DE2517773A1 - Neue 11-oxo-prostaglandin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
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Neue 11-Oxo-Prostaglandin-Derivate und
Verfahren zu ihrer Herstellung
Allgemein ist bekannt, daß die physiologischen Wirkungen der Prostaglandine sowohl im Säugetierorganismus als auch
in vitro nur von kurzer Dauer sind, da sie rasch zu einer Vielzahl von pharmakologisch inaktiven Stoffwechselprodukten
umgewandelt werden. Außerdem ist es bekannt, daß die natürlichen Prostaglandine an sich keine biologische Spezifität
besitzen, die von einem Arzneistoff gefordert wird.
Prostaglandin D1 (PG D) entsteht bei der Biosynthese neben
PG E1 und PG F aus all-cis-8 , 1 1 , 1 'l-Eicosa-triensäure.
COOH
PG D
OH
Prostaglandin D (PG D) wird biosynthetisch neben PG und PG F aus der Arachidonsäure gebildet.
PG D,
OH
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•2-
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Die natürlichen Prostaglandine D1 und D zeigen die für
I eft
die Substanzklasse der Prostaglandine charakteristischen
physiologischen Eigenschaften wie beispielsweise die
luteolytische Wirkung, die Synchronisation des Empfängniszyklus bei weiblichen Säugetieren u.a. stark abgeschwächt
(D.H. Nugt.eren und E. Haselhof, Biochimica et Biophysica
Acta, 326 (1973), 448).
Es wurde nun gefunden, daß 11-Oxo-prostaglandine mit
struktureller Modifizierung der Seitenketten überraschenderweise
eine längere Wirkungsdauer, größere Selektivität und bessere Wirksamkeit als die natürlichen Prostaglandine
besitzen.
Die Erfindung betrifft optisch aktive und racemische 11-Oxo-prostaglandin-Derivate der allgemeinen Formel I,
I,
— 3 —
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R1 eine der Gruppierungen -OR , -NHSO CH_ oder -0-CH0-U-V
darstellt, wobei R_ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-,·
Aryl- oder heterocyclische Gruppe bedeutet, U eine direkte Bindung, eine Carbonyl- oder Carbonyloxygruppe
und V einen durch ein oder mehrere Phenylgruppen, Alkoxygruppen
mit 1-2 C-Atomen oder Halogenatome, vorzugsweise Bromatome, substituierten Phenylring darstellt,
R„ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-5
C-Atomen,
R_ eine Alkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte
Cycloalkylgruppe, eine durch gegebenenfalls substituiertes
Aryl substituierte geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen, eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe,
eine Benzodioxol-2-yl-Gruppe bedeutet,
R^ ein Wasserstoffatom oder einen Ätherrest darstellt und
A eine -CH-CH-, eine eiS-CH=CH- oder eine trans-CH=CH-Gruppe,
B eine -CH-CH0- oder eine trans-CH=CH-Gruppe,
D und E gemeinsam eine direkte Bindung oder
D eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1-5 C-Atomen und
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ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet und
Z eine Z=CH—--0R^-Gruppe darstellt, deren OR,-Rest
cc- oder ß-ständig sein kann
und, falls R1 eine Hydroxygruppe darstellt, deren physiologisch
verträgliche Salze mit Basen.
Als Alkylgruppen R kommen gerad- und verzweigtkettige Alkylreste
mit 1-5 Kohlenstoffatomen in Betracht, wie beispielsweise
Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutylu-nd Pentyl-Gruppe. Bevorzugt ist die Methyl- und Äthylgruppe.
Als substituierte bzw. unsubstituierte Arylgruppen R1. und
R„ kommen beispielsweise in Betracht: Phenyl, 1-Naphthyl
und 2-Naphthyl, die jeweils substituiert sein können durch
1-3 Halogena-fcome, eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen
mit jeweils 1-4 C-Atomen, eine Chlormethyl-, Fluormethyl-, Trifluormethyl-, Carboxyl- oder Hydroxygruppe.
Als Alkyl gruppen R_ und R_ kommen gerad- und verzweigtkettige,
gesättigte und ungesättigte Alkylreste, vorzugsweise gesättigte, rait I - 10, insbesondere 1-6 C-Atomen,
in Frage. Beispielsweise genannt seien Methyl-, Äthyl-, Prcpyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert. Butyl-, Pentyl-, Hexyl-,
Heptyl-, Octyl-, Butenyl-, Isobutenyl-, Propenyl- und
PentenyIgruppen.
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— ο -
heterocyclische Gruppen R kommen 5- und 6-gliedrige
Heterocyclen in Frage, die wenigstens ein Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, enthalten.
Beispielsweise genannt seien: 2-Furyl, 2-Thienyl, 2-Pyridyl,
3-Pyridyl u.a.
Die Cycloalkylgruppen R_ können im Ring 4-10 Kohlenstoffatome
enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1 - h Kohlenstoffatomen substituiert sein. Beispielsweise
seien genannt Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methyl-cyclohexyl und Adamantyl.
Als Atherreste R· kommen die dem Fachmann bekannten Reste
in Betracht. Beispielsweise seien der Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuraiiyl- und a-Athoxyäthylrest genannt.
Zur Salzbildung sind anorganische und organische Basen geeignet, wie sie dem Fachmann zur Bildung physiologisch verträglicher
Salze bekannt sind. Beispielsweise seien genannt Alkalihydroxide, wie Natrium- und Faliumhydroxid, Erdalkalihydroxide,
wie Calciumhydroxid, Ammoniak, Amine, wie Athanolainin,
Diethanolamin, Triethanolamin, N-Methylglucamin,
Morpliolin, Tris-(hydroxymethyl)-methylamin usw.
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Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der neuen 11-Oxo-prostaglandin-Derivate der allgemeinen Formel
I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Verbindungen der allgemeinen Formel II
II,
OH
worin R1 , R , R„ , R. , A, B, D, E und Z die oben angegebene
Bedeutung haben,oxydiert und gegebenenfalls anschließend
in beliebiger Reihenfolge
eine freie Carboxy-Gruppe verestert und/oder
eine 5, 6-Doppe!bindung hydriert und/oder eine 13,1'*- und
5,6-Doppelbindung hydriert und/oder eine freie OH-Gruppe
funktionell abwandelt und/oder eine funktionell abgewandelte OH-Gruppe in Freiheit setzt und eine 1 -Carboxy-Verbindung
mit einer Base in ein physiologisch verträgliches Salz überführt und gegebenenfalls die Racemate trennt.
Die Oxydation der 1 1-Hydroxygruppe wird nach den dem Fachmann
bekannten Methoden vorgenommen. Als Oxydationsmittel können beispielsweise dienen: Jones-Reagenz (J. Chem. Soc. 1953 <
2555), Collins-Reagenz (Tetrahedron Letters 1968, 3368),
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Fetizon-Reagenz (Tetrahedron 29, 2867 (1973)), Platin mit
Sauerstoff (Adv. in Carbohydrate Chem. JT_7, 169 (I962))*oder
Silbercarbonat. Beispielsweise liefert die Oxydation mit
Jones-Reagenz oder Collins-Reagenz, ausgehend von 9cc-Hydroxyverbindungen,
regioselektiv in sehr guten Ausbeuten 11-Oxoprostaglandin-Derivate.
Die Oxydation wird mit Jones-Reagenz
bei -40°C bis +20°C, vorzugsweise bei -3O°C bis -10°C oder
mit Collins-Reagenz bei -20 C bis 30 C, vorzugsweise bei 0 C
bis 20 C in einem gegen das Oxydationsmittel inerten Lösungsmittel
durchgeführt. Als Lösungsmittel können Methylenchlorid, Chloroform, Äthylenchlorid, Pyridin u.a., vorzugsweise
jedoch Methylenchlorid, verwendet werden.
Die Oxydation mit beispielsweise Fetizon-Reagenz, Silbercarbonat oder Platin mit Sauerstoff liefert, ausgehend von
9-ß-Hydroxyverbindungen, . 11-Oxo-prosta-
glandin-Derivate. Als Lösungsmittel können Benzol, Toluol, Xylol, Essigester, Aceton, Tetrahydrofuran, Diäthyläther
und Dioxan und andere«inerte Lösungsmittel verwendet werden.
Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen 20 C und 110 C bei der Silbercarbonat- oder Fetizon-Oxydation, vorzugsweise bei
der Siedetemperatur des Lösungsmittels. Bei der Oxydation mit Platin/Sauerstoff werden Temperaturen von vorzugsweise
20°C - 50°C angewandt.
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Gewerblicher Rechtsschutz
Die Freisetzung der funktionell abgewandelten Hydroxygruppe
zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt nach bekannten Methoden. Beispielsweise wird die Abspaltung
von Atherschutzgruppen in einer wäßrigen Lösung einer organischen Säure, wie zum Beispiel Essigsäure, Propionsäure u.a.
oder in einer wäßrigen Lösung einer anorganischen Säure, wie zum Beispiel Salzsäure, durchgeführt. Zur Verbesserung der
Löslichkeit wird zweckmäßigerweise ein mit Wasser mischbares inertes organisches Lösungsmittel zugesetzt. Geeignete
organische Lösungsmittel sind zum Beispiel Alkohole, wie Methanol und Äthanol, und Äther, wie Dirne thoxyäthan,
Dioxan und Tetrahydrofuran. Tetrahydrofuran wird bevorzugt angewendet. Die Abspaltung wird vorzugsweise bei Temperaturen
zwischen 20 C und 8o C durchgeführt.
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Gewerblicher Rechtsschutz
Die funktionelle Abwandlung der freien OH-Gruppen
erfolgt nach den
dem Fachmann bekannten Methoden. Beispielsweise wird mit Dihydropyran in Methylenchlorid oder Chloroform unter Verwendung
eines sauren Kondensationsmittels, wie zum Bei.spiel p-Toluolsulfonsäure, umgesetzt. Das Dihydropyran wird im
Überschuß angewandt, vorzugsweise in der 4- bis lOfachen
Menge des theoretischen Bedarfs. Die Umsetzung ist normalenieise
bei OC- 30 C nach 15 - 30 Minuten beendet.
Die Einführung der Estergruppe -OR1. für R , bei welcher R
eine Alkylgruppe mit 1 - 10 C-Atomen darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Die 1 -Carboxylverbindungen
werden beispielsweise mit Diazokohlenwasserstoffen
in an sich bekannter Weise umgesetzt. Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen erfolgt zum Beispiel dadurch, daß
man eine Lösung des Diazokohlenwasserstoffes in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Diäthyläther, mit der 1-Carboxyverbindung
in dem gleichen oder in einem anderen inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Methylenctü.orid, vermischt.
Nach beendeter Umsetzung in 1 bis 30 Minuten wird das Lösungsmittel
entfernt und der Ester in üblicher Weise gereinigt.
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Gewerblicher Rechtsschutz
Diazoalkane sind entweder bekannt oder können nach bekannten
Methoden hergestellt werden ^Örg. Reactions Bd. J>, Seiten
Die Einführung der Estergruppe -0Rr für R , bei welcher R
eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden.
Beispielsweise werden die 1-Carboxyverbindungen mit den
entsprechenden Arylhydroxyverbindungen mit Dicyclchexylcarbodiimid
in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise Pyridin oder Triätliylamin, in einem inerten Lösungsmittel
umgesetzt. Als Lösungsmittel kommen Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Chloroform, Essigester, Tetrahydrofuran,
vorzugsweise Chloroform in Frage. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen -30 C und +50 C, vorzugsweise bei
10°C, durchgeführt.
Zur Einführung der Estergruppe 0-CH0-U-V für R wird die
1-Carboxyverbindung der allgemeinen Formel I mit einer
Ilalogenverbindung der allgemeinen Formel
HaI-CH2-U-V,
worin Hai ein Halogenatom, vorzugsweise Brom, U eine direkte
Bindung, eine Carbonyl- oder Carbonyloxygruppe und
V einen durch ein oder mehrere Phenylgruppen, Alkoxygruppen
mit 1-2 C-Atomen oder Halogeiiatome, vorzugsweise Bromatome,
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Gewerblicher Rechtsschutz·
substituierten Phenylring darstellt, in Gegenwart eines halogenwasserstoffabspaltenden Mittels umgesetzt.
