DE2721534A1 - Omega-nor-aromatische-13,14-dehydro-prostaglandine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische und veterinaermittel - Google Patents
Omega-nor-aromatische-13,14-dehydro-prostaglandine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische und veterinaermittelInfo
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Description
Die Erfindung betrifft neue Omega-Nor-aromatische-13,14-dehydro-prostaglandine, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische und Veterinär-Mittel.
Die einen Gegenstand der Erfindung bildenden neuen Verbindungen stellen optisch aktive oder racemische Prostaglandine der allgemeinen Formel dar
(I)
worin bedeuten:
A einen Vertreter aus der Gruppe (a) -CH[tief]2OH, (b) -COOR[tief]1, worin R[tief]a Wasserstoff, eine C[tief]1-C[tief]12-Alkylgruppe oder ein Kation einer pharmazeutisch oder veterinärverträglichen Base darstellt, (c)
, worin R[tief]b und R[tief]c unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe Wasserstoff, C[tief]1-C[tief]6-Alkyl und Phenyl;
das Symbol <Formel> eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung, wobei dann, wenn das Symbol <Formel> eine Doppelbindung bedeutet, R[tief]3 ein Wasserstoffatom darstellt und R[tief]1 und R[tief]2 gemeinsam eine Oxogruppe bilden, während dann, wenn das Symbol <Formel> eine Einfachbindung bedeutet, R[tief]3 Hydroxy und einer der Reste R[tief]1 und R[tief]2 Wasserstoff und der andere Hydroxy oder Acyloxy bedeuten oder R[tief]1 und R[tief]2 gemeinsam eine Oxogruppe bilden;
einer der Reste R[tief]4 und R[tief]5 Wasserstoff und der andere Hydroxy, C[tief]1-C[tief]6-Alkoxy oder Aralkoxy;
R[tief]6 Wasserstoff oder C[tief]1-C[tief]4-Alkyl;
B -(CH[tief]2)[tief]n- oder -(CH[tief]2)[tief]m1-E-(CH[tief]2)[tief]m2-, worin n, m[tief]1 und m[tief]2
unabhängig voneinander jeweils 0, 1, 2 oder 3 und E Sauerstoff oder Schwefel bedeuten;
R einen Vertreter aus der Gruppe (a') C[tief]1-C[tief]6-Alkyl, (b') C[tief]1-C[tief]6-Alkoxy, (c') C[tief]1-C[tief]6-Trihalogenalkyl, (d') Halogen, (e') Amino, (f') <Formel>, worin R[tief]d und R[tief]e unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe Wasserstoff,
Phenyl, Benzoyl, C[tief]1-C[tief]6-Alkyl, aliphatisches C[tief]1-C[tief]6-Acyl, (g') Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe C[tief]1-C[tief]6-Alkoxy und Halogen, und (h') Phenoxy, das unsubstituiert ist oder substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe C[tief]1-C[tief]6-Alkoxy und Halogen.
Die Doppelbindung in der 5(6)-Stellung ist eine cis-Doppelbindung. In den hier angegebenen Formeln geben die unterbrochenen Linien (<Formel>) an, dass die Substituenten in der alpha-Konfiguration, d.h. unterhalb der Ebene des Ringes oder der Kette vorliegen, während die dicken ausgezogenen Linien (<Formel>) anzeigen, dass die Substituenten in der beta-Konfiguration, d.h. oberhalb der Ebene des Ringes oder der Kette vorliegen; die wellenlinienförmige Bindung (<Formel>) gibt an, dass die Gruppen entweder in der alpha-Konfiguration oder in der beta-Konfiguration vorliegen können.
Wie aus der obigen Formel (I) hervorgeht, kann die Hydroxygruppe oder jeweils die C[tief]1-C[tief]6-Alkoxygruppe oder die Aralkoxygruppe, die in der 15-Stellung an das Kohlenstoffatom gebunden ist, entweder in der alpha-Konfiguration (<Formel>:
15S-Derivate) oder in der beta-Konfiguration (<Formel>:
15R-Derivate) vorliegen.
Wenn an das Kohlenstoffatom in der 16-Stellung eine C[tief]1-C[tief]4-Alkylgruppe gebunden ist, kann dieser Substituent entweder ein 16S-Alkyl(alpha-Konfiguration) oder 16R-Alkyl (beta-Konfiguration) oder ein 16 (S,R)-Alkyl (d.h. eine Mischung aus den beiden 16S- und 16R-Diastereoisomeren) sein.
Es ist auch klar, dass dann, wenn das Symbol <Formel> eine Doppelbindung bedeutet und R[tief]3 deshalb ein Wasserstoffatom darstellt, dieses Wasserstoffatom, das an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, das nicht mehr asymmetrisch ist, offensichtlich nur in einer fixierten Stellung, d.h. in der Ebene des Ringes, und deshalb weder in der alpha-Stellung (d.h. unterhalb der Ringebene) noch in der beta-Stellung (d.h. oberhalb der Ringebene) vorliegen kann.
Bei den Alkyl- und Alkoxygruppen kann es sich um verzweigtkettige oder geradkettige (unverzweigte) Gruppen handeln. Wenn R[tief]a ein C[tief]1-C[tief]12-Alkyl bedeutet, handelt es sich dabei vorzugsweise um Methyl, Äthyl oder Heptyl; n steht vorzugsweise für die Zahl 1, m[tief]1 steht vorzugsweise für die Zahl 1 und m[tief]2 steht vorzugsweise für die Zahl 0. Wenn einer der Reste R[tief]1 und R[tief]2 Acyloxy bedeutet, handelt es sich dabei vorzugsweise um eine C[tief]2-C[tief]6-Alkanoyloxygruppe, wie z.B. Acetoxy und Propionyloxy, oder um eine Benzoyloxygruppe. Wenn R eine C[tief]1-C[tief]6-Trihalogenalkylgruppe bedeutet, handelt es sich dabei vorzugsweise um die Trifluormethylgruppe. Wenn R-<Formel>
bedeutet, worin R[tief]d und/oder R[tief]e aliphatisches C[tief]1-C[tief]6-Acyl darstellt, handelt es sich bei der aliphatischen Acylgruppe vorzugsweise um C[tief]2-C[tief]6-Alkanoyl. Wenn einer der Reste R[tief]4 und R[tief]5 C[tief]1-C[tief]6-Alkoxy bedeutet, handelt es sich dabei vorzugsweise um C[tief]1-C[tief]3-Alkoxy, insbesondere um Methoxy. Wenn einer der Reste R[tief]4 und R[tief]5 Aralkoxy bedeutet, handelt es sich bei dem Alkoxy in der Aralkoxygruppe vorzugsweise um ein C[tief]1-C[tief]6-Alkoxy und bei dem Aryl handelt es sich vorzugsweise um Phenyl. Wenn einer der Reste R[tief]4 und R[tief]5 Aralkoxy bedeutet, handelt es sich dabei vorzugsweise um Benzyloxy. R[tief]6 bedeutet vorzugsweise Wasserstoff. Wenn R[tief]6 C[tief]1-C[tief]4-Alkyl bedeutet, handelt es sich bei der Alkylgruppe vorzugsweise um die Methylgruppe.
Beispiele für Kationen von pharmazeutisch oder veterinär verträglichen Basen sind Metallkationen oder Kationen von organischen Aminen. Besonders bevorzugte Metallkationen sind diejenigen, die sich ableiten von Alkalibasen, wie Lithium-, Natrium- und Kaliumbasen, und von Erdalkalibasen, wie Magnesium- und Calciumbasen, wobei in den Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Metallkationen fallen, die sich von anderen Basen ableiten, z.B. von Aluminium-, Zink- und Eisenbasen. Beispiele für Kationen von organischen Aminen sind solche, die sich ableiten von Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Äthylamin, Dibutylamin, N-Methylhexylamin, Decylamin, Dodecylamin, Allylamin, Cyclopentylamin, Cyclohexylamin, Benzylamin, Dibenzylamin, alpha-Phenyläthylamin, beta-Phenyläthylamin, Äthylendiamin, Diäthylentriamin, Morpholin, Piperidin, Pyrrolidin, Piperazin, sowie die Alkylderivate der zuletzt genannten vier Basen, Mono-, Di- und Triäthanolamin, Äthyldiäthanolamin, N-Butyläthanolamin, 2-Amino-1-butanol, 2-Amino-2-methyl-1-propanol, N-Phenyläthanolamin, Galactamin, N-Methylglukamin, N-Methylglukosamin, Ephedrin, Procain, Lysin und Dehydroabietylamin.
Bei den Nor-Verbindungen handelt es sich um solche, in denen n oder m[tief]1 jeweils die Zahl 3 bedeuten; bei den Dinor-Verbindungen handelt es sich um solche, bei denen n oder m[tief]1 jeweils die Zahl 2 bedeuten, bei den Trinor-Verbindungen handelt es sich um solche, bei denen n oder m[tief]1 jeweils die Zahl 1 bedeuten, und bei den Tetranor-Verbindungen handelt es sich um solche, bei denen n oder m[tief]1 jeweils die Zahl 0 bedeuten.
Beispiele für bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind folgende:
5c-9alpha, 11alpha, 15S-Trihydroxy-20,19,18-trinor-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha-Dihydroxy-15S-methoxy-20,19,18-trinor-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha, 15S-Trihydroxy-20,19,18-trinor-17-(4'-fluoro)-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha, 15S-Trihydroxy-20,19,18-trinor-17-(3'-chloro)-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha, 15S-Trihydroxy-20,19,18-trinor-17-(3'-trifluoromethyl)-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9beta, 11alpha, 15S-Trihydroxy-20-19,18-trinor-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha, 15S-Trihydroxy-20,19,18-trinor-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure-9alpha-benzoat;
5c-9alpha, 11alpha, 15S-Trihydroxy-20,19,18-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure -9alpha-propionat;
5c-9alpha, 11alpha, 15S-Trihydroxy-20,19-dinor-18-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha, 15S-Trihydroxy-20, 19, 18, 17-tetranor-16-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha, 15S-Trihydroxy-20, 19, 18, 17-tetranor-16-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha, 15S-Trihydroxy-20, 19, 18, 17-tetranor-16-(4'-fluoro)-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha, 15S-Trihydroxy-20, 19, 18, 17-tetranor-16-(3'-chloro)-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha, 15S-Trihydroxy-20, 19, 18, 17-tetranor-16-(3'-trifluoromethyl)-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha, 15S-Trihydroxy-20, 19, 18, 17-tetranor-16-(2'-fluoro)-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha, 15S-Trihydroxy-20, 19, 18, 17-tetranor-16-(2'-methoxy)-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha, 15S-Trihydroxy-20, 19, 18, 17-tetranor-16S-methyl-16-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha, 15S-Trihydroxy-20,19,18,17-tetranor-16R-methyl-16-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-oxo-11alpha, 15S-Dihydroxy-20,19,18-trinor-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11alpha, 15S-dihydroxy-20,19,18,17-tetranor-16S-methyl-16-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11alpha, 15S-dihydroxy-20,19,18,17-tetranor-16R-methyl-16-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
sowie die Salze und niederen Alkylester davon.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden hergestellt nach einem Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine optisch aktive Verbindung oder ein racemisches Gemisch von Verbindungen der allgemeinen Formel
(II)
worin B, R[tief]6 und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, D -C kongruent C- oder -CH=CX-, worin X Brom, Chlor oder Jod darstellt, Y Hydroxy oder eine bekannte Schutzgruppe, die über ein Äthersauerstoffatom an den Ring gebunden ist, und einer der Reste R'[tief]4 und R'[tief]5 Wasserstoff und der andere Hydroxy, C[tief]1-C[tief]6-Alkoxy, Aralkoxy oder eine über ein Äthersauerstoffatom an die Kette gebundene bekannte Schutzgruppe bedeuten,
mit einem Wittig-Reagens umsetzt, das eine Gruppe der Formel -(CH[tief]2)[tief]4-A' aufweist, worin A' einen Vertreter aus der Gruppe (a") -CH[tief]2Z, worin Z Hydroxy oder eine über ein Äthersauerstoffatom an die Kette gebundene bekannte Schutzgruppe, (b") -COOR'[tief]a, worin R'[tief]a ein Wasserstoffatom oder eine C[tief]1-C[tief]12-Alkylgruppe darstellt, (c")
, worin R[tief]b und R[tief]c jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, bedeutet, unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
(III)
worin A', Y, R'[tief]4, R'[tief]5, R[tief]6, B und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,
die dann, wenn Z (falls vorhanden) und Y wie oben definierte bekannte Schutzgruppe bedeuten und einer der Reste R'[tief]4 und R'[tief]5 C[tief]1-C[tief]6-Alkoxy, Aralkoxy oder eine wie oben definierte bekannte Schutzgruppe und der andere Wasserstoff darstellen, gegebenenfalls verestert werden kann unter Bildung des 9alpha- oder 9beta-Acyloxy-Derivats und worin dann, nach der gegebenenfalls durchgeführten selektiven Verseifung des 9beta-Acyloxyderivats unter Bildung des 9beta-Hydroxyderivats, die bekannten Schutzgruppen in einer Verbindung der Formel (III), worin Z (falls vorhanden) und Y wie oben definierte bekannte Schutzgruppen und/oder einer der Reste R'[tief]4 und R'[tief]5 eine wie oben definierte bekannte Schutzgruppe und der andere Wasserstoff bedeuten, entfernt werden oder wobei die wie oben defi-
nierten bekannten Schutzgruppen in dem 9alpha- oder 9beta-Acyloxyderivat der Verbindung der Formel (III) entfernt werden unter Bildung einer Verbindung der Formel (I), worin R[tief]3 Hydroxy, das Symbol <Formel> eine Einfachbindung, einer der Reste R[tief]1 und R[tief]2 Wasserstoff und der andere Hydroxy oder Acyloxy und einer der Reste R[tief]4 und R[tief]5 Hydroxy, C[tief]1-C[tief]6-Alkoxy oder Aralkoxy und der andere Wasserstoff bedeuten, oder gewünschtenfalls die 9alpha- oder 9beta-Hydroxygruppe in einer Verbindung der Formel oxydiert wird
(IV)
worin A', R[tief]6, B und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, einer der Reste R'[tief]1 und R'[tief]2 Wasserstoff und der andere Hydroxy, Z (falls vorhanden) und Y' wie oben definierte bekannte Schutzgruppen, einer der Reste R"[tief]4 und R"[tief]5 Wasserstoff und der andere C[tief]1-C[tief]6-Alkoxy, Aralkoxy oder eine wie oben definierte bekannte Schutzgruppe bedeuten, unter Bildung einer Verbindung der Formel
(V)
worin A', Y', R"[tief]4, R"[tief]5, R[tief]6, B und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, aus der ihrerseits die Schutzgruppen entfernt
werden unter Bildung, je nach den angewendeten Reaktionsbedingungen, entweder einer Verbindung der Formel (I), worin das Symbol <Formel> eine Einfachbindung, R[tief]3 Hydroxy bedeuten und R[tief]1 und R[tief]2 gemeinsam eine Oxogruppe bilden, oder einer Verbindung der Formel (I), worin das Symbol <Formel> eine Doppelbindung, R[tief]3 Wasserstoff bedeuten und R[tief]1 und R[tief]2 gemeinsam eine Oxogruppe bilden, und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (I), worin einer der Reste R[tief]4 und R[tief]5 Wasserstoff und der andere Hydroxy bedeuten und worin die Hydroxygruppen in den 1- und/oder 9- und/oder 11-Stellungen (falls vorhanden) wie oben angegeben geschützt sind, überführt wird in eine Verbindung der Formel (I), worin einer der Reste R[tief]4 und R[tief]5 Wasserstoff und der andere C[tief]1-C[tief]6-Alkoxy oder Aralkoxy bedeuten, und wobei dann die Schutzgruppen (falls vorhanden) entfernt und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (I), worin A -COOR[tief]a bedeutet, worin R[tief]a Wasserstoff darstellt und die Hydroxygruppen in den 1-, R-, 11- und/oder 15-Stellungen gegebenenfalls wie oben angegeben geschützt sind, mit einer Base umgesetzt wird, wobei erforderlichenfalls anschließend die Schutzgruppen entfernt werden unter Bildung einer Verbindung der Formel (I), worin A -COOR[tief]a bedeutet, worin R[tief]a ein Kation einer pharmazeutisch oder veterinär verträglichen Base darstellt, oder eine Verbindung der Formel (I) verestert wird, worin A -COOR[tief]a bedeutet, worin R[tief]a Wasserstoff darstellt, und die Hydroxygruppen in den 1-, 9-, 11- und/oder 15-Stellungen gegebenenfalls wie oben angegeben geschützt sind, wobei anschließend erforderlichenfalls die Schutzgruppen entfernt werden unter Bildung einer Verbindung der Formel (I), worin A -COOR[tief]a bedeutet, worin R[tief]a C[tief]1-C[tief]12-Alkyl darstellt, oder eine Verbindung der Formel (I) hydrolysiert wird, worin A -COOR[tief]a bedeutet, worin R[tief]a C[tief]1-C[tief]12-Alkyl darstellt und die Hydroxygruppen in den 1-, 9-, 11- und/oder 15-Stellungen gegebenenfalls wie oben angegeben geschützt werden, wobei anschließend erforderlichenfalls die Schutzgruppen entfernt werden, unter Bildung
einer Verbindung der Formel (I), worin A -COOR[tief]a bedeutet, worin R[tief]a Wasserstoff darstellt, oder eine Verbindung der Formel (I), worin A -COOR[tief]a bedeutet, worin R[tief]a Wasserstoff oder C[tief]1-C[tief]12-Alkyl darstellt und die Hydroxygruppen in den 1-, 9-, 11- und/oder 15-Stellungen gegebenenfalls wie oben angegeben geschützt sind, mit einer Verbindung der Formel <Formel> umgesetzt wird, worin R[tief]b und R[tief]c die oben angegebenen Bedeutungen haben, wonach erforderlichenfalls die Schutzgruppen entfernt werden unter Bildung einer Verbindung der Formel (I), worin A <Formel> bedeutet, worin R[tief]b und R[tief]c die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Die bekannten Schutzgruppen (z.B. Äthergruppen) sollten unter milden Reaktionsbedingungen, beispielsweise durch Säurehydrolyse, in Hydroxygruppen überführbar sein. Geeignete Beispiele sind Acetaläther, Enoläther und Silyläther. Bevorzugte Gruppen sind folgende:
worin W -O- oder -CH[tief]2- und Alk eine niedere Alkylgruppe bedeuten.
Wenn in dem Lactol der Formel (II) D -C kongruent C- oder -CH=CX- bedeutet, worin X Brom oder Jod darstellt, kann die Wittig-Reaktion unter Verwendung von etwa 2 Mol Wittig-Reagens pro Mol
Lactol durchgeführt werden, und es reicht aus, wenn die Reaktion 10 bis 20 Minuten dauert. Wenn in dem Lactol der Formel (II) D -CH=CX- bedeutet, worin X Chlor darstellt, muß bei Verwendung von beispielsweise 1,5 bis 2,5 Mol Wittig-Reagens pro Mol Lactol die Reaktionszeit auf bis zu 10 Stunden verlängert werden, oder es muß, wenn es erwünscht ist, kürzere Reaktionszeiten anzuwenden, ein großer Überschuß des Wittig-Reagens (mindestens 5 Mol Wittig-Reagens pro Mol Lactol bei Reaktionszeiten von etwa 30 Minuten) verwendet werden. Deshalb stellt dann, wenn in dem Lactol der Formel (II) D -CH=CX- bedeutet, X vorzugsweise Brom oder Jod dar. Wenn in dem Lactol der Formel (II) D -CH=CX- bedeutet, worin X Brom, Chlor oder Jod darstellt, können das an das Kohlenstoffatom in der 13-Stellung gebundene Wasserstoffatom und das an das Kohlenstoffatom in der 14-Stellung gebundene Halogenatom entweder in der trans-Stellung (geometrische trans-Isomere) oder in der cis-Stellung (geometrische cis-Isomere) vorliegen. Vorzugsweise liegen sie in der trans-Stellung vor. Die Wittig-Reaktion wird unter Anwendung der Bedingungen durchgeführt, wie sie allgemein bei dieser Art von Reaktion angewendet werden, d.h. in einem organischen Lösungsmittel, z.B. in Diäthyläther, Hexan, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Hexamethylphosphoramid, in Gegenwart einer Base, vorzugsweise in Gegenwart von Natriumhydrid und Kalium-tert.-butylat, bei 0°C bis zur Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung, vorzugsweise bei Raumtemperatur oder darunter.
Der hier verwendete Ausdruck "Wittig-Reagens" umfasst Verbindungen der allgemeinen Formel
worin R[tief]a Aryl oder Alkyl, Hal Halogen, z.B. Brom oder Chlor, bedeuten und A' die oben angegebenen Bedeutungen hat. Wenn R[tief]a
Aryl bedeutet, handelt es sich dabei vorzugsweise um Phenyl. Wenn R[tief]a Alkyl bedeutet, handelt es sich dabei vorzugsweise um Äthyl.
Die Herstellung des Wittig-Reagens wird von Tripett in "Quart. Rev.", 1963, XVII, Nr. 4, 406, näher erläutert.
Wenn in dem Lactol der Formel (II) D -CH=CX- bedeutet, worin X Brom, Chlor oder Jod darstellt, tritt während der Umsetzung mit dem Wittig-Reagens eine Dehydrohalogenierung ebenso leiht auf wenn das an das Kohlenstoffatom in der 13-Stellung gebundene Wasserstoffatom und das an das Kohlenstoffatom in der 14-Stellung gebundene Halogenatom in der trans-Stellung vorliegen wie wenn sie in der cis-Stellung vorliegen.
