DE2419025A1 - 9-oxo-11alpha-hydroxymethyl-15xihydroxyprosta-5cis,13trans-diensaeure-derivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
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Description
PATENTANWÄLTE
Dn. O. DITTMANN K. L. SCHIFF
dr. A. ν. FÜNER DIPJU ING. P. STREHL
dr. A. ν. FÜNER DIPJU ING. P. STREHL
dr. XJ. SCIIÜBELrHOPF . i,. ing. 13. EBBINGHAUS
D-8 MÜNCHEN VARIAHILFPLÄTZ 2 &
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TELEX 5-23565 AURO D
SANKYO COMPANY LIMITED
19. April DA-11 180
Priorität: 19. April 1973, Japan, Nr. 44 444/1973
9-0x0-11 a-hydroxymethyl-15ξ -hydroxyprpsta~5ci5»13
trans^daensäure-Derivate und. Verfahren zu_. ihrer
Die Erfindung betrifft neue Prostansäurederivate und ein neues Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
Die Erfindung betrifft spezieller Derivate der 9-Oxo-Hahydroxymethyl-15§-hydroxyprosta-5cis,13trans-diensäure
der Formel
CH2OH
OH
/A-COOR
409845/1084
24100 25
in der A eine geradekettige oder verzweigte Alkylengruppe mit
-j
1 bis 5 Kohlenstoffatomen, R eine geradekettige oder verzweig-
1 bis 5 Kohlenstoffatomen, R eine geradekettige oder verzweig-
te Alkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen und R ein V»asserstoffatom
oder eine geradekettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten. Die Erfindung
betrifft außerdem pharmazeutisch geeignete Salze der Verbindungen
I und ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindun- ·- gen.
In der vorstehenden Formel I kann A eine geradekettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise
eine Methylen-, Äthylen-, Trimethylen-, Propylen-, Tetramethylen-, 1,2-Butylen-, 1,3-Butylen-, Pentamethylen-,
1,2-Amylen-, 2,3-Amylen und 1,4-Amylen-Gruppe, R eine gerade
kettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen,
vorzugsweise eine η-Butyl-, Isobutyl-, n-Pentyl-,
Isopentyl-, 1-Methylpentyl-, 2-Kethylpentyl-, 1,1-Dimethy1-pentyl-,
1,2-Dimethylpentyl-, n-Hexyl-, Isohexyl-, 1-Methylhexyl-,
1,1 -Dimethylhe:xyl-, 1,2-Dimethylhexyl-, n-Heptyl-,
n-Octyl- und n-Decylgruppe, bedeuten. R kann für ein Wasserstoffatom
oder eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen, vorzugsweise für eine Methyl-,
Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, n-Pentyl-
oder n-Hexylgruppe stehen. Bevorzugte Verbindungsgruppen der erfindungsgemäßen Prostansäurederivate sind Verbindungen der
Formel I, in denen A eine Tr!methylengruppe bedeutet, d.h.
Verbindungen der Formel
Ia
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in der R \ind R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, und deren pharmazeutisch geeignete'Salze.
in der R \ind R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, und deren pharmazeutisch geeignete'Salze.
In den Formeln I und Ia und auch an anderer Stelle dieser Beschreibung
wird eine- von dem Cyclopentankern ausgehende Bindung, die sich in <a£-Konfiguration befindet, d.h., die sich
unterhalb der Ebene des Cyclopentanrings erstreckt, durch eine gestrichelte Linie dargestellt. Bine Bindung, die sich
in ^-Konfiguration befindet, d.h., die oberhalb der Ebene des Cyclopentanrings verläuft, wird durch eine ausgezogene Linie
dargestellt. Eine Wellenlinie zeigt an, daß jede sterisclie Konfiguration möglich ist. Von der Erfindung werden optische
Isomere und auch racemische Gemische von Prostansäurederivaten der Formel I umfaßt.
Zu pharmazeutisch geeigneten Salzen der Säuren der Formeln I
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und Ia, in denen R ein Wasserstoffatom bedeutet, gehören Alkali- und Erdalkalimetallsalze, z.B. das Natrium-, Kalium-, Magnesium- und Calciumsalz, quaternäre Ammoniumsalze, beispielsweise Ammonium-, Tetramethylammonium-, Tetraäthylammoniuin-, Benzyl tr ime thy !ammonium- und Phenyltriäthylammoniumsalze, Salze von aliphatischen, alicyclischen oder aromatischen Aminen, beispielsweise die Salze von Methylamin, Äthylamin, Dimethylamin, Diäthylamin, Trimethylamin, Triethylamin, N-Methylhexylamin, Cyclopentylamin, Dicyclohexylamin, Benzylamin, Dibenzylainin,. oC-Phenyläthylamin und Athylendiamin; Salze von heterocyclischen Aminen, beispielsweise von Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperazin, Pyridin, 1-Methylpiperazin und 4-Äthylmorpholin; Salze von Aminen, die wasserlöslich sind oder eine hydrophile Gruppe enthalten, beispielsweise von Monoäthanolamin, Äthyldiäthanolamin und 2-Amino-1-butanol. Diese Salze können aus den Säuren der Formeln I und Ia, in denen R ein Wasserstoffatom bedeutet, nach üblichen Methoden hergestellt v/erden.
und Ia, in denen R ein Wasserstoffatom bedeutet, gehören Alkali- und Erdalkalimetallsalze, z.B. das Natrium-, Kalium-, Magnesium- und Calciumsalz, quaternäre Ammoniumsalze, beispielsweise Ammonium-, Tetramethylammonium-, Tetraäthylammoniuin-, Benzyl tr ime thy !ammonium- und Phenyltriäthylammoniumsalze, Salze von aliphatischen, alicyclischen oder aromatischen Aminen, beispielsweise die Salze von Methylamin, Äthylamin, Dimethylamin, Diäthylamin, Trimethylamin, Triethylamin, N-Methylhexylamin, Cyclopentylamin, Dicyclohexylamin, Benzylamin, Dibenzylainin,. oC-Phenyläthylamin und Athylendiamin; Salze von heterocyclischen Aminen, beispielsweise von Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperazin, Pyridin, 1-Methylpiperazin und 4-Äthylmorpholin; Salze von Aminen, die wasserlöslich sind oder eine hydrophile Gruppe enthalten, beispielsweise von Monoäthanolamin, Äthyldiäthanolamin und 2-Amino-1-butanol. Diese Salze können aus den Säuren der Formeln I und Ia, in denen R ein Wasserstoffatom bedeutet, nach üblichen Methoden hergestellt v/erden.
Die nachstehenden Verbindungen sind Beispiele für die erfindungsgemäßen
Prostansäurederivate:
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9-O.XO-11oC-hydroxymethy 1-15^( oder {3) -hydroxyprosta-5eis, 13trans diensäure;
9-OXO-11 oc -hydroxymethyl-15«c .(oder β)-hydroxyprosta-5eis, 13trans
-diensäure-methylester;
Kaliumsalz der 9-0xo-11cC -hydroxymethyl-15 =c (oder ß)-hydroxyprosta-5cis,13trans-diensäure;
9-Όχο-11 oi -hydroxymethyl-i 5 ot (oder ß)-hydroxy-16,16-dimethylprosta-5cis,13trans-diensäure;
9-Oxo-i 1 cc -hydroxymethyl-15 o<. ( oder ß) -hydroxy-16,16-diniethylprosta-5cis,
13trans-d.iensäure-rfiethylester;
Plaliumsalz der 9-0xo-11 oc-hydroxymethyl-15 .y. (oder ß)-hydroxy-16,16-diniethylprosta-5cis,
13 trans -diensäure; 9-Oxo-i 1 ο·; -hydroxyraethyl-15 p£ (oder p) -hydroxy-20-äthylprosta-5cis,13trans-diensäure;
9~0xo-11 oL-hydroxymethyl-1-5 »c(oder ß)-hydroxy-20-äthylprosta-5cis,13trans-diensäuremethylester;
Kaliumsalz der 9-0xo-11 oc -hydroxymethyl-15 ^(oder |3)-hydroxy-20-äthylprosta-5cis,13trans-diensäure;
9-Oxo-i 1 c< -hydroxyraethyl-15 ot (oder ß)-hydroxy-20-methylprosta-5eis,13trans-diensäure;
9-0x0-11 o<-hydroxymethyl-15 °c (oder ß) -hydroxy-16,16-dimethyl-20-methylprosta-5cis,13trans-diensäure;
9-Oxo-i 1 o< -hydroxymethyl-15 oC (oder ß) -hydroxy-16,16-dimethyl-20-äthylprosta-5cis,13trans-diensäure;
9-0x0-11 ot-hydroxymethyl-15oc(oder p)-hydroxy-20-propylprosta-5cis,13trans-diensäure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen Oxytocin-Wirksamkeit
und sind als Mittel mit Oxytocinwirkung verv/endbar. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in einer isotonischen Natriumchloridlösung,
die eine geringe Menge Natriumbicarbonat enthielt, gelöst und trächtigen Ratten am Ende der Schwangerschaftsperiode durch intravenöse Injektion verabreicht. Die Qxytocin-V/irksamkeit
der Verbindungen wurde durch Aufzeichnen der Änderungen des Druckes im Inneren der Amnionhöhle gemessen (die
Methode wurde beschrieben durch H. Hogaki et al., Acta Obsterica Gynaecologica Japonica 1j3, Seite 118 bis 124 (1972)) . Die
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dabei erzielten Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.
Darüberhinaus zeigen die erfindungsgeinäßen Verbindungen Wirksamkeit
auf die Sekretion der Magensäure und sind wertvoll als Mittel zum Inhibieren der Magensäure-Sekretion.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen v/urden Ratten durch intravenöse
Injektion verabreicht und ihre Aktivität gegenüber der Sekretion der Magensäure wurde mit Hilfe der Methode nach
Ghosh & Shild geprüft, die in Brit. J. Pharmacol. 1£, 354 (1958)
beschrieben ist. Die Mengen der Verbindungen, die erforderlich sind, um den pH-Wert eines Magenperfusats
um eins zu erhöhen, sind in Tabelle 1 gezeigt.
Zu prüfend.e Verbindung
Oxytocin-Wirksanikeit
bei
der Ratte
(p/kg)
der Ratte
(p/kg)
Wirksamkeit auf die Sekretion der Magensäure bei der Rat
te
9-Oxo-i 1 oC-hydroxymethyl-15oC-hydroxyprosta-5cis,13trans-diensäure
35 2,4
9-Oxo-i ioC-hydroxymethyl-15<&-hydroxy-
16,16-dimethylprosta~5cis,13trans-
diensäure 1,25 0,037
9-Oxo-i ipC-hydroxymethyl-15<*-hydroxy-20-
äthylprosta-5cis,13trans-diensäure 250 1,8
Prostaglandin E2 5 0,13 Prostaglandin F2^ 35
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind daher wertvolle phar^·
mazeutisch geeignete Mittel, die als Mittel mit Oxytocin-Wirksamkeit
und Mittel zum Inhibieren der Magensäure-Sekretion verwendbar sind.
Durch die Erfindung werden Arzneimittel zugänglich, die aus einer Verbindung der Formel I oder deren pharmazeutisch geeig-
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neten Salzen und einem Arzneimittelträger oder -verdünnungsmittel
bestehen.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel werden im allgemeinen zur
oralen oder parenteralen Verabreichung zubereitet. Bei Verwendung der Verbindungen I als Mittel mit Oxytocinwirkung
können die Verbindungen der Formel I vorzugsweise durch kontinuierliche
intravenöse Infusion in Form einer Lösung in einer sterilen pyrogenfreien isotonischen Natriuirichloridlösung
verabreicht werden. Die optimale Dosierung der Verbindungen I schwankt in Abhängigkeit von dem Körpergewicht und
dem Alter des Patienten; die parenteral verabreichte Gesamt-Tagesdosis
bei einer schwangeren Frau am Ende der Schwangerschaftsdauer liegt jedoch im allgemeinen bei einem Wert von
0,1 mg bis 100 mg. *
Wenn die Verbindungen der Formel I als Mittel zum Hemmen der
Magensäure-Sekretion verwendet v/erden, können diese Verbindungen I vorzugsweise oral oder durch intravenöse Infusion
verabreicht werden. Bei dieser Anwendungsform beträgt die orale oder parenterale Gesamt-Tagesdosis bei Erwachsenen im
allgemeinen 0,01 mg bis 100 mg. Zur oralen Verabreichung geeignete Arzneimittel können beispielsweise in Form von Tabletten,
Kapseln, Lösungen oder Suspensionen in wässerigen Medien oder in nichttoxischen organischen flüssigen Medien oder in
Form von dispergierbaren Pulvern vorliegen, die zur Herstellung
von flüssigen Suspensionen geeignet sind.
Gegenstand der Erfindung ist außerdem ein Verfahren zur Herstellung
von Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß eine Verbindung der Formel
A-COOS2
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in der A, R und R die vorstehend gegebene Definition haben,
■χ U
Ry und R gleich oder verschieden sind und jeweils für eine
Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe stehen, oxydiert wird, v/ob ei eine Verbindung der Formel
A-COOS2
III
Λ
O ~7
/ι
gebildet wird, in der A, R , R , RJ und R die vorstehend
gegebene Definition haben,
die Schutzgruppe der Hydroxylgruppe von der Verbindung III abgespalten wird und das so erhaltene Produkt gegebenenfalls
in das Salz übergeführt wird..
Die Schutzgruppen, R und R", können für Schutzgruppen stehen,
die andere Teile der Verbindung in der anschließenden Umsetzung zum Entfernen der verwendeten Schutzgruppe und Ersetzen dieser
Schutzgruppe durch ein Wasser stoff atorn, nicht beeinträchtigen. Beispiele für diese Gruppen sind eine heterocyclische Gruppe,
wie eine 2-Tetrahydropyranyl·; 2-Tetrahydrothiopyranyl-, 2-Tetrahydrothienyl-
oder 4-lIethoxytetrahydropyran-4-yl-Gruppe, eine Alkoxykohlenwasserstoffgruppe, wie eine Methoxymethyl-,
Äthoxymethyl-, 1-Athoxyäthyl- oder 1-Methoxycyclohexan-i-yl-Gruppe,
eine Kohlenwasserstoffgruppe, wie eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl oder Tsopropyl-Gruppe, eine Trialkylsilylgruppe, wie
Trimethylsilyl- oder Triäthylsilylgruppe, der Carbonsäurerest
eines Esters, wie eine Benzyloxycarbonyl-, Fhenäthoxycarbonyl-, Methoxycarbonyl- oder Äthoxycarbony!gruppe und eine Acylgruppe,
die mit einem Halogenatom substituiert sein kann, wie eine
Acetyl-, Trichloracetyl-, Trifluoracetyl-, Propionyl-, Benzoyl-
oder p-Phenylbenzoylgruppe. Geeignete Reste sind jedoch nicht
auf die erwähnten Schutzgruppen beschränkt.