Als halogenwasserstoffabspaltende Mittel werden beispielsweise
Silberoxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat,
Kalxumhydrogencarbonat oder Amine, wie Triniethylamin, Triäthylamin, Tributylamin, Trioctylamin
und Pyridin, verwendet. Die Umsetzung mit der Ilalogenverbindung
wird in einem inerten Liisungsmittel, vorzugsweise in Aceton, Acetonitril, Diniethylacetamid, Dimethylformamid
oder Diinethylsulfoxid bei Temperaturen von -80 C bis +100 C,
vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt.
Die Hydrierung der 13 ι 1^- und 5 ι6-Doppelbindung wird in an
sich bekannter Weise in einer Wasserstoffatomosphäre in.
Gegenwart eines Edelmetallkatalysators durchgeführt. Als
Katalysator ist zum Beispiel 10 % Palladium auf Kohle geeignet. Wird bei Raumtemperatur hydriert, so können sowohl
die 5,6- als auch die 13 ■>
1 'l-Doppelbindung abgesättigt f werden.
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Gewerblicher Rechtsschutz
Bei tiefen Temperaturen, vorzugsweise bei -80 C bis -10 C, kann die cis-5ι6-Doppelbindung vor' der trans-1351^-Doppelbindung
hydriert werden. Eine selektive Reduktion der cis-5,6-Doppelbindung
bei gleichzeitigem Vorhandensein einer trans-1 3 5 1 ^-Doppelbindung \vird auch mit dem Katalysator
Tris(triphenyl-phosphin)-rhodium(I)-chlorid bei Temperaturen
zwischen 0 C und 'lO C, vorzugsweise bei 20 C bis
30°C, bewirkt.
Die Prostaglandin-Derivate der allgemeinen Formel I mit
1I1 in der Bedeutung einer Hydroxy gruppe können mit geeigneten
Mengen der entsprechenden anorganischen Basen unter Neutralisierung in Salze überführt werden. Beispielsweise
erhält man beim Lösen der entsprechenden PG-Säuren in Wasser, welches die stochiometrische Menge der
Base enthält, nach Abdampfen des Wassers oder nach Zugabe eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, zum Beispiel
Alkohol oder Aceton, das feste anorganische Salz.
Zur Herstellung eines Aminsalzes, die in üblicher Weise erfolgt, wird die PG-Säure zum Beispiel in einem geeigneten
Lösungsmittel, beispielsweise Äthanol, Aceton, Diäthyläther oder Benzol gelöst und mindestens die stochiometrische Menge
des Amins dieser Lösung zugesetzt. Dabei fällt das Salz gnwöhnlich in fester Form an oder wird nach Verdampfen des
Lösungsmittels in üblicher Weise isoliert.
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Die Trennung der Racemate erfolgt nach an sich bekannten
Methoden wie durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Base, beispielsweise Dihydroabietylamin, Amphetamin,
Chinin u.a.
Die als Ausgangsverbindungen dienenden Verbindungen der allgemeinen Formel II können hergestellt werden, indem man
in an sich bekannter Weise ein Keton der allgemeinen Formel III
III,
-E-R.
worin R„, R., E, D und B die oben angegebene Bedeutung haben,
mit beispielsweise Zinkborhydrid zum epimeren 15«- und 15ß-Alkohol
(PG-Numerierung) reduziert. Gewünschtenfalls können
die epimeren Alkohole getrennt werden. Der Rest R2 kann
nach den üblichen Methoden, wie beispielsweise durch Umsetzung des Ketons der allgemeinen Formel III mit Alkylmagnesiumbroinid
und Alkyllithium, eingeführt werden. Nach Einführung einer Hydroxyschutzgruppe am 15-C-Atom, wie beispielsweise
mit Dihydropyran, wild das Lacton mit Diiso-
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butylaluminiumhydrid zum Lactol reduziert. Die Umsetzung
mit einem Wittig-Reagenz führt zu den 9α-Hydroxyverbindungen
der allgemeinen Formel II.
Stellt R in Verbindungen der allgemeinen Formel II eine
Estergruppe dar, so kann die Verseifung der Prostaglandinester nach den dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt
werden, wie beispielsweise mit basischen Katalysatoren oder durch reduktive Spaltung.
Zur Herstellung der 9ß~Hydroxy-Verbinduiigeii der Formel II
wird die 9a-Hydroxygruppe regioselektiv zum Keton oxydiert. Die anschließende Reduktion mit beispielsweise Natriumborhydrid
oder Zinkborhydrid führt zti einem Epimerengeraisch,
das nach den üblichen Methoden aufgetrennt werden kann.
Die neuen 11-Oxo-prostansäurederivate der allgemeinen
Formel I sind wertvolle Pharmaka, da sie bei ähnlichem WirkungsSpektrum eine wesentlich stärkere und vor allem
wesentlich längere Wirkung aufweiten als die entsprechenden natürlichen Prostaglandine, wie beispielsweise PG E0, F0
und DQ.
Die neuen Prostaglandin-Analoga vom D-Typ wirken sehr
stark luteolytisch, d.h. zur Ausl^^mg einer Luteolyse
benötigt man wesentlich geringere Dosierungen als bei den entsprechenden natürlichen Prostaglandinen, wie zum
Beispiel PG F2a.-609844/1229
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Auch, zur Auslösung von Aborten sind wesentlich geringere
Mengen der neuen Prostaglandin-Analoga im Vergleich zu den natürlichen Prostaglandinen erforderlich.
Bei der Registrierung der isotonischen Uteruskontraktion an der narkotisierten Ratte und am isolierten Rattenuterus
zeigt sich, daß die erfindungsgemäßen Substanzen wesentlich
wirksamer sind und ihre Wirkungen länger anhalten als bei den natürlichen Prostaglandinen.
Die neuen Prostansäurederivate sind geeignet, nach einmaliger intrauteriner Applikation eine Menstruation zu induzieren
oder eine Schwangerschaft zu unterbrechen. Sie eignen
sich ferner zur Synchronisation des Empfängniszyklus bei
weiblichen Säugetieren wie Affen, Kaninchen, Rindern, Schweinen usw.
Die gute Wirkungsdissoziation der erfindungsgemäßen Substanzen
zeigt sich bei der Untersuchung an anderen glattmuskulären Organen, wie beispielsweise am Meerschweinchen-Ileum
oder an der isolierten Kaninchen-Trachea, wo eine wesentlich geringere Wirksamkeit zu.beobachten ist als
durch die natürlichen Prostaglandine.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe «Irken regulierend bei
Herzrhythmusstörungen, senken den Blutdruck, wirken diure tisch xind hemmen die Throinbozyteiiaggregation.
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Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe wirken weniger bronchokonstriktorisch
als natürliches Prostaglandin F0 , was für ihre therapeutische Anwendung von großem Vorteil ist.
Für die medizinische Anwendung können die Wirkstoffe in eine für orale oder parenterale Applikation geeignete
Form überführt werden.
Für die orale Applikation sind beispielsweise Tabletten, Dragees.oder Kapseln geeignet.
Für die parenterale Verabreichung werden sterile, injizierbare,
wäßrige oder ölige Losungen benutzt.
Die Erfindung betrifft damit auch Arzneimittel auf Basis der Verbindungen der allgemeinen Formel I und üblicher
Hilfs- und Trägerstoffe.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sollen in Verbindung mit den in der Galenik bekannten und üblichen Hilfsstoffen,
zum Beispiel zur Herstellung von Präparaten zur Auslösung eines Abortes, zur Zyklussteuerung oder zur Einleitung
einer Geburt dienen. .Für diesen Zweck können sterile, wäßrige Lösungen, die 0,01 - 10 ug/ml der aktiven Verbindung
enthalten, als intravenöse Infusion angewendet werden. Zur Herstellung wäßriger isotonischer Lösungen sind die
Säuren und Salze der allgemeinen Formel I besonders geeignet.
Zur Steigerung der Löslichkeit können Alkohole, wie Äthanol und Athylenglykol, hinzugefügt werden.
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D c i s ρ i e 1 1
(5Z,13K)-(3R, 9S1 12R1 15S)-9, 15~l)ihydro>:y~1 1 -oxo-1 6-phenoxy-171T »119120-tetranor-prostadiensäure
Zu einer Lösung von 200 mg (5Z , 1 3E) - (oR, 9S , 1 111, 1 2R, 1 >S) 9
,.11 -Dihydroxy-1 6-phenoxy-1 5- (tetrahydropyran-2-yloxy) ■-1
7 1 1 O)» 1 9 ι SO-tetranor-prostadiensäure in 4 ml Aceton fügt
man bei -20 C 0,1 ^i ml Jones-Reagenz (J. Chein. Soc. 1 95,3 ,
2555), rührte 25 Minuten bei -20 C, zerstörte den Reagenzüberschuß
durch tropfenweise Zugabe von 0,25 >"1 Isopropanol,
versetzte mit 50 ml Wasser und extrahierte dreimal mit je
50 ml Äther. Der organische Extrakt -wurde dreimal mit je
30 ml Sole geschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und
iin Vakuum eingedampft. Nach Chromatographie des Rohprodtiktes
an Kieselgel erhielt man mit Essigester/Hexan (I+I) 120 ng
(5Z,13E)-(uR,9S,12R.15S)-9-Hydroxy-H-oxo-16-phenoxy-15-(tetrahydropyran-2-yloxy)-17,1-3,19,20-tetranor-prostadiensäure
als farblo*ses Öl.
Zxir Abspaltung der Schutzgruppe rührte man das auf diese
Art erhaltene 11-Keton mit 4 ml eines Gemisches aus Essigsäure/Uasser/Tetrahydrofuran
(65/35/IO) 5 Stunden bei 33°C. Nach Eindampfen im Vakuum und Chromatographie an Kieselgol
mit Chloroform/Isopropanol (9+1 ) erhielt man 65 mg der Titelverbindung
als farbloses Öl.
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Zur Dünnschichtchromatographie (DC) wurden Kieselgelplatten (Merck, 0,25 nitn Schichtdicke) benutzt.
DC (Chloroform/Tetrahydrofuran/Eisessig 20/4/2): Rf-Wert 0,4i
Die IR-Sx^ektren wurden stets in Chloroformlösung aufgenomni
en.
IR: 36OO, 3460 (breit), 2998, 2930, 286O, 1 740 , 1710, 16OO,
1508, 1497, 972 /cm
Das Ausgangsniaterial für die obige Titelvei"bindung wurde
wie folgt hergestellt:
a) ( 1 S , 511, 6R1 7R, 3 ' S)-6-/XE)-3-(tetrahydropyrau-2-yl-oxy) -4-phenoxy-1-butenyl7-7-benzoyloxy-2-oxabicyclo/3 »3 « 07
octan-3-on
Man rühr te eine Mi schung aus 2,06 g (1S,5R,6R,7R,3'S)-6-^
(Ε) -3-hydroxy-4-phenoxy-1 -butenyl/7-7~benzoyloxy~2-oxabicyclo/^.3·O/Octan-3-on
(siehe Deutsche Offenlegun^sschrift 2.322.673), 2,2 ml Dihydropyran und 20 mg
p-Toluolsulfonsäure in 60 ml getrocknetem Methylenchlorid
30 Minuten bei 5 C unter Argon. Nach Verdünnen
mit Methylenchlorid schüttelte man mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser, trocknete über
Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum ein. Nach PiI-
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? 5 Ί 7 7 7 3
tratioii des Rückstandes über wenig Kieselgel erhielt
man mit Äther/Hexan (7 + 3) 2,21 g der Titelverbindung als farbloses 01.
