DE2344838C3 - 18-Oxa- und 19-Oxa-prostaglandinverbindungen sowie 20-Oxa- und 19-Oxa-omega-homo-prostaglandinverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
18-Oxa- und 19-Oxa-prostaglandinverbindungen sowie 20-Oxa- und 19-Oxa-omega-homo-prostaglandinverbindungen und Verfahren zu deren HerstellungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel M O
w- -C-OH
THPO
(CH2)„— O— (CH2)„,CH3
OTHP
worin W eine Einfachbindung oder eine cis-Doppelbindung, Z eine Einfachbindung oder eine trans-
Doppelbindung, M Sauerstoff oder einen Rest der Formeln
oder
OH
30
OH
η eine ganze Zahl von O bis 1, wenn m 1 ist, und η nur 1
oder 2, wenn m O ist, und THP d-n 2-Tetrahydropyranylrest bedeuten, sowie Verfahren zu deren Herstellung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Zwischenprodukte zur Herstellung der freien 18-Oxa- und
19-Oxaprostaglandine sowie 20-Oxa- und 19-Oxa-cühomo-prostaglandine, d. h. Zwischenprodukte zur Herstellung neuer Analoga von natürlich vorkommenden
Prostaglandinen.
Die Prostaglandine sind ungesättigte C20-Fettsäuren,
die diverse physiologische Wirkungen aufweisen. Beispielsweise sind die Prostaglandine der E- und A-Reihe
potente Vasodilatoren (Bergström u. a., Acta Physiol. Scand. 64:332—33,1965 und Bergström u. a., Life Sei. 6:
449—455, 1967) und erniedrigen den systemischen arteriellen Blutdruck (Vasodepression) bei intravenöser so
Verabreichung (Weeks and King, Federation Proc. 23: 327, 1964; Bergström a. a., 1965, op. cit.; Carlson u. a,
Acta. Med. Scand, 183:423-430,1968; und Carlson u. a.,
Acta Physiol. Scand 75: 161 — 169; 1969). Eine andere wohlbekannte physiologische Wirkung von PGEi und
PGE; ist diejenige als Bronchodilator (Cuthbert, Brit.
Med. J.4: 723-726, 1969).
Eine weitere wichtige physiologische Rolle der natürlich vorkommenden Prostaglandine besteht im Zusammenhang mit dem Fortpflanzungszyklus. PGE2 ist da-
für bekannt, daß es die Fähigkeit besitzt, Wehen herbeizuführen (Karin u.a., J. Obstet Gynaec. Brit. Cwlth.
77: 200—210, 1970), therapeutischen Abortus herbeizuführen (Bygdeman u.a., Contraception, 4, 293 [197I])
und zur Steuerung der Fruchtbarkeit geeignet zu sein (Karim, Contraception, 3, 173 [1971]). Es gibt verschiedene Patentschriften in denen verschiedene Prostaglandine der E- und F-Reihe als Verbindungen, die Abortus
bei Säugetieren herbeiführen (BE-PS 7 54 158 und DE-PS 20 34 641) und in denen PGF1, F2 und F3 zur Steuerung des Fortpflanzungszyldus (ZA-PS 69/6089) beschrieben sind.
Weitere bekannte physiologische Wirkungen von PGEi sind die Inhibierung der Magensäuresekretion
(Shaw und Ramwell, In: Worcester Symp. on Prostaglandins, New York, Wiley, 1968, Seite 55-64) und
außerhalb der Blutblättchenaggregation (Emmons u. a., Brit. Med. J. 2: 468-472, 1967).
Es ist nun bekannt, daß derartige physiologische Wirkungen nach Verabreichung des Prostaglandins in vivo
nur für eine kurze Zeit erzeugt werden. Der Grund für dieses rapide Nachlassen der Wirksamkeit besteht
darin, daß die natürlich vorkommenden Prostaglandine durch die ^-Oxidation der Carbonsäureseitenkette und
durch Oxidation der ^«-Hydroxylgruppe (Anggard
u. a^ Acta. Physiol. Scand., 81, 396 (1971) und darin genannte Entgegenhaltungen) schnell und wirksam metabolisch inaktiviert werden.
Es wurde deshalb als wünschenswert erachtet, Analoge der Prostaglandine zu schaffen, deren physiologische
Wirkungen denen der natürlichen Verbindungen gleich sind, in denen jedoch die Selektivität der Wirkung und
die Dauer der Aktivität erhöht sind. Eine gesteigerte Selektivität der Wirkung wird erwartet, um die ernsten
Nebenwirkungen, insbesondere die Nebenwirkungen auf den Magen-Darm-Bereich, die häufig nach systemischer Verabreichung der natürlich vorkommenden
Prostaglandine beobachtet werden (vgl. Lancet, 536, 1971), zu mildern.
Die aus den erfindungsgemäßen Zwischenprodukten herstellbaren Verbindungen, d.h. die ω-Trisnorprostaglandine.die in der 17-Stellung zwei Wasserstoffatome und einen Substituenten der Formel
-(CHi-O-(CH1JnCH,
besitzen, worin π und /ndie vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, und die in der 15-Stellung einen
Wasserstoffsubstituenten besitzen, entsprechen in einzigartiger Weise den vorstehend genannten Erfordernissen, d. h. sie besitzen Wirkungsprofile, die mit
denjenigen der Stammprostaglandine vergleichbar sind.
)bgleich sie in ihrer Wirkung gewebeselektiver sind und Besonders bevorzugt von diesen Endprodukten sind
:ine längere Wirkungsdauer aufweisen als die Stamm- ω-Trisnorprostaglandine der A, B oder E-Reihe.
irostaglandine. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel
irostaglandine. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel
THPO
C-OH
,(CH2In-O-(CHj)111CH3
H OTHP
ind Zwischenprodukte zur Herstellung von Prostaglandinen der Formeln
HO
OH
(CHj)n-O-(CH2LCH3
H OH
HO
(CHA,—O—(CHAnCH3
H OH
(CHl-O-(CH1LCH,
H OH
Reagentien zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen sind die Verbindungen der Formeln
Il
CH3(CH2)„—O—(CH2)iCH2)2—C — CH2—
R1O
O OCH3
T/
OCH3
K1O
(CH2L-O-(CH2LCH3
(CH2L-O-(CHjLCH,
H O H
IK)
t I 1 I'l I
Il OH
M Olli
OH
ΚΊΙ.-Ι O K II) CH-,
Kill O K ll-i CII.
THPO
Ol
(Cll-iC
In den verstehenden Formeln bedeutet R einen
2-Tetrah>dn>p\ranslrest nder einen Rest der Formel
- C — R-
άογιΓ: R; einen Aikvlrest mi: 1 bis 5 Kohlenstoffatomen.
einen Pher.\lrest oder einen p-Biphen\!rest bedeutet
und n. W. 7. und M d;e vorstehend .ingegebene Beden
!uns? besitzen.
Aus der. erfindungsgemaßen Zwischenprodukten
herstellbare Prostaglandine sind:
9-Oxo-;; vi 5\-dihydrox>- 19-riXd-ci<.-5-;rans-
:2-pros-.2d:ersaure".
9-Oxo-i 1 *. 15 r»-dihydrox>-l 9-oxa-cis-5- trans-
! 3-r.-)-homoprostadien-säure.
9-Oxo-l 1:X.l 5 χ-dihydroxy-18-OXa-CiSO-trans-13-prostadiensäure,
9vl 1 \.15\-Trihydroxy-19-oxa-cis-5-trans-I
3-prostadiensäure.
9 x. 11 -κ. 15,\-Trihydroxy-19-OXa-CJs-S-trans-13-c.')-homoprostadiensäure.
9\.l IxlS^-Trihydroxy-ie-oxa-cis-ö-trans-13-prostadiensäure.
Andere neue und wertvolle aus den Zwischenprodukten herstellbare Oxaprostagiandin-Analoge sind
die Cc-. C;- und C-,-Ester. worin der Esterrest einen
Formylrest. einen Alkanoylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Benzoylrest bedeutet.
Die Herstellung der freien 18-Oxa- und 19-Oxaprostaglandine
sowie 20-Oxa- und 19-Oxa-w-homoprostaglandine
aus den erfindungsgemäßen Verbindungen ist in der DE-OS 23 27 813 beschrieben.
Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel
THPO
N! O
r/ /" ^CH;i—O—(CI
H OTHP
Λ-ιηπ ν1.. / M. '-.ι- ur.ii THP ·.':-; ■.fir-iiehc-r.d sc-n.'.nnie Bedeuiune besitzen, ist dadurch sekennzeichnet. daß
a) NauerstoH 'bedenk1! und η. nt W und / die im \iispiuth I genannte Hedeulung haben, eine Verbindung der
I ormel
OH O
\.··ν W, ■ , Μ' OH
.-•'"'""Vi/N^/X ,(CIlO ■() ((HOCH,
TIIPO
TIIPO
H Ότι ι ρ
worm /ι. /ι/, V\ und / die im \nspruch 1 genannte Uedeutung h.iben. in .in mch bek.innier Wehe mil
Chromsäure. wiiUriger SchweleKiure und Aceton oxidiert, wenn M
hl den Kost der Formel
H
H
On
und W eine cis-Doppelbindung bedeuten und //. in und / die im \iispruch I angegebene Hedeulunii
h.ihen. eine \erhiinlunu eier I orniel
OH
O /
/-■ i
/ N
"v/^X/ \, KHO..- O— (CII I..CH-.
TIIPO / .
TIIPO / .
Il OTHP
in der n. m und / die im Anspruch I ;ini:ei!ehene lietUuliinu h.iben. in üblicher Weise mit einem YMd der
lormel
(CMLhP=CH- CH-C H2C M: — COOH
umset/I und yeuebenenr.ills d.is sieh d;ibci bildende Produkt ;mschliel.tend /u einer Verbindung redu/ie ι.
uorin /;. m und / die im Anspruch 1 iinjjeuebene Bedeutung haben und W eine Ilinlaehbindung bedeute!.
c) wenn n. m und M die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und W und 7. Fiinfachbindungen bedeuten,
eine Verbindune der Formel
(CH,).-O—(CHOXH-,
THPO
worin n. m und M die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben. W eine cis-Doppelbindung und Z
eine trans-Doppelbindung bedeuten, in an sich bekannter Weise in Gegenwart eines Palladium/Kohle-Katalysators
hydriert, oder
d) wenn M einen Rest der Formel
d) wenn M einen Rest der Formel
OH
bedeutet, η und m die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben. W eine Einfachbindung und 7. eine
trans-Doppelbindung bedeuten, eine Verbindung der Formel HA in an sich bekannter Weise in Gegenwart
eines Palladium/Kohle-Katalysators selektiv hydriert.
Die Verbindung dor allgemeinen Formel
O O C)CII.
I! 1 ,
< INCH.,) O (CM,K(II,K C CH., l>
OCH1
ill)
worin /ι und in die vorstehend genannte Hedeiituiig besitzen, wird dadurch hergestellt, daß man eine Verbindung
der lormel
(OC1M,).-!' C II,
mil einer Verbindung der lorniel
C)
nicil- \lk>
I O C(CH-I-(CII,). O ■-(C-H.-).. CII-.
worin η nul in die \nrstehend genannic Uedeutiiny hesil/en. umset/l.
Die Verbindung der lorniel
C)
(III)
\ /(CH-)..—O—<C
R1O
worin um und R tlie sorstehend angegebene Bedeutung besitzen, wird dadurch hergestellt, daß man eine Verbindung
der allgemeinen Formel
II)
R1O CHO
worin R. die vorstehend genannte Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
O
CH:.(CIl·),.—O — (CH2MCH,),- C — CH2-P(OCH5):
<">
worin m und η die vorstehend genannte Bedeutung besitzen, umsetzt.
Die Verbindung der allgemeinen Formel
R1O
(IV) ,(CH2),- O— (CH2L7CH3
H OH
worin n. m und R, die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, wird dadurch hergestellt, daß meine eine
V !'liiniluiii! der allgemeinen I ormel
.-(CIl.,).- -C)- (CH)1CH1
K O
U(MlIl K dell ReM
O
C K-
bedeuV und R-. ii und /;; die \ nrslcli-.'nd genannte Bedeutung hesit/en, mit /inkhorhyilrid redu/iert.
Durch Helnintleln mit K;iliiimcarh<in;il wird die Verbindung der I'ormel IV in die Verbindung der Formel V
O
(Vt
-(CII;)..-()— (CM.-).. CII,
Il Oll
übergeführt. Die Yerbindimu der alluemeinen Formel \'l
C)
O-
IYI)
THPO
;!..—O— (C '1!0...CII,
II OTHP
worin /;. in und TIIP die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, wird dadurch hergestellt, dal.i nan eine
\erbindunii der Formel
HO
(Y)
H OH
worin η und m die vorstehend genannte Bedeutung besitzen, in Gegenwart vnn n-Toluokulfonsäure mit 2.3-Dihydropyran
umsetzt.
16
Die Verbindung der uligemeinen Formel
OH
O τ
O τ
THPO
/ \ \/l C H,I. — O — (C H,).„C H,
H OTHP
(VII)
worin /i. in und THP die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, wird dadurch hergestellt, daß man eine Verbindung
der allgemeinen Formel
THPO
(VI) y(CH:)„—O—(CH2),„CH3
H OTHP
worin n. m und THP die vorstehend genannte Bedeutung besitzen, mit Diisobutylahiminiumhydrid reduziert.