Bei der Dui^chführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird
die Reaktion zur Oxydation der Verbindung der vorstehend ange-
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gebenen 'allgemeinen Formel II unter Bildung der Verbindung
der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel III unter Verwendung eines Oxydationsmittels in Gegenwart oder in Abwesenheit
eines Lösungsmittels durchgeführt.
Die zu verwendenden Oxydationsmittel können vorzugsweise Chromsäuren, wie Chromsäure, Chromsäureanhydrid, ein Cliromsäureanhydrid-Pyridin-Komplex
(Collins-Reagens), Chromsäureanhydrid-konzentrierte Schwefelsäure-Wasser (Jones-Reagens),
Natriumbichromat und Kaliumbichromat,' organische Verbindungen
mit aktivem Halogen, wie N-Bromacetamid, N-Bromsucciniraid,
N-Bromphthalimid, N-Chlor-p-toluolsulfonamid und N-Chlorbenzolsulfonamidj
Aluminiumalkoxide, wie Aluminium-tert.-butoxid und Aluminiumisopropoxid, Dimethylsulfoxid-Dicyclohexylcarbodiimid,
Dimethylsulfoxid-Sssigsäureanhydrid und dergleichen sein.
Die Lösungsmittel, die in der Ausführungsform eingesetzt werden,
bei der ein Lösungsmittel verwendet wird, unterliegen keiner Beschränkung, sofern sie inert gegenüber der Reaktion
sind. Es sind vorzugsweise organische Lösungsmittel oder Ilischlösungen
von organischen Säuren und organischen Säureanhydriden, wie Essigsäure und Essigsäure-Essigsäureanhydrid, oder
halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform
und Tetrachlorkohlenstoff, falls als Oxydationsmittel Chromsäuren
verwendet werden.
In den Fällen, in denen aktives Halogen enthaltende organische Verbindungen verwendet werden, werden wässerige organische Lösungsmittel,
wie wässeriges tert.-Butanol, wässeriges Aceton und wässeriges Pyridin bevorzugt. In Fällen, in denen Alurniniumalkoxide
verwendet werden, bevorzugt man aromatische Kohlenwasserstoffe,
wie Benzol, Toluol und Xylol.
In den Ausführungsformen, in denen entweder Dimethylsulfoxid-Dicyclohexylcarbodiimid
oder Diine thylsulfoxid-Essigsäure anhydrid verwendet wird und ein Überschuß an Dimethylsulfoxid
eingesetzt wird, sind im allgemeinen keine anderen Lösungsmittel erforderlich.
Wenn Aluminiuinalkoxide verwendet v/erden, werden vorzugsweise
Wenn Aluminiuinalkoxide verwendet v/erden, werden vorzugsweise
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Wasserstoff-Akzeptoren im Überschuß, beispielsweise Ketone,
wie Aceton, Methyläthylketon, Cyclohexanon und Benzochinon,
sowie die vorstehend angegebenen Lösungsmittel verwendet. Bei der Durchführung dieser Reaktion sollte Wasser vollständig
aus dem Reaktionssystem ausgeschlossen v/erden.
In den Fällen, in denen Dirnethylsulfoxid-Dicyclohexylcarbodiimid
verwendet wird, v/erden nach einer üblichen Verfahrensweise Säuren, wie Phosphorsäure, Essigsäure und dergleichen
in einer katalytischen Menge eingesetzt. Bei der erfindungsgemäßen Reaktion werden Chromsäuren, insbesondere
ein Chromsäureanhydrid-Pyridin-Kornplex (Collins-Reagens)
und Chromsäureanhydrid-konzentrierte Schwefelsäure-Wasser
(Jones-Reagens) als bevorzugteste Oxydationsmittel verwendet.
Die Reaktionstemperatur unterliegt keinen Beschränkungen; es wird jedoch bevorzugt, eine relativ niedere Temperatur anzuwenden,
um Nebenreaktionen zu vermeiden. Die Reaktion kann gewöhnlich bei einer Temperatur von -200C bis Raumtemperatur
und vorzugsweise bei einer Temperatur von 00C bis Raumtemperatur
vorgenommen werden. Die Reaktionsdauer kann hauptsächlich in Abhängigkeit von der Reaktionsternperatur und der Art
der verwendeten Oxydationsmittel schwanken und kann zwischen etwa 10 Minuten und einer Stunde betragen.
Nach vollständigem Ablauf der Reaktion wird das gewünschte Oxydationsprodukt in üblicher V/eise aus dem Re akti ons gemisch
isoliert. Es wird beispielsweise erhalten, indem ein organisches Lösungsmittel, wie Äther, nach Beendigung der Reaktion
zu dem Reaktionsgemisch gegeben wird, die unlöslichen Materialien entfernt werden, die resultierende organische Schicht
gewaschen und getrocknet v/ird und das Lösungsmittel von der organischen Schicht verdampft wird. Die so erhaltene gewünschte
Verbindung kann weiter in üblicher Weise gereinigt v/erden, beispielsweise durch Säulenchromatographie oder Dünnschichtchromatographie,
falls dies erforderlich ist.
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Die Reaktionen zum Entfernen der Schutzgruppen für die Hydroxylgruppe
sind unterschiedlich und hängen von der Art der verwendeten Schutzgruppe ab. Wenn beispielsweise als Schutzgruppe
für die Hydroxylgruppe eine heterocyclische Gruppe oder eine Alkoxykohlenwasserstoffgruppe vorliegt, kann die Reaktion in
einfacher Weise vorgenommen werden, indem die "Verbindung mit einer Säure behandelt wird. Als geeignete Säuren können vorzugsweise
organische Säuren, .wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Oxalsäure und Malonsäure, oder Minerals
äur en, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure
oder Schwefelsäure, verwendet werden. Die Spaltungsreaktion kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt
werden. Die Verwendung eines Lösungsmittels wird jedoch bevorzugt, um einen glatten Verlauf der Reaktion zu gewährleisten.
Die zu verwendenden Lösungsmittel unterliegen soweit keiner Beschränkung, als sie inert gegenüber der Reaktion
sind. Als Lösungsmittel v/erden vorzugsweise V.'asser, Alkohole, wie Methanol und Äthanol, Äther, wie Tetrahydrofuran und Dioxan,
und Mischlösungsmittel aus diesen organischen Lösungsmitteln und Wasser eingesetzt. Die Reaktionstemperatur ist nicht
spezifisch beschränkt und kann zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des zu verwendenden Lösungsmittels liegen.
Wenn als Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe beispielsweise eine Kohlenwasserstoffgruppe verwendet wird, kann die Reaktion
in einfacher Weise durchgeführt werden, indem die Verbindung mit einem Borhalogenid, wie Bortrichlorid oder Bortribromid,
in Berührung gebracht wird. Die Reaktion kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt
werden. Die Verwendung eines Lösungsmittels wird jedoch bevorzugt, um einen glatten Verlauf der Reaktion zu gewährleisten.
Die zu verwendenden Lösungsmittel unterliegen keiner Beschränkung, soweit sie inert gegenüber der Reaktion sind. Zu diesem
Zweck werden vorzugsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan und Chloroform,verwendet. Die Reaktionstemperatur
unterliegt keiner spezifischen Beschränkung; relativ tiefe
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Temperaturen sind jedoch erwünscht, um Nebenreaktionen zu vermeiden.
Bevorzugt werd<
temperatur angewendet.
temperatur angewendet.
meiden. Bevorzugt werden Temperaturen zwischen -300C und Raun-
Wenn die Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe beispielsweise eine Trialkylsilylgrüppe ist', kann die Reaktion in einfacher
Weise durchgeführt werden, indem die Verbindung in Berührung mit Wasser oder eine Säure oder Base enthaltendem Wasser gebracht
wird. Falls das verwendete Wasser eine Säure oder Base enthält, unterliegt die verwendete Säure oder Base gewöhnlich
keiner Beschränkung. So kann die Säure beispielsweise eine organische Säure, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure,
Buttersäure, Oxalsäure oder Malonsäure oder eine Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefel
säure sein. Die verwendete Base kann ein Hydroxid eines Alkalimetalls oder Erdalkalimetalls sein, v/ie Kai iumhydr oxid oder
Calciumhydroxid. Sie kann auch ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonat,
wie Kaliumcarbonat oder Calciumcarbonat sein.
Bei Durchführung dieser Reaktion unter Verwendung von Wasser sind keine anderen Lösungsmittel spezifisch erforderlich. In
Fällen, In denen andere Lösungsmittel -verwendet werden, eignen sich Mischlösungsmittel aus Wasser und organischen Lösungsmitteln,
beispielsweise Äthern, wie Tetrahydrofuran und Dioxan, und Alkoholen, wie Methanol und ilthanol. Die Reaktionstemperatur
unterliegt keiner spezifischen Beschränkung; im allgemeinen kann die Reaktion jedoch bequem bei Raumtemperatur
durchgeführt werden.
In dem Fall, in welchem die Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe beispielsweise der Carbonsäurerest eines Esters oder
eine Acylgruppe ist, kann die Reaktion in einfacher Weise vorgenommen werden, indem die Verbindung mit einer Säure oder
Base behandelt wird. Zu geeigneten Säuren oder Basen gehören vorzugsv/eise Mineralsäuren, wie Chlorwasser stoff säure, Bromwasserstoffsäure
und Schwefelsäure, Hydroxide von Alkalimetallen
und Erdalkalimetallen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydrcxid
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und Calciumhydroxid, und Alkalimetall- und Erdalkalimetallcarbonate,
wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und Calciumcarbonat.
Die Reaktion kann im allgemeinen und vorteilhaft unter basischen Bedingungen durchgeführt werden. Die Reaktion
kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels vorgenommen werden. Die Verwendung eines Lösungsmittels wird jedoch
bevorzugt, um einen glatten Verlauf der Reaktion zu gewährleisten.
Die zu verwendenden Lösungsmittel unterliegen keiner Beschränkung, vorausgesetzt, daß sie inert gegenüber
der Reaktion sind,und vorzugsweise werden z.B. Wasser, Alkohole, wie Methanol und Äthanol, Äther, wie Tetrahydrofuran
und Dioxan oder Mischlösungsmittel aus Wasser mit diesen organischen Lösungsmitteln verwendet. Die Reaktionstemperatur
'unterliegt keiner spezifischen Beschränkung} Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemeperatur des verwendeten
Lösungsmittels werden jedoch bevorzugt. Sie schwankt hauptsächlich in Abhängigkeit von der Art der zu entfernenden
Schutzgruppen·
Nach vollständigem Ablauf der Reaktion kann die gewünschte Verbindung, die durch die Reaktion der Abspaltung der Schutzgruppe
für die Hydroxylgruppe herzustellen ist, in üblicher ¥eise aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden. So wird sie
beispielsweise durch Neutralisieren des Reaktionsgemisches, Extraktion nach Zugabe eines geeigneten organischen Lösungsmittels
und Verdampfen des Lösungsmittels aus dem resultierenden Extrakt erhalten. Die so erhaltene gewünschte Verbindung
kann erforderlichenfalls mit Hilfe einer üblichen Methode
weiter gereinigt werden, beispielsweise durch Säulenchromatographie oder Dünnschichtehromatographie.
Die Verbindungen der Formel I, in der R ein Wasserstoffatom
bedeutet, können gemäß einer anderen Ausführungsform durch
ρ Hydrolyse einer Verbindung der Formel I, in der R eine Alkylgruppe
darstellt, erhalten werden. Diese- Reaktion kann durch-
geführt werden, indem die Verbindungen der Formel I, in der R eine Alkylgruppe ist, mit einer Säure oder Base in Berührung
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gebracht werden. Die zu verwendende Säure oder Base ist ohne weitere Beschränkung eine Säure oder Base, die für übliche
.Hydrolysereaktionen verwendet v/erden können. So kann vorzugsweise
z.B. eine Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff
säure oder Schwefelsäure, oder ein Hydroxid eines Alkälimetalls oder Erdalkalimetalls, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid
oder Bariumhydroxid, ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonat,
wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Calciumcarbonat, verwendet werden. Im allgemeinen kann die Reaktion
vorteilhaft unter basischen Bedingungen vorgenommen werden. Die Reaktion kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels
durchgeführt werden. Die Verwendung eines Lösungsmittels wird jedoch bevorzugt, um einen·glatten Ablauf der Reaktion
zu gewährleisten. Die zu verwendenden Lösungsmittel sind nicht beschränkt, soweit sie inert gegenüber der Reaktion
sind. Vorzugsweise werden als Lösungsmittel Wasser und Mischlösungsmittel aus Wasser und Alkoholen, wie Methanol und Äthanol,
oder mit Äthern, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan verwendet.
Die Reaktionstemperatur unterliegt keiner spezifischen Beschränkung;
Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur können jedoch bevorzugt sein.
Nach vollständigem Ablauf der Reaktion kann die gewünschte Verbindung nach üblicher Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert
werden. So wird sie beispielsweise durch Extrahieren des Reaktionsgemisches nach Zugabe eines geeigneten organischen
Lösungsmittels und Verdampfen des Lösungsmittels von dem resultierenden Extrakt erhalten. Die so erhaltene gewünschte
Verbindung kann, falls dies erforderlich ist, mit Hilfe einer üblichen Methode weiter gereinigt werden, bei- ·
spielsweise durch Säulenchromatographie oder Dünnschichtchromatographie .
Die Verbindung der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel II,
die als Ausgangsmaterial zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendet wird, ist eine neue Verbindung und
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kann beispielsweise mit Hilfe des nachstehend beschriebenen Verfahrens hergestellt werden.