DC (Äther): Rf-Wert 0,56
IR: 299", 295O, 1765, 1715, I6OO, 15GO, 1497, 97? /cm
b) ( 2RS , 3aR, 7IR, 511 , 6aS , J ' S) -4-/TB ) - J- (tetrahydropyrane-
yloxy ) - h -ph enoxy-1 -bti t enyl/ -y erhydr ο cycl op ent a/b.7 f ur an-2,5-diol
Zu einer auf -60 C gekühlten Lösung von 2,97 g der nach Beispiel 1 a) hergestellten Verbindung in 100 ml
trockenem Toluol gab man unter Argon 20 ml einer 20 5oigen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in
Toluol, rührte JO Minuten bei -60 C und beendete die
Reaktion durch tropfenweise Zugabe von Isopropanol.
Man versetzte mit 10 ml Wasser, ließ auf Raumtemperatur erifärmen, rührte 30 Minuten, filtrierte und
dampfte die Lösung im Vakuum ein. Nach Filtration über Kieselgel mit Äther erhielt man 2,01 g der
Titelverbindung als farbloses Öl.
DC (Kther): 'Rf-Viert 0,25
IR: 36OO, 2998, 2950, 16OO, 1588, 1'±97, 975 /cm
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c) ( 5Z , 1 3K ) - ( -0Jl, 9S , 1 1R , 1 2R, 1 5S ) -9 ι 11 -Dihydroxy-1 6-phenoxy-15- (tetrah.ydropyran-2-yloxy) -1 7 , 1 ο , 1 9 , 20-tetranor-prostadiensäure
Zu einer Lösting von 11,5 g ^-Carboxybutyltriphenylphosphoniunibrcniid
in 50 ml trockenem Dimethylsulfoxid
(DMSO) tropfte man bei 15 C 50 ml einer Lösung von
Methansulfii'iylmethylnatrium in trockenem DMSO (Herstellung:
Man löste 2,5 g 50 %ige Natriunihydridsuspension
in 50 ml trockenem DMSO während einer
Stunde bei 75 C) und rührte 30 Minuten bei Raumtemperatur.
Zur roten Ylenlösung tropfte man eine Lösung
von 2,01 g des nach Beispiel 1 b) erhaltenen Lactols in 25 ml DMSO und rührte 2,5 Stunden bei 45°C. Nachdem
man das Lösungsmittel im Vakuum weitgehend abdestilliert hatte, versetzte man mit O0 ml Wasser, schüttelte dreimal
mit je 100 ml Äther und verwarf den Ätherextrakt.
Die wäßrige Phase wurde mit 10 Soiger Ziti-onensäurelösung
auf pH 4-5 angesäuert und viermal mit je 150 ml
eines Gemisches aus Äther/Pentan (2+1 ) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Sole geschüttelt, über Magnesiumsulfat
getrocknet und im Vakuum eingedampft. Nach
Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel erhielt man mit Chloroform/Isopropanol (8+2) 1,20 g der Titel-,
Verbindung als farbloses Öl»
οι
— £~< 1 —
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DC (Chloroform/Methanol 85+I5): Rf-Wert 0,70
IR: 36OO, 3;i6O (breit), 2998, 2950, 1?10, I6OO,
1583, 1496, 975 /cm
Beispiel 2
(5Z , 1 3S) - ( "R1 9S , 1 21t, 1 5S) -9 , 1 5-Dihydroxy-1 1 -oxo-1 7-phenyl-1
ο, 1 9 1 20-trinor-prostadiensäui-e
900 1:1g ( 5Z , 1 3E) - ( 8n, 9S , 1 1R, 1 2R, 1 5S) -9 1 1 1 -Dihydroxy-1 7-phenyl-15-(tetrahydropyranyloxy)-1
8 , 1 9 ,20-trinor-prostadiensäure
wurden analog Beispiel 1 in die 11-Ketoverbindung überführt
und anschließend die .Schutzgruppe entfernt. Man erhielt 39O mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
DC (Chloroform/Tetrahydrofuran/ßisessig 20/4/2):
Rf-Wert 0,45
IR: 3595, 33OO (breit), 3OOO, 295O, 286O, 1740, 1710, 16O?.,
1^95, 97Q /cm
mm (Dl-ISO-Cl6) δ: 7,05 - 7,25 (5Π,ηι). 5,27 - 5,60 (4il,m).
4,06 J=ItUz (Ill,d). 4,71 J=4,5IIz (Ill,d). 4,22 (iH,m).
3,*Ö - 4,0 (HI1 πι)
Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindurig
wie folgt hergestellt:
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a) (IS,5R,6R,7R)-6-/Te) -3-oxo-5-phenyl-1-pentenyl/-?-
bengoyloxy-2-ojcabic-yclo/3 · 3«0_7octan-3-on
Zu einer Lösung von 11,2 g Diraethyl-2-oxo-'t-phenylbutylphosphonat
in 400 ml Äther tropfte man bei 20 C unter Argon 20 ml 2 in Butyllithiurnlösung in Hexan,
rührte 5 Minuten, fügte 600 ml Äther hinzu und rührte
nochmals 5 Minuten bei 20 C. Zti dieser Mischung tropfte
man anschließend eine Lösung von 9»26 g (1S,5&i6R,7^0 -
/J. A:ner. Cher.i. Soc. 9^, 5365 (197^)/ in 150 ml Tetrahydrofuran
und rührte 30 Minuten bei 20 C. Man setzte
6 ml Eisessig zu, dampfte im Vakuum ein, nahm aen Rückstand
in 600 ml Methylenchlorid auf, schüttelte zweimal mit je 100 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung,
zweimal mit je 100 ml Wasser, trocknete über Magnesiumsulfat
und dampfte im Vakuum ein. Nach UmkristalIisation
aus Isopropyläther/Methylenchlorid erhielt man 11 g der Titelverbindung als farblose Kristalle.
Schmelzpunkt 119 - 120°C.
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b) (1S15R5 6R17R,3'S)-6-/TE)- 3-Hydroxy-5-phenyl-1~pcntenyl7-7-benzoyloxy- 2-oxabi c.yclο/3
« 3 »Q
Eine Lösung von 10 g des nach Beispiel 2 a) erhaltenen Ketons in 500 ml Dimethoxyäthan versetzte man tropfenweise
bei Raumtemperatur unter 500 ml ätherischer Zinkborhydridlösung
(Herstellung siehe Neuere Methoden der präparativen organischen Chemie, Bd. 4, S. 2'l1 , Verlag
Chemie) und rührte 2 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend versetzte man tropfenweise mit 50 ml Wasser,
rührte 30 Minuten bei Raumtemperatur, filtrierte, trocknete
das Filtrat über Magnesiumsulfat und dampfte im
Vakuum ein. Nach Chromatographie des Eindampfrückstandes von Kieselgol mit Äther/Hexan (8+2) erhielt man zunächst
k,60 g der Titelverbindung als farblose Kristalle,
Schmelzpunkt 86 - 87 C, sowie als polarere Komponente
3,1 g des Epimeren ( 1 S , 5II, OR, 7R, 3 'R)-6-/Te) -3-Hydroxy-5-phenyl-1
-pentenyly7--7-benzoyloxy-2-oxabicyclo/3 · 3 .0^7-octan-3-oii
als farbloses Öl.
DC (Äther): 3'S-Epimeres Rf-Wert 0,23 3'R-Epimeres .Rf-V/ert 0,24t
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c) (IS^R1 r^,7R,3^S)-G-/TE)~3-(T-etlr'ahydr.opyran-2-.yloxy)·-
5 --phenyl·- 1 -pcntenyiy^-henzbyloxy- 2~oxabi cyclo/3 . 3 «07 -octan-3-on
. \ ' t .
Man rührte eine Mischung aus 4,5 £ des nach Beispiel 2b)
hergestellten Alkohols, 3,5 nil Dihydropyran und 35 ^g jj-Toluolsulfonsäure
in. 100 ral trockenem Methylenchlorid
.30 Minuten bei O C-unter Argon. Nach Verdünnen mit
"Metliylenchlorid schüttelte man mit gesättigter Natriumbic<xrbonatlösung
und,Wasser, trocknete über Magnesiuüisulfat
und dampfte im Vakuum ein. Nach .Filtration des
Rückstandes üb.er Kieselgel. Athea"/Hesxah (7+3) erhielt
. man 5)2 g der Titelvei-bindvtng als-farbloses .,Öl.
DC (Äther): Rf-Viert■· O , 57 ·■
IR: 299ß, 295O, 1765,· 1715, 1-600, 1495, 975 /cm
d) ( 2RS , 3aR, h R, 5R, 6aS-, 3 ' S hk/XE) - 3- ( tetrahydropyran-2-yloxy) 5 -ph eriy 1 -1
-p ent enyl/-p erhy dr ο - cyclopent a/b_7f ur an- 2 , 5 - di ο
Zu einer auf -60 C gekühlten Lösung von 5 g der nach
Beispiel 2 c) hergestellten Verbindung in 2f5O ml Toluol
fügte man unter Argon 50 ml einer 20 ^igen Lösung von
Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol, rührte JO Minuten
bei -70 C und beendete die Reaktion durch tropfenweise
Zugc.be von Isopropanol. Man versetzte mit 25 ml V/asser,
ORIGINAtINSPECTgD ■
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Gewerblicher Rechtsschutz
ließ auf Raumtemperatur erwärmen, rührte 30 Minuten,
filtrierte und dampfte die Lösung im Vakuum ein. Nach Filtration über Kieselgel mit Äther erhielt man 3,6 g
der Titelverbindüng als farblose Kristalle. Schmelzpunkt 101 - 103°C.
( 5Z , 1 3E ) - ( °-R , 9S , 11R, 1 2R ,15S) -9,11 -Dihydroxy- 1 5 - (te tr a-
hydropyran-2-y.loxy) --1 7-phenyl-i <\ , 1 9 ι 20-trinor-prosta··
dl ansäure
Zu einer Lösung von iß,3 g 4-Carboxybxityltriplieiiylphοsphoniumbronid
in fiO ml DMSO tropfte man bei 15"C
7553 ml einer Lösung von Methansulfinylmethylnatrium
i.n trockenem DMSO (Herstellung: Man löste 3,6 g 50
Natriunihydridsuspension in 75 ml DMSO während 1 Stunde
bei 75 C und rührte 30 Minuten bei Raumtemperatur unter
Argon) und rührte 30 Minuten bei Raumtemperatur. Zur
roten Ylenlösung tropfte man anschließend eine Lösung von 3i2 g des »ach Beispiel 2 d) erhaltenen Lactols in
50 ml absolutem DMSO und rührte 2 Stunden bei 50 C unter
Argon. Man versetzte mit 150 ml Wasser, schüttelte dreimal mit je 100 ml Äther und verwarf den Ätherextrakt.
Die wäßrige Phase wurde mit 10 %iger Zitronensäurelösung auf pH 4-5 angesäuert und viermal mit je
200 ml eines Gemisches aus Äther/Pentan (2+1) extrahiert.
Der organische Extrakt wurde mit Sole ge-
-26-
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fcl~kf5\lVJS ML*
Gewerblicher Rechtsschulz
schüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im
Vakuum eingedampft. Nach Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel erhielt man mit Chloroform/lsopropanol
(0+2) 2,90 g der Titelverbindung als farbloses
01.
DC (Chloroform/Methanol 35 + 15): Rf-Viert 0,70
IR: 36OO, 3460 (breit), 2999, 2950, 1710, 16OO, 1495,
975 /cm
NUR (DMSO-dg): δ: 7,15 -(5H1Di). 5,1 - 5,5 (411,Ki).
4,61 (1H5Hi). 3,6 - 4,0 (211,m)
1
D e i s ρ i e 3- 3
(5Z,13E)-(OR,9S,1?R,15R)-9,15-Dihydroxy-11-oxo-I6-phenoxy-
1 7 > 1 3 , 1 9 , 20-tetranor-prostacliensäure
In Analogie zu Beispiel 1 erhielt man ausgehend von (1S,5R5
6R,7R, 3'R)~6-/TE)-3-hydroxy-4-phenoxy-1-buten3r:i^-7-benz;oyloxy-2-ox
ab icy el 0/3 · 3 .O^octan.-3-on (siehe Deutsche Of f enlegungsschrift
2.322.673) die Titelverbindung als farbloses Öl.