Die gegebenenfalls durchgeführte Acylierung der 9alpha-Hydroxygruppe in der Verbindung der Formel (III) kann auf konventionelle Weise durchgeführt werden, beispielsweise durch Behandlung mit einem Anhydrid oder einem Halogenid, z.B. einem Chlorid, einer Carbonsäure in Gegenwart einer Base. In diesem Falle erhält man ein 9alpha-Acyloxyderivat. Wenn dagegen die Acylierung der 9alpha-Hydroxygruppe in der Verbindung der Formel (III) mit einer Carbonsäure in Gegenwart einer Verbindung der Formel M[hoch]vY[tief]3, worin M[hoch]v ein Metalloid der Gruppe V des PSE und Y eine Alkyl-, Dialkylamino- oder Arylgruppe bedeuten, und eines Wasserstoffakzeptors durchgeführt wird, erhält man ein 9beta-Acyloxyderivat, d.h. im letzteren Falle umfasst die Veresterung die vollständige Inversion der Konfiguration der Hydroxygruppe in der 9-Stellung. Diese Reaktion wird vorzugsweise bei Raumtemperatur in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel durchgeführt, das vorzugsweise ausgewählt wird aus der Gruppe der aromatischen Kohlenwasserstoffe, wie Benzol und Toluol, der linearen oder cyclischen Äther, wie Diäthyläther, Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran und Dioxan. Alle verwendeten
Reagentien, d.h. die Verbindungen der Formel M[hoch]vY[tief]3, die veresternde Carbonsäure und der Wasserstoffakzeptor werden vorzugsweise in einem Mengenverhältnis von mindestens 1,5 Mol pro Mol Alkohol, vorzugsweise von 2 bis 4 Mol der Reagentien pro Mol Alkohol, verwendet.
In der Verbindung der Formel M[hoch]vY[tief]3 bedeutet M[hoch]v vorzugsweise P, As und Sb, insbesondere P. Wenn in dieser Verbindung Y Alkyl bedeutet, handelt es sich dabei vorzugsweise um Methyl, während dann, wenn Y Aryl bedeutet, es vorzugsweise für Phenyl steht; wenn Y Dialkylamino bedeutet, handelt es sich dabei vorzugsweise um Dimethylamino. Die Verbindung der Formel M[hoch]vY[tief]3 wird vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe Triphenylphosphin, Triphenylarsin, Triphenylstibin und Hexamethyltriaminophosphin der Formel [(CH[tief]3)[tief]2N][tief]3P.
Bei dem verwendeten Wasserstoffakzeptor handelt es sich vorzugsweise um einen Ester oder ein Amid der Azodicarbonsäure, insbesondere Äthylazodicarboxylat, es können aber auch andere Wasserstoffakzeptoren verwendet werden, wie z.B. 2, 3, 5, 6-Tetrachlorbenzochinon, 2,3-Dicyano-5-6-dichlorbenzochinon oder Azobisformamid.
Die gegebenenfalls durchgeführte Verseifung des 9beta-Acyloxyderivats unter Bildung des entsprechenden 9beta-Hydroxyderivats kann auf konventionelle Weise durchgeführt werden, beispielsweise durch Behandlung mit Natrium- oder Kaliumhydroxid in einer wässrigen oder alkoholisch/wässrigen Lösung, wobei dadurch auch die Verseifung der eventuell in der 1-Stellung vorhandenen Estergruppe erzielt werden kann. Wenn es erwünscht ist, nur die 9beta-Acyloxygruppe zu verseifen unter Bildung des entsprechenden 9beta-Hydroxyderivats, wird die Verseifung vorzugsweise durchgeführt durch Behandlung mit einer trockenen Base, wie Kalium- oder Natriumcarbonat, in einem trockenen Alkohol, z.B. einem niederen aliphatischen Alkohol, wie Methanol.
Die Entfernung der über ein Äthersauerstoffatom an den Ring bzw. die Kette gebundenen bekannten Schutzgruppen wird, wo sie erforderlich ist, unter den Bedingungen einer milden Säurehydrolyse, beispielsweise mit einer Mono- oder Polycarbonsäure, wie Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Zitronensäure und Weinsäure, und in einem Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan und niederen aliphatischen Alkoholen, oder mit einer Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, in einem Lösungsmittel, wie z.B. einem niederen aliphatischen Alkohol, z.B. in trockenem Methanol oder in trockenem Äthanol, oder mit einem Polystyrolsulfonsäureharz durchgeführt. So wird beispielsweise eine 0,1 bis 0,25 n Polycarbonsäure (wie Oxalsäure oder Zitronensäure) in Gegenwart eines geeigneten niedrigsiedenden Colösungsmittels verwendet, das mit Wasser mischbar ist und das nach Beendigung der Reaktion im Vakuum leicht entfernt werden kann. Die Oxydation der 9alpha- oder 9beta-Hydroxygruppe zu einer Oxogruppe kann beispielsweise mit dem Jones-Reagens oder mit dem Moffatt-Reagens durchgeführt werden. Wie oben angegeben, kann die Entfernung der bekannten Schutzgruppen in einer Verbindung der Formel (IV) je nach den angewendeten Reaktionsbedingungen entweder zu einer Verbindung der Formel (I), worin das Symbol <Formel> eine Einfachbindung, R[tief]3 Hydroxy bedeutet und R[tief]1 und R[tief]2 gemeinsam eine Oxogruppe bilden, oder zu einer Verbindung der Formel (I), worin das Symbol <Formel> eine Doppelbindung, R[tief]3 Wasserstoff bedeuten und R[tief]1 und R[tief]2 gemeinsam eine Oxogruppe bilden, führen.
Die zuerst genannte Verbindung wird als einziges Produkt erhalten, wenn man bei Temperaturen innerhalb des Bereiches zwischen etwa 25 und etwa 35 bis 38°C arbeitet, während beim Arbeiten bei höheren Temperaturen, z.B. bei der Rückflußtemperatur für einen Zeitraum von etwa 3 Stunden, die zuletzt genannte Verbindung als einziges Produkt erhalten wird. Die nachfolgenden, gegebenenfalls durchgeführten Reaktionen, d.h. die Verätherung der 15-Hydroxygruppe, die Salzbildung, die
Veresterung, die Verseifung und die Umwandlung einer Säure oder eines Esters in ein Amid, können nach konventionellen Verfahren durchgeführt werden.
So kann die Verätherung der 15-Hydroxygruppe beispielsweise durchgeführt werden durch Umsetzung mit einem gegebenenfalls arylsubstituierten Diazoalkan in Gegenwart eines Katalysators, wie Fluorborsäure oder Bortrifluorid, und in einem organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, oder durch Umsetzung der freien oder in ein Salz überführten 15-Hydroxygruppe mit einem Alkyl- oder Aralkylhalogenid in Gegenwart einer Base, wie Silberoxid, und in einem Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid und Dimethylformamid.
Die Verseifung kann beispielsweise wie oben angegeben durchgeführt werden durch Behandlung mit einer Base, wie z.B. einem Alkalihydroxid, in einer wässrigen oder alkoholisch-wäßrigen Lösung; die Veresterung kann durchgeführt werden durch Behandlung mit einem Anhydrid oder einem Halogenid einer Säure in Gegenwart einer Base oder durch Behandlung mit einem Diazoalkan. Die Umwandlung einer Verbindung der Formel (I), worin A -COOR[tief]a bedeutet, worin R[tief]a Wasserstoff darstellt, in eine Verbindung der Formel (I), worin A -CONR[tief]bR[tief]c bedeutet, worin R[tief]b und R[tief]c die oben angegebenen Bedeutungen haben, kann durchgeführt werden durch Behandlung mit einem Amin der Formel NHR[tief]bR[tief]c in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z.B. eines Carbodiimids, wie Dicyclohexylcarbodiimid, und die Umwandlung einer Verbindung der Formel (I), worin A -COOR[tief]a bedeutet, worin R[tief]a eine C[tief]1-C[tief]12-Alkylgruppe darstellt, in eine Verbindung der Formel (I), worin A -CONR[tief]bR[tief]c bedeutet, kann beispielsweise durchgeführt werden durch Behandlung mit einem Amin der Formel NHR[tief]bR[tief]c in einem geeigneten organischen Lösungsmittel bei der Rückflußtemperatur für einen Zeitraum von 2 bis 3 Stunden.
Das Lactol der Formel (II) kann seinerseits hergestellt werden unter Anwendung eines Mehrstufenverfahrens, bei dem als Ausgangs-
material ein optisch aktives oder racemisches Lacton der Formel verwendet wird
(VI)
worin Y" Hydroxy, Acyloxy oder eine über ein Äthersauerstoffatom an den Ring gebundene bekannte Schutzgruppe bedeutet, X, R[tief]6, B und R die oben angegebenen Bedeutungen haben und worin das an das Kohlenstoffatom in der 13-Stellung gebundene Wasserstoffatom und das an das Kohlenstoffatom in der 14-Stellung gebundene Halogenatom (bei Anwendung der Prostaglandin-Numerierung) entweder in der trans-Stellung oder in der cis-Stellung vorliegen können. Das Mehrstufenverfahren zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (II), das von dem Lacton der Formel (VI) ausgeht, umfasst die folgenden Stufen:
a) Reduktion der 15-Oxo-Gruppe (Prostaglandin-Numerierung) des Lactons der Formel (VI) unter Bildung eines Gemisches von 15S- und 15R-Olen der Formeln:
worin Y", X, R[tief]6, B und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, die dann, wenn Y" von Hydroxy verschieden ist, gegebenen-
falls in die entsprechenden 15S- (C[tief]1-C[tief]6)-Alkoxy- oder -Aralkoxy-Derivate überführt werden, beispielsweise durch Behandlung mit einem Diazoalkan oder durch Umsetzung mit einem Alkyl- oder Aralkylhalogenid in Gegenwart eines Halogenwasserstoffsäureakzeptors und anschließende Trennung der 15S-Verbindung von der 15R-Verbindung durch Dehydrohalogenierung der getrennten Verbindungen unter Bildung einer Verbindung der Formel
(VIIIa)
worin R[tief]4 Hydroxy, C[tief]1-C[tief]6-Alkoxy oder Aralkoxy bedeutet und Y", R[tief]6, B und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder einer Verbindung der Formel
(VIIIb)
worin R[tief]5 Hydroxy, C[tief]1-C[tief]6-Alkoxy oder Aralkoxy bedeutet und Y", R[tief]6, B und R die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Gewünschtenfalls kann die Reduktion auf die Dehydrohalogenierung folgen. Die Reduktion der 15-Oxo-Gruppe kann zweckmäßig in einem organischen Lösungsmittel, z.B. in Aceton, Diäthyläther, Dimethoxyäthan, Dioxan oder Benzol oder Mischungen
davon durchgeführt werden unter Verwendung von beispielsweise Metallborhydriden, insbesondere Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Zinkborhydrid und Natriumtrimethoxyborhydrid.
Wenn die Verätherung der 15(S oder R)-Hydroxygruppe durch Behandlung mit einem Diazoalkan durchgeführt wird, wird als Lösungsmittel vorzugsweise ein halogenierter Kohlenwasserstoff verwendet und die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators, wie Bortrifluorid oder Tetrafluorborsäure (z.B. 0,01 Äquivalente), mit einem Überschuß des Diazoalkans durchgeführt. Wenn die Verätherung durch Umsetzung mit einem Alkyl- oder Aralkylhalogenid durchgeführt wird, werden als Lösungsmittel vorzugsweise Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphoramid, Dimethylformamid verwendet und bei dem Akzeptor für die gebildete Halogenwasserstoffsäure handelt es sich vorzugsweise um eine Base, die beispielsweise ausgewählt wird aus der Gruppe Bariumoxid und Silberoxid und es wird ein Überschuß an Halogenid verwendet. Die Trennung der 15S-Verbindung von der 15R-Verbindung kann auf chromatographischem Wege, beispielsweise durch Silicagelchromatographie oder durch fraktionierte Kristallisation, erfolgen.
Die Dehydrohalogenierung kann in einem Lösungsmittel durchgeführt werden, das vorzugsweise ausgewählt wird aus der Gruppe Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid und Hexamethylphosphoramid in Gegenwart einer Base, bei der es sich beispielsweise um ein Alkalimetallamid, Kalium-t-butylat oder das Anion CH[tief]3-SO-CH[tief]2[hoch]- handeln kann;
b) Gegebenenfalls Überführung einer Verbindung der Formel
worin Y", D, R[tief]4, R [tief]5, R[tief]6, B und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,
in eine Verbindung der Formel
(X)
worin D, R[tief]6, B und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, Y', eine über ein Äthersauerstoffatom an den Ring gebundene bekannte Schutzgruppe und einer der Reste R"'[tief]4 und R"'[tief]5 eine über ein Äthersauerstoffatom an die Kette gebundene bekannte Schutzgruppe und der andere Wasserstoff bedeuten.
Dieser Umwandlung geht dann, wenn in der Verbindung der Formel (VIII) Y" eine Acyloxygruppe bedeutet, eine Verseifung voraus, beispielsweise durch milde Behandlung mit einem Alkali unter Bildung einer Verbindung der Formel (VIII), worin Y" Hydroxy bedeutet. Die Umwandlung einer Verbindung der Formel (IX) in eine Verbindung der Formel (X), d.h. das Schützen der Hydroxygruppen in den 11- und/oder 15-Stellungen durch eine wie oben definierte bekannte Schutzgruppe, wird vorzugsweise durch-
geführt durch Umsetzung mit einem Acetaläther oder einem Vinyläther, z.B. einem solchen der Formel <Formel> worin W -O- oder -CH[tief]2- bedeutet, in Gegenwart katalytischer Mengen von beispielsweise Phosphoroxychlorid, p-Toluolsulfonsäure oder Benzolsulfonsäure oder mit einem Silyläther, beispielsweise durch Umsetzung eines trisubstituierten Chlorsilans in Gegenwart einer Akzeptorbase (z.B. eines Trialkylamins) für die gebildete Halogenwasserstoffsäure oder mit einem Enoläther, beispielsweise durch Umsetzung in Gegenwart eines Säurekatalysators mit einem 1,1-Dialkoxy-cyclopentan oder -cyclohexan bei der Rückflußtemperatur in einem inerten Lösungsmittel und anschließende Destillation des gebildeten Alkohols, wobei je nach der verwendeten Katalysatormenge oder der angewendeten Erhitzungsdauer gemischte Dialkoxyäther oder Enoläther gebildet werden;
c) Reduktion einer Verbindung der Formel
(XI)
worin D, B, R'[tief]4, R'[tief]5, R[tief]6, R und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben,
unter Bildung des Lactols der Formel (II).
Die Reduktion kann durchgeführt werden durch Behandlung mit Diisobutylaluminiumhydrid oder Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in Toluol, n-Heptan, n-Hexan oder Benzol oder einer Mischung davon, bei einer Temperatur unterhalb 30°C.
Bei allen oben unter (a), (b) und (c) erwähnten Verbindungen kann es sich entweder um optisch aktive Verbindungen oder um racemische Gemische davon handeln.
Das Lacton der Formel (VI) kann seinerseits in einer einzigen Stufe hergestellt werden durch Umsetzung eines Aldehyds der Formel
(XII)
worin Y" die oben angegebenen Bedeutungen hat, mit einem Halogenphosphonatcarbanion der Formel
(XIII)
worin R[tief]p niederes Alkyl bedeutet und X, R[tief]6, B und R die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Die Umsetzung wird zweckmäßig in einem Lösungsmittel, bei dem es sich vorzugsweise um trockenes Benzol, Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Mischungen davon handelt, und unter Verwendung einer Suspension von 1,1 bis 1,2-Moläquivalent des Halogenphosphonatcarbanions durchgeführt.
Wenn in dem Aldehyd der Formel (XII) Y" eine Acyloxygruppe bedeutet, kann es sich dabei beispielsweise um Acetoxy, Propionyloxy, Benzoyloxy und p-Phenylbenzoyloxy handeln. Wenn Y" eine über ein Äthersauerstoffatom an den Ring gebundene bekannte Schutzgruppe bedeutet, kann es sich dabei beispielsweise um eine der oben angegebenen Ätherschutzgruppen
handeln.
Der Aldehyd der Formel (XII) kann im wesentlichen wie von E.J. Corey et al in "Ann. of New York Acad. of Sciences", 180, 24 (1971), beschrieben hergestellt werden.
Das Halogenphosphonatcarbonion der Formel (XIII) kann seinerseits hergestellt werden durch Umsetzung eines Halogenphosphonats der Formel
(XIV)
worin R[tief]p, X, R[tief]6, B und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Äquivalent einer Base, die vorzugsweise ausgewählt wird aus der Gruppe Natriumhydrid, Lithiumhydrid, Calciumhydrid, eines Alkyllithiumderivats und dem Anion CH[tief]3-SO-CH[tief]2[hoch]-.
Das Halogenphosphonat der Formel (XIV) kann hergestellt werden durch Halogenierung eines Phosphonats der Formel
(XV)
worin R[tief]p, B, R[tief]6 und R die oben angegebenen Bedeutungen haben. Die Halogenierung kann auf konventionelle Weise durchgeführt werden, wobei man im wesentlichen wie bei der Halogenierung der beta-Ketoester arbeitet.
Das Phosphonat der Formel (XV) kann nach bekannten Verfahren hergestellt werden, wie sie beispielsweise von E.J. Corey et al in "J. Am. Chem. Soc.", 90, 3247 (1968), und E.J. Corey und
G.K. Kwiatkowsky in "J. Am. Chem. Soc.", 88, 5654 (1966), beschrieben sind. Das Phosphonat der Formel (XV) wird vorzugsweise hergestellt durch Umsetzung von Lithiummethylphosphonat mit einem niederen Alkylester der Säure der Formel
, worin R, B und R[tief]6 die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Wenn diese Säure asymmetrische Kohlenstoffatome enthält, kann entweder die racemische Säure oder einer ihrer optischen Antipoden verwendet werden. Für die Umsetzung mit Lithiummethylphosphonat können auch die Halogenide der oben genannten Säure, z.B. das Chlorid, verwendet werden. Bei der oben genannten Säure sowie ihren niederen Alkylestern und ihren Halogeniden handelt es sich um eine bekannte Verbindung oder sie kann nach bekannten Verfahren hergestellt werden. So können beispielsweise die beta-Phenylpropionsäuren und die beta-Phenyl-alpha-alkylpropionsäuren aus einem Benzylhalogenid oder einem substituierten Benzylhalogenid nach der Malonsäuresynthese hergestellt werden; Phenoxy-aliphatische-Säuren können hergestellt werden durch Verätherung eines gegebenenfalls substituierten Phenols durch Umsetzung mit einer halogensubstituierten aliphatischen Säure; Benzyloxy-aliphatische-Säuren können hergestellt werden durch Verätherung der Hydroxygruppen einer hydroxyaliphaltischen Säure durch Umsetzung beispielsweise mit einem Benzylhalogenid.
Alternativ kann das Halogenphosphonatcarbanion der Formel (XIII) hergestellt werden durch Umsetzung eines Phosphonatcarbanions der Formel
(XVI)
worin R[tief]p, B, R[tief]6 und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Halogenierungsmittel, das ausgewählt wird aus der Gruppe Br[tief]2, Pyrrolidonhydrotribromid (PHTB), Dioxandibromid, N-chloracetamid, N-Chlorsuccinimid, N-Bromsuccinimid, N-Bromacetamid, N-Bromcaprolactam und N-Jodsuccinimid.
Bei Verwendung der Imide als Halogenierungsmittel kann das Carbanion des Halogenphosphonats der Formel (XIII) direkt erhalten werden bei Verwendung von nur 1 Äquivalent Base; ansonsten muß ein weiteres Äquivalent einer Base verwendet werden zur Herstellung des Carbanions des Halogenphosphonats.
Das Phosphonatcarbanion der Formel (XVI) kann seinerseits hergestellt werden durch Behandlung des Phosphonats der Formel (XV) mit einem Äquivalent einer Base, wie z.B. Natrium-, Lithium- oder Calciumhydrid. Das Halogenlacton der Formel (VI), worin X Brom bedeutet, kann auch hergestellt werden nach einem Mehrstufenverfahren, bei dem man von einem Lacton der Fromel ausgeht
(XVII)
worin Y", B, R[tief]6 und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, das hergestellt werden kann wie im wesentlichen von E.J. Corey et al in "Annals of New York Acad. of Science", 180, 24 (1971), beschrieben. Dieses Mehrstufenverfahren umfasst die folgenden Stufen:
a') Reduktion des Lactons der Formel (XVII) unter Bildung eines Gemisches von 15S- und 15R-Olen der Formeln
worin Y", B, R[tief]6 und R die oben angegebenen Bedeutungen haben. Die Reduktion kann in einem organischen Lösungsmittel, z.B. in Aceton, Diäthyläther und Dimethoxyäthan, unter Verwendung von beispielsweise Natriumborhydrid, Zinkborhydrid und Lithiumborhydrid durchgeführt werden;
b) Halogenierung des Gemisches der beiden 15R- und 15S-Ole unter Bildung eines Gemisches von 13 <Formel>, 14 <Formel> -Dibromalkoholen der Formeln
(XIXa) (15S-ol) <Formel> (XIXb) (15R-ol)
worin Y', B, R[tief]6 und R die oben angegebenen Bedeutungen haben. Die Halogenierung wird in einem inerten Lösungsmittel, das vorzugsweise ausgewählt wird aus der Gruppe der halogenierten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Dichloräthan, CCl[tief]4, und der linearen oder cyclischen Äther, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyäthan oder Mischungen davon, unter Verwendung eines Moläquivalents des Halogenierungsmittels oder eines Überschusses dieses Mittels, bei dem es sich beispielsweise um Br[tief]2, Dioxandibromid, Pyrrolidonhydrotribromid handeln kann, durchgeführt;
c') Oxydation des Gemisches der 13 <Formel>, 14 <Formel>-Dibromalkohole unter Bildung eines 13 <Formel>, 14 <Formel> Dibrom-15-oxo-Derivats der Formel
(XX)
worin Y", B, R[tief]6 und R die oben angegebenen Bedeutungen haben. Die Oxydation wird bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches zwischen -25°C und Raumtemperatur durchgeführt unter Verwendung einer Dichlormethanlösung des Pyridin-chromsäureanhydrid-Komplexes oder einer Schwefelsäurelösung von Chromsäureanhydrid in Aceton (Jones-Reagens) oder eines Carbodiimids, wobei man in Gegenwart einer geeigneten Säure in Dimethylsulfoxid arbeitet;
d') Dehydrohalogenierung des 13 <Formel>, 14 <Formel>-Dibrom-15-oxo-Derivats
unter Bildung des Halogenlactons der Formel (VI), worin X Brom bedeutet.
