DE2610503A1

DE2610503A1 - Optisch aktive 13,14-dehydro-11- desoxy-prostaglandine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltendes pharmazeutisches mittel

Info

Publication number: DE2610503A1
Application number: DE19762610503
Authority: DE
Inventors: Franco Faustini; Angelo Fumagalli; Carmelo Gandolfi; Rnato Pellegata
Original assignee: Carlo Erba SpA
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1975-03-14
Filing date: 1976-03-12
Publication date: 1976-09-30
Also published as: SE7603223L; IL49189A; US4198430A; CA1103242A; SE428922B; DK110476A; HK24881A; AT357699B; ZA761538B; CY1113A; HU175728B; DE2610503C2; BE839533A; JPS51115448A; DK147070C; GB1531568A; AU1191376A; FR2303533B1; CS189001B2; DK147070B

Description

Anmelder: CARLO ERBA S.p.Α., Via Carlo Imbonati 24, 20159 Milano/Italien

Optisch aktive 13,14—Deh.ydro-11-desoxy-prostaglandine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltendes pharmazeutisches Mittel

Die Erfindung "betrifft neue, optisch aktive 13,14— Dehydro-11-desoxy-prostaglandine, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ein sie enthaltendes pharmazeutisches Mittel.

Die einen Gegenstand der Erfindung bildenden neuen, optisch aktiven 13,14— Dehydro-H-desoxy-prostaglandine sind gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

COOR

worin bedeuten:

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R ein Wasser stoff atom, eine Gy, -Gy, p-Alkylgruppe oder ein Kation einer pharmazeutisch verträglichen Base,

einer der Reste R^ und R2 Wasserstoff und der andere Hydroxy oder Acyloxy oder beide gemeinsam eine Oxogruppe,

einer der Reste R^ und R^ Wasserstoff und der andere Hydroxy,

Hr und R,- unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, Fluor oder C^-C^-Alkyl, mit der Maßgabe, daß dann, wenn einer der Reste C^-C.-Alkyl bedeutet, der andere Wasserstoff oder Fluor bedeutet, und dann, wenn einer der Reste Fluor bedeutet, der andere C^-C^-Alkyl bedeutet,

E -(CHp) -, worin η eine ganze Zahl von 1 bis 6 bedeutet,

oder -(CHo) -0-(CH₀) -, worin n^ und n_o unabhängig 2 U₁ 2 n₂ 1 2

voneinander jeweils die Zahl O, 1, 2 oder 3 bedeuten,

φ Methyl, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Ringkohlenstoffatomen, das gegebenenfalls ein oder mehrere Ringsauerstoff— oder -schwefelatome enthält, oder Phenyl, das unsubstituiert oder gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Halogen, Gy,-G₁,-Alkoxy, Phenyl und Trihalogenmethyl,

und worin die an die Kohlenstoffatome in den 8- und 12-Stellungen gebundenen Ketten eine trans-Konfiguration aufweisen.

Bei der Doppelbindung in der 5(6)-Stellung handelt es sich um eine cis-Doppelbindung.

In den hier verwendeten Formeln geben die unterbrochenen Linien (,,,,,,,,) an, daß die Substituenten in der α-Konfiguration, d.h. unterhalb der Ringebene oder der Kettenebene vorliegen, während die ausgezogenen dicken Linien ( -^* ) anzeigen, daß

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die Substituenten in der ß-Konfiguration, d.h. oberhalb der Ringebene oder der Kettenebene vorliegen; die durch Wellenlinien gekennzeichneten Bindungen ( | ) zeigen an, daß die Gruppen entweder in der α-Konfiguration, d.h. unterhalb der Ringebene, oder in der ß-Konfiguration, d.h. oberhalb der Ringebene, vorliegen können. Wie oben angegeben, müssen die an die Kohlenstoffatome in den 8- und 12-Stellungen gebundenen Ketten eine trans-Konfiguration aufy/eisen, d.h. diese Ketten können nicht beide in der α-Konfiguration oder beide in der ß-Konfiguration vorliegen; wenn eine von ihnen in der α-Konfiguration vorliegt, liegt die andere in der ß-Konfiguration vor und umgekehrt .

Wie aus der obigen Formel I hervorgeht, kann die an das Kohlenstoffatom in der 15-Stellung gebundene Hydroxygruppe entweder in der α-Konfiguration ( _ ¹^ _ .15 S-OIe) oder in der ß-Kon-

15 H OH

figuration ' "Λ" ^: 15R-OIe) vorliegen. V.'ie oben angegeben, , H OH

kann nur eine Alkylgruppe an das Kohlenstoffatom in der 16-Stellung gebunden sein, wobei es sich bei der Alkylgruppe entweder um eine 16S-Alkylgruppe (α-Konfiguration) oder um eine 16R-Alkylgruppe (ß-Konfiguration) handeln kann. Analog gilt dann, wenn an das Kohlenstoffatom in der 16-Stellung ein Fluoratom gebunden ist, daß dieser Substituent entweder als 16S-Fluoratom (α-Konfiguration) oder als 16R-Fluoratom (ß-Konfiguration) vorliegen kann.

Bei den erfindungsgemäßen neuen Verbindung handelt es sich deshalb um optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formeln

0OR V-^^==-^^-^ COOR

(la): nat-Verbindungen (jb): ent- (oder 8,12-Diiso)-Verbindungen

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Bei den Alkyl- und Alkoxygruppen kann es sich um verzweigtkettige oder um geradkettige (unverzweigte) Gruppen handeln.

Wenn R eine C^-C^_o-Alkylgruppe bedeutet, handelt es sich dabei vorzugsweise um Methyl, Äthyl, Propyl oder Heptyl. Vorzugsweise bedeutet" einer der Reste IL, und Rp Wasserstoff und der andere Hydroxy oder R^, und Rp bilden zusammen eine Oxogruppe. Wenn einer der Reste R^ und Rp Acyloxy bedeutet, so handelt es sich dabei vorzugsweise um eine Alkanoyloxygruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, eine Benzoyloxy- oder p-Phenylbenzoyloxygruppe.

Wenn einer der Reste R₁- und Rg eine CL-C^-Alkylgruppe bedeutet, so handelt es sich dabei vorzugsweise um Methyl.

Wenn E -(CHp) - und φ Methyl bedeuten, bedeutet η vorzugsweise die Zahl 4-, 5 oder 6; wenn E -(CH₀) - und φ Cycloalkyl oder Phenyl bedeuten, bedeutet η vorzugsweise die Zahl 2; wenn E

-(CH₀) .-0-(CH₀) - bedeutet, handelt es sich dabei vorzugs- c— n^j ei n_o

weise, wenn <£ Alkyl bedeutet, um -CHp-O-CHp-CHp-, während dann, wenn φ Cycloalkyl oder Phenyl bedeutet, E vorzugsweise -CHp-O-bedeutet.

bedeutet vorzugsweise-Methyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Phenyl. Wenn (j) ein Trihalogenmethyl-substituiertes Phenyl bedeutet, handelt es sich bei der Trihalogenmethylgruppe vorzugs weise um Trifluormethyl oder Trichlormethyl.

Beispiele für Kationen von pharmazeutisch vertraglichen Basen sind entweder Metallkationen, wie Natrium-, Kalium-, Calcium- und Aluminiumkationen, oder Kationen von organischen Aminen, wie Trialkylaminen.

Die Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel I werden nach einem Verfahren hergestellt, das einen weiteren

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Gegenstand der Erfindung bildet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Verbindung der allgemeinen Formel

R_r (H)

worin K, IL,, R₂' ^E<~» ^Rs> ^E ^uni3i Φ ^d:i-^{e oben} angegebenen Bedeutungen haben und einer der Reste R' und R'^ eine bekannte Schutzgruppe, die über ein Äthersauerstoffatom an die Kette gebunden ist, und der andere Wasserstoff bedeuten, und worin die an die Kohlenstoffatome in den 8- und 12-Stellungen gebundenen Ketten eine trans-Konfiguration aufweisen,

entäthert und gewünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel I nach bekannten Verfahren in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel I überführt.

Die Entätherung wird unter den Bedingungen einer milden Säurehydrolyse, beispielsweise mit Mono- oder Polycarbonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Zitronensäure und Weinsäure, und in einem Lösungsmittel, wie z.B. Wasser, Aceton, Tetrahydrofuran, Dirnethoxyäthan und niederen aliphatischen Alkoholen, durchgeführt. Vorzugsweise wird eine 0,1 η bis 0,25 η Polycarbonsäure-Lösung (z.B. eine Oxalsäure- oder Zitronensäurelösung) in Gegenwart eines geeigneten, niedrigsiedenden Colcsun£3™ittels verwendet, das η it Y/asser mischbar ist und das im Vakuum nach Beendigung der Reaktion leicht entfernt werden kann.

Die bekannten Schutzgruppen (z.B. Äthergruppen) sollten unter milden Reaktionsbedingungen, beispielsweise durch Säurehydrolyse, in Hydroxygruppen umwandelbar sein. Geeignete Beispiele

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sind Acetaläther, Enolather und Silyläther. Bevorzugte Gruppen sind folgende:

• (CH₃) SiO-,

Si - 0 -,

OAIk

0-

Alk

^CH3 CH₃ ^CH3

worin \'I -0- oder -CHp- und Alk eine niedere Alkylgruppe bedeuten.

Wie oben angegeben, kann eine Verbindung der Formel I nach bekannten Verfahren in eine andere Verbindung der Formel I umgewandelt v/erden; so kann beisi.delsweise eine Verbindung der Formel I, worin R eine C,-CLρ-Alkylgruppe bedeutet, in einem sauren oder basischen Medium hydrolysiert v/erden unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff bedeutet. Eine Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff bedeutet, kann mit einer Base umgesetzt werden unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin R ein Kation bedeutet, oder eine Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff bedeutet, kann verestert werden unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin R eine G^-C^--Alky!gruppe bedeutet.

Die Verbindung der Formel II kann nach einem Mehrstufenverfahren hergestellt werden, bei dem man von einem Lacton der allgemeinen Formel ausgeht

(111)

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worin Er, R^, E und φ die oben angegebenen Bedeutungen haben und X Chlor, Brom oder Jod bedeutet, und worin der Lactonring in der trans-Konfiguration in bezug auf die Seitenkette vorliegt und worin das an das Kohlenstoffatom in der 13-Stellung (nach der Prostaglandin-Numerierung) gebundene Wasserstoffatom und das an das Kohlenstoffatom in der 14-Stellung (nach der Prostaglandin-Numerierung) gebundene Halogenatom vorzugsweise in der trans-Stellung vorliegen (geometrische trans-Isomere).

Bei dem Halogenlacton der Formel III kann es sich deshalb entweder um eine Verbindung der allgemeinen Formel

?5 _T (Hlaj

oder um eine Verbindung der allgemeinen Formel handeln

Das Mehrstufenverfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel II umfaßt die folgenden Stufen:

a) Reduktion der 15-Oxo-Gruppe (nach der Prostaglandin-Numerierung) des Halogenlactons der Formel III unter Bildung einer Mischung der 15S- und 15R-OIe der allgemeinen Formeln IVa und IVb:

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ti	(15S-	Ί.,	>	CX ί
α	t ^C / X V_n^_x- C- E-ί \	H OH ^R (IVb)
(IVa)	H ÖH 6 -öl)

worin X, R₁-, R₅, E und (j) die oben angegebenen Bedeutungen haben.

Die Reduktion der 15-Oxo-Gruppe kann zweckmäßig in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Diäthyläther, Dim^thoxyäthan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol und Gemischen davon unter Verwendung von beispielsweise Metallborhydriden, insbesondere Natr.-iumborhydrid, Lithiumborhydrid, Zinkborhydrid, Triisobutyilithiusborhydrid und Triisobutylkaliumborhydrid, durchgeführt werden.

b) Trennung des 15S-OIs von dem I5R-OI· Diese Trennung kann durch Säulenchromatographie, beispielsweise durch Silicagel-Chromatographie oder durch Dünnschichtchromatographie, wobei in beiden Fällen als Eluierungsmittel Methylenchlorid/Äthyläther- oder Gyclohexan/Äthyläther-Gemische verwendet werden, sowie durch fraktionierte Kristallisation, beispielsweise aus Äthyläther oder Isopropyläther, durchgeführt werden zur Herstellung der reinen optisch aktiven Antipoden mit den nach folgend angegebenen allgemeinen Formeln:

?5

(3 Va)

6 0 9 8 4 0/1U 7

c) Umwandlung einer optisch aktiven Verbindung der allgemeinen Formel

worin X, R_q, R^-, E und φ die oben angegebenen Bedeutungen haben und einer der Reste R^ und R^ Wasserstoff und der andere Hydroxy bedeuten, in eine optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel

worin X, R₁-, Rg, E und φ die oben angegebenen Bedeutungen haben und einer der Reste R¹^ und R¹,. Wasserstoff und der andere eine bekannte Schutzgruppe, die über ein Äthersauerstoffatom an die Kette gebunden ist, bedeuten.

Die Verätherung der Verbindung der Formel V wird vorzugsweise mit einem Vinvläther der Formel

worin V/ -O- oder -GHp- bedeutet, in Gegenwart von katalytischen Mengen von beispielsv/eise p-Toluolsulfonsäure oder Benzolsulfonsäure oder mit einem Silyläther, z.B. durch Umsetzung eines trisubstituierten Chlorsilans in Gegenwart einer Base (wie

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Imidazo1 oder eines Trialkylamins) als Akzeptor für die gebildete Halogenwasserstoffsäure oder mit einem Enoläther, z.B. durch Umsetzung in Gegenwart eines Säurekatalysators, mit einem Cyclopentanon- oder Cyclohexanon-diacetal bei der Rückflußtemperatur in einem inerten Lösungsmittel und Abdestillieren des gebildeten Alkohols unter Bildung von gemischten Acetalen oder Enoläthern, je nach Menge des verwendeten Katalysators oder je nach angev/endeter Erhitzungsdauer, durchgeführt.

Beispiele für andere Vinyläther, die verwendet werden können, sind 3-Methoxy-5,6-dihydro-2H-pyran und 4~Methoxy-5,6-dihydro· 2H-pyran.

d) Reduktion der Verbindung der Formel VI zu einem optisch aktiven Lactol der allgemeinen Formel

(VIII)

worin X, R¹-*, R'^, R^, Rg, Ξ und φ die oben angegebenen Bedeutungen haben.

Die Reduktion kann durch Behandlung mit Diisobutylaluminiumhydrid oder Katrium-bis-(2-methoxyäthoxy)aluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol, n-Heptan, n-Hexan, Benzol oder Mischungen davon_}bei einer Temperatur unterhalb -5O⁰C durchgeführt werden.

e) Umsetzung des Lactols der Formel VIII mit einem Wittig-Reagens, das eine Gruppe der Formel -(CHp)^-COOR aufweist,

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worin R ein Wasser stoff atom oder eine G^-G^p bedeutet, unter Bildung einer optisch aktiven Verbindung der allgemeinen Formel

0OR

R'₃ R-6

(IX)

worin R, R¹,, R¹/,, Ri-j Rg? E und φ die oben angegebenen Bedeutungen haben, wobei in den nat-Derivaten R¹^ Wasserstoff und R¹P Hydroxy bedeutet, während in den ent-Derivaten R¹^ Hydroxy und R¹ρ Wasserstoff bedeuten, und worin die an die Kohlenstoff atome in den 8- und 12-Stellungen gebundenen Ketten die transKonfiguration aufweisen.

Wenn das für die Wittig-Reaktion verwendete Lactol die nachfolgend angegebene Formel hat

,OH

R,

(Villa)

^R3

dann erhält man ein nat-Derivat der Formel IX, worin R¹^₁ Y/asserstoff und rl¹ ~ Hydroxy bedeuten, während dann, wenn das als Ausgangsnaterial verwendete Lactol die nachfolgend ange-

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ein ent-Derivat der Formel IX erhalten wird, worin R¹ ^ Hydroxy und R'o Wasserstoff bedeuten.

In dem Lactol der !Formel "VIII können das an das Kohlenstoffatom in der 13-Stellung (nach der Prostaglandin-ITumerierung) gebundene Wasserstoffatom und das an das Kohlenstoffatom in der 14-Stellung (nach der Prostaglandin-Numerierung) gebundene Wasserstoffatom entweder in der trans-Stellung (geometrische trans-Isomere) oder in der cis-Stellung (geometrische cis-Isomere) vorliegen. Vorzugsweise liegen sie in der trans-Stellung vor, da bei dem vorstehend angegebenen Verfahren zur Herstellung des Lactols der Formel VIII die geometrischen trans-Isomeren in einem weit höheren Prozentsatz (92 bis 95 %) erhalten werden, während die geometrischen cis-Isomeren. in einem weit geringeren Prozentsatz (5 bis 8 %) erhalten werden.

Die Wittig-Reaktion wird vorzugsweise durchgeführt unter Anwendung der Bedingungen, wie sie allgemein bei diesem Reaktionstyp angewendet werden, d.h. in einem organischen Lösungsmittel, wie Diäthylather, Hexan, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Hexamethylphosphoramid, in Gegenwart einer Base, vorzugsweise in Gegenwart von Matriumhydrid oder Kalium-tert.- ■ butylat, bei 0 C bis zu der Rüclcflußtemperatur der Reaktionsmischung, vorzugsweise bei Raumtemperatur oder darunter.