DC (Chloroform/Tetrahydrofuran/Eisessig 20/4/2):
Rf-Viert 0,46
IR: 36ΟΟ, 3460 (breit), 2993, 293Ο, 286Ο, 1740, Ι7ΙΟ, 160O1
I5O8, 1490, 974 /cm·
. -27-
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D e χ s 7? i ο 1
k_
' -"■■".··■
( 57, , 1 3I-:) - ( flit, 9S , 1 2Ί\, 1 5T 0 - 9 , 1 g-Dihydroxy- 1 1 - oxo- 1 7-phenyl-1 u , 1 9 , 20-trinor-jjrostadxensätirc
-
In Analogie zu Beispiel 2 erhielt man ausgehend" von der nach Beispiel 2 b) erhaltenen (3'R)-konfigurierten Verbindung
die Titelverbindung als farbloses (Jl.
DC (Chloroform/Tetrahydrofuran/Eisessig 20/'i/2):
Rf-Wert 0,49 . . ,. ..
IR: 3595, 3300 (brqit), 3000, 2950, .28,60, 17'i0, 1?10,
16O2, 1zi95, 970 /cm
B e i s ρ i e 1 5_
( 5Z ) - ( "R , 9S , 1 21i, 1 5S ) -9 ,1 5-Dihydroxy-1 1 -oxo- 1 6-phenoxy-1 7 ι 1 "' ι 1 9 t 20-totr«'inor-prostcnsäui7e
500 mg: ( 5Z ) - ( Oll, 9S , 1 1R, 1 2R, 1 5 S ) τ 9 , 1 1 -Dihydroxy-1 6-phenoxy-15-(tetrahydrop3rran-2-yloxy)
-1 7 » 1 8 ι 1 9 ι 20-1etranor-prostensäure
wurden, analog Beispiel 1 in die Ί1-Ketoverbindung
überführt imd anschließend vrurda die Schutzgruppe entfernt.
Dabei erhielt man 210 mg.der Titelverbindung als farbloses
öl.
DC (Chlorofom/Tetrahydrofuran/Eisessig 20/4/2):
Rf-17ert 0,42
IR: 3600, 3'j6() (breit), 299o, 2935, 2°.6O, 17'iO, 1710, 1GOO,
15^°', 1497 /cn .
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SCHERfNGAG
Gewerblicher Rechtsschutz
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
a) (1S,5R,6R,7R,3'S)-6-/1-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4- phenoxy-1-buty\7-7-benzoyloxy-2-oxabicyclo/3.3«Q/octan-3-on
Eine Lösung von 2 g der nach Beispiel 1 a) hergestellten Verbindung in 100 ml Essigester wurde mit 200 mg Palladium
(10 %lg auf Kohle) 2 Stunden unter einer Wasserstoff
atmosphfire bei. Raumtemperatur geschüttelt. Man
filtrierte und dampfte im Vakuum ein, wobei man 1,9'3 g
der Titelverbindung als farbloses Öl erhielt.
DC (Äther): Rf-Wert 0,^8
IR: 2998, 295O, 1765, 1715, I6OO, 1588, 1497 /cm
Das NMR-Spektrum (in CDcI.,) zeigte keine olefinischen
Protonen.
b) (2RS,3aR,4R,5R,6aS,3'S)-4-/1-(tetrahydropyran-2-yloxy) -4-phenoxy-1 -butyl7-perhydrocyclopenta/b7fu:ran-2, 5-diol
In Analogie zu Beispiel 1 b) erhielt man aus 1,92 g
der nach Beispiel 5 a) hergestellten Verbindung 1,38 g
der Titelverbindung als farbloses Öl.
DC (Äther): Rf-Wert 0,27
-29-
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SCHERING AG
5 c) (!>Z) - ( "R, 9S , 1 1R, 1 2R, 1 5S ) - 9 , Π --Dihydroxy-1 6-phenoxy-1
5- tctrahydronyran--2~yloxy- 17 , 1 8 , 1 9 ι 20-tetranor-prosten säure
In Analogie zu Beispiel 1 c) erhielt man ems 1,2 g der
nach Beispiel 5 h) hergestellten Verbindung 0,63 g der
Titelverbindung als farbloses Öl.
DC (Chloroform/Methanol 85 + 15): Rf-Viert 0,71 IR: 36OO, 3/150 (breit), 299'", 295O, 1710, 16OO, 15-33,
1'i96 /cm
B e i s ρ i e 1 6
(5Z,13^)-("n,9S,12R,15S)-9,15-Dihydroxy-11-oxo-16-(^-Chlor- T)heno;;y)
-1 7 , 1 Γ>, 1 9 , 20-tetranor-prostadicnsäure
Verfährt wan nach Beispiel 2, jedoch unter Verwendung von Dimethyl--^/~2-οχο-3~ (p-chlor phenoxy) - ρ ϊ* op yl/-ph ο sph on at
(Deutsche Offenlegungsschriften 2.322.673 und 2.223.365),
erhält man die Titelverbindung als farbloses Öl.
DC (Chlorof orni/Tetrahydrofuran/Eisessig 20/^/2) :
Rf-Wert 0,46
IR: 36OO, 3^50 (breit), 2998, 2965, 2C9O, 17zi0, I710, 1597,
15ß2, 1^90 (stark), 978, 872, 823 /cm
. ' -30-
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B e i s ρ i e 1 7
( 5Z , 1 3E) - ( C'll , 9S , 1 2R, 1 5S) -9 , 1 5-Dihydroxy-1 1 -oxo-1 6- ( 3-Trif .1.normethylT)henoxy) - 1 7 ι 1 ^ ι 1 9 t 20-tetranor-prostadiensäure
Verfährt man nach Beispiel 2, jedoch unter Verwendung von
Dimethyl-/2-oxo-3- ( 3-ti'if luoriactliyl-phenoxy) -propyl^-phosphonat
(Deutsche Offenlegungsschriften 2.322.673 und 2.223.365), erhält man die Titelverbindung als farbloses
Öl.
DC (Chloroform/Tetrahydrofuran/Eisessig 20/4/2):
Hf-Wert 0,40
IR: 36OO, 3>iG0 (breit), 2998, 2965, 289O, 1-740, I710, 15<f'4,
149O, 1450, 975 /cm
Beispiel 8
(5Z,13E)-(oR,9S,1SR,15S)-9,1 5-Dihydroxy-11 -oxo-16-(4-fluorplienoxy) -1 7 1 1 ^ <
1 9 1 20-tetranor-prostadiensäure Verfährt man nach Beispiel 2, jedcch unter Verwendung von
Dimethyl-^2-oxo- 3- (4-f luorphenoxy) -propyl/'-phosphoneit
(Deutsche Offenlegungsschriften 2.322.673 und 2.223.365),
so erhält man die Titelverbindung als farbloses öl.
DC (Chloroform/Tetrahydrofuran/Eisessig 20/4/2):
Rf-Wert 0,44
IR: 36OO, 3/150 (breit), 2998, 296O, 2360, 1740, 1710, 1600,
1500, 1450, 97B, 83O /cm
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Beispiel 9
(5Z,13E)-(OR,9S,12R,15S)-9,1 5-Dihydroxy-11-oxo-16-(3-chiorphenoxy)
-1 7 »1 8 11 9 ·>
20-tetranor-r>rostadiensäure Verfährt man nach Beispiel 2, jedoch unter Verwendung von
Dimethyl-^2-oxo-3- ( 3-chlorphenoxy) -propyl/'-phosphonat
(Deutsche Offenlegungsschriften 2.322.673 und 2.223.365),
so erhält nan die Titelverbindung als farbloses 01.
DC (Chloroform/Tetrahydrofuran/Eisessig 20/4/2):
Rf-Wert 0,43 ■
IR: 36OO, 3'i6O (breit), 299O, 296O, 286O, 17^-0, I710, 16OO,
975 /cm
Beispiel 10
(5Z, 1 3E) - (8R, 9S ,12R1I 5Π) -9 ,1 5-Dihydroxy-1 1 -oxo-1 5- (^l-chlorphenyl)-16,17»18,19»20-pentanor-prostadiensäure
Verfährt mnn nach Beispiel 2, jedoch unter Verwendung von
Dimethyl-^-2-oxo-2-(Ί-chlorphenyl)-äthyl7~phosphonat (siehe
Deutsche Offenlegungsschrift 2.322.142), so erhält man die
Titelverbindung als farbloses Öl.
DC (Chloroform/Tetrahydrofuran/Eisessig 20/4/2):
Rf-Viert 0,43
IR: 36OO, 345O (breit), 3OOO, 2960,2860, 1740, 1710, 1593,
1488, 970, 872 /ein
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SCHERiNGAQ
Gewerblicher Rechtsschutz
Beispiel 11
Verfährt man nach Beispiel 2 und 5 unter Verwendung der
entsprechenden in den folgenden Offenlegungsschriften beschriebenen
Phosphonaten (Deutsche Offenlegungsschriften
2.322.673, 2.223.365, 2.234.709» 2.234.7O8, 2.322.142), so
erhält man die folgenden neuen 11-Oxo-prostaglandinsäuren:
C5Z)-(0ll,9S, 12R, 15R)-9, 15-Dihydroxy-1 1 -oxo-16-phenoxy-17,13519,20-tetranor-prostensäure
(5Z , 1 3E) - ( 8R, 9S , 1 211,1 511) - 9 , 1 5-Dihydroxy-11 -oxo-1 6- (4-chlorphenoxy)-1
7,18,191 20-tetranor-prostadiensäure
(5Z,13K)-(8R,9S,12R,15R)-9,15-Dihydroxy-11-oxo-16-(3-trifluormethy!phenoxy)-17,18,19
»20-tetranor-prostadiensäure
(5Z,13E)-(8R,9S,12R,15R)-9,15-Dihydroxy-11-0x0-16-(4-fluorphenoxy)-17
»10 »19 >20-tetranor-prostadiensäure
(5Z,13E)-(8R,9S,12R,15R)-9,15-Dihydroxy-11-oxo-1G-(3-chlorphenoxy)-17,18,19120-tetranor-prostadiensäure
(5Z,13E)-(3R,9S,12R,15R)-9,15-Dihydroxy-11-oxo-15-(4-chlorphenyl)
-16,17j18i19i 20-pentanor-prostadienseiurc
(5Z,13E)-(8R,9S,12R,15S)- 9,15-Dihydroxy-11-oxo-16-(3-fluorphenoxy)
-1 7 , 1 8, 1 9 j 20--tetranor-prostadiensäure
" -33-
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SCHERINGAG
Gewerblicher Rechtsschutz
( fJZ , 1 3E ) - ( -R, 9S , 1 2R, 1 5R) -9,1 5-Dihydroxy- 1 1 -oxo-1 6- ( 3-f luorphenoxy)-17,1^,19,20-tetranor-prostadiensäure
(5Z, 13E)-(°'R,9S, 12R, 15S)-9, 15-Dihydroxy-1 1-oxo-1 7-('i-f luorphenyl)
-1 ·'>, 1 9 7 20-tz'inor-prostadiensäur e
( 5Z ; 1 3E ) - ( '!-Il, 9S , 1 2R, 1 5R) - 9 , 1 5-Dihydroxy-1 1 -oxo-1 7- ( 'i-fluorphenyl)-1",19,20-trinor-prostadiensaure
3 e i s τ> i c- J^ 12
(5Z, 1 3K)-("lt,9R, 12R, 15S)-9, 1 5-Dihydroxy-1 1-oxo-i6-;)hcnoxy-1 7 ) 'i " , 1 9 , ^C)-t_o
trciior-nrostadiensäure
Man rührte 2 g Platindioxid in 20 ml Essigester I Stunde
unter einer Wasserstoffatmosphäre, spülte mit Stickstoff
und rührte einschließend 1I Stunden unter Sauerstoff. Zu
dieser Mischung gab man eine Lösung von 200 mg (5Z,13E)-(0ll,9R,
1 1R, 12R, 15s)-9,1 1-Dihydroxy--16-phenoxy-15-(tetr ahydropyran~2~yloxy)-17,1^119
> 20-tetranor-prostadiensäure in 10 ml r.ösigester und rührte Iu Stunden unter Sauerstoff
bei Raurn temper ti tür. Man filtrierte und chroruatographierte
den Eindainpfrückstand an Kieselgel. Mit Methylenchlorid/
Iaopropancl (9 + 1) erhielt man neben der 9-Oxo-Verbindung
60 nz t'er 1 1-Oxo-Verbindung, die nan anschließend mit h ml
eines Gemisches aus Essigsäure/l/asser/Tetrahydrofurari
(65/35/IO) 5 Stunden bei 3u°C rührte. Nach Eindampfen und
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Gewerblicher Rechtsschutz
Chromatographie an Kieselgel mit Chloroforrn/Jsopropariol
(8+2) erhielt mnii 37 mg der Titelverbiiidung als farbloses
Öl.