Die Dehydrohalogenierung kann durchgeführt werden unter Verwendung einer organischen Base, wie z.B. eines tertiären Amins, in einem inerten Lösungsmittel oder alternativ unter Verwendung einer anorganischen Base, wie z.B. Kaliumacetat, in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Essigsäure und dgl.
Ein weiteres Alternativverfahren zur Herstellung des Halogenlactons der Formel (VI), worin X Brom bedeutet, ist die Umsetzung des Lactons der Formel (XVII) in einem ätherischen wasserfreien Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran und Dimehtoxyäthan, oder in einem halogenierten Kohlenwasserstoff mit
einem Halogenierungsmittel, wie Brom, Phenyltrimethylammoniumtribromid und insbesondere Pyrrolidonhydrotribromid (1,1 bis 1,3 Moläquivalente), wobei man direkt das 13 <Formel>, 14 <Formel>-Dibrom-15-oxo-Derivat der Formel (XX) erhält, das dann wie oben angegeben dehydrohalogeniert wird unter Bildung des Halogenlactons der Formel (VI), worin X Brom bedeutet.
Wenn als Lösungsmittel Essigsäure verwendet wird, kann die Umsetzung in einer Stufe durchgeführt werden, ohne dass die Dibrom-Zwischenproduktverbindungen der Formel (XX) isoliert werden, durch Behandlung des Reaktionsgemisches (nach der Zugabe von Brom) mit etwa 1,1 bis etwa 2,5 Moläquivalenten wasserfreiem Kaliumcarbonat.
Auch bei den Alternativverfahren zur Herstellung des Halogenlactons der Formel (VI) können alle Verbindungen entweder optisch aktive Verbindungen oder racemische Mischungen davon sein.
Bei der Herstellung des Halogenlactons der Formel (VI) nach den vorstehend beschriebenen Verfahren erhält man sowohl die Verbindungen, in denen das an das Kohlenstoffatom in der 13-Stellung gebundene Wasserstoffatom und das an das Kohlenstoffatom in der 14-Stellung gebundene Halogenatom (nach der Prostaglandin-Numerierung) in der trans-Stellung (geometrische trans-Isomere) vorliegen, als auch die Verbindungen, in denen diese Atome in der cis-Stellung (geometrische cis-Isomere) vorliegen. Die geometrischen trans-Isomeren werden in einem weit höheren Prozentsatz (92 bis 95%) erhalten, während die geometrischen cis-Isomeren in einem weit geringeren Prozentsatz (5 bis 8%) erhalten werden.
Die geometrischen trans-Isomeren der Formel
sind leicht zu unterscheiden von den geometrischen cis-Isomeren der Formel
Da die H[tief]A-Vinylprotonen der beiden Isomeren in verschiedenen Stellungen resonieren und die Kopplungskonstanten des H[tief]A-Vinylprotons mit dem H[tief]B-Proton deutlich voneinander verschieden sind (9 Hz für das trans-Isomere bzw. 10,2 Hz für das cis-Isomere). In jedem Falle stellen aber sowohl die trans-Isomeren als auch die cis-Isomeren wertvolle Zwischenprodukte für die Synthese der erfindungsgemäßen 13,14-Dehydro-prostaglandine dar.
Das Lactol der Formel (II), worin D -C kongruent C- bedeutet, kann auch durch Dehydrohalogenierung des Lactols der Formel (II), worin D -CH=CX- bedeutet, worin X Brom, Chlor oder Jod darstellt, hergestellt werden. Die Dehydrohalogenierung kann in einem aprotischen Lösungsmittel, das vorzugsweise ausgewählt wird aus der Gruppe Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid und Hexamethylphosphoramid, durch Behandlung mit einer Base, die vorzugsweise ausgewählt wird aus der Gruppe Kalium-tert.-butylat, eines Alkalimethallamids und des Anions CH[tief]3-SO-CH[tief]2[hoch]-, durchgeführt werden.
Unter den hier beschriebenen Zwischenprodukten stellen die nachfolgend angegebenen Verbindungen erfindungsgemäße neue Verbindungen dar:
1.) Das Halogenphosphonatcarbanion der Formel (XIII),
2.) das Lactol der Formel (II),
3.) das Lacton der Formel
(XXI)
worinY", D, R[tief]6, B und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,
4.) eine Verbindung der Formel
(XXII)
worin Y", R[tief]6, B und R die oben angegebenen Bedeutungen haben und einer der Reste R[hoch]IV[tief]4 und R[hoch]IV[tief]5 Hydroxy und der andere Wasserstoff darstellen oder R[hoch]IV[tief]4 und R[hoch]IV[tief]5 gemeinsam eine Oxogruppe bilden, und
5.) eine Verbindung der Formel
(XXIII)
worin A', Y', R"[tief]4, R"[tief]5, R[tief]6, B und R die oben angegebenen Bedeutungen haben und einer der Reste R[tief]1 und R[tief]2 Wasserstoff und der andere Hydroxy oder Acyloxy bedeuten oder R[tief]1 und R[tief]2 gemeinsam eine Oxogruppe bilden.
Alle unter den obigen Abschnitten (1) bis (5) erwähnten Zwischenprodukte stellen optisch aktive oder racemische Verbindungen dar.
Die Verbindungen der Formel (I) können für die gleichen therapeutischen Indikationen verwendet werden wie natürliche Prostaglandine, sie haben ihnen gegenüber jedoch den Vorteil, dass sie keine Substrate für das Enzym 15-Prostaglandin-Dehydrogenase darstellen, das bekanntlich natürliche Prostaglandine schnell inaktiviert, und darüber hinaus sind sie durch eine selektivere therapeutische Wirkung charakterisiert.
Die Verbindungen der Formel (I) inhibieren (hemmen) ferner die Verwendung von natürlichen Prostaglandinen als Substrat durch das gleiche Enzym.
In vitro-Tests, die unter Verwendung der aus menschlicher Plazenta gewonnenen 15-Hydroxy-prostaglandin-Dehydrogenase, beispielsweise mit 13, 14-Dehydro-17-phenol-20, 19, 18-trinor-PGF[tief]2alpha (oder 5c-9alpha, 11alpha, 15S-Trihydroxy-20, 19, 18-trinor-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure) durchgeführt wurden, zeigten, dass die Inhibierung (Hemmung) teilweise konkurriert in bezug auf PGF[tief]2alpha (K[tief]i = 130 µM).
Wegen ihrer biologischen Ansprechempfindlichkeiten eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Untersuchung, Verhinderung, Bekämpfung oder Linderung der verschiedensten Erkrankungen und unerwünschten physiologischen Zuständen bei Vögeln und Säugetieren einschließlich Menschen, nützlichen Haustieren und zoologischen Tierarten sowie Labortieren, wie
z.B. Mäusen, Ratten, Kaninchen und Affen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen insbesondere eine selektive luteolytische, abtreibende und die Entbindung (Wehen) induzierende Aktivität (Wirksamkeit) und extrem niedrige unerwünschte Gastrointestinal-Wirkungen auf.
Die nachfolgende Tabelle zeigt einen Vergleich zwischen zwei erfindungsgemäßen Verbindungen, d.h. 13,14-Dehydro-17-phenyl-20,19,18-trinor-PGF[tief]2alpha und 13,14-Dehydro-15S-methoxy-17-phenyl-20,19,18-trinor-PGF[tief]2alpha (oder 5c-9alpha,11alpha-Dihydroxy-15S-methoxy-20,19,18-trinor-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure) und PGF[tief]2alpha und 13,14-Dehydro-PGF[tief]2alpha sowie dem Olefin-analogen 5c, 13t-9alpha, 11alpha, 15S-Trihydroxy-20,19,18-trinor-17-phenyl-prosta-5,13-diensäure (oder 17-Phenyl-20,19,18-trinor-PGF[tief]2alpha), die den nachfolgend angegebenen in vitro-Tests unterworfen wurden, nämlich dem Meerschweinchen-Ileumtest und dem Ratten-Uterustest. In der folgenden Tabelle bezieht sich der konventionelle Wert 1 auf die Aktivität von PGF[tief]2alpha in beiden Tests.
* In einem thermostatisch bei 35°C gehaltenen 10 ml-Bad wurden Ilea von männlichen Meerschweinchen unter einer Zugspannung von 0,5 g Kohlendioxid in einer Tyrode-Lösung ausgesetzt; das Präparat wurde 30 Minuten lang sich selbst überlassen, um sich zu stabilisieren, bevor die Verbindungen getestet wurden. Die Ansprechempfindlichkeit wurde aufgezeichnet unter Verwendung eines isotonischen Frontalhebels, der für die Verstärkung der Ansprechempfindlichkeit auf das 4,5-fache ausreichend lang war.
** In einem thermostatisch bei 29°C gehaltenen 10 ml-Bad wurden unter einer Zugspannung von 0,5 g gehaltene, mit Östrogen versetzte Rattenuteri Kohlendioxid in einer Dejalon-Kochsalzlösung ausgesetzt. Das Präparat wurde sich 30 Minuten lang stabilisieren gelassen, bevor die Verbindungen getestet wurden. Die Ansprechempfindlichkeit wurde gemessen unter Verwendung eines isotonischen Frontalhebels, der lang genug war, um die Ansprechempfindlichkeit auf das 4,5-fache zu verstärken.
Aus dem Vergleich der Aktivitäten in den oben angegebenen in vitro-Tests geht hervor, dass eine merkliche Zunahme der Wirkungsselektivität erhalten wurde und eine verminderte Wirkung auf den Muskel des gastroenterischen Apparates aufgezeichnet wurde, d.h. es trat eine Abnahme der Gastrointestinal-Nebenwirkungen auf, die immer vorhanden sind, wenn natürliche Prostaglandine verabreicht werden.
Auch die Phenoxyderivate, d.h. 13,14-Dehydro-16-m-trifluor-methyl-phenoxy-20,19,18,17-tetranor-PGF[tief]2alpha (oder 5c-9alpha,11alpha,15S-Trihydroxy-20,19,18,17-tetranor-16-m-trifluormethyl-phenoxy-prost-5-en-13-insäure) und 13,14-Dehydro-16-p-fluor-phenoxy-20,19,18,17-tetranor-PGF[tief]2alpha (oder 5c-9alpha,11alpha,15S-Trihydroxy-20,19,18,17-tetranor-16-p-fluorphenoxy-prost-5-en-13-insäure) wiesen im Vergleich zu PGF[tief]2alpha (dessen Aktivität auf den konventionellen Wert 1 festgesetzt wurde) eine sehr hohe Aktivität in dem Rattenuterustest auf, d.h. eine Aktivität von 3,86 (2,96 bis 5,03) bzw. 1,91 (1,34 bis 2,73), und sie wiesen eine sehr niedrige Aktivität in dem Meerschweinchenileumtest von 0,50 (0,05 bis 5) für beide Verbindungen auf.
Die selektive Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf das Myometrium und auf den Fortpflanzungsapparat wurde auch nachgewiesen durch die deutliche Zunahme der luteolytischen Aktivität bei einer trächtigen Ratte am 9. bis 10. Tage der Trächtigkeit. Wenn man nämlich der luteolytischen Aktivität von PGF[tief]2alpha den konventionellen Wert 1 gibt, so beträgt der Wert für die luteolytische Aktivität von 13,14-Dehydro-17-phenyl-20,19,18-trinor-PGF[tief]2alpha mindestens 100 und der Wert für die luteolytische Aktivität von 13,14-Dehydro-16-p-fluorphenoxy-20,19,18,17-tetranor-PGF[tief]2alpha beträgt 200.
Pharmazeutische Mittel (Zubereitungen), die eine Lösung von 13,14-Dehydro-17-penyl-20,19,18-trinor-PGV[tief]2alpha in Form seines Natriumsalzes oder von 13,14-Dehydro-16-p-fluorphenoxy-20,-
19,18,17-tetranor-PGF[tief]2alpha in Form seines Natriumsalzes in einem wässrigen, isotonisch gepufferten (pH 7,5) Medium in einer Konzentration von 0,5 mg/ml enthielten, wurden auf ihre Fähigkeit, den Östrus von Enten, Kühen, Kälbern und Schweinen zu synchronisieren, hin getestet, wobei in allen Fällen sehr gute Ergebnisse erhalten wurden. Nach der Verabreichung von 0,5 bis 3 ml der oben angegebenen Lösung wurde ein ausgeprägter Abfall des Gehaltes an Progesteron in dem Blut festgestellt, was eine hohe luteolytische Aktivität anzeigt.
Außerdem weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) und insbesondere die PGF[tief]2alpha-Derivate, d.h. 13,14-Dehydro-17-phenyl-20,19,18-trinor-PGF[tief]2alpha, eine utero-kinetische, d.h. abtreibende und die Wehen einleitende, Aktivität auf, die höher ist als diejenige der entsprechenden Cycloalkylderivate, wie z.B. 13,14-Dehydro-17-cyclohexyl-20,19,18-trinor-PGF[tief]2alpha, wie der folgende Test zeigte:
Weibliche Kaninchen mit einem Durchschnittsgewicht von 4 kg, denen 1 Woche zuvor die Eierstöcke entfernt worden waren, wurden mit Pentobarbitalnatrium (40 mg/kg, i.v.) anästhesiert und dann wurde ein Katheter, der einen mit Wasser gefüllten Gummiballon trug, durch die Vaginalöffnung in ein Uterushorn eingeführt und die Uterusbeweglichkeit wurde aufgezeichnet mittels einer Druckübertragungseinrichtung (Statham P 23 ID), der an einen Beckman R 411-Rekorder angeschlossen war; die getesteten Prostaglandine wurden dann intravenös verabreicht, wobei für jede Dosis ein Tier verwendet wurde, um eine Tachyphylaxie zu vermeiden.
Für jede Verbindung wurden Dosis-Ansprechempfindlichkeits-Kurven aufgestellt: die erfindungsgemäßen PGF[tief]2alpha-Verbindungen, d.h. 13,14-Dehydro-17-phenyl-20,19,18-trinor-PGF[tief]2alpha, waren etwa 10 bis etwa 15 mal wirksamer als die entsprechenden Cycloalkyl-
derivate, d.h. 13,14-Dehydro-17-cyclohexyl-20,19,18-trinor-PGF[tief]2alpha.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere die PGF[tief]2alpha-Derivate, eignen sich deshalb für die Bekämpfung (Steuerung) des reproduktiven Cyclus bei der Ovulation von weiblichen Säugetieren einschließlich Menschen und Tieren, wie Rindern, Affen, Ratten, Kaninchen, Hunden und dgl. Zu diesem Zweck wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen während einer Zeitspanne verabreicht, die etwa zum Zeitpunkt der Ovulation begann und etwa zum Zeitpunkt der Menses oder unmittelbar vor der Menses endete. Außerdem wurde eine Ausstoßung eines Embryo oder eines Fötus erzielt durch Verabreichung der Verbindung während des 1. Drittels der normalen Säugetier-Gestations-Periode.
Die 9-Oxo-Derivate (PGE-Analogen) der Formel (I) waren bei dem von H. Shay et al in "Gastroenter.", 26, 906 (1954), beschriebenen Verfahren als gastro-antisekretorische Mittel etwa 2 mal so aktiv wie PGE[tief]2 und sie eignen sich daher für die Verminderung und Steuerung einer übermäßigen Gastrosekretion, wodurch die Gastrointestinal-Geschwürbildung vermindert oder vermieden und die Heilung solcher bereits in dem Gastrointestinaltrakt vorhandener Geschwüre beschleunigt wird. Darüber hinaus wird die antisekretorische Aktivität der 9-Oxo-Verbindungen der Formel (I), worin an das Kohlenstoffatom in der 16-Stellung ein niederes Alkyl, insbesondere Methyl, gebunden ist, noch weiter erhöht um das 2-fache, wenn es sich bei dem Alkyl um ein 16S-Alkyl handelt, und um das 4-fache, wenn es sich bei dem Alkyl um ein 16R-Alkyl handelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können sowohl an Menschen als auch an Tiere in den verschiedensten Dosierungsformen verabreicht werden, z.B. oral in Form von Tabletten, Kapseln oder Flüssigkeiten, rektal in Form von Suppositorien, parenteral,
subkutan oder intramuskulär, wobei die intravenöse Verabreichung in akuten Situationen bevorzugt ist, durch Inhalierung in Form von Aerosolen oder Lösungen für Zerstäuber, in Form von sterilen Implantaten für die Langzeitwirkung oder intravaginal in Form von beispielsweise Bougies.
Die pharmazeutischen oder Veterinär-Zubereitungen, welche die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, werden auf konventionelle Weise hergestellt und sie enthalten konventionelleTräger und/oder Verdünnungsmittel. Für die intravenöse Injektion oder Infusion sind beispielsweise sterile wässrige isotonische Lösungen bevorzugt. Für die subkutane oder intramuskuläre Injektion werden sterile Lösungen oder Suspensionen in wässrigen oder nicht-wäßrigen Medien verwendet; für Gewebeimplantate wird eine sterile Tablette oder eine sterile Siliconkautschukkapsel, welche die Substanz enthält oder damit imprägniert ist, verwendet.
Beispiele für konventionelle Träger oder Verdünnungsmittel sind Wasser, Gelatine, Lactose, Stärken, Magnesiumstearat, Talk, Pflanzenöle, Cellulose und dgl.
Es können Dosen innerhalb des Bereiches von etwa 0,01 bis etwa 5 mg/kg Körpergewicht 1 bis 4 mal am Tage verwendet werden, wobei die genaue Dosis von dem Alter, dem Gewicht und dem Zustand des zu behandelnden Patienten und von der Häufigkeit und der Art der Verabreichung abhängen. So können die erfindungsgemäßen Verbindungen beispielsweise durch intravenöse Infusion einer sterilen isotonischen Kochsalzlösung in einer Rate von 0,01 bis 10, vorzugsweise von 0,05 bis 1 µg/kg Körpergewicht des Säugetiers pro Minute verabreicht werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein. Die darin angegebenen
Abkürzungen "THO", "DIOX", "DMSO", "THF", "DMF", "DIBA" und "Ät[tief]2O" stehen für Tetrahydropyranyl, Dioxanyl, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Diisobutylaluminiumhydrid bzw. Äthyläther.
Beispiel 1
Zu einer gerührten Lösung von NaH (80 %ige Dispersion in Mineralöl, 1,67 g) in trockenem Benzol (300 ml) wurde eine Lösung von 14,60 g Dimethyl-(2-oxo-4-phenyl)butylphosphonat in 30 ml trockenem Benzol zugegeben. Nach 1 Stunde wurde die stark gerührte Mischung auf 5 bis 8°C abgekühlt, mit 9,28 g fein gepulvertem N-Bromsuccinimid und dann nach 15 Minuten mit einer Lösung von 12,9 g 5beta-Formyl-2alpha,4alpha-dihydroxy-cyclopent-1-yl-essigsäure-gamma-lacton-4-p-phenylbenzoat in 50 ml Benzol behandelt. Das Rühren wurde 90 Minuten lang fortgesetzt, dann wurde die Reaktionsmischung mit einer 20 %igen wässrigen NaH[tief]2PO[tief]4-Lösung behandelt, die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach der Entfernung der Lösungsmittel im Vakuum und nach der Umkristallisation aus Äthyläther erhielt man 17,6 g 5beta-(2'-Brom-3'-oxo-5'-phenyl-pent-1'-trans-1'-enyl)-2alpha,4alpha-dihydroxy-cyclopentan-1alpha-essigsäure-gamma-lacton-4-p-phenylbenzoat, F. 134 - 140°C, [alpha][tief]D = -103°, [alpha][tief]365 = -462° (C = 0,5%, CHCl[tief]3). Ausgehend von einem 4-Acetat erhielt man das entsprechende 4-Acetat.
