストを合成する方法であって、
（１）式（Ｘ）
【０２２６】
【化７０】

【０２２７】
（ここで、Ａは（ｉ）ハロ、（ｉｉ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルおよび（ｉｉｉ）非置換Ｃ_６〜Ｃ_１０アリールからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよいＣ_６〜Ｃ_１０アリール基を表す）
の化合物を次亜塩素酸ナトリウムとの酸化反応にかけ、前記酸化反応を触媒量のＴＥＭＰＯフリーラジカルなどの安定な有機ニトロキシルラジカルの存在下で行って、
式（ＩＸ）
【０２２８】
【化７１】

【０２２９】
を有する化合物を形成する段階と、
（２）上記に定義したような式（ＩＸ）の化合物を塩化リチウムと有機塩基の存在下で構造
【０２３０】
【化７２】

【０２３１】
（ここで、Ｒ”’はＣ_１〜Ｃ_６アルキル基（好ましくはメチル）を表す）
を有する化合物との反応にかけて、式（ＶＩＩＩ）（Ｂは−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｐｈである）
【０２３２】
【化７３】

【０２３３】
を有する化合物を形成する段階と、
（３）ボラン−ジメチルスルフィド錯体を用いて、式（Ｖｌｌｌ）の化合物の側鎖オキソ基を還元し、前記還元を（Ｒ）−テトラヒドロ−ｌ−メチル−３，３−ジフェニル−ｌＨ，３Ｈ−ピロール［１，２ｃ］−［１，３，２］オキサザボロールなどのキラルオキサザボロリジン触媒の存在下で行って、式（ＶＩＩ）（Ｂは−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｐｈである）
【０２３４】
【化７４】

【０２３５】
を有する化合物を形成する段階と、
（４）好ましくはメタノール中のＫ_２ＣＯ_３を用いて、式（ＶＩＩ）の上記化合物のヒドロキシル基を脱保護して、式（ＶＩ）
【０２３６】
【化７５】

【０２３７】
（ここで、破線と実線は単結合を表し、そしてＢは−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｐｈである）
の化合物を形成する段階と、
（５）式（ＶＩ）の化合物の二重結合を水素化触媒の存在下で、場合によっては窒化ナトリウムの存在下で水素化して、式（ＶＩ−Ａ）（Ｂは−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｐｈである）
【０２３８】
【化７６】

【０２３９】
を有する化合物を形成する段階と、
（６）式（ＶＩ−Ａ）の化合物を式
【０２４０】
【化７７】

【０２４１】
（ここで、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙおよびＲ^ｚは同一であるか、あるいは異なり、そして各々Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリールまたはＣ_７〜Ｃ_１６アラルキルを独立に表す）
のシリル化剤との反応にかけて、式（Ｖ）（Ｂは−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｐｈである）
【０２４２】
【化７８】

【０２４３】
（ここで、Ｒ’は
【０２４４】
【化７９】

【０２４５】
を表す）
を有する化合物を形成する段階と、
（７）ＤＩＢＡＬ−Ｈなどの還元剤を用いて、式（Ｖ）の化合物の側鎖オキソ基を還元して、式（ＩＶ）（Ｂは−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｐｈを表す）
【０２４６】
【化８０】

【０２４７】
の化合物を形成する段階と、
（８）式（ＩＶ）の化合物をイリドとのウィッティヒ反応にかけ、前記イリドは式
【０２４８】
【化８１】

【０２４９】
（ここで、ＸはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表す）の化合物と強塩基との反応から生成し、
式（ＩＩＩａ）あるいは（ＩＩＩｂ）（ここで、Ｂは−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｐｈを表す）
【０２５０】
【化８２】

【０２５１】
の化合物またはこれらの混合物を形成する段階と、
（９）式（ＩＩＩａ）あるいは（ＩＩＩｂ）の化合物またはこれらの混合物のカルボン酸基をヨウ化イソプロピルによりＤＢＵの存在下でアルキル化して、それぞれ式（ＩＩａ）あるいは（ＩＩｂ）（Ｂは−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｐｈであり、Ｒ”はイソプロピルである）
【０２５２】
【化８３】

【０２５３】
を有する化合物またはこれらの混合物を形成する段階と、そして
（１０）式（ＩＩａ）あるいは（ＩＩｂ）の化合物またはこれらの混合物から保護基を除去して、ラタノプロスト
【０２５４】
【化８４】

【０２５５】
を形成する段階とを含む方法が提供される。
【０２５６】
上記の段階（１）〜（１０）は、上記のスキーム１の段階（ａ）−（ｂ）−（ｃ）−（ｄ）−（ｅ）−（ｆ）−（ｈ）−（ｉ）−Ｕ）（ｋ）に相当する。
【０２５７】
別法においては、ラタノプロストを先行の方法の段階（１）および（２）を行い、段階（３）、（４）および（５）を次の段階（３’）、（４’）、（５’）で置き換え、そしてその後段階（６）−（１０）を先行の方法に述べたように行うことを包含する方法により形成することができる。段階（３’）、（４’）、（５’）は次の通りである。
（３’）式（ＶＩＩＩ）の化合物の二重結合を水素化触媒（例えば、パラジウム、白金またはロジウム）の存在下で水素化反応にかけ、前記反応を場合によっては窒化ナトリウムの存在下で行って、式（ＸＩＩＩ）（Ｂは−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｐｈである）
【０２５８】
【化８５】

【０２５９】
の化合物を形成する段階と、
（４’）ボラン−ジメチルスルフィド錯体を用いて、式（ＸＩＩＩ）の化合物の側鎖オキソ基を還元し、この還元を（Ｒ）−テトラヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−ｌＨ，３Ｈ−ピロール［１，２ｃ］−［１，３，２］オキサザボロールなどのキラルオキサザボロリジン触媒の存在下で行って、
式（ＸＩＶ）（Ｂは−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｐｈである）
【０２６０】
【化８６】

【０２６１】
の化合物を形成する段階と、
（５’）好ましくはメタノール中のＫ_２ＣＯ_３を用いて、式（ＸＩＶ）の上記化合物のヒドロキシル基を脱保護して、式（ＶＩ）
【０２６２】
【化８７】

【０２６３】
（ここで、破線と実線は単結合を表し、そしてＢは−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｐｈである）
の化合物を形成する段階。
【０２６４】
この方法は、スキーム１とスキーム２に示す段階（ａ）−（ｂ）−（ｅ’）−（ｃ’）−（ｄ’）−（ｆ）−（ｈ）−（ｉ）−（１）−（ｋ）に対応する。
【０２６５】
更に好ましい実施形態においては、ラタノプロストを合成する方法であって、先行する方法のいずれかにより段階（１）〜（８）を行って、各構造を有する式（ＩＩＩａ）と式（ＩＩＩｂ）
【０２６６】
【化８８】

【０２６７】
の化合物を含む混合物を形成し、そして
（９ａ）上記混合物を少なくとも１モル等量（好ましくは少なくとも１モル等量、そして更に好ましくは１．１〜２モル等量の）のシリル化剤との反応にかけて、式（ＸＩ）
【０２６８】
【化８９】

【０２６９】
（ここで、各Ｒ’は上記に定義した通りである）の化合物を形成する段階と、
（１０ａ）式（ＸＩ）の化合物を場合によっては、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネートなどの弱酸触媒の存在下でイソプロパノールとのエステル交換反応にかけて、式（ＸＩＩ）の化合物
【０２７０】
【化９０】

【０２７１】
を形成する段階と、そして
（１１ａ）保護基Ｒ’を除去して、ラタノプロストを形成する段階と
を更に行うことを含むラタノプロストを合成する方法が提供される。
【０２７２】
これらの段階（９ａ）〜（１１ａ）は上記のスキーム２における段階（ｍ）−（ｏ）−（ｐ）に対応する。
【０２７３】
本発明のなお更なる実施形態によれば、ラタノプロストを製造する方法で、段階（１）〜（９）を行って、各構造を有する式（ＩＩａ）と式（ＩＩｂ）
【０２７４】
【化９１】

【０２７５】
の化合物を含む混合物を形成し、そして
（１０ｂ）上記混合物を少なくとも１モル等量（好ましくは少なくとも１．１モル等量、そして更に好ましくは１．１５〜２モル等量の）のシリル化剤との反応にかけて、式（ＸＩＩ）
【０２７６】
【化９２】

【０２７７】
の化合物を形成する段階と、
（１１ｂ）保護基Ｒ’を除去して、ラタノプロストを形成する段階と
を更に行うことを含む方法が提供される。
【０２７８】
上記の段階（１０ｂ）および（１１ｂ）は上記のスキーム３に示す段階（ｑ）−（ｒ）に対応する。
【０２７９】
本発明の更なる局面によれば、上記に定義したように式（Ｉ−Ａ）あるいは（Ｉ−Ｂ）の化合物を合成する新規な中間体が提供される。この新規な中間体は次のものを包含する：
−式（ＶＩＩＩ）
【０２８０】
【化９３】

【０２８１】
（ここで、Ａは非置換Ｃ_６〜Ｃ_１０アリールを表し、そして
Ｂは（ｉ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、（ｉｉ）Ｃ_７〜Ｃ_１６アラルキル（ここで、前記アリール基が非置換であるか、あるいはＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロおよびＣＦ_３からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい）、および（ｉｉｉ）−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^ａ（ここで、ｎは１、２または３を表し、そして、Ｒ^ａは非置換であるか、あるいはＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、ハロおよびＣＦ_３からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基により置換されてもよいＣ_６〜Ｃ_１０アリール基を表す）
の化合物、
−式（ＶＩＩ）
【０２８２】
【化９４】

【０２８３】
（ここで、ＡとＢはこの明細書で定義されている通りである）
の化合物とこれらの単一の鏡像異性体、
−式（ＶＩ）
【０２８４】
【化９５】

【０２８５】
（ここで、Ｂはこの明細書で定義されている通りである）
の化合物とこれらの単一の鏡像異性体、
−式（ＶＩ−Ａ）
【０２８６】
【化９６】

【０２８７】
（ここで、Ｂはこの明細書で定義されている通りである）の化合物とこれらの単一の鏡像異性体、
−式（Ｖ）
【０２８８】
【化９７】

【０２８９】
（ここで、Ｂはこの明細書で定義されている通りであり、そしてＲ’は置換基
【０２９０】
【化９８】

【０２９１】
（ここで、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙおよびＲ^ｚは同一であるか、あるいは異なり、そしてＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリールまたはＣ_７〜Ｃ_１６アラルキルを独立に表す）を表す）の化合物とこれらの単一の鏡像異性体、
−式（ＩＶ）
【０２９２】
【化９９】

【０２９３】
（ここで、ＢおよびＲ’はこの明細書で定義されている通りである）
の化合物とこれらの単一の鏡像異性体、
−式（ＩＩＩａ）あるいは（ＩＩＩｂ）
【０２９４】
【化１００】

【０２９５】
（ここで、ＢおよびＲ’はこの明細書で定義されている通りである）
の化合物とこれらの単一の鏡像異性体、
式（ＩＩａ）あるいは（ＩＩｂ）
【０２９６】
【化１０１】

【０２９７】
（Ｂ、Ｒ’およびＲ”はこの明細書で定義されている通りである）
の化合物とこれらの単一の鏡像異性体、単一の鏡像異性体および混合物、
−式（ＸＩ）
【０２９８】
【化１０２】

【０２９９】
（Ｂ、Ｒ’はこの明細書で定義されている通りである）
の化合物とこれらの単一の鏡像異性体、
−式（ＸＩＩ）
【０３００】
【化１０３】

【０３０１】
（Ｂ、Ｒ’はこの明細書で定義されている通りである）
の化合物とこれらの単一の鏡像異性体、
−式（ＸＩＩＩ）
【０３０２】
【化１０４】

【０３０３】
（Ａは非置換Ｃ_６〜Ｃ_１０アリールを表し、Ｂはこの明細書で定義されている通りである）
の化合物とこれらの単一の鏡像異性体、
−式（ＸＩＶ）
【０３０４】
【化１０５】

【０３０５】
（Ａは非置換Ｃ_６〜Ｃ_１０アリールを表し、Ｂはこの明細書で定義されている通りである）
の化合物とこれらの単一の鏡像異性体。
【０３０６】
好ましくは、この明細書中の構造のいずれにおいても、基Ａはフェニルを表す。
【０３０７】
本発明の好ましい実施形態によれば、式（ＶＩＩ）、（ＶＩ）、（ＶＩ−Ａ）、（Ｖ）、（ＩＶ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）および（ＸＩＶ）の化合物は単一の鏡像異性体である（すなわち、側鎖の波線は？？？または？？？を表す）。
【０３０８】
式（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩ）、（ＶＩ−Ａ）、（Ｖ）、（ＩＶ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）および（ＸＩＶ）の中間体においては、基Ｂは
【０３０９】
【化１０６】