Wenn in dem Lactol der Formel VIII X Brom oder Jod bedeutet, kann die Wittig-Reaktion durchgeführt werden unter Verwendung von etwa 2 Mol Wittig-Reagens pro Mol Lactol und es reicht aus, wenn die Reaktion 10 bis 20 Minuten dauert.

Wenn in dem Lactol der Formel VIII X Chlor bedeutet, muß bei Verwendung von beispielsweise 1,5 bis 2,5 Mol Wittig-Reagens pro Mol Lactol die Reaktionszeit bis auf 10 Stunden verlängert werden oder, wenn es erwünscht ist, kürzere Reaktionszeiten anzuwenden, muß ein großer Überschuß an Wittig-Reagens (mindestens

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5 Mol Wittig-Reagens pro Mol Lactol bei Reaktionszeiten von etwa 30 Minuten) verwendet werden.

In dem L&ctol der Formel VIII "bedeutet X vorzugsweise Brom oder Jod, da in diesem lalle sowohl die Bildung der Dreifachbindung als auch die Alkylierung mit dem Wittig-Reagens gleichzeitig in nur einer Stufe ablaufen bei Verwendung von geringen Mengen an Wittig-Reanens und bei kurzen Reaktionszeiten.

Der hier verwendete Ausdruck "Wittig-Reagens" umfaßt Verbindungen der allgemeinen Formel

Hal

worin R Aryl oder Alkyl, Hal Brom oder Chlor und R Wasserstoff oder C₁-C₁--Alkyl bedeuten. V/enn R Alkyl bedeutet, handelt es sich dabei vorzugsweise um Äthyl.

Die Herstellung der Wittig-Reagentien wird von Tripett in "Quart. Rev.", 1963, XVII, Nr. 4, 406, näher erläutert.

f) Gegebenenfalls Veresterung der Verbindung der Formel IX, worin R C^-C^-Alkyl bedeutet, unter Bildung des 9a- oder 9ß-Acyloxyderivats„

Die Veresterung kann nach konventionellen Verfahren durchgeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung mit einem Säurehalogenid oder einem Säureanhydrid in Gegenwart einer Base. In diesem Falle erhält man, wenn man von einem nat-Derivat der Formel IX ausgeht, worin R¹^ Wasserstoff und R' Hydroxy bedeuten, ein 9a-Acyloxy-nat-Derivat, während dann, wenn man von einem ent-Derivat der Formel IX ausgeht, worin R¹^ Hydroxy und R¹P Wasserstoff bedeuten, ein 9ß-Acyloxy-ent-Derivat erhalten wird.

&09&4Ö/1147

V.^renn dagegen die Veresterung mit einer Carbonsäure in Gegenwart einer Verbindung der Formel M Y^, worin M ein Metalloid der Gruppe V des Periodischen Systems der Elemente und Y eine Alkyl-, Dialkylamino- oder Arylgruppe bedeuten, und eines Wasserstoffakzeptor durchgeführt v/ird, erhält man, wenn man von einem nat-Derivat der Formel IX ausgeht, worin R¹^, Wasserstoff und R¹2 Hydroxy bedeuten, ein 9ß-Acyloxy-nat-Derivat, während dann, wenn man von einem ent-Derivat der Formel IX ausgeht, worin R¹^, Hydroxy und R¹ ρ Wasserstoff bedeuten, ein 9a-Acyloxy-ent-Derivat erhalten wird. Das heißt, im letzteren Falle umfaßt die Veresterungsreaktion die vollständige Konfigurationsumkehr (Konfigurationsinversion) der Hydroxygruppe in der 9-Stellung; die Reaktion wird vorzugsweise bei Raumtemperatur in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel durchgeführt, das vorzugsweise ausgewählt wird aus der Gruppe der aromatischen Kohlenwasserstoffe, wie Benzol und Toluol, der linearen oder cyclischen Äther, wie Diäthyläther, Dimothoxyäthan, Tetrahydrofuran und Dioxan, und der halogenierten Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan und Dichloräthan. Alle verwendeten Reagentien, d.h. die Verbindungen der Formel M^VY₇, die Veresterungs-Carbonsäure und der Wasserstoffakzeptor, werden in einer Menge von mindestens 1,5 Mol pro Mol Alkohol verwendet, vorzugsweise werden 2 bis 4- Mol der Reagentien pro Mol Alkohol verwendet.

In der Verbindung der Formel M Y₇ bedeutet M^v vorzugsweise P, As, Sb, insbesondere P. V/enn in der gleichen Verbindung Y Alkyl bedeutet, handelt es sich dabei vorzugsweise um Methyl, während dann, wenn Y Aryl bedeutet, es sich dabei vorzugsweise um Phenyl handelt; wenn Y Dialkylamino bedeutet, handelt es sich dabei vorzugsweise un Dineth.ylanino. Die Verbindung der Formel M⁷Y^ vrird vorzugsweise aus der Gruppe Trirhen.ylphosohin, Triphenylarsin, Triphenylstibin und Hexamethyltriamin-phosphin der Formel [ (CH-,)~N] -P ausgewählt.

Bei dem verwendeten Wasserstoffakzeptor handelt es sich vorzugsweise um einen Ester oder ein Amid der Azodicarbonsäure,

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vorzugsweise um Äthylazodicarboxylat, es können aber auch andere Wasserstoffakzeptoren verwendet v/erden, wie z.B. 2,3,5,6-Tetrachlor-benzochinon, 2,3-Dicyano-5,6-dichlorbenzochinon oder Azobisformamid.

g) Verseifung der 9a- oder 9ß-Acyloxygruppen unter Bildung der freien 9oc- oder 9ß-Hydroxygruppen und gegebenenfalls Verseifung auch der Carbalkoxygruppe an dem Ende der α-Kette unter Bildung von Verbindungen, in denen R Wasserstoff bedeutet. Die Verseifung wird nach üblichen Verfahren, beispielsweise unter Verwendung von unorganischen Basen, durchgeführt.

h) Gegenbenenfalls Umwandlung der in der vorhergehenden Stufe (g) erhaltenen Verbindungen, worin R Wasserstoff bedeutet, in Verbindungen, worin R ein Kation einer pharmazeutisch verträglichen Base bedeutet. Auch diese Umwandlung wird nach üblichen Verfahren durchgeführt, beispielsweise durch Salzbildung mit einer Base bei Raumtemperatur in Wasser oder in einem mit V/asser mischbaren Lösungsmittel und anschließende Entfernung des Lösungsmittels durch Verdampfen.

i) In den Stufen (e), (f), (g) und (h) erhält man eine optisch aktive Verbindung der Formel II, worin einer der Reste R^ und Rp Wasserstoff und der andere Hydroxy oder Acyloxy, R Wasserstoff, eine C₁ -C^--Alkylgruppe oder ein Kation einer pharmazeutisch verträglichen Base bedeuten und R¹,, R¹^, Hr, Rg, E und φ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen; die so erhaltene Verbindung der Formel II, worin einer der Reste R^ und R2 Wasserstoff und der andere Hydroxy bedeuten und R, R'_v, R ¹^, Rc, Rg, E und φ die oben angegebenen Bedeutungen haben, wird dann in der 9-Stellung oxydiert unter Bildung einer optisch aktiven Verbindung der Formel II, worin R^ und R₂ gemeinsam eine Oxo-. gruppe bilden und R, ii'z» R'4., Ec, Rg, E und (J) die oben angegebenen Bedeutungen haben. Die Oxydation kann beispielsweise mittels des Jones-Reagens oder des Moffatt-Reagens durchgeführt werden.

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Das Halogenlacton der Formel III kann seinerseits in nur einer Stufe hergestellt werden durch Umsetzung eines optisch aktiven oder racemischen Aldehyds der Formel

(XI)

mit einem optisch aktiven Phosphonat der allgemeinen Formel

^{0 x} ?5

P - C - CO -C - E - φ (^χΙΙ)

b ο

v;orin R-, eine Alkylgruppe bedeutet und X, Rj-, Rg» E und £ die oben angegebenen Bedeutungen haben.

Die Umsetzung wird zweckmäßig in einem trockenen Lösungsmittel, vorzugsweise in Benzol, Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Gemischen davon, in einer Inertgasatmosphäre und unter Verwendung einer Suspension von 1,5 bis 2,5 Moläquivalenten der Verbindung der Formel XII pro Mol Aldehyd durchgeführt.

Bei dem in diesem Einstufen-Verfahren verwendeten Ausgangsmaterial kann es sich daher um einen Aldehyd der Formel

CL t^xiaJ

oder um einen Aldehyd der Formel handeln

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''CHO

Die Aldehyde der Formeln XIa und XIb können hergestellt werden, indem man von Verbindungen der Formel XIIIa bzw. XIIIb ausgeht

-CH OT

OH

(XIIIa)

"CH OT

tu

(XIIIb)

worin T niederes Alkyl, Benzyl, Tetrahydropyranyl, Dioxanyl oder Dimethyl-tert.-butylsilyl bedeutet, durch Umsetzung mit einer Mischung aus Jodsuccinimid und Triphenylphosphin oder einer Mischung aus Triphenylphosphit und Methyljodid unter Bildung von Verbindungen der Formel XIVa bzw. XIVb

H₂OT

(XIVa)

'* CH₉OT

^Z(XIVb)

worin T die oben angegebenen Bedeutungen hat, die dann reduziert werden unter Verwendung von beispielsweise Natriumcyanoborhydrid oder Natriumborhydrid in Dimethylsulfoxid unter Bildung von Verbindungen der Formel ZVa bz./. ,IV b

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CH OT "'CH OT

£ L

(XVb)

worin T die oben angegebenen Bedeutungen hat, die dann in die entsprechenden Verbindungen mit den freien Hydroxygruppen umgewandelt werden, die schließlich oxydiert werden unter Bildung der Aldeh;fde der Formel XIa bzw. XIb.

Die Umwandlung der Verbindungen der Formeln XVa und XVb in Verbindungen mit der freien Hydroxygruppe kann durchgeführt werden durch Behandlung mit beispielsweise BBr₇ in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Äthylacetat, wenn T niederes Alkyl oder Benzyl bedeutet, während dann, wenn T die anderen oben angegebenen Bedeutungen hat, die Umwandlung beispielsweise durch nilde Säurehydrolyse durchgeführt werden kann.

Die Oxydation zur Herstellung der Aldehyde der Formeln XIa und XIb kann beispielsweise mit dem Moffatt-Reagens oder mit dem Collins-Reagens durchgeführt werden.

Die Verbindung der Formel XIIIa (das optisch aktive oder racemische Derivat) kann im wesentlichen so hergestellt v/erden, wie es von E.J. Corey in "New York Acad. Sciences", 180, 24-(1971), beschrieben ist, während die Verbindung der Formel XIIIb so hergestellt v/erden kann, v/ie es in der britischen Patentschrift 1 4-20 338 angegeben ist.

Alternativ können die Verbindungen der Formeln XIIIa und XIIIb hergestellt werden, indem man von Jodhydroxylactonen der Formel XVIa bz-.v. 7.VIb sus-;eht

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VJ

OH

CH OT

OH

'"CH OT

(XVIa)

(XVIb)

worin T die oben angegebenen Bedeutungen hat, durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel M Y^, worin M und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, und einer Garbonsäure in einem inerten wasserfreien. Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Dioxan, Dichlormethan, in Gegenwart eines Wasserstoffakzeptors, wie z.B. eines Esters oder eines Amids der Azodicarbonsäure, unter Bildung von Verbindungen der Formel XVIIa bzw. XVIIb

CH₂OT

(XVIIa)

⁷CH₂OT

(XVIIb)

worin T die oben angegebenen Bedeutungen hat, die nach der Verseifung mit einer Base, wie NaOH, in wäßrigem Methanol beispielsweise mit PtO₂ hydriert v/erden unter Bildung, nach Ansäuerung, beispielsweise mit Chlorwasserstoffsäure, der Verbindungen der Formel XIIIa bzw. XIIIb.

Das racemische oder optisch aktive Jodhydroxylacton der Formel XIVa kann hergestellt werden durch Behandeln einer Verbindung

der Formel

CH COOH

(XVIIIa)

OH H

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worin T die oben angegebenen Bedeutungen hat, in Form eines Salzes, z.B. mit einem Alkalimetall, mit einer wäßrigen Lösung von Kaliumtrijodid bei Raumtemperatur.

Die optisch aktive Verbindung der Formel XVIIIa, d.h. der rechtsdrehende Antipode, kann hergestellt werden durch Trennung (Aufspaltung) mit optisch aktiven Basen, wie Dehydroabietylamin, der Verbindung der Formel

CH COOH

N-CH₉OT J ^L

OH

worin T die oben angegebenen Bedeutungen hat, einer Mischung der beiden optischen Antipoden (linksdrehend und rechtsdrehend), deren Herstellung von Corey et al in "J. Am. Chem. Soc", 1969, 91, 5675, ibid. 1971, 23, 1489 und ibid. 1971, 23, 4-326, beschrieben ist.

Auch das Jodhydroxylacton der Formel XIVb kann nach dem gleichen Verfahren hergestellt werden, wobei man diesmal von dem linksdrehenden Antipoden der Formel ausgeht

H ^CH COOH

(XVIIIb)

worin T die oben angegebenen Bedeutungen hat, wie in der britischen Patentschrift 1 4-20 338 beschrieben.

Alternativ können die Aldehyde der Formeln XIa und XIb hergestellt werden durch Umsetzung von Verbindungen der Formel XIIIa

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bzw. XIIIb mit einem SuIfonsäurehalogenid unter Bildung von Verbindungen der Formel XXa bzv/. XXb

0 0

	^ CH₀OT
<
SO-R_C

CH₀OT S.Ö_?R_C ²

(XXa) ' (XXb)

worin T die oben angegebenen Bedeutungen hat und R_c den Rest der Sulfonsäure, z.B. Methyl, Phenyl oder p-Tolyl bedeutet, die durch Behandlung mit MgJp in Diäthyläther Verbindungen der Formel XIVa bzw. XIVb ergeben, die, wie oben angegeben, reduziert, dann in die entsprechenden Verbindungen mit der freien Hydroxygruppe umgewandelt und schließlich oxydiert werden unter Bildung der Aldehyde der Formel XIa bzw. XIb.

Alternativ können die Verbindungen der Formeln XVIIa und XVIIb hergestellt v/erden durch Umsetzung der Verbindungen der Formel XXa bzw. XXb in einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton, mit einem dibasischen Oxalat eines quaternären Ammoniumsalzes.

Das Phosphonatcarbanion der Formel XII kann seinerseits hergestellt werden durch Umsetzung eines optisch aktiven P^osphonats der Formel

ROf j -=5

^NP_C- CO -C-E-/Il

^{H R}6

worin H, , X, Rc, Rg, E und φ die oben angegebenen Bedeutungen haben,

mit einem Äquivalent einer Base, die vorzugsweise aus der Gruppe Natriumhydrid, Lithiumhydrid, Calciurahydrid, eines Alkyllithium-

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derivats und des Anions CH^-GCU-C^ ausgewählt wird.

Das Phosphonat der Formel XXI kann hergestellt werden durch Halogenierung eines Phosphonats der Formel

OHOR,.

^bNp_C-C-C-E-$ (XXIl)

RO £

V H R₆

worin R, , R₁-, Rr, E und φ die oben angegebenen Bedeutungen haben.

Die Halogenierung kann auf konventionelle Weise durchgeführt werden, wobei man im wesentlichen wie bei der Halogenierung der ß-Ketoester arbeitet.

Das PhosDhonst der Formel XXII kann nach bekannten Verfahren hergestellt v/erden, beispielsv/eice v;ie von S.J. Corey et al in "J. Am. Chem. ^üoc.", QO₁ 3247 (1968), und E.J. Corey und G.K. Kwiatkowsky in "J. Am. Chem.Soc, 88, 5654 (1966), angegeben. Das Phosphonat der Formel XXII v/ird vorzugsweise hergestellt durch Umsetzung eina? Verbindung der Formel

. CH Li

worin R-, die oben angegebenen Bedeutungen hat, mit einer Ver bindung der allgemeinen Formel

R_
R₁OCO- C-E

^R6

worin R_d Alkyl bedeutet und R₁-, R^, E und ^ die oben angegebenen Bedeutungen haben.

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Wenn in der Verbindung der Formel XXIV das die Substituenten Et- und IL- tragende Kohlenstoffatom ein asymmetrisches Kohlenstoffatom ist, wird für die Umsetzung mit der Verbindung der Formel XXIII entweder der eine oder der andere optische Antipode, nicht jedoch die raceminche Verbindung, verwendet.

Alternativ kann das Halogenphosphonatcarbanion der Formel XII hergestellt werden durch Umsetzung des Phosphonatcarbanions der allgemeinen Formel

V\i I I ;⁵

RO

worin R-. , Η^» R^, E und^jdie oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Halogenierungsmittel aus der Gruppe Br_?, Pyrrolidonhydrotribromid (PHTB), Dioxandibromid, N-Chloracetamid, N-Chlorsuccinimid, N-Bromsuccinimid, N-Bromacetamid, N-Bromcaprolactam und N-Jodsuccinimid.