DC (Chloroform/Tetrahydrofuran/Eisessig 20/4/2) :
Rf-Wert 0,34
IR: 36OO, 3460 (breit), 2998, 293O, 2G6O, 1740, I710, 1600,
1535, 1490, 975 /cm
Das Ausgangsmatei-ial für die obige Titelverbindung wurde wie
folgt hergestellt:
a> (5Z,13E)-("R,ΠR,12R115S)-I1-Hydroxy-9-oxo-16-phenoxy-15- (tetrahydropyrgqi-2 yloxy) -1 7 , 1 8, 1 9 1 20-tctranorp rostadiens nv re
Man rührte 4 g Platindioxid in 40 ml Essigester 1 Stunde unter einer Wasserstoffatmosphäre, spülte mit Stickstoff
und rührte anschließend 4 Stunden unter einer Sauerstoffatmosphäre. Zu dieser Mischung gab man eine
Lösung von 400 mg der XLach Beispiel 1 c) hergestellten
Verbindung in 15 ml Essigester und rührte 15 Stunden
unter Sauerstoff bei Raumtemperatur. Man filtrierte und erhielt nach Chromatographie des Eiiidampfrückst
cindes an Kieselgel mit Methylenchlorid/lsopropanol
(9+Ό 295 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
DC (lJethylcnchlcrxd/IsopropaiiOl 9+1): Rf -Wert 0, 48
-35-
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Gewerblicher Reehtssctiulx
b) (5Z,13K)-("R,9R,11R,12R,1gS)-9,11 ■ Dihydroxy-16-phefioxy-ig-(tctrahydropyran-2-ylor:y)-171
1 8, I 9,20-tetranor-prο s t adiensäur e
Eine Lösung aus 1 g Natriumborhydrid in 159 «il
Methanol tropfte man bei Eisbadtem;terstür zu einer
Lösung von 500 mg der mich Beispiel 12 a) hergestellten
Verbindung in 40 ml Methanol, rührte 20 Minuten
bei Eisbadternperatur, 20 Minuten bei Pεηιηιtemperatur
und engte im Vakuum ein. Mach Verdünnen mit 60 ml IVasser stellte man mit 10 /'.iger Zitrononsäurelösung
auf pH k ein, extrahierte dreimal mit je 8θ ml
Methylenchlorid, schüttelte den organischen Extrakt
zweimal mit je 30 ml Sole, trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum ein. Nach Chromatographie
des Eindampfrückstandes an. Kieselgel erhielt man mit Chloroform/Isopropanol (8+2) 23Ο mg der TitelverbimTung
als farbloses Öl.
DC (Chloroform/Methanol 85+I5): Rf-Wert 0,58
IR: 36OO, 3460 (breit), 2998, 295Ο, 1710, 1600, Ι588,
1497, 976 /cm
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SCHERiNGAG
Gewerblicher Rechtsschutz
Beispiel 13
(811,9S1 12U1 15S)-9, 15-Dihydroxy- 1 1 -oxo-1 6-phenoxy-1 7 , 1 8 , 1 9 τ 20-tetranor-prostangäiire
Man schüttelte eine Lösung von 250 mg der nach Beispiel 1
hergestellten Verbindung in 20 ml Essigester mit 25 mg
Palladium (10 ?oig auf Kohle) 1 Stunde unter einer Wasserstoff
atniospliäre bei Raumtemperatur. Nach Filtration erhielt
man durch Chromatographie des Dindainpfrückstandes a»
Kieselgel mit Chloroform/Isopropanol (9+l) I60 mg der
Titelverbindung als farbloses Öl.
DC (Chloroform/Tetrahydrofuran/Eisessig 20/4/2):
Rf-Wert 0,44
IR: 36OO, 3460 (breit), 299ö, 293O, 2S60, 1740, I710,
I6OO, 1590, 1497 /cm
Das MIR-Spektrum zeigte keine olefinischen Protonen.
Beispiel 14
(13E)-(8R,9S,12R,15S)-9,15-Dihydroxy-11-oxo-16-phenoxy- 17, 1 Si 19120-tetranor-prostensäure
Man schüttelte eine Lösung von 200 mg der nach Beispiel 1 hergestellten Verbindung in 20 ml Essigester mit 20 mg
' Palladium (10 %±g auf Kohle) unter einer Wasserstoffatmosphäre
bei -20 C und verfolgte den Verlauf der
' -17 609844/12 2.9
SCHERINGAG
Hydrierung dünnschichtchromatographisch. Nach 1,5 Stunden
spülte man mit Stickstoff, filtrierte und dampfte im Vakuum ein- Nach Chromatographie an Kieselgel mit Chloroform/lsopropanol
(9 + 1) erhielt man 15** mS der Titelverbindung als
farbloses 01.
JIl:' 36OO, 3460 (breit), 299-3, 2930, 286O, 1740, I710, 16OO,
1590, 1496, 97O /cm
Beispiel 15
In Analogie zu Beispiel 14 erhielt man aus den in den Beispielen
2 - 4 und 6-10 beschriebenen Verbindungen durch partielle Hydrierung die folgenden Prostensäuren:
(13E)-(On,9S,12R,15S)-9,15-Dihydroxy-11-oxo-17-phenyl-13,19120-trinor-prostensäure
(13E)-(8R,9S,12R,15R)-9,15-Dihydroxy-11-oxo-16-phenoxy-1711
ft j 19120-tetranor-prostensäure
(13E)-("R,9S,12R,15R)-9,15-Dihydroxy-11-oxo-17-phenyl-18,19120-trinor-prostensäure
(1 3E) - ( Oll, 9S , 1 2R, 1 5S) -9 , 1 5-Dihydroxy-11 -oxo-1 6- (4-chlorphenoxy)-17,10,19»20-tetranor-prostensäure
(13E) -(BR19S,12R,15S)-9,15-Dihydioxy-11-oxo-16~(3-trifluormethylphenoxy)-17,18,19
>20-tetranor-prostensäure
609844/1229
SCHERING AG
Gewerblicher Rechtsschutz
(13E)-(3R,9S,12R,15S)-9,15-Dihydroxy-11-oxo-16-(4-fluor
phenoxy)-17 51 8 ι 19 ι20-tetranor-prostensäure
(13E)-(8R,9S,12R,15S)-9,15-Dihydroxy-11-oxo-i6-(3-chlor
phenoxy)-1711 δ 119
>20-tetranor-prostensäure
(13E) -(8R,9S,12R,15R)-9, 1 5-Dihydroxy-1 1-oxo-15-(4-chlorphenyl)-1
6 , 1 7 1 1 8 1 1 9 1 20-pentanor-jjrostensäure
Beispiel 16
(gZ,13E)-(ßR,9S,12R,15S)-9, 1 5-Dihydroxy-11-oxo-16-phcnoxy-17)18,19,20-tetranor-prostadien-säuremethylester
Zu einer Lösung von 500 mg. der nach Beispiel 1 erhaltenen Prostadiensäure in 25 ml Methylenchlorid gab man tropfenweise
5 nil einer ätherischen Diazomethanlösung (Herstellung:
Organikura, S. 523, Berlin, 19^5» Deutscher Verlag der Wissenschaften)
. Nach 3 Minuten dampfte man im Vakuum ein und filtrierte über Kieselgel. Mit Ather/Dioxan (95+5) erhielt
man 482 mg der Titelverbindung al^ farbloses Öl.
DC (Äther): Rf-Wert 0,30
IR: 36OO, 33OO, 2998, 2930, 286O, 1735, 16OO, 1588,
974 /cm
609844/1229
SCHERING AG
Gewerblicher Rechtsschutz
Beispiel 17
In Aneilogie zu Beispiel 16 erhielt man aus den in den
Beispielen 2-15 beschriebenen Prostaglandinsäuren die
folgenden Methylester von:
(5Z , 1 3E) - (Sn, 9S , 1 2R, 1 5S) -9 , 1 5-Dihydroxy-1 1 -oxo-1 7--phenyl 1
Π , 1 9 , 20-trinoi~-prostadiensäure
( 5Z , 1 3E ) - ( oR, 9S , 1 2R, 1 5Pv) -9 , 1 5-Dihydroxy-1 1 - oxo- 1 6-phenoxy-17
j 18 j 19 ι20-tetranor-prostadiensäure
(5Z,13E)-(QR,9S,12R,15R)-9,15-Dihydroxy-11-oxo-17-phenyl-1
8,191 20-trinor-prostadiensäure
( 5Z) -(BR, 9S.12R, 15S) -9,1 5-Dihydroxy-11 -oxo- 16-pheiioxy-1
7 j 1 81 1 9 j 20-tetranor-prostensäure
(5Z,13E)-(3H,9S,12R,15S)-9,15-Dihydroxy-11-oxo-16-(k-chlorphenoxy)-17
»18119,20-tetranor-prostadiensäure
(5Z, 1 3E)-(OR,9S,12R,15S)-9,15-Dihydroxy-11-oxo-16-(3-trifluormethylphenoxy)-1711߻19
»20-tetranor-prostadiensäure
(5Z,13E) -(3n,9S,12R,15S)-9,15-Dihydrox-11-oxo-16-(4-fluor
phenoxy)-17,13,19120-tetranor-prostadiensäure
-1I-O-
609844/1229
SCHERING AG
(5Z, 13E)-(OR, 9S, 12R, 15S)-9, 15~Dihydroxy-1 1 -oxo- 1 6- ( 3-chlorphenoxy)
-1 7 ι 10 > 1 9 j 20-tetranor-prostadiensäure
(5Z, 13E)-(0ll,9S, 12It, 15R)-9, 15-Dihydroxy-1 1 -oxo-1 5- (4-chior
phenyl)-16,17>18,19,20-pentanor-prostadiensäure
-(8R,9S,12R,15lO-9,15-Dihydroxy-11-oxo-16-phcnoxy
1 7) 1 8» 1 9 »20-tetranor-prostensäure
(5Z,13E)-(OR,9S,12R,15R)-9, 1 5-Dihydroxy-11-oxo-16-(4-chlor
phenoxy)-17»1ö,19 5 20-tetranor-prostadiensäure
(5Z,13E)-(8R,9S,12R,15R)-9 ι 15-Dihydroxy-11-oxo-16-(3-trifluormethylphenoxy)-17,18j
1 9 »20-tetranor-prostadiensäure
(5Z,13E)-(OR,9S,12R,15R)-9,15-Dihydroxy-11-oxo-16-(4-fluor
phenoxy)-17i10,19,20-tetranor-prostadiensäure
(5Z113E)-(OR,9S,12R,151O-9,15-Dihydroxy-11-oxo-16-(3-chlor
phenoxy)-17 j 18,19120-tetranor-prostadiensäure
(5Z,13E)-(OR,9S,12R,15S)-9,1 5-Dihydroxy-11-oxo-15-(4-chIor
phenyl)-i6,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
(5Z,13ß)-(OR,9S,12R,15S)-9,15-Dihydroxy-11-oxo-16-(3-fluorphenoxy)-17
ι 18,19,20-tetranor-prostadiensäure
60984Λ/1229
SCHERING AG
(5>Z, 1 3E)-(8R, 9S,12R,1 5R)-9,1 5-Dihydroxy-1 1-0x0-16-(3-fluorphenoxy)
-1 7 > 1 8, 1 9520-tetranor-prostadiensäure
(5Z,13E)-(8R,9S,12R,15S)-9,15-Dihydroxy-11-oxo-17-(k-Tluorphenyl)-1
ο,19120-trinor-prostadiensäure
(5Z , 1 3E) - ( BR, 9S , 1 211, 1 5R) -9 , 1 5-Dihydroxy-1 1 -oxo-1 7- (4-f luorjihenyl)
-1 Pj , 1 9 1 20-trinor-prostadiensäure
( 5Z , 1 3E ) - ( oil, 9R, 1 2R, 1 5S ) -9 ,1 5 -Dihydroxy-1 1 -oxo-1 6-phenoxy-17)1
8., 1 9 » 20-tetranor-prostadiensäure
(OR,9S,12R,15s)-9,15-Dihydroxy-11-oxo-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostsnsäure
(13E)-(OR,9S,12R,15s)-9,15-Dihydroxy-11-0x0-16-phenoxy-17
j 12119120-tetranor~prostensäure
(13E) (OR,9S,12R,15S)-9,15-Dihydroxy-11-oxo-17-phenyl-1
G, 1 9 , 20-trinoi"-prostensäxir e
(1 3E)-(BU, 9S, 12R, i'5R)-9, 15-Dihydroxy-1 1 -oxo-1 6-phenoxy-1
7, 1 "> 1 1 9 j 20-tetranor-prostensäure
( 1 3E) - ( 8ll, 9S , 1 2R, 1 5R) -9,1 5-Dihydroxy-1 1 -oxo-1 7~phenyl-10,19120-trinor-prostensäure
(13E)-(8R,9S,12R,15S)-9,15-Dihydroxy-11 -oxo-16-(k chlor
phenoxy)-17,1G,19 520-tetranor-prostensäure
609844/1229
SCHERiNGAG
(13E)-(3R,9S,12R,15S)-9,15-Dihydroxy-11-0X0-16-(3-trif
luormethylpheiioxy) -1 7 ι 1 8 ι 1 9 » 20-tetranor-prostensäure
(13E)-(8R,9S,12R,15S)-9,15-Dihydroxy-11-oxo-16-(4-fluorphenoxy)-17»18
ι 19 ι20-tetranor-prostensäure
(13E)-(8R,9S,12R,15S)-9,15-Dihydroxy-11-oxo-16-(3-chlorphenoxy)-17»18,19
j20-tetranor-prostensäure
ί 1 3E ) - ( ßR, 9S , 1 2R, 1 5R) -9 , 1 5-Dihydroxy-11 -oxo-1 5- ('i-chlorphenyl)-I6,17ii8|l9»20-pentanor-prostensäure
Der Ersatz des in Beispiel 16 verwendeten Diazomethane
durch Diazoäthan, Diazobutan, Diazodecan führt zu den entsprechenden Äthyl-, Butyl- oder Decylestern.