【０３１０】
から選択される。
【０３１１】
好ましくは、式（Ｖ）、（ＩＶ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＸＩ）および（ＸＩＩ）の中間体に対しては、実線と破線は単結合を表し、そしてＢは−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｐｈを表す。
【０３１２】
式（Ｖ）、（ＩＶ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＸＩ）および（ＸＩＩ）の中間体であって、実線と破線が二重結合を表し、そしてＢは
【０３１３】
【化１０７】

【０３１４】
からなる群から選択される置換基を表すものが更に好ましい。
【０３１５】
式（Ｖ）、（ＩＶ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＸＩ）および（ＸＩＩ）の中間体においては、基Ｒ’は好ましくは
【０３１６】
【化１０８】

【０３１７】
である。
【０３１８】
式（ＸＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）および（Ｉ−Ｂ）の化合物においては、基Ｒ”は好ましくはイソプロピルを表す。
【０３１９】
本発明は、ラタノプロストの製造において上記に定義したようないかなる新規な中間体の使用も更に提供し、そしてクロプロステノール、コプロセノール、ＰＧＦ_２α、トラボプロスト、またはＰＧＦ（好ましくはＰＧＦ_２α）類縁体の製造において上記に定義したようないかなる新規な中間体の使用も更に提供する。
【０３２０】
本発明は、また、式
【０３２１】
【化１０９】

【０３２２】
（ここで、基ＸはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、そしてＰＧ−Ａ、ＰＧ−Ｂ、ＰＧ−ＣＰＧ−ＤまたはＰＧＦベースのプラスタグランジンまたはプラスタグランジン類縁体などのプラスタグランジンまたはプラスタグランジン類縁体の合成において中間体のヒドロキシル基を保護するためにＲ^ｘ、Ｒ^ｙおよびＲ^ｚ前記に定義した通りである）のシリル化試剤の使用も提供する。これらのシリル化剤の使用は、ラタノプロスト、クロプロステノール、フルプロステノールおよびトラボプロストを含むＰＧＦ_２αをベースとするプラスタグランジンＰＧＦ_２αまたはプラスタグランジン類縁体の合成において特に好適である。これらの内、ラタノプロストが特に好ましい。
【０３２３】
好ましいＲ^ｘ、Ｒ^ｙおよびＲ^ｚはメチル、エチルおよびｔ−ブチルである。特に好ましいシリル化試剤は塩化トリエチルシリルである。
【０３２４】
上記の方法と段階はＰＧＦ_２αとこの類縁体を参照しているが、当業者ならばシクロペンチル環上の官能基を変成するために、１つ以上の追加の反応段階をもうけることによりこの方法と段階を、例えば
【０３２５】
【化１１０】

【０３２６】
の他のプラスタグランジン類縁体合成にもうまく適用することができること、−例えば、ＰＧＦ誘導体中のシクロペンチル環オキソ基の酸化は、結果としてＰＧＤまたはＰＧＥ類縁体のいずれかを生じることができることを理解するであろう。
【０３２７】
この明細書で使用されるように、シクロペンタン環に付いた斜め線は環の面の下にある結合（すなわち、アルファ立体配置の結合）を示す。シクロペンタン環に付いた塗りつぶしたくさびは環の面の上にある結合（すなわち、ベータ立体配置の結合）を示す。波線、すなわち
【０３２８】
【化１１１】

【０３２９】
はアルファ、あるいはベータのいずれかの立体配置の結合を表し、そして単一の鏡像異性体、すなわち
【０３３０】
【化１１２】

【０３３１】
またはラセミ混合物を含むこれらの混合物を包含することを理解されたい。このように、
【０３３２】
【化１１３】

【０３３３】
【化１１４】

【０３３４】
【化１１５】

【０３３５】
を包含する。
【０３３６】
上記の各々の式中の単一の破線は任意の二重結合を表すことができる。このように、「−−」は単結合または二重結合のいずれかを表す。
【０３３７】
ラタノプロスト中の主要不純物は、本発明の方法により製造される場合、
−ラタノプロストの１５（Ｓ）−シス異性体
【０３３８】
【化１１６】

【０３３９】
−ラタノプロストの１５（Ｓ）−トランス異性体
【０３４０】
【化１１７】

【０３４１】
−およびラタノプロストの１５（Ｒ）−トランス異性体
【０３４２】
【化１１８】

【０３４３】
を包含することが判明した。
【０３４４】
特に、ラタノプロストの異性体は、ラタノプロストに類似の物理的および化学的性質を有するために除去することが特に困難であることが判明した。
【０３４５】
本発明者は、キラルカラム付きのＨＰＬＣ精製系を用いてラタノプロストの１５（Ｓ）−シス−、１５（Ｓ）−トランス−および１５（Ｒ）−トランス異性体からラタノプロストの分離を得ることが可能であることを見出した。しかしながら、キラルカラムは高価であり、大規模分離には実用的でない。
【０３４６】
ラタノプロストのＨＰＬＣ精製において非キラルカラムと特に溶離液混合物を使用することによりこの問題は解決された。従って、本発明は、炭化水素とアルコールと場合によってはアセトニトリルを含む混合物を溶離液として含むＨＰＬＣによりラタノプロストを精製する方法を更に提供する。
【０３４７】
このような溶離液の組み合わせの使用は、本発明の方法により製造されるラタノプロストを精製する特に好ましい方法である。上記の溶離液混合物は極めて高い純度のラタノプロストを実現させることができることが判明した。
【０３４８】
好ましくは、この溶離液は炭化水素、アルコールおよびアセトニトリルを含む。有利なことには、ラタノプロストのＨＰＬＣ精製においてアセトニトリルを溶離液の成分として使用することは、結果として不純物の分離を改善させることを見出した。特に、アセトニトリルを上記混合物溶離液の成分として使用することは、結果として分離するのがそれまで困難なラタノプロストの１５（Ｓ）−トランス異性体の分離を改善させることを見出した。特に、１５（Ｓ）−トランス異性体はラタノプロストと共溶離しないこと、すなわち１５（Ｓ）−トランス異性体のラタノプロストのベースライン分離を得ることができることが判明した。結果として、先行技術の方法に比較して上記溶離液系を用いて高収率の高純度ラタノプロストが得られることもある。
【０３４９】
特に、本発明の精製方法における溶離液系は、炭化水素を８０−９９容量パーセントの量範囲で、そしてアルコールを１−２０容量パーセントの量範囲で含む。好ましくは、この溶離液は、炭化水素を８５−９９容量パーセントの量範囲で、そしてアルコールを１−１５容量パーセントの量範囲で含む。炭化水素を８８−９８容量パーセントの量範囲で、そしてアルコールを２−１２容量パーセントの量範囲で含む溶離液が更に好ましい。
【０３５０】
本発明の精製方法の好ましいアセトニトリル含有溶離液系においては、この溶離液は、炭化水素を８５−９９容量パーセントの量範囲で、アルコールを０．５−１０容量パーセントの量で、そしてアセトニトリルを０．５−５容量パーセントの量で含む。炭化水素を８６−９８容量パーセントの量範囲で、アルコールを１−８容量パーセントの量で、およびアセトニトリルを１−６容量パーセントの量で含む溶離液が好ましい。炭化水素を９０−９６容量パーセントの量範囲で、アルコールを２−６容量パーセントの量で、およびアセトニトリルを２−４容量パーセントの量で含む溶離液が特に好ましい。
【０３５１】
上記の溶離液系においては、この炭化水素はＣ_５〜Ｃ_８の直鎖、分枝状あるいは環状の炭化水素であり、ここでこの炭化水素は好ましくはｎ−アルカンであるのが好ましい。ヘキサンとヘプタンが特に好ましい。この溶離液で使用される炭化水素はヘキサン区分などの例えばアルカンの混合物を含んでもよい。良好な結果はｎ−ヘプタンにより得られることが判明した。
【０３５２】
上記の溶離液系中の好ましいアルコールは、Ｃ_１〜Ｃ_８の直鎖、分枝状あるいは環状のアルカノールであり、Ｃ_１〜Ｃ_５の直鎖あるいは分枝状のアルカノールが特に好ましい。これらの内、メタノール、エタノール、プロパン−１−オル、プロパン−２−オル、ブタン−１−オルまたはブタン−２−オルが特に有用である。良好な結果は、アルコール成分としてプロパン−２−オル（イソプロパノール）により得られた。アルコール成分としてエタノールを使用することも良好な分離をもたらした。この溶離液のアルコール成分は、１つ以上のアルカノールの混合物を包含することができ、例えば、イソプロパノール、エタノールおよびメタノールの２つ以上の組み合わせを使用してもよく、例えば１：１〜３：１の比の混合物がうまく使用されている。
【０３５３】
好ましい溶離液系は、ｎ−ヘプタン：イソプロパノール：アセトニトリルを含む。ｎ−ヘプタン：イソプロパノール：アセトニトリルの好ましい容量パーセント範囲は、９０−９６％：２−７％：２−５％である。好ましくは、ｎ−ヘプタン：イソプロパノールアセトニトリルの比は、９２−９４％：３−５％：２−４％の範囲内である。良好な結果は９３％：４％：３％の比により得られた。
【０３５４】
上記のＨＰＬＣ法は好ましくはシリカゲルカラムにより行われる。好適なカラムの例は、Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）Ｓｐｈｅｒｉｓｏｒｂ、ＰｈｅｎｏｍｅｎｅＸ（登録商標）ＬｕｎａＣｙａｎｏおよびＰｈｅｎｏｍｅｎｅＸ（登録商標）ＬｕｎａＳｉｌｉｃａを包含する。
【０３５５】
上記の分離法を使用することにより、１５（Ｓ）−シス異性体、１５（Ｓ）−トランス異性体および１５（Ｒ）−トランス異性体を実質的に含まないラタノプロストを製造することが可能であることが判明した。特に、いかなる組み合わせでも合計で０．３％未満の１５（Ｓ）−シス異性体、１５（Ｓ）−トランス異性体および１５（Ｒ）−トランス異性体を含有するラタノプロストが製造される。本発明の方法を用いて、各々０．１％未満の１５（Ｓ）−シス−、１５（Ｓ）−トランス−および１５（Ｒ）トランス異性体を含有するラタノプロストを製造することができる。
【０３５６】
このようにして、上記の方法によれば、例えば、９８％以上の純度の、９９％以上の純度の、９９．５％以上の純度の極めて高い純度を有するラタノプロストを得ることが可能になる。実際、９９．８％以上のラタノプロスト純度を得ることが可能であることが判明した。
【０３５７】
次の略号を使用した。
ＨＰＬＣ＝高圧液体クロマトグラフィ
ＭＰＬＣ＝中圧液体クロマトグラフィ
Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ＝リチウムトリ−ｓ−ブチルボロハイドライド
ＤＭＳ＝ジメチルスルフィド
ＤＩＢＡＬ−Ｈ＝ジ−イソ−ブチルアルミニウムハイドライド
ＰＰＢ＝パラ−フェニルベンゾイル
ＤＢＵ＝［１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデセ−７−エン］
ｎＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム
ＴＥＭＰＯ、フリーラジカル＝２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ、フリーラジカル
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＴｓＯＨ＝パラ−トルエンスルホン酸
ＫＯｔＢｕ＝カリウムｔ−ブトキシド
ベンゾイルコレイラクトン＝
【０３５８】
【化１１９】

【０３５９】
この明細書で使用されるように、用語「アルキル」はＣ_１〜Ｃ_６の直鎖あるいは分枝状の炭素鎖を指す。本発明の化合物と方法に特に好ましいアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、および３級ブチルを包含する。
【０３６０】
用語「アリール」は、６〜１５個の炭素原子を含有し、少なくとも１つの芳香族環を有する炭素環状基を表す。本発明の化合物と方法のいずれにも特に好ましいアリール基はフェニルとナフチルを包含する。
【０３６１】
用語「アラルキル」は、１つ以上の水素原子（好ましくは１つ）が上記に定義したような非置換Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール基により置換された上記に定義したようなアルキル基を指す。本発明の化合物と方法に好ましいアラルキル基はベンジルである。
【０３６２】
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを指す。
【０３６３】
特定の不純物を「実質的に含まない」という用語は、１％未満の、好ましくは０．５％未満の、更に好ましくは０．３％未満の、そして一層更に好ましくは０．１％未満の不純物を指す。
【０３６４】
次の実施例は本発明によるラタノプロストの製造を例示する。
【実施例】
【０３６５】
溶媒（クロマトグラフィグレード）を使用に先立って３Ａモレキュラーシーブ上で乾燥した。純水をＬｏｖｅｒｉｄｇｅから入手した。この反応で得られた生成物をアルゴン下で密封し、低温の部屋中４℃で必要とするまで貯蔵した。カラムクロマトグラフィをＭｅｒｃｋシリカゲル６０で行った。
【０３６６】
用心として、表記した場合には、反応をアルゴン下で行った。反応の進行を薄層クロマトグラフィによりモニターした。特記しない限り、最終生成物を約０．０１ｋＰａの圧力の高真空下で乾燥した。
【０３６７】
［実施例１］（１S, ５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−ベンゾイルオキシ−６−ホルミル−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン（ＰＧＸ−５）の製造
【０３６８】
【化１２０】