Bei Verwendung der Imide als Halogenierungsmittel wird das Carbanion des Halogenphosphonats der Formel XII direkt erhalten durch Verwendung von nur 1 Äquivalent Base; ansonsten wäre es erforderlich, ein weiteres Äquivalent einer Base zu verwenden, um das Carbanion des Halogenphosphonats herzustellen.

Das Phosphonatcarbanion der Formel X.ZV kann seinerseits hergestellt werden durch Behandlung des Phosnhonats der Formel X'ill mit einen Äquivalent einer Base, wie ITatriua-, Lithium- oder Calciumh:/drid.

Unter den hier beschriebenen Zwischenprodukten stellen die nachfolgend angegebenen Verbindungen erfindunnsgemäße neue Verbindungen dar:

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1.) Verbindungen der allgemeinen Formel

(aT'VI)

worin Z JZ=O oder ^vq" ? einer der Rente R"₇ und R%

Wasserstoff und der andere eine Hydroxynruppe oder eine bekannte Schutzgruppe, die über ein Äthersauerstoffatom an die Kette gebunden ist, oder dann, wenn Z ^O=O bedeutet, gemeinsam eine Oxogruppe bedeuten^und worin X, R^, Rg, E und φ die oben angegebenen Bedeutungen haben;

2.) Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R, R_x,, Rp, R¹ τ·, K¹^₅ Er, Rg, E und φ die oben angegebenen Bedeutungen haben.

Die Verbindungen der Formel XaVI, v/orin Z ^c _uncj einer

der Reste R"-, und R"^. V/asserstoff und der andere Hydroxy bedeuten, können durch Entätherung einer Verbindung der Formel VIII unter den oben angegebenen Reaktionsbedingungen hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel I können für die gleichen therapeutischen Indikationen v/ie natürliche Prostaglandine verwendet werden, denen gegenüber sie jedoch den Vorteil haben, aaf: sie Izeine substrate für das Enzvra 15-Prostaglandin-dehydrogenase darstellen, das bekanntlich natürliche Prostaglandine schnell inaktiviert, und außerdem sind sie durch eine selektivere therapeutische V/irkung charakterisiert. Die Verbindungen der Formel I können außerdem in konkurrierender V/eise die Tervreniung von natürlichen Frost"aglandinen air. Substrat durch das gleiche Enz,/m he;.-jaen (inhibieren). Insbesondere sind die

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erfindungsgemäßen Verbindungen in der Lage, die menschliche Magensekretion zu hemmen (inhibieren) sowie die Bildung von geschwürbildenden TTunden . in dem Magen-Darmtrakt zu verhindern bei ausreichend niedrigen Dosen mit einem sehr vorteilhaften therapeutischen Index (dem 6- bis 20-fachen), soweit es das "Verhältnis zwischen der therapeutischen Dosis und der niedrigsten Dosis, welche Nebenwirkungen (z.B. Emesis und Diarrhöe) hervorruft, anbetrifft.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, z.B. 11-Desox,y-16S-meth;yl-"13,14~deh;7dr0-PGE₂(d.h. 5c-9-Oxo-15S-hydroxy-16S-methyl-prost-5-en-13-in.säure) und sein 15-Epi-Derivat (d.h. 5^-9-0x0-15R-hydroxy-16S-methyl-prost-5-en-13-insäure), 11-Desoxy-16S-methyl-13,14~dehydro-15-epi-end-PGE₂ (d.h. 5c-9-Oxo-15S-hydroxy-16S-methyl-8,12-diiso-prost-5-en-13-insäure) und 11-Desoxy-16R-methyl-13,1^zl-dehydro-15-epi-end-PGE₂ (d.h. 5c-9-Oxo-15S-hydroxy-16R-meth7fl-8,12-diiso-prost-5-en-13-insäure) , können im Unterschied von PGE₂, das als Standardverbindung verwendet wird, die glatten Muskeln, z.B. das IIeum von Meerschweinchen, das Colon von V/üstenmäusen (Rennmäusen) und den Uterus von Ratten, überhaupt nicht-"stimulieren, während sie dann, wenn sie beispielsweise subcutan verabreicht werden, in der Lage sind, die durch Streß hervorgerufenen geschwürbildenden V/unden zu verhindern und die Magense k?etion zu vermindern (Pylorusligatur-Test nach Shay, vgl. H. Shay et al. in "Gastroenter.", 25, 906 (1954-)), wie die folgende Tabelle zeigt.

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untersuchte
Verbindung

Tabelle

in vitro-Test: vTiistenmaus-Colon Meerschweinchen-Ileum
Rattenuterus

durch Streß Antisekretihervorgerufene onswiricung Geschwüre

PGE₂	1	1	1
11-Desoxy-i6f:- -rnsthyl-13,14- -dehydro-PGE	<C 0.01	7.25	4.2
11-DesDxy-i6S- -methyl-13,14- -aehydro-15-epi- -PGE₂	« 0.01	O.5	O.46
11-])esoxy-i6R- -ir.sthyl-13,14- -dehydro-15-epi- -ent-PG3	< 0.01	2.3	2.8
11-DeSD>:y-i6£- -methyl-13,14- -dehydro-15-epi- -ent-PGS	< 0.01	1.8	2.7

Die gleichen Verbindungen sind auch indiziert als den Östrus indizierende und die Ovulation regulierende Mittel sowie bei der Behandlung von Bluthochdruck und Kreislauf- und Atmungsstörungen.

Die Verbindungen der Formel I können oral, parenteral oder auf

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intravenösem, oder intrauterinem (extraamniotischem oder intraamniotisehern) Wege, mittels rektaler Suppositorien oder durch Inhalation verabreicht werden. Sie können beispielsweise durch intravenöse Infusion einer sterilen isotonischen Kochsalzlösung in einer Menge von 0,01 bis 10, vorzugsweise von 0,05 bis 1/ug/kg Körpergewicht des Säugetiers pro Minute verabreicht werden.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein pharmazeutisches Mittel, das mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel, enthält.

Das erfindungsgemäße pharmazeutische Mittel kann nach üblichen Verfahren hergestellt werden und kann beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Suppositorien oder Zäpfchen(BougJes) oder in flüssiger Form, z.B. in Form von Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen.vorliegen.

Beispiele für Substanzen, die als Träger oder Verdünnungsmittel verwendet werden können, sind Wasser, Gelatine, Lactose, Stärken, Magnesiumstearat, Talk, Pflanzenöl, Benzylalkohol und Cholesterin«,

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein. Die darin angegebenen Abkürzungen THP, DIOX, DMSO, THF, DMF, DIBA, HMPA, Et-O, und DME stehen für Tetrahydropyranyl, Diorcrmyl, Üimethylsulforcid, Tetrahydrofuran, Dinothylf crma:r.i'l, Diisobutylalurriniuzihyiri-i, Hezaz1eth.7lenphc3rhorar.id, AVr.ylather und Dime thoxyäthan.

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Beispiel 1

Unter Stickstoff und unter völligem Ausschluß von Feuchtigkeit wurde eine Suspension von 0,4-5 g UaH (80%ige Dispersion in Mineralöl) in 13 ml DMSO (Dimethylsulfoxid) auf 58 bis 65°C erhitzt, bis sich kein Wasserstoff mehr entwickelte. Nach dem Abkühlen auf 4- bis 8⁰C wurden 3*3 g Triphenyl-(4~carboxybutyl)phosphoniumbromid zugegeben und die Mischung wurde gerührt, bis alles gelöst war, unter Bildung einer dunkelroten Lösung des Carbanions von (C₆Hc)₅P-CH-(CH₂),-COO'""', das durch äußere Kühlung bei einer Temperatur von etwa 10 bis etwa 12°C gehalten wurde.

Dazu wurde eine Lösung von 0,58 g 2 ü--Hydroxy^/» -(2'-brom-3'S-hydroxy-4-'R-methyl-oct-1'-trans-1 '-enyl)cyclopentan-1oL-äthanal-y-lactol-3'-(4-"-methoxy-4-"-THP-äther) in 4- ml wasserfreiem DMSO zugegeben und die Mischung wurde 4- Stunden lang gerührt, dann mit 20 ml Wasser verdünnt und 16mal mit 3 ml-Portionen Äthyläther extrahiert, um das gebildete Triphenylphosphoxid zu entfernen. Die vereinigten Ätherextrakte wurden erneut viermal mit 3 ml-Portionen 0,5 η NaOH extrahiert und verworfen. Die vereinigten wässrigen alkalischen Extrakte wurden mit 2 η Schwefelsäure auf pH 4-, 5 angesäuert und mit Äthyläther/P entan (1/1) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden bis zur Neutralität gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, wobei man 0,64- g 5c-9ol,15S-Dihydroxy-16R-methyl-prost-5-en-i3-insäure-15-(4-^I-THP-äther) erhielt.

Nach dem gleichen Verfahren erhielt man, ausgehend von den 3'-Acetaläthern (wie z. B. den 3'-DIOX-äthern, 3'-THP-äthera, 3 · _(4-"-Methoxy-4-"-THP-äthern) und 3' -(3"-Methoxy-3"-THP-äthern) der nachfolgend angegebenen 2-x.-Hydroxy-cyclopentan-1o(,-äthanal-y· -lactole:

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(2'-Brom-3'S-hydroxy-oct-1' -trans-1' -enyl) , (2'-Brom-3'S-hydroxy-non-1' -trans-1' -enyl) , (2' -Brom-3'S-hydro'xy-4'S-methyl-oct-i' -trans-1 '-enyl) , (2' -Brom-3' S~hydroxy-V R-methyl-non-1' -trans-1' -enyl) , (2' -Brom-3' S-hydroxy-4' R-methyl-5' -cyclohexyl-pent-i' -trans-

(2'-Brom-3'S-hydroxy-dec-1'-trans-1'-enyl), (2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-oxa-oct-1'-trans-1'-enyl), (2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-oxa-non-1'-trans-1'-enyl), (2*-Brom-3'S-hydroxy-VR-methyl-5¹-oxa-oct-1' -trans-1' -enyl) , (2'-Brom-3'S-hydroxy-4'S-methyl-5'-oxa-non-1'-trans-1'-enyl), (2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-cyclopentyl-pent-1'-trans-1'-enyl)_t (2'-Brom-3¹S-hydroxy-5'-cyclohexyl-pent-1'-trans-1'-enyl), (2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-p-chlorphenyl-pent-1'-trans-1'-enyl), (2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-phenyl-pent-1'-trans-1'-enyl), (2' -Brom-3'S-hydroxy-4·' -cyclohexyl-but-1' -trans-1' -enyl), (2'-Brom-3'S-hydroxy-4'-phenoxy-but-1'-trans-1'-enyl), in Form

der 3'-(DIOZ-It her, 3'-THP-Äther, 3' -(4"' -Met hoxy-4-"-THP-äther und die 3'-(3"-Methoxy-3"-THP-äther) der nachfolgend angegebenen Prosteninsäuren und in Form der 15-Acetaläther (DIOX-Äther, THP-ither, A-'-Methoxy-^'-THP-äther, 3'-Methoxy-3'-THP-äther^N-

H13.n

erhielt/ die 15-Acetaläther (DIOX-Äther, TBP-Äther, 4'-Methoxy-4'-THP-äther, 3'-Methoxy^'-THP-äther) der folgenden Verbindungen:

5c-9 öl,15S-Dihydroxy-20-methyl-prost-5-en-13-insäure,

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5c-9du , 15S-Dihydroxy-16R-methyl-18,19,20-trinor-17-cyclohexylprost-5-en-13-insäure,

5c-9 öl , 15S-Dihydroxy-20-äthyl-prost-5-en-13-insäure,

5c-9oL ,15S-Dihydroxy-17-oxa-pros"fc-5-en-13-insäure,

5c-9cL ,^S-Dihydroxy-^-oxa^O-methyl-prost^-en-i 3-insäure,

5c-9 oL,15S-Dihydroxy-17-oxa-16R-methyl-prost-5-en-13-insäure,

5c-9 dL,15S-Dihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure,

5c-9 oL ,15S-Dihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure,

5c-9 dL,15S-Dihydroxy-18,19,20-trinor-17-p-chlorphenyl-prost-5-en-13-insäure,

5c-9 d,15S-Dihydroxy-18,19,20-trinor-17-pnenyl-prost-5-en-13-insäure,

5c-9 öl ,15S-Dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-16-cyclohexyloxyprost-5-en-13-insäure,

5c-9 OL,15S-Dinydroxy-17,18,19,20-tetranor-16-phenoxy-pro st-5-en-13-insäure.

Beispiel 2

Eine Lösung des bei dem in Beispiel 1 "beschriebenen Verfahren erhaltenen Ylids, hergestellt aus 0,612 g NaH (80%ige Dispersion in Mineralöl) und 5,32 g Triphenyl-(4-carboxybutyl)-phosphoniumbromid in 27 nil DMSO wurde mit einer Lösung von 1,52 g 2β -Hydroxy-cyclopentyl-i/? -äthanalsäure-^-lactol-5 C*. -(2' -brom-3' S-hydroxy-4-¹ R-methyl-non-1' -trans-1' -enyl)-3' DIOX-äther in 6 ml wasserfreiem DMSO behandelt. Nach 10 Stunden bei Raumtemperatur wurde sie mit 35 ^ml Wasser verdünnt,

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auf pH 4,8 angesäuert und mit Äthyläther/Penten (1/1) extrahiert. Die wässrige Phase wurde verworfen und die organischen Extrakte wurden erneut mit 0,2 η KOH extrahiert. Die vereinigten alkalischen Extrakte wurden erneut dreimal mit 5 ml Benzol/Äthyläther (70/30) extrahiert. Die wässrigen alkalischen Phasen wurden dann auf pH A-, 8 angesäuert und mit Äthyläther/Pentan (1/1) extrahiert. Diese organischen Extrakte wurden miteinander vereinigt, "bis zur Neutralität mit einer gesättigten Ammoniumsulfatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man 1,38 g 5c-9/3 ,15S-Dihydroxy-16R,20-dimethyl-8,12-diiso-prost-5-en-13-insäure-15-DIOX-äther erhielt.

Unter Anwendung des gleichen Verfahrens, jedoch ausgehend von den nachfolgend angegebenen Acetaläthern in Form der 3'-THP-Äther und der 3' -DIOX-Äther, den 2/3 -Hydroxy-cyclopentyl-i/? essigsäure- t-lactolen:

5cL -(2¹-Brom-3'R-hydroxy-4¹E-methyl-non-1'-trans-1'-enyl),

5d_-(2^I-Brom-3'S-hydroxy-oct-1'-trans-1'-enyl),

5a-(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-oxa-non-1'-trans-1'-enyl),

5 d. -(2'-Brom-3'S-hydroxy-4'S-methyl-oct-1'-trans-1'-enyl),

5dL-(2'-Brom-3'S-hydroxy-4-'S-methyl-non-1'-trans-1'-enyl),

erhielt man die 15-Acetaläther (15-THP-Äther, 15-DIOX-Äther) der nachfolgend angegebenen Säuren:

5c-9β ,15R-Dihydroxy-16R,20-dimethyl-8,12,diiso-prost-5-en-13-insäure,

5c-9β ,15S-Dihydroxy-8,12-diiso-prost-5-en-13-insäure,

5C-9/3 ,15S-Dihydroxy-8,12-diiso-17-oxa-20-methyl-prost-5-en-13-insäure,

5C-9/3 ,15S-Dihydroxy-16S-methyl-8,12-diiso-prost-5-en-13-insäure,

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5c-9 β , 15S-Dihydroxy-16S-20-dimethyl-8,12-diiso-prost-5-en-13-insäure.

Beispiel 3

Eine Lösung von 0,3 g 5c-9<x ,i5S-Dihydroxy-prost-5-en-13-insäure-15-DIOX-äther in 15 ml Athyläther wurde mit einem Überschuß einer ätherischen Diazomethanlösung behandelt. Diese wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gehalten und dann unter Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei man 0,3 g 5c-9oL,-15S-Dihydroxy-prost-5-en-'¹3-iiisäure-methylester-15-DIOX-äther erhielt.

Beispiel 4-

0,42 g 5C-9/3 ,

prost-5-en-13-insäure-n-heptylester-15-THP-äther wurden hergestellt durch Umsetzung von 0,4 g der freien Säure in 28 ml CH₂Cl₂ und 0,8 ml Pyridin mit 0,85 ml n-Heptanol und 0,5 g Dicyclohexylcarbodiimid. Nach 3 Stunden wurde die Mischung an Silicagel chromatographiert und mit Cyclohexan/Äthylather (70/30) eluiert, wobei man· den Ester erhielt.

Beispiel

Unter Anwendung der in Beispiel 3 oder 4 beschriebenen Verfahren wurden durch Umsetzung einer der wie in Beispiel 1 und 2 beschrieben hergestellten Prost-5-en-13-insäuren mit einem Diazoalkan (siehe Beispiel 3) oder mit einem Alkohol in Gegenwart von Cyclohexylcarbodiimid (siehe Beispiel 4) die entsprechenden C^-C^-Alkylester hergestellt.

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Anlage zur Eingabe vom 13. Juli 1976
P 26 10 50-3.3
Carlo Erba S.p.A.