Beispiel 2
5,05 g 5beta-(3'-Oxo-4'-(m-trifluormethyl)phenoxy-but-1'-trans-1'-enyl)-2alpha,4alpha-dihydroxy-cyclopentan-1alpha-essigsäure-gamma-lacton-4-p-phenylbenzoat (F. 114 - 115°C) wurden hergestellt aus 5,9 g 5beta-Formyl-2alpha,4alpha-dihydroxy-cyclopentan-1alpha-essigsäure-gamma-lacton-4-p-phenylbenzoat in 70 ml THF durch Behandlung mit einer Suspension des Natriumsalzes von Dimethyl-(2-oxo-3-(m-trifluormethyl)phenoxypropylphosphonat (7,12 g, NaH 80%, 0,60 g) in 180 ml THF. Es wurde eine Lösung von 1,52 g Brom in 5 ml Essigsäure zu einer gerührten Lösung von 4,95 g der oben genannten 3'-Oxo-Verbindung in 10 ml Essigsäure zugetropft, wobei man eine bleibende schwach rote
Färbung erhielt, dann wurde die Lösung des rohen, nicht-isolierten 5beta-(1'<Formel>,2'<Formel>-Dibrom-3'-oxo-4'-(m-trifluormethyl)-phenoxy-but-1'-trans-1'-enyl)-2alpha,4alpha-dihydroxy-cyclopentan-1alpha-essigsäure-gamma-lacton-4-p-phenylbenzoat mit 3,2 g wasserfreiem H[tief]2CO[tief]3 behandelt und 3 Stunden lang auf 80°C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur erhielt man einen Niederschlag aus einem kristallinen Material. Er wurde abfiltriert und mit Methylenchlorid gelöst. Die organische Phase wurde mit einer wässrigen 10 %igen NaHCO[tief]3-Lösung und dann mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und nach der Entfernung des Lösungsmittels und nach der Kristallisation (in Äthyläther) erhielt man 5beta-(2'-Brom-3'-oxo-4'-(m-trifluormethyl)phenoxy-but-1'-trans-1'-enyl)-2alpha,4alpha-dihydroxy-cyclopentan-1alpha-essigsäure-gamma-lacton-4-p-phenylbenzoat, F. 108 - 110°C.
Beispiel 3
4,3 g 5beta-(3'-Oxo-5'-phenyl-pent-1'-trans-1'-enyl)-2alpha,4alpha-dihydroxy-cyclophentan-1alpha-essigsäure-gamma-lacton-4-p-phenyl-benzoat (F. 127 - 128°C), [alpha][tief]D = -135°, [alpha][tief]365 = -595° (C = 0,5 %, CHCl[tief]3)) wurden erhalten durch Behandlung einer Lösung von 3,5 g 5beta-Formyl-2alpha,4alpha-dihydroxy-cyclopentan-1alpha-essigsäure-gamma-lacton-4-p-phenylbenzoat in 70 ml Benzol mit einer Suspension des Natriumsalzes des Phosphonats in 70 ml Benzol, die hergestellt worden war aus 0,45 g NaH (80 %ige Dispersion in Mineralöl) und 3,93 g Dimethyl-(2-oxo-4-phenyl)butyl-phosphonat. Die Reaktionsmischung wurde 90 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, mit einem Überschuß einer 20 %igen wässrigen NaH[tief]2PO[tief]4-Lösung behandelt und dann wurde die organische Phase abgetrennt, bis zur Neutralität gewaschen und nach der Kristallisation in Methanol erhielt man das alha, beta-ungesättigte Keton.
Beispiel 4
Unter Anwendung des in Beispiel 1 angegebenen Verfahrens wurden unter Verwendung eines Phosphonats, ausgewählt aus der folgenden Gruppe:
Dimethyl-[2-oxo-4-(4'-fluoro)-phenyl]-butyl-phosphonat;
Dimethyl-[2-oxo-4-(3'-chloro)-phenyl]-butyl-phosphonat;
Dimethyl-[2-oxo-4-(3'-trifluoromethyl)-phenyl]-butyl-phosphonat;
Dimethyl-[2-oxo-4-(4'-methoxy)-phenyl]-butyl-phosphonat;
Dimethyl-(2-oxo-3-phenyl)-propyl-phosphonat;
Dimethyl-(2-oxo-5-phenyl)-pentyl-phosphonat;
Dimethyl-(2-oxo-3S-methyl-4-phenyl)-butyl-phosphonat;
Dimethyl-(2-oxo-3R-methyl-4-phenyl)-butyl-phosphonat;
Dimethyl-(2-oxo-3S-methyl-3-phenoxy)-propyl-phosphonat;
Dimethyl-(2-oxo-3R-methyl-3-phenoxy)-propyl-phosphonat;
Dimethyl-(2-oxo-3-phenoxy)-propyl-phosphonat;
Dimethyl-(2-oxo-3-benzyloxy)-propyl-phosphonat;
Dimethyl-[2-oxo-3-(4'-methoxy)-phenoxy]-propyl-phosphonat;
Dimethyl-[2-oxo-3-(3'-chloro)-phenoxy]-propyl-phosphonat;
Dimethyl-[2-oxo-3-(4'-fluoro)-phenoxy]-propyl-phosphonat;
Dimethyl-[2-oxo-3-(3'-trifluoromethyl)-phenoxy]-propyl-phosphonat,
die nachfolgend angegebenen 2alpha,4alpha-Dihydroxy-cyclopentan-1alpha-essigsäure-gamma-lacton-4-p-phenylbenzoatderivate hergestellt:
5beta-[2'-Brom-3'-oxo-5'-(4"-fluoro)-phenyl-pent-1'-trans-1'-enyl]-;
5beta-[2'-Bromo-3'-oxo-5'-(3"-chloro)-phenyl-pent-1'-trans-1'-enyl];
5beta-[2'-Bromo-3'-oxo-5'-(3"-trifluoromethyl)-phenyl-pent-1'-trans-1'-enyl]-;
5beta-[2'-Bromo-3'-oxo-5'-(4"-methoxy)-phenyl-pent-1'-trans-1'-enyl];
5beta-(2'-Bromo-3'-oxo-4'-phenyl-but-1'-trans-1'-enyl)-;
5beta-(2'-Bromo-3'-oxo-6'-phenyl-hex-1'-trans-1'-enyl)-;
5beta-(2'-Bromo-3'-oxo-4'S-methyl-5'-phenyl-pent-1'-trans-1'-enyl)-;
5beta-(2'-Bromo-3'-oxo-4'R-methyl-5'-phenyl-pent-1'-trans-1'-enyl)-;
5beta-(2'-Bromo-3'-oxo-4'S-methyl-4'-phenoxy-but-1'-trans-1'-enyl)-;
5beta-(2'-Bromo-3'-oxo-4'R-methyl-4'-phenoxy-but-1'-trans-1'-enyl)-;
5beta-(2'-Bromo-3'-oxo-4'-phenoxy-but-1'-trans-1'-enyl);
5beta-(2'-Bromo-3'-oxo-4'-benzyloxy-but-1'-trans-1'-enyl)-;
5beta-[2'-Bromo-3'-oxo-4'-(4"-methoxy)-phenoxy-but-1'-trans-1'-enyl]-;
5beta-[2'-Bromo-3'-oxo-4'-(3"-chloro)-phenoxy-but-1'-trans-1'-enyl]-;
5beta-[2'-Bromo-3'-oxo-4'-(4"-fluoro)-phenoxy-but-1'-trans-1'-enyl]-;
5beta-[2'-Bromo-3'-oxo-4'-(3"-trifluoromethyl)-phenoxy-but-1'-trans-1'-enyl]-.
Beispiel 5
Unter Anwendung des in Beispiel 3 beschriebenen Verfahrens wurden aus einem Dimethylphosphonat, ausgewählt aus der folgenden Gruppe:
Dimethyl-[2-oxo-4-(4'-fluoro)-phenyl]-butyl-phosphonat;
Dimethyl-[2-oxo-4-(3'-chloro)-phenyl]-butyl-phosphonat;
Dimethyl-[2-oxo-4-(3'-trifluoromethyl)-phenyl]-butyl-phosphonat;
Dimethyl-[2-oxo-4-(4'-methoxy)-phenyl]-butyl-phosphonat;
Dimethyl-(2-oxo-3-phenyl)-propyl-phosphonat;
Dimethyl-(2-oxo-5-phenyl)-pentyl-phosphonat;
Dimethyl-(2-oxo-3S-methyl-4-phenyl)-butyl-phosphonat;
Dimethyl-(2-oxo-3R-methyl-4-phenyl)-butyl-phosphonat;
Dimethyl-(2-oxo-3S-methyl-3-phenoxy)-propyl-phosphonat;
Dimethyl-(2-oxo-3R-methyl-3-phenoxy)-propyl-phosphonat;
Dimethyl-(2-oxo-3-phenoxy)-propyl-phosphonat;
Dimethyl-(2-oxo-3-benzyloxy)-propyl-phosphonat;
Dimethyl-[2-oxo-3-(4'-methoxy)-phenoxy]-propyl-phosphonat;
Dimethyl-[2-oxo-3-(3'-chloro)-phenoxy]-propyl-phosphonat;
Dimethyl-[2-oxo-3-(4'-fluoro)-phenoxy]-propyl-phosphonat;
Dimethyl-[2-oxo-3-(3'-trifluoromethyl)-phenoxy]-propyl-phosphonat,
die nachfolgend angegebenen 2alpha,4alpha-Dihydroxy-cyclopentan-1alpha-essigsäure-gamma-lacton-4-p-phenylbenzoatderivate hergestellt:
5beta[3'-Oxo-5'-(4"-fluoro)-phenyl-pent-1'-trans-1'-enyl]-;
5beta-[3'-Oxo-5'-(3"-chloro)-phenyl-pent-1'-trans-14-enyl];
5beta-[3'-Oxo-5'-(3"-trifluoromethyl)-phenyl-pent-1'-trans-1'-enyl]-;
5beta-[3'-Oxo-5'-(4"-methoxy)-phenyl-pent-1'-trans-1'-enyl];
5beta-(3'-Oxo-4'-phenyl-but-1'-trans-1'-enyl)-;
5beta-(3'-Oxo-6'-phenyl-hex-1'-trans-1'-enyl)-;
5beta-(3'-Oxo-4'S-methyl-5'-phenyl-pent-1'-trans-1'-enyl)-;
5beta-(3'-Oxo-4'R-methyl-5'-phenyl-pent-1'-trans-1'-enyl)-;
5beta-(3'-Oxo-4'S-methyl-4'-phenoxy-but-1'-trans-1'-enyl)-;
5beta-(3'-Oxo-4'R-methyl-4'-phenoxy-but-1'-trans-1'-enyl)-;
5beta-(3'-Oxo-4'-phenoxy-but-1'-trans-1'-enyl);
5beta-(3'-Oxo-4'-benzyloxy-but-1'-trans-1'-enyl)-;
5beta-[3'-Oxo-4'-(4"-methoxy)-phenoxy-but-1'-trans-1'-enyl]-;
5beta-[3'-Oxo-4'-(3"-chloro)-phenoxy-but-1'-trans-1'-enyl]-;
5beta-[3'-Oxo-4'-(4"-fluoro)-phenoxy-but-1'-trans-1'-enyl]-;
5beta-[3'-Oxo-4'-(3"-trifluoromethyl)-phenoxy-but-1'-trans-1'-enyl]-.
Jede dieser Verbindungen wurde in Essigsäure mit Brom umgesetzt und dann unter Anwendung des in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens mit wasserfreiem Kaliumcarbonat dehydrohalogeniert, wobei die folgenden 2alpha,4alpha-Dihydroxy-cyclopentan-1alpha-essigsäure-gamma-lacton-4-p-phenylbenzoatderivate erhalten wurden:
5beta[2'-Bromo-3'-oxo-5'-(4"-fluoro)-phenyl-pent-1'-trans-1'-enyl]-;
5beta-[2'-Bromo-3'-oxo-5'-(3"-chloro)-phenyl-pent-1'-trans-1'-enyl];
5beta-[2'-Bromo-3'-oxo-5'-(3"-trifluoromethyl)-phenyl-pent-1'-trans-1'-enyl]-;
5beta-[2'-Bromo-3'-oxo-5'-(4"-methoxy)-phenyl-pent-1'-trans-1'-enyl];
5beta-(2'-Bromo-3'-oxo-4'-phenyl-but-1'-trans-1'-enyl)-;
5beta-(2'-Bromo-3'-oxo-6'-phenyl-hex-1'-trans-1'-enyl)-;
5beta-(2'-Bromo-3'-oxo-4'S-methyl-5'-phenyl-pent-1'-trans-1'-enyl)-;
5beta-(2'-Bromo-3'-oxo-4'R-methyl-5'-phenyl-pent-1'-trans-1'-enyl)-;
5beta-(2'-Bromo-3'-oxo-4'S-methyl-4'-phenoxy-but-1'-trans-1'-enyl)-;
5beta-(2'-Bromo-3'-oxo-4'R-methyl-4'-phenoxy-but-1'-trans-1'-enyl)-;
5beta-(2'-Bromo-3'-oxo-4'-phenoxy-but-1'-trans-1'-enyl);
5beta-(2'-Bromo-3'-oxo-4'-benzyloxy-but-1'-trans-1'-enyl)-;
5beta-[2'-Bromo-3'-oxo-4'-(4"-methoxy)-phenoxy-but-1'-trans-1'-enyl]-;
5beta-[2'-Bromo-3'-oxo-4'-(3"-chloro)-phenoxy-but-1'-trans-1'-enyl]-;
5beta-[2'-Bromo-3'-oxo-4'-(4"-fluoro)-phenoxy-but-1'-trans-1'-enyl]-;
5beta-[2'-Bromo-3'-oxo-4'-(3"-trifluoromethyl)-phenoxy-but-1'-trans-1'-enyl]-.
Beispiel 6
Eine 3 %ige Bromlösung (30 ml) in Tetrachlorkohlenstoff wurde zu einer Lösung von 5beta-(3'-Oxo-5'-phenyl-pent-1'-trans-1'-enyl)-2alpha,4alpha-dihydroxy-cyclopentan-1alpha-essigsäure-gamma-lacton-4-p-phenylbenzoat in Tetrachlorkohlenstoff (150 ml) zugegeben. Nach der Entfärbung wurde die Reaktionsmischung mit 10 ml Pyridin behandelt und 10 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Schicht wurde mit 4 n wässriger Schwefelsäure und Wasser bis zur Neutralität gewaschen, getrocknet und dann wurden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Äthyläther kristallisiert, wobei man 5beta-(2'Brom-3'-oxo-5'-phenyl-pent-1'-trans-1'-enyl)-2alpha,4alpha-dihydroxy-cyclopentan-1alpha-essigsäure-
gamma-lacton-4-p-phenylbenzoat erhielt, F. 139 - 140°C.
Beispiel 7
Zu einer Lösung von 2,5 g 5beta-(3'-Oxo-4'-(4"-fluoro)phenoxybut-1'-trans-1'-enyl)-2alpha,4alpha-dihydroxy-cyclopentan-1alpha-essigsäure-gamma-lacton-4-p-phenylbenzoat in 50 ml trockenem THF wurden 3 g Pyrrolidonhydrotribromid zugegeben und die Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Verdünnen mit 2 Volumenteilen Äthyläther wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Äthyläther gewaschen. Die Filtrate wurden gesammelt, mit einer wässrigen 40 %igen (NH[tief]4)[tief]2-SO[tief]4-Lösung bis zur Neutralität gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das dabei erhaltene rohe 1'<Formel>, 2'<Formel>-Dibrom-Derivat (14 g) wurde in 25 ml trockenem Benzol gelöst und mit 1,6 ml Pyridin 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Benzolschicht wurde mit wässriger 4 n H[tief]2SO[tief]4, einer wässrigen 10 %igen NaHCO[tief]3-Lösung und Wasser bis zur Neutralität gewaschen und zur Trockne eingedampft. Nach dem Filtrieren über Silicagel (50 g) unter Verwendung von Methylenchlorid/Cyclohexan (80/20) als Eluierungsmittel erhielt man 3,8 g reines 5beta-[2'-Brom-3'-oxo-4'-(4"-fluoro)-phenoxy-but-1'-trans-1'-enyl]-2alpha,4alpha-dihydroxy-cyclopentan-1alpha-essigsäure-gamma-lacton-4-p-phenylbenzoat.
Beispiel 8
Eine Lösung von 0,79 g Dimethyl-[2-oxo-4-(4'-fluoro)phenoxy]-butylphosphonat in 5 ml trockenem Benzol wurde zu einer Suspension von 72 mg NaH (80 %ige Dispersion in Mineralöl) in 8 ml trockenem Benzol zugetropft und die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt. Nach der Zugabe von 0,33 g N-Chlorsuccinimid und nach weiterem 30-minütigem Rühren wurde die Benzollösung filtriert und das dabei erhaltene Dimethyl-[1-chloro-
2-oxo-4-(4'-fluoro)phenoxy]butylphosphonat wurde zu einer Suspension von 72 mg NaH (80 %ige Dispersion in Mineralöl) in trockenem Benzol zugegeben. Nach 20 Minuten wurden 0,7 g 5beta-Formyl-2alpha,4alpha-dihydroxy-cyclopentan-1alpha-essigsäure-gamma-lacton-4-p-phenylbenzoat in 25 ml Benzol zu der Carbanionlösung zugegeben und die Reaktionsmischung wurde 20 Minuten lang beim Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe einer wässrigen 50 %igen NaH[tief]2PO[tief]4-Lösung wurde die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, auf ein geringes Volumen eingeengt und der Rückstand wurde an 30 g Silicagel absorbiert. Nach dem Eluieren mit Methylenchlorid erhielt man 0,72 g 5beta-[2'-Chloro-3'-oxo-5'-(4"-fluoro)phenoxy-pent-1'-trans-1'-enyl]-2alpha,4alpha-dihydroxy-cyclopentan-1alpha-essigsäure-gamma-lacton-4-p-phenylbenzoat.
Beispiel 9
Unter Anwendung des in Beispiel 8 angegebenen Verfahrens und unter Verwendung von N-Chloractamid anstelle von N-Cl-Succinimid und von Dimethyl-[2-oxo-3-(4"-fluoro)phenyl]-propyl-phosphonat zur Bildung des Carbanions erhielt man 0,71 g 5beta-[2'-Chloro-3-oxo-4'-(4"-fluoro)phenoxy-but-1'-trans-1'-enyl]-2alpha,4alpha-dihydroxy-cyclopentan-1alpha-essigsäure-gamma-lacton-4-p-phenylbenzoat.
Beispiel 10
Eine Lösung von 51,5 g 5beta-(2'-Brom-3'-oxo-5'-phenyl-pent-1-'trans-1'-enyl)-2alpha,4alpha-dihydroxy-cyclopentan-1alpha-essigsäure-gamma-lacton-4-p-phenylbenzoat in 150 ml Dimethoxyäthan wurde zu einer 0,07 M Zinkborhydridlösung in 3 l Äthyläther zugegeben und die Mischung wurde 3 Stunden lang gerührt. Nach dem zerstören des überschüssigen Reagens mit wässriger 2 n Schwefelsäure wurde die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und getrocknet. Nach dem
üblichen Aufarbeiten erhielt man eine rohe Mischung aus den beiden 3'S- und 3'-R-Hydroxyepimeren. Durch Trennung auf einer Silicagelkolonne (mit Benzol/Äthyläther (80/20)) erhielt man 27 g 5beta-(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-phenyl-pent-1'-trans-1'-enyl)-2alpha,4alpha-dihydroxy-cyclopentan-1alpha-essigsäure-gamma-lacton-4-p-phenylbenzoat, F. 102 - 104°C, [alpha][tief]D = -68,8°, [alpha][tief]365 = -327,3° (C = 0,5 %, CHCl[tief]3), und 15 g des 15'R-Isomeren, F. 148 - 149°C, [alpha][tief]D = -82,2°, [alpha][tief]365 = -403°(C = 0,5%, CHCl[tief]3).
Beispiel 11
0,02 ml Bortrifluoridätherat wurden zu einer Lösung von 1,08 g 5Beta-(2'-Bromo-3'S-hydroxy-5'-phenyl-pent-1'-trans-1'-enyl)-2alpha,4alpha-dihydroxy-cyclopentan-1alpha-essigsäure-gamma-lacton-4-p-phenylbenzoat in Methylenchlorid zugegeben, auf -10°C abgekühlt und dann wurde die Mischung mit einem Überschuß einer Diazomethanlösung in Methylenchlorid behandelt, bis eine gelbe Farbe bestehen blieb. Die organische Phase wurde auf Raumtemperatur erwärmt, mit einer wässrigen 5%igen NaHCO[tief]3-Lösung und mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Nach der Kristallisation in Methanol erhielt man 1 g des 3'S-Methoxyderivats, F. 126 - 127°C, [alpha][tief]D = -77,5°, [alpha][tief]365 = - 341° (C = 0,5 %, CHCl[tief]3). Auf ähnliche Weise wurde eine Lösung des rohen Gemisches der 3'S- und 3'R-Alkohole (1,1 g) in Mehtylenchlorid mit BF[tief]3-Ätherat und Diazomethan wie oben angegeben behandelt. Das dabei erhaltene Gemisch aus 3'S- und 3'R-Methoxyverbindungen (1,12 g) wurde an 40 g Silicagel chromatographiert unter Verwendung von Benzol/Äthyläther (90/10) als Eluierungsmittel, wobei man 0,6 g des 3'S-Methoxyderivats und 0,32 g 5beta-(2'Bromo-3'R-methoxy-5'-phenyl-pent-1'-trans-1'-enyl)-2alpha,4alpha-dihydroxy-cyclopentan-1alpha-essigsäure-gamma-lacton-4-p-phenylbenzoat erhielt, F. 115 - 117°C, [alpha][tief]D = -68,3°, [alpha][tief]365 = -348,4° (C = 0,5 %, CHCl[tief]3).