230 211/155
Reuktionsschema A
CHO
CH,(CH2),,,-O-(CH2),,(CH2)2C-CH2-P-(OCH3)2
(II)
R1O
/VZV^(CHj)11-O-(CHj)111CH,
(CH2),,-Ο—(CHj)111CH3
H OH
RiO
(Cl!,),,- Ο — (CHj)111CH3
H OH
OO CO OO
(CH2),-Ο—(CH2LCH3
H OH
THPO
H OTHP
OH
H OTHP
(VH)
ΓΗΡΟ
(CHj)n-Ο—(CH2)„,CH,
OTHP
(IX)
Oxaprostaglandin F,u, E, und A,
OH
(VIII)
OH
COjH
(CHj)11-O-(CHj)111CHj
(CHj)11-O-(CHj)111CHj
OTHP
Oxiiprostuglandin F3,,, E: und A:
CO2H
CO2H
,(CHj)11-O-(CHj)111CH,
H OTHP
H OTHP
(X)
13,14-Dihydro-oxaprosUigi.andin F1,,, E ι und A,
OO U) OO
21
22
χ υ
X U
O=U
ο —
χ
ο-
X
O
χ υ
ac υ
Wie aus dem Reaktionsschema A ersichtlich, wird der
Aldehyd der Formel I mit dem Reaktionsmittel der Formel II unter Bildung des Ketons der Formel III
umgesetzt. Die Reaktionsteilnehmer werden in im wesentlichen äquimolaren Verhältnissen verwandt und
die Reaktion läuft vorzugsweise innerhalb von 30 Minuten ab.
Das Keton der Formel III wird etwa 1 Stunde
mit 1.2-Dimethoxyäthan und Zinkborludnd unter Bildung
der Alkohole der Formeln IVa und IV umgesetzt. i: welche anschließend unter Verwendung von z. B. der
Säulenchromatographie mit Äther ,ils Flutionsmitlel
getrennt werden.
Die Überfuhrung der Verbindung der Formel IV
in die Verbindung der Formel V umfaßt die Behandlung
mit wasserfreiem Kaliumc.irbon.it über einen Zeitraum
von etwa I Stunde, die Behandlung mit Salzsäure und
Fvtraktion. /.Fi. mit Athv lacetat und schließlich the
Die I 'berfiihrung der Verbindung der I ormel V in die
Verbindung der Formel Vl erfordert die etwa l'jminutige. unter Stickstoff stattfindende. Behandlung
mit 2. i-Dihvdropv ran und p-Toltiolsulfonsaure und anschließend
die Vereinigung mit Äther, das Waschen
nut beispielsweise Vitnumbicarbonat und anschließend
mit Kochsalzlosung und .inschließende Konzentration.
Die I'berfiihrung der Verbindung der Formel Vl in
die Verbindung der Forme! VII wird durchgeführt.
indem man die Verbindung der Formel Vl unter
Stickstoff in etwa !Stunde mit Diisobutvlaluminiumhvdnd
in auf —78 C gekühltem η-Hexan umsetzt Das
Gemisch wird anschließend mit Äther gemischt, gew,isthen.
getrocknet und eingeengt.
D;e Überführung der Verbindung der Formel VII in
die Verbindung der Formel VIII wird durch mindestens
2s'ur.diges Umsetzen der Verbindung der Formel VII Se- Raumtemperatur mit (--C arbohvdro\v-n-butvl)-■".TVnerr.:
ρ no\ ρ ho η: i;m brom id und Meth.vlsulfinvlme-ihid
;r. D::":e-r,\isijlfüxid erreicht. Das Gemisch wird
anschließend mi: beispielsweise wäßriger Salzsäure an- :
gesauer1 und anschließend mit Athvlacetat extrahiert,
eingedampft und konzentriert.
Die Überführung der Verbindung der Formel VIII in
Oxaprostagiandin F., umfaßt die Hvdrolvse mit wäßriger Essigsaure. Konzentration und Reinigung durch -.-Säulenchromatographie.
Die Überführung der Verbindung der Formel VIII in
Oxaprostagiandin E; erfordert etwa 20mmütige Behandlung rr.it Jotv^-Reagenz bei -10'C unter Bildung
eines zweiten Zwischenprodukte^, bevor die Behandlung
mn Säure und Reinigung wie vorstehend
beschrieben, durchgeführt wrd.
O.xapros'.agiandin A; wird durch Behandlung von
Oxaprostagiandin E; mit Ameisensäure. Konzentration
und Reinigung durch Säulenchromatographie erhalten. --
Die Überführung· der Verbindung der Formel VIII in Oxaprostagiandin F-, erfordert die Reduktion mit
Palladium-auf-Kohle und Methanol, wobei die Verbindung
der Forme! IX hergestellt wird, die anschließend
mit wäßriger Essigsäure rtydroKver; werden kann und -.-dann,
wie vorstehend beschrieber., gereinigt wird.
Die Überführung der Verbindung der Forme! IX in Oxaprostagiandin E u~d dessen Umwandlung in Oxaprostagiandin
A folgt genau dem gleichen Verfahren wie es vorstehend für die PGE;-pGA:-Reihen ange- - =
geben ist.
Die Überführung der Verbindung der Formel VIII in
i3.!4-Dihydro-oxaprostag!andin F-, erfordert die
Reduktion mit Palladium-auf-Kohle und Methanol, wo
bei die Verbindung der Formel X hergestellt wird, dii
anschließend mit wäßriger Essigsäure hydrolysiert und wie vorstehend beschrieben, gereinigt wird.
Zur Herstellung der anderen I 3,14-Dihydro-Derivati
wird nach dem vorstehend beschriebenen Verfahret gearbeitet.
Gemäß dem Reaktionsschema B wird das Lacton dei
Formel Xl mit Palladium-auf-Kohle reduziert, wöbe
die Verbindung der Formel XII hergestellt wird, die anschließend unter Bildung des Halbacetals der Forme
XIII mit Diisobutvlaliiminiumhydrid behandelt wird.
Die Überführung dcv Verbindung der Formel XIII ir
die Verbindung der Formel XIV verläuft analog dei Überführung der Verbindung tier Formel VlP in dit
Verbindung der Forme! VIII gemäß dem Reaktions schema A.
Die I'berfiihrung der Verbindung der Formel Xl\ .n 1 VI4-Dilivdro-o\anrostaglandin F>, umfaßt dii
Hvdrolvse mit wäßriger Essigsäure. Konzentration um Reinigung durch Säulenchromatographie.
Die Überführung der Verbindung der Formel XIV it 13.14-Dihvdro-oxaprostaglandin F.- erfordert etw;
ÜOminütige Behandlung mit |ones-Reagenz bei - IOC
wobei ein zweites intermediäres Produkt gebildet wird bevor nut Säure behandelt und. wie vorstehend be
schrieben, gereinigt wird.
13.l4-P;hydro-oxaprostaglandin A; wird durch
Behandlung von 13.14-Dihydro-o\aprostaglandin F.
mit Ameisensäure. Konzentrieren und Reinigen durch Säulenchromatographie erhalten.
Das Reagenz der Formel Il wir'! dadurch hergestellt i\.\ü man ein geeignetes Phosphonat. z. B. Dimethyl
tncthylphosphonat. in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, und unter Stickstoff mit einei
Organolithium-Verbindung. wie n-Butyllithium. ir
Berührung bringt. Anschließend wird mit einem ge eigneten Alkoxy-Ester, wie Methyl-4-methoxybutyra'
versetzt. Das Produkt wird durch Extraktion in Methylenchlorid gereinigt und konzentriert.
Die Alkanoate. Formiate und Benzoate der E-F- und Α-Reihen der Oxaprostaglandine werden da
durch hergestellt, daß man die geeigneten Prostaglan
dme mit einem Säurechlorid umsetzt. Wird beispielsweise
19-Oxa-PGE; in Gegenwart eines tertiärer
Amins in einem reaktionsinerten Lösungsmittel mil Benzylchlorid umgesetzt, wird 11.1 5-Dibenzoyl-19-oxa
PGE; erhalten. In der gleichen Weise wird, wenr 18-Oxa-PGF;.. mit Pivaloylchlorid umgesetzt wird
9.11.15-Tripivaio>
1-18-OXa-PGF:, erhalten.
Analoge Reaktionsfolgen können für die Herstr"uni von 20-Oxaprostaglandinen verwendet werden.
Aus der vorstehend zitierten Literatur ist bekannt daß natürliche Prostaglandine ein Spektrum physiolo
gischer Wirksamkeiten aufweisen. In zahlreichen in vivo- und invitro-Tests wurde gezeigt, daß die Oxa
prostaglandin-Analogen die gleichen physiologischer Wirksamkeiten besitzen, wie sie von den natürlicher
Prostaglandin gezeigt wurden. Diese Tests umfasser
unter anderem einen Test, der sich auf die Wirkung auf die isolierte glatte Muskulatur aus dem Ileum vor
Meerschweinchen und dem Uterus von Ratten bezieht einen Test, bei dem die Wirkung auf durch Histamir
induzierten Bronchialkrampf bei Meerschweincher
untersucht wird, einen Test zur Untersuchung de: Blutdrucks bei Hunden, einen Test, der die !nduktior
von Diarrhöe bei Mäusen und einen Test, der die Induktion des Abortes im Frühstadium trächtigei
Ratten betrifft.
Die aus flen beanspruchten Verbindungen Oxa
prostaglandin-Analogen besitzen nicht nur cjiiantiiativ
eine mit dem natürlichen Prostaglandin vergleichbare Wirkung, sondern haben den Vorteil der Gewebe-Selektivität
besonders das 19 Oxaprostaglandin Kj. Wegen der Unterschiede bei den Ratten-Uterus- und
Meerschweinchen-1leiim Tests /cigt 19-Oxa prost aglan
din F> eine Verminderung der unangenehmen gastrointestinalcn
Nebeneffekte, die bei Verwendung von natürlichem PGEi als Mittel /ur Füllleitung des
Abortes (Lancet. 5 Sh. 1971) beobachtet werden. Dieser
wichtige Vorteil wird durch die Tatsache, dal.t das
19-Oxaprostaglandin I·!.- mir I/1 Oiler Wirksamkeit von
natürlichem CCiR.. bei der Einleitung um Diarrhöe bei
Mäusen in-vivo besit/t. wahrend es bei der Einleitung
des Abortes im l'rühstadiiim trachtiger Rallen ebenso
wirksam ist wie natürliches PGE.. bestätigt.
Die überlegene selektivere Wirksamkeit der aus den erfindungsgemäßen /.wischen produkt en erhaltenen
Oxa-prostaglandine im Vergleich /u PGE_>
und PGF.., ist aus dem nachstehenden Versuchsbericht ersichtlich.
Eine Reihe von Prostaglandinenanalogen. die der allgemeinen Formel nach Anspruch I entsprechen,
jedoch anstelle der Tetrahydropyranyloxygruppcn freie Hydroxylgruppen einhalten, wurde auf ihre
biologische Wirkung gegenüber den natürlich vorkommenden Prostaglandine!! PCiE.>
und PGF.., getestet.
Im Test A wurde die spasmolytische Wirkung an isolierten
Ratten- und Meerschweinchenuieri getestet.
Im Test I) wurde die spasmolytische Wirkung am isolierten Meersehweinchenileum getestet, ein Test
auf Diarrhöe, einer üblichen unangenehmen gastrointestionalcn
Nebenwirkung von Prostaglandine!1!.
Im Test C wird der Schutz von Meerschweinchen
durch Aerosolverabrcichiing der getesteten Verbindung
gegenüber toxischen Aerosoldosen von Histamin getestet, ein Test auf bronchodilatorische Wirkung.
Schließlich wird im Test D die hvpolcnsKe Wirkung
der an anästhesierte Hunde verabreichten Testverbindung
getestet, ein Test auf antihypcrtensive Wirkung.
IJic I cstergebnisse werden in iiachsieiieiiilei T<i!>l-üc
wiedergegeben.
| Verbindung | Schmelzpunkt | \ | RiHton- | U | Meer- | IJ |
| Meer | iiterus·1) | Meer | schweinchen- | I Imide | ||
| vchwemehen | schweinchen- | bronchienh) | (Blut | |||
| ulerus') | Il | iletiuv1) | 3 | druck)') | ||
| 18-Oxa-PGE: | Öl | 10 | 3.3 | 19 | 1.0 | |
| l°-Oxa-PGEi | 55-56 C | 10-20 | 10 | I | 1,0 | |
| !«J-Oxa-PGF.i, | Öl | 15 | 33 | 2.5 | 38 | |
| |P-Oxa-(D-homo-PGR: | 58 C | 10 | 0.4 | |||
| 19 Oxa-oj-homo-PGF;, | Öl | 10 | 100 | 3 | 85 | |
| PGE, | 100 | 100 | 100 | 0.1 | ||
| PGF., | 100 | 100 | ||||
■·) Bezogen auf eine spasmoUiische Wirkung von PCiK; und PGK:,= 100.
h) Annähernder prozentualer Schutz durch äquimolare Aerosoldosen (100 i:g nil PCiF;).
) Schwellenwert (in iig'kg. ι. v.) zur Kr/ielung einer blutdrucksenkenden Wirkung bei Hunden.
Wie daraus ersichtlich ist. besitzen die getesteten Prostaglandinderivate bei etwas geringerer bronchodilatorischer
und antihypertensiver Wirkung wesentlich geringere spasmolytische Nebenwirkungen als die als
Vergleichsverbindung verwendeten natürlich vorkommenden Prostaglandine.
Im einzelnen ist aus den in der Tabelle aufgeführten Werten folgendes ersichtlich:
1. 18-Oxa-PGE; ist aufgrund seiner beobachteten
dreifachen Selektivität der spasmolytischen Effekte auf den Uterus im Vergleich zur glatten
Muskulatur des Ileums und seiner verminderten Wirksamkeit als Bronchodilator und hypotensiven
Wirksamkeit ein selektiveres Mittel für die Fertilitätskontrolle.
2. 19-Oxa-PGE2 ist aufgrund seiner beobachteten zehn- bis zwanzigfachen Selektivität der spasmolytischen
Effekte auf den Uterus im Vergleich zur glatten Muskulatur des Ileums und seiner
verminderten bronchodilatorischen und hypotensiven Wirksamkeit ein selektiveres Mittel zur
Fertilitätskontrolle als PGE2.