1. Stufe
Cfi OR5
CH CH OCH -/· y
IV
ti CH CH OCE 2 2 2
CH2OH"
VI
Il
3. Stufe )
CH OR5
2. Stufe
CH CH OCH .«2 2
VIII
VII
4. Stufe
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CH OS
CH OR1
-/ Λ
OB
5* Stufe
CH OB 2
CH2OR'
IX
8. Stufe
6. Stufe
OR
| Stufe | \ I | m CH2CH2OCH2 | |
| 7. |
'■ 7
CH OR |
CHJ)R | |
| 2 | |||
XII
Xl
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CS CSO 2
- CE OB
GE2°B
XIII
9. Stufe
OB
.8
•XIV
A-COOB
10. Stufe
CE2OB
A-COOR
11. Stufe
A-COOB
XYI
12. Stufe XY
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A-COOB
/13. Stufe
CH2OB
A-COOR
XVII
XVIII
14. Stufe
A-COOE
15. Stufe
ArCOOB
II
XIX
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In den vorstehenden Formeln haben die Symbole A, R , R , R^
4 5
und R die vorher angegebene Bedeutung, R bedeutet eine AIkoxycarbony!gruppe
und R , R und R stehen für Schutzgruppen der Hydroxylgruppen. ·
Die Schutzgruppe -für die Hydroxylgruppe unterliegt keiner Beschränkung,
sofern die später durchgeführte Reaktion zum Abspalten und Ersetzen der verwendeten Schutzgruppe durch ein
Wasserstoffatom nicht andere Teile der Verbindung angreift,
und kann durch die gleichen Gruppen dargestellt werden, wie B? imd R . Die Reste R7 und R8 der Schutzgruppen für die
Hydroxylgruppe sind Gruppen, die nicht zu dem Zeitpunkt entfernt v/erden, zu dem R der Schutzgruppe der Hydroxylgruppe
in der später durchgeführten zehnten Verfahrensstufe entfernt
wird. R der Schutzgruppe der Hydroxylgruppe ist ein Rest,der
zu dem Zeitpunkt nicht entfernt v/ird, wenn R der- Schutzgruppe der Hydroxylgruppe in der späteren fünfzehnten Verfahrensstufe
entfernt wird. X steht für ein Halogenatom, wie ein Chlor-, Brom- oder Jodatom.
Die Ausgangsverbindungen der Formel IV können mit Hilfe des ·
Verfahrens hergestellt werden,- das in der DT-OS 2 344 059 beschrieben
ist.
Jede Stufe wird nachstehend erläutert.
Die erste Stufe ist auf die Herstellung der Verbindung der
vorstehend angegebenen allgemeinen Formel VI gerichtet und wird durchgeführt, indem die Verbindung der vorher bereits
angegebenen allgemeinen Formel IV in Berührung mit der Verbindung der vorstehenden allgemeinen Formel V gebracht wird.
Die Umsetzung kann in Gegenwart einer Base durchgeführt werden. Beispiele für vorteilhaft anzuwendende Basen sind starke
Basen, wie Alkalimetalle, beispielsweise metallisches Natrium, Hydride von Alkalimetallen und Erdalkalimetallen, wie Natriumhydrid,
Kaliumhydrid und Calciumhydrid, und Alkoxide von Alkalimetallen und Erdalkalimetallen, wie Natriummethoxid, Kaliumäthoxid,
Kalium-tert.-Butoxid und Calciumäthoxid. Im allgemeinen
wird die Reaktion vorteilhaft in Gegenwart eines Lösungsmittels, vorgenommen. Die zu verwendenden Lösungsmittel unter-
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liegen keiner Beschränkung, sofern sie inert gegenüber der Reaktion sind. Als Lösungsmittel werden vorzugsweise Kohlenwasserstoffe,
.wie Benzol und Toluol, Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran und Dioxan und Dialkylsulfoxide, wie Dimethylsulfoxid,
verwendet.. Die Verwendung dieser Lösungsmittel in wasserfreier Form wird besonders bevorzugt. Ferner kann die
Reaktion vorzugsweise in einem Inertgas, wie Stickstoff, Argon oder Helium, durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur
unterliegt keiner spezifischen Beschränkung; gewöhnlich werden jedoch Temperaturen unterhalb Raumtemperatur bevorzugt.
Die zweite Stufe betrifft die Herstellung der Verbindung der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel VII und wird durchgeführt,
indem die Verbindung der vorstehend gegebenen allgemeinen Formel VI mit einer Base behandelt wird. Beispiele
für vorteilhaft zu verwendende Basen sind Hydroxide von Alkalimetallen und Erdalkalimetallen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid
und Calciumoxid, Carbonate von Alkalimetallen und Erdalkalimetallen, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat
und Calciumcarbonat, Acetate von Alkalimetallen und Erdalkalimetallen,
wie Natriumacetat, Kaliumacetat und Calciumacetat, und organische Basen, wie Pyridin, Picolin und Triethylamin.
Die Reaktion kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels
vorgenommen werden. Die Vervrendung eines Lösungsmittels wird jedoch bevorzugt, um einen glatten Verlauf der Reaktion zu gewährleisten. Beispiele für vorteilhaft zu verwendende
Lösungsmittel sind Wasser, Alkohole, wie Methanol und Xthanol, üther, wie Tetrahydrofuran und Dioxan, Dialkylsulf
oxide, wie Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäureamid
und Mischlösungsmittel aus Wasser mit diesen organischen Lösungsmitteln. Die Reaktion kann vorzugsweise in einem Inertgas,
wie Stickstoff, Argon oder Helium vorgenommen werden. Die Reaktionstemperatur unterliegt keiner spezifischen Beschränkung
und liegt im allgemeinen zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels.
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Die dritte Stufe betrifft die Herstellung der Verbindung der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel VIII und erfolgt
durch Schützen der Hydroxylgruppe der Verbindung der vorstehend gegebenen allgemeinen Formel VII. Die Reaktion der Einführung
der Schutzgruppe erfolgt, indem die Verbindung in Berührung mit einer üblichen Verbindung, die zur Ausbildung einer
Schutzgruppe für eine Hydroxylgruppe befähigt ist, gebracht wird. Beispiele für zu verwendende Verbindungen sind heterocyclische
Verbindungen, wie Dihydropyran, Dihydrothiopyran, Dihydrothiophen und 4-Methoxy-5,6-dihydro-(2H)pyran, Alkoxyhalogenkohlenwasserstoffe,
wie Methoxymethylenchlorid und Äthoxyäthylenchlorid,
ungesättigte Verbindungen, wie Äthylvinyläther und Methoxy-1-eyclohexen, Halogenkohlenwasserstoffe,
wie Methylchlorid und Äthylchlorid, Silane, wie Hexamethylsilazan.,
Alkoxycarbonylhalogenide, wie Benzyloxycarbonylchlorid und iithoxycarbonylchlorid, organische Säuren, wie Essigsäure,
Propionsäure, Benzoesäure und p-Phenylbenzoesäure oder
aktive Derivate dieser organischen Säuren, wie die entsprechenden Säureanhydride oder Säurechloride. Wenn eine heterocyclische
Verbindung oder eine ungesättigte Verbindung verwendet wird, kann die Reaktion in Gegenwart einer geringen Menge
einer Säure, beispielsweise einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoff säure oder Bromwasserstoffsäure, oder einer organischen
Säure, wie Pierinsäure, Trifluoressigsäure, Benzolsul-
-fonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, durchgeführt werden. Die
Umsetzung kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels vorgenommen werden- Die verwendung eines Lösungsmittels
wird jedoch bevorzugt, um einen glatten Verlauf der Reaktion
zu gewährleisten. Die zu verwendenden Lösungsmittel unterliegen keiner Beschränkung, sofern sie inert gegenüber der Reaktion
sind..Vorzugsweise werden inerte organische Lösungsmittel
verwendet, z.B. Kohlenwasserstoffe, wie Benzol und Toluol,
Halogenkohlenwasserstoffe, wie Chloroform und Dichlormethan,
und Nitrile, wie Acetonitril. Wenn ein Alkoxyhalogenkohlenwasserstoff,
-ein Halogenkohlenwasserstoff oder ein Silan verwendet
wird, wird die Reaktion in Gegenwart einer Base durchgeführt. Die Base, die bei Verwendung eines Alkoxyhalogenkohlen-
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Wasserstoffes oder eines Halogenkohlenwasserstoffes als zur
Ausbildung der Schutzgruppe befähigte Verbindung eingesetzt wird, kann z.B. ein Hydrid eines Alkalimetalle, wie Natriumhydrid,
Kaliumhydrid oder Lithiumhydrid, ein Amid eines Alkalimetalls, wie Natriumamid oder Kaliumamid, ein Alkoxid eines
Alkalimetalls, v/ie Natriumalkoxid oder Kaliumalkoxid·, oder ein Metallsalz von Dialkylsulfoxid sein, wie Natrium- oder
Kaliumsalz von Dimethylsulfoxid. Bei Verwendung eines· Silans
können als Beispiele für die Base tertiäre Amine, wie Trimethylamin,
Triäthylamin oder Pyridin genannt werden. Die Reaktion
kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittelsvorgenommen werden. Die Verwendung eines Lösungsmittels wird
jedoch bevorzugt, um die Reaktion glatt durchzuführen. Die zu verwendenden Lösungsmittel unterliegen keiner Beschränkung,
sofern sie inert gegenüber der Reaktion sind, und vorzugsweise werden inerte organische Lösungsmittel, z.B. Äther, wie Tetrahydrofuran,
Dioxan und Diäthyläther, Kohlenwasserstoffe, wie
Benzol, Toluol und Cyclohexan, Dialkylformamid, wie Dimethylformamid
und Dialkylsulfoxide, wie Dimethylsulfoxid, verwendet.
Falls ein Alkoxycarbonylhalogenid eingesetzt wird, wird die Reaktion ebenfalls in Gegenwart einer Base vorgenommen. Beispiele
für die zu verwendenden Basen sind Carbonate von Alkalimetallen und Erdalkalimetallen, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat
und Calciumcarbonat, Hydrogencarbonate von Alkalimetallen
und Erdalkalimetallen, wie Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat und Calciumbicarbonat, tertiäre organische Basen,
wie Triäthylamin, Pyridin und N-Methylpiperazin, Alkoxide von
Alkalimetallen und Erdalkalimetallen, wie Natriummethoxid, Kaliummethoxid und Calciumäthoxid, Hydride von Alkalimetallen
und Erdalkalimetallen, wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid und Calciumhydrid, sowie Alkalimetalle, wie metallisches Natrium.
Im allgemeinen können bequem organische Basen verwendet v/erden. Die Reaktion kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels
vorgenommen werden. Die Verwendung eines Lösungsmittels wird jedoch, bevorzugt, um einen glatten Verlauf der Reaktion
zu gewährleisten. Beispiele für zu verwendende Lösungsmittel
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sind Kohlenwasserstoffe, wie Benzol und Toluol, und Äther, wie
Diäthyläther, Tetrahydrofuran und Dioxan» Falls ein Überschuß
der organischen Base verwendet wird, muß ein anderes Lösungsmittel nicht erforderlich sein. Die unter Vervrendung einer organischen
Säure oder deren aktivem Derivat durchgeführte Reaktion kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels Oder in Gegenwart
eines Lösungsmittels,-wie eines Amins, wie Pyridin oder Triäthylamin, eines Halogenkohlenwasserstoffes, wie Chloroform
oder Dichlormethan, eines Äthers, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran
oder Dioxan, eines Kohlenwasserstoffes, wie Benzol oder
Toluol, oder eines Esters, wie Äthylacetat, vorgenommen v/erden. Die Reaktionstemperatur unterliegt keiner spezifischen Beschränkung;
es wird jedoch im allgemeinen bevorzugt, sie zwischen O0C
und Raumtemperatur zu halten*
Die vierte Stufe betrifft die Herstellung der Verbindung der vorstehend genannten allgemeinen Formel IX, und diese Stufe
wird dann vorgenommen, wenn es erforderlich ist. Falls die Schutzgruppe R"^ für die Hydroxylgruppe der vorstehend angegebenen
Verbindung der allgemeinen Formel VIII eine Gruppe dar- · stellt, die zu dem Zeitpunkt entfernt v/erden kann, zu dem die
Schutzgruppe R der Hydroxylgruppe in der später durchgeführten zehnten Stufe entfernt wird, sollte die Schutzgruppe R^
für die Hydroxylgruppe in eine andere Hydroxyl-Schutzgruppe
umgewandelt werden, die in dieser Stufe nicht abgespalten ΜβΓ-Ε
den kann. Wenn die Schutzgruppe RJ eine Gruppe darstellt, die
nicht in dem Zeitpunkt entfernt werden· kann, wenn die Schutzgruppe
R der Hydroxygruppe in der zehnten Stufe abgespalten wird, kann die Schutzgruppe R^ ebenfalls in eine andere, bevorzugtere
Schutzgruppe einer Hydroxylgruppe übergeführt werden, falls dies erwünscht ist. Wenn beispielsweise als Schutzgruppe
R^ der Hydroxylgruppe eine Athoxycarbonylgruppe vorliegt
und diese Gruppe in eine Acetylgruppe übergeführt werden soll, die als Schutzgruppe der Hydroxylgruppe stärker bevorzugt
wird, so kann dies erfolgen, indem zunächst die Verbindung mit einer Base, wie Kaliumhydroxid, behandelt wird, um
die Athoxycarbonylgruppe davon zu entfernen und die resultieren-
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de Verbindung ndlt Sssigsäureanhydrid in Gegenwart von beispielsweise
Pyridin in Berührung gebracht wird.
Die fünfte Stufe ist auf die Herstellung der Verbindung der
vorstehend angegebenen allgemeinen Formel X gerichtet und wird durchgeführt, indem die Carboxylgruppe der Verbindung
der vorstehend gegebenen Formel IX durch Reduktion in eine . Hydroxylgruppe übergeführt wird. Die Reaktion kann in Gegenwart
oder Abwesenheit eines Lösungsmittels mit Hilfe eines Reduktionsmittels vorgenommen werden. Die zu verwendenden Reduktionsmittel
unterliegen keiner Beschränkung, soweit es sich um Reduktionsmittel handelt, die zur Überführung von Carbonylgruppen
in Hydroxylgruppen befähigt sind. Bevorzugte Beispiele für solche Reduktionsmittel sind Metallhydride, wie
Natriumborhydridj Kaliumborhydrid, Lithiumborhydrid, Zinkborhydrid,
Lithiuia-tri-tert. -Jnitoxyaluminiumhydrid, Lithiumtrimethoxyalumjiiumhydrid,
Natriumcyariborhydrid und Lithium-9bboraperhydrophenalenhydrid.