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Beispiel 6

In einer Lösung von 450 mg 5c-9oi_ ,15S-Dibydroxy-16R-methylprost-5-en-13-insäure-äthylester-15-THP-äther und 5JO mg Triphenylphosphin in 25 ml Benzol wurden 400 ml p-Phenylbenzoesäure suspendiert. Unter Rühren wurde über einen Zeitraum von 15 Minuten unter Anwendung einer äußeren Kühlung, um die Temperatur bei etwa 10⁰C zu halten, eine Lösung von 348 mg
A'thylazobiscarboxylat in 10 ml Benzol zugetropft. Nachdem die Säure vollständig gelost war,wurde die Mischung mit 0,1 η
Schwefelsäure, Wasser, einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung
und erneut mit Wasser gewaschen, dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde einer Dünnschichtchromatographie unterworfen und mit Methylenchlorid/Äthyläther (90/10) eluiert, wobei man 0,59 g 5c-9ß ^S-Dihydroxy-iSR-methyl-prost-^
insäureäthylester-15-THP-äther-9-p-phenylbenzoat erhielt.

Beispiel 7

148 mg Propionsäure wurden zu einer Lösung von 4-30 mg 5c-9ß »- 15S-Dihydroxy-16S,20-dimethyl-8,12-diiso-prost-5-en-13-insäure-15-THP-äther-methylester und 530 mg Triphenylphosphin
in wasserfreiem THF zugegeben. Es wurde auf O⁰C abgekühlt und eine 348 mg Äthylazobiscarboxylat enthaltende THP-Lösung wurde zugegeben· Diese wurde 15 Minuten lang gerührt, dann zur
Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Äthyläther/- Pentan (1/1) und Wasser verteilt und die organische Phase
wurde mit verdünnter Säure, Wasser, Natriumbicarbonat und er neut mit Wasser gewaschen. Sie wurde getrocknet und zur
Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde an 20 g Silicagel
chromatographiert, mit Cyclohexan/Äther (75/25) eluiert, wo bei man 452 mg 5c-9o.,15S-Dihydroxy-16S ,20-dimethyl-8,12-di- ieo-pro st-5-en-13-insäure-15-THP-äther-9-propionatmethyle st er erhielt«

• ·

.

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Beispiel 8

Unter Anwendung der in den Beispielen 6 und 7 beschriebenen Verfahren zur Umsetzung eines der wie in den Beispielen 3 bis 5 beschrieben hergestellten Carbonsäureester wurden, ausgehend von den wie in Beispiel 1 und 2 angegeben hergestellten 13-Insäure-15-acetaläthern_>durch Umsetzung mit Triphenylphosphin in Benzol und/oder Tetrahydrofuran und mit einer der folgenden Carbonsäuren: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, p-Phenylbenzoesäure, und mit Äthylazobiscarboxylat die umgekehrt en (Inversion^ 9-Ester (9-Formiat, 9-Acetat, 9-Propionat, 9-Benzoat, 9-Phenylacetat, 9-p-Phenylbenzoat) der nachfolgend angegebenen Verbindungen in Form der 15-Bis-acetaläther (15-S'-THP-; 15-2¹-DIOX7 15-4'-Nethoxy-4-'-THP-, 15-3'-Methoxy-3'-TBP-äther) die folgenden Verbindungen:

5c-9β ,15S-Dihydroxy-prost-5-en-13-insäure, 5c-9β ,15S-Dihydroxy-20-methyl-prost-5-en-13-insäure, 5c-9ß ,Λ5S-Dihydroxy-2O-äthyl-prost-5-en-13-insäure, 5c-9A ,"i5S-Dihydro3qy-16S-methyl-prost-5-en-13-insä\ire,

5c-9β ,15S-Dihydroxy-16R,20-dimethyl-prost-5-en-13-insäure,

5C-9/3 , Ί 5S-Dihydroxy-17-cyclohexyl-16R-methyl-18,19,20-trinor-prost-5-en-13-insäure,

5c-9 β ,15S-Dihydroxy-17-oxa-prost-5-en-13-insäure, 5C-9/B. ,15S-Dihydroxy-17-oxa-20-methyl-pΓOst-5-en-13-insäure, 5C-9/3 ,15S-Dihydroxy-17-oxa-16R-methyl-prost-5-en-13-insäure, 5c-9A ,15S-Dihydroxy-17-oxa-16S-methyl-prost-5-en-13-insäure,

5C-9/3 ,15S-Dihydroxy-17-cyclopentyl-18,19,20-trinor-prost-5-en-13-insäure,

609840/1-147

5C-9/3 ,15S-Dihydroxy-17-cyclohexyl-18,19,20-trinor-prost-5-en-13-insäure,

5C-9/3 ,15S-Dihydroxy-1 7-p-chlorphenyl-18, 19,20-trinor-prost-5-en-13-insäure,

5c-9/3 ,15S-Dihydroxy-17-phenyl-18,19,20-trinor-prost-5-en-13-insäure,

5C-9/3 ,15S-Diliydro3qy--16-cycloliexyloxy-17,18,19,20-tetranorprost-5-en-13-insätire,

5c-9 3 ,15S-Dihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prost-5-en-13-insäure, _:

5C-9.OL ,15S-Dihydro3q5r-^/I6R,20-dimethyl-8,12-cliiBO-prost-5-en-13-insäure,

5c-9d. ,Ί5S-Dihydroxy-8,12-diiso-prost-5-en-13-insäure,

5c-9oL,15S-Dinydroxy-17-oxa-20-methyl-8,12-diiso-prost-5-en-13-insäure,

5c-9ql,15S-Dihydroxy-16S-20-dimethyl-8,12-diiso-prost-5-en-13-insäure,

5c-9oL,15S-Dihydroxy-16S-methyl-8,12-diiso-prost-5-en-13-insäure,

5c-9ql ,15S-Dihydroxy-17-cyclollexyl-18,19,20-trinor-8,12-diiso-prost-5-en-13-insäure

in Form der C^-Cx|2-Alkylester, vorzugsweise der Methyl- und Äthylester, hergestellt. Alle diese Verbindungen waren öle, deren IR-Spektren das Fehlen jeglicher auf das freie Hydroxyl zurückzuführender Banden anzeigtea.

Beispiel 9

Zu einer Lösung eines 15-Acetaläthers aus der in Beispiel 8 angegebenen Gruppe, z. B. 0,4 g 5c-9/9

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methyl-prost^-en-^-insäure-methylester-^S-tetrahydropyranyläther-9-p-pkenylbenzoat in 20 ml Aceton, wurden 15 ^ml 0,15 η Oxalsäure zugegeben und die Mischung wurde 4-5 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft und die wässrige Lösung wurde mit Äthyläther extrahiert, dieser wurde mit einer gesättigten Ammoniumsulfatlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert (und mit

Cyclohexan/Äthyläther eluiert), wobei man 0,32 g 50-9/3,15S-Dihydroxy-ieR-methyl-prost^-en-^-insäuremethyiester-^-pphenylbenzoat erhielt. Nach diesem Verfahren können auch die 9-Umkehrester-15-freien Alkohole der in Beispiel 8 angegebenen Prost-5-en-13-insäuren hergestellt werden.

Beispiel 10

Eine Lösung eines Diesters der in Beispiel 9 angegebenen Gruppe, z. B. von 0,32 g 5c-9/3 ,15S-Dihydroxy-i6R-methylprost-5-en-13-insäure-methylester-9-p-phenylbenzoat in einem wasserfreien Alkohol (einem solchen, der dem Carboxylester entsprach), wie z. B. Methanol, wurde bei Raumtemperatur mit 1,2 Äquivalenten (98 mg) wasserfreiem Kaliumcarbonat behandelt. Nach 2 Stunden war die Reaktion beendet und die Mischung wurde mit 15 % Essigsäure in Methanol neutralisiert und zur !Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Äthyläther aufgenommen, dieser wurde dann bis zur Neutralität gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie gereinigt, mit Methylenchlorid/Äthyläther eluiert und man erhielt 0,195 S 5C-9/3 '¹5S-Dihydroxy-16R-methyl-prost-5-en-13-insäure-methylester. Eine Lösung von 0,1 g dieser Verbindung in 3 ml Methanol wurde mit 0,5 ml einer 10%igen wässrigen K^CO^-Lösvng versetzt und 30 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft und der Rückstand

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wurde mit Wasser verdünnt, dann mit Äther extrahiert und die itherextrakte wurden verworfen. Die wässrige Lösung wurde auf pH 4,8 angesäuert, mit Äther extrahiert und die organische Phase wurde bis zur Neutralität gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man 0,09 g 5c-9/3 ,i5S-Dihydroxy-16R-methyl-prost-5-en-13-insäure erhielt.

Beispiel 11

15 «al 0,15 η Oxalsäure wurden zu einer Losung von 0,45 S 5c-9dL,15S-Dihydroxy-16S,20-dimethyl-8,12-diiso-prost-5-en-13-insäure-i5-THP-äther-9-propionat in .20 ml Aceton zugegeben. Nach 5 Stunden bei 40⁰O wurde das Aceton eingedampft und der Bäckstand wurde mit Äther extrahiert, wobei man 0,36 g 5c-9&,15S-Dihydroxy-16S-20-dimethyl-8,12-diiso-prost-5-en-13-lnsäure-methylester-9-propionat erhielt·

Eine Lösung dieser Verbindung in 20 ml MeOH wurde 1 Stunde -lang mit 5 ml einer iO%igen wässrigen KgCO^-Lösung unter Bückfluß erhitzt. Das Methanol wurde abgedampft, der Rücketand wurde mit Äthyläther extrahiert und diese Extrakte wurden verworfen. Die wässrige Lösung wurde auf pH 4,8 angesäuert und mit Ammoniumsulfat gesättigt, dann mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden getrocknet und »ur Trockne eingedampft, wobei man 0,27 g reine 5c-9ciL^5S-Dihydroxy-16S,20-dimethyl-8,12-diiso-pro st-5-en-13-insäure erhielt.

Beispiel 12

Nach dem in Beispiel 11 beschriebenen Verfahren und ausgehend von den 15-Acetal-9-estern der Prost-5-en-13-insäurecarbonsäureester wurden die SfiS-Dihydroxy-carbonsäureester

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und die entspreeilenden freien Säuren der nachfolgend angegebenen Verbindungen in Form ihrer C^-C^-Alkylester, -vorzugsweise ihrer Methyl- und Äthyl-Ester, erhalten:

,1 5S-Dihydroxy-16R-methyl-prost-5-en-13-insäure, 5C-9/9 ,15S-Dihydroxy-prost-5-en-13-insäure, 5c-9 β ,15S-Dihydroxy-20-methyl-prost-5-en-13-insäure, 5c-9/3 ,i5S-Dihydroxy-20-äthyl-prost-5-en-13-insäure, 5c-9β ,15S-Dihydroxy-16S-methyl-prost-5-en-13-insäure, 5C-9/9 ,I^S-Dihydroiqjr-ieE^O-dimethyl-prost-^-en-i3-insäure,

5C-9/3 ,15S-Dihydro3cy-17-cyclohexyl-16R-methyl-18,19,20-trinorprost-5-en-13-insäure,

5C-9/·) , 15S-Dihydro3qy-17-0^a-Pi¹Ost-5-en-13-insäure, 5>c-9/3 , i5S-Dihydroxy-17-oxa-20-methyl-prost-5-en-13-insäure, 5C-9/3,15S-Dihydroxy-17-oxa-16R-methyl-prost-5-en-13-insäure, 5c-9/3 ,15S-Dihydroxy-17-oxa-16S-methyl-prost-5-en-13-insäure,

5C-9/3 ,15S-Dihydroxy-17-cyclopentyl-18,19,20-trinor-prost-5-en-13-insäure,

,15S-Dihydroxy-17-cyclohexyl-18,19,20-trinor-prost-5-en-13-insäure,

5C-9/3 ,15S-Dihydroxy-17-p-chlorphenyl-18,19,20-trinor-prost-5-en-13-insäure,

5C-9/3,15S-Dihydroxy-17-phenyl-18,19,20-trinor-prost-5-en-13-insäure,

5C-9/3 ,¹5S-Dihydroxy-16-cyclohexyloxy-i7*18,19,20-tetranorprost-5-en-13-insäure,

5C-9/3 ,15S-Dihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prost-5-en-13-insäure,

5c-9oL,15S-Dihydroxy-16R,20-dimethyl-8,12-diiso-prost-5-en-

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13-insäure,

13-insäure,
5c-9 d-,15S-Dihydroxy-8,12-diiso-prost-5-en-13-insäure,

5c-9 et-, 15S-Dihydroxy-17-oxa-20-methyl-8, 1 2-diiso-prost-5-en-13-insätire,

5c-9 ei , 15S-Dihydroxy-16S ,· 20-dimetnyl-8, Λ 2-diiso-prost-5-en-13-insäure,

5c-9cL , 15S-Dihydro3q5T-16S-methyl-8,12-diiso-prost-5-en-13-insäure , ^:

5c-9du , 15S-Dihydroxy-17-cyclohe^l-18,19,20-trinor-8,12-diiso-prost-5-en-13-in-säure.

Beispiel I3

Ein Acetaläther, wie er beispielsweise in Beispiel 8 beschrieben worden ist, z. B. 0,45 g 5c-9/3 ,15S-Dihydro:xy-17-oxaprost-5-en-13-insäure-methylester-'i5-THP-äther-9-benzoat, wurde 2 Stunden lang in 25 ml 5%igem K₂ ^CO3 ⁱⁿ Me0H/H₂0 (80/20) unter Rückfluß erhitzt. Es wurde unter Vakuum eingedampft, der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und dann mit Äthyläther extrahiert und die organische Phase wurde verworfen. Die wässrige Lösung wurde auf pH 4,8 angesäuert und dreimal mit jeweils 10 ml A'thyläther extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit einer gesättigten Ammoniumsulfatlösung bis zur Neutralität gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man 0,32 g 5c-9/3 »15S-Dihydroxy-17~oxa-prost-5-en-13-insäure-15-THP-äther erhielt.

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Beispiel 14-

Ausgehend von 0,32 g 5c-9<$. ,15S-DXhJdPOXy-16S,20-dimethyl-8,12-diiso-prost-5-en-13-insäure-15-THP-äther-9-propionatmethylester erhielt man nach der Behandlung mit 1,2 Äquivalenten wasserfreiem K₀CO-, in wasserfreiem Methanol für einen

2 3

Zeitraum von 2 Stunden bei Raumtemperatur nach der Neutralisation mit gesättigtem UaHoPO^, und nach dem Abdampfen des Lösungsmittels und der Extraktion mit Äther 0,29 6 5c-9cLi15S-Dihydro:^-16S,20-dimethyl-8,12-diiso-prost-5-en-13-insäure-15-THP-äther-methylester.

Beispiel

Unter Anwendung des in den Beispielen I3 und 14- beschriebenen Verfahrens und ausgehend von einem 15-Acetal-9-ester aus der Gruppe der in Beispiel 8 angegebenen Ester wurden die entsprechenden i5-Acetal-prost-5-en-13-insäure-9-hydroxyderivate in Form der freien Carbonsäuren oder in Form der Ester erhalten. Durch Entacetalisierung wurden die entsprechenden 9,15-Dihydroxyderivate erhalten.

Beispiel 16

0,9 g 5c-9a,15S-Dihydro3qy-16S_i20-dimethyl-prost-5-en-13-iiisäure-methylester-15-THP-äther in 10 ml Benzol/DMSO (75/25) wurden mit 1,25 g Dicyclohexylcarbodiimid und 1,95 ^l einer Lösung von Pyridintrifluoracetat (hergestellt durch Verdünnen von 1 ml Trifluoressigsäure und 2 ml Pyridin auf 2^ ml mit Benzol/DMSO (75/25)) behandelt. Es wurde 3 Stunden lang gerührt und dann wurde eine Lösung von 0,55 g Oxalsäuredihydrat in MeOH zugegeben und die Reaktionsmisehung wurde mit 10 ml Wasser verdünnt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und die

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_ 41 -

organische Phase vrurde abgetrennt, zur Trockne eingedampft und dann mit 15 ml Aceton und 10 ml 0,15 η Oxalsäure 6 Stunden lang bei 30 C "behandelt. Das Aceton wurde unter Vakuum abdestilliert und der Rückstand wurde mit Äthyläther extrahiert. Der Äthyläther wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, mit CELpClp-Äthyläther eluiert, wobei man 0,71 g 5c-9 —Oxo-15S-hydroxy-16S,20-dimethyl-8,12-diiso-prοst-5-en-13-insäuremethylester erhielt.

Beispiel 17

0,25 g 5c-9/o

THP-äther in 10 ml Aceton wurden auf -15°C abgekühlt und es wurden 0,5 ml Jones-Reagens zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten lang bei -10 bis -12⁰C gehalten. Dann wurde sie mit 40 ml Benzol verdünnt, wiederholt mit einer gesättigten Ammoniumsulfatlösung bis zur Neutralität gewaschen und zur Trockne eingedampft. Das rohe Reaktionsprodukt wurde in 20 ml Aceton gelöst und es wurden 20 ml 0,2 η Oxalsäure zugegeben und die Mischung wurde 6 Stunden lang bei 40⁰G stehengelassen. Das Aceton wurde unter Vakuum abgedampft und die wässrige Phase wurde mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden bis zur Neutralität gewaschen und dann eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, mit Methylenchlorid/Äthyläther eluiert, wobei man 0,12 g 5c-9-Oxo-15S-hydroxy-17-oxa-prost-15-en-i3-insäure erhielt.