3. !9-Oxa-PGFi, ist aufgrund seiner beobachteten
mehr als viermal größeren Selektivität der spasmolytischen Effekte auf den Uterus im Vergleich
zur glatten Muskulatur des Ileums ein stärker selektives Mittel zur Fertilitätskontrolle als
PGF2,.
4. 19-Oxa-o)homo-PGE; ist aufgrund seiner beobachteten
dreimal größeren Selektivität der spasmolytischen Effekte auf den Uterus im Vergleich
zur glatten Muskulatur des Ileums und seiner verminderten Wirksamkeit als Bronchodilator und
hypotensiven Wirksamkeit ein selektiveres Mittel zur Fertilitätskontrolle als PGE2.
5. 19-Oxa-«-homo-PGF2, ist aufgrund seiner beobachteten
dreimal größeren Selektivität der spasmolytischen Effekte auf den Utems im
Vergleich zur glatten Muskulatur des Ileums ein selektiveres Mittel zur Fertilitätskontrolle als
PGF2,.
Spätschäden bei der Verwendung als Mittel zur Fertilitätskontrolle sind bisher nicht bekannt geworden.
Die beanspruchten Verbindungen, welche dieselben Strukturmerkmale wie die untersuchten Verbindungen
aufweisen, sind somit ursächlich verantwortlich für deren vorteilhafte Eigenschaften.
Die physiologischen Reaktionen, die bei diesen Tests beobachtet wurden, sind zur Bestimmung der
Verwendbarkeit der Testsubstanzen für die Behandlung
verschiedener natürlicher und pathologischer Zustände
nützlich. Solche bestimmten Verwendbarkeiten umfassen: antihypcrtensive Wirksamkeit, bronchiencrwei
tenule Wirksamkeit, antithrombolytische Wirksamkeit,
antiulecrogene Wirksamkeil. Wirksamkeit auf die
glatte Muskulatur (nützlich als Schwangerschaftsverhütungsmittel, als Mittel zur Einleitung der Wehen,
und als abtreibendes Mittel) und Schwangerschaft verhütende Wirksamkeit durch einen nicht die glatte
Muskulatur beeinflussenden Mechanismus, /.. B. den luteolytischen Mechanismus.
Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.
B e i s ρ i e I I Verfahren b)
Eine Lösung von 870 mg (2.0 Millimol) (4-Carbohydroxy-n-butyl)-triphcnylphosphoniumbromid
in einer ....„^„„„p .S!:ck'.!;;ff;:!!;;oc.phi:re in 5,0 m! trockenen·
Dimethylsulfoxid wurde mit 2.0 ml (4.4 Millimol) einer
2.2molaren Lösung von Natriummcthylsulfinylmethid in Dimetl.ylsulfoxid versetzt. Zu dieser roten Ylidlösung
wurde während 20 Minuten tropfenweise eine Lösung von 290 mg (0.66 Millimol) 2-[5<vHydroxy-3<v(tetrahydropyran-2-yloxy)-2/}-(3v[tetrahydropyran-2-yloxy]-7-oxa-trans-1
-octen-1 -ylj-cyclopent-1 it-yl]-acetaldehydy-halbacetal
in 3,0 ml trockenem Dimethylsulfoxid zugegeben. Nach weiterem 2stündigem Rühren bei
Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen. Die basische wäßrige Lösung
wurde zweimal mit 20 ml Äthylacetat gewaschen und mit IO°/oiger wäßriger Salzsäure auf einen pH-Wert
von etwa 3 angesäuert. Die saure Lösung wurde dreimal mit je 20ml Äthylacetat extrahiert, und die vereinten
organischen Extrakte wurden einmal mit 10 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu
einem festen Rückstand mit einem Gewicht von 784 mg eingeengt. Dieser feste Rückstand wurde mit Äthylacetat
verrieben und filtriert. Das Filtrat wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel (Maschenweite
von 0.248-0.074 mm) unter Verwendung von Äthylacetat
als Elutionsinittel gereinigt. Nach Entfernung
von Verunreinigungen mit hohen Rr-Werten, wurden 225mg (66% Ausbeute) 9*-Hydroxy-l L%l5a-bis-
(tetrahydropyran-2-yloxy)-1 g-oxa-cis-S-trans-13-prostadiensäure
erhalten. Das NMR-Spektrum (CDCl)) zeigte ein Multiplen (veränderlich) bei 5,84-6.38(5
(2 H) für die OH-Protonen. ein Multiplen bei 5.27--5,68O 14 H) für die olefinischen Protonen, ein
Multiplen bei 4,52-4,84 δ (2 H) für die Acetalprotonen,
ein Singlett bei 3.34 <5 (3 H) für die Methyläther
protonen und Multipletts bei 3.25-435 0 (9 H) und
UO-2,72 δ (28 H) für die restlichen Protonen.
Das vorstehend eingesetzte 2-[5«-Hydroxy-3*-
(tetrahydropyran-2-yloxy )-2/?-(3a-[tetrahydropyran-
2-yloxy]-7-oxa-trans-1 -octen-1 -ylj-cyclopent-1 Λ-yl]-acetaldehyd-y-halbacetal war in folgender Weise hergestellt worden:
A. Eine Lösung von 12,4 g (100 Millimol) Dimethylmethylphosphonat in 125 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde in trockner Stickstoffatmosphäre auf
— 78° C gekühlt Zu der gerührten Phosphonatlösung wurde während 30 Minuten tropfenweise 45 ml einer
Lösung von 237 Mol n-Butyllithium in Hexan mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß die Reaktionstemperatur nicht über —65° C anstieg. Nach zusätzlichem Rühren bei -78° C während 5 Minuten wurden
6,6 g (30,0 Millimol) M .Mhvl-4-methoxvbutyrat [hergestellt
nach dem Verfahren von R. lluisgen und |.
Reinertshafter. Lieb. Anm. d. them. Bd. 575. S. 147
(1952)] tropfenweise mit einer solchen Geschwindigkeit
zugegeben, daß die Reaktionstemperatur weniger als -70"C betrug (10 Minuten). Nach 3 Stunden bei
-78"C ließ man das f'eaktionsgcmisch sich auf Raum
temperatur erwärmen: es wurde mit 6 ml Essigsäure neutralisiert und mit einem Rotationsverdampfer zu
einem weißen Gel eingedampft. Duf gelatineartige
Material wurde in 25 ml Wasser aufgenommen, die wäßrige Phase wurde dreimal mit Portionen /u je
100 ml Methylenchlorid extrahiert, die vereinten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat
getrocknet und zu einem rohen Rückstand eingeengt (Wasserstrahlpumpe) und destillier, wobei 7.6 g (68%
Ausbeute) Dimethyl-2-ovo-h-oxa-heptylphosphonat
vom Siedepunkt 141 - 145" C7I.7-O.b mm Hg erhalten
wurden.
Fi"e GiJ^chromiitii^ril^h!*1-^.ΠίϊΙνν*1 iiinicr Verwendung einer 152 χ 0.635 cm Säule, die 10% eines nichtpolaren,
flüssigen Silikon-Kautschuks an einem c;ik'inierten gesiebten Diatomeenerde-Aggregat mit cner
Teilchengröße entsprechend einer lichten Maschenweite von 0.177-0,149 mm enthielt, bei 105"C) zeig'c
eine Reinheit von >99.9%.
Das NMR-Spektrum (Cl)CLl zeigte ein bei .1.78 η
zentriertes Doublet! (J 11.5 eps. Ml) Tür
(CII,()), —P=O
ein bei 3..Ή ,>
(2 Hi .entriertes Triplett tür
CH,- O — CII;- dl·-
ein Singlett bei 3.2X <> (3 Hl für
CII1-O-CM..-
ein bei 3.14 ri (J -= 23 cps, 2 11) zentriertes Dublett für
O O
1 *
— Γ —CH;- P —
ein bei 2.7 I ή (2 II) zentriertes Triplett für
-CH;-CH;-C = O
und ein Multiplen bei 1.57-2.10 .5 (2 H 1 für -CH1-CH2-CH;
und ein Multiplen bei 1.57-2.10 .5 (2 H 1 für -CH1-CH2-CH;
B. 168 g (7,5 Millimol) des unter A) hergestellten
Dimethyl-2-oxo-6-oxaheptylphosphonats in 125 ml wasserfreiem Äther wurden mit 2,5 ml (53 Millimol)
237 Mol n-Butyllithium in η-Hexan in einer trockenen Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur behandelt
Nach Sminütigem Rühren wurden weitere 225 ml wasserfreier Äther und sodann auf einmal 1,75 g
(5,0 Millimol) 2-[3a-p-PhenyIbenzoyloxy-5«-hyd>Oxy-9.9-formylcycIopentan-1 a-yfj-essigsaure-y-lacton zugegeben. Nach 30 Minuten wurde das Reaktionsgemisch
mit 2,5 ml Eisessig versetzt, mit 200 ml wasserfreiem
Äther verdünnt, mit 200 ml lO'Voiger Salzsäure zweimal,
und sodann einmal mit 200 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung
und einmal mit 100 ml Wasser ge waschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft,
wobei 1.972 g (88% Ausbeute) 2-f3/i-p-Phenylbenzoyloxy-5\-hydroxy-2;i-(3-oxo-7oxa
trans-1-octenl-yl)-cyclopent-l vvlj-essigsäurc-j'-lacton als Öl erhalten
wurde.
Das IR-Spektrum (CHCIi) des Produkts zeigte Absorbtionsbanden bei 1770cm ! (stark), 1717cm ! i
(stark). 1675 cm ! (mittel) und 1630 cm ' (mittel), die
den Carbonylgruppen zuschreibbar sind. Das 11V-Spcktrum
zeigte ein /.·.,, = 274 πιμ und ein f „..,, = 21 580
(Äthanollosung). Das NMR-Spcktrum (CDCIi) zeigte ein MuIt1OIeU bei 7.23-8.18 Λ (9 II) für die p-Biphenyl- gruppe,
ein Dubletl von bei 6.71 Λ (I II. J = 7.lbcps)
zentrierten Dubletts und ein bei 6.27 Λ (I H. | = 16cps)
zentriertes Dublctt für die olefinischen Protonen, ein Triplett bei 3.30 Λ (2 II) für -CH:-CM.·--O-Cl I1. ein
Sitigiett bei 3.2 i ό (3 H) für -CH:-O-Cüi und
Multipleus bei 4.90-5.50 Λ (2 H). 2.21 - 3.07 Λ (8 H) und
1.38 -2.06 <S (2 H) für den Rest der Protonen. C. Zu einer Lösung von 1972 mg (4.4 Millimol) 2-[3v
p-Phenyl-benzoyloxo-5 ν hydroxy-2,-) (3oxo-7-oxa-
trans-1 -octen-1 -vl)-cyc!opent-l vyl]-essigsäure·
y-lacton. hergestellt wie unter B beschrieben, in 15 ml
trockenem 1,2-Dimethoxyäthan in einer trockenen Stickstoffatmosphäre wurden bei Umgebungstemperatur
tropfenweise 4.0 ml einer 0.5 molaren Zinkborhydridlösung zugegeben. Nach einstündigem Rühren
bei Raumtemperatur wurde aas Reaktionsgemisch auf OC abgekühlt, und eine gesättigte Natriumbitartratlösung
wurde tropfenweise zugegeben, bis die Wasserstoffentwicklung aufhörte. Das Reaktionsgemisch
wurde 5 Minuten gerührt, wonach 250 ml trockenes Methylenchlorid zugesetzt wurden. Nach Trocknen
über Magnesiumsulfat und Einengen (Wasserstrahlpumpe) wurde das halbfeste Material durch Säulenchromatographie
an Silikagel (mit einer Maschenweite von 0.248 — 0.074 mm) unter Verwendung von Äther als
Elutionsmittel gereinigt. Nach Elution von weniger polaren Verunreinigungen wurden Fraktionen mit
einem Gehalt von 450 mg 2-[3\-p-Phenylbenzoyloxy-5m-hydroxy-2^-(3
vhydroxy-7-oxa-trans-1 -octen-1 -yl)-cyclopent-1
\-yl]-essigsäure->l-!acton. von 294 mg 2-[3\-
p-Pheny1benzoyloxy-5vhydroxy-2/?-(3j}-hydroxy-7-oxa-trans-1
-octen-1 -yl)-cyclopent-1 t-ylj-essigsäure-ylacton.
von 294 mg 2-[3\-p-Phenylbenzoyloxy-5a-hy-
droxy-2/?-(3;3-hydroxy-7-oxa- trans-1 -octen-yl)-cyclopent-Lt-ylJ-essigsäure-y-lacton
und 486 mg der beiden gemischten Produkte eluiert.
Das IR-Spektrum (CHCh) der ersten dieser Verbindungen hatte starke Carbonylabsorbitonsbanden bei
1770 und 1715cm-:.
D. Ein heterogenes Gemisch von 450 mg (1,0 Millimol) 2-[3«-p-Phenylbenzoyloxy-5A-hydroxy-2ß-(3«-
hydroxy-7-oXn-trans-1-octen-1-ylj-cyclopent-1 Λ-yl]-essigsäure-y-lacton.
hergestellt wie unter C) beschrieben. 4.5 ml absolutem Methanol und 140 mg feinpulverisiertem
wasserfreiem Kaliumcarbonat wurde bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt und dann
auf O0C abgekühlt. Die gekühlte Lösung wurde mit 2.0 ml (2,0 Millimol) LOn wäßriger Salzsäure versetzt.