Beispiel 18
(5Z,13E)-(8R,9S,12R,15S)-9,15-Dihydroxy-11-oxo-16-phenoxy-1 7 » 1 8 , 1 9. ι 20~tetranor-prostadiensäure~p-phenylphenacylester
19^ ing der nach Beispiel- 1 erhaltenen Prostadiensäure rührte
man mit 55 nig Triethylamin und 150 mg p-Phenylphenacylbroniid
in 12 ml Aceton I2 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon.
Nach Verdünnen mit Wasser extrahiert man mit Äther, schüttelte den Athe*extrakt mit Kochsalzlösung, trocknete über Magnesiumsulfat
und dampfte Im Vakuum ein. Nach Chromatographie des
■'.'-'' -A3-6 09844/1229
SCHERING AG
Rückstandes an Kieselgel mit Ather/Dioxan (9+1) erhielt
mein 161 mg der Titelverbindung als -vrachsartige Masse.
DC (Äther): Rf-Wert 0,35
IR: 3600, 3300, 2998, 2930, 2360, 1735, 1690, 1595, 1497,
975 /cm
Beispiel 19
In Analogie zu Beispiel 18 erhielt man aus den in den
Beispielen 2-15 beschriebenen Prostaglandinsäuren die folgenden p-Phenylphenacylester von:
(5Z,13E) -(SR,9S,12H,15S)-9.15-Dihydroxy-11-oxo-17-phenyl-18,1.9,20-trinor-prostadiensäure
(5Z , 1 3E) - ( OR, 9S, 1 2R, 1 5"R) -9115-Dihydroxy-11 -oxo-1 6-phenoxy-17,18,19,
20-tetranoi"-prostadiensäure
(5Z, 1 3E) - ( TjR, 9S , 1 2R, 15Π) -9,1 5-Dihydroxy-11 -oxo-1 7-phenyl-18,19,20-trinor-prostadiensäure
(5Z)-(8R,9S,12R,15S)-9,15-Dihydroxy-11-oxo-16-phenoxy-17,1
8,1 9-,20-tetranor-prostensäure
(5Z,13E) (8R,9S,12R,15S)-9,15-Dihydroxy-11-oxo-16-(4-chlorphenoxy)--17,18,1
9 , 20-tetranor-prostadiensäure
609844/1229
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Gewerblicher Rechtsschutz
(5Z,13Ii)-(OK,9S,12R,15S)-9,15-Dihydroxy-11-0x0-16-(3-trifluormethylphenoxy)-1
7»1 8,1 9 » 20-tetranor-prostadiensäure
(5Z,13E)-(3R,9S,12R,15s)-9,15-Dihydrox-11-oxo-16-(4-fluorphenoxy)-17»18119120-tetran.or-prostadi
ensäure
( 5Z , 1 3E ) - ( 3ll, 9S , 1 2R, 1 5S ) - 9, 1 5-Dihydroxy-1 1 - oxo-1 6- ( 3- chlorpheiioxy)
-1 7 1 1 '-', 1 9, 20-tetranor-prostadiensäurc
(5Z,13E)-(8R,9S,12R,15R)-9,15-Dihydroxy-11 -oxo-15~(4-chlorphenyl)-1
6 , 1 7 1 1 8,1 9 1 20-pontanor-prostadieiisä\ire
(5£)-(SR,9S,12R,15R)-9,15-Dihydroxy-1 1 -oxo-16-phenoxy-17i18119120-tetranor-prostensäure
(5Z113E)-(Or19S,12Rl15R)-9,15-Dihydroxy-11-oxo-i6-('i-chlorphenoxy)-1
7 > 1 8,i 1 9 >
20-tetranor-prostadi ensäur e
(5Z,13E)-(8R19S,12R,15R)-9,15-Dihydroxy-11-oxo-16-(3-tri-
f luormethylph.enoxy) -17 j 1 8 >
1 9 1 2Ö-tetranor-prostadiensäure
(5Z,13E)-(OR,9S,12R,15R)-9,15-Dihydroxy-1 1-oxo-16-(4-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure
(p.Z, 1 3E) - (8R, 9S, 1 2R, 15R) -9, 1 5-Dihydroxy-11 -oxo- ί6- ( 3-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure
(5Z, 1 3E) - (8R, 9S , 1 2R, 1 5S) -9,1 5-Dihydroxy-11 -oxo-15- ('i-chlorphenyl)-i6,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
' "
609844/1229
SCHiERINGAG
Gewerblächer Rechtsschutz
(5Z,13E)-(8R19S112R115S)-9,15-Dihydroxy-11-oxo-16-(3-fluorplienoxy)
-1 7 ,1 8, 1 9 , 20-tetranor-prostadiensäure
(5Z,13E) -(OR,9S,12R,15R)-9,15-Dihydroxy-11-oxo-16-(3-fluor
phcnoxy)-17 j18>19120-tetranor-prostadicnsäure
(5Z,13K)-(SR,9S,12R115S)-9115-Dihydroxy-11-oxo-17-(4-fluor
phenyl)-18,19 »20-trinor-prostadiensäure
(5Z , 1 3E) - (8R1 9S , 1211,1 5R) -9 , 1 5-Dihydroxy-1 1 -oxo-1 7- ('i-f luorplienyl)
-1 8 , 1 9 , 20-trinor-prostadiensäure
(5Z,13E)-(8R,9R,1SR,15S)-9,15-Dihydroxy-11-oxo-16-phenoxy-1
7 j 18119 j 20-tetranor-prostadiensäure
(8n,9S,12R,15S)-9,15-Dihydroxy-11-oxo-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prost'ansäure
(13E)-(8R19S,12R115S)-9,15-Dihydroxy-31-oxo-16-phenoxy-1
7i 1 8,19120-tetranor-prostensäure
(13E) (8R,9S,12R,i 5S)-9,15-Dihydroxy-11 -oxo-17-phenyl-1
8,19120-trinor-prostensäure
(13E)-(ßü,9S,12R,15R)-9,15-Dihydroxy-11-oxo-16-phenoxy-1
7 » 1 8,1 9 j20-tetranor-prostensäure
-46-
609344/1229
SCHERING AG
(13E)-(OR,9S,12R,15R)-9,15-Dihydroxy-11 -oxo-17-phenyl-18,19,20-trinor-prostensäure
(13E)-(SR,9S,12R,15S)-9,15-Dihydroxy-11-oxo-16- (Λ-chlor
phenoxy)-17,18,1 9 , 20-tetraiior-prostcnsäure
(13E)-(8R,9S,12R,15S)-9,15-Dihydroxy-1 1-oxo-16-(3-trif
luormethylphenoxy)-1 7» 1 8,1 9 ι 20-tetrarior-prosteiisäure
( 1 3E ) - ( 8n, 9S , 1 2R, 1 5S) -9 , 1 5-Dihydroxy-1 1 -oxo- 1 6- (4-fluorphenoxy)--1
7i 1 8».1 9i 20-tetranor-prostensäure
(13E)-(8R,9S,12R,15S)-9,15-Dihydroxy-11-oxo-16-(3-chlorphenoxy)
-1 7i 1 8 , 1 9 , 20-tetranor-x3rostensäure
( 1 3E)-(8R,9S,1 2R115Π)-9 ,15
phenyl)-1 6,1 7i"1 8? 1 9» 20-pentanor-prostensäure
60 98ΛΑ/122 9
SCHERiNG AG
B e i s ρ i el 20
(5Z,13K)-(RR,9S,12R,15S)~9 115-Dihydroxy-i1-oxo-16-phenoxy-1 71 1 " ^ 1 9 >
2Q-tetranor-prostadiensäure-(4-'biplienylyl) ester
160 mg der nach Beispiel 1 hergestellten Prostaglandinsäure,
gelöst in 1o ml Chloi-oform, versetzte man bei 0 C mit 160 jag
Dicyclohexylcarbodiimid, rührte eine Stunde bei 0 C, fügte
1 j 5Ö g 4-Ph.enylphenol und 0,75 nil Pyridin hinzu und rührte
k Stunden bei Raumtemperatur. Mail filtrierte das Ilealctionsgemisch
über Kieselgel und erhielt mit Chloroform "2 ing d£sr
Titelverbindung als farbloses, zähes 01.
DC (Äther): Rf-Wert 0,38
IR: 36OO, 33OO, 2998, 2930, 286O, 1745 (breit), 16OO, 1588,
976 /cm
Beispiel 21 .