Beispiel 12
Eine gerührte Lösung von 0,7 g 5beta-[2'-Chlor-3'-oxo-4'-(4"-fluoro)phenoxy-but-1'-trans-1'-enyl]-2alpha,4alpha-dihydroxy-cyclopentan-1alpha-essigsäure-gamma-lacton-4-p-phenylbenzoat in Methanol wurde auf -5 bis -8°C abgekühlt und mit 58 mg NaBH[tief]4 behandelt. Nach 30 Minuten war die Reduktion zu dem trans-Enon beendet und die Mischung wurde mit 0,21 g wasserfreiem K[tief]2CO[tief]3 behandelt und weitere 2 Stunden lang gerührt. Das überschüssige Reagens wurde durch vorsichtige Zugabe von 15 %iger wässriger Essigsäure bis zu einem pH-Wert von 6,5 zerstört und dann wurde das Methanol im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Äthylacetat verteilt und die organische Schicht wurde nach der üblichen Aufarbeitung zu einem geringen Volumen eingeengt und an Silicagel absorbiert. Nach dem Eluieren mit Methylenchlorid/-Äthyläther (60/40) erhielt man 0,27 g 5beta-[2'-Chloro-3'S-hydroxy-4'-(4"-fluoro)phenoxy-but-1'-trans-1'-enyl]-2alpha,4alpha-dihydroxy-cyclopentan-1alpha-essigsäure-gamma-lacton und 0,145 g des 3'R-Hydroxyepimeren. Eine Lösung des 3'S-Alkohols in Benzol wurde mit 1,4-Diox-2-en und p-Toluolsulfonsäure (0,005 g) 4 Stunden lang bei Raumtemperatur behandelt. Es wurden 0,15 ml Pyridin zugegeben und die Lösungsmittel wurden in dem Vakuum abgedampft, wobei man 0,42 g des entsprechenden 3',4-Bis-DIOX-äthers erhielt.
Beispiel 13
Die alpha-Halogen-alpha,beta-ungesättigten Ketone, die nach dem Verfahren der Beispiele 1 bis 9 hergestellt worden waren, wurden unter Verwendung von Zinkborhydrid nach dem in Beispiel 10 angegebenen Verfahren oder unter Verwendung von Natriumborhydrid nach dem in Beispiel 12 angegebenen Verfahren reduziert, wobei man einen 4-Ester, vorzugsweise ein 4-p-
Phenylbenzoat, der nachfolgend angegebenen 2alpha,4alhpa-Dihydroxy-cyclopentan-1alpha-essigsäure-gamma-lactonderivate erhielt:
5beta-[2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-(4"-fluoro)-phenyl-pent-1'-trans-1'-enyl]-;
5beta-[2'-Bromo-3'S-hydroxy-5'-(3"-chloro)-phenyl-pent-1'-trans-1'-enyl];
5beta-[2'-Bromo-3'S-hydroxy-5'-(3"-trifluoromethyl)-phenyl-pent-1'-trans-1'-enyl]-;
5beta-[2'-Bromo-3'S-hydroxy-5'-(4"-methoxy)-phenyl-pent-1'-trans-1'-enyl];
5beta-(2'-Bromo-3'S-hydroxy-4'-phenyl-but-1'-trans-1'-enyl)-;
5beta-(2'-Bromo-3'S-hydroxy-6'-phenyl-hex-1'-trans-1'-enyl)-;
5beta-(2'-Bromo-3'S-hydroxy-4'S-methyl-5'-phenyl-pent-1'-trans-1'-enyl)-;
5beta-(2'-Bromo-3'S-hydroxy-4'S-methyl-4'-phenoxy-but-1'-trans-1'-enyl)-;
5beta-(2'-Bromo-3'S-hydroxy-4'R-methyl-4'-phenoxy-but-1'-trans-1'-enyl)-;
5beta-(2'-Bromo-3'S-hydroxy-4'-phenoxy-but-1'-trans-1'-enyl);
5beta-(2'-Bromo-3'S-hydroxy-4'-benzyloxy-but-1'-trans-1'-enyl)-;
5beta-[2'-Bromo-3'S-hydroxy-4'-(4"-methoxy)-phenoxy-but-1'-trans-1'-enyl]-;
5beta-[2'-Bromo-3'S-hydroxy-4'-(4"-fluoro)-phenoxy-but-1'-trans-1'-enyl]-;
[alpha][tief]D=-70°[alpha][tief]365=-315°(C=0.5%, CHCl[tief]3);
5beta-[2'-Bromo-3'S-4'-(3"-chloro)-phenoxy-but-1'-trans-1'-enyl]-;
5beta-[2'-Bromo-3'S-4'-(3"-trifluoromethyl)-phenoxy-but-1'-trans-1'-enyl]-.
[alpha][tief]D=-62°[alpha][tief]365=-285°(C=0.5%, CHCl[tief]3);
5beta-[2'-Chloro-3'S-hydroxy-5'-(4"-fluoro)-phenoxy-pent-1'-trans-1'-enyl]-;
5beta-[2'-Chloro-3'S-hydroxy-4'-(4"-fluoro)-phenoxy-but-1'-trans-1'-enyl];
5beta-[2'-Bromo-3'R-hydroxy-5'-(4"-fluoro)-phenyl-pent-1'-trans-1'-enyl];
5beta-[2'-Bromo-3'R-hydroxy-5'-(3"-chloro)-phenyl-pent-1'-trans-1'-enyl];
5beta-[2'-Bromo-3'R-hydroxy-5'-(3"-trifluoromethyl)-phenyl-pent-1'-trans-1'-enyl]-;
5beta-[2'-Bromo-3'R-hydroxy-5'-(4"-methoxy)-phenyl-pent-1'-trans-1'-enyl];
5beta-(2'-Bromo-3'S-hydroxy-4'-phenyl-but-1'-trans-1'-enyl)-;
5beta-(2'-Bromo-3'R-hydroxy-6'-phenyl-hex-1'-trans-1'-enyl)-;
5beta-(2'-Bromo-3'R-hydroxy-4'S-methyl-5'-phenyl-pent-1'-trans-1'-enyl)-;
5beta-(2'-Bromo-3'R-hydroxy-4'S-methyl-4'-phenoxy-but-1'-trans-1'-enyl)-;
5beta-(2'-Bromo-3'R-hydroxy-4'R-methyl-4'-phenoxy-but-1'-trans-1'-enyl)-;
5beta-(2'-Bromo-3'R-hydroxy-4'-phenoxy-but-1'-trans-1'-enyl);
5beta-(2'-Bromo-3'R-hydroxy-4'-benzyloxy-but-1'-trans-1'-enyl)-;
5beta-[2'-Bromo-3'R-hydroxy-4'-(4"-methoxy)-phenoxy-1'-trans-1'-enyl]-;
5beta-[2'-Bromo-3'R-hydroxy-4'-(4"-fluoro)-phenoxy-but-1'-trans-1'-enyl]-;
[alpha][tief]D=-72°[alpha][tief]365=-315°(C=0.5%, CHCl[tief]3);
5beta-[2'-Bromo-3'R-hydroxy-4'-(3"-chloro)-phenoxy-but-1'-trans-1'-enyl]-;
5beta-[2'-Bromo-3'R-hydroxy-4'-(3"-trifluoromethyl)-phenoxy-but-1'-trans-1'-enyl]-.
[alpha][tief]D=-62°[alpha][tief]365=-285°(C=0.5%, CHCl[tief]3);
5beta-[2'-Chloro-3'R-hydroxy-5'-(4"-fluoro)-phenoxy-pent-1'-trans-1'-enyl]-;
5beta-[2'-Chloro-3'R-hydroxy-4'-(4"-fluoro)-phenoxy-but-1'-trans-1'-enyl]-;
in Form eines Gemisches der beiden epimeren Alkohole, die an Silicagel chromatogrphisch voneinander getrennt oder als solche in den folgenden Beispielen verwendet wurden.
Beispiel 14
Unter Verwendung von Diazoäthan in dem Verfahren des Beispiels 11 erhielt man 5beta-(2'-Bromo-3'S-äthoxy-5'-phenyl-pent-1'-trans-1'-enyl)-2alpha,4alpha-dihydroxy-cyclopentan-1alpha-essigsäure-gamma-lacton-4-p-phenylbenzoat.
Beispiel 15
Eine Lösung von 0,13 g 5beta-(2'-Bromo-3'S-hydroxy-4'-phenoxy-but-1'-trans-1'-enyl)-2alpha,4alpha-dihydroxy-cyclopentan-1alpha-essigsäure-gamma-lacton-4-p-phenylbenzoat([alpha][tief]D=-71° (C = 0,5 %, CHCl[tief]3)) in 5 ml trockenem dimethylformamid wurde in Gegenwart von 0,12 g Bariumoxid und 0,1 g Benzylbromid 5 Tage lang gerührt. Nach dem Filtrieren wurde das überschüssige Lösungs-
mittel im Vakuum verdampft und der Rückstand wurde zwischen Äthyläther und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde nach der üblichen Aufarbeitung eingeengt und an Silicagel absorbiert. Nach dem Eluieren mit Benzol/Äthyläther (85/15) erhielt man 0,098 g 5beta-(2'-Bromo-3'S-benzyloxy-4'-phenoxy-but-1'-trans-1'enyl)-2alpha,4alpha-dihydroxy-cyclopentan-1alpha-essigsäure-gamma-lacton-4-p-phenylbenzoat.
Beispiel 16
Eine Lösung von 2,72 g 5beta-(2'-Bromo-3'S-hydroxy-5'-phenyl-pent-1'-trans-1'-enyl)-2alpha,4alpha-dihydroxy-cyclopentan-1alpha-essigsäure-gamma-lacton-4-p-phenylbenzoat in 30 ml trockenen Methanol wurde mit 0,42 g wasserfreiem K[tief]2CO[tief]3 2 bis 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde dann mit wässrigem NaH[tief]2SO[tief]4 bis zu pH 5 behandelt, das Methanol wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde zwischen Äthyläther und einem Phosphatpuffer (pH 6,8) verteilt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand an 30 g Silicagel absorbiert und mit Äthyläther eluiert, um Methyl-p-phenylbenzoat zu entfernen, und dann wurde mit Äthylacetat eluiert, wobei man das 5beta-(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-phenyl-pent-1'-trans-1'-enyl)-2alpha,4alpha-dihydroxy-cyclopentan-1alpha-essigsäure-gamma-lacton erhielt, [alpha][tief]D = -12,7°, [alpha][tief]365 = -47,5° (C = 0,5 %, CHCl[tief]3).
Beispiel 17
Durch selektive Verseifung der Esterfunktion der in den Beispielen 10 bis 15 hergestellten Verbindungen konnten nach dem Beispiel 16 die folgenden 2alpha,4alpha-Dihydroxy-cyclopentan-1alpha-essigsäure-gamma-lactonderivate hergestellt werden:
5beta-[2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-(4"-fluoro)-phenyl-pent-1'-trans-1'-enyl]-;
5beta-[2'-Bromo-3'S-hydroxy-5'-(3"-chloro)-phenyl-pent-1'-trans-1'-enyl];
5beta-[2'-Bromo-3'S-hydroxy-5'-(3"-trifluoromethyl)-phenyl-pent-1'-trans-1'-enyl]-;
5beta-[2'-Bromo-3'S-hydroxy-5'-(4"-methoxy)-phenyl-pent-1'-trans-1'-enyl];
5beta-(2'-Bromo-3'S-hydroxy-4'-phenyl-but-1'-trans-1'-enyl)-;
5beta-(2'-Bromo-3'S-hydroxy-6'-phenyl-hex-1'-trans-1'-enyl)-;
5beta-(2'-Bromo-3'S-hydroxy-4'S-methyl-5'-phenyl-pent-1'-trans-1'-enyl)-;
5beta-(2'-Bromo-3'S-hydroxy-4'S-methyl-4'-phenoxy-but-1'-trans-1'-enyl)-;
5beta-(2'-Bromo-3'S-hydroxy-4'R-methyl-4'-phenoxy-but-1'-trans-1'-enyl)-;
5beta-(2'-Bromo-3'S-hydroxy-4'-phenoxy-but-1'-trans-1'-enyl);
5beta-(2'-Bromo-3'S-hydroxy-4'-benzyloxy-but-1'-trans-1'-enyl)-;
5beta-[2'-Bromo-3'S-hydroxy-4'-(4"-methoxy)-phenoxy-but-1'-trans-1'-enyl]-;
5beta-[2'-Bromo-3'S-hydroxy-4'-(4"-fluoro)-phenoxy-but-1'-trans-1'-enyl]-;
5beta-[2'-Bromo-3'S-hydroxy-4'-(3"-chloro)-phenoxy-but-1'-trans-1'-enyl]-;
5beta-[2'-Bromo-3'S-hydroxy-4'-(3"-trifluoromethyl)-phenoxy-but-1'-trans-1'-enyl]-.
5beta-[2'-Chloro-3'S-hydroxy-5'-(4"-fluoro)-phenoxy-pent-1'-trans-1'-enyl]-;
5beta-[2'-Chloro-3'S-hydroxy-4'-(4"-fluoro)-phenoxy-but-1'-trans-1'-enyl];
5beta-(2'-Bromo-3'S-hydroxy-5'-phenyl-pent-1'-trans-1'-enyl)-;
5beta-(2'-Bromo-3'S-methoxy-5'-phenyl-pent-1'-trans-1'-enyl)-;
5beta-(2'-Bromo-3'S-äthoxy-5'-phenyl-pent-1'-trans-1'-enyl)-;
5beta-(2'-Bromo-3'S-methoxy-4'S-methyl-5'-phenyl-pent-1'-trans-1'-enyl)-;
5beta-(2'-Bromo-3'S-methoxy-4'R-methyl-5'-phenyl-pent-1'-trans-1'-enyl)-;
5beta-(2'-Bromo-3'S-benzyloxy-4'-phenoxy-but-1'-trans-1'-enyl)-;
sowie ihre 3'R-epimeren Derivate.
Beispiel 18
Eine Lösung von 0,25 g 5beta-[2'-Bromo-3'S-hydroxy-4'-(3"-trifluormethyl)phenoxy-but-1'-trans-1'-enyl]-2alpha,4alpha-di-hydroxy-cyclopentan-1alpha-essigsäure-gamma-lacton ([alpha][tief]D = -13,2° (C = 0,5 %, CHCl[tief]3)) in 8 ml Methylenchlorid wurde mit 0,12 ml 2,3-Dihydropyran und 7 mg p-Toluolsulfonsäure behandelt. Nach 2 Stunden wurde die Mischung mit 10 %igem wässrigem NaHCO[tief]3 und Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Die organische Lösung wurde über Na[tief]2SO[tief]4 getrocknet und die Lösungsmittel wurden eingedampft, wobei man 0,33 g 5beta-[2'-Bromo-3'S-hydroxy-4'-(3"-trifluoromethyl)-phenoxy-but-1'-trans-1'-enyl]-2alpha,4alpha-dihydroxy-cyclopentan-1alpha-essigsäure-gamma-lacton-4,3'-bis-THP-äther, [alpha][tief]D = -29,5° (C = 1 %, CHCl[tief]3), erhielt.
Unter Anwendung dieses Verfahrens wurden die 3',4-Bis-acetal-äther (Dioxanyläther, alpha-Äthoxyäthyläther und vorzugsweise die 2"-Tetrahydropyranyläther) der nachfolgend angegebenen 2alpha,4alpha-Dihydroxy-cyclopentan-1alpha-essigsäure-gamma-lactonderivate hergestellt:
5beta-[2'-Bromo-3'S-hydroxy-5'-(4"-fluoro)-phenyl-pent-1'-trans-1'-enyl]-;
5beta-[2'-Bromo-3'S-hydroxy-5'-(3"-chloro)-phenyl-pent-1'-trans-1'-enyl];
5beta-[2'-Bromo-3'S-hydroxy-5'-(3"-trifluoromethyl)-phenyl-pent-1'-trans-1'-enyl]-;
5beta-[2'-Bromo-3'S-hydroxy-5'-(4"-methoxy)-phenyl-pent-1'-trans-1'-enyl];
5beta-(2'-Bromo-3'S-hydroxy-4'-phenyl-but-1'-trans-1'-enyl)-;
5beta-(2'-Bromo-3'S-hydroxy-6'-phenyl-hex-1'-trans-1'-enyl)-;
5beta-(2'-Bromo-3'S-hydroxy-4'S-methyl-5'-phenyl-pent-1'-trans-1'-enyl)-;
5beta-(2'-Bromo-3'S-hydroxy-4'S-methyl-4'-phenoxy-but-1'-trans-1'-enyl)-;
5beta-(2'-Bromo-3'S-hydroxy-4'R-methyl-4'-phenoxy-but-1'-trans-1'-enyl)-;
5beta-(2'-Bromo-3'S-hydroxy-4'-phenoxy-but-1'-trans-1'-enyl);
5beta-(2'-Bromo-3'S-hydroxy-4'-benzyloxy-but-1'-trans-1'-enyl)-;
5beta-[2'-Bromo-3'S-hydroxy-4'-(4"-methoxy)-phenoxy-but-1'-trans-1'-enyl]-;
5beta-[2'-Bromo-3'S-hydroxy-4'-(4"-fluoro)-phenoxy-but-1'-trans-1'-enyl]-;
5beta-[2'-Bromo-3'S-hydroxy-4'-(3"-chloro)-phenoxy-but-1'-trans-1'-enyl]-;
5beta-[2'-Bromo-3'S-hydroxy-4'-(3"-trifluoromethyl)-phenoxy-but-1'-trans-1'-enyl]-.
5beta-[2'-Chloro-3'S-hydroxy-5'-(4"-fluoro)-phenoxy-pent-1'-trans-1'-enyl]-;
5beta-[2'-Chloro-3'S-hydroxy-4'-(4"-fluoro)-phenoxy-but-1'-trans-1'-enyl];
5beta-(2'-Bromo-3'S-hydroxy-5'-phenyl-pent-1'-trans-1'-enyl)-;
sowie ihre 3'R-epimeren Derivate.
Beispiel 19
Eine Lösung von 4,4 g 5beta-(2'-Bromo-3'S-methoxy-5-phenyl-pent-1'-trans-1'-enyl)-2alpha,4alpha-dihydroxy-cyclopentan-1alpha-essigsäure-gamma-lacton in 50 ml Methylenchlorid wurde mit 1,3 ml 2,3-Dihydropyran und 20 mg p-Toluolsulfonsäure behandelt. Nach 2 Stunden wurde die Methylenchloridlösung mit 10 %igem wässrigem NaHCO[tief]3 und mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, wobei man 5,34 g des entsprechenden 4-THP-Äthers erhielt, [alpha][tief]D = -3,9° (C = 1 %, CHCl[tief]3). Auf analoge Weise erhielt man, ausgehend von den 3<Formel>-Alkoxyderivaten des Beispiels 17 durch Behandlung mit einem Vinyläther (z.B. 2,3-Dihydropyran, 1,3-Diox-2-en und alpha-Äthoxyvinyläther) die 4-Acetaläther (2"-1",4"-Dioxanyläther, alpha-Äthoxyäthyläther und vorzugsweise die 2"-Tetrahydropyranyläther) der nachfolgend angegebenen 2alpha,4alpha-Dihydroxy-cyclopentan-1alpha-essigsäure-gamma-lactonderivate:
5beta-(2'-Bromo-3'S-methoxy-5'-phenyl-pent-1'-trans-1'-enyl)-;
5beta-(2'-Bromo-3'S-methoxy-5'-phenyl-pent-1'-trans-1'-enyl)-;
5beta-(2'-Bromo-3'S-äthoxy-5'-phenyl-pent-1'-trans-1'-enyl)-;
5beta-(2'-Bromo-3'S-methoxy-4'S-methyl-5'-phenyl-pent-1'-trans-1'-enyl)-;
5beta-(2'-Bromo-3'S-methoxy-4'R-methyl-5'-phenyl-pent-1'-trans-1'-enyl)-;
5beta-(2'-Bromo-3'S-benzyloxy-4'-phenoxy-but-1'-trans-1'-enyl)-;
sowie ihre 3'R-epimeren Verbindungen
Beispiel 20
Eine 0,5 M Lösung von DIBA in Toluol (9,8 ml) wurde über einen Zeitraum von 15 Minuten zu einer gerührten Lösung von 1,14 g 5beta-[2'-Bromo-3'S-hydroxy-4'-(3"-trifluormethyl)phenoxy-but-1'-trans-1'-enyl]-2alpha,4alpha-dihydroxy-cyclopentan-1alpha-essigsäure-gamma-lacton-3',4-bis-THP-äther in 20 ml Toluol zugegeben und auf -70°C abgekühlt. Nach 30 Minuten wurde die Mischung mit 5 ml einer 2M 2-Propanol-Lösung in Toluol behandelt, auf Raumtemperatur erwärmt und dann wurden 5 ml einer wässrigen gesättigten NaH[tief]2PO[tief]4-Lösung zugegeben. Die Mischung wurde 4 Stunden lang gerührt und nach der Zugabe von wasserfreiem Na[tief]2SO[tief]4 filtriert. Das Lösungsmittel wurde zur Trockne eingedampft und man erhielt 1,1 g 5beta-[2'-Bromo-3'S-hydroxy-4'-(3"-trifluormethyl)phenoxy-but-1'-trans-1'-enyl]-2alpha,4alpha-dihydroxy-cyclopentan-1alpha-äthanal-gamma-lactol-3',4-bis-THP-äther.