【０３６９】
ＫＢｒ（１１．９ｇ）を純水に溶解し、次に追加の水により２００ｍｌまで希釈することにより、臭化カリウムの０．５Ｍ溶液を製造した。
【０３７０】
２．１Ｍ次亜塩素酸ナトリウム溶液（４７６ｍｌ，１Ｍ）を純水の添加により１Ｌまで希釈して、１Ｍ溶液を得た。次に、攪拌と共に固体重炭酸ナトリウムを添加することによりｐＨを８．８３まで調整した
【０３７１】
（−）−ベンジルコレイラクトン（ＰＧＸ−４）（２００ｇ，０．７２４Ｍ．１等量）を不活性雰囲気下でジクロロメタン（２Ｌ）に溶解し、そして２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ（ＴＥＭＰＯ）フリーラジカル（１．１３ｇ，７．２４ミリモル，０．０１等量）と上記で作製した臭化カリウム水溶液を添加した。この混合物を攪拌しながらほぼ０℃まで冷却し、上記で作製した次亜塩素酸ナトリウム水溶液の一部（１００ｍｌ）をこの温度で添加した。この反応物を１０℃まで温め、そして更なる量の次亜塩素酸ナトリウム水溶液（８９６ｍｌ）を１０−１５℃で４０分かけて添加した。２０分間攪拌した後、反応は完結していることがＴＬＣにより示された。この層を分離し、水相をジクロロメタン（２００ｍｌ）により抽出し、そして次に合わせた有機相を水（２００ｍｌ）により洗浄し、その後硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過し、このフィルターケーキをジクロロメタン（２×２００ｍｌ）により洗浄することによって、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−ベンゾイルオキシ−６−ホルミル−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン（ＰＧＸ−５）をジクロロメタン中の溶液として得た。
【０３７２】
［実施例２］ジメチル（２−オキソ−４−フェニルブチル）−ホスホネート（ＰＧＸ−３）の製造
【０３７３】
【化１２１】

【０３７４】
ジメチルメチルホスホネート（ＰＧＸ−１）（３４６．２ｇ，２．７９Ｍ，１．９５等量）をテトラヒドロフラン（２．４Ｌ）に溶解し、そして得られた溶液を不活性雰囲気下で−７０℃まで冷却した。温度を−６５℃以下に維持しながら、ｎ−ブチルリチウム（テトラヒドロフラン中２．５Ｍ，１．０Ｌ，２．５Ｍ，１．７５等量）を１０５分かけて添加した。得られた白色懸濁液をほぼ−７０℃で２０分間攪拌した。次に、温度を−６５℃以下に維持しながら、テトラヒドロフラン（４００ｍ１）中のメチル３−フェニルプロピオネート（ＰＧＸ−２）（２３４．８ｇ，１．４３Ｍ，１．０等量）の溶液を３０分かけて添加した。反応がＴＬＣにより完結するまで、この混合物をほぼ−７０℃で２．５時間攪拌のままにした。ほぼ０℃まで温めた後、水（８００ｍ１）を添加することにより、この反応をクエンチした。ｔ−ブチルメチルエーテル（１．０モル）を添加し、この混合物を分離した。有機相を水（５×５００ｍｌ）により抽出し、そして１０％塩酸（約１１０ｍｌ）を添加することにより、合わせた水相をｐＨ_２まで酸性とした。この生成物をｔ−ブチルメチルエーテル（２×８００ｍｌ、次に５×５００ｍｌ）の中に抽出し、そして合わせた有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過し、このフィルターケーキをｔ−ブチルメチルエーテル（４００ｍｌ）により洗浄し、そして蒸発せせることによって、粗生成物をオイル（２４０．４ｇ）として得た。減圧下で蒸留（８×１０^−５−１×１０^−４トールでｂｐ１５２−１５６℃）することによって、ジメチル（２−オキソ−４−フェニルブチル）ホスホネートを殆ど無色のオイル（２１４．１ｇ，５８％）として得た。
【０３７５】
［実施例３］（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−ベンゾイルオキシ−６−［３−オキソ−５−フェニル−（Ｅ）−Ｉ−ペンテニル］−２−オキサビシクロ（３．３．０）オクタン−３−オン（ＰＧＸ−６）の製造
【０３７６】
【化１２２】

【０３７７】
ホスホネートエステル（ＰＧＸ−３）（１７６．２ｇ，０．６９Ｍ，０．９５等量）を不活性雰囲気中で乾燥アセトニトリル（１．８Ｌ）に溶解し、塩化リチウム（１５３．４ｇ，３．６２Ｍ，５．０等量）を添加した。この混合物をほぼ−１５℃まで冷却し、そして温度を維持しながら、乾燥ジイソプロピルエチルアミン（１７８．１ｇ，１．３８Ｍ，１．９等量）を１０分かけて添加した。約１００分間攪拌した後、温度を約−１５℃に維持しながら、乾燥ジクロロメタン中のこのアルデヒド（ＰＧＸ−５）の溶液（段階２からの）（推定０．７２Ｍ、１．０等量）を２０分かけて添加した。次に、ＴＬＣが反応は完結していることを示すまで、この反応物を室温まで温めた。水（２００ｍｌ）を添加し、そしてこの混合物を真空で蒸発させて、大部分のアセトニトリルを除去した。この残存スラリーを水（２．０Ｌ）と酢酸エチル（２．０Ｌ）の間で分配した。この有機相を分別し、そして水層を酢酸エチル（２×５００ｍｌ）により抽出した。合わせた有機層を飽和塩水（２×１Ｌ）により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過後、溶媒を約５４０ｇの残存重量まで蒸発除去し、次に、ヘキサン（１Ｌ）をこの残渣に添加した。攪拌しながら４℃まで９０分間冷却した後、固体を濾別し、ヘキサン：酢酸エチル４：１（２×２００ｍｌ）により洗浄し、そして真空中室温で乾燥して、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−ベンゾイルオキシ−６−［３−オキソ−５−フェニル−（Ｅ）−１−ペンテニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンを白色固体として（２２５．８ｇ，７７％）として得た。
【０３７８】
［実施例４］（Ｒ）−テトラヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール（コレイ触媒）の製造
【０３７９】
【化１２３】

【０３８０】
（Ｒ）−（＋）１，１−ジフェニルプロリノール（１５．２０ｇ，６０．０ミリモル）を不活性雰囲気下でトルエン（６００ｍｌ）に溶解し、そしてトリメチルボロキシン（７：５７ｇ，６０．３ミリモル，１．０等量）を添加した。この混合物を還流まで加熱し、そしてこのトルエンのほぼ半分をディーン−スタルクトラップから溜去した。更なるトルエン（３５０ｍｌ）を添加し、そして合計７１０ｍ１の蒸留物を捕集するまで、ディーン−スタルクトラップから溜去した。次に、この反応混合物を室温まで冷却して、（Ｒ）−テトラヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−^１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロールをトルエン中の０．２５Ｍ溶液として得た。
【０３８１】
［実施例５］（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−ベンゾイルオキシ−６−（３（Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−フェニル−ｌ（Ｅ）−ペンテニル］−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン（ＰＧＸ−７）の製造
【０３８２】
【化１２４】

【０３８３】
ＰＧＸ−６（２２５．１ｇ，０．５５６Ｍ）を不活性雰囲気中乾燥テトラヒドロフラン（３．５Ｌ）に溶解し、そして実施例４により製造したコレイ触媒（トルエン中０．２５Ｍ，２２３ｍｌ，０．１等量）を添加した。この混合物をほぼ−１５℃まで冷却し、そして温度を約１５℃で維持しながら、乾燥テトラヒドロフラン（４５０ｍｌ）中のボラン−メチルスルフィド錯体（１０ＭＢＨ３濃度，４１．７ｍｌ，４１７ミリモル，０．７５等量）の溶液を添加した。次に、反応は完結していることがＴＬＣにより示されるまで、この混合物をこの温度で２時間攪拌した。メタノール（２００ｍｌ）を３０分かけて添加し、この混合物をほぼ０℃まで温め、その後１０％塩酸水溶液（１．２Ｌ）により酸性とした。酢酸エチル（２．４Ｌ）を添加し、この層を分離させた。この水相を酢酸エチル（１×０．８Ｌ，１×０．４Ｌ）により抽出し、そして合わせた有機相を水（１×１．６Ｌ，３×０．８Ｌ）、次に塩水（１Ｌ）により洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空中で蒸発させることによって、粗生成物（所望の３（Ｓ）−異性体、ＰＧＸ−７、および所望でない３（Ｒ）−異性体ＰＧＸ−８の混合物を含有する）をオイル（２４２．７ｇ）として得た。これをジクロロメタン：酢酸エチル２：１（７２０ｍｌ）に溶解し、ジクロロメタン：酢酸エチル２：１により溶離するシリカゲル６０（１２．８Ｋｇ）によりクロマトグラフにかけた。ＰＧＸ−７とＰＧＸ−８の混合物を含有する低純度の区分を蒸発させ、同一条件下で再クロマトグラフした。ＰＧＸ−８を含まない区分（ＴＬＣによる）を合わせ、蒸発させた。真空中室温で乾燥することによって、所望の生成物（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−ベンゾイルオキシ−６−［３（Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−フェニル−ｌ（Ｅ）ペンテニル］−２−オキサ−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンを白色固体（１６７．９ｇ，７４．２％）として得た。
【０３８４】
［実施例５ａ］（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−ベンゾイルオキシ−６−［３（Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−フェニル−ｌ（Ｅ）−ペンテニル］−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン（ＰＧＸ７）の製造
【０３８５】
【化１２５】