Nach Rühren bei O=C während weiterer 10 Minuten wurden 5 ml Wasser zugegeben, wobei sich augenblicklich
Methyl-p-phenylbenzoat bildete, das abfiltriert
wurde. Das Filtrat wurde mit festem Natriumchlorid gesättigt und viermal mit je 10 ml Äthylacetat
extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit 10 ml gesättigter Natriiimbicarbonatlösung gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 204 mg (76% Ausbeute) von viskosem,
öligem 2-[3<\,5-v Di hydroxy ·2/}-(3ί\-hydroxy-7-oxa-
trans-1 -octcn-1 -ylj-cyclopent-1 vy']-c.sigsäure-•/-lacton
erhalten wurden.
Das IR-Spektrum (CHCI)) zeigte e*ne starke Absorbtionsbande
be; 1770 cm ' für die Lactonccarbonylgruppe
und eine mittlere Absorptionsbande i,ei 960 cm ' für die trans-Doppelbindung.
F.. Fine Lösung von 192 mg (0,71 Millimol) 2-[3\.5\
Dihydroxy-2/)-(3\-hydroxy-7-ox«-trans-1 -octcn-yl)-cyclopent-1.vyl]-cssigsätire-;'-lacton.
hergestellt wie unter D) beschrieben, in 5 ml wasserfreiem Methyletichlorid.
und I ml 2.3-Dihydropyran wurden bei 0"C in einer trockenen StickNloffatmosphärc mit '- mg p-Toluolsiilfonsäurcmonohydrat
versetzt. Nach liminütigern Rühren wurdf das Reaktionsgemisch mit 100 ml
Airier VL'ieini. Die
vvüidc üti'tiViii!
einer gesättigten Natriiimbicarbonatlösung und dann einmal mit 15 ml gesättigtem Salzwasser gewaschen.
über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei
ilOmg (100% Ausbeute) 2-[5vl lydroxy-3\ (tetrahydropyran-2-yloxy)-2(i-(3\-[tetrahydropyran-2
-yloxy]-7-oxa-trans-1
-octen-l-ylj-cyclopent-1 \-yl]-essigsäure-•/-lacton
erhalten wurden.
Das NMR-Spcktrum (CDCh) zeigte ein Multipleu bei 5.30-5.62 rt (2 H) für die olefinischen Protonen, ein
Singlett bei 3.34 0 (3 H) für die Methylätherprotonen und Multiplctts bei 4.36 - 5.18 Λ (4 H). 3>2-4.24 Λ (9 H)
und 1.18-2,92 Λ (20 H) für die restlichen Proionen.
F. Eine Lösung von 310mg (0.71 Millimol) 2-[5\- Hydroxy-3\-(ietrahydropyran-2-ylo\y)-2,i 3\-[tetrahydropyran-2-yloxy]-7-oxa-trans-1
-octen-1 -yl)-cyclopent-ΐΛ ylj-essigsäure-y-lacton. hergestellt wie unter F)
beschrieben, in 5 ml trockenem Toluol wurde in einer trockenen Stickstoffatmosphäre auf - 78 C abgekühlt.
Diese gekühlte Lösung wurde tropfenweise mit 1.5 ml einer Lösung von ?i°/o Diisobutylakiniiniumhvdnd in
η-Hexan mit einer solchen Geschwindigkeit versetzt. daß die Innentemperatur etwa —65" C nicht überschritt
(15 Minuten). Nach weiterem Rühren bei -78C während 45 Minuten wurde wasserfreies Methanol zugegeben
bis die Gasentwicklung aufhörte, und man ließ sich das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen.
Das Reaktionsgemisch wurde mit 100 ml Äther vereint, viermal mit je 20 ml einer 50%igen
Natrium-Kaüumtartratlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und sodann eingeengt, wobei 290 mg (93% Ausbeute) 2-[5\-Hydroxy-3\-(tet!a
hydropyran-2-yloxy)-2|J-(3A-[tetrahydropyran-2-yloxy]-7-oxa-trans-1
-octen-1 -yij-cyclopent-1 -ylj-acetaldehydy-halbacetal
erhalten wurden.
Beispiel 2 Verfahren a)
Eine auf —10° C gekühlte, unter Stickstoff stehende
Lösung von 190 mg (0356 Millimol) 9_-ic-Hydroxy-
11 *,15»-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-19-oxa-cis-5-trans-13-prostadiensäure.
hergestellt nach Beispiel 1, in 5 ml Aceton wurde tropfenweise mit 0.143 ml (0356 Millimol) Jones'-Reagenz versetzt. Nach
20 Minuten wurden 0,140 ml 2-Propanol bei — 10cC
zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde weitere 5 Minuten gerührt, wonach es mit 40 ml Äthylacetat
vereint, dreimal mit je 5 ml Wasser gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und sodann eingeengt wurde, wobei 174 mg 9-Oxo-l l;\,15.\-bis-(teirahydropyran-2-yloxy)-1
il-oxa-cisö-trans-13-prostadiensäure
erhalten wurden.
Beispiel 3
Verfahren b)
Eine Lösung von 1330 mg (3,0 Millimol) (4-Carbohydroxy-n-butyl)-triphenylphosphoniumbromid
in 6 ml trockenem Dimethylsulfoxid wurde unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre mit 3,4 ml (6,8 Millimol) einer
2.0molaren Lösung von Natriummethylsulfinylmethid in Dimethylsulfoxid versetzt. Zu dieser roten Ylidlösung
wurde während 20 Minuten tropfenweise eine Lösung von 454 mg (1,0 Millimol) rohem 2-[5:\-Hydroxy-3A-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2/J-(3A-[tetrahydropyran-
2-yloxy]-7-oxa-trans-1 -nonen-1 -yl)-cyclopent-1 Λ-yl]-acetaldehyd-y-halbacetal
in 3,0 ml trockenem Dimethylsulfoxid zugegeben. Nach 2siündigem Rühren
bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen. Die basische wäßrige Lesung
wurde zweimal mit 30 ml Äthylacetat gewaschen und mit 10°/oiger wäßriger Salzsäure auf einen pH-Wert
von etwa 3 angesäuert. Die saure Lösung wurde viermal mit je 25 ml Äthyiacetat extrahiert, und die
vereinten organischen Extrakte wurden einmal mit 25 ;nl Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet
und sodann zu einem festen Rückstand mit einem Gewicht von 900 mg eingeengt. Dieser feste
Rückstand wurde mit Äthylacetat verrieben und filtriert. Das Filtrat wurde durch Säulenchromatographie
an Silikagel (mit einer Maschenweite von 0,248 bis 0,074 mm) unter Verwendung von Äthylacetat als
Elutionsmittel gereinigt. Nach Entfernung von Verunreinigungen mit hohen Rf-Werten wurden 290 mg (54%
Ausbeute) 9«-Hydroxy-l la,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-19-oxa-cis-5-trans-13-a)-homoprostadiensäure
erhalten.
Das NMR-Spektrum (CDClj) zeigte ein Multiplen
(veränderlich) bei 6,2-6,6 <5 (2 H) für die OH-Protonen. ein Multiplen bei 5,3-5,7 0 (4 H) für die olefinischen
Protonen, ein Multiple» bei 4.6-4,9(5 (2 H) für die Acetalprotonen, ein Quartett bei 3.5 ö (2 H) für die
Äthylätherprotonen und Multiplem bei 3,3-4,4 <5 (9 H) und 1,0-2,6(5 (31 H) für die restlichen Protonen.
Das vorstehend eingesetzte 2-[5«-Hydroxy-3«-tetrahydropyran-2-yloxy)-2/?-(3*-[tetrahydropyran-2-yloxy]-
7 -oxa-trans-1 -nonen-1 -ylj-cyclopent-1 *-yl]-acetaldehyd-y-halbacetal
wurde in folgender Weise hergestellt:
A. Eine Lösung von 12.4 g (100 Millimol) Dimethylmethylphosphonat
in 125 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde unter trockener Stickstoffatmosphäre auf
— 78°C gekühlt. Zu der gerührten Phosphonatlösung wurden während 30 Minuten tropfenweise 40 ml einer
Lösung von 2,67 Mol n-Butyllithium in Hexan mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß die
Reaktionstemperatur etwa —65°C nicht überstieg. Nach weiterem 5minütigem Rühren bei -78°C wurden
tropfenweise 8.0 g (50.0 Millimol) Äthyl=4=äthoxybuty-rat
(hergestellt nach dem Verfahren von R. Huisgen and J. Reinertshafter. Lieb. Ann. d. Chem. Bd. 575. S. 197
(1952) tropfenweise mit einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, daß die Reaktionstemperatur auf weniger als
-70"C gehalten wurde (10 Minuten). Nach 3 Stunden
bei -78""C ließ man sich das Reaktionsgemisch auf Umgebungstemperatur erwärmen, wonach es mit 6 ml
Essigsäure neutralisiert und mit einem Rotationsverdämpfer zu einem weißen Gel eingedampft wurde. Das
gelatinöse Material wurde in 25 ml Wasser aufgenommen,
die wäßrige Phase wurde dreimal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert, die vereinten
organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem rohen Rückstand eingeengt
(Wasserstrahlpumpe) und destilliert, wobei 7.4 g (62% Ausbeute) Dimethyl^-oxo-ö-oxa-octylphosphonat,
Kp.= 130- 132=C 0,1 mm Hg erhalten wurden.
Das NMR-Spektrum (CDCi,) zeigte ein bei 3,78 δ
(J = 11,5 cps. 6H) zentriertes Doublen für
Il
(CH3Ob-P-ein bei 3.28 ό (211) zentriertes Triplett für
CH5-OCH:—
ein Quartett bei 3,43 δ (2H) für
ein Quartett bei 3,43 δ (2H) für
CH,-O-CH,-
ein bei 3,14 δ (J = 23 cps, 211) zentriertes Dublett für
O O
-C-CH2-P-ein
bei 2.71 ö (2 H) zentriertes Triplett für
O
O
Il
-CH2-CH2-C-
und ein Multiplen bei 1,57-2.2Od (2H) für
und ein Multiplen bei 1,57-2.2Od (2H) für
-CH2-CH2-CH2
und ein bei 1,15 δ (3 H) zentriertes Triplett für
und ein bei 1,15 δ (3 H) zentriertes Triplett für
CH5-CH2-O-CH2
B. 2,5 g (10.7 Millimol) Dimethyl-2-oxo-6-oxa-octylphosphonat, hergestellt wi« unter A) beschrieben, in
175 ml wasserfreiem Äther wurden bei Raumtemperatur unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre mit
5,0 ml (8,0 Millimol) von 1,6 Mol n-Butyllithium in n-Hexan behandelt. Nach 5minütigem Rühren wurden
weitere 350 ml wasserfreier Äther, und sodann auf ein-
-,5 mal 2,5 g (7,2 Millimol) 2-[3«-p-Phenyl-benzoyloxy-5a-
hydroxy^jS-formylcyclopentan-1 «-yl]-essigsäurey-lacton
zugegeben. Nach 30 Minuten wurde das Reaktionsgemisch mit 5,0 ml Eisessig versetzt, mit 200 ml
wasserfreiem Äther verdünnt, zweimal mit 200 ml
Wi lOQ/oiger Salzsäure, einmal mit 200 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung
und einmal mit 100 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat und Eindampfen wurden 3,591 g rohes 2-[3vp-Phenvlbenzoyloxy-5rvhydroxy-2/3-(3-oxo-7-oxa-trans-l-no-
h-·, nen-i-ylj-cvclopent-lvylj-essigsäure-v-lacton als Öl erhalten.
Das IR-Spektrum (CHCIi) des Produkts zeigte Absorptionsbanden
bei 1760 cm ' (stark). 1706 cm '
230211/155
(stark), 1665 cm-' (mittel) und 1620 cm"1 (mittel), die
den Carbonylgruppen zuzuschreiben sind. Das NMR-Spektrum (CDCb) stimmte mit der Struktur der Verbindung
überein.
C. Bei Raumtemperatur und in einer trockenen Stickstoffatmosphäre wurde eine Lösung von 3491 mg
(7,6 Millimol) rohem 2-[3<x-p-Phenyl-benzoyloxy-5«-
hydroxy^/f-ß-oxo^-oxa-trans-l-nonen-l-ylj-cyclopent-la-ylj-essigsäure-y-lacton,
hergestellt wie unter B) beschrieben, in 30 ml trockenem 1,2-Dimethoxyäthan
mit 7,5 ml einer 0,5molaren Zinkborhydridlösung
tropfenweise versetzt Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch auf
00C abgekühlt und eine gesättigte Natriumbitartratlösung
tropfenweise zugegeben, bis die Wasserstoffentwicklung aufhörte. Das Reaktionsgemisch wurde
5 Minuten gerührt, wonach 250 ml trockenes Methylenchlorid zugegeben wurden. Nach Trocknen über
Magnesiumsulfat und Einengen (Wasserstrahlpumpe) wurde das erhaltene halbfeste Produkt durch Säulen-Chromatographie
an Silikagel (mit einer Maschenweite von 0,248—0,074 mm) unter Verwendung von Äther
.als Elutionsmittel gereinigt Nach Elution von weniger
polaren Verunreinigungen wurden Fraktionen, die 703 mg 2-[3a-p-Phenyl-benzoyioxy-5*-hydroxy-2ß-(3ahydroxy-7-oxa-trans-1
-nonen-1 -yl)-cyclopent-1 Λ-yl]-
esssigsäure-y-lacton enthielten, eine Fraktion, die
2-[3a-p-PhenyIbenzoyloxy-5«-hydroxy-20-(3/}-hydroxy-7-oxa-trans-1
-nonen-1 -yl)-cyclopent-1 *-yI]-
essigsäure-y-Iacton enthielt, und eine Fraktion der
beiden gemischten Produkte eluiert.
f>as IR-Spektrum (CHCI3) der obengenannten ersten
Verbindung wies starke Carbonylabsorptionsbanden bei 1770 und 1705cm~! auf. Das NMR-Spektrum
(CDCb) war mit der Struktur der Verbindung übereinstimmend.