Beispiel 18

Unter Anwendung der Verfahren der Beispiele 16 und 17 und ausgehend von den 15-Acetalen der in den Beispielen 1 bis

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aufgezählten 9ol,15S-; 9/5 ,15S-; 9α,15R- und 9/3 ,15R-Prost-5-en-13-insäuren, entweder in Form der freien Säurenoder in Form der Ester, erhielt man durch Oxidation mit dem Jones-Re agens in Aceton oder mit Dicyclohexylcarbodiimid in Benzol-DMSO und anschließende Entacetalisierung die freien Säuren oder Ester der nachfolgend angegebenen 9-Oxo-derivate:

5c-9-Oxo-15S-hydroxy-16R-methyl-prost-5-en-13-insäure, 5c-9-Oxo-15S-hydroxy-20-methyl-prost-5-en-13-insäure, 5c-9-Oxo-15S-hydroxy-16S-methyl-prost-5-en-13-insäure, 5c-9-Oxo-15S-hydroxy-i6R, 20-dimethyl-prost-5-en-13-insäure,

5c-9-Oxo-15S-hydroxy-16R-methyl-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure,

5c-9-Oxo-15S-hydroxy-17-oxa-prost-5-en-13-insäure, 5c-9-Oxo-15S-hydroxy-17-oxa-20-methyl-prost-5-en-13-insäure, 5c-9-0xo-15S-hydroxy-17-oxa-16R-methyl-prost-5-en-'13-insäure, 5c-9-0xo-15S-hydroxy-17-oxa-16S-methyl-prost-5-en-13-insäure,

5c_9_0xo-i5S-hydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure,

5c-9-Oxo-15S-hydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure,

5c-9-Oxo-15S-hydroxy-18,19,20-trinor-17-p-chlorphenyl-prost-5-en-13-insäure,

5c-9-0xo-15S-hydroxy-18,19,20-trinor-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure,

5c-9-Oxo-15S-hydroxy-17,18,19,20-tetranor-16-cyclohexyloxyprost-5-en-13-insäure,

5c-9-Oxo-15S-hydroxy-17,18,19,20-tetranor-16-phenoxy-prost-5-en-13-insäure.

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Beispiel 19

0,23 g 5c-9dL,15S-Dihydroxy-16S,20-dimethyl-8,12-diiso-prost-5-en-13-insäure-15-THP-äthermethylester wurden in 2,5 ml Benzol/DMSO (75/25) gelöst und bei Raumtemperatur gerührt, während 0,32 g Dicyclohexylcarbodiimid und dann 0,48 ml einer Lösung von Pyridintrifluoracetat in Benzol/DMSO (75/25) zugegeben wurden. Das Rühren wurde 3 Stunden lang fortgesetzt und dann wurde eine Lösung von I30 mg Oxalsäuredihydrat in 0,75 ml Methanol zugegeben, anschließend wurden 3 ml Wasser und 10 ml Benzol zugegeben. Es wurde filtriert, die organische Schicht wurde abgetrennt und die Wasserphase wurde erneut mit Benzol extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und es wurde bis zur Neutralität gewaschen, dann wurde zur Trockne eingedampft. Man erhielt 0,22 g 5c-9-Oxo-15S-hydroxy-16S,20-dimethyl-8,12-diiso-prost-5-en-13-insäure-15-TKP-äthermethylester. Diese Verbindung wurde in 10 ml Aceton gelöst und zu 8 ml 0,25 n Citronensäure zugegeben. Diese wurde 6 Stunden lang bei 40 C gehalten, unter Vakuum eingeengt und mit Äther extrahiert. Die organische Phase wurde eingedampft und der Rückstand wurde an 1,2 g Silicagel chromatographiert, mit Methylenchlorid/Äther eluiert und man erhielt 0,14· g 5c-9-Oxo-i5S-hydroxy-16S,20-dimethyl-8,12-diiso-prost-5-en-i3-insäure-methylester.

Beispiel 20

Eine Lösung von 0,49 g 5c-9/3 ,

15-THP-äther in 20 ml Aceton wurde auf -20⁰G abgekühlt. Dazu wurden 0,82 ml Jones-Reagens zugegeben. Nach 1 Stunde bei -12 bis -10⁰C wurde mit 80 ml Benzol verdünnt und bis zur Neutralität mit einer gesättigten Ammoniumsulfatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und zur Trockne

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eingedampft, der Rückstand wurde in 20 ml Aceton gelöst und es wurden I5 ^ffil 0,09 η Oxalsäure zugegeben. Es wurde über Nacht bei +40 C stehengelassen, dann wurde das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde mit Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie gereinigt, wobei man 0,3^ g 5c-9-Oxo-15S-hydroxy-16R-methyl-17-cyclohexyl-i8,19,20-trinor-8,12-diisoprost-5-en-13-insäure erhielt.

Beispiel 21

Unter Anwendung des in den Beispielen 19 und 20 beschriebenen Verfahrens zur Oxidation der i5-Acetal-9,15-diol-8,12-diisoprost-5-en-13-insäuren der Beispiele 2, 4, 8 und I5 und anschließender Entacetalisierung wurden entweder in Form der freien Säuren oder in Form ihrer Ester die folgenden 9-0xo-8,12-diiso-prost-5-en-13-insäuren hergestellt:

5c-9-Oxo-15S-hydroxy-16R,20-dimethyl-8,12-diiso-prost-5-en-13-insäure,

5c-9-Oxo-15R-hydroxy-16R,20-dimethyl-8,12-diiso-prost-5-en-13-insäure,

5c-9-Oxo-15S-hydroxy-8,12-diiso-prost-5-en-13-insäure,

5c-9-Oxo-15S-hydroxy-17-oxa-20-methyl-8,12-diiso-prost-5-en-13-insäure,

5c-9-0xo-15S-h7droxy-16S-meth7l-8,12-diiso-pΓost-5-en-13-insäure,

5c-9-Oxo-15S-hydroxy-16S,20—dimethyl-8,12-diiso-prost-5-en-13-insäure.

26 K

Beispiel 22

Eine Lösung von 0,32 g 5c-9dl ,^S-Dihydroxy-ieR-inethyl-prost-5-en-13-insäure-15-(4^l-methoxy-4^l-TEP-äther) in 20 ml Aceton wurde 4 1/2 Stunden lang bei 38⁰C mit 15 ml 0,15 n Oxalsäure behandelt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abdestilliert, die wässrige Phase wurde mit Methylenchlorid extrahiert und die organischen Phasen wurden miteinander vereinigt und bis zur Neutralität gewaschen und dann auf ein geringes Volumen für die Chromatographie an 1,8 g Silicagel eingeengt, mit Methylenchlorid/Äthylacetat eluiert und man erhielt 0,22

Beispiel 23

0,22 g 5C-9/3 ,15S-Dihydroxy-8,12-diiso-prost-5-en-13-insäure-15-DIOX-äther-n-pentyl-ester in 10 ml Aceton wurden bei 40⁰C mit 6 ml 0,1 η Oxalsäure behandelt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und die wässrige Phase wurde mit Äther extrahiert· Die Ätherextrakte wurden zur Trockne eingedampft und durch Chromatographie an Silicagel (1,2 g) gereinigt, mit CHpCL·}-Äthylather eluiert und man erhielt 0,14 g 5c-9/3 ,15S-Dihydroxy-8,12-diiso-prost-5-en-i3-insäure-n-pentylester·

Beispiel 24

Unter Anwendung der Verfahren der Beispiele 22 und 23 zum Entacetalisieren der in den Beispielen 1 bis 5 aufgezählten acetalisierten 9>15-Dihydroxy-prost-5-en-13-insäuren entweder in Form der freien Säuren oder in Form ihrer Carboxylsäureester erhielt man die nachfolgend angegebenen Prost-13-insäuren, entweder in freier Form oder in veresterter Form:

ORIQINALiNSFECTED

5c-9o., 15S-Dihydroxy-16R-methyl-prost-5-eii-13~in.säure, 5c-9oL ,I^S-Dihydroxy^O-metnyl-prost^-en-i 3-insäure, 5c-9oi.»^ 5S-Dihydroxy-16S-metnyl-prost-5-en-13-insäiire,

5c-9 cl, 15S-Dihydroxy-16R, 20-dimetnyl-pro st-5-en-13-insäure,

5c-9 oL,15S-Dihydroxy-16B-methyl-18,19,20-triaor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-iD-säure,

5c-9ci , 15S-DihydroDq7--18,19,20-trinoΓ-17-cyclopeIltyl-prost-5-en-13-insäure,

5c-9 oL, 15S-Dih.ydroxy-18,19,20-trinor-17-cycloh.exyl-prost-5-en-13-insäure,

5c-9 d., 15S-Dihydroxy-18,19,20-trinor-17-p-cklorplienylprost-5-en-13-insäiire,

5c-9 α, 15S-Diiiydro2cy-18,19,20-trinor-i 7-pnenyl-prost -5-en-13-insäure,

5c-9 OL, 15S-Dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-16-cyclohe:xyloxy-prost-5-en-13-insäure,

5c-9 dL,15S-Dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-16-phenoxyprost-5-en-13-insäure,

5c-9 dL,15S-Dinydroxy-20-ätnyl-prost-5-en-13-insäure, 5c-9 OL,15S-Dihydroxy-17-oxa-prost-5-en-13-insäure,

5c-9 OL, i5S-Dinydroxy-17-oxa-20-metlT7l-prost-5-en-13-insäure,

5c-9 OL, 15S-Dihydroxy-17-oxa-16R-metnyl-prost-5-en-13-insäure,

5c-9 -χ ,15S-Diilydroxy-17-oxa-16S-cetllyl-prost-5-en-13-insäure,

5c-9^9 ,15S-Dinydroxy-16R,20-dimethyl-8,12-diiso-prost-5-en-13-insäure,

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5c-9 β ,15R-Dihydroxy-16R,20-dimethyl-8,Λ2-diiso-prost-5-en-13-insäure,

5c-9y3 ,15S-Dihydroxy-8,12-diiso-prost-5-en-13-insäure,

en-13-insäure,

5C-9/3 ,15S-Dihydroxy-16S-methyl-8,12-diiso-prost-5-en-13 insäure,

5C-9/3 ,15S-Dihydroxy-16S,20-dimethyl-8,Λ2~diiso-prost-5-en-13-insäure·

Beispiel 25

Eine gerührte Lösung'von 5 S 5oL-Hydroxymethyl-(3'-methoxy-3'-THP-ätlier)cyclopentan-2/? ,^o^-dihydroxy-i essigsäure-/' -lacton in 15 nü. Pyridin wurde mit 4,2 g p-Toluolsulfonylchlorid behandelt. Es wurde Ί2 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen, dann wurde mit Wasser und Eis verdünnt und mit Äthyläther extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit einer 30%igen wässrigen Citronensäurelösung, einer 10%igen Natriumbicarbonatlösung und Wasser bis zur Neutralität gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man 6,9 g 5oL-Hydroxymethyl-(3'- methoxy-3'-THP-äther)cyclopentan-2β ,4/5-dihydroxy-1/3 essigsäure-y'-lacton^-p-toluolsulfonat erhielt. Eine Lösung dieser Verbindung in wasserfreiem Äthyläther wurde mit einer Lösung von MgJ₂ in wasserfreiem Äthyläther (hergestellt durch portionsweise Zugabe von 25,4 g Jod zu einer Suspension von 2,46 g Magnesium in 200 ml wasserfreiem Äther, bis alles in Lösung gegangen war) vereinigt. Nach der Zugabe dieser Lösung zu dem Tosylat wurde die Mischung Λ Stunde und 30 Minuten lang gerührt und dann durch vorsichtige Zugabe von Wasser und Eis unter starkem Rühren

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zersetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase wurde erneut extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden zur Trockne eingedampft und man erhielt eine Mischung aus 5oL-Hydroxymethyl-(3'-methoxy-3'-THP-äther)cyclopentan-2β-hydroxy-1/3 -essigsäure-/-lacton-^-QL-ζodid und dem freien 5ol~Hydroxymethylalkohol. Die beiden Verbindungen können durch SiIicagelchromatographie unter Elution mit Cyclohexan/Methylenchlorid (20/80) voneinander getrennt werden. Die Mischung wurde in Benzol gelöst und es wurden 0,8 Mol-Äquivalente 3-Methoxy-2,3-dihydro-4H-pyran und 0,08 Mol-Äquivalente p-Toluolsulfonsäure zugegeben. Es wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen, dann wurde mit 10%iger Natriumbicarbonatlösung und Wasser bis zur Neutralität gewaschen, dann zur Trockne eingedampft und man erhielt 5,3 g 5cL-Hydroxymethyl-(3'-methoxy-3'-THP-äther)-4-o_-Qod-2ß -hydroxycyclopentan-i/^ -essigsäure-^"-lacton. Dieses Produkt wurde in Benzol gelöst und mit 1,6 Mol—Äquivalenten Tributylzinnhydrid unter Stickstoff bei 50⁰C behandelt. Mach 12 Stunden wurde die Benzolphase wiederholt mit einer 1Oxigen Lösung von Natrium- und Kaliumtartrat gewaschen, die organische Phase wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus rohem 5ol-Hydroxymethyl-(3'-methoxy-3'-THP-äther)2/? -hydroxycyclopentan-1/3 -essigsäure- T-lacton wurde in 50 ml Aceton gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur mit 15 ml 1 η H₂SO^ behandelt. Das Aceton wurde unter Vakuum abgedampft, die wässrige Phase wurde mit Ammoniumsulfat gesättigt und mit Äthyläther extrahiert. Die organischen Phasen wurden bis zur Neutralität gewaschen, zur Trockne eingedampft und durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid als Eluierungsmittel gereinigt, wobei man 1,93 S 5d-Hydroxymethylcyclopentan-2/3 -hydroxy-1/5 -essigsäure-/"-lacton, P. 50 bis 52⁰C, erhielt.

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Beispiel 26

Eine Lösung von 7,95 S 5dl-Methoxymethyl-2/3 -hydroxy-cyclopent-3(4-)-en-1/^ -essigsäure- y--lacton in 290 ml Methanol wurde mit einer Lösung von 26,25 g Kaliumcarbonat in 33 nil Wasser unter Rückfluß erhitzt, bis die γ -Lactongruppe vollständig verseift war. Nach dem Abkühlen wurde 1 g PtC^ zugegeben und die Hydrierung bei Normaldruck wurde fortgesetzt, bis 1 Mol-Äquivalent Wasserstoff aufgenommen worden war. Der Katalysator wurde herausfiltriert, die Reaktionsmischung wurde auf pH 3 angesäuert und 3 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, der Rückstand wurde mit Äthyläther extrahiert, dieser wurde dann bis zur Neutralität gewaschen und zur Trockne eingedampft, wobei man 7,5 S 5öl-Methoxymethyl-2/3 -hydroxycyclopent-1/3 -essigsäure -γ-lacton, [Ol]₁) = +14,8°, Ld]₅₆₅O = +66,4° (CHCl₅),erhielt .

"unter Anwendung der gleichen Arbeitsbedingungen und ausgehend von 5cL-Benzyloxymethyl-9/3 -hydroxy-cyclopent^(4)-en-1/3 -essigsäure-r-lacton und von 5/3 -Methoxymethyl- und 5/5 -Benzyloxymethyl-2d -hydroxy-cyclopent^C^O-en-i O--essigsäure-J" -lacton erhielt man:

5&-Benzyloxymethyl-2/3 -hydroxy-cyclopentan-iß -essigsäure-Y-lacton,

5Λ -Benzyloxymethyl-2 aL-hydroxy-cyclopentan-13. -essigsäure-J-lacton,

-Kethoxymethyl-2 oi-hydroxy-cyclopentan-i cL-essigsäure-^- lacton.

Beispiel 27

7,5 S 5ei--Methoxymethyl-2^ -hydroxy-cyclopentan-i/^ -essig-

$09840/1141

säure- y-lacton wurden in 300 ml Methylenchlorid gelöst. Unter einer Stickstoffatmosphäre und über einen Zeitraum von 10 Minuten wurden bei -70⁰C 10,4 ml einer Lösung von Bortribromid in Methylenchlorid zugegeben. Nach 20minütigem Stehenlassen bei -70⁰G wurde die Temperatur allmählich auf O⁰G ansteigen gelassen, sie" wurde 1 Stunde bei diesem Wert gehalten und dann wurde sie auf Raumtemperatur ansteigen gelassen, bei der sie 3 Stunden lang gehalten wurde. Das überschüssige Reagens wurde mit Wasser und Eis zersetzt, die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase wurde wiederholt mit
Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen
wurden wiederholt mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, über lls^SO^ getrocknet
und zur Trockne eingedampft, wobei man 6,18 g 5 OL-Hydroxymethyl-2/3 -hydroxy-cyclopentan-i/S -essigsäure-^--lacton, F.
52 bis 53°C, LcL]_D = +27,3°, Td]₃₆₅O = +110° (CHCl₃), erhielt.