Die Reaktion kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels vorgenommen werden; die
Verwendung eines Losungsmittels wird jedoch bevorzugt, um die die Reaktion glatt durchzuführen. Die zu verwendenden Lösungsmittel
unterliegen keiner Beschränkung, sofern sie inert, gegenüber äsr Reaktion sind. Sie können vorzugsweise inerte organische
Losungsmittel, beispielsweise Alkohole, wie Methanol, Äthanol und Xsopropanol, und Äther, wie Tetrahydrofuran oder
Dioxan, sein. Die Reaktionstemperatur unterliegt keiner Begrenzung; relativ niedere Temperaturen können jedoch bevorzugt
sein, um Nebenreaktionen zu vermeiden. Im allgemeinen liegt die bevorzugte Temperatur zwischen -1O°C und Raumtemperatur.
Die sechste Stufe umfaßt die Herstellung der Verbindung der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel XI und wird durch
Schützen der Hydroxylgruppe der Verbindung der vorher gegebenen allgemeinen Formel X durchgeführt. Die verwendeten
Schutzgruppen unterliegen keiner Beschränkung j sofern sie nicht zu dem Zeitpunkt entfernt werden können, zu dein die
Schutzgruppe S der Hydroxylgruppe * später entfernt wird.
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Die .Reaktion kann vorgenommen v/erden, indem die Verbindung
mit der zur Bildung einer Schutzgruppe einer Hydroxylgruppe befähigten Verbindung in Berührung gebracht wird. Die zur
Bildung der Schutzgruppe verwendete Verbindung und die angewendeten Reaktionsbedingungen sind die gleichen wie in der
vorstehend beschriebenen dritten Stufe."
Die siebte Verfahrensstufe ist auf die Herstellung der Verbindung der vorstehend genannten allgemeinen Formel XII gerichtet
und erfolgt durch Entfernen der Benzylgruppe der Verbindung der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel XI. Die
Reaktion kann in Gegenwart eines Katalysators durch katalytische Reduktion durchgeführt werden. Als geeignete Katalysatoren
werden beliebige Katalysatoren angewendet, die gewöhnlich für die katalytische Reduktion verwendet werden.
Beispiele für derartige Katalysatoren sind Platinoxid, Raney-Nickel und Palladium auf Kohle. Die Reaktion kann im allgemeinen
in Gegenwart eines Lösungsmittels vorgenommen v/erden. Die zu verwendenden Lösungsmittel unterliegen keiner Beschränkung,
sofern sie inert gegenüber der Reaktion sind. Als Lösungsmittel können vorzugsweise z.B. Alkohole, wie Methanol,
Äthanol und Äthylenglycol, Äther, wie Diäthyläther, Dioxan,
Tetrahydrofuran und Diglyme, Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, · Toluol, Cyclohexan und Methylcyclohexan, Ester, wie Äthylacetat,
organische Säuren, wie Essigsäure, und Dialkylformamide,
wie Dimethylformamid, verwendet werden. Die Reaktion kann bei Atmosphärendruck oder bei höherem Druck vorgenommen werden.
Die Reaktionstemperatur unterliegt keiner Beschränkungj eine
relativ niedere Temperatur kann öedoch bevorzugt werden, um
Nebenreaktionen zu vermeiden. Im allgemeinen kann diese Temperatur
vorzugsweise zwischen O0C und Raumtemperatur liegen.
Die achte Verfahrensstufe betrifft die Herstellung der Verbindung der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel XIII und
erfolgt durch Oxydation einer Verbindung-der vorstehend angegebenen
allgemeinen Formel XII. Die Reaktion kann in Gegenwart eines Oxydationsmittels durchgeführt werden· Seispiele für vor-
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zugsweise verwendete Oxydationsmittel sind Chromsäuren, wie Chromsäure, Chromsäureanhydrid,ein Chromsäureanhydrid-Pyri-.din-Komplex
(Collins-Reagens), Chromsäureanhydrid-k.onzentrierte
Schwefelsäure-Wasser (Jones-Reagens), Natriumbichromat und
Kaliumbichromat, organische Verbindungen mit aktivem Halogen, wie N-Bromacetamid, N-Bromsuccinimid, N-Bromphthalimid und
N~Chlor-p-toluolsulfonamid und N-Chlorbenzolsulfonamid, Aluminiumalkoxide,
wie Aluminium-tert.-butoxid und Aluminiumisopropoxid,
Dimethylsulfoxid-Dicyclohexylcarbodiimid und Dimethylsulf
oxid-Essigsäureanhydrid.
Die zu verwendenden Lösungsmittel unterliegen keiner Beschränkung,
sofern sie inert gegenüber der Reaktion sind, und können vorzugsweise z.B. organische Säuren oder Gemische von organischen
Säuren mit organischen Säureanhydriden, wie Essigsäure und Essigsäure-Essigsäureanhydrid, sowie Halogenkohlenwasserstoffe,
wie Di'chlormethan, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff, sein. In den Ausführungsformen, in denen aktive organische
Halogenide verwendet werden, werden wässerige organische Lösungsmittel, wie wässeriges tert.-Butanol, wässeriges
Aceton und wässeriges Pyridin, bevorzugt. Bei der Ausführungsform, in der Aluminiumalkoxide verwendet werden, werden aromatische
Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol bevorzugt.
In dem Fall, in welchem Dimethylsulf oxid-Dicyclohexylcarbodiimid oder Dimethylsulfoxid-Essigsäureanhydrid verwendet
wird, sind andere Lösungsmittel nicht erforderlich, falls ein Überschuß an Dimethylsulf oxid eingesetzt wird. Im Fall der Verwendung
von Aluminiumalkoxiden wird bevorzugt, als Wasserstoffakzeptor einen Überschuß eines Ketons, wie Aceton, Methyläthylketon,
Cyclohexanon oder Benzochinon zusätzlich zu den vorstehend erwähnten Lösungsmitteln zu verwenden. Bei dieser Reaktion
ist es erforderlich, Wasser vollständig aus dem Reak-. tionssystem auszutreiben.
Im Fall der Verwendung von Dimethylsulfoxid-Dicyclohexylcarbodiimid
wird gemäß einer üblichen Methode eine kätalytische Menge einer Säure, wie Phosphorsäure oder Essigsäureanhydrid, verwendet.
Bei der beschriebenen Reaktion werden als bevorzugte (fcydationsmittel Chromsäuren, insbesondere der Komplex aus Chrom-
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säureanhydrid und Pyridin" (Collins-Reagens) und Chromsäurean-
X hydrid-konzentrierte Schwefelsäure-l/asser (Jones-Reagens) verwendet.
Die Reaktionstemperatur unterliegt keiner spezifischen Beschränkung; eine relativ niedere Temperatur wird jedoch bevorzugt,
um Nebenreaktionen zu vermeiden. Im allgemeinen liegt die Temperatur zwischen -200C und Raumtemperatur, vorzugsweise
zwischen O0C und Raumtemperatur.
Die neunte Stufe betrifft die Herstellung der Verbindung der
> vorstehend angegebenen allgemeinen Formel XIV und-wird
durch Umsetzen der Verbindung der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel XIII mit einem Wittig-Reagens der allgemeinen
Formel
( R9 )3P - GH - A - COOM
XX
in der A die gleiche Bedeutung wie vorher, hat, R für eine
Kohlenwasserstoffgruppe, wie eine Arylgruppe, z.B. eine Phenylgruppe,
oder eine Alkylgruppe, z.B. eine n-Butylg_-:.ppe,
steht und M ein Alkalimetall, wie Natrium oder Kalium bedeuten,
und anschließende Behandlung des resultierenden Produkts mit einer Säure, um es in die freie Säure überzuführen, und gewünschtenfalls
Schützen der Carboxylgruppe in der so erhaltenen Verbindung, durchgeführt.
Die Stufe der Wittig-Reaktion. zur Umsetzung der Verbindung
der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel XIII mit einer Verbindung der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel XX
wird im allgemeinen durch Reaktion der Verbindung XX mit der Verbindung XIII in einem Molverhältnis von 1 bis 20 : 1, gewöhnlich
in Gegenwart eines Lösungsmittels, und vorzugsweise unter Verwendung eines Überschusses des Wittig-Reagens, vorgenommen.
Als zu verwendende Lösungsmittel v/erden Lösungsmittel frei gewählt, die zur Durchführung der üblichen Wittig-Reaktion
eingesetzt werden. Zu solchen Lösungsmitteln gehören inerte organische Lösungsmittel, z.B. Äther, wie Diäthyläther,
Tetrahydrofuran und Dioxan, Kohlenwasserstoffe, wie Benzol,
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Toluol und Hexan, Dialkylsulfoxide, wie Dimethylsulfoxid, Dial-kylf
ormamide, wie Dimethylformamid und Halogenkohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan und Chloroform. Die Reaktion kann
vorzugsweise unter einem Inertgas, wie Stickstoff, Argon oder Helium, vorgenommen werden. Die Reaktionstemperatur unterliegt
keiner spezifischen Beschränkung, sie kann jedoch zwischen O0C
und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittel liegen. Im allgemeinen
wird Raumtemperatur "bevorzugt. Die durch die vorstehend beschriebene Wittig-Reaktion erhaltenen Produkte sind Salze,
die in einfacher Weise in die freien Säuren übergeführt werden können, was beispielsweise durch Behandlung mit organischen
Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure und Oxalsäure, und Mineralsäuren,,
wie ChXorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure,
erfolgen kann.
Die Carboxylgruppe der so erhaltenen Verbindung kann erforderlichenfalls
geschützt werden. ¥enn die Carboxylgruppe geschützt wird, kann die Trennung der Isomeren, die in der späteren Stufe
erforderlich wird,' glatt vorgenommen werden. Die Reaktion kann erfolgen, indem die Verbindung mit der Verbindung in Berührung
gebracht wird, die zur Ausbildung einer Schutzgruppe befähigt ist. Beispiele für Verbindungen, die zur Ausbildung der Schutzgruppen
verwendet-werden, sind Diazokohlenwasserstoffe, wie Diazomethan, Diazoäthan, Diazo-n-propan, Diazo-n-butan, Diazoisobutan,
Diazo-n-octan, 1-Diazo-2-äthylhexan, 1-Diazo-2-propen,
Cyclohexyldiazomethan und Phenyldiazomethan, halogenierte Alkohole,
wie 2,2,2-Trichloräthanol und heterocyclische Verbindungen,
wie Dihydropyran, Dihydrothiopyran, Dihydrothiophen und 4-Methoxy-5,6-dihydro-(2H)-pyran. Die im Fall der Verwendung
von Diazokohlenwasserstoffen zu verwendenden Lösungsmittel unterliegen keiner Beschränkung, soweit sie inert gegenüber
der Reaktion1 sind. Sie können vorzugsweise z.B. Äther,
wie Diäthyläther und Dioxan sein. Die Reaktionstemperatur· ist nicht spezifisch begrenzt; eine relativ niedere Temperatur
wird jedoch bevorzugt, um Nebenreaktioner. zu vermeiden und eine Zersetzung der Diazokohlenwasserstoffe zu verhindern.
Im allgemeinen kann die Reaktion vorzugsweise unter Biskühlung
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durchgeführt werden. Im Fall der Verwendung von halogenierten Alkoholen, wie 2,2,2-Trichloräthanol, wird die Reaktion vorzugsweise
in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, wie Schwefelsäure oder Dicyclohexylcarbodiimid, durchgeführt. Die
Reaktion kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels vorgenommen v/erden; die Vervrendung eines Lösungsmittels
wird jedoch bevorzugt, um den glatten Verlauf der Reaktion zu gewährleisten. Die zu verwendenden Lösungsmittel unterliegen
keiner Beschränkung, soweit sie inert gegenüber der Reaktion sind, und können vorzugsweise z.B. Äther, wie Diäthyläther
und Dioxan sein. Die Reaktionstemperatur ist nicht spezifisch eingeschränkt; Raumtemperatur wird jedoch im allgemeinen bevorzugt.
Im Fall der Verwendung einer heterocyclischen Verbindung kann die Umsetzung in Gegenwart einer geringen Menge einer Säure
durchgeführt v/erden, beispielsweise einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, oder einer
organischen Säure, wie Picrinsäure, Trifluoressigsäure, Benzolsulf
ons äure oder p-Toluolsulfonsäure. Die Reaktion kann
in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels vorgenommen werden» Die Verwendung eines Lösungsmittels wird jedoch
bevorzugt, um einen glatten Verlauf der Reaktion zu gewährleisten.
Die zu verwendenden Lösungsmittel unterliegen keiner Beschränkung, soweit sie inert gegenüber der Reaktion sind,
und können vorzugsweise inerte organische Lösungsmittel, wie Halogenkohlenwasserstoffes z.B. Chloroform und Dichlormethan,
und Nitrile, z.B. Acetonitril, sein. Die Reaktionstemperatur ist nicht spezifisch begrenzt; sie kann jedoch zwischen Raumtemperatur
und-der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels liegen.
Raumtemperatur vrlrd am stärksten "bevorzugt.
