AT367747B

AT367747B - Verfahren zur herstellung von optisch aktiven oder racemischen prostaglandinen und ihren salzen

Info

Publication number: AT367747B
Application number: AT0383179A
Authority: AT
Original assignee: Erba Farmitalia
Priority date: 1976-06-01
Filing date: 1979-05-25
Publication date: 1982-07-26
Also published as: NZ184187A; CH634831A5; DE2721534A1; SE7706310L; IL51877A0; GB1583263A; AU2465677A; IL51877A; JPS52148044A; SE436026B; CA1115700A; HU181424B; AU509127B2; AT356302B; NL7705701A; BE855236A; US4195183A; FR2368473B1; FR2368473A1; CS192484B2

Description

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(a)-CHR, ein Wasserstoffatom ist, dieses an das Kohlenstoffatom, welches nicht mehr asymmetrisch ist, gebundene Wasserstoffatom, offenbar nur in einer festen Anordnung, d. h. in der Ringfläche liegen kann und daher weder in der a-Stellung (d. h. unterhalb der Ringebene) noch in der ss -Stel- lung (d. h. oberhalb der Ringebene) sein kann.

Die Alkyl- und Alkoxygruppen können verzweigt oder geradkettige Gruppen sein. Wenn Ra
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ist vorzugsweise 1 und m2 ist vorzugsweise Null.

Wenn einer der Reste R, und R2 Acyloxy ist, ist dies vorzugsweise eine C2 -C. -Alkanoyloxy-
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B.C, -C, -Alkoxy, insbesondere Methoxy.

Wenn einer der Reste R4 und Rs Aralkoxy bedeutet, ist der Alkoxyteil der Gruppe vorzugsweise C, -C 6 -Alkoxy und der Arylteil ist vorzugsweise Phenyl. Insbesondere, wenn einer der Reste R4 und R s Aralkoxy bedeutet, ist dies vorzugsweise Benzyloxy.

R6 ist vorzugsweise Wasserstoff. Wenn R. eine C, -C, -Alkylgruppe ist, dann ist diese vorzugsweise Methyl.

Beispiele von Kationen pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch verwendbarer Basen sind entweder metallische Kationen oder organische Amin-Kationen.

Insbesondere bevorzugt sind Metallkationen, welche sich von Alkalibasen z. B. Lithium, Natrium und Kalium und von Erdalkalibasen, z. B. Magnesium und Calcium ableiten, jedoch können auch Metallkationen, welche sich von andern Basen, z. B. Aluminium, Zink und Eisen ableiten, verwendet werden.

Beispiele von Kationen, die sich von organischen Aminen herleiten, sind jene, welche sich von Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Äthylamin, Dibutylamin, N-Methylhexylamin, Decylamin, Dodecylamin, Allylamin, Cyclopentylamin, Cyclohexylamin, Benzylamin, Dibenzylamin, a-Phe-
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amin, Äthyldiäthanolamin, N-Butyläthanolamin, 2-Amino-l-butanol, 2-Amino-2-methyl-1-propanol, N-Phenyläthanolamin, Galaktamin, N-Methylglukamin, N-Methylglucosamin, Ephedrin, Procain, Lysin und Dehydroabietylamin ableiten.

Die Nor-Verbindungen sind jene, bei denen n bzw. m, die Zahl 3 bedeuten ; die Dinor-Verbindungen sind jene, bei denen n bzw. m, die Zahl 2 bedeuten ; die Trinor-Verbindungen sind jene, bei denen n bzw. m, die Zahl 1 bedeuten ; die Tetranor-Verbindungen sind jene, bei denen n bzw. m, Null bedeuten.

Beispiele bevorzugter, erfindungsgemäss hergestellter Verbindungen sind die folgenden :
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sowie deren Salze und niedere Alkylester.

Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden gemäss der Erfindung dadurch hergestellt, dass man eine optisch aktive Verbindung oder ein racemisches Gemisch von Verbindungen der allgemeinen Formel

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ist, b) Umsetzung eines Restes A', der COOH bedeutet, zu einer Verbindung, worin A'die Gruppe -COOR'a,worin R'a ein Kation einer pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch verwendbaren Base ist, c) Veresterung eines Restes A', der COOH bedeutet, zu einer Verbindung, worin A'die Grup-
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pen abgespalten werden.

Die bekannten Schutzgruppen (d. h. Äthergruppen) sollen unter milden Reaktionsbedingungen, z. B. durch Säurehydrolyse zu Hydroxygruppen umwandelbar sein. Beispiele sind Acetaläther, Enol- äther und Silyläther. Die bevorzugten Gruppen sind
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worin W die Bedeutung -0- oder -CH z - hat und Alk eine niedere Alkylgruppe bedeutet.

Wenn im Lactol der Formel (II) D die Gruppe-C=C-oder-CH=CX-ist, wobei X Brom oder Jod bedeutet, kann die Wittig-Reaktion unter Verwendung von etwa 2 Mol Wittig-Reagens je Mol Lactol ausgeführt werden und es ist ausreichend, wenn die Reaktion 10 bis 20 min dauert. Wenn im Lactol der Formel (II) D die Gruppe -CH=CX- bedeutet, wobei X Chlor ist, dann ist es erforderlich, unter Verwendung von z. B. 1, 5 bis 2, 5 Mol Wittig-Reagens je Mol Lactol die Reaktionszeit bis zu 10 h zu verlängern oder, falls es erwünscht ist, kürzere Reaktionszeiten zu erzielen, ist es notwendig, einen grossen Überschuss an Wittig-Reagens (mindestens 5 Mol Wittig-Reagens je Mol Lactol für Reaktionszeiten von etwa 30 min) anzuwenden. Wenn daher im Lactol der Formel (II) D-CH=CX- bedeutet, ist X vorzugsweise Brom oder Jod.