Unter Anwendung des gleichen Verfahrens und ausgehend von den in Beispiel 26 aufgezählten Verbindungen wurde das 5/5 Hydroxymethyl-2 a--hydroxy-cyclopentan-1 öl -essigsäure-ylacton, F. 50 bis 51⁰C, Cd]₁, = -26°, Td]₃₆₅O = -110° (CHCl₃), hergestellt.

Beispiel 28

13,2 g 2di,^^-Diliydroxy-5/3-(liydroxymethyl-I)IOZ-ätlier)cyclopentan-1 cn -essigsäure- Y -lacton wurden in 26 ml Pyridin mit
1,15 Ko!-Äquivalenten p-Toiuolsulfonylchlorid umgesetzt unter Bildung von 2 ex , 4-d.-Edhydr 02^-5/3 -(hydroxymethyl-DIOX-äther)-cyclopentan-1 o- -essigsäure- y -lacton-^—p-toluolsulf onat. Eine Lösung dieses Produkts in wasserfreiem Äthyläther wurde auf 0 bis 2⁰C abgekühlt und es wurden 10 Moläquivalente Mg^ ija
wasserfreiem Äthyläther zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt und dann mit Wasser und Eis hydrolysiert

unter Bildung einer Mischung aus dem 5c* -Hydroxymethylalkohol und dem Oxanyläther, die dann in 30 ml Aceton gelöst wurde. 8 ml 1n HpSOo wurden zugegeben. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und die wässrige Schicht wurde mit Äthylacetat extrahiert, wobei man 12,8 g 2dL-Hydroxy-5/? -hydroxymethyl-4-/?- jodcyclopentan-1 ö--essigsäure-■y-'-lacton erhielt. Diese Verbindung wurde in wasserfreiem Benzol gelöst und es wurden 1,6 Mol—Äquivalente Tributylzinnhydrid und 0,2 g Azobisisobutyronitril zugegeben und dann wurde die Reaktion 18 Stunden lang bei 55 C ablaufen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde zur Trockne eingedampft und an Silicagel chromatographiert, wobei man 6,8 g 2a,-Hydroxy-5/3 -hydroxymethyl-cyclopentan-1 ql-essigsäur e- τ -1act on erhie11.

Beispiel 29

⁷N 7 S 5/3 -Hydroxymethyl^oL-hydroxy-cyclopentan-i oL-essigsäurey-1 act on in 112 ml Benzol und 37 nil wasserfreiem DMSO wurden mit 18,75 S Dicyclohexylcar.odiimid und 28,9 ml einer Lösung von Pyridintrifluoracetat in DMSO vereinigt. Nach 3-stündigem Rühren wurden 8,2 g Oxalsäuredihydrat in 45 ml Methanol zugetropft, dann wurde mit 100 ml Wasser und 200 ml Benzol verdünnt. Der Niederschlag von Dicyclohexylharnstoff wurde abfiltriert, die organische Phase wurde abgetrennt und die Wasserphase wurde wiederholt mit Benzol gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden bis zur Neutralität gewaschen und zur Trockne eingedampft, wobei man 4,62 g 5/9-Formyl-2oL -hydroxy-cyclopentan-i oL -essigsäure-v^-lacton erhielt. Auf diese Weise erhielt man, ausgehend von 5a.-Hydroxymethyl-2/3 -hydroxy-cyclopentan-1/3 -essigsäure-r-lacton das 5ct -Formyl-2y3 -hydroxy-cyclopentan-i/? -essigsäure- Y-lacton. Beide Aldehyde wurden ohne weitere Reinigung verwendet.

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Beispiel 30

Unter Rühren wurde unter einer Inertgasatmosphäre zu einer Suspension von 0,96 g einer 80%igen Dispersion von NaH in Mineralöl in 120 ml wasserfreiem Dimethoxyäthan eine Lösung von 7,76 g (2-Oxo-3R-methyl-heptyl)dimethoxy-phosphonat in 120 ml Dimethoxyäthan zugetropft. Das Rühren wurde fortgesetzt, bis kein Wasserstoff mehr entwickelt wurde. Nach 1 Stunde wurden 5,91 g N-Bromsuccinimid zugegeben und das Rühren wurde weitere 15 Minuten lang fortgesetzt. Dann wurde auf einmal eine Lösung von 3,12 g 5/3 -lOrmyl^oL-hydroxy-cyclopentan-icx. essigsäure-Y"-lacton zugegeben und es wurde 1 Stunde lang gerührt. Durch Zugabe einer gesättigten NaiL-jPO^,-Lösung wurde neutralisiert, mit Benzol verdünnt, die wässrige Phase wurde abgetrennt und erneut mit weiterem Benzol extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel unter Verwendung von Cyclohexan/Methylenchlorid (80/20) als Eluierungsmittel chromatographiert, wobei man 6,76 g 2oL-Hydroxycyclopentan-ic*. -essigsäure- y-lacton-5/j -(2'-brom-3'-oxo-4-^IR-methyl-oct-1 ' -trans-1' -enyl) erhielt.

Beispiel 31

In dem Verfahren des Beispiels 30 erhielt man, wenn anstelle des N-Bromsuccinimids N-Bromacetamid und anstelle des anderen Phosphats (2-0xo-3(S,R)methyl-4-oxa-octyl)dimethoxyphosphonat verwendet wurden, das Carbanion von (1-Brotn-2-oxo-3(S,R)-methyl-4—oxa-octyl)dimethoxyphosphonat und durch weitere Umsetzung mit dem 5 β -Pormylderivat wurde das 2o_-Hydroxycyclopentan-1 cL -essigsäure- γ -lacton-5yS -(2' -brom-3' -oxo-3' (S,R)methyl-5' -oxa-non-1' -trans-1' -enyl) hergestellt.

Beispiel 52

In dem Verfahren des Beispiels 30 erhielt man dann, wenn anstelle von N-Bromsuccinimid E-Bromcaprolactam und anstelle des Phosphonats das (2-0xo-octyl)dimethoxyphosphonat verwendet wurde, das Carbanion von (1-Brom-2-oxo-octyl)dimethoxyphosphonat, das mit 2y3 -Hydroxy-cyclopentan-i/S -essigsäure- ^-lacton-5ci--foriiiyl reagierte unter Bildung von 2/3 -Hydroxycyclopentan-1/3 -essigsäure-^*- -lacton-501 -(2' -brom-3' -oxo-non-1'-trans-1'-enyl)·

Beispiel 55

Unter Anwendung der in den Beispielen 30 und 32 beschriebenen Verfahren, unter Verwendung eines Halogenimids, ausgewählt aus der Gruppe H-Bromsuccinimid, K-Bromacetamid und N-Bromcaprolactam, und unter Umsetzung dieser Verbindung mit dem Carbanion der entsprechenden nicht-halogenierten Phosphonate erhielt man in situ das Carbanion der nachfolgend angegebenen halogenierten Phosphonate:

(1 -Brom^-oxo^R-methyl-heptyl) dimethoxyphosphonat,

O-Brom-2-oxo-heptyl)dimethoxy-phosphonat,

(1-Brom-2-oxo-octyl)dimethoxy-phosphonat,

(1 -Brom^-oxo^S-methyl-hepty 1) dimethoxy-phosphonat,

(1-Brom-2-oxo-3R-methyl-octyl)dimethoxy-phosphonat,

(1-Brom-2-oxo-3R-methyl-^—cyclohexyl-butyl)dimethoxy-phosphonat ,

(1-Brom-2-oxo-nonyl)dimethoxy-phosphonat, 0-Brom-2-oxo-4-oxa-heptyl)dimethoxy-phosphonat, (1-Brom-2-oxo-4-oxa-octyl)dimethoxy-phosphonat,

6 0 9 ft 4 0 / 1 U 7.

(1 -Brom^-oxo^R-methyl^-oxa-heptyl )dimethoxy-phosphonat, (1 -Brom^-oxo^S-methyl-^— oxa-octyl) dimethoxy-phosphonat, (1 -Br 0111-2-OXO-^- cyclopentyl-butyl) dimethoxy-phosphonat, (1-Brom-2-oxo-4-cyclohexyl-butyl) dimethoxy-ph-osphonat, (i-Brom^-oxo-^-p-chlorphenyl-butyl^imethoxy-phosphonat, (1 -Brom^-oxo-^—phenyl-butyl) dimethoxy-phosphonat, (1 -Brom^-oxo-^-cyclohexyloxy-butyl^imethoxy-phosphonat, (1-Brom-2-oxo-4-phenoxy-butyl)dimethoxy-phosphonat,

die dann mit einem der beiden Aldehyde 2 cc-Hydroxy-cyclopentan-1 cfc. -essigsäure-J"-lacton-5/? -formyl oder 2/3-Bydroxycyclopentan-1/3 -essigsäure-r-lacton-5 CL-formyl, hergestellt wie in Beispiel 29, umgesetzt wurden unter Bildung der nachfolgend angegebenen öl -Halogen- qL, β -trans-enone:

5β -(2¹-Brom-3'-oxo-oct-1'-trans-1'-enyl), 5/3 -(2' -Brom-3' -oxo-non-1' -trans-1' -enyl) , 5/3 -(2' -Brom-3' -oxo-dec-1' -trans-1' -enyl) , 5/3 -(2'-Brom-3'-oxo-4¹E-methyl-oct-1'-trans-1'-enyl), -(2¹-Brom-3'-oxo-4¹S-methyl-oct-1'-trans-1'-enyl), -(2'-Brom-3'-oxo-V R-methyl-non-1'-trans-1·-enyl), 5/3 -(2' -Brom-3' -oxo-5' -oxa-oct-1' -trans-1' -enyl), 5β -(2' -Brom-3' -oxo-5' -oxa-non-1' -trans-1' -enyl), 5β -(2¹-Brom-3'-oxo-4¹R-methyl-5'-oxa-oct-1'-trans-1'-enyl), 5/3 -(2'-Brom-3'-oxo-5'-cyclopentyl-pent-1'-trans-1'-enyl), 5/? -(2'-Brom-3'-oxo-5'-cyclohexyl-pent-1'-trans-1'-enyl), 5β-(2'-Brom-3'-oxo-5'-phenyl-pent-1'-trans-1'-enyl),

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261050

5ß -(2'-Brom-3'-oxo-5'-p-chlorphenyl-pent-1'-trans-1'-enyl), 5/3 -(2'-Brom-3'-oxo-5'-cyclohexyl-pent-i'-trans-1'-enyl), 5/3 -(2' -Brom-3 ' -oxo-5' -phenoxy-pent-1' -trans-1' -enyl),

5/3 -(2' -Brom-3' -oxo-A·¹ R-methyl-5' -cyclohexyl-pent-i' -trans-)

-r-lactone^

5 d -(2' -Brom-3' -0X0-4-' R-methyl-non-1' -trans-1' -enyl) , 5dL-(2'-Brom-3'-oxo-oct-1'-trans-1'-enyl), 5et -(2'-Brom-3'-oxo-5'-oxa-non-1'-trans-1'-enyl), 5 α -(2' -Brom-3' -oxo-A-' S-methyl-oct-1' -trans-1' -enyl), 5 oL _(2'-Brom-3'-oxo-V S-methyl-non-1'-trans-1'-enyl).

Beispiel 34-

Zu einer 0,02 M Lösung von Zinkbornydrid in 70 ml Äther wurde eine Lösung von 0,85 S 2α-Hydroxy-cyclopentan-icL-essigsäure- ^"-lacton-5/o -(2' -lDrom-3' -oxo-4-¹ S-methyl-oct-1' -trans-1'-enyl) in 25 ml Äthyläther zugegeben. Es wurde 30 Minuten lang gerührt, das überschüssige Reagens wurde durch vorsichtige Zugabe von 0,5 η Schwefelsäure zerstört. Die Ätherphsse wurde abgetrennt und bis zur Neutralität gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, mit Cyclohexan/Methylenchlorid eluiert und man erhielt 0,62 g 5/? -(2'-Brom-3'S-hydroxy-4-¹S-methyl-oct-1' -trans-1' -enyl)-2 CL-hydroxy-cyclopentan-i öl essigsäure-J"-lacton und 0,22 g des 3'R-Isomeren.

Beispiel 35

Bei einer Temperatur, die zwischen -7 und -5°C gehalten wurde,

609840/1147

-56- 261050

wurde eine Lösung von 29 mg NaBH^ in 3 ml Methanol zu 0,4-3 g 2/3 -Hydroxy-cyclopentan-i/? -essigsäure- ^--lacton-5cX--(2' brom-3' -0X0-4-' R-methyl-oct-1'-trans-1 '-enyl) in 8 ml Methanol zugetropft. Es wurde 30 Minuten lang gerührt und dann wurden 70 ml einer gesättigten wässrigen HaILjPO^,-Lösung zugegeben und die Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert. Aus der organischen Phase erhielt man nach dem Eindampfen des Lösungsmittels und nach dem Chromatographieren an Silicagel und nach dem Eluieren mit Cyclohexan/Methylenchlorid (2/8) 0,3 g 2/3 -Hydroxy-cyclopentan-i/S -essigsäure-/- -lacton-5oC -(2¹ brom-3'S-hydroxy-4'R-methyl-oet-1'-trans-1'-enyl) und 0,092 g des R-Isomeren.

Beispiel 36

Zu 4,2 ml einer 0,25 M Lösung von Lithium-tri-sec.-butylborhydrid wurde bei -30⁰C eine Lösung von 357 mg 5/3 -(2'-BrOm-3' -oxo-4'S-methyl-non-1' -trans-1' -enyl)-2 c^-hydroxy-cyclopentan-1cL-essigsäure-ψ-lacton zugegeben. Fach 45-minütigem Rühren wurde das überschüssige Reagens durch Zugabe von 2 ml Aceton zerstört. Mit Mononatriumphosphat wurde neutralisiert und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen und nach dem Abdampfen des Lösungsmittels aus der organischen Phase wurde der Rückstand an Silicagel chromatographiert, mit Methylenchlorid eluiert und man erhielt 0,28 g 5ß -(2*-Brom-3'S-hydroxy-4'S-methylnon-1' -trans-1' -enyl)-2 öl -hydroxy-cyclopentan-i cL-essigsäurey-lacton.

Beispiel 37

Unter Anwendung der in den Beispielen 34 und 36 beschriebenen Verfahren wurden durch Reduktion des wie in den Beispielen 30

609840/1 1 47

-57- 261050

bis 33 beschrieben hergestellten Trans-enons mit dem Hydrid NaBEL, Zn(BHn)O oder Lithium-tri-sec.-butyrborhydrid die folgenden Allylalkohole hergestellt:

n-i^-essigsäure-F-lactonej_ 5/3, -(2' -Brom-3' S-hydroxy-oct-1' -trans-1' -enyl) , 5y3 -(2'-Brom-3'S-hydroxy-non-1'-trans-1'-enyl), 5/3 -(2¹ -Brom-3 'S-hydroxy-dec-1' -trans-1 '-enyl), 5β -(2'-Brom-3'S-hydroxy-4'R-methyl-oct-1'-trans-1'-enyl), 5/3 -(2' -Brom-3' S-hydroxy-4· R-methyl-non-1' -trans-1' -enyl) , 5/3 -(2' -Brom-3' S-hydroxy-5' -oxa-oct-1' -trans-1' -enyl) , 5/3 -(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-oxa-non-1'-trans-1'-enyl),

5/3 -(2¹-Brom-3'S-hydroxy-4'R-methyl-5'-oxa-oct-1'-trans-1'-enyl),

5/2 -(2' -Brom-3' S-hydroxy-4' S-methyl-5' -oxa-oct-1' -trans-1' enyl),

5/3 -(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-cyclopentyl-pent-1'-trans-1'-enyl),

5ß> -(2'-Brom-3¹S-hydroxy-5'-cyclohexyl-pent-1'-trans-1'-enyl),

5β -(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-phenyl-pent-1'-trans-1'-enyl),

5/3 -(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-p-chlorphenyl-pent-1'-trans-1'-enyl),

5/9 -(2' -Brom-3' S-hydroxy-5' -cyclohexyloxy-pent-i' -trans-1' enyl),

5/5 -(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-phenoxy-pent-1'-trans-1'-enyl),

5A -(2'-Brom-3'S-hydroxy-4¹R-methyl-5'-cyclohexyl-pent-1'-trans-1'-enyl);

609840/1147

-58- 2510503

5<S. -(2' -Brom-3'S-hydroxy-4-¹ R-methyl-non-1' -trans-1' -enyl) ,

5dL-(2'-Brom-3'S-hydroxy-oct-1'-trans-1'-enyl),

5cL -(2¹-Brom-3'S-hydroxy-5'-oxa-non-1'-trans-1'-enyl),

5dl -(2' -Brom-3' S-hydroxy-non-1' -trans-1' -enyl),

5cjL - (2' -Brom-3 'S-hydroxy-VS-methyl-oct-i' -trans-1' -enyl),

5d -(2' -Brom-3 'S-hydroxy-VS-methyl-non-i'-trans-1'-enyl),

und ihre 3'R-Hydroxy-isomeren.