Die zehnte Stufe betrifft die Herstellung der Verbindung der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel XV und erfolgt
durch Abspalten der Schutzgruppe R für die Hydroxylgruppe aus aer Verbindung der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel
XIW. Die Bedingungen der Abspaltungsreaktion schwanken in gigkeit νοια der Art der Schutzgruppe. In den Fällen, in
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denen als Schutzgruppen heterocyclische Gruppen vorliegen, wie 2-Tetrahydropyranyl? 2-Tetrahydrothiopyranyl-, 2-Tetrahydrothienyloder
4-Methoxytetrahydropyran-4-yl-Gruppen, 'oder Alkoxykohlenwasserstoffgruppen, wie Methoxymethyl-, Äthoxymethyl-,
1-Äthoxyäthyl- oder 1-Methoxycyclohexan-1-yl-Gruppen
vorliegen, kann.die Reaktion leicht durchgeführt werden, indem die Verbindungen mit Säuren behandelt werden. Die
zu verwendenden Säuren sind vorzugsweise z.B. organische Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure,
Oxalsäure oder Malonsäure, oder Mineralsäuren, wie Chlorwasser
st off säure, Bromwasserstoffsäure und Schwefelsäure. Die
Reaktion kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels vorgenommen werden. Die Verwendung eines Lösungsmittels
wird jedoch bevorzugt, um die Reaktion glatt ablaufen zu lassen. Die zu verwendenden Lösungsmittel unterliegen keiner Beschränkung,
soweit es sich um Lösungsmittel handelt, die inert gegenüber der Reaktion sind. Als Lösungsmittel können vorzugsweise
z.B. V/asser, Alkohole, wie Methanol und Äthanol, Äther, wie Tetrahydrofuran und Dioxan, oder Mischlösungsmittel aus
"Wasser mit diesen organischen Lösungsmitteln eingesetzt v/erden. Die R'eaktionstemperatur unterliegt keiner spezifischen Beschränkung
und kann zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels liegen. Raumtemperatur wird am stärksten
bevorzugt. In Fällen, in denen als Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe eine Kohlenwasserstoffgruppe, wie eine Methyl- oder
Äthylgruppe vorliegt, kann die Reaktion erfolgen, indem die Verbindung mit einer Halogenborverbindung, wie Bortrichlorid
oder Bortribromid, in Berührung gebracht wird. Diese Reaktion kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels vorgenommen
werden. Die Verwendung eines Lösungsmittels wird jedoch bevorzugt, um einen glatten Verlauf der Reaktion zu gewährleisten.
Die zu verwendenden Lösungsmittel unterliegen keiner Beschränkung, sofern sie inert gegenüber der Reaktion sind und
können vorzugsweise z.B. halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie
Dichlormethan-und Chloroform,sein . Die Reaktionstemperatur
ist nicht spezifisch begrenzt; eine relativ niedere Temperatur wird jedoch bevorzugt, um Nebenreaktionen zu vermeiden. Temperaturen
im Bereich von -3O0C bis Raumtemperatur werden bevor-
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In der Ausfuhrungsform, in der die Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe
beispielsweise eine Alkylsilylgruppe ist, wie eine Trimethylsilylgruppe5 kann die Reaktion in einfacher Weise
durch Behandlung der Verbindung mit Wasser oder mit eine Säure enthaltendem Wasser erfolgen. Als Säure, die in dem Säure enthaltenden
Wasser vorliegt, können beliebige organische Säuren^
wie Ameisensäure, Essigsäure,. Propionsäure, Buttersäure, Oxalsäure
und Malonsäure, oder Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und Schwefelsäure, verwendet werden.
Die Reaktion kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels vorgenommen werden. Wenn ein Wasserüberschuß eingesetzt
wird, sind andere Lösungsmittel nicht notwendigerweise erforderlich. Die vorstehend erwähnten anderen Lösungsmittel
können vorzugsweise Mischlösungsmittel aus Wasser -mit organischen
Lösungsmitteln, wie Äthern, z.B. Tetrahydrofuran und Dioxan, oder Alkoholen, z.B.. Methanol und Äthanol, sein. Die
Reaktionstemperatur ist nicht spezifisch begrenzt, kann jedoch
vorzugsweise zwischen etwa Raumtemperatur und 600C liegen.
In den Fällen, in denen als Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe z.B. der Carbonsäurerest eines Esters, wie eine Benzyloxycarbonyl-
oder Äthoxycarbonylgruppe, oder eine Acylgruppe vorliegt,
wie eine Acetyl-, Propionyl-, Benzoyl- oder p-Phenylbenzoylgruppe,
kann die Reaktion in einfacher Weise vorgenommen werden, indem die Verbindung mit einer Säure oder Base in Berührung
gebracht wird. Die zu verwendenden Säuren oder Basen können vorzugsweise z.B. Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure,
Bromwasserstoffsäure und Schwefelsäure, Alkalimetall- und Erdalkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid
und Calciumhydroxid, oder Carbonate von Alkalimetallen und Erdalkalimetallen, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und Calciumcarbonat,
sein. Im allgemeinen kann die Reaktion vorteilhaft unter basischen Bedingungen durchgeführt werden. Die Reaktion
kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels vorgenommen werden. Die Verxvendung eines Lösungsmittels wird jedoch
bevorzugt, um einen glatten Verlauf der Reaktion zu gewährleisten.
Die zu verwendenden Lösungsmittel unterliegen keiner Beschränkung, sofern sie inert gegenüber der Reaktion
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sind, und können vorteilhaft z.B. V/asser, Alkohole, wie Methanol und Äthanol, Äther, wie Tetrahydrofuran 'und Dioxan,
oder Mischlösungsraittel aus Wasser mit diesen organischen Lösungsmitteln,
sein. Die Reaktionstemperatur ist nicht spezifisch begrenzt, kann jedoch zwischen Raumtemperatur und der·
Rückflußtemperatur des Lösungsmittels liegen.
Die elfte Stufe umfafit die Herstellung der Verbindung der
vorstehend angegebenen allgemeinen Formel XVI und erfolgt durch Oxydation der Verbindung der vorstehend angegebenen
allgemeinen Formel XV. Diese Reaktion wird in Gegenwart eines Oxydationsmittels durchgeführt. Die Oxydationsmittel und die
angewendeten Reaktionsbedingungen sind die gleichen, wie sie vorher für die achte Verfahrensstufe angegeben wurden.
Die zwölfte Verfahrensstufe betrifft die Herstellung der Verbindung
der vorher angegebenen allgemeinen Formel XVII und erfolgt durch Umsetzung der Verbindung der vorher angegebenen
allgemeinen Formel XVI mit einem Wittig-Reagens der allgemeinen
Formel
(R10)5P - CH - C - R1 XXI
1 10
in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat und R eine
Kohlenv/asserstoff gruppe, wie eine Arylgruppe, z.B. eine Phenylgruppe,
oder eine Alkylgruppe, z.B. eine n-Butylgruppe, bedeutet.
Die Reaktionsbedingungen dieser Stufe sind die gleichen wie in der vorstehend erläuterten neunten Verfahrensstufe.
Die dreizehnte Stufe betrifft die Herstellung der Verbindung der vorher angegebenen allgemeinen Formel XVIII und wird durch
Reduktion einer Verbindung der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel XVII durchgeführt. Die Reaktion kann in Gegenwart
oder Abwesenheit eines Lösungsmittels mit Hilfe eines Reduktionsmittels
durchgeführt werden. Die zu verwendenden Reduktionsmittel unterliegen keiner Begrenzung,'soweit sie befähigt sind,
eine Carbonylgruppe ohne Reduktion einer Doppelbindung in eine
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Hydroxylgruppe überzuführen. Bevorzugte Beispiele für derartige Reduktionsmittel sind Metallhydride, wie Natriumborhydrid,
Kaliumborhydrid, Lithiumborhydrid, Zinkborhydrid, Lithium-tritert.-butoxyaluminiumhydrid,
Lithiumtrimethoxyaluminiumhydrid, Natriumcyanborhydrid und Lithium-9b~boraperhydrophenalenhydrid.
Die Reaktion kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels vorgenommen werden. Die Verwendung eines Lösungsmittels
wird jedoch bevorzugt, um einen glatten Verlauf der Reaktion zu erreichen. Die zu verwendenden Lösungsmittel sind
nicht eingeschränkt, sofern sie inert gegenüber der Reaktion sind, und können vorzugsweise inerte organische Lösungsmittel,
z.B. Alkohole,-wie Methanol, Äthanol und Isopropanol, oder
Äther, v/ie Tetrahydrofuran und Dioxan, sein. Die Reaktionsteraperatur
unterliegt keiner spezifischen Beschränkung; eine relativ niedere Temperatur wird jedoch bevorzugt, um Nebenreaktionen
zu vermeiden. Im allgemeinen werden Temperaturen im Bereich von -1O0C bis Raumtemperatur bevorzugt.
Die vierzehnte Stufe ist auf die Herstellung der Verbindung
der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel XIX gerichtet. Sie erfolgt durch Schützen der Hydroxylgruppe einer Verbindung
der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel XVIII. Die zu verwendenden Schutzgruppen unterliegen keiner Beschränkung,
sofern diese nicht gleichzeitig zu dem Zeitpunkt entfernt werden können, zu dem die Schutzgruppe R für die Hydroxylgruppe
in der späteren fünfzehnten Verfahrensstufe entfernt
wird. Die Reaktion kann erfolgen, indem-die Verbindungen mit
der zur Bildung einer Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe befähigten Verbindung in Berührung gebracht v/erden. Die Verbindung,
die zur Bildung einer Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe befähigt ist, und die angewendeten Reaktionsbedingungen
sind die gleichen wie in der vorher erläuterten dritten Verfahrensstufe
.
Die fünfzehnte Stufe betrifft die Herstellung der Verbindung
der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel II und erfolgt durch Entfernen der Schutzgruppe R für die- Hydroxylgruppe aus
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der Verbindung der vorher angegebenen allgemeinen Formel XIX und danach, falls die Schutzgruppe R' gleichzeitig unter Frei-.
setzen der Hydroxylgruppe entfernt wird, durch erneutes Schützen der Hydroxylgruppe. Die Reaktionsbedingungen der Reak-
tion zum Entfernen der Schutzgruppe R für die Hydroxylgruppe schwanken in Abhängigkeit von der Art der Schutzgruppe der
Hydroxylgruppe. Diese Reaktionsbedingungen, die von der Art der Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe abhängen, sind die
gleichen, wie sie in der vorstehend erläuterten zehnten Verfahrensstufe beschrieben wurden.
Wie aus dem Vorstehenden ersichtlich ist, kann die Schutz-
gruppe R' für die Hydroxylgruppe, in Abhängigkeit von der Art
7
der Schutzgruppe R , gleichzeitig entfernt werden, wenn die
der Schutzgruppe R , gleichzeitig entfernt werden, wenn die
Schutzgruppe R für die Hydroxylgruppe der Verbindung der vorstehend
angegebenen'allgemeinen Formel XIX entfernt wird. In diesem Fall wird die eine Gruppe in eine sekundäre Hydroxylgruppe
und die andere in eine primäre Hydroxylgruppe übergeführt. Wenn die sekundäre Hydroxylgruppe in der späteren
Verfahrensstufe oxydiert wird, wird ferner die primäre Hydroxylgruppe
durch die Reaktion angegriffen. In dem Fall, in welchem die Schutzgruppe R für die Hydroxylgruppe entfernt
werden soll und die Abspaltungsreaktion auch die Schutzgruppe
7 ·
R' für die Hydroxylgruppe entfernt, sodaß die Hydroxylgruppe freigesetzt wird, sollte die primäre Hydroxylgruppe daher
erneut geschützt werden. Die Verbindungen, die zur Bildung der Schutzgruppe für diese Hydroxylgruppe verwendet werden,
unterliegen keiner Beschränkung, sofern es sich um übliche Verbindungen handelt, die zum Schützen einer primären Hydroxylgruppe
befähigt sind, ohne daß sie sich mit einer sekundären Hydroxylgruppe umsetzen. Bevorzugte Beispiele für diese
. Verbindungen sind organische Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Benzoesäure, p-Phenylbenzoesäure, Trichloressigsäure
oder Trifluoressigsäure, aktive Derivate einer organischen
Säure, wie ein Säureanhydrid oder Säurehalogenid oder Tritylderivate,
wie Tritylchlorid. Die Reaktion kann in Gegenwart einer Base durchgeführt werden. Zu verwendende Basen sind vor-
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zugsweise organische Basen, wie Triäthylamin und Pyridin..Die
Reaktion kann in Abwesenheit oder Gegenwart eines Lösungsmittels vorgenommen werden. Falls Lösungsmittel verwendet werden,
können Beispiele für zu verwendende Lösungsmittel Halogenkohlenwasserstoffe,
wie Chloroform und Dichlormethan, Äther,, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran und Dioxan, Kohlenwasserstoffe,
wie Benzol und Toluol!, oder Ester, wie Äthylacetat, sein. Die * React ionstemperatur ist nicht spezifisch begrenzt; eine relativ
niedere Temperatur wird jedoch bevorzugt, um Nebenreaktionen zu vermeiden. Im allgemeinen werden Temperaturen im Bereich
von -800C bis Raumtemperatur bevorzugt.
Nach Beendigung der Umsetzungen v/erden die in diesen Stufen herzustellenden gewünschten Verbindungen in üblicher Weise
aus den Reaktionsgemischen isoliert. Erforderlichenfalls können
die wie vorstehend erhaltenen gewünschten Verbindungen mit Hilfe einer üblichen Methode weiter gereinigt werden, beispielsweise
durch Säulenchromatographie, Dünnschichtehromatographie
oder dergleichen.
Falls die gewünschten Verbindungenf die in den vorstehend erwähnten
Verfahrensstufen erhalten werden, Gemische der optischen Isomeren darstellen, können diese mit Hilfe einer üblichen
Trennmethode voneinander getrennt und gespalten werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die nachstehenden
Beispiele genauer veranschaulicht.
9-Oxo-i "iod-hydroxymethyl-15ot-hydroxyprosta-5cis, 13trans-diensäure
und 9-0xo-1 i.oirhydroxymethyl-15|3-hydroxyprosta-5cis ,13-trans-diensäure
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_ 7K _
COOH
CH2OH
OH
COOH
CH2OH
OH
(1) In 20 ml Dichlormethan wurden 352 mg 9-Hydroxy-11oc-tri-•chloracetyloxymethyl-15-(2-tetrahydropyranyl)-oxyprosta-5cis,
13trans-diensäure-methylester gelöst. Zu dieser Lösung wurden 1»34 g eines Chromsäureanhydrid-Pyridin-Komplexes (Collins-Reagens)
gegeben und das resultierende Gemisch wurde 30 Minuten unter Eiskühlung gerührt. Nach Beendigung, der .Umsetzung ·
wurde zu dem Reaktionsgemisch Äther gegeben und das Gemisch
wurde anschließend mit Hilfe von Hyflo Super CeI (John Mansville
Sales Corp. USA) filtriert. Das Filtrat wurde unter Eiskühlung nacheinander mit einer gekühlten 2%-lgen wässerigen
Natriumcarbonatlösung, einer gekühlten 1Jo-igen wässerigen
Chlorwasserstoffsäurelösung, einer gekühlten 5?o-igen wässerigen
Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels aus der Lösung durch Abdampfen unter Vakuum bei niederer
Temperatur wurden 330 mg einer öli'gen Substanz erhalten. Die
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erhaltene Substanz wurde mit Hilfe der Säulenchroinatographie
unter Verwendung von 2,3 g Silicagel gereinigt. Die mit Benzol und Benzol/iLthylacetat (95:5) eluierten Anteile wurden gesammelt.