Wenn im Lactol der Formel (II) D die Gruppe -CH=CX- bedeutet, worin X Brom, Chlor oder Jod ist, können sich das an das Kohlenstoffatom in der 13-Stellung gebundene Wasserstoffatom und das an das Kohlenstoffatom in der 14-Stellung gebundene Halogenatom entweder in der trans-Stellung (geometrische trans-Isomeren) oder in der cis-Stellung (geometrische cis-Isomeren) befinden.

Vorzugsweise sind sie in der trans-Stellung.

Die Wittig-Reaktion wird unter Anwendung der für diese Reaktionsgattung im allgemeinen be-
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zugsweise Äthyl.

Die Herstellung des Wittig-Reagens ist im Detail von Tripett, Quart. Rev., [1963], XVII, No. 4, 406 erläutert.

Wenn im Lactol der Formel (II) D die Gruppe -CH=CX- bedeutet, worin X Brom, Chlor oder Jod ist, tritt während der Umsetzung mit dem Wittig-Reagens die Dehydrohalogenierung gleichermassen leicht ein, wenn das an das Kohlenstoffatom in der 13-Stellung gebundene Wasserstoffatom und das an das Kohlenstoffatom in der 14-Stellung gebundene Halogenatom sich in der trans-Stellung wie in der cis-Stellung befinden.

Die Oxydation der 9a-Hydroxygruppe zur Oxogruppe kann z. B. mit Jones-Reagens oder Moffatt- - Reagens ausgeführt werden.

Die erfindungsgemässen fakultativen Reaktionen, d. h. die Verätherung der 15-Hydroxygruppe, die Salzbildung, die Veresterung, die Verseifung und die Umwandlung einer Säure oder eines Esters zu einem Amid können nach herkömmlichen Verfahren ausgeführt werden.

So kann die Verätherung der 15-Hydroxygruppe z. B. durch Umsetzung mit einem gegebenenfalls Aryl-substituierten Diazoalkan in Gegenwart eines Katalysators, wie Fluorborsäure oder Bortrifluorid und in einem organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder durch Umsetzung der freien oder in das Salz überführten 15-Hydroxygruppe mit einem Alkyl- oder Aralkylhalogenid in Gegenwart einer Base, wie Silberoxyd und in einem Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxyd und Dimethylformamid, vorgenommen werden.

Beispielsweise kann die Verseifung, wie oben beschrieben, durch Behandeln mit einer Base, wie einem Alkalihydroxyd in einer wässerigen oder alkoholisch/wässerigen Lösung ausgeführt werden, ebenso wie die Veresterung durch Behandeln mit einem Anhydrid oder einem Halogenid einer Säure in Gegenwart einer Base oder durch Behandeln mit einem Diazoalkan vorgenommen werden
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imids, wie Dicyclohexylcarbodiimid, bewirkt werden und die Umwandlung einer Verbindung der Formel (IV), worin A'die Gruppe-COOR'bedeutet, wobei R'eine Ct-C -Alkylgruppe ist, zu einer Verbindung der Formel (IV), worin A'die Gruppe-CONRbRc ist, kann z. B. durch Behandeln mit einem Amin der Formel NHRbR c in einem passenden organischen Lösungsmittel bei Rückflusstemperatur während 2 bis 3 h ausgeführt werden.

Das Entfernen der bekannten, durch ein Äther-Sauerstoffatom an den Ring bzw. an die Kette gebundenen Schutzgruppen erfolgt, wenn immer erforderlich, unter Bedingungen einer milden Säure-
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nem Methanol oder in trockenem Äthanol oder mit einem Polystyrolsulfonsäure-Harz. Beispielsweise werden 0, 1 bis 0, 25 n Polycarbonsäuren (z. B. Oxalsäure oder Citronensäure) in Gegenwart eines passenden niedrig siedenden, mit Wasser mischbaren Zusatzlösungsmittels, welches am Ende der Umsetzung leicht im Vakuum entfernt werden kann, verwendet.

Das Entfernen der bekannten Schutzgruppen in einer Verbindung der Formel (IV) kann je nach den angewendeten Reaktionsbedingungen entweder eine Verbindung der Formel (I), worin das

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einziges Produkt erhalten wird.

Das Lactol der Formel (II) kann seinerseits mittels eines mehrstufigen Verfahrens hergestellt werden, wobei als Ausgangsmaterial ein optisch aktives oder racemisches Lacton der Formel
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verwendet wird, worin Y" Hydroxy, Acyloxy oder eine bekannte, über ein Äther-Sauerstoffatom an den Ring gebundene Schutzgruppe bedeutet, X, R6'Bund R der obigen Definition entsprechen und wobei das an das Kohlenstoffatom in der 13-Stellung gebundene Wasserstoffatom und das an das Kohlenstoffatom in der 14-Stellung gebundene Halogenatom (Prostaglandin-Bezifferung) sich entweder in der trans-Stellung oder in der cis-Stellung befinden können.

Das mehrstufige Verfahren zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (II), ausgehend vom Lacton der Formel (V) umfasst die nachfolgenden Stufen :
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worin R, Hydroxy, C, -C6 Alkoxy oder Aralkoxy ist und Y", R, B und R der obigen Definition entsprechen oder eine Verbindung der Formel
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worin Rs Hydroxy, CC Alkoxy oder Aralkoxy ist und Y", R, B und R der obigen Definition entsprechen, zu erhalten.

Falls erwünscht, kann die Reduktion nach der Dehydrohalogenierung erfolgen.