【０３８６】
ＰＧＸ６（３４５．２ｇ，０．７７９Ｍ）を不活性雰囲気中乾燥テトラヒドロフラン（５．７Ｌ）に溶解し、そして「コレイ触媒」（トルエン中０．２５Ｍ，３１２ｍｌ，０．１等量）を添加した。この混合物をほぼ−１５℃まで冷却し、そして温度を約１５℃で維持しながら、乾燥テトラヒドロフラン（６３０ｍｌ）中のボラン−メチルスルフィド錯体（１０ＭＢＨ３濃度，５８．５ｍｌ，０．５８５Ｍ，０．７５等量）の溶液を添加した。次に、反応は完結していることがＴＬＣにより示されるまで、この混合物をこの温度で２時間攪拌した。メタノール（２９０ｍｌ）を３０分かけて添加し、この混合物をほぼ０℃まで温め、その後１０％塩酸水溶液（１．７Ｌ）により酸性とした。酢酸エチル（３Ｌ）を添加し、この層を分離させた。この水相を酢酸エチル（１×１．１Ｌ，１×０．５５Ｌ）により抽出し、そして合わせた有機相を水（１×２Ｌ，３×１Ｌ）、次に塩水（１．５Ｌ）により洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空中で蒸発させることによって、粗生成物（ＰＧＸ７と所望でない異性体ＰＧＸ８の混合物を含有する）をオイル（３４９．３ｇ）として得た。このオイルを実施例５ｂに示す方法により精製した。
【０３８７】
注記
シリカゲルカラムでジクロロメタン：酢酸エチルの２：１混合物を中圧クロマトグラフィ（ＭＰＬＣ）用の溶離液として使用する実施例５で述べたクロマトグラフ法は、各分離後カラムを再充填しなければならず、その後、エピマー生成物混合物の以降の分取液を処理することができるという難点を持っている。このように、このような方法は大量の固定相と溶離液を使用し、合わせて時間がかかる。改善された方法を下記に（実施例５ｂ）示す。
【０３８８】
［実施例５ｂ］（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−ベンゾイルオキシ−６−［３（Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−フェニル−ｌ（Ｅ）ペンテニル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン（ＰＧＸ−８）からの（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−ベンゾイルオキシ−６−［３（Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−フェニル−ｌ（Ｅ）−ペンテニル］−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン（ＰＧＸ−７）の分離
改善された方法によれば、実施例５ａで述べた合成法により製造したエピマーＰＧＸ−７／ＰＧＸ−８（６８６．５ｇ）の粗混合物をヘプタン区分／酢酸エチル（７：３）から結晶化して、他の不純物を含まないエピマーＰＧＸ−７およびＰＧＸ−８の結晶性混合物（４８０．４ｇ）を得た。この結晶化の濾液を蒸発させて、主として低純度ＰＧＸ−７／ＰＧＸ−８を含むオイル（１５０．３ｇ）を得た。
【０３８９】
結晶性混合物をジクロロメタン：酢酸エチル（２：１）混合物に溶解して、ストック溶液（Ａ）を得た。蒸発させた低純度ＰＧＸ−７／ＰＧＸ−Ｂ混合物をジクロロメタン：酢酸エチル（２：１）混合物に溶解して、第２のストック溶液（Ｂ）を得た。次に、次のプロトコルによるストック溶液の分取液の順次注入により、異性体ＰＧＸ−７をシリカゲルカラムの中圧クロマトグラフィ（ＭＰＬＣ）によりＰＧＸ−８から分離した。
【０３９０】
注入１：結晶性ＰＧＸ−７／ＰＧＸ−８ストック溶液（Ａ）の分取液を注入し、高純度ＰＧＸ−７と低純度ＰＧＸ−７を含有する適切な区分を捕集する。次に、このカラムを溶離液により掃液して、いかなる残存ＰＧＸ−８も溶離する。
【０３９１】
注入２：結晶性ＰＧＸ−７／ＰＧＸ−８ストック溶液（Ａ）の分取液を注入し、そして高純度ＰＧＸ−７と低純度ＰＧＸ−７を含有する適切な区分を捕集する。カラムをメタノールにより掃液し、次にカラムを溶離液により平衡させた。
【０３９２】
注入３：低純度ＰＧＸ−７／ＰＧＸ−８ストック溶液（Ｂ）の分取液を注入し、そして高純度ＰＧＸ−７と低純度ＰＧＸ−７を含有する適切な区分と低純度ＰＧＸ−７を捕集する。シリカゲルを捨て、そしてカラムをシリカゲルにより再充填し、そしてサイクルを繰り返す。
【０３９３】
上記の戦略はＰＧＸ−７の処理能力をかなり増加させ、そして各注入後のカラムを再充填する必要性を回避する。
【０３９４】
低純度ＰＧＸ−７を含有するカラム区分を再循環して、カラムの再充填の前にカラム当りの３回以上の注入を行うことができることを除いて、上記プロトコルを用いて更に高純度のＰＧＸ−７を得る。
【０３９５】
ＰＧＸ−８を含まない区分（ＴＬＣによる）を合わせ、蒸発させた。真空中室温で乾燥することによって、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−ベンゾイルオキシ−６−［３（Ｓ）−３ヒドロキシ−５−フェニル−ｌ（Ｅ）−ペンテニル］−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン（ＰＧＸ−７）を白色固体（４４５．２ｇ）として得た。
【０３９６】
［実施例６］（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−［３（Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−フェニル−Ｉ（Ｅ）−ペンテニル］−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン（ＰＧＸ−９）の製造
【０３９７】
【化１２６】

【０３９８】
ＰＧＸ−７（１５２．０ｇ，０．３７４Ｍ，１．０等量）を不活性雰囲気下で乾燥メタノール（２．２８Ｌ）に溶解し、そして炭酸カリウム（３１．０ｇ，０．２２４Ｍ，０．６等量）を一括で添加した。次に、ＴＬＣが反応は完結していることを示すまで、この混合物を室温で３時間攪拌した。５Ｍ塩酸（６５．５ｍｌ）を添加して、溶液の見掛けのｐＨを約６．８−７．０まで調整し、そして次に混合物を真空中で乾燥するまで蒸発させた。この粘着性の残渣を水（１．５Ｌ）により処理し、そして１Ｍ塩酸（７ｍｌ）を添加することによりｐＨを６．８−７．０に調整した。ヘプタン（０．４５ｌ）を添加し、この混合物を激しくかきまぜ、そして沈澱した固体を濾別し、そしてフィルター上でヘプタン（２×１５０ｍ１）により洗浄した。次に、この固体を更なる量のヘプタン（２×１５０ｍｌ）により粉砕した。ヘプタン洗浄液を全部合わせ、元の濾液に添加した。水相を分別し、ヘプタン（２×１５０ｍｌ）により洗浄し、そして次に酢酸エチル（１×４５０ｍｌ，３×１５０ｍ１）により抽出した。前に単離した固体を合わせた酢酸エチル抽出物に添加し、そしてこの混合物を溶液を形成するまで、振盪した。これを飽和塩水（２×２５０ｍｌ）により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過し、真空中で蒸発させることによって、（１Ｓ、５Ｒ、６Ｒ、７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−［３（Ｓ）−３ヒドロキシ−５−フェニル−Ｉ（Ｅ）−ペンテニル］−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンを淡黄色オイル（１１２．１ｇ、９９．１％）として得た。
【０３９９】
［実施例７］（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−［３（Ｒ）−（３−ヒドロキシ−５−フェニル）ペンチル］−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン（ＰＧＸ−１０）の製造
【０４００】
【化１２７】

【０４０１】
ＰＧＸ−９（１１１．５ｇ，０．３６９Ｍ，１．０等量）をエタノール（１．６７Ｌ）に溶解し、そしてカーボン上５％パラジウム（５：５８ｇ）を、続いて水（１００ｍｌ）中の窒化ナトリウム（８．９０ｇ，０．１２９Ｍ，０．３５等量）の溶液を添加した。次に、ＴＬＣにより完結していることが示されるまで、この混合物を５時間水素化した。１Ｍ塩酸（２６０ｍｌ）を添加し、この混合物を１時間攪拌した。この固体をセライトからの濾過により除去し、次に濾液を蒸発させて、オイル状固体残渣を得、これを酢酸エチル（０．４５Ｌ）と水（０．４５Ｌ）の間に分配した。この層を分離し、水層を酢酸エチル（２×０．３３Ｌ）により抽出した。合わせた有機層を塩水（２×０．２２Ｌ）により洗浄し、次に５％炭酸水素ナトリウムを含有する硫酸ナトリウム上で乾燥した濾過し、蒸発させることによって、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６［３（Ｒ）−（３−ヒドロキシ−５−フェニル）ペンチル］−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンを黄色のオイル（１１０．４ｇ，９８．４％）として得た。
【０４０２】
注記
ＨＣｌ仕上げ時に生成物ＰＧＸ−１０が酸媒体中にある時間を低減させ、そして（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−［３（Ｒ）−（３−ヒドロキシ−５−フェニル）ペンチル］−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンの側鎖ヒドロキシル基の酸触媒エピマー化の可能性を最少とすることが可能であることが判明した。
【０４０３】
このように、改変した方法においては、実施例７に述べたように実施例７に述べた反応の完結時に、１Ｍ塩酸を添加し、そしてこの反応混合物を６０分間攪拌した。使用済触媒を濾過し、濾液を乾燥まで蒸発すのに先立ち、固体炭酸水素ナトリウムの添加によりこの混合物のｐＨを５と６の間に調整した。次に、生成物を酢酸エチルの中に抽出することにより、仕上げを実施例７に述べるように完結させる。次の実施例７ａは改善した方法を例示する。
【０４０４】
［実施例７ａ］（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−［３（Ｒ）−（３−ヒドロキシ−５−フェニル）ペンチル］−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン（ＰＧＸ１０）の製造
【０４０５】
【化１２８】

【０４０６】
ＰＧＸ９（３２６．５ｇ，１．０８Ｍ，１．０等量）をエタノール（６．５Ｌ）に溶解し、そしてカーボン上の５％パラジウム（１６．３ｇ）、続いて水（２００ｍｌ）中の窒化ナトリウム（２６ｇ，０．３７７Ｍ，０．３５等量）の溶液を添加した。次に、ＴＬＣにより完結していることが示されるまで、この混合物を１．５時間水素化した。１Ｍ塩酸（７５０ｍｌ）を添加し、この混合物を１時間攪拌した。固体炭酸水素ナトリウム（５５ｇ）の添加によりｐＨを５−６の間に調整した。この固体をセライトからの濾過により除去し、次に濾液を蒸発させて、オイル状固体残渣を得、これを酢酸エチル（１．３Ｌ）と水（１．３Ｌ）の間に分配した。合わせた有機層を塩水（２×０．６５Ｌ）により洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過し、蒸発させることによって、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）７−ヒドロキシ−６−［３（Ｒ）−（３−ヒドロキシ−５−フェニル）フェニル］−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンを黄色のオイル（３１１．５ｇ，９４．８％）として得た。
【０４０７】
［実施例８］（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−［３（Ｒ）−（５−フェニル−３−トリエチルシリルオキシ）ペンチル］−７−トリエチルシリルオキシ−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン（ＰＧＸ−１１）の製造
【０４０８】
【化１２９】

【０４０９】
ＰＧＸ−１０（１０９．７ｇ，０．３６０Ｍ，１．０等量）を不活性雰囲気下で乾燥ジメチルホルムアミド（７２０ｍｌ）に溶解した。イミダゾール（２９．４ｇ，０．４３２Ｍ，１．２等量）とトリエチルアミン（１０２．９ｍｌ，７４．６９ｇ，０．７３８Ｍ，２．０５等量）を添加し、次にこの混合物をほぼ０℃まで冷却した。トリエチルクロロシラン（１１１．２ｇ，０．７３８Ｍ，２．０５等量）を１０℃未満で１５分かけて添加した。次に、ＴＬＣが反応が完結していることを示すまで、この混合物を室温まで温めた。１０℃まで再冷却した後、ヘキサン（０．５５Ｌ）と水（１Ｌ）を添加し、そしてこの層を分離した。この水相をヘキサン（１×０．２Ｌ，１×０．１Ｌ）により抽出し、そして次に合わせた有機層を水（２×０．５Ｌ）と塩水（２×０．５Ｌ）により洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空中で蒸発させることによって、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−［３（Ｒ）−（５−フェニル−３−トリエチルシリルオキシ）ペンチル］−７−トリエチルシリルオキシ−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンを黄色オイル（１８７．４ｇ，９７．６％）として得た。
【０４１０】
［実施例９］（１Ｓ，３ＲＳ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−［３（Ｒ）−（５−フェニル−３トリエチルシリルオキシ）ペンチル）−７−トリエチルシリルオキシ−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オール（ＰＧＸ−１２）の製造
【０４１１】
【化１３０】

【０４１２】
ＰＧＸ−１１（１８６．８ｇ，０．３５０５Ｍ、１．０等量）を不活性雰囲気下で乾燥テトラヒドロフラン（１．８６Ｌ）に溶解し、そしてこの溶液を−７０℃未満まで冷却した。温度を−７０℃以下に維持しながら、ジイソブチルアルミニウムハイドライド（トルエン溶液中１．１Ｍ，７０１ｍｌ，０．７７１１Ｍ，２．２等量）をこの反応物に添加した。次に、反応がＴＬＣにより完結していることを示すまで、この混合物をこの温度で２時間攪拌した。メタノール（１３２ｍｌ）を添加し、そしてこの混合物を−５℃まで温め、その後水（２Ｌ）を添加し、続いて２Ｍ硫酸水素ナトリウム水溶液（１．５４Ｌ，８．８等量）によりｐＨ３まで酸性とした。酢酸エチル（０．６６Ｌ）を添加し、そしてこの層を分離させた。この水相を酢酸エチル（１×０．２６Ｌ，１×０．１３Ｌ）により抽出し、そして次に合わせた有機層を水（２×１．３Ｌ）と塩水（２×１．３Ｌ）により洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で蒸発させることによって、（１Ｓ，３ＲＳ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−［３（Ｒ）−（５−フェニル−３−トリエチルシリルオキシ）ペンチル］−７−トリエチルシリルオキシ−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オールを殆ど無色のオイル（１８２．５ｇ）として得た。
【０４１３】
［実施例１０］（Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−［３（Ｒ）−（５−フェニル−３−トリエチルシリルオキシ）ペンチル−３−（トリエチルシリルオキシ）シクロペンチル｝−５−ヘプテン酸（ＰＧＸ−１３）及び（Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［３（Ｒ）（５−フェニル−３−トリエチル−シリルオキシ）ペンチル］−５−（トリエチルシリルオキシ）シクロペンチル｝−５−ヘプテン酸（ＰＧＸ−１４）の製造
【０４１４】
【化１３１】