Nach dein Verdampfen des Lösungsmittels von dem Eluat
wurden 299 mg 9-Oxo-11oC-trichloracetyloxymethyl-15-(2-tetrahydropyranyl)oxyprosta-5cis,13trans-diensäure-methylester
erhalten.
f —1
IR-Spektrum (flüssiger Film) VmQ„cm~
1771, 1745, 1436, 1240, 1159, 1111,.'1073, 1019, 981, 823
NMR-Spektrum (CDCl^) c>
: ppm
0,69 - 1,06 (3H, Triplett), 1,06 - 2,88 (27H, Multiplett),
3,68 (3H, Singulett), 3,17 - 4,30 (3H, Multiplett), 4,30 - 4,54 (2H, Multiplett), 4,54 - 4,76 (1H, Multiplett),
5,18 - 5,70 (4H, Multiplett).
In einer Mischlösung aus 3,0 ml Essigsäure, 3,0 ml Wasser und
0,4 ml Tetrahydrofuran wurden 276 mg 9-0xo-1 loc-trichloracetyloxymethyl-15-(2-tetrahydropyranyl)oxyprosta-5
c is,13trans-diensäur e-methylester gelöst und die resultierende Lösung wurde 4
Stunden bei 45°C gerührt. Nach vollständigem Ablauf der Umsetzung wurden zu dem Realctions gemisch Eiswasser und danach
Äthylacetat gegeben, wobei die Extraktion vorgenommen wurde. Der erhaltene Extrakt wurde mit einer gesättigten wässerigen
Natriumchloridlösung gewaschen und danach über wasserfre-iem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels
aus dem Extrakt wurden 280 mg einer öligen Substanz erhalten. Die erhaltene Substanz wurde durch Säulenchromatographie
unter Verwendung von 2,5 g Silicagel gereinigt, das mit wässeriger Chlorwasserstoff säure gewaschen worden war.
Die mit Benzol/Äther ( 99:1 bis 90:10) eluierten Anteile wurden aufgefangen. Nach dem Verdampfen des 'Lösungsmittels aus
dem Eluat wurden 230 mg 9-0xo-11oC-trichloracetyloxymethyl-15-hydroxyprosta-5cis,13trans-diensäure-methylester
in Form eines
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Öls erhalten.
IR-Spektrum (flüssiger Film)
3440, 1768, 1740, 1436, 1239, 1012, 978, 822.
In 4 ml wasserfreiem Methanol wurden 230 mg 9-Oxo-11oC-trichloracetyloxymethyl-i^-hydroxyprosta-Scis,13trans-diensäuremethylester
gelöst. Zu dieser Lösung wurden 50 mg wasserfreies Kaliumcarbonat gegeben und das Gemisch wurde 45 Minuten bei
Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus Eiswasser und Essigsäure
gegossen, und Äther wurde dem Gemisch zugesetzt, wobei die Extraktion vorgenommen wurde. Der Extrakt wurde mit einer
gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen
des Lösungsmittels aus dem Extrakt wurden 226 mg einer öligen Substanz erhalten. Die erhaltene Substanz wurde durch
Säulenchromatographie unter Verwendung von 2,2 g Silicagel gereinigt, das mit einer wässerigen Chlorwasserstoffsäure gewaschen
worden war. Die mit Benzol/Äthylacetat (90:10 bis 80:20) eluierten Anteile wurden aufgefangen. Nach dem Verdampfen
des Lösungsmittels aus dem vereinigten Eluat wurden 54 mg 9-Oxo-iloG-hydroxymethyl-^p-hydroxyprosta-Scis^transdiensäure-methylester
in Form eines Öls erhalten. Die ferner mit Benzol/Äthylacetat (80:20) eluierten Anteile wurden ebenfalls
gesammelt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels aus dem Eluat wurden 41 mg eines Gemisches von 9-0xo-11o6-hydroxymethyl-15f3-hydroxyprosta-5cis,
13trans -diensäure -me thylester und 9-0x0-11 oL-hydroxymethylri ^-hydroxyprosta-Scis, 13trans.-diensäure-methylester
in Form eines Öls erhalten. Außerdem wurden die mit Benzol/Äthylacetat (50:50) eluierten Anteile
aufgefangen. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels aus diesem Eluat wurden 72,5 mg g-Oxo-Hot-hydroxymethyl-ISoC-hydroxyprosta-5cis,13trans-diensäure-methylester
erhalten.
Das durch DünnschichtChromatographie erzielte Ergebnis zeigte,
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daß 9-Oxo-i ioc-hydroxymethyl-15<*-hydroxyprosta-5cis, 13transdiensäure-methylester
eine etwas höhere Polarität hat, als 9-Oxo-i 1a£-hydroxymethyl~15ß-hydroxyprosta-5cis, 13trans-dien*-
säure-methylester.
Die IR~Spektren und NMR-Spektren dieser Verbindungen stimmten
überein.
IR-Spektrum (CDClx) Vmovcia"*1:
3430, 1735, 1438, 1370, 1240, 1159, 1052, 1019, 970.
In einer Mischlösung von 2,4 ml Methanol, 0,6 ml Wasser und 1,0 ml einer 10%-igen v/ässerigen Kaliumhydroxidlösung wurden
72 mg 9-Oxo-i ioC-hydroxyniethyl-15^-hydroxyprosta-5cis, 13transdiensäure-methylester
gelöst. Die resultierende Lösung mirde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Vervollständigung
der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus Eiswasser und Essigsäure gegossen und das Gemisch wurde mit
Äther extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet. Nach dem. Verdampfen des Lösungsmittels aus dem Extrakt wurden 73 mg einer öligen Substanz erhalten.
Die erhaltene Substanz wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Silicagel, das mit einer wässerigen Chlorwasserstoff
säurelösung gewaschen worden war, gereinigt. Die mit Benzol/Äthylacetat (65ϊ35) eluierten Anteile wurden gesammelt.
Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels aus dem Eluät wurden 48 mg 9-Oxo-11(<-hydroxvmethyl-15©c.-hydroxyprosta-5cis,
13trans-diensäure erhalten.
Nach der vorstehend beschriebenen Verfahrensweise wurden aus 54 mg 9-Oxo-iic^hydroxymethyl-ISß-hydroxyprosta^ciSj^transdiensäuremethylester
46 mg g-Oxo-Hot-hydroxymethyl-ISp-hydroxyprosta-5cis,13trans-diensäure
erhalten. In entsprechender Weise ergaben 41 mg eines Gemisches aus 9-0xo-1 loc-hydroxymethyl-15ot-hydroxyprosta-5cis,13trans-diensäure-methylester
und 9-0xo-1 iQt-hydroxymethyl-15ß-hydroxyprosta-5cis, 13trans-diensäure-
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methylester 36 mg eines Gemisches aus 9-Oxo-1 loc-hydroxymethyl-15&-hydroxypr
osta-5 eis, 13 tr ans -di ens äur e und 9- Oxo -11oc-hydr oxymethyl-15ß-hydroxyprosta-5cis,13trans-diens
äure.
Die IR-Spektren und NMR-Spektren dieser Verbindungen·stimmten
überein.
IR-Spektrum (flüssiger Film)
3400, 2940, 1722, 1703, 1400, 1230, 1160, 1053, ' 1018, 970.
NMR-Spektrum (CDCl,) S : Ppm
0,66 - 1,10 (3H, Multiplei^t), 1,10 - 1,90 (11 H,
Multiplett), 1,90 - 2,60 (10H, Kultiplett), 3,18 4,32
(6H, Multiplett), 5,26 - 5,76 (4H, Multiplett).
(2) In 25 ml Dichlormethan vmrden 399 mg 9-Hydroxy-1 lottrichloracetyloxymethyl-15-(2-tetrahydropyranyl)-oxyprosta-Scis,
13trans-diensäure gelöst und zu dieser Lösung wurden dann
1.»58 g eines Chromsäureanhydrid -Pyridin-Komplexes gegeben.
Das Gemisch -wurde 30 Minuten unter Eiskühlung gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgernisch in gleicher
Weise wie in-Beispiel 1 (1) behandelt, mit der Abänderung,
daß das Reaktionsgemisch nacheinander zweimal mit einer gesättigten wässerigen Natriuachloridlösung, einer gekühlten
1Jo-igen wässerigen Chlorwasserstoffsäurelösung und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung behandelt wurde.
Dabei wurden 344 mg 9-0xo-1 loc-trichloracetyloxymethyl-i5-(2-tetrahydropyranyl)oxyprosta-5cis,13trans-diensäure
in Form eines Öls erhalten.
IR-Spektrum (flüssiger Film) V cm :
1770, 1744, 1708
NMR-Spektrum (CDCl^) h : ppm
5,22 - 5,70 (4H, Multiplett).
NMR-Spektrum (CDCl^) h : ppm
5,22 - 5,70 (4H, Multiplett).
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In 5,0 ml wasserfreiem Methanol wurden 262 mg 9-0xo-11oC-trichloracetyloxyinethyl-15-(2-tetrahydropyranyl)oxyprosta~5cis,
13trans-diensäure gelöst und zu dieser Lösung v/urden 70 mg
wasserfreies Kaliumcarbonat gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Nach Vervollständigung der
Umsetzung "wurde das Reaktionsgeinisch in gleicher ¥eise wie
in Beispiel 1 aufgearbeitet, wobei 191 mg 9~0xo-11ot-hydroxyme.thyl-15-^-tetrahydropyranyl)
oxyprosta-5cis, 13träns-diensäure
in Form eines Öls erhalten wurden.
IR-Spektrum (flüssiger Film) Vl„ cm"" :
3390, 1720, 1702
- NMR-Spektrum (CDCl7) S>: ppm
5,25 - 5,78 (4H, Hultiplett).
- NMR-Spektrum (CDCl7) S>: ppm
5,25 - 5,78 (4H, Hultiplett).
In einer Mischlösung aus 2 ml Essigsäure, 2 ml ¥asser und 0,2 ml Tetrahydrofuran wurden 186 mg 9-Oxo-11oc-hydroxynlethyl-15-(2-tetrahydropyranyl)oxyprosta-5cis,13trans-diensäure
gelöst. Das Gemisch wurde dann bei einer Temperatur von 45°C während
3,5 Stunden gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch dann in gleicher Weise wie in Beispiel 1 aufgearbeitet,
wobei 45 mg 9-Oxo-11o6-hydroxymethyl-15p-hydrox}rprosta-5cis,13trans-diensäure,
28 mg 9-Oxo-Hoc-hydroxymethyl-15oC-hydroxyprosta-5cis,13trans-diensäure
und 59sig eines Gemisches dieser Verbindungen in Form eines Öls erhalten wurden.
Ihre IR- und NMR-Spektren waren die gleichen wie die in Beispiel
1 (1) erhaltenen.
Kaliumsalz der 9-0xo-11 oc-hydroxymethyl-15<Xrhydroxyprο sta-5eis,13trans-diensäure.
In einem Mischlösungsmittel aus 1,0 ml Methanol und 0,1 ml Wasser wurden 36,6 mg S-Oxo-iiot-hydroxymethyl-ISoCrhydroxyprosta-
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5cis,13trans-diensäure gelöst und zu dieser Lösung wurden
dann 6,9 mg Kaliumcarbonat zugefügt. Das resultierende Gemisch wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung
der Umsetzung "wurde das Reaktionsgemisch unter Vakuum dem Verdampfen des Lösungsmittels unterworfen, wobei
40,4 mg der gewünschten Verbindung in Form eines Öls erhalten wurden.
IR-Spektrum (flüssiger Film)
3400, 1730, 1580
IQaX
9-Oxo~11oC-hydroxymethyl~15i>irhydroxy-20-äthylprosta-5cis,
13trans-diensäure und 9-0xo-11 et-hydroxymethyl-15ß-hydroxy
20-äthylprosta-5cis,13trans-diensäure
CH2OH
0OH
OH
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1ioi-trichloracetyloxymethyl-15-(2-tetrahydropyranyl)oxy-20-äthylprosta-5cis,
13trans-diensäure-methylester gelöst. Zu
dieser Lösung wurden 2,7 g eines Chromsäureanhydrid-Pyridin-Komplexes
zugefügt und das Gemisch wurde 30 Minuten unter Eiskühlung gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das
Reaktionsgeinisch in gleicher Weise wie in Beispiel 1 aufgearbeitet,
wobei 600 mg ^Oxo-iloC-trichloracetyloxymethyl-ii?-
(2-tetrahydropyranyl)oxy-20~äthylprosta-5cis,13trans-diensäure-methylester
in Form eines Öls erhalten wurden.
IR-Spektrum (flüssiger Film) vT „ -1.
maxcm *
. 1770, 1745, 1156, 1111, 1018
NMR-Spektrum (CDCl,) ^ : ppm
NMR-Spektrum (CDCl,) ^ : ppm
0,87 (3H, Multiplett), 3,68 (3H, Singulett), 4,55 4,75
(1H, Multiplett), 5,2 - 5,7 (4H, Multiplett).
In einem Gemisch aus 6,0 ml Essigsäure, 6,0 ml Wasser und 0,8 ml Tetrahydrofuran wurden 585 mg 9-Oxo-iioc-trichloracetyloxymethyl-15-(2-tetrahydropyranyl)oxy-20-äthylprosta-5cis,
13trans-diensäure-methylester gelöst und diese Lösung wurde
bei einer Temperatur von 45°C 4 Stunden gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch in-gleicher
Weise wie in Beispiel 1 behandelt, wobei 465 mg 9-0xo-11ottrichloracetyloxymethyl-15-hydroxy-20-äthylprosta-5cis,13trans·
diensäure-methylester in Form eines Öls erhalten wurden.