Die Reduktion der 15-Oxogruppe kann in passender Weise in einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton, Diäthyläther, Dimethoxyäthan, Dioxan oder Benzol oder deren Gemischen ausgeführt werden, unter Verwendung z. B. von Metall-Borhydriden, insbesondere Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Zinkborhydrid und Natrium-trimethoxy-borhydrid.

Wenn die Verätherunng der 15- (S oder R)-Hydroxygruppe durch Behanndlung mit einem Diazoalkan ausgeführt wird, ist das verwendete Lösungsmittel vorzugsweise ein halogenierter Kohlenwasserstoff und die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators, wie Bortrifluorid oder Tetrafluorborsäure (z. B. 0, 01 Äquivalente), mit einem Überschuss des Diazoalkans, durchgeführt.

Wenn die Verätherung durch Umsetzung mit einem Alkyl- oder Aralkylhalogenid ausgeführt wird, sind die verwendeten Lösungsmittel vorzugsweise Dimethylsulfoxyd, Hexamethylphosphoramid, Dimethylformamid und der Acceptor für die gebildete Halogenwasserstoffsäure ist eine Base, z. B.

Bariumoxyd und Silberoxyd und es wird ein Überschuss des Halogenids eingesetzt.

Die Trennung der 15S-Verbindung von der 15R-Verbindung kann durch Chromatographie, z. B.

Silicagel-Chromatographie oder durch fraktionierte Kristallisation ausgeführt werden.

Die Dehydrohalogenierung kann in einem Lösungsmittel durchgeführt werden, das vorzugsweise Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid und Hexamethylphosphoramid ist und in Gegenwart einer Base, die z. B. ein Alkalimetall-Amid, Kalium-tert. butoxyd oder das Anion CH-SO-CH" sein kann. b) Gegebenenfalls Umwandlung einer Verbindung der Formel

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worin Y", D, R, R Re, B und R der obigen Definition entsprechen, zu einer Verbindung der Formel
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worin D, R, B und R der obigen Definition entsprechen, Y'eine bekannte, über ein Äther-Sauer-
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über ein Äther-Sauerstoffatom an die Kette gebundene Schutzgruppe und der andere Wasserstoff ist.

Wenn in der Verbindung der Formel (VII), Y" eine Acyloxygruppe ist, geht dieser Umwandlung eine Verseifung, z. B. durch milde Alkali-Behandlung voraus, um eine Verbindung der Formel (VIII) zu erhalten, worin Y" Hydroxy ist.

Die Umwandlung einer Verbindung der Formel (VIII) in eine Verbindung der Formel (IX),
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eines sauren Katalysators, bei Rückflusstemperatur in einem inerten Lösungsmittel und anschliessende Destillation des gebildeten Alkohols, um je nach der Menge des eingesetzten Katalysators oder der Erhitzungszeit gemischte Dialkoxyäther oder Enoläther zu erhalten. c) Reduktion einer Verbindung der Formel

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worin D, B, R\, Ris, 6'Rund Y der obigen Definition entsprechen, unter Bildung des Lactols der Formel (II).

Die Reduktion kann durch Behandlung mit Diisobutylaluminium-hydrid oder Natrium-bis- - (2-methoxyäthoxy)-aluminium-hydrid in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Toluol, n-Heptan, n-Hexan oder Benzol oder deren Gemischen bei unterhalb SOOC ausgeführt werden.

Alle unter den Absätzen a), b) und c) genannten Verbindungen können entweder optisch aktive Verbindungen oder deren racemische Gemische sein.

Das Lacton der Formel (V) kann seinerseits in einer nur einstufigen Reaktion durch Umsetzung eines Aldehyds der Formel
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worin Y" der obigen Definition entspricht, mit einem Halogen-phosphonat-carbanion der Formel
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worin Rp niedriges Alkyl ist und X, R, B und R der obigen Definition entsprechen, hergestellt werden.

Die Umsetzung wird in geeigneter Weise in einem Lösungsmittel durchgeführt, das vorzugsweise trockenes Benzol, Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder deren Gemisch ist und unter Verwendung einer Suspension von 1, 1 bis 1,2 molaren Äquivalenten des Halogen-phosphonat-carbanions.

Wenn im Aldehyd der Formel (XI) Y" eine Acyloxygruppe ist, kann sie z. B. Acetoxy, Propionyloxy, Benzoyloxy und p-Phenylbenzoyloxy sein. Wenn Y" eine bekannte, über ein Äther-Sauerstoffatom an den Ring gebundene Schutzgruppe ist, kann sie beispielsweise eine der oben genannten Äther-Schutzgruppen sein.

Der Aldehyd der Formel (XI), kann im wesentlichen wie von E. J. Corey et al., Ann. of New York Acad. of Sciences, 180,24 [1971] beschrieben, hergestellt werden.

Das Halogen-Phosphonat-Carbanion der Formel (XII) kann seinerseits durch Umsetzung eines Halogen-Phosphonats der Formel

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worin Rp, X, R , B und R der obigen Definition entsprechen, mit einem Äquivalent einer Base, vorzugsweise Natriumhydrid, Lithiumhydrid, Calciumhydrid, ein Alkyllithiumderivat und das Anion CH, -SO-CH 2 (-), hergestellt werden.

Das Halogen-Phosphonat der Formel (XIII) kann durch Halogenierung eines Phosphonats der Formel
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worin Rp, B, Rund R der obigen Definition entsprechen, erhalten werden.

Die Halogenierung kann in herkömmlicher Weise ausgeführt werden, wobei im wesentlichen wie bei der Halogenierung von ss-Ketoestern gearbeitet wird.
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sche Säure oder einen ihrer optischen Antipoden einzusetzen.

Auch die Halogenide der obigen Säure, z. B. die Chloride, können für die Umsetzung mit Lithium-methylphosphonat, verwendet werden.