【０４１５】
（４−カルボキシブチル）−トリフェニルホスホニウムブロミド（４５９．０ｇ，１．０３５３Ｍ、３．０等量）を不活性雰囲気下乾燥テトラヒドロフラン（１．８４Ｌ）に懸濁し、この混合物を０℃まで冷却した。次に、テトラヒドロフラン溶液中の１．０７Ｍカリウムｔ−ブトキシド（１．８０６Ｌ、１．９３Ｍ、５．６等量）を０℃で６０分かけて添加した。添加を完結した後、この反応物をほぼ２０℃まで温め、そして１時間攪拌し、その後０℃まで再冷却した。次に、テトラヒドロフラン（０．２７Ｌ）中のＰＧＸ−１２（１８４．６ｇ，０．３４５１Ｍ、１．０等量）の溶液をこの温度で添加した。この混合物を室温まで温め、そしてＴＬＣが反応は完結したことを示すまで７５分間攪拌した。０℃まで再冷却した後、水（３Ｌ）を添加することにより、この混合物をクエンチし、そして次に５％クエン酸水溶液（１．６Ｌ）によりｐＨ５まで酸性とした。この生成物を酢酸エチル（１×１．０Ｌ，２×０．４Ｌ）の中に抽出し、そして次に合わせた有機層を塩水（２×０．７Ｌ）により洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空中で蒸発させることによって、（Ｚ）７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−［３（Ｒ）−（５−フェニル−３−トリエチルシリルオキシ）ペンチル］−３（トリエチルシリルオキシ）シクロ−ペンチル｝−５−ヘプテン酸と（Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−１３（Ｒ）−（５−フェニル−３−トリエチル−シリルオキシ）ペンチル−５−（トリエチルシリルオキシ）シクロペンチル｝−５−ヘプテン酸の混合物を黄色のオイル（４６１．７ｇ）として得た。トリフェニルホスフィンオキシド副生成物を含有するこの粗生成物をこの合成の次の段階において精製せずに使用した。
【０４１６】
注記
上記の反応で使用した（４−カルボキシブチル）トリフェニルホスホニウムブロミドの量は、使用した出発材料ＰＧＸ−１２の量に対して３．０等量である。このイリドとこのカルボキシレート塩を生成するために、これを５．６等量のカリウムｔ−ブトキシドにより処理する。（４カルボキシブチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（必要量２．０等量；使用量１．８７等量）に対して使用されるカリウムｔ−ブトキシドの量の若干の不足は計画的であり、このカリウムｔ−ブトキシドのすべてを消費し、これがラクトールとの反応時に存在しないことを確実にする。
【０４１７】
しかしながら、本発明者は、ラクトール出発材料ＰＧＸ−１２の量に対して２．１５等量の（４−カルボキシブチル）トリフェニルホスホニウムブロミドと４．０等量のカリウムｔ−ブトキシドを使用することができることを見出した。有利なことには、これはＰＧＸ−１２のＰＧＸ−１３／ＰＧＸ−１４への転換を良好にする。これを実施例１０ａに例示する。
【０４１８】
［実施例１０ａ］（Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−［３（Ｒ）−（５−フェニル−３−トリエチルシリルオキシ）ペンチル］−３−（トリエチルシリルオキシ）シクロペンチル｝−５−ヘプテン酸（ＰＧＸ−１３）及び（Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［３（Ｒ）−（５−フェニル−３−トリエチル−シリルオキシ）ペンチルｌ−５−（トリエチルシリルオキシ）シクロペンチル｝−５−ヘプテン酸（ＰＧＸ−１４）の製造
【０４１９】
【化１３２】

【０４２０】
（４−カルボキシブチル）−トリフェニルホスホニウムブロミド（９６５．５ｇ，２．１８Ｍ、２．１５等量）を不活性雰囲気下で乾燥テトラヒドロフラン（４．４Ｌ）に懸濁し、そしてこの混合物を０℃まで冷却した。次に、テトラヒドロフラン溶液中の０．９８Ｍカリウムｔ−ブトキシド（４．１３５Ｌ，４．０５Ｍ、４．０等量）を０℃で６０分かけて添加した。添加を完結した後、この反応物をほぼ２０℃まで温め、そして１時間攪拌し、その後０℃まで再冷却した。次に、テトラヒドロフラン（１Ｌ）中のＰＧＸ−１２（５４２．３ｇ，１．０１３Ｍ，１．０等量）の溶液をこの温度で添加した。この混合物を室温まで温め、そしてＴＬＣが反応は完結したことを示すまで６０分間攪拌した。０℃まで再冷却した後、水（８．６Ｌ）を添加することにより、この混合物をクエンチし、そして次に５％クエン酸水溶液（４．５Ｌ）によりｐＨ５まで酸性とした。この生成物を酢酸エチル（１×３Ｌ，２×１．２Ｌ）の中に抽出し、そして合わせた有機層を塩水（２×２Ｌ）により洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空中で蒸発させることによって、（Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）５−ヒドロキシ−２−［３（Ｒ）−（５−フェニル−３−トリエチルシリルオキシ）ペンチル］−３−（トリエチルシリルオキシ）シクロペンチル｝−５−ヘプテン酸と（Ｚ）−７−｛（ｌＲ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［３（Ｒ）−（５−フェニル−３−トリエチル−シリルオキシ）ペンチル］−５−（トリエチルシリルオキシ）シクロ−ペンチル｝−５ヘプテン酸の混合物を黄色のオイル（１０９５．６ｇ）として得た。トリフェニルホスフィンオキシド副生成物を含有するこの粗生成物をこの合成の次の段階において精製せずに使用した。
【０４２１】
［実施例１１］イソプロピル（Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−［３（Ｒ）−（５−フェニル−３−トリエチルシリルオキシ）ペンチル］−３−（トリエチルシリルオキシ）−シクロペンチル｝５−ヘプテノエート（ＰＧＸ−１５）及びイソプロピル（Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［３（Ｒ）−（５−フェニル−３−トリエチルシリルオキシ）ペンチルｌ−５−（トリエチルシリルオキシ）シクロペンチル｝−５−ヘプテノエート（ＰＧＸ−１６）の製造
【０４２２】
【化１３３】

【０４２３】
このＰＧＸ−１３／１４混合物（４６１．１ｇ，０．３４４６Ｍを含有すると推定、１．０等量）を不活性雰囲気下でアセトン（２．１３Ｌ）に溶解し、そして乾燥１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）（２９０．１ｍｌ，１．９４Ｍ、５．６３等量）を室温で添加した。ほぼ１５分間攪拌した後、２−ヨードプロパン（３２９．７ｇ，１．９４Ｍ，５．６３等量）を添加し、そして次にこの混合物を室温で１６時間攪拌した。ＴＬＣはこの反応が未完結であることを示した。更なる量のＤＢＵ（１９．１ｍｌ，０．１２７５Ｍ，０．３７等量）を添加し、２０分後２−ヨードプロパン（２１．７ｇ，０．１２７５Ｍ，０．３７等量）を添加した。室温で４．５時間攪拌した後、この反応はＴＬＣにより完結したことが示された。このアセトン（約１．７２Ｌ）の大部分を真空中で蒸発させ、そしてこの残渣を酢酸エチル（０．６７Ｌ）と３％クエン酸水溶液（１．６Ｌ）の間で分配した。この有機層を分別し、そしてこの水層を更なる量の３％クエン酸水溶液（０．７２Ｌ）によりｐＨ６まで酸性とし、そして次に酢酸エチル（２×０．３３Ｌ）により再抽出した。この合わせた有機相を３％クエン酸水溶液（２×０．８Ｌ）、５％炭酸水素ナトリウム溶液（２×０．８Ｌ）および飽和塩水（２×１．６Ｌ）により洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥し、続けて濾過した後、この溶媒を蒸発除去し、そしてヘプタン（１．０Ｌ）と酢酸エチル（８０ｍｌ）を残渣に添加した。この混合物を−２０℃まで冷却し、激しく攪拌した。−２０℃で３０分後沈澱固体を濾別し、そしてフィルター上でヘプタン：酢酸エチル９：１（６×２００ｍｌ）により洗浄した。濾液を真空中で蒸発させることによって、黄色のオイルを得た。ヘプタン（６００ｍｌ）を添加し、そしてこの溶液を−２０℃まで冷却した。３０分後、沈澱を濾別し、そしてフィルター上でヘプタン（３×１００ｍｌ）により洗浄した。この濾液を真空中で蒸発させて、イソプロピル（Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−［３（Ｒ）−（５−フェニル−３−トリエチルシリルオキシ）ペンチル］−３−（トリ−エチルシリルオキシ）シクロペンチル｝−５−ヘプテノエートとイソプロピル（Ｚ）−７｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［３（Ｒ）−（５−フェニル−３−トリエチルシリルオキシ）ペンチル］−５−（トリエチルシリルオキシ）シクロ−ペンチル｝−５−ヘプテノエートの混合物を黄色のオイル（２３８．４ｇ）として得た。
【０４２４】
［実施例１２］イソプロピル（Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ビス（トリエチルシリルオキシ）−２−［（３（Ｒ）−（５−フェニル−３−トリエチルシリルオキシ）ペンチル］−シクロフェニル｝−５−ヘプテノエート（ＰＧＸ−１７）の製造
【０４２５】
【化１３４】

【０４２６】
このＰＧＸ−１５／１６混合物（２３７．７９ｇ，０．３４４Ｍを含有すると推定）を不活性雰囲気下で乾燥ジメチルホルムアミド（７００ｍｌ）に溶解した。イミダゾール（１４．０４ｇ，０．２０６Ｍ，０．６等量）とトリエチルアミン（５０．３ｍｌ，０．３６１Ｍ，１．０５等量）を添加し、そしてこの混合物をほぼ０℃まで冷却した。トリエチルクロロシラン（６０．６ｍｌ，５４．４ｇ，０．３６１Ｍ，１．０５等量）を添加し、そしてこの混合物を室温まで温めた。反応はＴＬＣにより完結したことが示されるまで、攪拌を２時間継続した。次に、この反応混合物をヘプタン（１．０７Ｌ）と水（２．６７Ｌ）の間に分配した。分離後、この水相をヘプタン（２×０．２７Ｌ）により更に抽出した。この合わせた有機層を水（２×１．３Ｌ）と、次に飽和塩水（２×１．３Ｌ）により洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥し、続いて濾過した後、この溶媒を真空中で蒸発させて、粗生成物（２３５．０ｇ）を粘稠な黄色のオイルとして得た。これをヘプタン（９０ｍ１）に溶解し、そしてヘプタンと次にヘプタン：酢酸エチル９５：５により溶離するシリカゲル（３５２．５ｇ）のカラムクロマトグラフィにより精製した。関係する区分を合わせ、そしてこの溶媒を真空中で蒸発させて、イソプロピル（Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ビス（トリエチルシリルオキシ）−２−［３（Ｒ）（５−フェニル−３−トリエチルシリルオキシ）ペンチル］シクロペンチル｝−５−ヘプテノエートを淡黄色のオイル（２１０．５ｇ）として得た。
【０４２７】
［実施例１３］イソプロピル（Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−｛（３（Ｒ）−（３−ヒドロキシ−５−フェニル）ペンチル］シクロペンチル｝−５−ヘプテノエート（ラタノプロスト）の製造
【０４２８】
【化１３５】

【０４２９】
ＰＧＸ−１７（０．５０４ｇ，０．６５ミリモル）を磁気攪拌子を備えた５０ｍｌ丸底フラスコの中に秤取した。アセトン（６．５ｍｌ）を添加し、そして得られた無色の溶液をアルゴンのゆっくりとした流れの下で室温で貯蔵した。
【０４３０】
水（０．９ｍｌ）中のピリジニウム−ｐ−トルエンスルホネート（Ａｌｄｒｉｃｈ，１３ｍｇ）の溶液を製造し、この反応溶液に添加した。得られた白色の曇った懸濁液をアルゴンのゆっくりとした流れの下室温で貯蔵した。この混合物は約２０分後に透明になり、無色の溶液を得た。３時間後のＴＬＣは必要な生成物への転換を完結したことを示した。次に、攪拌を停止し、そしてこの反応混合物を減圧下で濃縮して、アセトンを除去した。この残渣を酢酸エチル（１０ｍｌ）と飽和ＮａＣｌ（１５ｍｌ）の間に分配した。この有機相を分離し、そしてこの水層を更なる酢酸エチル（２×７．５ｍｌ）により抽出した。この合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（２×１０ｍｌ）により洗浄し、ＭｇＳＯ_４（０．５ｇ）上で乾燥し、そして減圧下で乾燥するまで蒸発させた。この粗生成物を無色のオイルとして得た。
【０４３１】
この粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製した。シリカゲル６０（６ｇ）と溶離液としてヘキサン区分／ＥｔＯＡｃ（１：１）を使用して、フラッシュカラムを作製した。この粗生成物（７ｍｇを保持試料として除去）をこの溶離液（２ｍｌ）に溶解し、そしてカラム上に装填した。次に、このカラムをヘキサン区分／ＥｔＯＡｃ混合物により次のように溶離した：