Beispiel 38

Eine Lösung von 0,69 g 2oL-Hydroxy-5/?-(2'-brom-3'S-hydroxy-4-'R-methyl-oct-1' -trans-1' -enyl)cyclopentan-1 α. -essigsäurej -lacton in wasserfreiem Benzol wurde mit 0,26 g 4-Methoxy-5,6-dihydro-2H-pyran und mit einer 3?5 mg p-Toluolsulfonsäure enthaltenden Benzollösung behandelt. Diese wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, dann wurde die organische Phase mit einer f?%igen Natriumbicarbonatlösung und Wasser bis zur Neutralität gewaschen und zur Trockne eingedampft, wobei man 0,91 g 2cL-Hydroxy-5/3 -(2' -brom-3 'S-hydroxy-4-¹ R-methyloct-1' -trans-1 ^Lenyl)cyclopentan-1 o- -essigsäure- J"-lacton-3' (4-"-niethoxy-4-"-tetrahydropyranyläther) erhielt.

Beispiel 39

Wenn in den in Beispiel 38 angegebenen Verfahren der Tinyläther durch 1,4—Dioxan ersetzt wurde, erhielt man, ausgehend von 2ß -Hydroxy-cyclopentan-iy^ -essigsäure-T^-lacton-5OL-(2'-brom-3·S-hydroxy-4¹R-methyl-non-1'-trans-1'-enyl) (3,5 · 10"^ Mol) in Benzol und durch Umsetzung mit 3,72 · 1O~^ Mol 1,4-Dioxan in Gegenwart von 3»5 · ^O ^v Mol p-Toluolsulfonsäure

609840/1U7

3,5 · 1O~⁵ Mol 2β -Hydroxy^d-^'-brom^'S-hydroxy^'R-methyl-non-1 '-trans-1 ^t-enyl)cyclopent8Ji-1_y/3 -essigsäure- v"-lacton-3'-DIOX-äther.

Beispiel 40

Nach, den in den Beispielen 38 und 39 angegebenen Verfahren und ausgehend von wie in den Beispielen 34, 35, 36 und 37 beschrieben hergestellten Alkoholen durch Umsetzung mit einem der Yinylather (^-Methoxy^iö-dihydro^H-pyran, 3-Methoxy-5,6-dihydro-2H-pyran, 2,3-Dihydro-pyran oder 1,4-Dioxan) erhielt man die entsprechenden 3'-(4"-Metho:xy-4"-tetrahydropyranyläther, die 3'-(3"-Methoxy-3"-tetrahydropyranylather), die 3'-(2¹-Tetrahydropyranylather) oder 3'-(2'-Dioxanyläther),

Beispiel 41

Eine Lösung von 0,9 g 2 d--Hydroxy-5/3 -(2¹ -brom-3'S-hydroxy-4'R-methyl-oct-1' -trans-1' -enyl)cyclopentan-1 o- -essigsäure-J-lacton-3'-(4"-methoxy-4"-tetrahydropyranylather) in 40 ml wasserfreiem Toluol wurde auf -60⁰C abgekühlt und unter einer Inertgasatmosphäre wurden-7,6 ml einer 0,5 M Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol zugegeben. Es wurde 30 Minuten lang bei -60⁰C stehengelassen, dann wurden 7 ml 2 H Isopropanol in Toluol zugegeben und die Mischung wurde auf Raumtemperatur kommen gelassen. Unter konstantem Rühren wurden 0,8 ml Wasser, 2 g wasserfreies Natriumsulfat und 2 g Filtererde zugegeben. Nach dem Filtrieren und Eindampfen zur Trockne erhielt man 0,9 g reinen 2α-Hydroxy-5/3 -(2'-brom-3'S-hydroxy-4'R-methyl-oct-1'-trans-1'-enyl)cyclopentan-1 Q--äthanal-y-lactol-3'-(4"-methoxy-4"-tetrahydropyranylather).

BO 9 8 40/1U7

Beispiel 42

Unter Anwendung des Verfahrens des Beispiels 41 zur Reduk tion der /"-Lacton-acetaläther, z. B. derjenigen des Beispiels 40, mit DIBA erhielt man die Acetaläther (2"-THP-Äther, 2"-DIOX-Ather, 4"-Methoxy-4"-TEP-äther, 3"-Methoxy 3"-THP-äther) der nachfolgend angegebenen J~-Lactole:

5/3 _ ( 2' -Brom-3' S-hydroxy-oct-1' -trans-1' -enyl), 5β -(2'-Brom-3'S-hydroxy-non-1'-trans-1'-enyl), _(2' -Brom-3'S-hydroxy-dec-1' -trans-1' -enyl) , _(2'-Brom-3'S-hydroxy-4'R-methyl-oct-1'-trans-1'-enyl), 5ß -(2'-Brom-3'S-hydroxy-4'E-methyl-non-1'-trans~1'-enyl), ^a -(2*-Brom-3'S-hydroxy-5'-oxa-oct-1'-trans-1'-enyl), 5/3 -(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-oxa-non-1'-trans-1'-enyl),

5/5 _(2'-Brom-3'S-hydroxy-4'R-methyl-5'-oxa-oct-1'-trans-1'-enyl),

5β -(2'-Brom-3'S-hydroxy-4'S-methyl-5·-oxa-oct-1'-trans-1'-enyl),

5/5 -(2' -Brom-3' S-hydroxy-5' -cyclopentyl-pent-1' -trans-1' enyl),

5/3 -(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-cyclohexyl-pent-1'-trans-1'-enyl), 5/9 -(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-phenyl-pent-1'-trans-1'-enyl),

5/3 -(2' -Brom-3 'S-hydroxy-5 ' -p-chlorphenyl-pent-1' -trans-1' enyl),

5/3 -(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-eyelohexyloxy-pent-1'-trans-1'-enyl),

5/5 -(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-phenoxy-pent-1'-trans-1'-enyl),

609840/1U7

5/3 -(2' -Brom-3' S-hydroxy-4' R-methyl-5' -cyclohexyl-pent-i' trans-1'-enyl);

5 ^-(2'-Brom-3'S-hydroxy-4¹R-methyl-non-1'-trans-1'-enyl), 5 oL-(2'-Brom-3'S-hydroxy-oct-1'-trans-1'-enyl), 5(3. -(2* -Brom-3' S-hydroxy-5' -oxa-non-1' -trans-1' -enyl), -(2¹ -Brom-3' S-hydroxy-non-1' -trans-1' -enyl), -(2'-Brom-3'S-hydroxy-4'S-methyl-oct-1'-trans-1'-enyl), -(2*-Brom-3'S-hydroxy-4·S-methyl-non-1'-trans-1'-enyl) und ihre 3'R-Isomeren.

Beispiel 43

Durch Durchleiten eines Ammoniakgasstromes durch eine Lösung von 0,32 g 5^c~"9~Oxo—I5S— hydroxy—16S—methyl— prost— 5—en— 13-insäure in wasserfreiem Äthyläther wurde diese gesättigt. Der ausfallende Ammoniumsalzniederschlag wurde abfiltriert und unter Vakuum bei 4°C getrocknet, dann bei -10⁰C aufbewahrt ·

Beispiel 44

Eine Lösung von 3,1 g 2β ,4/3 -Dihydroxy-3<* -jod^oL-methoxymethyläther-cyclopentan-1/3 -essigsäure-v--lacton, 5,24 g Triphenylphosphin und 1,21 g Essigsäure in 30 ml THF wurde mit einer Lösung von 3,48 g Äthylazobiscarboxylat vereinigt. Es wurde 2 Stunden lang gerührt, dann wurde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel unter Verwendung von Cyclohexan/Äthylather als Eluierungsmittel chromatographiert, wobei man 1,49 g 2ß -Hydroxy-cyclo-pent^-en-iy? -essigsäure-

609Ö40/ 11Ui

^-lacton^dL-methoxy-methyläther, F. 47 bis 48⁰C, £a]_D =

-256°, erhielt.

Nach dem gleichen Verfahren erhielt man, ausgehend von dem entsprechenden 5o--Benzoyloxy-methyl- und dem 2oL,4aL-Dihydroxy~3/? -jod-5/3 -methoxymethyläther- (oder dem 5/3 -Benzyloxy-methyläther)cyclopentan-10--essigsäure-y-lacton die folgenden Verbindungen:

2/3 -Hydroxy-cyclopent-J-en-i/? -essigsäure- r-lacton-5oL-hydroxy-methyl-benzylather,

2 qL -Hydroxy-cyclopent-^-en-i dL -essigsäure- J -lacton-5/3 hydroxy-methyl-benzyläther,

2oi- -Hydroxy-cyclopent-3-en-1 oL-essigsäure-τ—lacton-5/3 hydroxy-methyl-methyläther.

Beispiel

Eine Suspension von 0,31 S Natriumhydrid (80%ige Dispersion in Mineralöl) in 35 ml Dimethoxyäthan wurde gerührt und es wurde eine Lösung von 2,5 g (2-0xo-3S-methyl-heptyl)dimethoxyphosphonat in 15 ml Dimethoxyäthan zugetropft. Nachdem keine Wasserstoffentwicklung mehr auftrat, wurden 1,9 S N-Bromsuccinimid zugegeben und das Rühren wurde 30 Minuten lang fortgesetzt, wobei sich das Natriumderivat des (i-Brom-2-oxo-3S-methyl-heptyl)dimethoxy-phosphonats bildete. Danach wurde eine Lösung von 1 g dl-5/3 -Formyl-cyclopentan-^dL-hydroxy-1 &-essigsäure-T-lacton in 10 ml Dimethoxyäthan zugegeben. Es wurde 1 Stunde lang gerührt, dann wurde mit 6 Volumenteilen Benzol verdünnt, mit einer wässrigen 5%igen Natriumchloridlösung bis zur Neutralität gewaschen. Es wurde über Na^SO^ getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert und mit Methylenchlorid/Äthyläther (97/3) eluiert, wobei man 1,85 S dl-5/3-(2'-Brom-3'-

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oxo-V S-methyl-oct-1' -trans-1' -enyl)-2<x-laydroxy-cyclopentan-1d--essigsaure-^--lacton, λ _max 250 m/x (E = 9800) erhielt.

Eine Lösung von 2,5 g dieses Produkts in wasserfreiem Äthyläther wurde zu einer 0,11 M Lösung von Zinkborhydrid in ml Äthyläther zugetropft. Nach 30-minütigem Rühren wurde das überschüssige Reagens mit 4 η HoSO^, zersetzt. Die Mischung wurde mit V/asser bis zur Neutralität gewaschen und zur Trockne eingedampft, wobei man ein Gemisch der 4-epimeren Alkohole erhielt, das durch Säulenchromatographie aufgetrennt werden konnte. Wenn dieser Rückstand an einer 350 g-Silicagel-Säule ch.romatograph.iert wurde und mit Methylenchlorid eluiert wurde, erhielt man die folgenden Verbindungen:

nat-5/3 -(2' -Brom-3'S-hydroxy-4' S-methyl-oct-1' -trans-1' enyl)cyclopentan-2oL-hydroxy-1 ei--essigsäure- J~-lacton, = -13°, Td]₃₆₅O = -41° (Chloroform), 0,9 g;

ent-5/3 -(2'-Brom-3'S-hydroxy-4'S-methyl-oct-1'-trans-1'-enyl) cyclopentane^-hydroxy-1 <± -essigsäure- j--lacton (auch als 5cX-(2' -Brom-3'R-hydroxy-4'S-methyl-oct-1' - trans-1'-enyl)cyclopentan-2ß -hydroxy-1/? -essigsäure-flacton bezeichnet), LdO₁) = +2,6°, fd^^gcO = +12°, (Chloroform), 0,34 g;

ent-5ß -(2' -Brom-3' R-hydro3qy-4' S-methyl-oct-1' -trans-1' enyl)cyclopentan-2 a~-hydroxy-1 oL -essigsäure- J" -lacton (auch als 5du-(2'-Brom-3'S-hydroxy-4¹S-methyl-oct-1'-trans-1' -enyl)cyclopentan-2y3 -hydroxy-1/3 -essigsäure- Jflacton bezeichnet), fOL]_D = +19,6°, [_ςχ\ -zccO = +80° (Chloroform), 0,62 g;

und schließlich.

nat-5/5 -(2' -Brom-3' R-hydroxy-4'S-methyl-oct-1' -trans-1' enyl) cyclopent an-2 oi--hydroxy-1 d. -essigsäure- J'-lacton, Cd]_D = -28°, Ld]₃₆₅O = -105°, 0,38 g.

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Zu einer Lösung von 0,89 g des ersten Alkohols 5/3-(2'-Brom-3 'S-hydroxy-4' S-methyl-oct-1' -trans-1' -enyl)cyclopentan-2cL hydroxy-1 OL-essigsäure-y'-lacton in 10 ml Methylenchlorid wurden 0,26 g 2,3-Dihydropyran und 6 mg p-Toluolsulfonsäure zugegeben. Es wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen, dann wurden 0,2 ml Pyridin zugegeben und es wurde zur Trockne eingedampft, wobei man 1,01 g 5/3 -(2* -Brom-3'S-hydroxy-4'S-methyl-oct-1'-trans-1'-enyl)cyclopentan-2ahydroxy-3'-tetrahydropyranyläther-id. -essigsäure-y-lacton, ioL]_D = -19,8°, CdL]₃₆₅O = -58° CCHCl₃), erhielt.

Diese Verbindung wurde mit Benzol getrocknet, in wasserfreiem Toluol gelöst und auf -60⁰C abgekühlt. Über einen Zeitraum von 15 Minuten wurden 10,4 ml einer 0,5 M Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol zugegeben. Fach 40-minütigem Rühren bei -60⁰C wurde das überschüssige Reagens durch Zutropfen einer 2 M Lösung von Isopropanol zersetzt, wobei die Reaktionsmischung bei -60⁰C gehalten wurde. Dann wurde auf Raumtemperatur erwärmt und es wurden 0,9 ml Wasser, 1,2 g PiItererde und 3 g Natriumsulfat zugegeben. Dann wurde filtriert und zur Trockne eingedampft. Unter Stickstoff wurde zu einer Lösung von 1,01 g des oben erhaltenen Lactols in 1,1 ml Dimethylsulfoxid eine Lösung des durch Zugabe unter Stickstoff von 1,14 g Kaiium-tert.-butylat zu einer Lösung von 2,21 g Triphenyl-(4-carboxybutyl)phosphoniumbromid in 8 ml Dimethylsulfoxid hergestellten Ylids zugegeben. Es wurde 3 Stunden lang gerührt, dann wurde mit 3 ml 1n KOH und 10 ml Wasser verdünnt. Zur Entfernung des Triphenylphosphoxids wurde mit Äthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden erneut mit 3 x 5 ml 0,5 n EOH extrahiert und dann verworfen. Die vereinigten alkalischen Phasen wurden auf pH 4,8 angesäuert und mit Äthyläther/Pentan (50/50) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden zweimal mit 5 ml einer gesättigten Ammoniumsulfatlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man 1,1 g 5c-16S-nethyl-9tjL ,15S-dihydroxy-

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prost^-en-IJ-insäure-i^-tetrahydropyranyläther, m/e (M⁺ (M⁺-H₂O 412), (M⁺-84 350), erhielt. Diese Verbindung wurde in 30 ml Aceton gelöst und auf -I5 bis -20⁰C abgekühlt, dann wurde 1 ml Jones-Reagens zugegeben und die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang bei der tiefen Temperatur stehengelassen. Sie wurde dann mit 80 ml Benzol verdünnt, die organische Phase wurde mit einer gesättigten Ammoniumsulfatlösung gewaschen und zur Trockne eingedampft, wobei man 1,06 g 5c-16S-Methyl^-oxo-^S-hydroxy-prost^-en-^-insäure-^-tetrahydropyranyläther erhielt. Dieser wurde in 60 ml Aceton gelöst und nach der Zugabe von 5Q ^ml einer 0,1 η wässrigen Oxalsäure auf 36⁰C erwärmt. Nach 8 Stunden bei 36⁰C wurde das Aceton unter Vakuum entfernt. Die wässrige Phase wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten Ammoniumsulfatlösung bis zur Neutralität gewaschen und zur Trockne eingedampft. Der .Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, mit Methylenchlorid/Cyclohexan (80/20 und 90/10) und schließlich mit Methylenchlorid allein eluiert, wobei man 0,68 g 5-cis-16S-l1ethy 1-9-0X0-15S-hydroxy-prost-5-en-i3-insäure in Form eines Öls, LdL]_D = +4-,2°, [cj^]x^_co = +38° (EtOH) (auch als 11-Des>xy-16S-methyl-13-dehydro-PGE₂ bezeichnet), erhielt.

Nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren und ausgehend von den anderen Alkoholen wurden die folgenden Verbindungen hergestellt :

5-cis-16S-Methyl-9-oxo-15R-hydroxy-8,12-diiso-prost-5-en-13-insäure, fd]_D = -5,4-°, [öl] 3550 = +57° (EtOH) (auch als ent-H-Desoxy-ieS-methyl-i^-dehydro-PGEp bezeichnet),

5c-16S-Methyl-9-oxo-15S-:hydroxy-8,12-diiso-prost-5-en-13-insäure (auch als ent-11-Desoxy-16S-methyl-15-epi-PGEp bezeichnet), Td]₃₃ = -10°, ToL]₃₆₅O = +63° (EtOH),

5c-16S-Methyl-9-oxo-15R-hydroxy-prost-5-en-13-insäure (auch als ii-Desoxy-ieS-methyl-^-dehydro-^-epi-PGEp bezeich-

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net), Ul]_D = +9,3°, U]₃₆₅Q = -54° (EtOH).