Die oben erwähnte Säure, sowie ihre niederen Alkylester und ihre Halogenide sind bekannte Verbindungen oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise können ss-Phenylpropionsäure und ss-Phenyl-a-alkylpropionsäuren, ausgehend von einem Benzylhalogenid oder einem substituierten Benzylhalogenid durch Malonester-Synthese hergestellt werden ; phenoxy- - aliphatische Säuren können durch Verätherung eines gegebenenfalls substituierten Phenols durch Umsetzung mit einer halogensubstituierten aliphatischen Säure erhalten werden ; benzyloxy-aliphatische Säuren können durch Verätherung der Hydroxygruppen einer hydroxy-aliphatischen Säure durch Umsetzung z. B. mit einem Benzylhalogenid hergestellt werden.

Auf einem andern Weg kann das Halogen-phosphonat-carbanion der Formel (XII) durch Umsetzung eines Phosphonat-Carbanions der Formel
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worin Rp, B, R und R der obigen Definition entsprechen, mit einem Halogenierungsmittel, wie
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phonats der Formel (XII) direkt unter Einsatz von nur einem Äquivalent der Base erhalten ; ansonsten wäre es notwendig, ein weiteres Äquivalent einer Base einzusetzen, um das Carbanion des Halogen-Phosphonats zu erhalten.

Das Phosphonat-Carbanion der Formel (XV) kann seinerseits durch Behandlung des Phosphonats der Formel (XIV) mit einem Äquivalent einer Base, z. B. Natrium-, Lithium- oder Calciumhy- drid erhalten werden.

Das Halogen-Lacton der Formel (V), worin X Brom bedeutet, kann auch mittels eines mehrstufigen Verfahrens, ausgehend von einem Lacton der Formel
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worin Y", B, R und R der obigen Definition entsprechen, erhalten werden, das im wesentlichen wie von E. J. Corey et al., Annals of New York Acad. of Science, 180,24 [1971] beschrieben, hergestellt werden kann.

Dieses mehrstufige Verfahren schliesst nachfolgende Stufen ein. a') Reduktion des Lactons der Formel (XVI) zu einem Gemisch der 15S-und 15R-ole der Formeln
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worin Y", B, R6 und R der obigen Definition entsprechen.

Die Reduktion kann in einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton, Diäthyläther und Dimethoxyäthan unter Verwendung von beispielsweise Natriumborhydrid, Zinkborhydrid und Lithiumborhydrid, ausgeführt werden. b') Halogenierung des Gemisches der beiden 15S-und 15R-ole zum Gemisch der 13, 14\-Dibrom- alkohole der Formeln

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worin Y", B, Rund R der obigen Definition entsprechen.

Die Halogenierung wird in einem inerten Lösungsmittel vorzugsweise einem halogeniertem Lösungsmittel, z. B. Dichlormethan, Dichloräthan, cri, und einem linearen oder cyclische Äther,
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Formel
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worin Y", B, R und R der obigen Definition entsprechen.

Die Oxydation wird bei einer Temperatur im Bereich zwischen -25 C und Raumtemperatur unter Verwendung einer Dichlormethanlösung des Pyridin-Chromsäureanhydrid-Komplexes oder einer Schwefelsäurelösung von Chromsäureanhydrid in Aceton (Jones-Reagens) oder eines Carbodiimids, wobei in Dimethylsulfoxyd in Gegenwart einer geeigneten Säure gearbeitet wird, ausgeführt. d') Dehydrohalogenierung des 131 14-Dibrom-15-oxo-Derivates, zum Halogen-Lacton der Formel (V), worin X Brom bedeutet.

Die Dehydrohalogenierung kann unter Verwendung einer organischen Base, z. B. eines tert. Amins in einem inerten Lösungsmittel oder auf einem andern Weg unter Verwendung einer anorganischen Base, z. B. Kaliumacetat in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Essigsäure u. dgl., ausgeführt werden.

Ein weiteres alternatives Verfahren für die Herstellung eines Halogen-Lactons der Formel (V), worin X Brom bedeutet, ist die Umsetzung des Lactons der Formel (XVI) in einem wasserfreien Äther-Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran und Dimethoxyäthan oder in einem halogenierten Kohlenwasserstoff mit einem Halogenierungsmittel, wie Brom, Phenyltrimethylammoniumtribromid und insbesondere Pyrrolidon-hydrotribromid (1, 1 bis 1, 3 molare Äquivalente), um direkt das 131 14t-Dibrom-15-oxo-Derivat der Formel (XX) zu ergeben, welches dann, wie oben beschrieben, zum Halogen- - Lacton der Formel (V), worin X Brom bedeutet, dehydrohalogeniert wird.

Falls Essigsäure als Lösungsmittel verwendet wird, kann die Umsetzung in einer Stufe ausgeführt werden, ohne Gewinnung der intermediären Dibrom-Verbindungen der Formel (XIX) durch Behandeln des Reaktionsgemisches (nach der Brom-Zugabe) mit etwa 1, 1 bis 2, 5 molaren Äquiva-

lenten wasserfreiem Kaliumcarbonat.

Auch bei den alternativen Methoden zur Herstellung des Halogen-Lactons der Formel (V) können alle Verbindungen entweder optisch aktive Verbindungen oder deren racemische Gemische sein.

Bei der Herstellung des Halogen-Lactons der Formel (V) gemäss den oben beschriebenen Verfahren werden beide Verbindungen, in denen das an das Kohlenstoffatom in der 13-Stellung gebundene Wasserstoffatom und das an das Kohlenstoffatom in der 14-Stellung gebundene Halogenatom
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erhalten.