高純度生成物を含有する区分を合わせ、そして減圧下で乾燥するまで蒸発させた。この高純度生成物を無色の粘稠なオイルとして得、これを高真空（０．０１ｋＰａ）下で一定重量（０．２５１ｇ、収率８９．３％）まで乾燥した。
【０４３２】
［実施例１３ａ］イソプロピル（Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−［３（Ｒ）−（３−ヒドロキシ−５−フェニル）ペンチル］シクロペンチル｝−５−ヘプテノエート（ラタノプロスト、Ｒ２３）の製造
【０４３３】
【化１３６】

【０４３４】
ＰＧＸ−１７（１７０．０ｇ，０．２１９Ｍ）を不活性雰囲気下でアセトン（１．９Ｌ）に溶解し、水（０．３Ｌ）中のピリジニウム−ｐ−トルエンスルホネート（４．５２ｇ、１８．０ミリモル、０．０８等量）の溶液を添加した。反応はＴＬＣにより完結したことが示されるまで、得られた混合物を室温で３時間攪拌した。有機揮発分を蒸発させた後、この残渣を酢酸エチル（２．１Ｌ）と塩水（２Ｌ）の混合物に添加した。この層を分離し、そしてこの水相を酢酸エチル（１Ｌ）により更に抽出した。この有機層を合わせ、そして塩水（０．５Ｌ）により洗浄した。真空で蒸発させることによって、淡黄色のオイル（１６６．４ｇ）を得た。これをヘキサン：酢酸エチル１：１（０．２５Ｌ）に溶解し、そしてヘキサン：酢酸エチル（１：１、次に１：２、次に１：３）により溶離するシリカゲル（１．８７Ｋｇ）のカラムクロマトグラフィにより精製した。この関係する区分を合わせ、蒸発させて、殆ど無色のオイル（７８．０ｇ）を得た。ヘプタン（８８−９５％）：メタノール／イソプロパノール（１／２）（５−１２％）により溶離するシリカカラム定組成合成用ＨＰＬＣによりこれを更に精製した。この関係する合わせた分取液を蒸発させることによって、イソプロピル（Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−（３（Ｒ）−（３−ヒドロキシ−５−フェニル）フェニル）シクロペンチル｝−５−ヘプテノエート（ラタノプロスト）を殆ど無色のオイル（５０．２ｇ，５３．０％）として得た。
【０４３５】
［実施例１３ｂ］ラタノプロストのＨＰＬＣ精製
Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）Ｓｐｈｅｒｉｓｏｒｂシリカゲルカラムを用いて、ラタノプロストのＨＰＬＣ精製を行った。この定組成溶離液系はそれぞれ８８−９８％と２−１２％の容量パーセント範囲の炭化水素とアルコールから構成される。使用した炭化水素はｎ−ヘキサン、ヘキサン区分、ｎ−ヘプタンまたはヘプタン区分であった。使用したアルコールは単独あるいは１：１〜３：１の比の組み合わせのいずれかのイソプロパノール、エタノールまたはメタノールである。
【０４３６】
上記の溶離液系を用いた典型的なＨＰＬＣランの結果を下記に示す。
【０４３７】
【表１】

【０４３８】
このように、上記の溶媒系は９９．８％以上のラタノプロスト純度をもたらし、そして所望しない異性体の量はすべて０．１％未満であることが判るであろう。
【０４３９】
［実施例１３ｃ］ラタノプロストと異性体のＨＰＬＣ分離
Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）Ｓｐｈｅｒｉｓｏｒｂシリカゲルカラムを用いて、ラタノプロストのＨＰＬＣ分離を行った。この定組成溶離液系は９０−９６％：２−６％：２−４％の容量パーセント比の炭化水素：アルコール：アセトニトリルから構成されるものであった。使用した炭化水素はｎ−ヘキサン、ヘキサン区分、ｎ−ヘプタンまたはヘプタン区分であった。使用したアルコールはイソプロパノールまたはエタノールのいずれかであった。
【０４４０】
９３％：４％：３％の容量パーセント比のヘプタン：イソプロパノール：アセトニトリルの混合物を溶離液として使用するラタノプロストのＨＰＬＣ分離について次の結果を示す。ラタノプロストと１５（Ｓ）−シス、１５（Ｓ）−トランスおよび１５（Ｒ）−トランス異性体の相対保持時間を下記に示す。
【０４４１】
【表２】

【０４４２】
上記の結果は、アセトニトリルを含む溶離液系を用いて、所望しないこれらの異性体からのラタノプロストの優れた程度の分離を得ることができることを示す。ＰｈｅｎｏｍｅｎｅＸ（登録商標）ＬｕｎａＣｙａｎｏとＰｈｅｎｏｍｅｎｅＸ（登録商標）Ｌｕｎａシリカカラムについて類似の結果を得た。この方法を用いて、実質的高純度であるか、あるいはこれまで除去が困難であった異性体を完全に含まないラタノプロストを得ることが可能である。

Claims

式（ＩＸ）

の化合物を製造するための方法であって、
（ここで、Ａは非置換であるか、あるいは（ｉ）ハロ、（ｉｉ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルおよび（ｉｉｉ）非置換Ｃ_６〜Ｃ_１０アリールからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよいＣ_６〜Ｃ_１０アリールを表す）
式（Ｘ）

の化合物を触媒量の安定な有機ニトロキシルラジカルの存在下で酸化反応に付すことを特徴とする方法。
前記酸化反応を電解酸化により行う請求項１に記載の方法。
前記酸化反応をｍ−クロロ過安息香酸、高原子価金属塩、亜臭素酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウムあるいはカルシウム、Ｎ−クロロコハク酸イミドまたは［ビス（アセトキシ）ヨード］ベンゼンなどの超原子価ヨウ素化合物からなる群から選択される少なくとも１モルの共酸化剤の存在下で行う請求項１に記載の方法。
前記共酸化剤が次亜塩素酸ナトリウムである請求項３に記載の方法。
前記ニトロキシルラジカルがＴＥＭＰＯフリーラジカルなどの完全にα−置換されたピペリジン−１−オキシラジカルである請求項１〜４のいずれか１つの項に記載の方法。
式（ＶＩＩ）

の化合物を製造するための方法であって、
ここで、Ａは非置換であるか、あるいは（ｉ）ハロ、（ｉｉ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルおよび（ｉｉｉ）非置換Ｃ_６〜Ｃ_１０アリールからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよいＣ_６〜Ｃ_１０アリールを表し、
Ｂは（ｉ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、（ｉｉ）Ｃ_７〜Ｃ_１６アラルキル（ここで、前記アリール基が非置換であるか、あるいはＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロおよびＣＦ_３からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい）、および（ｉｉｉ）−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^ａ（ここで、ｎは１、２または３を表し、そして、Ｒ^ａは非置換であるか、あるいはＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、ハロおよびＣＦ_３からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基により置換されてもよいＣ_６〜Ｃ_１０アリール基を表す）
から選択される置換基を表し、
式（ＩＸ）

の化合物を構造

（ここで、ＡとＢは上記のように定義され、各Ｒ”’は同一であるか、あるいは異なってもよく、そして各々はＣ_１〜Ｃ_６アルキル基（好ましくはメチル）を表し、この方法を塩化リチウムと有機塩基の存在下で行う）
を有する化合物との反応に付すことを特徴とする方法。
式

の化合物を構造

のホスホネートと^ｎＢｕＬｉなどの強塩基とを反応させて、アニオンを生成させ、
引き続いてアニオンと式Ｂ−ＣＯ_２Ｒ^ｙ（ここで、Ｒ^ｙは脱離基−ＯＲ^ｙ（例えば、メチルまたはエチル）を形成することができるいかなる基も表す）の化合物とを反応させることにより製造する請求項６に記載の方法。
前記有機塩基が３級アルキルアミンからなる群から選択される請求項６に記載の方法。
前記反応をベンゼン、トルエン、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、およびこれらの混合物からなる群から選択される溶媒中で行う請求項６〜８のいずれか１項に記載の方法。
Ａが非置換Ｃ_６〜Ｃ_１０アリールを表す請求項１〜９のいずれか１つの項に記載の方法。
Ａがハロまたはフェニルから選択される１つの置換基により置換されているＣ_６〜Ｃ_１０アリール基から選択される請求項６〜９のいずれか１つの項に記載の方法。
Ａが非置換フェニルまたは置換基をハロまたはフェニルから選択する置換フェニルを表す請求項６〜９のいずれか１つの項に記載の方法。
Ａがフェニルを表す請求項１２に記載の方法。
式（ＶＩ１）

の化合物を製造するための方法であって、
ここで、Ａは非置換Ｃ_６〜Ｃ_１０を表し、
Ｂは（ｉ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、（ｉｉ）Ｃ_７〜Ｃ_１６アラルキル（ここで、前記アリール基が非置換であるか、あるいはＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロおよびＣＦ_３からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい）、および（ｉｉｉ）−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^ａ（ここで、ｎは１、２または３を表し、そして、Ｒ^ａは非置換であるか、あるいはＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、ハロおよびＣＦ_３からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基により置換されてもよいＣ_６〜Ｃ_１０アリール基を表す）から選択される置換基を表し、
式（ＶＩＩＩ）

化合物中の側鎖オキソ基を還元することを特徴とする方法。
前記還元剤がボラン−ジメチルスルフィド錯体、リチウムトリ−ｓ−ブチルボロハイドライドおよび水素化ホウ素ナトリウムからなる群から選択される請求項１４に記載の方法。
前記還元反応をテトラヒドロフランまたはジエチルエーテルを含む溶媒中で行う請求項１４または請求項１５に記載の方法。
前記反応をボラン−ジメチルスルフィド錯体の存在下で行う請求項１４〜１６のいずれか１つの項に記載の方法。
前記反応をキラルオキサザボロリジン触媒（コレイ触媒）の存在下で行って、式（ＶＩＩ）の化合物の単一の鏡像異性体を形成する請求項１７に記載の方法。
前記キラルオキサザボロリジン触媒が（Ｒ）−テトラヒドロ−ｌ−メチル−３，３−ジフェニル−^１Ｈ、３Ｈ−ピロール［１，２−ｃ］［１，３，２］−オキサザボロールである請求項１８に記載の方法。
式（ＶＩＩ）の化合物中の基Ａが（ｉ）ハロ、すなわちフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード（ｉｉ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルおよび（ｉｉｉ）非置換Ｃ_６〜Ｃ_１０アリールからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよいＣ_６〜Ｃ_１０アリールを表す請求項１４〜１９のいずれか１つの項に記載の方法。
式（Ｖ）

の化合物を製造するための方法であって、ここで
前記破線は任意の二重結合を形成し；
Ｂは（ｉ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、（ｉｉ）Ｃ_７〜Ｃ_１６アラルキル（ここで、前記アリール基が非置換であるか、あるいはＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロおよびＣＦ_３からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい）、および（ｉｉｉ）−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^ａ（ここで、ｎは１、２または３を表し、そして、Ｒ^ａは非置換であるか、あるいはＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、ハロおよびＣＦ_３からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基により置換されてもよいＣ_６〜Ｃ_１０アリール基を表す）から選択される置換基を表し；そして
Ｒ’は置換基

（ここで、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙおよびＲ^ｚは同一であるか、あるいは異なり、各々はＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリールまたはＣ_７〜Ｃ_１６アラルキルを独立に表す）
を表し；
（ａ）式（ＶＩＩ）

（Ａは非置換であるか、あるいは（ｉ）ハロ、（ｉｉ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルおよび（ｉｉｉ）非置換Ｃ_６〜Ｃ_１０アリールからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよいＣ_６〜Ｃ_１０アリールを表す）
の化合物のヒドロキシル基を脱保護して、式（ＶＩ）

の対応するヒドロキシ置換化合物を形成する段階；と
（ｂ）場合によっては、式（Ｖ）の化合物の破線が単結合を表す場合には、式（ＶＩ）の二重結合を水素化して、式（ＶＩ−Ａ）

の化合物を形成する段階：と
（ｃ）式（ＶＩ）あるいは（ＶＩ−Ａ）の化合物を式

（ここで、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙおよびＲ^ｚは請求項２１で定義したようなものであり、ＸはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表す）
を有するシリル化剤との反応にかける段階とを含むことを特徴とする方法。
式（Ｖ−Ａ）