IR-Spektrum (flüssiger Film) 1
3440, 1769, 1740, 1012.
In 8,0 ml wasserfreiem Methanol wurden 465 mg 9-Oxo-Hofc-trichloracetyloxymethyl-15-hydroxy-20-äthylprosta-5cis,13transdiensäure-methylester
gelöst. Zu dieser Lösung wurden 100 mg wasserfreies Kaliumcarbonat gegeben und das erhaltene Gemisch
wurde 35 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung
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der Umsetzung wurde das erhaltene Reaktionsgemisch dann in gleicher ¥eise wie in Beispiel 1 aufgearbeitet, wobei 115 mg
9-ÖXO-1 ioC-hydroxymethyl-15|3-hydroxy-20-äthylprosta-5cis ,13
trans-diensäure-methylester, 98 mg eines Gemisches von 9-0xo-11
oC-hydroxymethyl-15 {3-hydr oxy-20-äthylpr os ta-5 c is, 13transdiensäure-methylester
und 9-Oxo-11^-hydroxymethyl-15ot-hydroxyT
20-äthylprosta-5cis,13trans-diensäure-methylester und 140 mg 9-0x0-1 ioC-hydroxymethyl-15ot-hydroxy-20-äthylprosta-5cis ,13
trans-diensäure-methylester erhalten wurden.
Die IR-Spektren und NNR-Spektren der Produkte stimmten überein.
IR-Spektren (flüssiger Film) V„„vcra" :
JuSlX.
3440, 1740
NKR-Spefctreii (CDCl^) , £> : ppm
NKR-Spefctreii (CDCl^) , £> : ppm
0,87 (3H, Multiplett, 2,70 (2H, breites Singulett), 3,60 (3H, Singulett^ 4,03 (1H, Multiplett), 5,30
(2H, I'Äiltiplett), 5,50 (2H, Multiplett).
In einem Lösungsmittelgemisch aus 4,2 -ml Methanol, 1,05 ml
Wasser und 1,7 ml einer 10Ja-igen wässerigen Kaliumhydroxidlösung
wurden 130' mg 9-Oxo-11c>6-hydroxymethyl-15oC-hydroxy-20-äthylprosta-SciSjiStrans-diensäure-methylester
gelöst und die erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Nach Vervollständigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch
dann in gleicher Weise wie in, Beispiel 1 'aufgearbeitet,
wobei 82 mg 9-0xo-1 lothydroxymethyl-i 5oC-hydroxy-20-äthylprosta-5cis,13trans-diensäure
in Form eines Öls erhalten wurden.
In der vorstehend beschriebenen Verfahrensweise führten 110 mg 9-Oxo-i 1 oCr-hydroxymethyl-15p-hydroxy-20-äthylprosta-5cis, 13
trans-diensäure-methylester zu 74 mg 9-Oxo-HoC^hydroxymethyl-.
,13trans-diensäure.
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9-0x0-1 loC-hydroxymethyl-i5oHtiydroxy-20-äthylprosta-5cis, 13trans·
diensäure:
IR-Spektrum (flüssiger Film) ^cffi"
3400, 3400 - 2400, 1730
NMR-Spektrum (CD3COCD3) ο) : ppm
NMR-Spektrum (CD3COCD3) ο) : ppm
0,87 (3H, Multiplett), 3,67 (2H, Multiplett), 4,10
(1H, Multiplett), 5,0 - 6,0 (7H, Multiplett).
9-Oxo-i ioc-hydroxymetliyl-15|3-hydroxy-20-äthylprosta-5cis, 13
trans-diens äure:
IR-Spektrum (flüssiger Film) Mnaxcm~"1:
3400, 3400-2400, 1730
NMR-Spektrum (CD3COCD3) S : ppm
NMR-Spektrum (CD3COCD3) S : ppm
0,87 (3H, Multiplett), 3,67 (2H, Multiplett), 4,11 (1H, Multiplett), 5,40 und 5,63 (4H, Multiplett),
6,06 (3H, breites Singulett).
Natriumsalz der 9-Oxo-11o(rhydro:xyinethyl-15oHiydroxy-20-äthylprosta-5cis,13trans-diensäure.
In einem Lösungsmittelgemisch aus 1,0 ml Methanol und 0,1 ml Wasser v/urden 44 mg 9-0xo-1iouhydroxymethyl-15ö6-nydroxy-20-äthylprosta-5cis,13trans-diensäure
gelöst und zu der erhaltenen Lösung wurden dann 9,0 mg Natriumcarbonat zugefügt. Das
resultierende Gemisch v/urde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Nach Vervollständigung der Umsetzung vairde das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch unter Vakuum verdampft, wobei
48 mg des gev/ünschten Produkts in Form eines Öls erhalten v.-urden.
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IR-Spektrum (flüssiger Film) 3400, 1730, 1580^/1560.
Vmaxcm"
9-0x0-11o6-hydroxymethyl-15oCr-hydroxy-16,16-dimethylprosta-5cis,13trans-diensäure
und 9-0xo-11oc-hydroxymethyl-15ßhydroxy-16,16-diinethylprosta~5cis,
13trans-diensäure
COOH
COOH
In 40 ml wasserfreiem Dichlormethan wurden 850 mg 9-Hydroxy-11
oc-trichloracetyloxyme thyl-15- (2-tetrahydropyranyl) oxy-16,16-dimethylprosta-5cis,13trans-diensäure-methylester
gelöst. Zu dieser Lösung wurden 3»1 g eines Chromsäureanhydrid-Pyridin-Komplexes
gegeben und das Gemisch wurde 30 Minuten unter Eiskühlung
gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch dann in gleicher Weise wie in Beispiel 1 behandelt,
wobei 700 mg 9-Oxo-11o(r-trichlpracetyloxymethyl-15-(2-tetrahydropyranyl)oxy-16,1ö-dimethylprosta-Scis,13trans-diensäure-methylester
in Form eines Öls erhalten wurden.
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IR-Spektrum (flüssiger Film) ^ΜΧ οηι"1:
. 1770, 1742, 1110, 1018
NKR-Spektrum (CDCl3) £ : ppm
NKR-Spektrum (CDCl3) £ : ppm
0,82, 0,90 land 0,94 (9H, Singulett und Hultiplett),
3,68 (3H, Singulett), 4,5 - 4,7 (1H, Multiplett), 5,2 - 5,6 (4H, Multiplett).
In einem Mischlösungsmittel aus 7,0 ml Essigsäure, 7,0 ml Wasser und 0,9 ml Tetrahydrofuran wurden 690 mg 9-Oxo-Hoc-trichloracetyloxymethyl-15-(2-tetrahydropyranyl)-oxy-16,16-dimethylprosta-5cis,13trans-diensäure-methylester
gelöst und diese Lösung wurde bei einer Temperatur von 45°C während 4
Stunden gerührt. Nach Vervollständigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch dann in gleicher Weise wie in Beispiel 1
aufgearbeitet, wobei 531 mg 9-Oxo-11oc-trichloraeetyloxymethyl~
15-hydroxy-16,16~dimethylprosta-5cis,13träns-diensäure-methylester
in Form eines Öls erhalten wurden.
IR - Spektrum (flüssiger Film) V vcm~1:
3450, 1770, 1740, 1011.
In 9-fO ml wasserfreiem Methanol wurden 531 mg 9-0xo-11ct-trichloracetyloxymethyl-15-hydroxy-16,1ö-dimethylprosta-Scis,
13trans-diensäure-methylester gelöst. Zu der erhaltenen Lösung wurden 115 mg wasserfreies Kaliumcarbonat gegeben und das Gemisch
wurde bei Raumtemperatur während 30 Minuten gerührt. Nach Vervollständigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch
dann in gleicher Weise wie in Beispiel 1 aufgearbeitet, wobei 142 mg 9-0x0-11o£-hydroxymethyl-15ß-hydroxy-16,16-dimethylprosta-5cis,13trans-diensäure-methylester,
107 mg eines Gemisches aus 9-Oxo-iloc-hydroxymethy 1-15ß-hydroxy-16,16-dimethylprosta-5cis,13trans-diensäure-methylester.und
9-0xa-11 ofc-hydroxymethyl-15ofe-hydroxy-16,16-dimethylprosta-5cis,13trans-diensäuremethylester
und 155 rag 9-0xo-11oCs-hydroxymethyl-15ofc-hydroxy-16,
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16rdimethylprosta-5cis,13trans-diensäure-methylester erhalten
wurden.
Die IR-Spektren und NT-IR-Spektren der Produkte stimmten überein.
IR-Spektren (flüssiger Film) l/ovci"1:
IHaX
3450, 1740
NMR-Spektren (CDCl5) S : ppm
NMR-Spektren (CDCl5) S : ppm
0,83 (3H, Multiplett), 0,87 (6H, Singulett), 2,70
(2H, br. Singulett), 3,63 (3H, Singulett), 5,37 (2H, Multiplett), 5,63 (2H, Multiplett).
In einer Mischlösung aus 4,8 ml Methanol, 1,2 ml Wasser und 2,0 ml einer 10Jo-igen wässerigen Ealiumhydroxidlösung wurden
150' rag 9-Oxo-i lot- hydroxymethyl-15oC-hydroxy-16,16-dimethylprosta-5cis,13trans-diensäure-methylester
gelöst und die erhaltene Lösung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch
dann in gleicher Weise wie in Beispiel 1 behandelt, wobei 101 mg 9-ÖXO-11o6-hydroxyinethyl-15o6-hydroxy-16,1 o-dimetl^lprosta-5cis,13trans-diensäure
in Form eines Öls erhalten wurde.
In gleicher Weise wie vorher führten 130 mg 9-0xo-11
<Xr-hydroxymethyl-15p-h3^droxy-16,1
ö-dimethylprosta-Scis, 13 trans -diensäure methylester
zu 85 mg 9-0xo-11cMiyalroxyraethyl-^5ß-tiydroxy-i6,16-dimethylprosta-5cis,13trans-diensäure.
9-Oxo-i lot-hydroxyme thy 1-15o<rhydroxy-16,16-dimethylprosta~5cis»
13trans-diensäure
IR-Spektrum (flüssiger Film) Vm!av cm~1
3420, 3200 - 2400, 1730, 1710 NMR-Spektrum (CD^COCD,) £ : ppm
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0,87 (3H, Multiplett), 0,89 (6H, Singulett), 5,40 (2H, Multiplett), 5,67 (2H, Multiplett),
6,10 (3H, br. Singulett).
9-Oxo-i iot-hydroxymethyl-15{3-hydroxy-16,16-dimethylprosta-5cis,13trans-diensäure:
IR-Spektrum (flüssiger Film) VL1 y
3400, 3200 - 2400, 1730, 1710 NMR-Spektrum (CD3COCTU) ^ : ppm
1""
0,87 (3H, -Multiplett), 0,90 (6H, Singulett), 5,40 (2H, Multiplett), 5,67 (2H, Multiplett), 6,20 (3H,
br. Singulett).
Natriumsalz der 9-Oxo-11(Xrhydroxymethyl-15oC-hydroxy-i6,16-dimethylprosta-5cis,13trans-diensäure.
In einer Mischlösung aus 1,0 ml Methanol und 0,1 ml Wasser
wurden 42 mg 9-Oxo-11oc-hydroxymethyl-15oC-hydroxy-i6,i6-dimethylprosta-5cis,13trans-diensäure
gelöst und zu dieser Lösung wurden dann 8,0 mg Natriumcarbonat zugefügt. Das resultierende
Gemisch wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, Nach Vervollständigung der Umsetzung v/urde das Reaktionsgemisch
unter Vakuum dem Verdampfen des Lösungsmittels unterworfen, wobei 46 mg des gewünschten Produkts in Form eines
Öls erhalten wurden.
IR-Spektrun (flüssiger Film)
3400, 1730, 1580 ~ 1560 .
3400, 1730, 1580 ~ 1560 .
Beispiel 7
2-Benzyloxy-1-godäthan
2-Benzyloxy-1-godäthan
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In 69,2 g Pyridin v/urden 33,27 g 2-Benzyloxyäthanol gelöst
und zu dieser Lösung v/urden dann unter Rühren 45,9 g p-Tosylchlorid
bei einer Innenteinperatur im Bereich von 5 "bis 100C
gegeben. Das resultierende Gemisch wurde 2 Stunden bei einer Temperatur von 15°C gerührt. Nach Vervollständigung der Umsetzung
wurde ein Gemisch aus 130 ml konzentrierter Chlorwasserstoffs
äure und 450 ml Eiswasser dem resultierenden Reaktionsgemisch
zugesetzt und danach wurde die Extraktion mit Benzol durchgeführt. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten
wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels
aus dem Extrakt wurden 66,9 g 2-Benzyloxy-1-(p-toluolsulfonyloxy)äthan
in Form eines Öls erhalten. ■ ' '
NMR-Spektrum (CDCl^) £ : ppm
2,40 (3H, Singulett), 3,55 - 3,71 (2H, Triplett),
4,10 - 4,27 (2H, Triplett), 4,42 <2H, Singulett),
7,24 (5H, Singulett), 7,20 - 7,30 (2H, Dublett), 7,68 - 7,64 (2H, Dublett).
In 120 ml wasserfreiem Hexamethylphosphorsäureamid (HMPA) wurden
66,9 g 2-Benzyloxy-1-(p-tolulsulfonyloxy)äthan, das durch · die vorstehende Reaktion erhalten'worden war, und 49,2 g wasserfreies
Natriumiodid gelöst. Die resultierende Lösung wurde dann 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach eine Stunde
bei einer Temperatur von 600C gerührt wurde. Nach Beendigung
der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch in 1,7.1 Eiswasser gegossen. Zu dem Gemisch wurde Äther zugefügt und die Extraktion
wurde durchgeführt. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasser-
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freiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels
aus dem Extrakt wurden 54,1 g einer öligen Substanz erhalten. Die erhaltene Substanz wurde durch Säulenchromatographie
unter Verwendung von 310. g Silicagel gereinigt. Die mit Benzol/Hexan (2:1) und Benzol eluierten Anteile wurden
aufgefangen. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels aus dem Eluat wurden 49,8 g der gewünschten Verbindung in Form
eines blaßgelben Öls erhalten.