Die geometrischen trans-Isomeren werden in einer wesentlich höheren Ausbeute (92 bis 95%) erhalten, während die geometrischen cis-Isomeren in einer viel geringeren Prozentausbeute (5 bis 8%) erhalten werden.

Die geometrischen trans-Isomeren der Formel
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können von den geometrischen cis-Isomeren der Formel
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leicht unterschieden werden, da die H.-Vinylprotonen der beiden Isomeren an verschiedenen Stellungen Resonanz zeigen und die Kopplungskonstanten des H.-Vinylprotons mit dem HB-Proton deutlich voneinander verschieden sind (9 Hz für das trans-Isomere bzw. 10, 2 Hz für das cis-Isomere).

Jedenfalls sind sowohl die trans-Isomeren als auch die cis-Isomeren Zwischenprodukte für die erfindungsgemässe Synthese der 13, 14-Dehydroprostaglandine.
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bedeutet, hergestellt werden. Die Dehydrohalogenierung kann in einem aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid und Hexamethylphosphoramid durch Behandlung mit einer Base, vorzugsweise Kalium-tert. butylat, Alkaliamid und das Anion CH-SO-CH aus- geführt werden.

Die Verbindungen der Formel (I) können für die gleichen therapeutischen Indikationen verwendet werden, wie natürliche Prostaglandine, denen gegenüber sie jedoch den Vorteil aufweisen, dass sie keine Substrate für das Enzym 15-Prostaglandin-Dehydrogenase sind, das bekanntlich natürliche Prostaglandine schnell inaktiviert und ausserdem sind sie durch eine selektivere therapeutische Wirkung gekennzeichnet.

Ferner inhibieren die Verbindungen der Formel (I) die Verwendung der natürlichen Prostaglandine als Substrat durch das gleiche Enzym.

Wegen ihres biologischen Ansprechens sind die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen nützlich zum Untersuchen, Verhüten, Regulieren oder Erleichtern ihrer grossen Vielfalt von Krankheiten und unerwünschten physiologischen Bedingungen bei Vögeln und Säugetieren, einschliesslich Menschen, nützlichen Haustieren und zoologischen Individuen und bei Laboratoriumstieren, z. B.

Mäusen, Ratten, Kaninchen und Affen.

Insbesondere zeigen die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen eine selektive luteolytische, Fehlgeburten auslösende und Wehen einleitende Aktivität und extrem geringe unerwünschteMagen-Darm-Nebenwirkungen.

Die 9-Oxo-Derivate (PGE-Analoge) der Formel (I), zeigen sich beim Vergleich mit PGE2 nach dem von H. Shay et al., Gastroenter., 26, 906 [1954] beschriebenen Verfahren etwa zweimal aktiver als gastrische Antisekretionsmittel als PGE2 und sind daher wertvoll zur Verminderung und Lenkung übermässiger gastrischer Sekretion, womit sie die Bildung von Magen- und Darmgeschwüren vermindern oder vermeiden und die Ausheilung derartiger Geschwüre, welche bereits im Magen-Darmtrakt vorhanden sind, beschleunigen.

Darüber hinaus wird die antisekretorische Wirksamkeit der 9-Oxo-Verbindungen der Formel (I), bei denen ein niederes Alkyl, insbesondere eine Methylgruppe am Kohlenstoffatom in der 16-Stellung vorhanden ist, weiter zweifach erhöht, wenn das Alkyl ein 16S-Alkyl ist und viermal, wenn das Alkyl ein 16R-Alkyl ist.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können an Menschen oder Tiere in einer Vielfalt von Dosierungsformen verabreicht werden, z. B. oral in Form von Tabletten, Kapseln oder Flüssigkeiten, rektal in Form von Suppositorien, parenteral, subkutan oder intramuskulär, wobei die intravenöse Verabreichung in Notfällen bevorzugt ist, ferner durch Inhalierung in Form von Aerosolen oder Lösungen für Zerstäuber, in Form von sterilen Implantationen für eine verlängerte Wirksamkeit oder intravaginal, z. B. in Form von Kathetern.

Erfindungsgemäss hergestellte Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate werden auf herkömmlichem Weg hergestellt und enthalten herkömmliche Träger und/oder Verdünnungsmittel.

Zum Beispiel sind zur intravenösen Injektion oder Infusion sterile wässerige isotone Lösungen bevorzugt. Für subkutane oder intramuskuläre Injektion werden sterile Lösungen oder Suspensionen in wässerigen oder nichtwässerigen Medien verwendet. Für Gewebe-Implantationen wird eine sterile Tablette oder eine Silikongummi-Kapsel, welche die Substanz enthält oder damit imprägniert ist, verwendet.
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Es können Dosen im Bereich von etwa 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht ein-bis viermal am Tag verwendet werden, wobei die genaue Dosis vom Alter, Gewicht und Zustand des zu behandelnden Subjekts und von der Häufigkeit und Verabreichungsart abhängt. Beispielsweise können die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen durch intravenöse Infusion einer sterilen isotonen Kochsalzlösung mit einer Geschwindigkeit von 0,01 bis 10, vorzugsweise 0,05 bis 1 pg/kg des Säugetier- - Körpergewichts Imin verabreicht werden.
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"THP",- l'-enyl)-2a, 4a-dihydroxy-cyclopentan-la-äthanal-Y-lactol-4-THP-äther in 0, 6 ml Benzol und 1, 5 ml DMSO unter Rühren zu einer auf 20DC gekühlten Lösung des aus 5, 6 g Triphenyl- (4-carboxy- butyl)-phosphoniumbromid und 3 g Kalium-tert.

butoxyd in 12 ml trockenem DMSO hergestellten Ylids
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Das Gemisch wird 3 h gerührt, mit Wasser verdünnt und mit Äthyläther extrahiert, um das Triphenylphosphinoxyd zu entfernen. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit 0,5n KOH rückgewaschen und dann verworfen.