Beispiel 21
Ausgehend von einer Lösung des entsprechenden gamma-Lactons (0,8 g) in 10 ml Toluol erhielt man durch Reduktion mit 0,5M DIBA in Benzol (4,4 ml) beim Arbeiten bei -70°C 0,65 g 5beta-(2'-Bromo-3'S-methoxy-5'-phenyl-pent-1'-trans-1'-enyl)-2alpha,4alpha-dihydroxy-cyclopentan-1alpha-äthanal-gamma-lactol-4-THP-äther,
[alpha][tief]D = -4°, [alpha][tief]365 = -27,3° (C = 1 %, CHCl[tief]3).
Beispiel 22
Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde eine Mischung aus einer 70%igen Lösung von Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid in Benzol (0,58 ml) und Toluol (50 ml) zu einer gerührten Lösung des 5beta-[2'-chloro-3'S-hydroxy-
4'-(4"-fluoro)phenoxy-but-1'-trans-1'-enyl]-2alpha,4alpha-dihydroxycyclopentan-1alpha-essigsäure-gamma-lacton-4,3'-bis-DIOX-äthers gekühlt auf -60°C, zugegeben. Das Rühren wurde 3 Stunden lang fortgesetzt und das überschüssige Reagens wurde durch Zugabe von 10 ml Aceton/Toluol (1/1) zerstört. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt, mit 2 ml einer gesättigten wässrigen NaH[tief]2PO[tief]4-Lösung behandelt und 4 Stunden lang gerührt. Der Niederschlag wurde herausfiltriert und die organischen Lösungsmittel wurden zur Trockne eingedampft, wobei man 0,41 g 5beta-[2'-Chloro-3'S-hydroxy-4'-(4"-fluoro)phenoxy-but-1'-trans-1'-enyl]-2alpha,4alpha-dihydroxy-cyclopentan-1alpha-äthanal-gamma-lactol-3',4-bis-DIOX-äther erhielt.
Beispiel 23
Durch Reduktion eines gamma-Lactons der Beispiele 18 und 19 erhielt man unter Verwendung von DIBA als Reduktionsmittel nach den Verfahren der Beispiele 20 und 21 oder von Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)aluminiumhydrid als Reduktionsmittel nach dem Verfahren des Beispiels 22 die folgenden 2alpha,4alpha-Dihydroxy-cyclopentan-1alpha-äthanal-gamma-lactolderivate:
5beta-[2'-Bromo-3'S-hydroxy-5'-(4"-fluoro)-phenyl-pent-1'-trans-1'-enyl]-;
5beta-[2'-Bromo-3'S-hydroxy-5'-(3"-chloro)-phenyl-pent-1'-trans-1'-enyl];
5beta-[2'-Bromo-3'S-hydroxy-5'-(3"-trifluoromethyl)-phenyl-pent-1'-trans-1'-enyl]-;
5beta-[2'-Bromo-3'S-hydroxy-5'-(4"-methoxy)-phenyl-pent-1'-trans-1'-enyl];
5beta-(2'-Bromo-3'S-hydroxy-4'-phenyl-but-1'-trans-1'-enyl)-;
5beta-(2'-Bromo-3'S-hydroxy-6'-phenyl-hex-1'-trans-1'-enyl)-;
5beta-(2'-Bromo-3'S-hydroxy-4'S-methyl-5'-phenyl-pent-1'-trans-1'-enyl)-;
5beta-(2'-Bromo-3'S-hydroxy-4'S-methyl-4'-phenoxy-but-1'-trans-1'-enyl)-;
5beta-(2'-Bromo-3'S-hydroxy-4'R-methyl-4'-phenoxy-but-1'-trans-1'-enyl)-;
5beta-(2'-Bromo-3'S-hydroxy-4'-phenoxy-but-1'-trans-1'-enyl);
5beta-(2'-Bromo-3'S-hydroxy-4'-benzyloxy-but-1'-trans-1'-enyl)-;
5beta-[2'-Bromo-3'S-hydroxy-4'-(4"-methoxy)-phenoxy-but-1'-trans-1'-enyl]-;
5beta-[2'-Bromo-3'S-hydroxy-4'-(4"-fluoro)-phenoxy-but-1'-trans-1'-enyl]-;
5beta-[2'-Bromo-3'S-hydroxy-4'-(3"-chloro)-phenoxy-but-1'-trans-1'-enyl]-;
5beta-[2'-Bromo-3'S-hydroxy-4'-(3"-trifluoromethyl)-phenoxy-but-1'-trans-1'-enyl]-.
5beta-[2'-Chloro-3'S-hydroxy-5'-(4"-fluoro)-phenoxy-pent-1'-trans-1'-enyl]-;
5beta-[2'-Chloro-3'S-hydroxy-4'-(4"-fluoro)-phenoxy-but-1'-trans-1'-enyl];
5beta-(2'-Bromo-3'S-hydroxy-5'-phenyl-pent-1'-trans-1'-enyl)-;
als 3',4-Bis-acetaläther (Bis-DIOX-äther, Bis-alpha-äthoxy-äthyläther und vorzugsweise als Bis-THP-äther)
sowie die folgenden 2alpha-4alpha-Dihydroxy-cyclopentan-1alpha-äthanal-gamma-lactolderivate:
5beta-(2'-Bromo-3'S-methoxy-5'-phenyl-pent-1'-trans-1'-enyl)-;
5beta-(2'-Bromo-3'S-methoxy-5'-phenyl-pent-1'-trans-1'-enyl)-;
5beta-(2'-Bromo-3'S-äthoxy-5'-phenyl-pent-1'-trans-1'-enyl)-;
5beta-(2'-Bromo-3'S-methoxy-4'S-methyl-5'-phenyl-pent-1'-trans-1'-enyl)-;
5beta-(2'-Bromo-3'S-methoxy-4'R-methyl-5'-phenyl-pent-1'-trans-1'-enyl)-;
5beta-(2'-Bromo-3'S-benzyloxy-4'-phenoxy-but-1'-trans-1'-enyl)-;
als 4-Acetaläther (DIOX-Äther, alpha-Äthoxyäthyläther und vorzugsweise als THP-Äther).
Beispiel 24
1,1 g 5c-9alpha,11alpha-Dihydroxy-15S-methoxy-20,19,18-trinor-prost-5-en-13-insäure-11-THP-äther, [alpha][tief]D = +11,6°, [alpha][tief]365 = +13,2° (C = 1 %, CHCl[tief]3), wurden erhalten durch Zugabe einer Lösung von 1,28 g 5beta-(2'-Bromo-3'-S-methoxy-5'-phenyl-pent-1'-trans-1'-enyl)-2alpha,4alpha-dihydroxy-cyclopentan-1alpha-äthanal-gamma-lactol-4-THP-äther in 0,6 ml Benzol und 1,5 ml DMSO zu einer gerührten Ylid-Lösung, hergestellt aus 5,6 g Triphenyl-(4-carboxybutyl)phosphoniumbromid und 3 g Kalium-tert.-butylat in 12 ml trockenem DMSO, das auf 20°C abgekühlt worden war. Die Mischung wurde 3 Stunden lang gerührt.
mit Wasser verdünnt und mit Äthyläther extrahiert, um das Triphenylphosphinoxid zu entfernen. Die ätherischen Extrakte wurden miteinander vereinigt, mit 0,5 n KOH zurückgewaschen und dann verworfen. Die alkalischen Waschwässer wurden mit der ursprünglichen alkalischen Phase vereinigt, auf pH 4,9 angesäuert und mehrere Male mit Äthyläther/Pentan (1/1) extrahiert. Diese vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten (NH[tief]4)[tief]2SO[tief]4-Lösung gewaschen und zur Trockne eingedampft, wobei man das Prostinsäurederivat erhielt.
Beispiel 25
Unter einer Stickstoffatmosphäre und unter Kühlen der Reaktionsmischung auf 15 bis 20°C wurde eine Lösung von 5,03 g Kalium-tert.-butylat in trockenem DMSO zu einer Lösung von 10,25 g Triphenyl-(4-carboxybutyl)phosphoniumbromid zugegeben, wobei man eine tief rotgelbe Lösung des Ylids in DMSO erhielt. Zu dieser gerührten Lösung (gekühlt auf 15 bis 17°C) wurde eine Lösung von 2,06 g 5beta-(2'-Bromo-3'-S-hydroxy-5'-phenyl-pent-1'-trans-1'-enyl)-2alpha,4alpha-dihydroxy-cyclopentan-1alpha-äthanal-gamma-lactol-3',4-bis-THP-äther in 10 ml DMSO zugegeben. Nach 4 Stunden wurde die Mischung mit 60 ml 0,5 n KOH verdünnt und mit Äthyläther extrahiert. Diese ätherischen Extrakte wurden mit 2 mal 5 ml 0,5 n KOH und Wasser bis zur Neutralität gewaschen und dann verworfen. Die wässrigen alkalischen Phasen wurden vereinigt, mit 2 n H[tief]2SO[tief]4 auf pH 4,9 angesäuert und mit Äthyläther/Pentan (1/1) extrahiert, wobei man nach der üblichen Aufarbeitung 1,92 g 5 c-9alpha,11alpha,15S-Trihydroxy-20,19,18-trinor-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure-11,15-bis-THP-äther,[alpha][tief]D = +11,2° (CHCl[tief]3), erhielt. Der Methylester wurde erhalten durch Zugabe einer ätherischen Lösung von Diazomethan zu einer Lösung der Säure bis eine gelbe Farbe bestehen blieb. Das Lösungsmittel wurde
im Vakuum eingedampft, wobei man 0,8 g Methyl-5c-9alpha,11alpha,-15S-trihydroxy-20,19,18-trinor-17-phenyl-prost-5-en-13-inoat-11,15-bis-THP-äther erhielt.
Beispiel 26
Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde eine Suspension von 1,49 g NaH (80 %ig in Mineralöl) in 40 ml trockenem DMSO 3 Stunden lang auf 60 bis 65°C erwärmt, bis kein Wasserstoff mehr entwickelt wurde. Dann wurde die Lösung auf 15 bis 17°C abgekühlt und mit einer Lösung von 10,9 g Triphenyl-(4-carboxybutyl)phosphoniumbromid in DMSO unter starkem Rühren behandelt. Zu der dabei erhaltenen tief rot-orangen Lösung wurde eine Lösung von 1,71 g 5beta-[2'-Chloro-3'-S-hydroxy-4'-(4"-fluoro)phenoxy-but-1'-trans-1'-enyl]-2alpha,4alpha-dihydroxy-cyclopentan-1alpha-äthanal-gamma-lactol-3',4'-bis-DIX-äther in 10 ml DMSO zugegeben, wobei die Reaktionsmischung auf 15 bis 20°C gekühlt wurde. Nach 14 Stunden wurde sie mit 50 ml Wasser verdünnt und das wässrige Medium wurde wiederholt mit Äthyläther extrahiert, um das Triphenylphosphin zu entfernen. Diese organischen Extrakte wurden mit 1 n NaOH und dann mit Wasser rückgewaschen und dann verworfen. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden mit 2 n Schwefelsäure auf pH 4,4 angesäuert und mit Äthyläther/-Pentan (1/1) extrahiert. Diese organischen Extrakte wurden vereinigt, mit einer gesättigten wässrigen (NH[tief]4)[tief]2SO[tief]4-Lösung gewaschen und dann zur Trockne eingedampft, wobei man 1,52 g 5 c-9alpha,11alpha,15S-trihydroxy-20,19,18,17-tetranor-16-(4'-fluoro)phenoxy-prost-5-en-13-insäure-11,15-bis-DIOX-äther erhielt.
Beispiel 27
Ein gamma-Lactol, das in den Beispielen 20 bis 23 hergestellt worden war, wurde mit dem Ylid, hergestellt durch Behandlung
des Triphenyl-(4-carboxybutyl)phosphoniumbromids mit Kalium-tert.-butylat nach dem Verfahren der Beispiele 24 und 25 oder mit NaH-DMSO nach dem Verfahren des Beispiels 26, umgesetzt, wobei die folgenden 11,15-Bis-acetal-äther (DIOX-Äther, alpha-Äthoxyäthyläther und vorzugsweise THP-Äther) erhalten wurden:
5c-9alpha, 11alpha, 15S-Trihydroxy-20,19,18-trinor-17-(4'-fluoro)-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha, 15S-Trihydroxy-20,19,18-trinor-17-(3'-chloro)-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha, 15S-Trihydroxy-20,19,18-trinor-17-(3'-trifluoromethyl)-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha, 15S-Trihydroxy-20,19,18-trinor-17-(4'-methoxy)-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha, 15S-Trihydroxy-20, 19, 18, 17-tetranor-16-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha, 15S-Trihydroxy-20,19-dinor-18-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha, 15S-Trihydroxy-20,19,18-trinor-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha, 15S-Trihydroxy-20,19,18-trinor-16S-methyl-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha, 15S-Trihydroxy-20-19,18-trinor-16R-methyl-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha, 15S-Trihydroxy-20,19,18,17-tetranor-16S-methyl-16-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha, 15S-Trihydroxy-20,19,18,17-tetranor-16R-methyl-16-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha, 15S-Trihydroxy-20, 19, 18, 17-tetranor-16-benzyloxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha, 15S-Trihydroxy-20, 19, 18, 17-tetranor-16-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha, 15S-Trihydroxy-20, 19, 18, 17-tetranor-16-(4'-methoxy)-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha, 15S-Trihydroxy-20, 19, 18, 17-tetranor-16-(4'-fluoro)-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha, 15S-Trihydroxy-20, 19, 18, 17-tetranor-16-(3'-chloro)-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha, 15S-Trihydroxy-20, 19, 18, 17-tetranor-16-(3'-trifluoromethyl)-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha, 15S-Trihydroxy-20, 19, 18-trinor-17-(4'-fluoro)-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha, 15R-Trihydroxy-20, 19, 18-trinor-17-(4'-fluoro)-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha, 15R-Trihydroxy-20, 19, 18-trinor-17-(3'-chloro)-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha, 15R-Trihydroxy-20,19,18-trinor-17-(3'-trifluoromethyl)-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha, 15R-Trihydroxy-20,19,18-trinor-17-(4'-methoxy)-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha, 15R-Trihydroxy-20,19,18,17-tetranor-16-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha, 15R-Trihydroxy-20,19-dinor-18-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha, 15R-Trihydroxy-20,19,18-trinor-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha, 15R-Trihydroxy-20,19,18-trinor-16S-methyl-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha, 15R-Trihydroxy-20,19,18-trinor-16R-methyl-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha, 15R-Trihydroxy-20,19,18,17-tetranor-16S-methyl-16-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha, 15R-Trihydroxy-20,19,18,17-tetranor-16R-methyl-16-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha, 15R-Trihydroxy-20,19,18,17-tetranor-16-benzyloxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha, 15R-Trihydroxy-20,19,18,17-tetranor-16-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha, 15R-Trihydroxy-20, 19, 18, 17-tetranor-16-(4'-methoxy)-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha, 15R-Trihydroxy-20, 19, 18, 17-tetranor-16-(4'-fluoro)-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha, 15R-Trihydroxy-20, 19, 18, 17-tetranor-16-(3'-chloro)-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha, 15R-Trihydroxy-20, 19, 18, 17-tetranor-16-(3'-trifluoromethyl)-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha, 15R-Trihydroxy-20, 19, 18-trinor-17-(4'-fluoro)-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
sowie die folgenden 11-Acetaläther (DIOX-Äther, alpha-Äthoxyäthyläther und vorzugsweise THP-Äther):
5c-9alpha, 11alpha-Dihydroxy-15S-methoxy-20,19,18-trinor-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha-Dihydroxy-15S-ethoxy-20,19,18-trinor-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha-Dihydroxy-15S-methoxy-20,19,18-trinor-16S-methyl-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha-Dihydroxy-15S-methoxy-20,19,18-trinor-16R-methyl-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha-Dihydroxy-15S-benzyloxy-20,19,18,17-tetranor-16-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha-Dihydroxy-15R-methoxy-20,19,18-trinor-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha-Dihydroxy-15R-ethoxy-20,19,18-trinor-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha-Dihydroxy-15R-methoxy-20,19,18-trinor-16S-methyl-17-phenyl-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha-Dihydroxy-15R-methoxy-20,19,18-trinor-16R-methyl-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha-Dihydroxy-15R-benzyloxy-20,19,18,17-tetranor-16-phenoxy-prost-5-en-13-insäure.
Danach wurden die freien Säuren durch Behandlung mit einer Diazoalkanlösung in ihre Alkylester umgewandelt.
Beispiel 28
Zu einer Lösung von 30 g Triphenylphosphin in trockenem Acetonitril wurden 23,5 g 5-Brom-pentansäure-N,N-diäthylamid zugegeben und die Mischung wurde 16 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das kristalline Produkt abfiltriert, wobei man 34,2 g Triphenyl-(4-N,N-diäthylcarboxamidobutyl)phosphoniumbromid erhielt. Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde eine Lösung von 1,5 g dieser Verbindung in DMSO zu einer gerührten Lösung des Natriumdimethylsulfoxidcarbanions zugegeben, die auf 10 bis 14°C gekühlt und durch Erhitzen von 115 mg NaH (80 %) in 10 ml DMSO für einen Zeitraum von 3 Stunden auf 60 bis 65°C hergestellt worden war. Dann wurde die Ylidlösung mit einer Lösung von 0,5 g des 5beta-(2'-Bromo-3'S-hydroxy-5'-phenyl-pent-1'-trans-1'-enyl)-2alpha,4alpha-dihydroxy-cyclopentan-1alpha-äthanol-gamma-lactol-3',4-bis-THP-äthers in 4 ml trockenem DMSO 4 Stunden lang bei Raumtemperatur behandelt. Die Mischung wurde mit 20 ml Wasser verdünnt und mit Äthyläther/Pentan (1/1) extrahiert. Die vereinigten ätherischen Extrakte wurden bis zur Neutralität gewaschen, auf ein geringes Volumen eingeengt und der Rückstand wurde an Silicagel absorbiert. Nach dem Eluieren mit Benzol/Äthyläther (85/15) erhielt man 0,42 g 5c-9alpha,11alpha,15S-Trihydroxy-20,19,18-trinor-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure-N,N-diäthylamid-11,15-bis-THP-äther.
Eine Lösung dieser Verbindung (0,15 g) in 10 ml trockenem Methanol wurde mit 8 ml p-Toluolsulfonsäure 2 Stunden lang bei Raumtemperatur behandelt. Es wurden 0,05 ml Pyridin zugegeben. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde zwischen Wasser und Äthyläther verteilt. Die organischen Extrakte wurden gesammelt, zur Trockne eingedampft und nach der Dünnschichtchromatographie auf Silicagel erhielt man 72 mg 5c-9alpha,11alpha,15S-Trihydroxy-
20,19,18-trinor-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure-N,N-diäthylamid.
Beispiel 29
0,53 g Triphenylphosphin, 0,24 g Benzoesäure und 0,45 g 5 c-9alpha,11alpha,15S-Trihydroxy-20,19,18-trinor-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure-mehtylester-11,15-bis-THP-äther, [alpha][tief]D = +12° (CHCl[tief]3), wurden in 20 ml trockenem Benzol gelöst und zu dieser Mischung wurde eine Lösung von 0,35 g Diäthylazobiscarboxylat in 5 ml Benzol zugetropft. Nach 20 Minuten wurde die organische Schicht mit wässriger 2 n h[tief]2SO[tief]4, Wasser, einer wässrigen 10 %igen NaHCO[tief]3-Lösung und Wasser bis zur Neutralität gewaschen, getrocknet und die Lösungsmittel wurden zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel absorbiert und mit Benzol/Äthyläther eluiert, wobei man 0,41 g 5c-9beta,11alpha,15S-Trihydroxy-20,19,18-trinor-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure-methylester-11,15-bis-THP-äther-9-benzoat erhielt.
Eine Probe dieser Verbindung (0,14 g) wurde in 4,5 ml trockenem Methanol 3 Stunden lang bei Raumtemperatur mit 50 mg wasserfreiem Kaliumcarbonat behandelt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft und das Rohprodukt wurde zwischen einer wässrigen 25 %igen NaH[tief]2PO[tief]4-Lösung und Äthylacetat verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt und nach der Dünnschichtchromatographie auf Silicagel erhielt man 92 mg 5c-9beta,11alpha,15S-trihydroxy-20,19,18-trinor-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure-methylester-11,15-bis-THP-äther. Auf analoge Weise wurden die folgenden 9-Benzoatderivate hergestellt:
5c-9beta,11alpha,15S-Trihydroxy-20,19,18,17-tetranor-16-(4'-fluoro)-phenoxy-prost-5-en-13-insäure-methylester-11,15-bis-THP-äther;
5c-9beta,11alpha-Dihydroxy-15S-methoxy-20,19,18-trinor-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure-methylester-11-THP-äther,
und nach selektiver Hydrolyse wurden die entsprechenden freien 9beta-Hydroxyverbindungen hergestellt.