D. Ein heterogenes Gemisch aus 703 mg (1,5 MiHimol)
2-[3Ä-p-Phenylbenzoy!oxy-5«-hydroxy-2j?-(3«-hy-
droxy-7-oxa-trans-1 -nonen-1 -yl)-cyclopent-1 *-yl]-essigsäure-y-lacton,
hergestellt wie unter C) beschrieben, 7,0 ml absolutem Methanol und 207 mg feinpulverisiertem
wasserfreiem Kaliumcarbonat wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und
sodann auf 0°C abgekühlt. Die gekühlte Lösung wurde mit 3,5 ml (3,0 Millimol) l,0n wäßriger Salzsäure
versetzt. Nach weiterem lOminütigem Rühren bei 0°C wurden 7 ml Wasser zugegeben, unter gleichzeitiger
Bildung von Methyl-p-phenyl-benzoat, welches abfiltriert
wurde. Das Filtrat wurde mit festem Natriumchlorid gesättigt und mit je 10 ml Äthylacetat viermal
extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit 10 ml einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 350 mg (85,5% Ausbeute) des viskosen,
öligen 2-[3«,5Ä-Dihydroxy-2/3-(3«-hydroxy-7-oxa-trans-1
-nonen-1 -yO-cyclopent-1 «-ylj-essigsäure-y-lactons erhalten
wurden. Das IR-Spektrum (CHCl3) zeigte eine starke Absorptionsbande bei 1770 cm -' für das Lactoncarbonyl
und eine mittlere Absorptionsbande bei 965cm1 für die trans-Doppelbindung.
E. Eine Lösung von 350 mg (1,28 Millimol) 2-[3λ,5λ-Dihydroxy-2/?-(3«-hydroxy-7-oxa-trans-1-nonen-1-yl)-
cyclopent-lfvylj-essigsäure-y-lacton, hergestellt wie
unter D) beschrieben, in 3.5 ml wasserfreiem Methylenchlorid und 350 μΙ 2,3-Dihydropyran wurde unter
einer trockenen Stickstoffatmosphäre bei 0°C mit 3,5 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat versetzt.
Nach I5minütigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit 100 ml Äther vereint, die Ätherlosung wurde
einmal mit 15 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und danach einmal mit 15 ml gesättigter Kochsalzlösung
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet "· und sodann eingeengt, wobei 590mg (>100%) 2-[5a-Hydroxy-3a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2/f-(3fX-[tetrahydropyran-2-yloxy]-7-oxa-trans-1
-nonen-1 -yl)-cyclopent-lft-ylj-essigsäure-y-lacton
erhalten wurden.
Das NMR-Spektrum (CDCb) zeigte ein Multiplen
Das NMR-Spektrum (CDCb) zeigte ein Multiplen
in bei 530-5,65 δ (2 H) für die olefinischen Protonen, ein
Quartett bei 3,50 δ (2 H) für die Äthylätherprotonen, Multipletts bei 435-5,18 0 (4 H), 3,22-4,24 0 (8 H)
und bei 1,18-2,92 δ (21 H) sowie ein Triplett bei 1,02 δ (3H).
F. Eine Lösung von 575 mg (1,28 Millimol) rohem 2-[5a-Hydroxy-3a-tetrahydropyran-2-ylox*)-2j9-(3<x-[tetrahydropyran-2-yloxy]-7-oxa-trans-1
-nonen-1 -yl)-cyclopent-lat-yij-essigsäure-y-lacton,
hergestellt wie unter E) beschrieben, in 5,75 ml trockenem Toluol
-ti wurde unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre auf
— 78° C abgekühlt. Zu dieser gekühlten Lösung wurden tropfenweise 1,8 ml einer 20%igen Lösung von
Diisobutylaluminiumhydrid in η-Hexan mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß die Innentemperatur
-650C nie überstieg (15 Minuten). Nach weiterem einstündigem Rühren bei —78° C wurde wasserfreies
Methanol zugegeben, bis die Gasentwicklung aufhörte, und man ließ das Reaktionsgemisch sich
auf Raumtemperatur erwärmen. Das Reaktionsgemisch
jo wurde mit 50ml Äther vereint, viermal mit je 10 ml
einer 50%igen Natrium-Kaliumtartratlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt,
wobei 458 mg (80% Ausbeute) 2-[5a-Hydroxy-3«-(tetrahydropyran-2-yloxy)-20-(3a-[tetrahydropyran-
r> 2-yloxy]-7-oxa-trans-1 -nonen-1 -y l)-cyclopent-1 -yl]-acetaldehyd-y-halbacetal
erhalten wurden.
Beispiel 4
Verfahren a)
Verfahren a)
Eine auf —10° C gekühlte Lösung von 290 mg ' (0,540 Millimol) 9*-Hydroxy-11*,I5«-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-19-oxa-cis-5-trans-13-co-homo-pro-
stadiensäure, hergestellt nach Beispiel 3, in 5,4 ml Aceton wurde tropfenweise mit 0,226 ml (0.600 Millimol)
2,67 molarem Jones-Reagenz versetzt. Nach 5 Minuten bei -10°C wurden 0,230 ml 2-Propanol
zubegeben, und das Reaktionsgemisch wurde weitere 5 Minuten gen;hrt, wonach es mit 30 ml Äthylacetat
vereint, dreimal mit je 5 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt und Chromatographien
(mit einer Maschenweite von
V) 0,248-0,074 mm, Methylenchlorid als Elutionsmittel)
wurde, wobei 180 mg 9-Oxo-l la,15«-bis-(tetrahydropyran-2-yl-oxy)-19-oxa-cis-5-trans-13-<u-homo-prostadiensäure
erhalten wurden.
w1 Beispiel5
Verfahren b)
Eine Lösung von 2600 mg (6,0 mMol) (4-Carbo-
h> hydroxy-n-butyl)-triphenylphosphoniumbromid in einer
trockenen Stickstoffatmosphäre in 6 ml trockenem Dimethylsulfoxid wurde mit 6,0 ml (12,OmMoI) einer
2,0 m Lösung von Natriummethylsulfinylmethid in
Dimethylsulfoxid versetzt. Diese rote Ylid-Lösung
wurde im Verlauf von 20 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 660 mg (l,5mMol) rohem 2-[5«t-Hydroxy-3a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2/?-(3oc-[tetrahydropyran-2-yloxy]-6-oxa-trans-1
-octen-1 -ylj-cyclo- ϊ
pent-la-ylj-acetaldehyd-y-halbacetal, in 5,OmI trockenem
Dimethylsulfoxid versetzt. Nach weiterem 2stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das
Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen. Die basische wäßrige Lösung wurde zweimal mit 100 ml Äthylacetat in
gewaschen und dann mit 10°/oiger wäßriger Salzsäure auf einen pH-Wert von etwa 3 angesäuert. Die angesäuerte
Lösung wurde dreimal mit 100 ml Äthylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte
wurden einmal mit 25 ml Wasser gewaschen, über ι >
MgSC>4 getrocknet und zu einem festen Rückstand eingedampft Dieser feste Rückstand wurde mit Äthylacetat
zerrieben und Filtriert, das Filtrat wurde durch Säulenchromatographie über Silikagel (Teilchengröße
0,074 — 0,248 mm) unter Verwendung von Athylacctat
als Elutionsmittel gereinigt Nach Entfernung von Verunreinigungen mit hohem Rr-Wert wurden 550 mg
(70%) &<x-Hydroxy-l l«,15«-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1
e-oxa-cis-S-trans-13-prostadiensäure aufgefangen.
Das NMR-Spektrum (CDCl3) zeigte ein Multiplen
(variabel) bei 6,2-6,6(5 (2 H) für die OH-Protonen, ein Multiplen bei 53-5,7(5 (4 H) für die olefinischen
Protonen, ein Multiplen bei 4,6-43 0 (2 H) für die Acetal-Protonen, t;ri Quartett bei 3,5 0 (2 H) für die m
Äthyläther-Protonen und Multipleits bei 33 bis 4,4 0
(9 H) und 1,0-2,6 δ (31 H) für die übrigen Protonen. Das vorstehend eingesetzt*; 2-f5<x-Hydroxy-3«-
(tetrahydropyran-2-yloxy)-20-(3<x-[tetrahydropyran-2-yl-oxy]-6-oxa-trans-1
-octen-1 -ylj-cyclopent-1 <%-yI]- r>
acetaldehyd-y-halbacetal wurde in folgender Weise
hergestellt:
A. Eine Lösung von 12,4 g (100 Millimol) Dimethylmethylphosphonat
in 125 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre
auf —78°C abgekühlt. Die gerührte Phosphonatlösung wurde mit 40 ml einer 2,67molaren
Lösung von n-Butyllithium in Hexan tropfenweise während 30 Minuten mit einer solchen Geschwindigkeit
versetzt, daß die Reaktionstemperatur nie über etwa r, -65°C anstieg. Nach weiterem 5minütigem Rühren
bei - 78°C wurden 7,6 g (50,0 Millimol) Äthyl-3-äthoxypropionat
tropfenweise mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß die Reaktionstemperatur
weniger als -70°C betrug (10 Minuten). Nach 3 Stunden bei —78° C ließ man das Reaktionsgemisch sich auf
Raumtemperatur erwärmen, wonach mit 6 ml Essigsäure neutralisiert und zu einem weißen Gel rotationsverdampft
wurde. Das gelatinöse Material wurde in 25 ml Wasser aufgenommen, die wäßrige Phase wurde
dreimal mit je 100 ml Äther extrahiert, die vereinten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat
getrocknet und zu einem rohen Rückstand eingeengt (Wasserstrahlpumpe) und destilliert, wobei 5,6 g (50%
Ausbeute) Dimethyl^-oxo-S-oxa-heptylphosphonat ho
(2) vom Kp. 107 - 114°C bei 0.1 mm erhalten wurden.
Das NMR-Spektrum zeigte ein bei 3.79 ό (J = ll,5 cps.
611) zentriertes Doublen fur
Il
(CH1O)2-P-
ein bei 3,28 ή (2 II) zentriertes Triplett für
CH3-O-CH2-CH2-ein
Quartett bei 3,43 ö" (211) für
CH3 — O — CH: —
ein bei 3,14 J (J = 23 cps, 2 II) zentriertes Dubletl für
ein bei 3,14 J (J = 23 cps, 2 II) zentriertes Dubletl für
0 0
-C-CH2-P-ein
bei 2,87 ö (2 H) zentriertes Triplett für
0
0
-CH5-CH2-C = O
und ein bei 1,19 δ (3 H) zentriertes Multiplen für
und ein bei 1,19 δ (3 H) zentriertes Multiplen für
-CH3-CH2-O-CH2
B. 3,8 g (17,1 Millimol) Dimethyl-2-oxo-5-oxa-heptylphosphonat,
hergestellt wie unter A) beschrieben, in 200 ml wasserfreiem Äther wurde mit 4,8 ml (12 Millimol)
einer 2,5molaren Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan
unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre bei raumtemperatur behandelt. Nach 5minütigem Rühren
wurden weitere 400 ml wasserfreier Äther und sodann aufeinmal 4 g (11,4 Millimol) 2-[3«-p-Phenylbenzoyloxy-5«-hydroxy-2^-formylcycIopentan-l«-yl]-essigsäure-y-lacton
zugegeben. Nach 35 Minuten wurde das Reaktionsgemisch mit 5,0 ml Eisessig versetzt, mit
200 ml wasserfreiem Äther verdünnt, zweimal mit 200 ml 10%iger Salzsäure, einmal mitiOO ml gesättigter
Natriumbicarbonatlösung und einmal mit 100 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet
und sodann eingeengt, wobei 4,057 (80% Ausheute) rohes 2-[3«-p-Phenylbenzoyloxy-5Ä-hydroxy-2/J-
(3-oxo-6-oxa-trans-1 -octen-1 -yl)-cyclopent-1 Λ-yl]-essigsäure-y-lacton
als öl erhalten wurden.
Das IR-Spektrum (CHCI3) des Produkts zeigte
Absorplionsbanden bei 1770 cm-' (stark), 1707 cm-'
(stark), 1670 cm-' (mittel) und 1620 cm-' (mittel), die den Carbonylgruppen zuzuschreiben sind. Das NMR-Spektrum
(CDCI3) stimmte mit der Struktur überein.
C. Eine Lösung von 4100 mg (9,2 Millimol) rohen 2-[3«-p-Phenylbenzoyloxy-5«-hydroxy-2j3-(3-oxo-6-oxa-
trans-1 -octen-1 -ylj-cyclopent-1 ix-ylj-essigsäure-y-lactons
in 30 ml trockenem 1,2-Dimethoxyäthan wurde unter einer trockenen Stickstoff atmosphäre bei 0°C
tropfenweise mit 4,5 ml einer I.Omolaren Zinkborhydridlösung
versetzt. Nach einstündigem Rühren bei 0°C wurde tropfenweise eine gesättigte Natriumbitartratlösung
zugegeben, bis die Wasserstoffentwicklung aufhörte. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Minuten lang gerührt, wonach 200 ml trockenes
Methylenchlorid zugegeben wurde. Nach Trocknung über Magnesiumsulfat und Einengen (Wasserstrahlpumpe)
wurde das erhaltene halbfeste Produkt durch Säulenchromatographie an Silikagel (mit einer
Maschenweite von 0.248—0,074 mm) unter Verwendung
eines Gemisches aus Äther und Äthylacetat, irn Verhältnis von 5:1 als Elutionsmittel gereinigt.
Nach Elution von weniger polaren Verunreinigungen
wurden Fraktionen mit einem Gehalt von 778 mg 2-[3ap-Phenylbenzoyloxy-5Ä-hydroxy-2^-(3a-hydroxy-
6-oxa-trans-1 -octen-1 -ylj-cyclopent-1 a-yl]-essigsäurey-Iacton
(5), 2-[3«-p-Phenylbenzoy|oxy-5a-hydroxy-
2/?-(3/9-hydroxy-6-oxa-trans-1-octen-l-yl)-cyclopentla-ylj-essigsäure-y-lactnn
und 355 mg der zwei gemischten Produkte eluiert.