Die alkalischen Waschlösungen werden mit der ursprünglichen alkalischen Phase vereinigt, auf den pH-Wert 4,9 angesäuert und mehrere Male mit Äthyläther : Pentan 1 : 1 extrahiert. Diese ver-
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SO, --prost-5-en-13-insäure-methylester-11-THP-äther.

Man erhitzt eine Lösung von 0, 2 g 5c-9-0xo-lla-hydroxy-15S-methoxy-20, 19, 18-trinor-17-phenyl- - prost-5-en-13-insäure-ll-THP-äther in 7 ml Aceton während 12 h in Gegenwart von 5 ml wässeri-
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neutral, trocknet über Na 2 SO, und verdampft zur Trockne. Der Rückstand wird an säuregewaschenem Silicagel chromatographiert, wobei CH2 Cl2 -Allylacetat (80:20) als Eluierungsmittel verwendet werden, um auf diese Weise 0,1 g reine 5c-9-Oxo-11a-hydroxy-15S-methoxy-20,19,18-trinor-17-phenyl- -prost-5-en-13-insäure [&alpha;]D=-23,7 , [&alpha;]265 = -64 (C = 0, 5% EtOH) zu erhalten.

Der Ausgangsstoff wurde in folgender Weise hergestellt. a) Zu einer Lösung von NaH (80%ige Dispersion in Mineralöl, 1, 67 g) in 300 ml trockenem Benzol fügt man unter Rühren eine Lösung von 14, 60 g Dimethyl-(2-oxo-4-phenyl)-butyl-phosphonat in 30 ml trockenem Benzol zu kühlt nach 1 h das kräftig gerührte Gemisch auf 5 bis 8 C. behandelt mit 9,28 g feingepulvertem N-Bromsuccinimid und dann, nach 15 min, mit einer Lösung von 12, 9 g 5ss-Formyl-2&alpha;,4&alpha;-dihydroxy-cyclopent-1-yl-essigsäure-&alpha;-lacton-4-p-phenylbenzoat in 50 ml Benzol, setzt das Rühren während 90 min fort, behandelt dann das Reaktionsgemisch mit wässeriger, 20%iger (NH4)2SO4-Lösung, trennt die organische Phase ab, wäscht mit Wasser und trocknet.

Nach dem Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum und Kristallisieren aus Äthyläther werden
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ss - (2'-Brom-3'-oxo-5'-phenyl-pent-1'-trans-1'-enyl) -2a, 4a -dihydroxy-cyc1opentan-1a -essigsäu-erhalten. b) Eine Lösung von 51, 5 g 5ss-(2'-Brom-3'-oxo-5'-phenyl-pent-1'-trans-1'-enyl)-2&alpha;,4&alpha;-dihy-
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nach der Zerstörung des überschüssigen Reagens mit wässeriger, 2n Schwefelsäure die organische Schicht ab, wäscht mit Wasser neutral und trocknet. Die übliche Aufarbeitung ergibt ein rohes Gemisch der beiden 3'S-und 3'R-Hydroxy-Epimeren.

Die Trennung an einer Silicagel-Säule (Benzol : Äthyläther 80 : 20) ergibt 27 g 5ss-(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-phenyl-penbt-1'-trans-1'-anyl)-2&alpha;, 4&alpha;-dihydroxy-cyclopentan-1&alpha;-essigsäure-&gamma;-lacton-4-p-phenylbenzoat, Fp. 102 bis 104 C, [a] D =
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-68, 80, [a]'6s = -327, 30- Y-Iacton-4-p-phenylbenzoat in Methylenchlorid zu, behandelt dann das Gemisch mit einem Überschuss einer Diazomethanlösung in Methylenchlorid, bis eine gelbe Farbe bestehen bleibt, erwärmt die organische Phase auf Raumtemperatur, wäscht mit wässeriger, 5%iger NaHCO, -Lösung und dann mit Wasser neutral, trocknet und verdampft zur Trockne.

Kristallisation aus Methanol ergibt 1 g 3'S-Methoxyderivat, Fp. 126 bis 127 C. d) Man rührt eine Lösung von 2, 72 g 5ss-(2'-Brom-3'S-methoxy-5'-phenyl-pent-1'-trans-1'- -enyl)-2&alpha;,4&alpha;-dihydroxy-cyclopentan-1&alpha;-essigsäure-&gamma;-lacton-4-p-phenylbenzoat in 30 ml trockenem Methanol mit 0,42 g wasserfreiem K 2 CO, während 2 bis 5 h bei Raumtemperatur. Das Gemisch wird dann mit wässeriger (nu,) 2 SO..-Lösung bis zum PH-Wert 5 behandelt, das Methanol im Vakuum verdampft und der Rückstand zwischen Äthyläther und einem Phosphatpuffer (pH-Wert 6, 8) verteilt.

Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand an 30 g Silicagel adsorbiert und mit

Äthyläther eluiert, um das Methyl-p-phenylbenzoat zu entfernen und dann mit Äthylacetat, um 5 ss- (2'-Brom-3'S-methoxy-5'-phenyl-pent-1'-trans-1'-enyl)-2a, 4 a-dihydroxy-cyclopentan-ls-essigsäure- - Y-lacton zu erhalten. e) Man behandelt eine Lösung von 4, 4 g 5ss-(2'-Brom-3'S-methoxy-5'-phenyl-pent-1'-trans-1'- -enyl)-2&alpha;,4&alpha;-dihydroxy-cyclopentan-1&alpha;-essigsäure-&gamma;-lacton in 50 ml Methylenchlorid mit 1, 3 ml
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3-Dihydropyran5c-9-Oxo-11 a, 15S-dihydroxy-20,19,18-trinor-17-(4'-fluor)-phenyl-prost-5-en-13-insäure, M.S.:

402, 384, 366, 127,55
5c-9-Oxo-11 a, 15S-dihydroxy-20,19,18-trinor-17-(3'-chlor)-phenyl-prost-5-en-13-insäure, M.S.: 418/420,400/402, 382/384,127, 55
5c-o-Oxo-11 a, 15S-dihydroxy-20,19,18-trinor-17-(3'-trifluormethyl)-phenyl-prost-5-en-13-insäure, M. S. : 452,434, 416,127, 55 5c-9-0xo-ll a, 15S-dihydroxy-20, 19, 18-trinor-17- (4'-methoxy)-phenyl-prost-5-en-13-insäure, M. S. : 414,396, 378,127, 55
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19, 18, 17-tetranor-16-phenyl-prost-5- en-13-insäure, M. S. :M. S. : 400,382, 364,127
5c-9-0xo-ll a, 15S-dihydroxy-20, 19, 18, 17-tetranor-16-phenoxy-prost-5-en-13-insäure, M.

S. : 386, 368,350, 127 5c-9-Oxo-11&alpha;,15S-dihydroxy-20,19,18,17-tetranor-16-benzyloxy-prost-5-en-13-insäure, M.S.: 400, 382,364, 293, 257, 127 5c-9-0xo-11 &alpha;,15S-dihydroxy-20,19,18-17-tetranor-16-(4'-methoxy)-phenoxy-prost-5-en-13-insäure, M. S. : 416, 398, 380, 127, 55 5c-9-0xo-11 a, 15S-dihydroxy-20,19,18,17-tetranor-16-(4'-fluor)-phenoxy-prost-5-en-13-insäure, M. S. : 404,386, 368,127 5c-9-0xo-ll a, 15S-dihydroxy-20,19,18,17-tetranor-16-(3'-chlor)-phenoxy-prost-5-en-13-insäure, M.

S. : 420/422,402/404, 384/386,127
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418,400, 382,127 5c-9-Oxo-11&alpha; ,15R-dihydroxy-20,19,18-trinor-17-(4'-fluor)-phenyl-prost-5-en-13-insäure, M.S.: 402,384, 366, 127,55

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19-18-trinor-17- (3'-chlor)-phenyl-prost-5-en-13-insäure, M. S. :M. S. : 412, 394,363, 127,55 5c-9-0xo-lla-hydroxy-15R-methoxy-20, 19, 18-trinor-16R-methyl-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure, M. S. : 412,394, 363, 127,55

5c-9-Oxo-11&alpha; -hydroxy-15R-benzyloxy-20,19,18,17-tetranor-16-phenoxy-prost-5-en-13-insäure, M. S. : 476,458, 365, 351,127, 55 5c-9-0xo-11 a, 15S-dihydroxy-20, 19, 18-trinor-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure-N, N-diäthylamid, M.

S. : 439, 421,403, 320,302
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M. S. 439, 421, 403,320, 302.

Beispiel 2 : Unter einer Stickstoffatmosphäre und Kühlen des Reaktionsgemisches auf 15 bis 20 C fügt man eine Lösung von 5, 03 g Kalium-tert. butoxyd in trockenem DMSO zu einer Lösung von 10, 25 g Triphenyl-(4-carboxybutyl)-phosphoniumbromid zu, um eine tief rotgelbe Lösung des Ylids
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(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-phenyl-pent-1'-trans-l'-enyl)-2a, 4a-dihydroxy-cyclopentan-la--äthanal-&gamma;-lactol-3',4-bis-tetrahydropyranyläther in 10 ml DMSO zu, verdünnt nach 4 h das Gemisch mit 60 ml 0,5 n KOH und extrahiert mit Äthyläther. Diese Ätherextrakte werden mit zweimal 5 ml 0, 5 n KOH gewaschen und dann mit Wasser neutral gewaschen und danach verworfen.

Die wäs-
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ter (NH) 2SO4-Lösung neutral, extrahiert die vereinigten wässerigen Fraktionen mit Benzol, sammelt die organischen Phasen, trocknet über Na ; ; SO,,, verdampft zur Trockne und erhält 0, 48 g 5c-9-0xo-lla, 15S-dihydroxy-20, 19, 18-trinor-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure-11, 15-bis-THP-äther.

Eine Lösung von 0, 55 g 5c-9-Oxo-11&alpha;, 15S-dihydroxy-20,19,18-trinor-17-phenyl-prost-5-en-13- -insäure-11,15-bis-THP-äther in 10 ml Aceton wird mit 6 ml wässeriger, 0, 15 n Oxalsäure während 6 h bei Rückflussbedingungen gehalten.

Das überschüssige Aceton wird im Vakuum entfernt und die Lösung mit Äther extrahiert. Der organische Extrakt wird eingeengt und an säuregewaschenem Silicagel adsorbiert. Eluieren mit Ben-
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den Punkten a) und b) des Beispiels 1 und Weiterverarbeiten der erhaltenen Verbindung entsprechend Punkt d) des Beispiels 1 mit [a] D -12, 7 , [a] s ==-47, 5 , (C = 0,5% CHCl2) erhalten.