の化合物を製造するための方法であって、ここで
（ａ）式（ＶＩＩＩ）

の化合物の二重結合を水素化して、式（ＸＩＩＩ）

の化合物を形成する段階と、
（ｂ）式（ＸＩＩＩ）の化合物の側鎖オキソ基を還元して、式（ＸＩＶ）

の化合物を形成する段階と、
（ｃ）式（ＸＩＶ）の化合物中のヒドロキシル基を脱保護して、式（ＶＩ−Ａ）

の化合物を形成する段階と、
（ｄ）式（ＶＩ−Ａ）の化合物を式

（ここで、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙおよびＲ^ｚは請求項２１で定義したようなものであり、ＸはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表す）
を有するシリル化剤との反応にかける段階とを含むことを特徴とする方法。
前記ヒドロキシル脱保護段階を塩基の存在下で行う請求項２１あるいは２２に記載の方法。
前記塩基がＫ_２ＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３およびＬｉ_２ＣＯ_３からなる群から選択される請求項２３に記載の方法。
前記塩基がＫ_２ＣＯ_３である請求項２４に記載の方法。
前記ヒドロキシル脱保護段階をアルコールを含む溶媒中で行う先行する請求項２１〜２５のいずれかに１つの項に記載の方法。
水素化反応をパラジウム、白金またはロジウムを含む触媒の存在下での触媒的水素化により行う請求項２１〜２６のいずれかに記載の方法。
前記触媒的水素化を窒化ナトリウムの存在下で行う請求項２７に記載の方法。
前記シリル化剤が塩化トリメチルシリル、塩化トリエチルシリルおよび塩化−ｔ−ブチルジメチルシリルからなる群から選択される請求項２１〜２８のいずれか１つの項に記載の方法。
前記シリル化段階をイミダゾールまたはトリアルキルアミンからなる群から選択される有機塩基の存在下で行う請求項２１〜２９のいずれか１つの項に記載の方法。
式（ＩＶ）

を製造する方法であって、
ここで、前記破線は任意の二重結合を形成し；
Ｂは（ｉ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、（ｉｉ）Ｃ_７〜Ｃ_１６アラルキル（ここで、前記アリール基が非置換であるか、あるいはＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロおよびＣＦ_３からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい）、および（ｉｉｉ）−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^ａ（ここで、ｎは１、２または３を表し、そして、Ｒ^ａは非置換であるか、あるいはＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、ハロおよびＣＦ_３からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基により置換されてもよいＣ_６〜Ｃ_１０アリール基を表す）から選択される置換基を表し；そして
Ｒ’は置換基

（ここで、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙおよびＲ^ｚは同一であるか、あるいは異なり、各々はＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリールまたはＣ_７〜Ｃ_１６アラルキルを独立に表す）
を表し；
前記方法は式（Ｖ）

の化合物の側鎖オキソ基を還元することを含むことを特徴とする方法。
前記還元剤がジ−イソブチルアルミニウムハイドライドである請求項３１に記載の方法。
式（ＩＩＩａ）あるいは（ＩＩＩｂ）

の化合物またはこれらの混合物を製造する方法であって、ここで、
前記破線は任意の二重結合を形成し；
Ｂは（ｉ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、（ｉｉ）Ｃ_７〜Ｃ_１６アラルキル（ここで、前記アリール基が非置換であるか、あるいはＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロおよびＣＦ_３からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい）、および（ｉｉｉ）−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^ａ（ここで、ｎは１、２または３を表し、そして、Ｒ^ａは非置換であるか、あるいはＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、ハロおよびＣＦ_３からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基により置換されてもよいＣ_６〜Ｃ_１０アリール基を表す）
から選択される置換基を表し；そして
Ｒ’は置換基

（ここで、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙおよびＲ^ｚは同一であるか、あるいは異なり、各々はＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリールまたはＣ_７〜Ｃ_１６アラルキルを独立に表す）
を表し；
式（ＩＶ）

化合物をイリドとのウィッティヒ反応にかけることを含んでなり、
前記イリドは式

（Ｒ^ｗはＣ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣ_６〜Ｃ_１０アリールを表し、そしてＸはＦ、ＣＩ、ＢｒまたはＩを表す）
化合物と強塩基との反応により形成されせることを特徴とする方法。
ＸがＢｒを表す請求項３３に記載の方法。
Ｒ^ｗがフェニルを表す請求項３３または請求項３４に記載の方法。
前記塩基がブチルリチウム、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシドおよびカリウムｔ−ブトキシドからなる群から選択される請求項３２〜３５のいずれか１つの項に記載の方法。
前記塩基がカリウムｔ−ブトキシドを含む請求項３２〜３６のいずれか１つの項に記載の方法。
式（ＸＩ）

の化合物を製造する方法であって、
ここで、前記基Ｒ’は同一であって、各々置換基

（ここで、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙおよびＲ^ｚは同一であるか、あるいは異なり、そして各々Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリールまたはＣ_７〜Ｃ_１６アラルキルを独立に表す）
を表し；
式（ＩＩＩａ）または式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはこれらの混合物と
式

（ここで、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙおよびＲ^ｚは上記に定義されている通りであり、そしてＸはＦ、ＣＩ、ＢｒまたはＩを表す）
を有する少なくともモル等量のシリル化剤とを反応させることを含むことを特徴とする方法。
式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）

の化合物またはこれらの混合物を製造する方法であって、ここで、
前記破線は任意の二重結合を形成し；
Ｂは（ｉ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、（ｉｉ）Ｃ_７〜Ｃ_１６アラルキル（ここで、前記アリール基が非置換であるか、あるいはＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロおよびＣＦ_３からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい）、および（ｉｉｉ）−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^ａ（ここで、ｎは１、２または３を表し、そして、Ｒ^ａは非置換であるか、あるいはＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、ハロおよびＣＦ_３からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基により置換されてもよいＣ_６〜Ｃ_１０アリール基を表す）から選択される置換基を表し；そして
Ｒ’は置換基

（ここで、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙおよびＲ^ｚは同一であるか、あるいは異なり、各々はＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリールまたはＣ_７〜Ｃ_１６アラルキルを独立に表す）
を表し；そして
Ｒ”はＣ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルを表し；
前記方法は式（ＩＩＩａ）または式（ＩＩＩｂ）の化合物またはこれらの混合物をＤＢＵ［１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデセ−７−エン］の存在下で式Ｒ”−Ｈａｌ（ここで、Ｒ”はＣ_１〜Ｃ_６アルキル基またはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル基を表し、そして「Ｈａｌ」はクロロ、ブロモまたはヨードを表す）のアルキルハライドとの反応に付すことを特徴とする方法。
式（ＸＩＩ）

を製造する方法であって、ここで、
各Ｒ’は好ましくは同一であり、そして各々置換基

（ここで、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙおよびＲ^ｚは同一であるか、あるいは異なり、各々Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリールまたはＣ_７〜Ｃ_１６アラルキルを独立に表す）
を表し；
Ｒ”はＣ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルを表し、
式（ＩＩａ）または式（ＩＩｂ）の化合物またはこれらの混合物を式

（ここで、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙおよびＲ^ｚは上記に定義されている通りであり、そしてＸはＦ、ＣＩ、ＢｒまたはＩを表す）
を有する少なくとも１モル等量のシリル化剤との反応に付すことを特徴とする方法。
式（ＸＩＩ）

を製造する方法であって、ここで、
各Ｒ’は好ましくは同一であり、そして各々は置換基

（ここで、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙおよびＲ^ｚは同一であるか、あるいは異なり、各々Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリールまたはＣ_７〜Ｃ_１６アラルキルを独立に表す）
を表し；
Ｒ”はＣ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルを表し、
式（ＸＩ）

（ここで、基Ｒ’は好ましくは同一であり、そして各々は置換基

（ここで、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙおよびＲ^ｚは同一であるか、あるいは異なり、各々Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリールまたはＣ_７〜Ｃ_１６アラルキルを独立に表す）
を表す）
の化合物を式Ｒ”−ＯＨ（ここで、Ｒ”はＣ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルを表す）を有するアルコールとのエステル交換反応に付すことを特徴とする方法。
前記エステル交換反応を場合によってはピリジニウムｐ−トルエンスルホネートなどの弱酸触媒の存在下で行う請求項４１に記載の方法。
式（Ｉ−Ａ）

の化合物を製造する方法であって、ここで、
Ｂは（ｉ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、（ｉｉ）Ｃ_７〜Ｃ_１６アラルキル（ここで、前記アリール基が非置換であるか、あるいはＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロおよびＣＦ_３からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい）、および（ｉｉｉ）−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^ａ（ここで、ｎは１、２または３を表し、そして、Ｒ^ａは非置換であるか、あるいはＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、ハロおよびＣＦ_３からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基により置換されてもよいＣ_６〜Ｃ_１０アリール基を表す）から選択される置換基を表し；
（ｉ）式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩｂ）

の化合物またはこれらの混合物、
（ｉｉ）式（ＸＩ）

の化合物
（ここで、ＢとＲ’は先行する請求項で定義した通りである）
からなる群から選択される化合物からシリル保護基Ｒ’を除去することを特徴とする方法。
式（Ｉ−Ｂ）

の化合物を製造する方法であって、ここで、
Ｂは（ｉ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、（ｉｉ）Ｃ_７〜Ｃ_１６アラルキル（ここで、前記アリール基が非置換であるか、あるいはＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロおよびＣＦ_３からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい）、および（ｉｉｉ）−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^ａ（ここで、ｎは１、２または３を表し、そして、Ｒ^ａは非置換であるか、あるいはＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、ハロおよびＣＦ_３からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基により置換されてもよいＣ_６〜Ｃ_１０アリール基を表す）
から選択される置換基を表し；そして
Ｒ”はＣ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルを表し；
（ｉ）式（ＩＩａ）または式（ＩＩｂ）

の化合物またはこれらの混合物と、
（ｉｉ）式（ＸＩＩ）

の化合物
（ここで、ＢとＲ’は先行する請求項で定義した通りである）
からなる群から選択される化合物からシリル保護基Ｒ’を除去することを特徴とする方法。
酢酸、クエン酸またはピリジニウムｐ−トルエンスルホネートからなる群から選択される弱酸を用いて前記脱保護反応を行う請求項４３または請求項４４に記載の方法。
前記反応をアセトンと水を含む溶媒の存在下で行う請求項４２〜４５のいずれか１つの項に記載の方法。
前記基Ｒ”がイソプロピルを表す請求項４２〜４６のいずれか１つの項に記載の方法。
Ｂが（ｉ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、（ｉｉ）アリール基が非置換であるＣ_７〜Ｃ_１６アラルキルおよび（ｉｉｉ）−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^ａ（ここで、ｎは１、２または３を表し、そしてＲ^ａはハロまたはＣＦ_３から選択される置換基により置換されているＣ_６〜Ｃ_１０アリール基を表す）からなる群から選択される先行する請求項のいずれか１つの項に記載の方法。
Ｂが（ｉ）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖アルキル、（ｉｉ）−（ＣＨ_２）_２Ｐｈおよび（ｉｉｉ）−ＣＨ_２ＯＲ^ａ（ここで、Ｒ^ａはクロロあるいはＣＦ_３基により置換されているフェニル基を表す）からなる群から選ばれる請求項４８に記載の方法。
Ｂが

からなる群から選択される置換基を表す請求項４９に記載の方法。
式（ＶＩＩ）、（ＶＩ）、（ＶＩ−Ａ）、（Ｖ）、（ＩＶ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）あるいは（ＸＩＶ）のいずれかの化合物の側鎖中の波線が単一の鏡像異性体を表す先行する請求項のいずれか１つの項に記載の方法。
式（Ｖ）、（ＩＶ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＩＡ）あるいは（ＩＢ）のいずれかの化合物中の実線と破線が単結合を形成する先行する請求項のいずれか１つの項に記載の方法。
式（Ｖ）、（ＩＶ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＩＡ）あるいは（ＩＢ）のいずれかの化合物中の実線と破線が二重結合を形成する先行する請求項のいずれか１つの項に記載の方法。
前記実線と破線が単結合を表し、そしてＢが−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｐｈを表す請求項４７−５０のいずれか１つの項に記載の方法。
前記実線と破線が二重結合を表し、そしてＢが

からなる群から選択される置換基を表す請求項４７−５０のいずれか１つの項に記載の方法。
からなる群から選択される化合物の合成における先行する請求項のいずれか１つの項に記載の方法。
ラタノプロストを合成するための方法であって、
（１）式（Ｘ）

（ここで、Ａは（ｉ）ハロ、（ｉｉ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルおよび（ｉｉｉ）非置換Ｃ_６〜Ｃ_１０アリールからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよいＣ_６〜Ｃ_１０アリール基を表す）
の化合物を次亜塩素酸ナトリウムとの酸化反応にかけ、前記酸化反応を触媒量のＴＥＭＰＯフリーラジカルなどの安定な有機ニトロキシルラジカルの存在下で行って、構造