Das 1R-Spektrum (CHCI3) der ersten der beiden
vorgenannten Fraktionen wies starke Carbonylabsorptionsbanden bei 1775 und 1715cm"' auf. Das
NMR-Spektrum (CDCI3) stimmte mit der Struktur
des Produkts überein.
D. Ein heterogenes Gemisch aus 1006 mg (2,24 MiIIimol)
2-[3a-p-PhenylbenzcyIoxy-5a-hydroxy-2j9-(3ahydroxy-6a-oxa-trans-1
-octen-1 -yl)-cyclopent-1 a-yl]-essigsäure-y-lacton,
hergestellt wie unter C) beschrieben, 10 ml absolutem Methanol und 310 mg von feinpulverisiertem
wasserfreiem Kaliumcarbonat wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und
sodann auf 00C abgekühlt. Die gekühlte Lösung wurde mit 10ml (lOMillimol) einer !,On wäßrigen Salzsäure
versetzt. Nach Rühren bei 0°C wälrrend weiterer
10 Minuten wurden 10 ml Wasser zugegeben, unter gleichzeitiger Bildung von Methyl-p-phenylbenzoat,
welches abfiltriert wurde. Das Fiitrat wurde mit festem Natriumchlorid gesättigt, zweimal mit je 100 ml Äthylacetat
extrahiert, und die vereinten organischen Extrakte wurden zweimal mit je 25 ml gesättigter
Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengi, wobei 570 mg (94%
Ausbeute) des viskosen öligen 2-[3a,5a-Dihydroxy-
2j?-(3a-hydroxy-6-oxa-trans-l -octen- l-yl)-cyclopentlÄ-ylj-essigsäure-y-lactons
erhalten wurden.
Das IR-Spektrum (CHCI3) zeigte eine starke
Absorptionsbande bei 1770 cm-' für die Lactoncarbonylgruppe und eine mittlere Absorptionsbande
bei 965 cm-' für die trans-Doppelbindung.
E. Eine Lösung von 570 mg (2,11 Millimol) 2-[3α,5α-Dihydroxy-2^-(3ix-hydroxy-6-oxa-trans-1
-octen)-cyclopent-1 :,-yl]-essigsäure-}'-lacton, hergestellt wie unter
D) beschrieben, in 5,7 ml wasserfreiem Methylenchlorid und 570 μΐ 2,3-Dihydropyran wurde bei 0cC in einer
Atmosphäre trockenen Stickstoffs mit 5,7 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat
versetzt. Nach 15minütigem Rühren wurde das Reaktionsgernisch mit 200 ml Äther vereiiit, die Ätherlösung wurdx: einmal mit 25 ml einer
gesättigten Natriumbicarbonatlösung und sodann einmal mit 25 ml einer gesättigten Kochsalzlösung
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 925 mg (100% Ausbeute) 2-[5a-Hydroxy-3«-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2/}-(3a-[tetrahydi.Opyran-2-ylox
>]-6-oxa-trans-1 -octen-1 -yl)-cyclopent-la-yl]-essigsäure-y-lacton
erhalten wurden.
Das NMR-Spektrum (CDCl3) zeigte ein Multiplen
bei 5,30-5,7Üo (2 H) für die olefinischen Protonen, ein
Quartett bei 3,40 ό (2 H) für die Äthylätherprotonen, Multiplem bei 4,35-5,18(5 (4 H), 3,18-4,32 0 (8 H)
und 1,18-2,92 <5 (25 H) sowie ein Triplett bei 1,10(3H).
F. Eine Lösung von 880 mg (2,01 Millimol) rohes 2-[5a-Hydroxy-3<x-tetrahydropyran-2-yloxy)-2/?-(3a-
[tetrahydropyran-2-y]oxy]-6-oxa-frans-1-öcten-l-OCten-I
-ylj-cyclopent-1 rvylj-essigsäure-y-lacton, hergestellt
wie unter E) beschrieben, in 8.8 ml trockenem Toluol
wurde unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre auf -78" C gekühlt. Diese gekühlte Lösung wurde tropfenweise
mit i mi einer 20%igen Lösung von Diisobtitylaluminiumhydrid
τ η-Hexan mit einer solchen Geschwindigkeit versetzt, daß die 'nnentemperatur etwa
— 65°C nicht überstieg (15 Minuten). Nach weiterem Rühren während 30 Minuten bei -78°C wurde wasserfreies
Methanol zugesetzt, bis die Gasentwicklung aufhörte, und man ließ sodann das Reaktionsgemisch sich
auf Raumtemperatur erwärmen. Das Reaktionsgemisch wurde mit 100 ml Äther vereint, viermal mit je 10 ml
einer 50%igen Natrium-Kaüumtartratlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt,
wobei 654 mg ?-[5«-Hydroxy-3«-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2/?-(3a-[tetrahydropyran-2-yIoxy]-6-oxa-trans-1
-octen-1 -yl)-cyclopent-1 -ylj-acetaldehyd-y-halbacetal
erhalten wurden.
Beispiel 6 Verfahren a)
Eine auf -10°C gekühlte und unter Stickstoff gehaltene
Lösung von 400 mg (0,765 mMol) 9a-Hydroxy-
11 α,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-18-oxa-cis-5-trans-13-prostadiensäure
hergestellt gemäß Beispiel 5, in 8 ml Aceton wurde tropfenweise mit 0,338 ml
(0,900 mMol) 2,67 m Jones' Reagenz versetzt. Nach 5 Minuten bei — 100C wurden 0,350 ml 2-Propanol zugesetzt
und das Reaktionsgemisch wurde weitere 5 Minuten gerührt, wonach es mit 60 ml Äthylacetat vereinigt,
mit 3 χ 5 ml Wasser gewaschen, über MgSCX getrocknet und konzentriert wurde, wobei man 280 mg
9-Oxo-11 oc,l 5a-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-18-oxacis-5-trans-13-prostadiensäure
erhielt.
Beispiel 7 Verfahren b)
Eine Lösung von 7,65 g (17,25 mMol) (4-Carbohydroxy-n-butyl)-triphenylphosphoniumbromid
in 20 ml trockenem Dimethylsulfoxid in einer trockenen Stickstoffatmosphäre wurde mit 153 ml (32,2 mMol) einer
2,1 m Lösung von Natrium-methylsulfinylmethid in Dimethylsulfoxid versetzt. Diese rote Ylid-Lösung wurde
im Verlauf von 20 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 2,6 g (5,76 mMol) 2-[5a-hydroxy-3a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2j9-(3a-[tetrahydropyran-2-yIoxy]-8-oxa-irans-1
-nonen-1 -yl)-cyclopent-1 a-yl]-acetaldehyd-y-halbacetal
(8) in 15,0 ml trockenem Dimethylsulfoxid versetzt.
Nachdem das Reaktionsgemisch weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde es auf
60 ml Eiswasser gegossen, mit 250 ml Äthylacetat gewaschen und mit 35 ml 1 η HCl angesäuert. Die saure
Lösung wurde weiter zweimal mit 120 ml Äthylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte
wurden einmal mit 60 ml Wasser gewascher., über MgSÜ4 getrocknet und zu einem Rückstand eingedampft.
Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel (Teilchengröße 0,074—0,248 mm)
unter Verwendung von Äthylacetat als Elutionsmittel gereinigt. Nach Entfernung der Verunreinigungen mit
höheren Rf-Werten wurden 3,1 g 9a-Hydroxy-1Ια. 15α-bis-(tetrahy^ropyran-2-yloxy)-20-oxa-cis-5-trans-13-ω-homo-prostadiensäure
aufgefangen.
Beispiel 8
Verfahren b)
Eine Lösung von 2120 mg (5,OmMoI) (4-Carbohydroxy-n-butyl)-triphenylphosphoniumbromid
in 8,0 ml trockenem Dimnthylsulfoxid wurde in einer trockenen Stickstoffatmosphäre mit 5.02 ml (9.3 mMol) einer
1.85 m Lösung von Natrium-methylsulfiiivlniethid in Dimethylsulfoxid
versetzt. Diese role Ylid-Lösung wurde
im Verlauf von 20 Minuten tropfenweise mit einer Losung
von 564 mg (1,22 mMol) 2-[5 ν Hydroxy- 3v(tetrahydropyran-2-yloxy)-2^-(31-J-[tetrahyclrop\nin-2-ylo\>]-
8-oxa-trans-l -nonen-1-yl)-cyclopent-l vy l]-acetaldehydy-halbacetal
in 5.0ml trockenem Dimetliylsulfoxid versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch wci'ere
2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden war. wurde es auf F.iswasser gegossen. Du; basische vvaHrige
Lösung wurde zweimal mit 100ml 'Vinylacetat extrahiert.
und die vereinigten organischen Extrakte wurden einmal mit 40ml Wasser gewaschen, über MgSO-. getrocknet
und /ti einem Rückstand verdampft. Dieser Rückstand wurde durch Säulenchromatngraphie an SiIikagel
(Teilchengröße 0.074—0.248 mm) unter Verwendung von Chloroform und Athylacetat als l'.lutions-
gg
gen mit hohem R -Wen wurden 642 mg 4vllydroxv-
gen mit hohem R -Wen wurden 642 mg 4vllydroxv-
1 I ν Ι 5vbis-(tetrahydropy ran-2-y loxy l^O-oxa-cis-T-trans-1
3-(')-homoprostadiensäure aufgefangen.
Das vorstehend eingesetzte 2-[5vHydmxy-3\ (tetrahydropyran-2-yloxy)-2/i-( 3 \-[tetrahydropy ran-2-y loxy]-8-oxa-trans-1-nonen-1 -vlj-cvclopent-l vyl]-acetaldehyd-;·-ha Ibaceta I bzw. 2-[5\-Hydroxy- 3v(tetrahydropy r,m-2->loxy)-2/i-( 3,-i-[ tetrahydropy ran-2-ν I-ox y]-8-oxa-trans-I -m>nen! yl)-cvclopent-l \-yl]-aceialdehyd-v-halbacet.il wurden auf folgende Weise hergestellt:
Das vorstehend eingesetzte 2-[5vHydmxy-3\ (tetrahydropyran-2-yloxy)-2/i-( 3 \-[tetrahydropy ran-2-y loxy]-8-oxa-trans-1-nonen-1 -vlj-cvclopent-l vyl]-acetaldehyd-;·-ha Ibaceta I bzw. 2-[5\-Hydroxy- 3v(tetrahydropy r,m-2->loxy)-2/i-( 3,-i-[ tetrahydropy ran-2-ν I-ox y]-8-oxa-trans-I -m>nen! yl)-cvclopent-l \-yl]-aceialdehyd-v-halbacet.il wurden auf folgende Weise hergestellt:
•V. Fine Lösung von 49.4g (39SmMf)I) Dimethvlmethylphosphonat
in 300 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde in einer trockenen Stickstoffatmosphare
auf -78 C gekühlt. Die gerührte Phosphonaliosung
wurde im Verlauf von 50 Minuten bei einer solchen Geschwindigkeit,
daß die Reaktionstemperatur nie auf oberhalb -65 C stieg, tropfenweise mit 173 ml .in
2.i4m n-Butyllithium in Hexan versetzt. Nachdem das
Gemisch weitere 5 Minuten bei -7» ( gerührt worden
war. wurden im Verlauf von 1 ! Minuten bei einer Geschwindigkeit,
daß die Reakronstempeiatur unter
- 70"C gehalten wurde, tropfenweise 27 g( 199.0 mMol)
Methyl-5-methoxyvalerat zugesetzt. Nach 3 Stunden
bei -78 C ließ man das Reaktionsgemisch auf Umgebungstemperatur
kommen, neutralisierte mit 22 ml Essigsaure und erhielt mitteis eines Rotationsverdampfers
ein weißes GeL Das geiatineartige Material wurde in 25 mi Wasser aufgenommen, die wäßrige
Phase wurde dreimal mi'. 300 ml Äther extrahiert, die
vereinigten organischer. Extrakte wurden über MgSO; getrocknet und sr dann konzentriert (Wasserdampf).
■Aobe; ein roher Rückstand erhalten wurde. Der Rückstar.d
wurde destiiiiert. wobei bei 135—137 C und
C! Tim Hg 34.8 g (500^) Dimethyl-2-oxo-7-oxaoctylphosDhonat
erhalten wurden.
Das NMR-Spek--um (CDClJ stimmte mit der Struktür
des Produktes überein.
B. 7.05g (29.6 rr.Moi) Dimeth\l-2-oxo-7-oxaoctyiphosphonat
in 50 rr.i wasserfreiem !.2-Dimethoxyethan
wurden bei Raumtemperatur in einer trockenen Stick-Stoffatmosphäre
mit ! 3.4 rr.i (29 mMol) 2.2 m η-Butyllithium
in η-Hexan behände;·. Nachdem das Gemisch 40 Minuten gerJhrt worder, war wurden 102 g(28.2 rr.Moi)
2-[3.vp-Pheny!benzoy!oxy-5\-hvdroxy-2:}-forrnylcyclopentan-i
.x-ylj-essigsäure-v-iacton ir; 40 mi wasserfreiem
DNiE zugesetzt. Nach 35 Minuten wurde das Reakuonsgerniscmi:
2.5 ~ Eisessig abgeschreckt und eingedampft,
wöbe: nach !...T.kn.;ailisatior: aus 2-Propanoi
7.0 g (54°-) 2-^3\-p-Phenyibenzoyiox%-5 vhydroxv-2/?-(J-oxo-8-oxa-trans-1
-noncn-l-ylj-cvclopent-1 vyl]-essigsäure-v-lacton
(J) als feststoff mit eincir Schmelzpunkt
von 8 3 — 8J.5C erhalten wurden.