Beispiel 30
Eine gerührte Lösung von 0,48 g 5c-9alpha,11alpha-Dihydroxy-15S-methoxy-20,19,18-trinor-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure-methylester-11-THP-äther in 15 ml Aceton wurde auf -15 bis -12°C abgekühlt und mit 1,4 ml Jones-Reagens behandelt. Nach 15 Minuten wurde die Mischung mit Benzol verdünnt und wiederholt mit einer 30 %igen wässrigen (NH[tief]4)[tief]2SO[tief]4-Lösung bis zur Neutralität gewaschen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft, wobei man 0,37 g 5c-9-Oxo-11alpha-hydroxy-15S-methoxy-20,19,18-trinor-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure-methylester-11-THP-äther erhielt.
Beispiel 31
Zu einer gerührten Lösung von 0,55 g 5 c-9alpha,11alpha,15S-Trihydroxy-20,19,18-trinor-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure-11,15-bis-THP-äther in 15 ml Aceton, die auf -14 bis -10°C abgekühlt worden war, wurden 1,4 ml Jones-Reagens zugegeben. Nach 30 Minuten wurde die Mischung mit 50 ml Benzol verdünnt und mit einer gesättigten (NH[tief]4)[tief]2SO[tief]4-Lösung bis zur Neutralität gewaschen. Die vereinigten wässrigen Fraktionen wurden mit Benzol extrahiert und die organischen Phasen wurden gesammelt, über Na[tief]2SO[tief]4 getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man 0,48 g 5c-9-Oxo-11alpha,15S-dihydroxy-20,19,18-trinor-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure-11,15-bis-THP-äther erhielt.
Beispiel 32
Ausgehend von den 9-Hydroxy-prost-13-insäurederivaten entweder in Form der freien Säuren oder in Form ihrer Methylester, die in den Beispielen 24, 25, 26, 27, 28 und 29 hergestellt worden waren, erhielt man durch Oxydation mit dem Jones-Reagens die nachfolgend angegebenen 11,15-Bis-THP-äther entweder in Form der freien Säuren oder in Form ihrer Methylester:
5c-9-oxo-11alpha, 15S-Dihydroxy-20, 19, 18-trinor-17-(4'-fluoro)-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-oxo-11alpha, 15S-Dihydroxy-20, 19, 18-trinor-17-(3'-chloro)-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-oxo-11alpha, 15S-Dihydroxy-20, 19, 18-trinor-17-(3'-trifluoromethyl)-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-oxo-11alpha, 15S-Dihydroxy-20, 19, 18-trinor-17-(4'-methoxy)-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-oxo-11alpha, 15S-Dihydroxy-20, 19, 18, 17-tetranor-16-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-oxo-11alpha, 15S-Dihydroxy-20, 19-dinor-18-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-oxo-11alpha, 15S-Dihydroxy-20, 19, 18-trinor-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-oxo-11alpha, 15S-Dihydroxy-20, 19, 18-trinor-16S-methyl-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-oxo-11alpha, 15S-Dihydroxy-20, 19, 18-trinor-16R-methyl-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-oxo-11alpha, 15S-Dihydroxy-20, 19, 18, 17-tetranor-16S-methyl-16-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-oxo-11alpha, 15S-Dihydroxy-20, 19, 18, 17-tetranor-16R-methyl-16-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-oxo-11alpha, 15S-Dihydroxy-20, 19, 18, 17-tetranor-16-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11alpha, 15S-dihydroxy-20, 19, 18, 17-tetranor-16-benzyloxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11alpha, 15S-dihydroxy-20, 19, 18, 17-tetranor-16-(4'-methoxy)-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11alpha, 15S-dihydroxy-20, 19, 18, 17-tetranor-16-(4'-fluoro)-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11alpha, 15S-dihydroxy-20, 19, 18, 17-tetranor-16-(3'-chloro)-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11alpha, 15S-dihydroxy-20, 19, 18, 17-tetranor-16-(3'-trifluoromethyl)-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11alpha, 15S-dihydroxy-20, 19, 18-trinor-17-(4'-fluoro)-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11alpha, 15R-dihydroxy-20, 19, 18-trinor-17-(4'-fluoro)-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11alpha, 15R-dihydroxy-20, 19, 18-trinor-17-(3'-chloro)-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11alpha, 15R-dihydroxy-20, 19, 18-trinor-17-(3'-trifluoromethyl)-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11alpha, 15R-dihydroxy-20, 19, 18-trinor-17-(4'-methoxy)-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11alpha, 15R-dihydroxy-20, 19, 18, 17-tetranor-16-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11alpha, 15R-dihydroxy-20, 19-dinor-18-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11alpha, 15R-dihydroxy-20, 19, 18-trinor-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11alpha, 15R-dihydroxy-20, 19, 18-trinor-16S-methyl-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11alpha, 15R-dihydroxy-20, 19, 18-trinor-16R-methyl-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11alpha, 15R-dihydroxy-20, 19, 18, 17-tetranor-16S-methyl-16-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11alpha, 15R-dihydroxy-20, 19, 18, 17-tetranor-16R-methyl-16-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11alpha, 15R-dihydroxy-20, 19, 18, 17-tetranor-16-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11alpha, 15R-dihydroxy-20, 19, 18, 17-tetranor-16-benzyloxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11alpha, 15R-dihydroxy-20, 19, 18, 17-tetranor-16-(4'-methoxy)-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11alpha, 15R-dihydroxy-20, 19, 18, 17-tetranor-16-(4'-fluoro)-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11alpha, 15R-dihydroxy-20, 19, 18, 17-tetranor-16-(3'-chloro)-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11alpha, 15R-dihydroxy-20, 19, 18, 17-tetranor-16-(3'-trifluoromethyl)-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11alpha, 15R-dihydroxy-20, 19, 18-trinor-17-(4'-fluoro)-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
sowie die folgenden 11-THP-Äther
5c-9-Oxo-11alpha-hydroxy-15S-methoxy-20, 19, 18-trinor-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11alpha-hydroxy-15S-äthoxy-20, 19, 18-trinor-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11alpha-hydroxy-15S-methoxy-20, 19, 18-trinor-16S-methyl-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11alpha-hydroxy-15S-methoxy-20, 19, 18-trinor-16R-methyl-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11alpha-hydroxy-15S-benzyloxy-20, 19, 18, 17-tetranor-16-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11alpha-hydroxy-15R-methoxy-20, 19, 18-trinor-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11alpha-hydroxy-15R-methoxy-20,19,18-trinor-16S-methyl-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11alpha-hydroxy-15R-methoxy-20, 19, 18-trinor-16R-methyl-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11alpha-hydroxy-15R-benzyloxy-20, 19, 18, 17-tetranor-16-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
sowie die folgenden Verbindungen:
5c-9-Oxo-11alpha, 15S-dihydroxy-20, 19, 18, 17-tetranor-16-(4'-fluoro)-phenoxy-prost-5-en-13-insäure-11,15-bis-DIOX-äther;
5c-9-Oxo-11alpha, 15S-dihydroxy-20, 19, 18-trinor-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure -N,N-diäthylamid -11,15-bis-THP-äther;
5c-9-Oxo-11alpha, 15R-dihydroxy-20, 19, 18, 17-tetranor-16-(4'-fluoro)-phenoxy-prost-5-en-13-insäure-11,15-bis-DIOX-äther;
5c-9-Oxo-11alpha, 15R-dihydroxy-20, 19, 18-trinor-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure-N,N-diäthylamid -11,15-bis-DIOX-äther;
Beispiel 33
Eine Lösung von 0,2 g 5c-9-Oxo-11alpha-hydroxy-15S-methoxy-20,19,18-trinor-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure-11-THP-äther in 7 ml Aceton wurde 12 Stunden lang in Gegenwart von 5 ml einer 0,2 n wässrigen Oxalsäure auf 40°C erwärmt. Das Aceton wurde im Vakuum eingedampft und die dabei erhaltene Emulsion wurde mit Äthyläther extrahiert. Die organischen Extrakte wurden bis zur Neutralität mit einer gesättigten wässrigen (NH[tief]4)[tief]2SO[tief]4-Lösung gewaschen, über Na[tief]2SO[tief]4 getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rest wurde an mit Säure gewaschenem Silicagel chromatographiert unter Verwendung von CH[tief]2Cl[tief]2/Allylacetat (80/20) als Eluierungsmittel, wobei man 0,1 g reine 5c-9-Oxo-11alpha-hydroxy-15S-methoxy-20,19,18-trinor-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure, [alpha][tief]D = -23,7°,[alpha][tief]365 = -64° (C = 0,5 %, ÄtOH), erhielt.
Unter Anwendung dieses Verfahrens bei der Desacetalisierung der Verbindungen der Beispiele 30, 31 und 32 wurden die folgenden 9-Oxo-11alpha-hydroxy-prostansäuren hergestellt:
5c-9-Oxo-11alpha, 15S-dihydroxy-20, 19, 18-trinor-17-(4'-fluoro)-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11alpha, 15S-dihydroxy-20, 19, 18-trinor-17-(3'-chloro)-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11alpha, 15S-dihydroxy-20, 19, 18-trinor-17-(3'-trifluoromethyl)-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11alpha, 15S-dihydroxy-20, 19, 18-trinor-17-(4'-methoxy)-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11alpha, 15S-dihydroxy-20, 19, 18, 17-tetranor-16-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11alpha, 15S-dihydroxy-20, 19-dinor-18-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11alpha, 15R-dihydroxy-20, 19, 18-trinor-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11alpha, 15R-dihydroxy-20, 19, 18-trinor-16S-methyl-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11alpha, 15S-dihydroxy-20, 19, 18-trinor-16R-methyl-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11alpha, 15S-dihydroxy-20, 19, 18, 17-tetranor-16S-methyl-16-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11alpha, 15S-dihydroxy-20, 19, 18, 17-tetranor-16R-methyl-16-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11alpha, 15S-dihydroxy-20, 19, 18, 17-tetranor-16-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11alpha, 15S-dihydroxy-20, 19, 18, 17-tetranor-16-benzyloxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11alpha, 15S-dihydroxy-20, 19, 18, 17-tetranor-16-(4'-methoxy)-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11alpha-15S-dihydroxy-20, 19, 18, 17-tetranor-16-(4'-fluoro)-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11alpha-15S-dihydroxy-20, 19, 18, 17-tetranor-16-(3'-chloro)-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11alpha, 15S-dihydroxy-20, 19, 18, 17-tetranor-16-(3'-trifluoromethyl)-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11alpha, 15S-dihydroxy-20, 19, 18-trinor-17-(4'-fluoro)-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11alpha, 15R-dihydroxy-20, 19, 18-trinor-17-(4'-fluoro)-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11alpha, 15R-dihydroxy-20, 19, 18-trinor-17-(3'-chloro)-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11alpha, 15R-dihydroxy-20, 19, 18-trinor-17-(3'-trifluoromethyl)-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11alpha, 15R-dihydroxy-20, 19, 18-trinor-17-(4'-methoxy)-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11alpha, 15R-dihydroxy-20, 19, 18, 17-tetranor-16-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11alpha, 15R-dihydroxy-20, 19-dinor-18-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11alpha, 15R-dihydroxy-20, 19, 18-trinor-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11alpha, 15R-dihydroxy-20, 19, 18-trinor-16S-methyl-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11alpha, 15R-dihydroxy-20, 19, 18-trinor-16R-methyl-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11alpha, 15R-dihydroxy-20, 19, 18, 17-tetranor-16S-methyl-16-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11alpha, 15R-dihydroxy-20, 19, 18, 17-tetranor-16R-methyl-16-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11alpha, 15R-dihydroxy-20, 19, 18, 17-tetranor-16-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11alpha, 15R-dihydroxy-20, 19, 18, 17-tetranor-16-benzyloxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11alpha, 15R-dihydroxy-20, 19, 18, 17-tetranor-16-(4'-methoxy)-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11alpha, 15R-dihydroxy-20, 19, 18, 17-tetranor-16-(4'-fluoro)-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11alpha, 15R-dihydroxy-20, 19, 18, 17-tetranor-16-(3'-chloro)-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11alpha, 15R-dihydroxy-20, 19, 18, 17-tetranor-16-(3'-trifluoromethyl)-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11alpha, 15R-dihydroxy-20, 19, 18-trinor-17-(4'-fluoro)-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11alpha-hydroxy-15S-methoxy-20, 19, 18-trinor-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11alpha-hydroxy-15S-äthoxy-20, 19, 18-trinor-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11alpha-hydroxy-15S-methoxy-20, 19, 18-trinor-16S-methyl-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11alpha-hydroxy-15S-methoxy-20, 19, 18-trinor-16R-methyl-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11alpha-hydroxy-15S-benzyloxy-20, 19, 18, 17-tetranor-16-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11alpha-hydroxy-15R-methoxy-20, 19, 18-trinor-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11alpha-hydroxy-15R-äthoxy-20, 19, 18-trinor-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11alpha-hydroxy-15R-methoxy-20, 19, 18-trinor-16S-methyl-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11alpha-hydroxy-15R-methoxy-20, 19, 18-trinor-16R-methyl-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11alpha-hydroxy-15R-benzyloxy-20, 19, 18, 17-tetranor-16-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11alpha-15S-dihydroxy-20, 19, 18-trinor-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure -N,N-diethylamid;
5c-9-Oxo-11alpha, 15R-dihydroxy-20, 19, 18-trinor-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure.
Beispiel 34
Eine Lösung von 0,55 g 5c-9-Oxo-11alpha,15S-dihydroxy-20,19,18-trinor-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure-11,15-bis-THP-äther in 10 ml Aceton wurde 6 Stunden lang mit 6 ml einer wässrigen 0,15 n Oxalsäurelösung unter Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Aceton wurde im Vakuum entfernt und die Lösung wurde mit Äther extrahiert. Der organische Extrakt wurde eingeengt und an mit Säure gewaschenem Silicagel absorbiert. Nach dem Eluieren mit Benzol/Äthyläther erhielt man 0,18 g 5c-9-Oxo-15S-hydroxy-20,19,18-trinor-17-phenyl-prost-5,10-dien-13-insäure.
Der Methylester dieser Verbindung wurde erhalten durch Desacetalisierung in 15 ml Methanol in Gegenwart von 30 mg p-Toluolsulfonsäure. Analog wurden, ausgehend von dem entsprechenden 9-Oxo-11alpha-acetaläther, die folgenden Verbindungen hergestellt: 5c-9-Oxo-15S-methoxy-20,19,18-trinor-17-phenyl-prosta-5,10-dien-13-insäure;
5c-9-Oxo-15S-hydroxy-20,19,18,17-tetranor-16-phenoxy-prosta-5,10-dien-13-insäure.
Beispiel 35
Eine Lösung von 5c-9alpha,11alpha-Dihydroxy-15S-methoxy-20,19,18-trinor-17-penyl-prost-5-en-13-insäure-11,15-bis-THP-äther in 10 ml Aceton und 10 ml einer wäßrigen 0,2 n Oxalsäure wurde 12 Stunden lang auf 40°C erwärmt und dann wurde das Aceton im Vakuum entfernt. Die wässrige Phase wurde mit Äthylacetat extrahiert und nach dem Waschen bis zur Neutralität wurde die organische Schicht getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde an mit Säure gewaschenem Silicagel (30 g) chromatographiert und mit Methylenchlorid/-Äthylacetat (80/20) eluiert, wobei man die 5c-9alpha,11alpha-Dihydroxy-15S-methoxy-20,19,18-trinor-17-phenyl-prost-5-en-
13-insäure, [alpha][tief]D = +19,5° (ÄtOH), erhielt.
Beispiel 36
Eine Lösung von 0,8 g 5c-9alpha,11alpha,15S-Trihydroxy-20,19,18-trinor-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure-11,15-bis-THP-äther in 10 ml trockenem Methanol wurde mit 30 mg p-Toluolsulfonsäure behandelt. Nach 4 Stunden wurde das Methanol im Vakuum abgedampft und das Öl wurde zwischen Wasser und Äthylacetat verteilt. Die organische Schicht wurde mit 2,5 ml 5 %igem NaHCO[tief]3 und Wasser gewaschen und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel absorbiert und mit Benzol/Äther (50/50) eluiert, wobei man 0,48 g Methyl-5c-9alpha,11alpha,15S-trihydroxy-20,19,18-trinor-17-phenyl-prost-5-en-13-inoat, [alpha][tief]D = +44,6°, [alpha][tief]365 = +148° (ÄtOH), erhielt.
Eine Lösung dieser Verbindung (0,2 g) wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur in wässrigem Methanol (20/80) mit 0,04 g Lithiumhydroxid behandelt. Das Methanol wurde im Vakuum entfernt. Die wässrige alkalische Phase wurde mit Äthyläther extrahiert, um die Verunreinigungen zu entfernen, dann wurde sie mit einer wässrigen NaH[tief]2PO[tief]4-Lösung auf pH 5,1 angesäuert und mit Äthyläther extrahiert. Diese Extrakte wurden über Na[tief]2SO[tief]4 getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man die reine 5c-9alpha,11alpha,15S-Trihydroxy-20,19,18-trinor-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure, [alpha][tief]D = +46,7°, [alpha][tief]365 = +155° (ÄtOH, C = 1 %), erhielt.
Beispiel 37
Unter Anwendung des Verfahrens des Beispiels 36 und unter Verwendung von absolutem Äthanol als Lösungsmittel für die Desacetalisierung wurde das Äthyl-5c-9alpha,11alpha,15S-trihydroxy-20,19,18-trinor-17-phenyl-prost-5-en-13-inoat, [alpha][tief]D = +42° (ÄtOH), hergestellt.
Beispiel 38
Methyl-5c-9alpha,11alpha,15S-trihydroxy-20,19,18,17-tetranor-16-(3'-trifluormethyl)phenoxy-prost-5-en-13-inoat, [alpha][tief]D = +15,7° (ÄtOH), wurde hergestellt durch Desacetalisierung seines 11,15-Bis-THP-äthers (gemäß Beispiel 35) und anschließende Reinigung an Silicagel [4,5 g unter Verwendung von CH[tief]2Cl[tief]2/äthylacetat (65/35) als Eluierungsmittel].
Beispiel 39:
Unter Anwendung des Verfahrens der Beispiele 35 und 38 wurde die 5c-9alpha,11alpha,15S-Trihydroxy-20,19,18,17-tetranor-16-(4'-fluoro)phenoxy-prost-5-en-13-insäure, [alpha][tief]D = +15,6°, [alpha][tief]365 = +53,4° (ÄtOH, C = 1 %), als freie Säure hergestellt.
Beispiel 40
Unter Verwendung einer Polycarbonsäure gemäß den Beispielen 35, 38 und 39 oder einer Lösung von p-Toluolsulfonsäure in einem trockenen Alkohol gemäß den Beispielen 36 und 37 bei der Desacetalisierung eines 9-Hydroxy-11- oder 11,15-Acetalprost-insäurederivats, hergestellt in den Beispielen 24 bis 28, wurden unter anschließender Reinigung an einer Silicagelkolonne die nachfolgend angegebenen Verbindungen in Form der freien Säuren oder in Form ihrer Methyl- oder Äthylester hergestellt:
5c-9alpha, 11alpha, 15S-Trihydroxy-20,19,18-trinor-17-(4'-fluoro)-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha, 15S-Trihydroxy-20,19,18-trinor-17-(3'-chloro)-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha, 15S-Trihydroxy-20,19,18-trinor-17-(3'-trifluoromethyl)-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha, 15S-Trihydroxy-20,19,18-trinor-17-(4'-methoxy)-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha, 15S-Trihydroxy-20, 19, 18, 17-tetranor-16-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha, 15S-Trihydroxy-20,19-omega-nor-18-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha, 15S-Trihydroxy-20-19,18-trinor-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha, 15S-Trihydroxy-20-19,18-trinor-16S-methyl-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha, 15S-Trihydroxy-20-19,18-trinor-16R-methyl-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha, 15S-Trihydroxy-20,19,18,17-tetranor-16S-methyl-16-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha, 15S-Trihydroxy-20,19,18,17-tetranor-16R-methyl-16-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha, 15S-Trihydroxy-20, 19, 18, 17-tetranor-16-benzyloxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha, 15S-Trihydroxy-20, 19, 18, 17-tetranor-16-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha, 15S-Trihydroxy-20, 19, 18, 17-tetranor-16-(4'-methoxy)-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha, 15S-Trihydroxy-20, 19, 18, 17-tetranor-16-(4'-fluoro)-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha, 15S-Trihydroxy-20, 19, 18, 17-tetranor-16-(3'-chloro)-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha, 15S-Trihydroxy-20, 19, 18, 17-tetranor-16-(3'-trifluoromethyl)-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha, 15S-Trihydroxy-20,19,18-trinor-17-(4'-fluoro)-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha, 15R-Trihydroxy-20,19,18-trinor-17-(4'-fluoro)-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha, 15R-Trihydroxy-20,19,18-trinor-17-(3'-chloro)-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha, 15R-Trihydroxy-20,19,18-trinor-17-(3'-trifluoromethyl)-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha, 15R-Trihydroxy-20,19,18-trinor-17-(4'-methoxy)-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha, 15R-Trihydroxy-20, 19, 18, 17-tetranor-16-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha, 15R-Trihydroxy-20,19-omega-nor-18-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha, 15R-Trihydroxy-20-19,18-trinor-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha, 15R-Trihydroxy-20-19,18-trinor-16S-methyl-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha, 15R-Trihydroxy-20-19,18-trinor-16R-methyl-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha, 15R-Trihydroxy-20,19,18,17-tetranor-16S-methyl-16-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha, 15R-Trihydroxy-20,19,18,17-tetranor-16R-methyl-16-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha, 15R-Trihydroxy-20, 19, 18, 17-tetranor-16-benzyloxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha, 15R-Trihydroxy-20, 19, 18, 17-tetranor-16-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha, 15R-Trihydroxy-20, 19, 18, 17-tetranor-16-(4'-methoxy)-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha, 15R-Trihydroxy-20, 19, 18, 17-tetranor-16-(4'-fluoro)-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha, 15R-Trihydroxy-20, 19, 18, 17-tetranor-16-(3'-chloro)-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha, 15R-Trihydroxy-20, 19, 18, 17-tetranor-16-(3'-trifluoromethyl)-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha, 15R-Trihydroxy-20, 19, 18-trinor-17-(4'-fluoro)-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-alpha,11alpha-Dihydroxy-15S-methoxy-20, 19, 18-trinor-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-alpha,11alpha-Dihydroxy-15S-äthoxy-20, 19, 18-trinor-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-alpha, 11alpha-Dihydroxy-15S-methoxy-20, 19, 18-trinor-16S-methyl-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-alpha, 11alpha-Dihydroxy-15S-methoxy-20, 19, 18-trinor-16R-methyl-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-alpha,11alpha-Dihydroxy-15S-benzyloxy-20, 19, 18, 17-tetranor-16-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-alpha,11alpha-Dihydroxy-15R-methoxy-20, 19, 18-trinor-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-alpha,11alpha-Dihydroxy-15R-äthoxy-20, 19, 18-trinor-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-alpha,11alpha-Dihydroxy-15R-methoxy-20, 19, 18-trinor-16S-methyl-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-alpha,11alpha-Dihydroxy-15R-methoxy-20, 19, 18-trinor-16R-methyl-17-phenyl-5-en-13-insäure;
5c-9-alpha,11alpha-Dihydroxy-15R-benzyloxy-20, 19, 18, 17-tetranor-16-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
Beispiel 41
Unter Verwendung einer Polycarbonsäure gemäß den Beispielen 35, 38 und 39 oder einer Lösung von p-Toluolsulfonsäure in einem trockenen Alkohol gemäß den Beispielen 36 und 37 bei der Desacetalisierung eines 9-Hydroxy-11- oder 11,15-Acetal-prost-insäurederivats, hergestellt in Beispiel 29, und anschließender Reinigung an einer Silicagelkolonne wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
5c-9beta,11alpha,15S-Trihydroxy-20,19,18-trinor-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure-9-benzoat-methyl-ester,
5c-9beta,11alpha,15S-Trihydroxy-20,19,18,17-tetranor-16-(4'-fluoro)-phenoxy-prost-5-en-13-insäure-9-benzoat-methyl-ester,
5c-9beta,11alpha-Dihydroxy-15S-methoxy-20,19,18-trinor-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure-9-benzoat-methyl-ester,
5c-9beta,11alpha,15S-Trihydroxy-20,19,18-trinor-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure-methyl-ester,
5c-9beta,11alpha,15S-Trihydroxy-20,19,18,17-tetranor-16-(4'-fluoro)-phenoxy-prost-5-en-13-insäure-methyl-ester,
5c-9beta,11alpha-Dihydroxy-15S-methoxy-20,19,18-trinor-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure-methyl-ester,
die durch Verseifung mit Natriumhydroxid in wässrigem Äthanol unter Rückfluß in die entsprechenden freien Hydroxysäuren überführt wurden.