を有する式（ＩＸ）の化合物を形成する段階と、
（２）上記に定義したような式（ＩＸ）の化合物を塩化リチウムと有機塩基の存在下で構造

（ここで、Ｒ”’はＣ_１〜Ｃ_６アルキル基（好ましくはメチル）を表す）
を有する化合物との反応にかけて、構造

を有する式（ＶＩＩＩ）の化合物を形成する段階と、
（３）ボラン−ジメチルスルフィド錯体を用いて、式（Ｖｌｌｌ）の化合物の側鎖オキソ基を還元し、前記還元をキラルオキサザボロリジン触媒の存在下で行って、構造

を有する式（ＶＩＩ）の化合物を形成する段階と、
（４）式（ＶＩＩ）の化合物のヒドロキシル基を脱保護して、構造

を有する式（ＶＩ）の化合物を形成する段階と、
（５）式（ＶＩ）の化合物の二重結合を水素化触媒の存在下で、場合によっては窒化ナトリウムの存在下で水素化して、構造

を有する式（ＶＩ−Ａ）の化合物を形成する段階と、
（６）式（ＶＩ−Ａ）の化合物を式

（ここで、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙおよびＲ^ｚは同一であるか、あるいは異なり、そして各々Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリールまたはＣ_７〜Ｃ_１６アラルキルを独立に表す）
のシリル化剤との反応にかけて、構造

（ここで、Ｒ’は

を表す）
を有する式（Ｖ）の化合物を形成する段階と、
（７）ＤＩＢＡＬ−Ｈなどの還元剤を用いて、式（Ｖ）の化合物の側鎖オキソ基を還元して、式（ＩＶ）（ここで、Ｂは−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｐｈを表す）の化合物

を形成する段階と、
（８）式（ＩＶ）の化合物をイリドとのウィッティヒ反応にかけ、前記イリドは式

（ここで、ＸはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表す）
の化合物と強塩基との反応から生成して、
式（ＩＩＩａ）あるいは（ＩＩＩｂ）

（ここで、Ｂは−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｐｈを表す）
の化合物またはこれらの混合物を形成する段階と、
（９）式（ＩＩＩａ）あるいは（ＩＩＩｂ）の化合物またはこれらの混合物のカルボン酸基をヨウ化イソプロピルによりＤＢＵの存在下でアルキル化して、それぞれ構造

を有する式（ＩＩａ）あるいは（ＩＩｂ）の化合物またはこれらの混合物を形成する段階と、そして
（１０）式（ＩＩａ）あるいは（ＩＩｂ）の化合物またはこれらの混合物から保護基を除去して、ラタノプロスト

を形成する段階とを含むことを特徴とする方法。
請求項５７に記載のラタノプロストを合成するための方法であって、前記方法を段階（１）および（２）を請求項５７に定義したように行い、
（３’）式（ＶＩＩＩ）の化合物の二重結合を水素化触媒の存在下で水素化反応にかけて、前記反応を場合によっては窒化ナトリウムの存在下で行って、式（ＸＩＩＩ）

（ここで、Ｂは−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｐｈである）
の化合物を形成する段階と、
（４’）ボラン−ジメチルスルフィド錯体を用いて、式（ＸＩＩＩ）の化合物の側鎖オキソ基を還元し、この還元を（Ｒ）−テトラヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−ｌＨ，３Ｈ−ピロール［１，２ｃ］−［１，３，２］オキサザボロールなどのキラルオキサザボロリジン触媒の存在下で行って、
式（ＸＩＶ）

（ここで、Ｂは−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｐｈである）
の化合物を形成する段階と、
（５’）好ましくはメタノール中のＫ_２ＣＯ_３を用いて、式（ＸＩＶ）の上記化合物のヒドロキシル基を脱保護して、式（ＶＩ）

（ここで、破線と実線は単結合を表し、そしてＢは−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｐｈである）
の化合物を形成する段階と、そして
式（ＶＩ）の上記化合物を請求項５６に定義したような反応段階（６）、（７）、（８）、（９）および（１０）に付すことを特徴とする方法。
請求項５７または請求項５８に定義したような段階（１）〜（８）を行って、式（ＩＩＩａ）と式（ＩＩＩｂ）（Ｂは−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｐｈである）

の化合物を含む混合物を形成し、そして
（９ａ）上記混合物を少なくとも１モル等量のシリル化剤との反応にかけて、式（ＸＩ）（Ｂは−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｐｈである）

（ここで、各Ｒ’は上記に定義した通りである）
の化合物を形成する段階と、
（１０ａ）
式（ＸＩ）の化合物を場合によっては、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネートなどの弱酸触媒の存在下でイソプロパノールとのエステル交換反応にかけて、式（ＸＩＩ）（Ｂは−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｐｈである）

の化合物を形成する段階と、そして
（１１ａ）保護基Ｒ’を除去して、ラタノプロストを形成する段階と
を更に行うことを特徴とするラタノプロストを合成する方法。
請求項５７または請求項５８に定義したような段階（１）〜（９）を行って、式（ＩＩａ）と式（ＩＩｂ）（Ｂは−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｐｈである）

の化合物を含む混合物を形成し、そして
（１０ｂ）上記混合物を少なくとも１モル等量のシリル化剤との反応にかけて、式（ＸＩＩ）（Ｂは−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｐｈである）

の化合物を形成する段階と、
（１１ｂ）保護基Ｒ’を除去して、ラタノプロストを形成する段階と
を更に行うことを含むことを特徴とするラタノプロストを合成する方法。
式（ＶＩＩＩ）

（ここで、Ａは非置換Ｃ_６〜Ｃ_１０アリールを表し、そしてＢは先行する請求項のいずれかにおいて定義されるようなものである）
の化合物。
式（ＶＩＩ）の

（ここで、Ａは非置換Ｃ_６〜Ｃ_１０アリールを表し、そしてＢは先行する請求項のいずれかにおいて定義されるようなものである）
の化合物またはこれらの単一の鏡像異性体。
式（ＶＩ）

（ここで、ＢとＲ’は先行する請求項のいずれかにおいて定義されるようなものである）
の化合物またはこれらの単一の鏡像異性体。
式（ＶＩ−Ａ）

（ここで、ＢとＲ’は先行する請求項のいずれかにおいて定義されるようなものである）
の化合物またはこれらの単一の鏡像異性体。
式（Ｖ）

（ここで、ＢとＲ’は先行する請求項のいずれかにおいて定義されるようなものである）
の化合物またはこれらの単一の鏡像異性体。
式（ＩＶ）

（ここで、ＢとＲ’は先行する請求項のいずれかにおいて定義されるようなものである）
の化合物またはこれらの単一の鏡像異性体。
式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）

（ここで、ＢとＲ’は先行する請求項のいずれかにおいて定義されるようなものである）
の化合物またはこれらの単一の鏡像異性体。
式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）

（ここで、ＢとＲ’は先行する請求項のいずれかにおいて定義されるようなものである）
化合物またはこれらの単一の鏡像異性体。
式（ＸＩ）

（ここで、ＢとＲ’は先行する請求項のいずれかにおいて定義されるようなものである）
化合物またはこれらの単一の鏡像異性体。
式（ＸＩＩ）

（ここで、ＢとＲ’は先行する請求項のいずれかにおいて定義されるようなものである）
化合物またはこれらの単一の鏡像異性体。
式（ＸＩＩＩ）

（ここで、Ａは非置換Ｃ_６〜Ｃ_１０アリールを表し、そしてＢは先行する請求項のいずれかにおいて定義されるようなものである）
の化合物。
式（ＸＩＶ）

（ここで、Ａは非置換Ｃ_６〜Ｃ_１０アリールを表し、そしてＢは先行する請求項のいずれかにおいて定義されるようなものである）
の化合物またはこれらの単一の鏡像異性体。
ラタノプロストの製造における先行する請求項のいずれかにおいて定義されるような中間体の使用。
クロプロステノール、フルプロステノール、トラボプロスト、ＰＧＦ_２α、または他のＰＧＦ類縁体の製造における先行する請求項のいずれかにおいて定義されるような中間体の使用。
プラスタグランジンまたはプラスタグランジン類縁体の合成における中間体のヒドロキシル基を保護するための式

（ここで、基ＲＸ、Ｒ^ｙおよびＲ^ｚは同一であるか、あるいは異なることができ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基またはＣ_６〜Ｃ_１０アリール基を表し、そしてＸはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表す）
のシリル化剤の使用。
前記プラスタグランジンおよびプラスタグランジン類縁体がＰＧ−Ａ、ＰＧ−Ｂ、ＰＧ−Ｃ、ＰＧ−ＤまたはＰＧＦをベースとする請求項７５に記載の使用。
前記プラスタグランジンおよびプラスタグランジン類縁体がＰＧＦ_２αをベースとする請求項７６に記載の使用。
前記プラスタグランジン類縁体がラタノプロスト、クロプロステノール、フルプロステノールおよびトラボプロストである請求項７６または請求項７７に記載の使用。
１つ以上の炭化水素、１つ以上のアルコールおよび任意にはアセトニトリルを含む混合物を溶離液として使用することを含むＨＰＬＣによるラタノプロストの精製方法。
前記溶離液が少なくとも１つの炭化水素、少なくとも１つのアルコールおよびアセトニトリルを含む請求項７９に記載の方法。
前記溶離液が炭化水素または炭化水素の混合物を８０−９９容量パーセントの量の範囲で、そしてアルコールまたはアルコールの混合物を１−２０容量パーセントの量で含む請求項７９に記載の方法。
前記溶離液が炭化水素または炭化水素の混合物を８５−９９容量パーセントの量の範囲で、そしてアルコールまたはアルコールの混合物を１−１５容量パーセントの量で含む請求項８１に記載の方法。
前記溶離液が炭化水素または炭化水素の混合物を８８−９８容量パーセントの量の範囲で、そしてアルコールまたはアルコールの混合物を２−１２容量パーセントの量で含む請求項８２に記載の方法。
前記溶離液が炭化水素または炭化水素の混合物を８５−９９容量パーセントの量の範囲で、アルコールまたはアルコールの混合物を０．５−１０容量パーセントの量で、そしてアセトニトリルを０．５−５容量パーセントの量で含む請求項８３に記載の方法。
前記溶離液が炭化水素または炭化水素の混合物を８６−９８容量パーセントの量の範囲で、アルコールまたはアルコールの混合物を１−８容量パーセントの量で、そしてアセトニトリルを１−６容量パーセントの量で含む請求項８４に記載の方法。
前記溶離液が炭化水素または炭化水素の混合物を９０−９６容量パーセントの量の範囲で、アルコールまたはアルコールの混合物を２−６容量パーセントの量で、そしてアセトニトリルを２−４容量パーセントの量で含む請求項８５に記載の方法。
前記炭化水素成分が少なくとも１つのＣ_５〜Ｃ_８の直鎖、分枝状あるいは環状の炭化水素を含む請求項７９〜８６のいずれかに記載の方法。
前記炭化水素成分がｎ−アルカンを含む請求項７９または請求項８７のいずれかに記載の方法。
前記炭化水素がヘキサンまたはヘプタンである請求項７９−８８のいずれかに記載の方法。
前記アルコール成分が少なくとも１つのＣ_１〜Ｃ_８の直鎖、分枝状あるいは環状のアルカノールを含む請求項７９−８９のいずれかに記載の方法。
前記アルコール成分が少なくとも１つのＣ_１〜Ｃ_５の直鎖あるいは分枝状のアルカノールを含む請求項７９−９０のいずれかに記載の方法。
前記アルコール成分がメタノール、エタノール、プロパン−１−オル、プロパン−２−オル、ブタン−１−オルまたはブタン−２−オルの少なくとも１つを含む請求項７９−９１のいずれかに記載の方法。
前記アルコールがプロパン−２−オルを含む請求項７９−９２のいずれかに記載の方法。
１５（Ｓ）−シス異性体、１５（Ｓ）−トランス異性体および１５（Ｒ）−トランス異性体を実質的に含まないラタノプロスト。
１５（Ｓ）−シス異性体、１５（Ｓ）−トランス異性体および１５（Ｒ）−トランス異性体の任意の組み合わせの合計で０．３％未満を含有する請求項９４に記載のラタノプロスト。
１５（Ｓ）−シス異性体、１５（Ｓ）−トランス異性体および１５（Ｒ）−トランス異性体の各０．１％未満を含有する請求項９５に記載のラタノプロスト。
９８％以上の純度を有するラタノプロスト。
９９％以上の純度を有する請求項９７に記載のラタノプロスト。
９９．５％以上の純度を有する請求項８５に記載のラタノプロスト。
９９．８％以上の純度を有する請求項８６に記載のラタノプロスト。
請求項８０〜９３のいずれかに記載の方法により製造される請求項９４〜１００のいずれかに記載のラタノプロスト。