Beispiel 3 : 0, 32 g 5c-1,9&alpha;-11&alpha;,15S-Tetrahydroxy-20,19,18-trinor-17-phenyl-prost-5-en-13-in, [ a] D = +40, 80, [a] 365 = + 128, 5 werden, ausgehend von einer Lösung von 0, 45 g des entsprechenden 1-Carboxy-methylesters in trockenem Äthyläther, erhalten, welche tropfenweise unter Rühren und Kühlen auf-2 bis +3 C einer Lösung von 0, 06 g LiAlH4 in Äthyläther zugefügt wurde. Nach 3 h wird das überschüssige Reagens durch langsame Zugabe gesättigter wässeriger NHCl-Lösung zerstört, die organische Schicht abgetrennt und zur Trockne verdampft und der Rückstand an 5 g Silicagel adsorbiert. Eluieren mit Cyclohexan-Äthylacetat ergibt die Verbindung.

Die gleiche Verbindung wird, ausgehend von einer Lösung von 0, 8 g 5- (2'-Brom-3'S-hydroxy- -5'-phenyl-pent-1'-trans-1'-enyl)-2&alpha;,4&alpha;-dihydroxy-cyclopentan-1&alpha;-äthanal-&gamma;-lactol-3', 4-bis-THP- - äther in 5 ml trockenem DMSO erhalten, welche mit dem durch Zugabe einer Lösung von 0,7 g Kalium-tert. butoxyd in 7 ml DMSO zu einer auf 12 bis 14 C gekühlten Lösung von Triphenyl- [5- -(2'-tetrahydropyranyloxy)-pentyl]-phosphonium-bromid in trockenem DMSO unter Rühren hergestellten Ylid behandelt wurde. Das Gemisch wird während 8 h bei Raumtemperatur gehalten, dann mit Wasser verdünnt und mit Äthyläther : Pentan (1 : 1) extrahiert.

Die organischen Extrakte werden neutral gewaschen, über Na, SO, getrocknet, verdampft und der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert, um 0, 71 g 5c-1,9&alpha;,11&alpha;,15S-Tetrahydroxy-20,19,18-trinor-17-phenyl-prost-5-en-13-in-1,11,15- -tris-THP-äther zu ergeben.

Eine auf-10 bis-13 C gekühlte Lösung von 0, 42 g 5c-1,9&alpha;,11&alpha;,15S-Tetrahydroxy-20,19,18-tri-

nor-17-phenyl-prost-5-en-13-in-1,11,15-tris-THP-äther in 12 ml Aceton wird durch tropfenweise Zugabe zum Gemisch unter Rühren mit 0, 8 ml Jones-Reagens umgesetzt. Nach 20 min wird die Umsetzung durch Zugabe von 80 ml überschüssigem Benzol unterbrochen und die organische Phase mit 35%iger wässeriger (NH,) 2 SO, -Lösung neutral gewaschen und zur Trockne verdampft. Die verbleibende 9-Oxo-Verbindung wird in 20 ml Aceton gelöst und nach Zugabe von 15 ml 0, 15n Oxalsäure wird die Lösung während 14 h bei 420C erwärmt. Das überschüssige Aceton wird im Vakuum verdampft.

Die wässerige Phase wird mit Äthylacetat extrahiert und nach chromatographischer Reinigung an Silicagel (wobei Cyclohexan/Äthylacetat 65 : 35 als Eluierungsmittel verwendet wurden), werden 0, 16 g 5c-9-Oxo-1,11&alpha;,15S-trihydroxy-20,19,18-trinor-17-phenyl-prost-5-en-13-in erhalten [Cl] D = -210 (EtOH).

In der oben angegebenen Weise wurden noch folgende Verbindungen hergestellt.

5c-9-0xo-l, 11 a, 15S-trihydroxy-16S-methyl-20, 19, 18-trinor-17-phenyl-prost-5-en-13-in, ["] D=-22. 5 (EtOH), . 5c-9-Oxo-1,11&alpha;-dihydroxy-15S-methoxy-20,19,18-trinor-17-phenyl-prost-5-en-13-in, [&alpha;]D = -23 (EtOH).

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven oder racemischen Prostaglandinen der allgemeinen Formel EMI19.1 worin EMI19.2 EMI19.3 EMI19.4 EMI19.5 EMI19.6 oxy darstellt, R Wasserstoff oder C, -C, -Alkyl ist, EMI19.7 EMI19.8 EMI19.9 <Desc/Clms Page number 20> ander Wasserstoff, Phenyl, Benzoyl, C, -C6 -Alkyl oder aliphatisches C, -C6 -Acyl bedeu- ten, (h') gegebenenfalls durch zumindest eine C, -C6 -Alkoxygruppe und/oder zumindest ein Halogen substituiertes Phenyl oder (i') gegebenenfalls durch zumindest eine C, -C.

-Alkoxygruppe und/oder zumindest ein Halogen substituiertes Phenoxy steht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine optisch aktive Verbindung oder ein racemisches Gemisch von Verbindungen der allgemeinen Formel EMI20.1 EMI20.2 EMI20.3 EMI20.4 EMI20.5 worin A', Y, R4', R5', R6', B und R der obigen Definition entsprechen, oxydiert,

und die hiebei erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel EMI20.6 <Desc/Clms Page number 21> EMI21.1 EMI21.2 EMI21.3 EMI21.4 EMI21.5 EMI21.6 EMI21.7 <Desc/Clms Page number 22> EMI22.1 EMI22.2 EMI22.3 EMI22.4 EMI22.5 EMI22.6 EMI22.7 EMI22.8 <Desc/Clms Page number 23> EMI23.1 EMI23.2 EMI23.3 EMI23.4 EMI23.5 EMI23.6 <Desc/Clms Page number 24> EMI24.1 EMI24.2 EMI24.3 EMI24.4 EMI24.5 EMI24.6 EMI24.7 EMI24.8 EMI24.9 EMI24.10 EMI24.11 EMI24.12 <Desc/Clms Page number 25> EMI25.1 EMI25.2 EMI25.3 EMI25.4 EMI25.5 EMI25.6