Beispiel 46

Über einen Zeitraum von 30 Minuten wurde zu einer Suspension von 676 mg 80%igem Natriumhydrid in 90 ml Dimethoxyäthan eine Lösung von (2-Oxo-3R-methyl-heptyl)dimethoxyphosphonat in 10 ml Dimethoxyäthan zugetropft. Es wurde weitere 30 Minuten lang gerührt und dann wurden 4-, I5 g N-Bromsuccinimid zugegeben und es wurde weitere 30 Minuten lang gerührt. Es wurden 2,5 S 5cL-Iormyl-2/3 -hydroxy-cyclopentan-i/^ -essigsaure-ylacton, Td]₁) = +25,3° (CHCl^), in 10 ml Benzol zugegeben und 1 Stunde lang gerührt. Es wurden 30 ml gesättigtes monobasisches Natriumphosphat und 90 ml Benzol zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, über K^SO^, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, mit Dichlormethan/Cyclohexan (70/30) eluiert und man erhielt 2,98 g 5<S-(2'-Brom-3¹-oxo-4'R-methyl-oct-i'-trans-1' -enyl) cyclopentane^ -hydroxy-1/3 --essigsäure- flacton, X _max 252 mjuL, £ = 8900.

Diese Verbindung wurde in 100 ml wasserfreiem Äthyläther gelöst und zu 180 ml einer 0,07 M Lösung von Zinkborhydrid in Äthyläther zugetropft. Nach 30 Minuten wurde sie mit 4· η Schwefelsäure und 25 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung behandelt. Die organische Phase wurde bis zur Neutralität gewaschen, zur Trockne eingedampft und an I50 g Silicagel chromatographiert, mit Cyclohexan/Methylenchlorid (30/70, 20/80 und schließlich 10/90) eluiert, wobei man 1,86 g 5a,-(2^I-Brom-3'R-hydroxy-4'R-methyl-oct-1'-trans-1'-enyl)cyclopentan-2ß -hydroxy-iö--essigsäure- f -lacton, Td-Ij) = +17°, Ed]₃₆₅ ⁰ = +4-9,5°, sowie 0,38 g 5<* -(2¹ -Brom-3'S-hydroxy-4¹R-methyl-oct-1^f -trans-1' -enyl)-2/3 -hydroxy-cyclopentan-ioL-essigsäure-^-lacton, fdL]_D = +3^°, Td]₃₆₅O = +129°, erhielt.

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Die Umsetzung des ersten dieser beiden epimeren Alkohole mit 2,3-Dihydropyran (0,8 ml) in 15 ml Dichlormethan in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure ergab den entsprechenden 3'R-Tetrahydropyranylather, der dann bei -60⁰C mit 2 Mol—Äquivalenten Diisobutylaluminiumhydrid umgesetzt wurde unter Bildung des entsprechenden Lactols 5ci.-(2'-Brom-3'R-hydroxy-4'R-methyloct-1' -trans-1' -enyl)cyclopentan-2/3 -hydroxy-1/3 -äthanal- y— lactol-3'-THP-äther, M₁, = +12° (Chloroform).

Zu einer Lösung von 1,65 g dieser Verbindung in 5 nil Dimethylsulfoxid wurde das aus 16,6 g Triphenyl-(4-carboxybutyl)phosphoniumbromid und 1,4 g Natriumhydrid in 45 ml Dimethylsulfoxid hergestellte Ylid zugegeben. Es wurde 30 Minuten lang bei 2O⁰C stehengelassen, dann wurde mit 20 ml 1 η NaOH und 20 ml Wasser verdünnt und das Triphenylphosphoxid wurde durch Extraktion mit Äthyläther entfernt. Die alkalische Phase wurde auf pH 4,8 angesäuert und mit Äthyläther/-Pentan (1/1) extrahiert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man 1,2 g 5c-9y3 ,15E-Dihydroxy-16R-methyl-8,12-diiso-prost-5-en-13-insäure-15-tetrahydropyranyläther, der in 40 ml Aceton gelöst, auf -10 bis -12⁰C abgekühlt und durch Zugabe von 3 ml Jones-Reagens oxidiert wurde. Nach 40 Minuten bei -10⁰C wurde mit einer gesättigten Ammoniumsulfatlösung verdünnt, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand (1,08 g) wurde in 100 ml Aceton gelöst und mit 110 ml 0,1 η Oxalsäure vereinigt und 60 Stunden lang auf 40⁰C erwärmt. Das Aceton wurde unter Vakuum eingedampft, der Rückstand wurde mit Äthylacetat extrahiert und die organische Phase wurde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, mit Methylenchlorid eluiert und man erhielt 0,6g 5c-9-Oxo-15R-hydroxy-.16R-methyl-8,12-diiso-prost-5-en-13-insäure oder ent-16R-Methyl-11-desoxy-13-dehydro-PGE₂, ein öl, fdL]_D = -2,3°,

W365° ⁼ °

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Auf die gleiche Weise wurde, ausgehend von dem anderen epimeren Alkohol die 5c-9-Oxo-15S-hydroxy-16E-methyl-8,12-cliisoprost-5-en-13-insäure, fdL]_D = -11°, M₅₆₅ = +^59° (EtOH), hergestellt.

Beispiel 47

Eine Lösung von 8,64 g (2-Oxo-3S-methyl-3R-fluor-heptyl)dimethoxyphosphonat wurde zu einer gerührten Suspansion von Natriumhydrid (80%ige Dispersion in Mineralöl, 1,02 g) zugetropft. Nachdem kein Wasserstoff mehr entwickelt wurde, wurde die Mischung mit N-Bromsuccinimid (6,14- g) "behandelt und 30 Minuten lang gerührt, wobei das Natriumsalz von (1-Brom-2-oxo-3S-methyl-3-fluorheptyl)dimethoxyphosphonat erhalten wurde. Dann wurde eine Lösung von 4,6 g 5/3 -Formyl-cyclopentan-2dL-hydroxy-1 cL -essigsäure- j^-lacton in 30 ml Benzol zu der Bromphosphonatlösung zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, mit einer wässrigen 10%igen Nal^PO^-Lösung gewaschen, über Na2S0^ getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde an 250 g Silicagel chromatographiert und mit Benzol/Methylenchlorid (60/40) eluiert, wobei man 8,21 g 5ß -(2¹-Brom-3¹-oxo-4'S-methyl-4'R-fluor-oct-1' -trans-1' -enyl)-2(jL-hydroxy-cyclopentan-1oL -essigsäure- Y-1acton (X _mav = 251 m//, E = 9250), erhielt. Durch Reduktion dieser Verbindung mit Natriumborhydrid (1,1 g) in Methylenchlorid/Äthanol (1/1) (120 ml) bei -10⁰C und durch übliche Aufarbeitung erhielt man eine Mischung der epimeren Alkohole (8,1 g), die an 0,9 kg Silicagel chromatographiert wurde unter Bildung von 3,6 g 5/9 -(2'-Brom-3^IS-hydroxy-4'S-methyl-4'R-fluor-oct-i'-trans-1^I-enyl)~2<x-hydroxy-cyclopentan-1el -essigsäure-T-lacton und 2,9 g des epimeren 3'R-Hydroxyderivats. Eine Lösung des 3'S-Alkohols in Methylenchlorid wurde bei Raumtemperatur mit 1,68 g 2,3-Dihydropyran und 25 mg p-Toluolsulfonsäure und dann nach 3 Stunden mit

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0,12 ml Pyridin "behandelt. Nach der Entfernung der Lösungsmittel im Vakuum wurde der rohe Rückstand aus 5/3 -(2'-Brom-3^IS-hydroxy-4^lS-nrethyl-4^lR-fluor-oct-1' -trans-1' -enyl)-2oL hydroxy-cyclopentan-1 oL-essigsäure-r--lacton-3' -THP-äther in trockenem Toluol gelöst. Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde diese gerührte Lösung, die auf -60⁰C abgekühlt wurde, 20 Minuten lang mit 40 ml einer 0,5 M Diisobutylaluminiumhydridlösung behandelt. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei -60⁰C gerührt und dann mit 20 ml einer 2 M Isopropanollösung in Toluol behandelt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erhitzt, mit Wasser, Natriumsulfat und Celit behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei man 4,3 g rohen 5/3 -(2'-Brom-3'S-hydroxy-4'S-methyl-4'R-fluor-oct-1'-trans-1 '-enyl)-2dL-hydroxy-cyclopentan-ick-äthanaly--l act ο 1-3-THP-äther erhielt, der mit dem aus 16,6 g Triphenyl-(4-carboxybutyl)phosphoniumbromid und 1,4A- g Natriumhydrid in 4-5 ml Dimethylsulfoxid hergestellten Ylid umgesetzt wurde. Es wurde 1 Stunde lang bei 20 C stehengelassen und dann wurde nach dem Verdünnen mit 20 ml 1 η NaOH und 20 ml Wasser das Triphenylphosphoxid durch Extraktion mit Äthyläther entfernt. Nach dem Ansäuern der wässrigen alkalischen Phasen auf pH 4,5 und nach der Extraktion mit Pentan/-Äthyläther (1/1) und nach dem Eindampfen der Lösungsmittel im Vakuum erhielt man 3,48 g-5c-9ol,i5S-Dihydroxy-16S-methyl-16R-fluor-prost-5-en-13-insäure-i5-THP-äther. Eine Lösung von 1,2 g dieser Verbindung in 40 ml Aceton wurde mit 25 ml wässriger 0,2 η Oxalsäure 2 Stunden lang bei Rückflußtemperatur behandelt. Nach der Entfernung des Acetons im Vakuum wurde die wässrige Phase wiederholt mit Äther extrahiert, die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten Ammoniumsulfatlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde an mit Säure gewaschenem Silicagel (20 g/g) adsorbiert und anschließend mit Cyclohexan/Methylenchlorid eluiert, wobei man 0,68 g reine 5c-9ct ,15S-Dihydroxy-16S-methyl-16R-fluor-prost-5-en-13-

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insäure erhielt.

Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens und ausgehend von dem epimeren 3'R-Hydroxyderivat erhielt man die 5c-9oL₅15R-Dihydroxy-16S-methyl-16R-fluor-prost-5-en-i3-iiisäure und ihr 15-THP-Ätherderivat.

Beispiel 48

Eine gerührte Lösung von 5c-9cL ,
fluor-prost-5-en-13-insäure-15-THP-äther (1,4 g) in 28 ml Aceton, die auf -18°C abgekühlt war, wurde mit 2,8 ml Jones-Reagens (hergestellt durch Zugabe von 61 ml konzentrierter Schwefelsäure zu 70 g Chromsäureanhydrid in 500 ml Wasser) behandelt. Die Mischung wurde 20 Minuten lang bei -10 bis -12⁰C gerührt, mit 80 ml Benzol verdünnt, mit einer gesättigten Ammoniumsulfatlösung bis zur Neutralität gewaschen, über Na-SO^ getrocknet und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei man in Form eines Öls 5c-9-0xo-15S-hvdroxy-16S~methyl-16R-fluor-prost-5-en-13-insäure-15-THP-äther erhielt, der in 80 ml Aceton gelöst wurde. Diese Lösung wurde 4 Stunden lang mit 50 ml einer wässrigen 0,2 η Oxalsäure bei 45°C behandelt, dann wurde die wässrige Phase nach der Entfernung des Acetons im Vakuum wiederholt mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit einer gesättigten Ammoniumsulfatlösung gewaschen, über Na_nSO^ getrocknet und zur Trockne im Vakuum eingedampft. Der Rückstand (1,1 g) wurde an mit Säure gewaschenem Silicagel adsorbiert und nach der Elution mit Cyclohexan/Methylenchlorid (70/30) erhielt man 0,72 g 5c-9-Oxo-15S-hydroxy-16S-methyl-16R-fluor-prost-5-en-13-insäure.

Unter Verwendung des 15R-Epimeren in diesem Verfahren erhielt man die 5c-9-0xo-15R-hydroxy-16S-methyl-16R-fluor-prost-5-en-13-insäure.

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Beispiel 49

Unter Verwendung des (2-Oxo-3R-met]:iyl-3S-fluorheptyl)dimethoxyphosphonets in dem Verfahren der Beispiele 47 und 48 erhielt man die folgenden Verbindungen:

5c-90L,15S-Dihydroxy-16E-methyl-^/^6S-fluor-prost-5-en-13-insäure-15-THP-äther,

5c-9-Oxo-15S-hydroxy-16R-methyl-16S-fluor-pro st-5-en-13-insäure-15-THP-äther

und ihre 15R-Epimeren,

die mit Aceton/wässriger 0,2 η Oxalsäure entacetalisxert wurden, die nach der chromatographischen Reinigung die folgenden Verbindungen ergaben:

5c-9 el, 15S-Dihydroxy-16R-methyl--16S-f luor-pro st-5-en-13-insäure,

5c-9-Oxo-15S-hydroxy-16R-methyl-16S-fluor-prost-5-en-13-insäure

und ihre 15R-Epimeren.

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Claims

Patentansprüche

worin bedeuten:

R ein Wasserstoff atom, eine C^-C^-Alkylgruppe oder ein Kation einer pharmazeutisch verträglichen Base ^

einer der Reste R_x, und Rp Wasserstoff und der andere Hydroxy oder Acyloxy oder beide Reste gemeinsam eine Oxogruppe,

einer der Reste R^ und R^ Wasserstoff und der andere Hydroxy,

Br und R_x- einzeln jeweils Wasserstoff, Fluor oder C_x,-C^.-Alkyl, mit der Liaßgabe, daß dann, wenn einer von ihnen G^-G₁,-Alkyl bedeutet, der andere Wasserstoff oder Fluor bedeutet, und daß dann, wenn einer von ihnen Fluor bedeutet, der andere G^-G₁,-Alkyl bedeutet,

E -(CH^) -, worin η eine ganze Zahl von 1 bis 6 bedeutet, oder -(CH,,) -0-(CH₀) -, worin n^ und n_o unabhängig voneinander jeweils die" Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten,

Methyl, Cycloalkyl mit 3 "bis 7 Ringkohlenstoff atomen, das gegebenenfalls ein oder mehrere Ringsauerstoff- oder -schwefelatome enthält, oder Phenyl, das unsubstitu-

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iert ist oder gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Halogen, Phenyl und Trihalogenmethyl,

und worin die an die Kohlenstoffatome in den 8- und 12-Stellungen gebundenen Ketten eine trans-Konfiguration aufweisen.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel

5c-9-Oxo-15S-hydroxy-16S-methyl-prost-5-en-13-insäure, 5c-9-0x0-15S-hydroxy-16S-methyl-8,12-diiso-proRt-5-en-13-insäure, 5c-9-Oxo-15S-hydroxy-16R-methyl-prοst-p-en-13-insäure, 5c-9-0xo-i5S-hydroxy-^:16R-methyl-8,12-diiso-prost-5-en-13-insäure, 5c-9-0xo-153-hydroxy-16S,20-diinethyl-pro5t-5-en-13-insäure, 5c-9-Oxo-15S-hydroxy-16R,20-dimethyl-prost-5-en-13-insäure _t 5c-9-Oxo-15S-h7^droxy-16S-methyl-16R-fluor-prost-5-en-13-insäure, 5c-9-0xo-15S~hydroxy-16S-fluor-16R-methyl-prost-5-en-13-insäure sowie ihre 15R-Epimeren.
3. Verfahren zur Herstellung der optisch aktiven 13,14—Dehydro-11-desoxy-prostaglandine der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

COOR

(H)

vrorin R, R^, Rp, Rr, Rg, Ξ und<£ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und einer der Reste R'₇ und R¹^ eine bekannte Schutzgruppe, die über ein Äthersauerstoffatom an die Kette gebunden ist, und der andere Wasserstoff bedeuten und worin

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Vf

die an die Kohlenstoffatome in den 8- und 12-Stellungen gebundenen Ketten eine trans-Konfiguration aufweisen,

entäthert und gewünschtenfalls nach an sich bekannten Verfahren eine Verbindung der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel I überführt.
4·. Pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff mindestens ein optisch aktives 13»14— Dehydro-11-desoxy-prostaglandin der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I_v gegebenenfalls in Kombination mit einem geeigneten Träger und/oder Verdünnungsmittel₅enthält.
5. Verbindung, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

R'' R" ^K 6 3 4

worin bedeuten:

Z ^C=O oder

einer der Reste R"₂ und R",, V/asserstoff und der andere eine Hydroxygruppe oder eine bekannte Schutzgruppe, die über ein iLthersauerstoffaton an die Kette gebunden ist, oder dann, wenn Z ^C = 0, R"^ und R"^ gemeinsam eine Oxogruppe und

X Chlor, 3ron oder Jod und

R₅, R₆, E und φ die in Anspruch 1 angegebenen Reste.
6. Verbindung, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

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COOR

(H)

worin R, E^,, Ep, R₁-, E^-, E und φ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und einer der Eeste R'₇ und E\ eine bekannte Schutzgruppe, die über ein Äthersauerstoffatom an die Kette gebunden ist, und der andere Wasserstoff, v/obei die an die Kohlenstoffatome in den 8- und 12-Stellungen gebundenen Ketten eine trans-Konfiguration aufweisen.

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