Das IR-Spektrum (CIICIi) des Produktes zeigte Absorptionsbanden
bei 1175 cm ' (stark). 1715 cm '
(stark). 1675cm ' (mittelstark) und 1630cm ] (mitlelstark).
die den Carboxylgruppen zuzuschreiben waren und bei 975 cm ' für die Doppelbindung in trans-Stcllung.
C. line Lösung von 10.3 g (17 mMol) 2-[3vp-Phenylhenzovloxy-5x-hy
droxy -2,y(3-f)Xf)-8-oxa-trans I ■
IV)IiCn-I -ylj-cyclfipcnt-1 x-ylj-essigsäure-y-lacton in
100 ml trockenem 1.2-Dimethoxyäthan wurde bei Umgebungstemperatur
in einer trockenen Stickstoff-•itmosphäre tropfenweise mit 21.6 ml einer 0.5 m Zinkborliydrid-l.ösung
versetzt. Nach 2-stündigem Rühren bei 0 ( wurde tropfenweise eine gesättigte Natrium-Uit.i^ir.i
I ..(!..ι,. /■ .,».»ι ,-.ι j ι Kit .!to W-i c t ,in i^if fpnt \i.irL· -
hing beendet war. Das Reaktionsgemisch wurde
weitere 5 Minuten gerührt, zu welcher Zeit 300 ml trockenes Methylenchlorid zugesetzt wurden. Nach
Trocknen über MgSOi und Konzentrieren (Wasserdampf) wurde der erhaltene halbfeste Stoff durch Säulenchromatographie
an Silikagel (Teilchengröße 0.074 bis 0.248 mm) unter Verwendung von Cyclohexan und
■\ther als Elutionsmittel gei einigt. Nach F.lution vein
weniger ; Maren Verunreinigungen wurden 4.4 g einer
Fraktion aus 2-[3x-p-Phenylbenzoyloxy-5\-hydroxy-
2ß-( 3 \- hy droxy -8-oxa-trans-l -nonen-1-y l)-cyclopent-I
\-yl]-essigsäure-}'-lacton. 3.3 g ein?r gemischten Fraktion
aus dieser und der nachstellend genannten Verbindung und schließlich 3.0 g einer Fraktion von 2-[3v
p-Phenylbenzoylolxy-5\-hydroxy-2|-i-(3,i-hydroxy-8-oxa-trans-l-nonen-yl)-cyclopent-l
\-yl]-essigsäure-vlacton
erhalten.
Das IR-Spektrum (CHCl1) der zuerst genannten Verbindung
zeigte starke Carbonyl-Absorptionen bei 1770 und 1715 cm : und eine Absorption bei 970 cm ' für
die trans-Doppelbindung.
D. Ein heterogenes Gemisch aus 4.4 g (9.5 mMol) 2-[3x-p-Phenylbenzoyloxy-5^-hydroxy-2,i-(3-n-hydroxy-8-oxa-trans-1
-nonen-1 -ylj-cyclopent-1 x-yl]-
essigsäure y-lacton. 60 ml absolutem Methanol und
1.3 g fein pulverisiertem, wasserfreiem Kaliumcarbonat wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt unc
dann auf O'C gekühlt. Die gekühlte Lösung wurde mil 18 mi (18 mMol) LOn wäßrigen Salzsäure versetzt
Nachdem die Lösung weitere 10 Minuten lang bei O'C gerührt worden war. wurden 70 ml Wasser zugesetzt
wobei sich das Methyl-p-phenylbenzoat bildete da?
durch Filtration gesammelt wurde. Das Filtra'. wurde mit festem Natriumchlorid gesättigt und dreimal ml·
50 ml Äthylacetat extrahiert, wonach die vereinigter organischen Extrakte mit 4*0 ml gesättigter Natriumbi
carbonatlösung gewaschen, über MgSOs getrocknei und konzentriert wurden, wobei 2Jg (85%) 2-[3.\.5.v
Dihydroxy-2|3-{3*-hydroxy-8-oxa-trans-1 -nonen-1 -yl)-cyclopent-1
.\-y!]-essigsäure-y-lacton in Form eines viskosen, öligen Stoffes erhalten wurden.
Das IR-Spektrum (CHCh) zeigte eine starke Absorption
bei 177Ocm~? für das Lacton-Carbonyi und
eine mittelstarke Absorption bei 970 cm -' für die trans-Doppelbindung.
E. Ein heterogenes Gemisch von 3.0 g (6.5 mMol) 2-[3vp-Phcnyiben/oyiuxy-5:\-hydroxy-2i?-(3/3
hydroxy-8-oxa-trans-1
-nonen-1 -yij-cyclopent-1 *-yl]-essigsäurev-lacton.
50 ml absolutem Methanol und 900 mg fein pulverisiertem, wasserfreiem Kaliumcarbonat wurde
eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann aiii
OC gekühlt. Die gekühlte Lösung wurde mil I J ml
(3 mMol) einer 1.0 wäßrigen Salzsäure versetzt. Nachdem die Lösung weitere IO Minuten bei O C
gerührt worden war. wurden 60 ml Wasser zugesetzt,
wobei sieh das Methvl-p-pheinlbenzoat bildete, das
dvch Filtration gesammelt wurde. Das liltrat wurde
mil festem Natriumchlorid gesättigt und dreimal nut 100 ml Äthylacetat extrahiert, die vereinigten organischen
Extrakte wurden mit 35 ml gesMüigter Natrium- ■■
bicarbonatlösung gewaschen, über MgSOi getrocknet und konzentriert, wobei 1.84 g (82%) 2-[ !\-5\-Di-
hydroxv-2,f-( 5/J-hydroxy -8-oxa-trans-1 -nonen-1 ·>
I)
cyclopent-1 vylj-cssigsäiire-v-liieton in Form eines viskosen öligen Stoffes erhalten wurden.
cyclopent-1 vylj-cssigsäiire-v-liieton in Form eines viskosen öligen Stoffes erhalten wurden.
Das IR-Spektrum (CIItI1) zeigte eine starke Absorption
bei 1770cm ' für das I.acton-Carbonyl urul eine
niiiipUiiirWp Absorption bei 470 cm für die transDoppelbindung.
F. Eine Lösung von 2.ig (8.ImMoI) 2[3\.5\Di '"
hydroxy-2(i-(3\-hydro\y-8-ci\a-trans-l - nonen ->l)-c>
clopent-1 vvl]-essigsäure-;.'-lacton in 40 ml wasserfreiem
Methylenchlorid und 4 ml 2.3-Dihy.lropyran wurde bei
0"C in einer trockenen Stickstoffatmosphäre mit 30mg p-Toluolsulfonsäuiemonohyurat versetzt. Nach- ·
dem das Reaktionsgemisch 15 Minuten gerührt worden
war. wurde es mit Äther vereinigt, worauf die Ätherlösung mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und
anschließend mit gesättigter Kochsalzlösung ge ' aschen. über MgSCh getrocknet und konzentriert .·■
wurde, wobei 3.5g (95%) rohes 2-[5\-Hydrox\-3\-
(tetrahydropyran-2-yloxy)-2/J-(3\[tetrahydropyran-2-yloxy]-8-oxa-trans-1
-nonen-1 -ylj-cyclopent-1 vyIJ-
essigsäure-)'-lacton erhalten wurden.
Das IRSpektrum (CHCI)) zeigte eine mittelstarke
Absorption bei 970 cm ! für die trans-üoppelbindung.
G. Eine Lösung von 1.5 g (5.3 mMol) 2[3v5vDihydroxy-2,i-(3^-hydroxy-8-o\a-trans-l
- nonen -ylj-cyclopent-l:x-yl]-essigsäure->'-lacton
in 30ml wasserfreiem Methylenchlorid und 1.5 ml 2.3-Dihydropyran wurde bei ;■·
0rC in einer trockenen Stickstoffatmosphäre mit
20 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat versetzt. Nachdem
das Reaktionsgemisch 15 Minuten gerührt worden war. wurde es mit Äther vereinigt, und die Ätherlösung
wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und an- - · schließend mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen,
über MgSO.1 getrocknet und konzentriert, wobei 2.6 g
rohes 2-[5a-Hydroxy-3«-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2/3-(3/3-[tetrahydropyran-2-yloxy]-8-oxa-trans-
1 -nonen- l-yl)-cyclopent-Lvyl]-essigsäure->'-lacton >"
erhalten wurden.
Das IR-Spektrum (CHCI3) zeigte eine mittelstarke Absorption bei 970 cm-1 für die trans-Doppelbindung.
H. Eine Lösung von 900 mg (2,0 mMol) 2-[5a-Hydro.xy-3«-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2^-(3^-[tetraa
hydropyran-2-yloxy]-8-oxa-trans-1 -nonen-1 -yl)-cyclopent-la-ylj-essigsäure-y-lacton
in 15 ml trockenem Toluol wurde in einer trockenen Stickstoffatmosphäre
auf —78° C gekühlt Diese gekühlte Lösung wurde im Verlauf von 15 Minuten bei einer solchen Geschwindigkeit,
daß die innere Temperatur nie über — 65=C stieg, tropfenweise mit 2.7 ml einer 20%igen Lösung
von Diisobutylaluminiumhydrid in η-Hexan versetzt. Nachdem das Gemisch weitere 45 Minuten bei — 78=C
gerührt worden war, wurde wasserfreie Essigsäure zugesetzt, bis die Gasentwicklung beendet war, worauf
man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur kommen ließ. Das Reaktionsgemisch wurde mit 60 ml
Inluol vereinigt, nut 25 ml einer 50%igen Natriumkaliumtartratlosung
gewaschen, über Na>S()j getrocknet und konzentriert, wobei nach Chromatographie
654 mg ?■[ ivllydrow- K-(tetrahydropyran-2
\loxy)-2;J-(3/i-[tetnihydropyran-2-yloxy]-8-oxa-trans-1
-nonen-1 -yD-cyclopent- l-NlJ-acetaldehyd-y-hemiacetal
erhallen wurden.
I. Eine Losung von 3.5 g (7.75 mMol) 2-[5\-l lydroxv-3
\-( let rah y dropy ran- 2-vloxy)-2,-?( 3 \-[ tetrahydro ·
pyran-2-yloxy]-8-oxn-trans-1 -nonen-1 -ylj-cydopent-l v
yl]-essigsäure j'-lactnn in 2") ml trockem.-m Toluol
wurde in einer trockenen Stickstoffatmosphäre auf --78 C gekühlt. Diese gekühlte Lösung wurde im
Verlauf von 15 Minuten bei einer solchen Geschwindigkeit,
daß die innere Temperatur nie über -65 C anstieg, tropfenweise mit 10.5 ml einer 20%igcn Lösung
von Diisobutylaluminiumhydrid in n-Hexan versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch weitere 45 Minuten
bei -78'C gervihrt worden war, wurde Essigsäure in Toluol zugesetzt, bis die Gasentwicklung beendet war.
und das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 100 ml
Äther vereinigt, mit 50 ml einer 50%igen Natriumkaliumtartratlösung
gewaschen, über Na:SO4 getrocknet
und konzentriert, wobei nach Chromatographie 2.6 g 2-[5\-Hydroxy-3 v(tetrahydropyran-2-yloxy)-2;i-
(3 \-[tet r,i hydro pyran-2-yloxyJ-8-oxa-trans-1-nonenlyl)-c>clopent-l-vl]-acetaldehyd--/-hemiacetal
erhalten wurden.
Beispiel 4
Verfahren a)
Eine Lösung von 642 mg (1.9 mMol) 9^-Hydroxy-11
\.15^-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-20-oxa-cis-5-trans-!3-c)-homoprostadiensäure
in 20 ml Aceton, die unter Stickstoff auf -IOC gekühlt wurde, wurde
tropfenweise mit 0.59 ml (1.58 mMol) Jones' Reag.-nz versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch 20 Minuten
bei — 10rC gehalten worden war. wurden 0.6ml
2-Propanol zugesetzt, das Reaktionsgemisch wurde weitere 5 Minuten gerührt, mit 80 ml Äthylacetat versetzt,
dreimal mit 15 ml Wasser gewaschen, über MgSO» getrocknet und konzentriert, wobei 578 mg
9-Oxo-11 Λ.15/3-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-20-oxacis-5-trans-13-w-homo-prostadiensäure
erhalten wurden.
Beispiel 10 Verfahren a)
Eine Lösung von 2000 mg (3,72 mMol) 9«-Hydroxy-11
λ.1 5«-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-20-oxa-cis-5-trans-13-o)-homo-prostadiensäure
in 50 ml Aceton, die unter Stickstoff auf -15=C gekühlt wurde, wurde
tropfenweise mit 1,85 ml (0,655 mMol) Jones' Reagenz versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch 20 Minuten
bei — 105C gehalten worden war, wurde es mit 1,85 ml
2-Propanol versetzt und weitere 5 Minuten gerührt, wonach es mit 125 ml Äthylacetat vereinigt, dreimal mit
25 ml Wasser gewaschen, über MgSO» getrocknet und
konzentriert wurde, wobei 2,1g 9-Oxo-ll«,15a-bis-
(tetrahydropyran-2-yloxy)-20-oxa-cis-5-trans-13-£ahomo-prostadiensäure
erhalten wurden.
4?
Bc ι s ρ ι C I 11
Verfahren d)
line heterogene Lösung von 4\ Hydroxy1 I \,t r>\
bis-( toi rahyd ropy ran-2-yloxy)- 19-oxa - eis->
trans-
I 3 prostadiensaure und 5'Vii Palladium auf Kohle
in Methanol wrrdc 2 Stunden bei OC hydriert (1 at).
Das Reaktionsgeinisch wurde filtriert und eingedampft.
Fs wurde 9 ν Hydroxy-1 I x.1 )\-bis-(letrahydropyran
2-yloxy)-l9-oxii■ prostansäure als Produkt erhalten.