In Analogie zu Beispiel 20 erhielt man aus den in den Beispielen 2-15 beschriebenen Prostaglandxnsauren die
folgenden (4-Biphenylyl)ester von:
0.9 8 4.4/1229
SCHERiNG AG
Z , 1 3E ) - ( SR, 9S , 1 2R, 1 5S ) - 9 , 1 5 -Dihydroxy-1 1 - oxo-1 7-pheiiyl-18,1
9 j 20-trinor-prostadiensäure
(5Z,13E)-(SR,9S,12R,15R) -9,15-Dihydroxy-11 -oxo-16-phenoxy-5
7 »1 Si 19 j 20-tetranor-prostadiensäure
(5 Z,13E)-(OR,9S,12R,15R)-9,15-Dihydroxy-11 -oxo-17-phenyl-18,19i20-trinor-prostadiensäure
(5Z)-(8R,9S,12R,15S)-9,15-Dihydroxy-11-oxo-16-phenoxy-171
18,19 j 20-tetranor-prostensäure
.(5Z,13E)-(SR19S,12R,15S)-9,15-Dihydroxy-11-oxo-16-(Ί-chlorphenoxy)-17
»18,19,20-tetranor-prostadiensäure
(5Z,13E)-(8R,9S112R,15S)-9,15-Dihydroxy-11-OXO-16-(3-trifluormethylphenoxy)-17i1
δ, 1 9,20-tetranor-prostadiensäure
(5Z,13E)-(SR,9S,12R,15S)-9,15-Dihydrox-11-oxo-16-(4-fluorphenoxy)-17,18,19»20-tetranor-prostadiensäure
-49-
60984A/1229
SCHERING AG
Gewerblicher Rechtsschutz
(5Z,13E)-(BR,9S,12R,15S)-9,15-Dihydroxy-11 -oxo-1G-(3-chlorphenoxy)-17
>18,19 ι20-tetranor-prostadiensäure
( 5Z , 1 3E ) - ( δι? , 9S , 1 2R, 1 5R) - 9 ,1 5-Dihydroxy-1 1 - oxo-1 5- ( k- chlorphenyl)-i6,17ii8,19i20-pentanor-prostadiensäure
" (5Z)-(8r,9S,12R,15R)-9,15-Dihydroxy-11-oxo-16-phenoxy-1
7 51 8,19 5 20-tetranor-prostensäure
(5Z,13E)-(OR,9S,12R,15R)-9,15-Dihydroxy-11-oxo-16-(4-chlorphenoxy)-171
18,19 ι20-tetranor-prostadicnsäure
(5Z,13E)-(8R,9S,12R,15R')-9,15-Dihydroxy-11-oxo-i6-(3-trifluormethylphenoxy)-17
j 18,19i20-tetranor-prostadiensäure
(5Z, 1 3E) - ( SR, 9S , 1 2R, 1 5R) -9, 1 5-Dihydroxy-1 1 -oxo-1 6- (1L-f luorphenoxy)-17118,19
ι20-tetranor-prostadiensäure
(5Z,13E)-(8R,9S,12R,15R)-9,15-Dihydroxy-11-oxo-16-(3-chlorphenoxy)
-1 7 »1 8,1 9»» 20-tetranor-prostadiensäure
(5Z, 1 3E) - ( 8R , 9S , 1 2R, 1 5S ) -9,1 5-Dihydroxy-1 1 -oxo-1 5- (;i-chlorphenyl)-16,17
ι 18,19,20-pentanor-prostadiensäure
(5Z,13E)-(8R,9S,12R,15S)-9,15-Dihydroxy-11-oxo-16-(3-fluorphenoxy)-17
ι 18,19i20-tetranor-prostadiensäure
60984 4/1229
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Gewerblicher Rechtsschutz
Z , 1 3E) - (8R, 9S , 1 211 j 1 5H) -9 , 1 5-Dihydroxy-1 1 -oxo- 1 6- ( 3-fluorpheiioxy)
-1 7 ι 1 8, 1 9 » 20-tetranor-prostadxciisäure
( 5Z , 1 315 ) - ( OR ι 9S , 1 2R, 1 5S ) -9 , 1 5 -Dihydroxy-1 1 -oxo-1 7- ( k-fluorphenyl)
-1 8, 1 9 , 20-trinor-prostadien.säure
(5Z,13E)-(OR,9S,12R,15R)-9, 1 5-Dihydroxy-11-oxo-17-(4-fluorphenyl)
-1 8 ,1 9 » 20-triiior-prostadieiisäure
- (5Z,13E)-(ßll,9R,12R,15S)-9 ι 15-Dihydroxy-11-oxo-16-phenoxy-1
7 j 1 8 , 1 9 ι 20-tetranor-prostadieiisäure
(8R,9S,12R,15s)-9,15-Dihydroxy-11-oxo-16-phenoxy-17,18, 19,20-tGtranor-prostansäure
(13E)-(SR,9S,12R,15S)- 9,15-Dihydroxy-11-oxo-16-phenoxy-17i18,19
j 20-tetranor-prostensäure
(13E) (8R,9S,12R,15S)-9,15-Dihydroxy-11-oxo-17-phenyl-18,19>20-trinor-prostensäure
(13E)-(8h,9S,12R115R)-9,15-Dihydroxy-1 1-oxo-16-phenoxy
17»18,19 j20-tetranor-prostensäure
(13E)-(8R,9S,12R,15R)-9,15-Dihydroxy-11-oxo-17-phenyl-18,19120-trinor-prostensäure
• (13E)-(8R,9S, 12R, 15S)-9, 1 5-Dihydroxy-1 1-oxo-1 6-(4-chlorphenoxy)-17118,19120-tctranor-prostensäure
609844/1229
SCHERING AG
( 1 3E ) - (SR, 9S , 1 211,1 5S) -9,15-Dihydroxy-11 -oxo-1 6- ( 3-trifluormethylphenoxy)
-17,1^,19, 20-tetranor-prostensäure
(13E)-(8R,9S,12R,i 5S)-9,15-Dihydroxy-11-oxo-16-(4-fluorphenoxy)-17,10)19120-tetranor-prostensäure
(13B)-(8R,9S,12R,15S)-9,15-Dihydroxy-11-oxo-16-(3-chlorphenoxy)-17
»181 19 »20-tetranor-prostensäure
( 1 3E)-(8R,9S,12R,15R)-9,15-Dihydroxy-11-oxo-15-(4-chlorphenyl)-16,17)1^,19»
20-pentanor-prostensäure
Der Ersatz des in Beispiel 20 verwendeten p-Phenylphenols
durch p-chlorphenol führt zu den entsprechenden p-Chlorphenylestern.
-52-
609844/1229
SCHERINGAG
Dei s ρ i e 1 22
Tris (hydroxymetliyl) aiainonethansalz von ( 5Z , 1 3S ) -(
uR ,9S1I 2R, 1 5S) -9 , 1 5--Dihydroxy-1 1 -oxo-1 6-phenoxy-1
7 ; 1 β ι "1 9 ι '°<Q-tetranor-prostadiensäure
Zu einer Lösung von 195 nig der nach Beispiel 1 hergestellten
Prostaglandinsäure in 30 fnl Acetonitril fügte
man hex 80 C unter Rühren eine Lösung von 6i rag Tris-(hydroxyniethyl)
aininonethan in 0,2 ml Wasser und ließ
16 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Man erhielt nach
Absaugen 170 mg der Titelverbindung als farbloses Pulver.
Beispiel 23
In Analogie zu Beispiel 22 erhielt man aus den in den Beispielen 2 -'15 beschriebenen Prostaglandinsäuren die
folgenden Tris- (hydroxyhietliyl) -aminomethansalze :
-53-
60 9844/ 12.2 9 .,..
SCHERING AG
Gewerblicher Rechtsschutz
> 1 3E) - (8ll, 9S , 1 2R1 1 5S) -9, 1 5-Dihydroxy-1 1 -oxo-1 7-phenyl-1
Ω, 1 9 ι20-trinoi~-prostadiensäure
( 5Z , 1 3E ) - ( CR ,95,1 211,1 5R) -9,1 5-Dihydroxy-1 1 -oxo-1 6-phenoxy-17,18,19)20-tetranor-prostadiensäure
(5Z,13K)-(8U,9S,12R,15R)-9,15-Dihydroxy-11 -oxo-17-phenyl-1
8,1 9i20-trinor-prostadiensäure
(5Z)-(8n, 9S,12R,15S)-9,15-Dihydroxy-11 -oxo-16-phenoxy-1
7i 1 8,19,20-tetranor-prostensäure
(5Z, 1 3E) - ( 8R, 9S, 1 2R, 15S) -9,1 5-rDihydroxy-1 1 -oxo-1 6- ( k-chlor
phenoxy)-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure
(5Z,13E)-;(8R,9S,12R,15S)-9,15-Dihydroxy-11-oxo-i6-(3-trifluormethylphenoxy)-17,18,19i20-tetranor-prostadiensäure
(5Z , 1 3E) - ( 3ΐί, 9S, 1 21t, 15S) -9,1 5-Dihydrox-11 -oxo-1 6- (4-fluor
phonoxy)-1 7 ■>
1 8,1 9, 20-tetranor-prostadiensäure
609844/1229
yh if* "Λ
ii NiVJi Aci
Gewerblicher Rechtsschutz
(5Z , 1 3E) - (Oil, 9S , 1 2R, 1 5S) -9 , 1 5-Dihydroxy-11 -oxo-1 G- ( 3-chlorphenoxy)
-17 »1 0 ,1 9 ι 20-tetranor-prostadiensäure
( 5Z , 1 3E ) - ( 8n, 9S , 1 2n, 1 5R) -9 , 1 5-Dihydroxy-1 1 -oxo-1 5- ( 4-chior
phenyl) -i6,17iiß>19i 20-peiitanor-prostadicusäure
(5Z) - ( SR,- 9S , 1 2R, 1 5R) -9 11 5-Dihydroxy-11 -oxo-1 6-phenoxy-17
ι 18 j 19 ι20-tetranor-prostensäure
(5Z,13E)-(OR,9S,12R,15R)-9l15-Dihydroxy-11-oxo.-i6-(4-chlor
phenoxy)-17 »1S>19 ι20-tetranor-prostadiensäure
(5Z,13E)-(8R,9S,12R,15R)-9,15-Dihydroxy-11-oxo-i6-(3-trifluormetliylph
enoxy) -1 7 ι 1 8, 1 9 ι 20-tetranor-prostadiensäure
(5Z , 1 3E) - ( BR, 9S , 1 2R, 15R) -9 , 1 5-Dihydroxy-1 1 -oxo-1 6- ( 4-f luor
phenoxy)-17i10,19 ι20-tetranor-prostadiensäure
(5Z, 1 3E) -.( 8n, 9S, 12R, 1 5R) -9, 1 5-Dihydroxy-11 -oxo-1 6- ( 3- chlor
phenoxy)-17i18,195 20-tetranor-prostadiensäure
(5Z, 13E)- (8r,9S,12R, 15s) -9,1 5-Dihydroxy- 11 -oxo-1 5- ('t-chlorphenyl)-1
6 ,1 7,1 8,1 9 » 20-pentanor-prostadiensäure
(5Z, 13E)-(Sn^S, 12R, 15s)-9,1 5-Dihydroxy-11-0x0-1 6-(3-fluorphenoxy)-17
»18,19 5 20-tetranor-prostadiensäure
609844/12 29
SCiHERiNG AG
Geworblichor Rechtsschutz
(5Z , 1 3E) - (SR, 9S , 1 211,15R) -9 11 5-Dihydroxy-11 -oxo-1 6- ( 3-f luorphenoxy)-1
7 ι 1 8 , 1 9 ι20-tetranor-prostadiensäure
(5Z,13E)-(8R,9S,12R,15S)-9,15-Dihydroxy-11-oxo-17-(k-tluorphenyl)-1
8 , 1 9 , 20-trinor-prostadiensäxire
(5Z,13E)-(8n,9S,12R115H)-9,15-Dihydroxy-11-oxo-17-(4-fluorphcnyl)
-18,19, 20-trinor-prostadiensäure
Z, 1 3E) - ( οΐϊ, 9R, 1 2R, 15S )-9 ,1 5-Dihydroxy-11-oxo-1 6-phenoxy-17 f18
j 19120-tetranor-prostadiensäure
(SR,9S,12R,15S)-9,15-Dihydroxy-11-oxo-16-phenoxy-17,18,19,20
tetranor-prostansäure
(13E)-(OR,9S,12R,15S)-9,15-Dihydroxy-J 1-oxo-16-phenoxy-1
711 8,1 9120-tetranor-prostensäure
(13E) ( SR, 9S , 1 2R, 1 5S) -9., 1 5-Dihydroxy-11 -oxo-1 7~phenyl~
18,19,20-trinor-prostensäure
(13E)-(8R,9S,12R,15R)-9,15-Dihydroxy-11-oxo-16-phenoxy-1