Beispiel 42
0,32 g 5c-1, 9alpha, 11alpha, 15S-Tetrahydroxy-20,19,18-trinor-17-phenyl-prost-5-en-13-in, [alpha][tief]D = +40,8°, [alpha][tief]365 = +128,5°, wurden hergestellt aus einer Lösung von 0,45 g des entsprechenden 1-Carboxymethylesters in trockenem Äthyläther, der zu einer gerührten Lösung von 0,06 g LiAlH[tief]4 in Äthyläther
unter Kühlen auf -2 bis +3°C zugetropft wurde. Nach 3 Stunden wurde das überschüssige Reagens durch langsame Zugabe einer wässrigen gesättigten NH[tief]4Cl-Lösung zerstört. Die organische Schicht wurde abgetrennt, zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde an 5 g Silicagel absorbiert. Durch Elution mit Cyclohexa/Äthylacetat erhielt man die gewünschte Verbindung.
Die gleiche Verbindung wurde erhalten aus einer Lösung von 0,8 g des 5beta-(2'Bromo-3'-S-hydroxy-5'-phenyl-pent-1'-trans-1'-enyl)-2alpha,4alpha-dihydroxy-cyclopentan-1alpha-äthanal-gamma-lactol-3',4-bis-THP-äthers in 5 ml trockenem DMSO, die behandelt wurde mit dem Ylid, hergestellt in trockenem DMSO durch Zugabe einer Lösung von 0,7 g Kalium-tert.-butylat in 7 ml DMSO zu einer gerührten Lösung von Triphenyl-[5-(2'-tetra-hydropyranyloxy)phosphoniumbromid in trockenem DMSO, gekühlt auf 12 bis 14°C. Die Mischung wurde 8 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten, dann wurde sie mit Wasser verdünnt und mit Äthyläther/Pentan (1/1) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden bis zur Neutralität gewaschen, über Na[tief]2SO[tief]4 getrocknet, eingedampft und der Rückstand wurde an Silicagel chromatogrphiert, wobei man 0,71 g 5c-1, 9alpha, 11alpha, -15S-Tetrahydroxy-20,19,18-trinor-17-phenyl-prost-5-en-13-in-1,11,15-tris-THP-äther erhielt.
Eine Lösung dieser Verbindung (0,34 g) wurde dann in 10 ml trockenem Methanol mit 10 mg p-Toluolsulfonsäure behandelt. Nach 3 Stunden wurde sie zur Trockne eingedampft, wobei man die freie Tetrahydroxyverbindung erhielt, [alpha][tief]D = +40,8°.
Beipsiel 43
Eine Lösung von 0,42 g 5c-1,9alpha,11alpha,15S-Tetrahydroxy-20,19,18-trinor-17-phenyl-prost-5-en-13-in-1,11,15-tris-THP-äther in 12 ml Aceton, gekühlt auf -10 bis -13°C, wurde mit 0,8 ml
Jones-Reagens umgesetzt und zu der gerührten Mischung zugetropft. Nach 20 Minuten wurde die Reaktion durch Zugabe von überschüssigem Benzol (80 ml) gestoppt und die organische Phase wurde bis zur Neutralität mit einer 35%igen wässrigen (NH[tief]4)[tief]2SO[tief]4-Lösung gewaschen und zur Trockne eingedampft. Die zurückbleibende 9-Oxo-Verbindung wurde in 20 ml Aceton gelöst und die Lösung wurde nach der Zugabe von 15 ml einer 0,15 n Oxalsäure 14 Stunden lang auf 42°C erwärmt. Das überschüssige Aceton wurde im Vakuum entfernt. Die wässrige Phase wurde mit Äthylacetat extrahiert und nach der chromatographischen Trennung auf einem Silicagel (unter Verwendung von Cyclohexan/-Äthylacetat (65/35) als Eluierungsmittel) erhielt man 0,16 g 5c-9-Oxo-1,11alpha,15S-trihydroxy-20,19,18-trinor-17-phenyl-prost-5-en-13-in.
Beispiel 44
Unter Anwendung des Verfahrens der Beispiele 42 und 43 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
5c-9-Oxo-1,11alpha,15S-trihydroxy-16S-methyl-20,19,18-trinor-17-phenyl-prost-5-en-13-in;
5c-9-Oxo-1,11alpha-dihydroxy-15S-methoxy-20,19,18-trinor-17-phenyl-prost-5-en-13-in;
5c-1,9alpha,11alpha-Trihydroxy-15S-methoxy-20,19,18-trinor-17-phenyl-prost-5-en-13-in;
5c-1,9alpha,11alpha,15S-Tetrahydroxy-16S-methyl-20,19,18-trinor-17-phenyl-prost-5-en-13-in;
5c-1,9alpha,11alpha,15S-Tetrahydro-20,19,18,17-tetranor-16-(4'-fluoro)-phenoxy-prost-5-en-13-in;
5c-1,9alpha,11alpha,15S-Tetrahydroxy-20,19,18,17-tetranor-16-phenoxy-prost-5-en-13-in;
5c-1,9alpha,11alpha,15S-Tetrahydroxy-20,19,18,17-tetranor-16-(3'-trifluoromethyl)-phenoxy-prost-5-en-13-in;
5c-1,9alpha,11alpha,15S-Tetrahydroxy-20,19,18,17-tetranor-16-(3'-m-chloro)-phenoxy-prost-5-en-13- in.
Claims (9)
1. Optisch aktive oder racemische Prostaglandine, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
(I)
worin bedeuten:
A einen Vertreter, ausgewählt aus der Gruppe (a) -CH[tief]2OH,
(b) -COOR[tief]a, worin R[tief]a Wasserstoff, eine C[tief]1-C[tief]12-Alkylgruppe oder ein Kation einer pharmazeutisch verträglichen
oder veterinärverträglichen Base darstellt, (c) <Formel>,
worin R[tief]b und R[tief]c unabhängig voneinander aus der Gruppe Wasserstoff, C[tief]1-C[tief]6-Alkyl und Phenyl ausgewählt werden;
das Symbol<Formel> eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung, wobei dann, wenn das Symbol<Formel> eine Doppelbindung bedeutet, R[tief]3 ein Wasserstoffatom darstellt und R[tief]1 und R[tief]2 gemeinsam eine Oxogruppe bilden, während dann, wenn das Symbol<Formel> eine Einfachbindung bedeutet, R[tief]3 Hydroxy und einer der Reste R[tief]1 und R[tief]2 Wasserstoff und der andere Hydroxy oder Acyloxy bedeuten oder R[tief]1 und R[tief]2 gemeinsam eine Oxogruppe bilden;
einer der Reste R[tief]4 und R[tief]5 Wasserstoff und der andere Hydroxy,
C[tief]1-C[tief]6-Alkoxy oder Aralkoxy,
R[tief]6 Wasserstoff oder C[tief]1-C[tief]4-Alkyl,
B -(CH[tief]2)[tief]n- oder -(CH[tief]2)[tief]m1-E-(CH[tief]2)[tief]m2-, worin n, m[tief]1 und m[tief]2 jeweils unabhängig voneinander 0,1,2 oder 3 und E Sauerstoff oder Schwefel darstellen;
R einen Vertreter, ausgewählt aus der Gruppe (a') C[tief]1-C[tief]6-Alkyl, (b') C[tief]1-C[tief]6-Alkoxy, (c') C[tief]1-C[tief]6-Trihalogenalkyl, (d') Halogen,
(e') Amino, (f') <Formel>, worin R[tief]d und R[tief]e unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe Wasserstoff, Phenyl, Benzoyl, C[tief]1-C[tief]6-Alkyl, aliphatisches C[tief]1-C[tief]6-Acyl, (g') Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe C[tief]1-C[tief]6-Alkoxy und Halogen, und (h') Phenoxy, das unsubstituiert ist oder substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe C[tief]1-C[tief]6-Alkoxy und Halogen.
2. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch eine der folgenden Formeln:
5c-9alpha, 11alpha, 15S-Trihydroxy-20,19,18-trinor-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha-Dihydroxy-15S-methoxy-20,19,18-trinor-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha, 15S-Trihydroxy-20,19,18-trinor-17-(4'-fluoro)-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha, 15S-Trihydroxy-20,19,18-trinor-17-(3'-chloro)-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha, 15S-Trihydroxy-20,19,18-trinor-17-(3'-trifluoromethyl)-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9beta, 11alpha, 15S-Trihydroxy-20-19,18-trinor-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha, 15S-Trihydroxy-20,19,18-trinor-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure-9alpha-benzoat;
5c-9alpha, 11alpha, 15S-Trihydroxy-20,19,18-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure -9alpha-propionat;
5c-9alpha, 11alpha, 15S-Trihydroxy-20,19-dinor-18-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha, 15S-Tihydroxy-20, 19, 18, 17-tetranor-16-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha, 15S-Trihydroxy-20, 19, 18, 17-tetranor-16-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha, 15S-Trihydroxy-20, 19, 18, 17-tetranor-16-(4'-fluoro)-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha, 15S-Trihydroxy-20, 19, 18, 17-tetranor-16-(3'-chloro)-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha, 15S-Trihydroxy-20, 19, 18, 17-tetranor-16-(3'-trifluoromethyl)-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha, 15S-Trihydroxy-20, 19, 18, 17-tetranor-16-(2'-fluoro)-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha, 15S-Trihydroxy-20, 19, 18, 17-tetranor-16-(2'-methoxy)-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha, 15S-Trihydroxy-20, 19, 18, 17-tetranor-16S-methyl-16-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9alpha, 11alpha, 15S-Trihydroxy-20,19,18,17-tetranor-16R-methyl-16-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-oxo-11alpha, 15S-Dihydroxy-20,19,18-trinor-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11alpha, 15S-dihydroxy-20,19,18,17-tetranor-16S-methyl-16-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11alpha, 15S-dihydroxy-20,19,18,17-tetranor-16R-methyl-16-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
sowie die Salze und Niedrigalkylester davon.
3. Verfahren zur Herstellung der Prostaglandine nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine optisch aktive Verbindung oder ein racemisches Gemisch von Verbindungen der allgemeinen Formel
(II)
worin B, R[tief]6 und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, D -C kongruent C- oder -CH-CX-, worin X Brom, Chlor oder Jod darstellt, Y Hydroxy oder eine bekannte Schutzgruppe, die
über ein Äthersauerstoffatom an den Ring gebunden ist, und einer der Reste R'[tief]4 und R'[tief]5 Wasserstoff und der andere Hydroxy, C[tief]1-C[tief]6-Alkoxy, Aralkoxy oder eine bekannte Schutzgruppe, die über ein Äthersauerstoffatom an die Kette gebunden ist, bedeuten,
umsetzt mit einem Wittig-Reagens, das eine Gruppe der Formel -(CH[tief]2)[tief]4-A' aufweist, worin A' ein Vertreter ist, der ausgewählt wird aus der Gruppe (a") -CH[tief]2Z, worin Z Hydroxy oder eine bekannte Schutzgruppe, die über ein Äthersauerstoffatom an die Kette gebunden ist, darstellt, (b") -COOR'[tief]a, worinR'[tief]a ein Wasserstoffatom oder eine C[tief]1-C[tief]12-Alkylgruppe darstellt,
(c") <Formel>, worin R[tief]b und R[tief]c die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
(III)
worin A', Y, R'[tief]4, R'[tief]5, R[tief]6, B und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,
die dann, wenn Z (falls vorhanden) und Y wie oben definierte bekannte Schutzgruppen und einer der Reste R'[tief]4 und R'[tief]5 C[tief]1-C[tief]6- Alkoxy, Aralkoxy oder eine wie oben definierte bekannte Schutzgruppe und der andere Wasserstoff bedeuten, gegebenenfalls verestert werden kann unter Bildung des 9alpha- oder 9beta-Acyloxyderivats, und aus der dann nach der gegebenenfalls durchgeführten selektiven Verseifung des 9beta-Acyloxyderivats zur
Herstellung des 9beta-Hydroxyderivats die bekannten Schutzgruppen in einer Verbindung der Formel (III) entfernt werden, worin Z (falls vorhanden) und Y wie oben definierte bekannte Schutzgruppen und/oder einer der Reste R'[tief]4 und R'[tief]5 eine wie oben definierte bekannte Schutzgruppe und der andere Wasserstoff bedeuten, oder wobei die oben definierten bekannten Schutzgruppen in dem 9alpha- oder 9beta-Acyloxyderivat der Verbindung der Formel (III) entfernt werden unter Bildung einer Verbindung der Formel (I), worin R[tief]3 Hydroxy, das Symbol <Formel> eine Einfachbindung, einer der Reste R[tief]1 und R[tief]2 Wasserstoff und der andere Hydroxy oder Acyloxy und einer der Reste R[tief]4 und R[tief]5 Hydroxy, C[tief]1-C[tief]6-Alkoxy oder Aralkoxy und der andere Wasserstoff bedeuten, oder gewünschtenfalls die 9alpha- oder 9beta-Hydroxygruppe in einer Verbindung der Formel oxydiert wird
(IV)
worin A', R[tief]6, B und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, einer der Reste R'[tief]1 und R'[tief]2 Wasserstoff und der andere Hydroxy, Z (falls vorhanden) und Y' wie oben definierte bekannte Schutzgruppen, einer der Reste R"[tief]4 und R"[tief]5 Wasserstoff und der andere C[tief]1-C[tief]6-Alkoxy, Aralkoxy oder eine wie oben definierte bekannte Schutzgruppe bedeuten, unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
(V)
worin A', Y', R"[tief]4, R"[tief]5, R[tief]6, B und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,
aus der ihrerseits die Schutzgruppen entfernt werden unter Bildung, je nach den angewendeten Reaktionsbedingungen, entweder einer Verbindung der Formel (I), worin das Symbol <Formel> eine Einfachbindung, R[tief]3 Hydroxy bedeuten und R[tief]1 und R[tief]2 gemeinsam eine Oxogruppe bilden, oder einer Verbindung der Formel (I), worin das Symbol <Formel> eine Doppelbindung, R[tief]3 Wasserstoff bedeuten und R[tief]1 und R[tief]2 gemeinsam eine Oxogruppe bilden, und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (I), worin einer der Reste R[tief]4 und R[tief]5 Wasserstoff und der andere Hydroxy bedeutet und worin die Hydroxygruppen in den 1- und/oder 9- und/oder 11-Stellungen (falls vorhanden) wie oben angegeben geschützt sind, überführt wird in eine Verbindung der Formel (I), worin einer der Reste R[tief]4 und R[tief]5 Wasserstoff und der andere C[tief]1-C[tief]6-Alkoxy oder Aralkoxy bedeuten, und aus der dann die Schutzgruppen (falls vorhanden) entfernt werden und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (I), worin A -COOR[tief]a bedeutet, worin R[tief]a Wasserstoff darstellt, und die Hydroxygruppen in den 1-, 9-, 11- und/oder 15-Stellungen gegebenenfalls wie oben angegeben geschützt sind, mit einer Base umgesetzt wird und anschließend erforderlichenfalls die Schutzgruppen entfernt werden unter Bildung einer Verbindung der Formel (I), worin A = -COOR[tief]a, worin R[tief]a ein Kation einer pharmazeutisch oder veterinär verträglichen Base darstellt, oder eine Verbindung der Formel (I) verestert, worin A -COOR[tief]a bedeutet, worin R[tief]a Wasserstoff darstellt, und die Hydroxygruppe in den 1-, 9-, 11- und/oder 15-Stellungen gegebenenfalls wie oben angegeben geschützt sind, wonach erforderlichenfalls die Schutzgruppen entfernt werden unter Bildung einer Verbindung der Formel (I), worin A -COOR[tief]a bedeutet, worin R[tief]a C[tief]1-C[tief]12-Alkyl darstellt, oder eine Verbindung der Formel (I) hydrolysiert,
worin R[tief]a C[tief]1-C[tief]12-Alkyl bedeutet und die Hydroxygruppen in den 1-, 9-, 11- und/oder 15-Stellungen gegebenenfalls wie oben angegeben geschützt sind, wonach erforderlichenfalls die Schutzgruppen entfernt werden unter Bildung einer Verbindung der Formel (I), worin A -COOR[tief]a bedeutet, worin R[tief]a Wasserstoff darstellt, oder eine Verbindung der Formel (I), worin A -COOR[tief]a bedeutet, worin R[tief]a Wasserstoff oder C[tief]1-C[tief]12-Alkyl darstellt und die Hydroxygruppen in den 1-, 9-, 11- und/oder 15-Stellungen gegebenenfalls wie oben angegeben geschützt sind, mit einer Verbindung der Formel umsetzt
, worin R[tief]b und R[tief]c wie oben definiert sind, wonach
erforderlichenfalls die Schutzgruppen entfernt werden unter Bildung einer Verbindung der Formel (I), worin A
, bedeutet, worin R[tief]b und R[tief]c die oben angegebenen Bedeutungen haben.
4. Pharmazeutisches Mittel oder Veterinär-Mittel, dadurch gekennzeichnet, dass es als aktiven Wirkstoff mindestens eine Verbindung nach den Ansprüchen 1 und 2, gegebenenfalls in Kombination mit einem geeigneten Träger und/oder Verdünnungsmittel enthält.
5. Halogenphosphonat-Carbanion, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
worin R[tief]p Niedrigalkyl bedeutet, R[tief]6, B und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen und X die in Anspruch 3 angegebenen
Bedeutungen haben.
6. Lactol, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
worin R[tief]6, B und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und D, Y, R'[tief]4 und R'[tief]5 die in Anspruch 3 angegebenen Bedeutungen haben.
7. Lacton, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
worin R[tief]6, B und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, D die in Anspruch 3 angegebenen Bedeutungen besitzt und Y" Hydroxy, Acyloxy oder eine über ein Äthersauerstoffatom an den Ring gebundene bekannte Schutzgruppe bedeutet.
8. Verbindung, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
9. Verbindung, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
worin R[tief]6, B und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, Y', A', R"[tief]4 und R"[tief]5 die in Anspruch 3 angegebenen Bedeutungen besitzen und einer der Reste R[tief]1 und R[tief]2 Wasserstoff und der andere Hydroxy oder Acyloxy bedeuten oder R[tief]1 und R[tief]2 gemeinsam eine Oxogruppe bilden.
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