Heιs ρ ιe 1 12
Verfahren d)
Fine heterogene Lösung von 9\-Hydroxy-1 I x.l 1Jv
bis-(tetrah\dr<ipyran-2 yloxy)-l9-o\a-eis-'3-trans-l 3
prostadiensäure und 5% Palladium auf Kohle in
Methanol wurde 4 Stunden bei - 22 C hydriert (at). Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und Chromatographien.
Fs wurde 9\-Hydroxy-l LvI 5 vbis(tetrahydropyran-2-yloxy)-l9-oxa-l
J-trans-prostensäurc als Produkt erhalten.
Die Weiterverarbeitung der erfindungsgemäßen Verbindungen nach dem in der DK-OS 23 27 813
beschriebenen Verfahren erfolgt wie nachstehend er läutert:
Eine Lösung von 174 mg (0.334 Millimol) 9-Oxo-11
x.lSxbis-itetrahydropyran^-yloxyJ-H-oxa-cis^-
trans-n-prostadiensäure. hergestellt nach Beispiel 2.
in 3.0 ml eines Gemisches von Eisessig und Wasser im Verhältnis von 65 : 35 wurde unter Stickstoff 5 Stunden
bei 40cC gerührt und sodann mit einem Rotationsverdampfer
eingeengt. Das erhaltene rohe Öl wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel (mit einer
Maschenweite von 0.147— 0.074 mm) unter Verwendung von Äthylacetat als Elutionsmittel gereinigt. Nach
Elution von weniger polaren Verunreinigungen wurden 33 mg der halbfesten 9-Oxo-l LvL5:vdihydroxy-19-oxa
cis-S-trans-O-prostadiensäure erhalten. Dieses Produkt
ist 19-Oxaprostaglandin E2. Fp. = 58 - 59°C (Äthylacetat.
Cyclohexan).
Analyse:
Berechnet:
gefunden:
Berechnet:
gefunden:
[λ] = —71.2" (C= LO; Methanol).
C 64.39. H 8.53%; C 64.30. H 8.28%.
Rotationsverdampfer c
C)I wurde an Silikagel
0.147 0.074 rani unter
und danach Methanol al
Lliition von weniger pol
!5 mg ölige 9vl I vi r>\
siadiensäure erhalten,
prostaglandin F:v
C)I wurde an Silikagel
0.147 0.074 rani unter
und danach Methanol al
Lliition von weniger pol
!5 mg ölige 9vl I vi r>\
siadiensäure erhalten,
prostaglandin F:v
Das IR-Spektrum (CHCI3) des Produktes zeigte eine
starke Absorbtionsbande bei 1715 cm-1 für die Carbonylgruppen und eine mittlere Bande bei 965 cm -'
für die trans-Doppelbindungen. Das UV-Spektrum in Methanol mit zusätzlicher Kalilauge zeigte ein Amar von
278 ιτιμ und ein smax von 28 000.
Wenn das entsprechende 19-Oxaprostaglandin A2
gewünscht wird, kann das obige 19-Oxaprostaglandin E2 mit Ameisensäure behandelt und das Produkt sodann
durch Säulenchromatographie gereinigt werden.
60
Eine Losung von 52 mg (0,10 Millimol) 9a-Hydroxy-11
λ, 15«-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-19-oxa-cis-5-trans-!3-prostadier.säure,
hergestellt nach Beispiel !, in 3,0 ml eines Gemisches von Eisessig und Wasser im Verhältnis von 65:35 wurde unter Stickstoff
5Stundei7 bei 40° C gerührt und sodann mit einem
ingeengt. Das erhaltene rohe (mit einer Maschenweite von
Verwendung von Äthylacetat s PJutionsmittel gereinigt. Nach
aren Verunreinigungen wurden •Tnhydroxv-eis-5-trans-1 3-pro-
Dieses Produkt ist I9-Oxn-
He 1 s pie I 111
Fine Lösung von 129 mg (0.240 Millimol) 9-Omi
11 \.1 ·> vbis-(teirahydrop\ran-2-yloxy)- 19-oxa-cis·
5-trans-1 3 oi-homoprostadicnsäurc. hergestellt nach
Beispiel 4. in 3.0 ml eines Gemisches aus F:isessig und Wasser im Verhältnis von 65 : 35 wurde unter Stickstoff
bei 40 C 2,5 Stunden lang gerührt und sodann durch Rotationsverdampfung eingeengt. Das erhaltene rohe
Öl wurde durch .Säulenchromatographie an Silikagel (mit einer Maschenweite von 0.i47 -O.Ö74 mm) unter
Verwendung von Äthylacetat als Flutionsmittel gereinigt. Nach F.lution von weniger polaren Verunreinigungen
wurden 40 mg 9-Oxo-l 1 vl 5vdih\dro\y -19-oxa-cis-5-trans-13-(o-homo-prostadiensäure
vom
Schmelzpunkt 56 -57 C erhalten. Dieses Produkt ist 19-Oxa-(f)-homoprostaglandin E:.
Das UV-Spektrum in Methanol untei Zusatz von Kalilauge zeigte ein A..,..„ von 278 ιημ und ein f,;..,, von
2"> 700.
Wenn 19-Oxa-ci)-hcmoprostaglandin A: gewünscht
wird, kann nach dem Verfahren des Beispiels I gearbeitet werden.
Wenn ]9-Oxa-(i)-homoprostaglandin F;x gewünscht
wird, kann nach derr, Verfahren des Beispiels Il unter Verwendung des Produkts des Beispiels 4 als Ausgangsverbindung
gearbeitet werden.
Eine Lösung von 280 mg (0.240 mMol) 9-Oxo-
11 vl5:vbis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-18-oxa-cis-5-trans-l3-prostadiensäure.
hergestellt gemäß Beispiel 6. in 4.0ml eines Gemisches aus 65Teile. Eisessig
und 35 Teilen Wasser wurde 2.5 Stunden bei 40r C unter Stickstoff gerührt und dann mittels eines Rotationsverdampfers
konzentriert. Das erhaltene rohe öl wurde durch Säulenchromatographie über Silikagel (Teilchengröße
0,074 — 0.147 mm) unter Verwendung von Äthylacetat als Elutionsmittel gereinigt. Nach Elution von
weniger polaren Verunreinigungen wurden 66 mg 9-Oxo-11 Λ.15«-Dihydroxy-1 e-oxa-cis-S-trans-13-prostadiensäure
in Form eines Ols gesammelt. Dieses Produkt war 18-Oxaprostaglandin E?.
Das UV-Spektrum in Methanol mit zugesetztem Kaliumhydroxid zeigte ein An:.,, 278 πιμ und ein
em„ 23 800 bis 25 600.
Wird das entsprechende 18-Oxaprostaglandin A2 gewünscht,
kann die Arbeitsweise von Beispiel I durchgeführt werden.
Eine Lösung von 75 mg (0.10 mMol) 9»-Hydroxy-11
xl 5a-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-18-oxa-cis-5-trans-13-prostadiensäure,
hergestellt gemäß Beispiel 5, in 3,0 ml eines Gemisches aus 65 Teilen Eisessig
und 35 Teilen Wasser wurde 5 Stunden bei 40° C unter .Stickstoff genährt und dann mittels eines Rotationsverdampfers konzentriert. Das erhaltene rohe öl
wurde an Silikagel (Teilchengröße 0,074—0.147 mm)
unter Verwendung von Äthylacetat und anschließend
Methanol als Flutionsmitlcl gereinigt. Nach F.lution der weniger polaren Verunreinigungen wurden 20 mg
P χ. 11 \.1rv\-Trihydroxy-18oxa-cis-5trans 13-prostadiensäurc
in Form eines Öls gesammelt. Dieses Produkt war I8-Oxaprostaglandin FVv
Fine Lösung von 2100 mg (3.29 niMol) 9-Oxo-1
1 \.1 5\-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-20-oxa-cis-5·
trans-1 3-m-honio-prostadicnsäure in 21ml eines Ge
miseries aus 65 Teilen F.isessig und 35 Teilen Wasser
wurde 16.5 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mittels eines Roiationsverdampfers
konzentriert. Das erhaltene rohe Öl wurde durch Säulcnchromatographic an Silikagel unter
Verwendung von Chloroform und Allylacetat als Flutionsmittel gereinigt. Nach F.lution von weniger
polaien Verunreinigungen wurden 364 mg m-O\o·
I I x.1 5\-dihydroxy-20-oxa-cis-5-trans-1 3-<.'>-homoprostadicnsiiurc
in Form einer öligen Siibstan/ aufgefangen.
Fine Lösung von 578 mg (1.08 mMol) 9-Oxo-l 1 \.15;<bis-(tetrahydropvran-2-ylo\y)-20-o\a-eis-3-trans-l
3<r)-homo-prostadiensäure in 3.0 ml eines Gemisches aus
65 Teilen Eisessig und 35 Teilen Wasser wurde 24 Stunden unter Sticks:.iff bei 25 C gerührt und
anschließend mittels eines Rotationsverdampfers konzentriert. Das erhaltene rohe Öl wurde durch Säulenchromatographie
an Silikagel unter Verwendung von Chloroform und Äthylacetat als F.lutionsmittcl gereinigt.
Nach Elution von weniger polaren Verunreinigungen wurden 131mg halbfestes 9-O\o-l 1 vi 5/i-di-
hydroxy-20-oxa-ci'· 5-trans-13-(.·)-homo-prost ad iensäure
aufgefangen.
4h
Beispiel VIII
Fine Lösung von 800 mg (1.49 mMol) 9vHyclroxy-11.x.15.\-bis-(ietrahydropyran-2-yloxy)-20-oxa-cis-5-trans-13-(!)-homoprostadiensäure
i? 3.0 ml eines Gemisches aus 65 Teilen Eisess'g und 35 Teilen Wasser
wurde 16 Stunden unter Stickstoff bei 25"C gerührt und
anschließend mittels eines Rotationsverdampfers konzentriert. Das erhaltene rohe Öl wurde durch Säuiinchromatographie
an Silikagel unter Verwendung von Allylacetat und Äthylacetat/Mcthnnol als Elutionsmittcl
gereinigt. Nach Elution von weniger polaren Verunreinigungen wurden 335 mg 9\,1 1 \.I5\-Tri-
hydroxy-20-OXa-CiSO-trans-1 3-(?>- homo- pros tad i en saure
als Öl aufgefangen.
He ι s pi e I IX
F.ine Lösung von 35 mc 19-Oxa-PGF.·. hergestellt ge
mau Beispiel i. in 7 mi absolutem Methanol, die in
F.is gekühl; wurde, wurde mit einer eisgekühlten Lösung von 105 mg Natriumborhydrid in 12 ml
absolutem Methanol versetzt. Die Lösung wurde unter Stickstoff 20 Minuten bei 0-5" C und anschließend
1,0 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend in F'is gekühlt, mit
2 ml Wasser versetzt und konzentriert. Das konzentrierte Gemisch wurde mit Äthylacetat überschichtet
und mit 1On/oiger Salzsaure angesäuert. Die angesäuerte
wäßrige Schicht wurde viermal mit 5 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser
und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert.
Der rohe Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Gemischen
aus Metnanol und Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt, wobei man 19-Oxa-PGF:, und 19-Oxa-PGF;.
erhielt.
Claims (1)
1. Verbindungen der allgemeinen Formel
THPO
worin V/ eine Einfachbindung oder eine cis-Doppelbindung, Z eine Einfachbindung oder eine trans-Doppellbindung,
M Sauerstoff oder einen Rest der Formeln
H H
C-OH
(CH2)n—O—(CH2)„,CH3
oder
OH OH
π eine ganze Zahl von O bis 1, wenn /n 1 ist, und π nur
OH
OTHP
1 oder 2, wenn /η 0 ist, und THP den 2-Tetrahydropyranylrest
bedeuten.
is 2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung
nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man, wenn M
a) Sauerstoff bedeutet und n, m, W und Z die in
Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, eine Verbindung der Formel
— OH
,(CH2X1-O- (CH2LCH3
THPO
H OTHP
worin n, m, W und Z die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, in an sich bekannter
Weise mit Chromsäure, wäßriger Schwefel-
säure und Aceton oxidiert, wenn M
b) den Rest der Formel
b) den Rest der Formel
und W eine cis-Doppelbindung bedeuten und n, m und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
eine Verbindung der Formel
OH
THPO
in der n, m und Z die in Anspruch 1 angegebene
Bedeutung haben, in üblicher Weise mit einem YHd der Formel
(C„H5)3P=CH — CH2CH2CH2—COOH
umsetzt und gegebenenfalls das sich dabei bildende Produkt anschließend zu einer Ver-
THPO
worin n. mund M die in Anspruch I angegebene
Bedeutung haben, W eine cis-Doppelbindung und Z eine trans-Doppelbindting bedeu-(CHj)n-O-(CH2LCH,
OTHP bindung reduziert, worin n, m und Z die in Anspruch
1 angegebene Bedeutung haben und W eine Einfachbindung bedeutet,
c) wenn n, m und M die in Anspruch 1 angegebe-)5 ne Bedeutung haben und W und Z Einfachbindungen bedeuten, eine Verbindung der Formel
c) wenn n, m und M die in Anspruch 1 angegebe-)5 ne Bedeutung haben und W und Z Einfachbindungen bedeuten, eine Verbindung der Formel
(1IA)
ten, in an sich bekannter Weise in Gegenwart eines Palladium/Kohle-Katalysators hydriert,
oder
(CU,),- O- (CH2LCH
d) wenn M einen Rest der Formel
H
/
Όη
bedeutet, η unc m die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, W eine Einfachbindung
und Z eine trans-Doppelbindung bedeuten, eine Verbindung der Formel HA in an sich bekannter Weise in Gegenwart eines Palladium/
Kohle-Katalysators selektiv hydriert.
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