7i 1 8,19120-tetranor-prostensäure
(13E)-(SR,9S,12R,15R)-9,I5-Dihydroxy-11-oxo-17-pheuyl-1
8, 1 9i20-trinor-prostensäure
(13E)-(8R,9S,12R,15S)-9,15-Dihydroxy-11-oxo-16-(4-chlorphenoxy)-17118,19
» 20-tetranor-prostensäure
-56-60 9844/1229 ·
SCHERING AG
Ü3E)-(3r,9S,12R,15s)-9,15-Dihydroxy-11-oxo-i6-(3-trifluormethylphenoxy)-17118119120-tetranor-prostensäure
(13E)-(BR,9S,12R,15S)-9,15-Dihydroxy-11-oxo-16-(4-fluorphenoxy)-17118,19
»20-tetranor-prostensäure
( 1 3E ) - ( 8R, 9S , 1 2R , 1 5S ) - 9 , 1 5 -Dihydroxy- 1 1 - oxo -1 6- ( 3 - clilorpnenoxy)
-1 7 » 1 8 , 1 9 1 20-tetraiior-prostensäure
(13E)-(8R,9S,12R,15R)-9115-Dihydroxy-11-oxo-15-(4-chlorpiienyl)-1
6,17,18,19) 20-pentainor-prostensäure
609844/1229
Claims (8)
- SCHERING AGGewerblicher RechtsschutzP a t entan SprücheOptisch aktive und racemische 11-Oxo-prostaglandin-Derivate der allgemeinen Formel I,worm · ' ■ . ■"·-..■■;·..;R1 eine der Gruppierungen -OR , -KIISO2CH oder -0-CH2-U-V darstellt, wobei R„ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Aryl- oder heterocyclische Gruppe bedeutet, U eine direkte Bindung, eine Carbonyl- oder'Carbonyloxygruppe und V einen 'durch ein oder mehrere Phenylgruppen, Alkoxygruppen mit 1-2 C-Atomen oder Halogenatorao, vorzugsweise . Bromatome, substituierten Phenylring darstellt,R ein Wasserstoff atom oder eine Alkyl gruj) pe mit Ί - 5 C-Atomen, . . . . '609844/1229SCHERING AG- 5ö - Gewerblicher Rechtsschutz7 R_ eine Alkylgruppe, eine substituierte oder unsubstxtuxerte Cycloalkylgruppe, eine durch gegebenenfalls substituiertes Aryl substituierte geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 - 5 C-Atomen, eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe, eine Benzodioxol-2-yl-Gruppe bedeutet,Ry ein Wasserstoffatom oder einen Ätherrest darstellt und A eine -CH0-CH0-,"eine cis-CH=CH- oder eine trans-CII=CII-Ca Ct ■ . -Gruppe,
B . eine -CIT0-CH0- oder eine trans-CH=CH-Gruppe,Ct Ci ^ . ■D und E gemeinsam eine direkte Bindung oder D eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit1-5 C-Ätomen und
B ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet undZ eine I=CII- OR^-Gruppe darstellt, deren GR, -Restα- oder ß-ständig sein kannund, fal2s R1 eine Hydroxygruppe darstellt, deren physiologisch verträgliche Salze mit Basen.• - .59 609844/1229SCHERING AG~ 59 ~ Gewerblicher Rechtsschutz - 2. ( 5Z, 13E) - ( 8R, 9S , 12R, 15s) -9 , lSe 17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure,
- 3. (5Z,13E)-(8R,9S,12R,15S)-9,15-Di
l8,19,20-trinor-prostadiensäure, - k. (5Z,I3E)-(8R,9S,12R,I5R)-9,15-Dihydroxy-ll-oxo-l6-phenoxy 17 ,l8,19,20-tetranor-prostadiensäure,
- 5. ( 5Z, 13E) - ( 8R, 9S , 12R, I5R) -9, ^l8,19,20-trinor-prostadiensäure,
- 6. (5Z)-(8R,9S,12R,15s)-9,lS-Dihydroxy-ll-oxo-lö-pfeenoxy-17,l8,19,20-tetranor-prostensäure,
- 7. (5Z,I3E)-(8R,9S,12R,15s)-9,15-Dihydroxy-ll-oxo-l6-(4-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure,
- 8. (5Z,13E)-(8R,9S,12R,15s)-9,15-Dihydroxy-ll-oxo-]6-(3-Trifluortnethylphenoxy) -17, l8,19, 20-tetx-anor-prostadiensäure ,9. (5Z,I3E)-(8R,9S,12R,15s)-9,15-Dihydroxy-ll-oxo-l6(k-Fluorphenoxy)-17,l8,19,20-tetranor-prostadiensäure,- 60 -•609844/1229SCHERING AGGewerblicher Rechtsschutz10. (5Z,13E)-(8R,9S,12R,15S)-9,15-Dihydroxy-ll-oxo-l6-(3-chlorphenoxy)-17,l8,19,20-tetranor-prostadiensäure,11. (5Z, 13E) - ( 8R, 9S , 12R, 15R) -9,15-Dihydro3Ey-ll-oxo-15- ( 4-chlorphenyl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure,12. (5Z)-(8R,9S,12R,15R)-9,15-Dihydroxy-ll-oxo-l6-phenoxy-17,l8,19 j20-tetranor-prostensäure,13. (5Z,13E)-(8R,9S,12R,15R)-9,15-Dihydroxy-ll-oxo-l6-(4-chlor phenoxy)-17»18,19,20-tetranor-prostadiensäure,14. (5Z,13E)-(8R,9S,12R,15R)-9,15-Dihydroxy-ll-oxo-l6~(3-trifluormethylphenoxy) -17118,19» 20-tetranor-prostadiensäure ,15 . (5Z, 13E) - ( 8R, 9S, 12R, 15R) -9, ^-Dihydroxy-ll-oxo-lö- ( 4-fluor phenoxy)-17»l8,19,20-tetranor-prostadiensäure,16. (5Z,13E)-(8R,9S,12R,15R)-9,15-Dxhydroxy-ll-oxo-l6-(3-chlor phenoxy)-17118,19,20-tetranor-prostadiensäure,17. (5Z,13E)-(8R,9S,12R,15R)-9,lS-Dihydroxy-ll-oxo-lS-(4-chlorphenyl)-l6,17118,19 ι20-pentanor-prostadiensäure,18. (5Zt13E)-(8R,9S,12R,15S)-9,15-Dihydroxy-ll-oxo-l6-(3-fluor-. phenoxy)-17 118,19,20-tetranor-prostadiensäure,- 61 -6 0 9.8A.47 1 2.2.9 .SCHERINGAGGewerblicher Rechtsschutz19. (5Z,13E)-(8R,9S,12R,15R)-9,15-Dihydroxy-ll-oxo-l6-(3-fluorphenoxy)-17 118,19 ι20-tetranor-porstadiensäure,20. (5Z,13E)-(8R,9S,12R,15S)-9115-Dihydroxy-ll-oxo-17-(zt-fluorphenyl)-18,19»20-trinor-prostadiensäure,21. (5Z,13E)-(8R,9S,12R,15R)-9,15-Dihydroxy-ll-oxo-17-(4-fluor-phenyl)-l8,19,20-trinor-prostadiensäure,22. (5Z,13E)-(8ß,9R,12R,15s)-9,15-Dihydroxy-ll-oxo-l6-phenoxy-17 jl8,19120-tetranor-prostadiensäure,23. (SR,9S,12R,15S)-9,15-Dihydroxy-ll-oxo-l6-phenoxy-17,l8,Ι9, 20-tetranor-prostansäure,2k. (13Ε)-(SR,9S,12R,15s)-9,15-Dihydroxy-ll-oxo-l6-phenoxy-17, l8,19» 20-1etranor-prostensäure,25. (I3E)-(8R,9S,12R,15s)-9,15-Dihydroxy-ll-oxo-17-phenyl-l8,19, 20-trinor-prostensäure,26. (I3E)-(8R,9S,12R,15R)-9,15-Dihydroxy-ll-oxo-l6-phenoxy-17, 18,19,20-tetrauor-prostensäure,27. (l3E)-(8R,9S,12R,15R)-9,15-Dihydroxy-ll-oxo-17-phenyl-l8,19,20-trinor-prostensäure, ■-. 62 ^609844/1229to SCHERINGAGGewerblicher Rechtsschutz28. (13E)-(8R,9S,12R,15S)-9,^-Dihydroxy-ll-oxo-lö-(4-chlorphenoxy)-17,l8,19»20-tetranor-prostensäure,9; . (I3E) - ( 8R, 9S , 12R, 15s) -9 ,^-Dihydroxy-H-oxo-^- ( 3-trχιfluormethylphenoxy)-17,l8,19,20-tetranor-prostensäure,30. (13E)-(8R19S,12R,15s)-9,lS-Dihydroxy-ll-oxo-lö-(4- f luorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-prostensäure,31. (13E)-(8R,9S,12R,15s)-9,15-Dihydroxy-ll-oxo-l6-(3-chlorphenoxy-17,l8,19» 20-tetranor-prostensäure,32. I3E)-(8r,9S,12R,15R)-9,15-Dihydroxy-ll-oxo-15~(4-chlorphenyl)-l6,17,l8,19t20-pentanor-prostensäure,1 ;33. (5Z,13E)-(8R,9S,12R,15S)-9,15-Dihydroxy-ll-oxo-l6-pehnoxy-17,l8,19,20-tetranor-prostadien-säuremethylester,34. (5Z,13E)-(8R,9S,12R,15s)-9,lS-Dihydroxy-ll-oxo-lö-phenoxy-I 17,l8,19,20-tetranor-prostadiensäure-p-phenylphenacylester,35. (5Z,I3E)-(8R,9S,12R,15s)-9,15-Dihydroxy-ll-oxo-l6-phenoxy-17,l8,19,20-tetranor-prostadiensäure-(4-biphenylyl)ester,■ - 63 -609844/1229e, SCHERINGAGGeverblieher Rechtsschutz36. - Tris(hydroxymethyl)aminomethansalz von (5Z,13E)-(8R,9S,12R, 15S)-9,15-Dihydroxy-ll-oxo-l6-phenoxy-17,l8,19,20-tetranor-. prostadiensäure,37'· Verfahren zur Herstellung der neuen ll-Oxo-prostaglandin-J Derivate der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, < dass man in an sieh bekannter Weise Verbindungen der allgemeinen Formel Ilworin R., R_, R_t Ri, A, B, D, JE und Z die oben angegebene .Bedeuiung*,haben,oxydiert und gegebenenfalls anschließend in beliebiger Reihenfolge. "" "■ ..- .eine freie Carboxy-Gruppe verestert und/oder cirie 5 ,^-Doppelbindung hydriert und/oder eine 13ii'i- und ' 5,6-Doppelbindung hydriert und/oder eine freie OH-Gruppefunktionell abwandelt und/oder eine funktionell abgewandelte , OH-Gruppe in Freiheit setzt und eine 1-Carboxy-Verbindung ' mit einer Base in ein physiologiscn verträgliches Salz über-■ führt und gegebenenfalls die Racenrate trennt. . '- .64 - · - 6.0 9.8.A4/122 9 ■"SCHERING AGGewerblicher Rechtsschutz38. Arzneimittel auf Basis der Verbindungen der allgemeinen Formel I.&098U/1229
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