NMR-Spektrum (CDCl3) <£ : ppm.
3,12 - 3,39 (2H, Triplett), 3,65 - 3,89 (2H, Triplett),
4,59 (2H, Singulett), 7,33 (5H, Singulett).
2ot- (2-Benzyloxyäthyl) ^-carboxy^-hydroxymethyl^ofc-äthoxycarbonyloxymethylcyclopentanon-2,3-(O-lacton
CH CH OCH -M \
- : 2 2 2
CH_OCOOCH CH
In 200 ml wasserfreiem Dirnethylsulfoxid wurden 19,0 g 2-Carboxy-3-hydroxyme
thyl-4o(.- äthoxycarbonyloxyme thyl- cyclopentanon-2,3~(Γ)-lacton
gelöst. Zu dieser Lösung wurden in einem Argonstrom unter Rühren und Eiskühlung 14,5 g 67/S-iges Kalium-tbutoxid
zugefügt, wonach 30 Minuten bei einer Temperatur unterhalb 200C gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde durchsichtig.
'Zu dem erhaltenen Reaktionsgemisch wurden anschliessend 28,1 g 2-Benzyloxy-i-jodäthan gegeben, wonach 4,5 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt wurde. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in eine Mischlösung aus 2 1
Eiswasser und 60ml Essigsäure gegossen. Das Gemisch wurde dann
409845/1Ό8Α
mit Äther und mit Benzol extrahiert. Der erhaltene Extrakt' wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung
gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels aus dem Extrakt wurden
28 g einer öligen Substanz erhalten. Die erhaltene Substanz wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 200 g
Silicagel gereinigt. Die mit Benzol/Äthylacetat (90:10) eluierten Anteile wurden aufgefangen. Nach dem Verdampfen des
Lösungsmittels aus dem Eluat wurden 15»54 g der gewünschten
Verbindung in Form eines Öls erhalten.
IR-Spektrum (flüssiger Film) V^cnT :
max
1794, 1750, 1259, 1027
HfIR- Spektrum (CDCl,) £ : ppm
HfIR- Spektrum (CDCl,) £ : ppm
1,17 - 1,43 (3H, Triplett), 2,03 - 2,60 (5H, Multiplett), 2,86 - 3,27 (1H, Multiplett), 3,48 - 3,70
(3H, Triplett), 3,91 - 4,56 (5H, Multiplett), 4,40 (2H, Singulett), 7,33 (5H, Singulett).
2oC- (2-Benzyloxyäthyl) -3/3-hydroxyme thyl-4<X.-äthoxycarbonyloxymethylcyclopentanon
CH OCOOC H
2 2 5 i
2 2 5 i
Zu einer Mischlösung aus 430 ml Pyridin und 430 ml Kasser wurden 19,8 g 2pC~(2-Benzyloxyäthyl)-2-carboxy-3-Hydroxymethyl-4c<äthoxycarbonyloxymethylcyclopentanon-2,3-(lO-lacton
gegeben und
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das resultierende Gemisch wurde 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch
in eine Mischlösung aus Eiswasser und Essigsäure gegossen und mit Natriumchlorid gesättigt, wonach es mit Äthylacetat
extrahiert wurdet Der Extrakt wurde mit einer gesättigten
wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels
aus dem Extrakt wurden 32,2 g einer öligen Substanz erhalten. Die erhaltene Substanz wurde durch Säulenchromatographie
unter Verwendung von 300 g Silicagel gereinigt. Die mit Benzol/Äthylacetat (90:10 bis 70:30) eluierten Anteile
\^rden aufgefangen. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels aus
dem Eluat wurden 15,1 g der gewünschten Verbindung in Forin
eines Öls erhalten.
IR-Spektrum (flüssiger Film) V~m cm"1:
3480, T743,1258, 1092, 1040
NMR-Spektrurn (CDCl^) <§ : ppm
NMR-Spektrurn (CDCl^) <§ : ppm
1,17 - 1,42 (3H, Triplett), 1,63 - 2,92 (7H, Multiplett), 3,42 - 3,96 (5H, Multiplett), 4,02 - 4,50 (4H,
Multiplett), 7,33 (5H, Singulett), 4,50 (2H, Singulett).
2ofc- (2-Benzyloxyäthyl) -3/3- ( 2-te trahydropyranyloxy) me thyl-4i*cäthoxycarbonyloxymethylcyclppentanon
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In 150 ml Dichlormethan wurden 9 »55 g 2o<l-( 2-Benzyloxyäthyl )-3ß-hydroxymethyl-4oi-äthoxycarbonyloxymethylcyclopentanon
gelöst. Zu der resultierenden Lösung vrurden 3,5 g Dihydropyran und 50 mg p-Toluolsulfonsäure gegeben, wonach bei Raumtemperatur
während 15 Minuten gerührt wurde. Nach Vervollständigung der Reaktion -wurde" das Reaktionsgemisch mit einer 2?ä-igen
wässerigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und über
viasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen
des Lösungsmittels aus dem Reaktionsgemisch wurden 11,10 g einer öligen Substanz erhalten. Die erhaltene Substanz wurde
durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 110 g Aluminiumoxid
(Grad II, Woelm Co.) gereinigt. Die mit Hexan/Benzol
(75:25 bis 60:40) eluierten Anteile wurden gesammelt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels aus dem Eluat wurden 5,05 g
der gewünschten Verbindung in Form eines Öls erhalten.
IR-Spektrum (flüssiger Film) V_evcm" :
III el Ji
1748, 1452, 1371, 1255, 1119, 1075, 1022 NMR-Spektrum (CDCl3) £ : ppm
1,16 - 1,39 (3H, Triplett), 1,43 - 1,69 (6H1 Multiplett),
1,72 - 2,71 (7H, Multiplett), 3,25 - 3,86 (7H, Multiplett), 3,91 - 4,35 (3H, Multiplett), 4,45
(2H, Singulett), 4,43 - 4,66 (1H, Multiplett), 7,31 (5H, Singulett).
2oc- ( 2-Benzyloxyäthyl) -3ß- ( 2-tetrahydropyranyloxy ) -me thyl-4«.-acetoxymethylcyclopentanon
CH2OCOCH3
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In einer Mischlösung aus 50 ml Methanol, .12,6 ml Wasser und
10 ml einer 10Jb-igen wässerigen Kaliumhydroxidlösung wurden
2,82 g 2aL-(2-Benzyloxyäthyl)-3ß-(2-tetrahydropyranyloxy)methyl-4a£.-äthoxycarbonyloxymethylcyclopentarion
gelöst und die resultierende Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach vollständigem Ablauf der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch
in ein Gemisch aus Eiswasser und Essigsäure gegossen, wonach das Gemisch mit Äthylacetat extrahiert wurde. Der Extrakt
wurde mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natrium· chlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels aus dem Extrakt wurden 2,60 g 2ot-(2-Benzyloxyäthyl)-3ß-(2-tetrahydropyranyloxy)methyl-4o6-hydroxymethylcyclopentanon
in Form eines Öls erhalten.
In einem Mischlösungsmittel aus 16 ml Pyridin und 8 ml Essigsäureanhydrid
wurden 2,58 g 2ofc-(2-Benzyloxyäthyl)-3ß-(2-tetrahydropyranyl)methyl-4oC-hydroxymethylcyclopentanon
gelöst und die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus Eiswasser und Essigsäure gegossen,
wonach das Gemisch mit Benzol extrahiert würde. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung
gev/aschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels aus dem Extrakt
wurden 2,84 g einer öligen Substanz erhalten. Die erhaltene · Substanz wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung
von 30 g Silicagel gereinigt. Die mit Benzol und Benzol/Äthylacetat (90:10) eluierten Anteile wurden aufgefangen. Nach dem
Verdampfen des Lösungsmittels aus dem Eluat wurden 2,30 g der gewünschten Verbindung in Form eines Öls erhalten.
IR-Spektrum (flüssiger Film) y cm"1:
max
1740, 1368, 1230, 1018, 901, 738, 697
NMR-Spektrum (CDCl,) & : ppm
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1,24 - 1,74 (6H, Multiplett), 2,00 (3H, Singulett), 1,74 - 2,75 (7H, Multiplett), 3,21 - 4,35 (8H,
Multiplett), 4,46 (2H, Singulett), 4,37 - 4,66 (1H, Multiplett), 7,33 (5H, Singulett).
BeisOiel -12
1-Hydroxy-2o6-(2-benzyloxyäthyl)-3|5~(2-tetrahydropyranyloxy).·
methyl-4c6-acetoxymethylcyclopentan
CH OCOCH
In 40 ml Methanol wurden 2,28 g 2oc-(2-Benzyloxyäthyl)-3ß-(2~
tetrahydropyranyloxy)raethyl-4ot-acetoxymethylcyclopentanon
gelöst und zu der erhaltenen Lösung wurden 426 mg Natriumborhydrid
zugesetzt, wonach das Gemisch unter Eiskühlung gerührt wurde. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch
in ein Gemisch aus Eiswasser und Essigsäure gegossen und anschließend mit Äthylacetat extrahieA Der Extrakt wurde über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels aus dem Extrakt wurden 2,46 g der gewünschten
Verbindung in Form eines Öls erhalten.
1 -Acetoxy-2oe (2-benzyloxyäthyl) -3ß- (2-tetrahydropyranyloxy) ■
methyl-4ot-acetoxymethylcyclopentan
OCOCH
CH2OCOCH5
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In einer Mischlösung aus 20 ml Pyridin und 5 ml Sssigsäureanhydrid
wurden 2,46 g 1-Hydroxy-^-(2-benzyloxyäthyl)-3{3-(2-tetrahydropyranyloxy)methyl-4cC-acetoxymethylcyclopentan
gelöst und die resultierende Lösung wurde über Nacht stehen gelassen. Nach vollständigem Ablauf der Reaktion wurde das
Reaktionsgeraisch in ein Gemisch aus Eiswasser und Essigsäure
gegossen, wonach das Gemisch mit Benzol extrahiert wurde. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung
gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels aus dem Extrakt
wurden 3,10 g einer öligen Substanz erhalten. Die erhaltene Substanz wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung
von 26 g Silicagel gereinigt. Die mit Hexan/Benzol (1:1) und Benzol/Essigsäure (95:5) eluierten Anteile wurden aufgefangen.
Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels aus dem Eluat wurden
2,28 g der gewünschten Verbindung in Form eines Öls erhalten.
IR-Spektrum (flüssiger Film) \) n cm
-1
1741, 1369, 1234, 1118, 1073, 1024, 901, 738, 697 NMR-Spektrum (CDCl,) S : ppm
1,28 - 1,75 (6H, Multiplett), 1,99 (3H, Singulett), 2,02 (3H1 Singulett, 1,75 -2,58 (7H, Multiplett),
3,19 - 4,28 (8H, Multiplett), 4,46 (2H, Singulett), 4,38 - 4,67 (1H, Multiplett), 4,88 - 5,34 (1H,
Multiplett), 7,34 (5H, Singulett).
1-Acetoxy-2oi-(2-hydroxyäthyl)-3p-( 2-t e trahydr opyranyloxy )-methyl-4ot-acetox
methylcyclopentan
OCOCH
OH
CH2OCOCH3
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In 70 ml Tetrahydrofuran wurden 2,20 g 1-Acetoxy-2C6-(2-benzyloxyäthyl)
-3f>- (2-tetrahydropyranyloxy) -methyl-^cc-acetoxymethylcyclopentan
gelöst. Zu dieser Lösung wurden dann 2,20 g ΊΟγό
Palladium auf Kohle gegeben und die katalytische Reduktion wurde bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck während 4 Stunden
durchgeführt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch abfiltriert, um unlösliche Materialien zu entfernen.
Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels v/urden 1,81 g der gewünschten Verbindung in Form eines Öls erhalten.
—1
IR~Spektrum (flüssiger Film) V" vcm"" :
max
3470, 174-1, 1440, 1371, 1239, 1120, 1023
1 -Acetoxy-2öC-f orrnylmethyl-3p~( 2-tetrahydropyranyloxy) -methyl-'
4ovr-acetoxymethylcyclopentan
OCOCH3
CH2OCOCH
In 90 ml Dichlormethan wurden'1,81 g 1-Acetoxy-2ot-(2-hydroxyw
äthyl)-3p-(2-tetrahydropyranyloxy)inethyl-3(Xracetoxymethylcyclopentan
gelöst und zu dieser Lösung wurden dann 11,6 g eines Chromsäureanhydrid - Pyridin-Komplexes (Collins-Reagens) gegeben,
wonach 30 Minuten bei einer Temperatur unter 50C gerührt
wurde. Nach Beendigung der Umsetzung wurde dem Reaktionsgemisch Äther zugesetzt, wonach mit Hilfe von Hyflo -Super CeI filtriert
wurde. Das Filtrat wurde nacheinander unter Kühlung mit einer 2%-igen wässerigen Natriumcarbonatlösung, einer 1?o-igen wässerigen
Chlorwasserstoffsäurelösung, einer 5/o-igen wässerigen
Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässerigen
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Natriumchloridlösung gewaschen und danach über wasserfreien1.
Natriumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel aus dem
Extrakt bei niederer Temperatur im Vakuum verdampft worden war, wurden 1,585 g der gewünschten Verbindung in Form eines
öls erhalten.
IR-Spektrum (flüssiger Film) \? t vcm~ :
■ 2720/1732, 1370, 1230, 1120, 1022
1 -Acetoxy~2oC" [_6-methoxycarbonyl-2cis-hexenylJ -3p-(2-tetrahydr
opyr anyloxy) methyl^oc-acetoxymethylcyclopentan
OCOCH '
COOCH
CH0OCOCH,
• r ·
Zu einer Lösung, die in einem Argonstrom aus 45 ml wasserfreien
Dimethylsulfoxid und 2,25 g 5073-igem Natriurnhydrid hergestellt
worden war, wurde eine Lösung von 10,75 g 5-Triphenylphosphonopentansäure
in 90 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid gegeben. In 25 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid wurden 1,580 g 1-Acetoxy-2oc-f
ormylme thyl-3ß- ( 2-tetrahydr opyranyloxy) methyl-4oC-ace toxymethylcyclopentan
gelöst und zu dieser Lösung wurden tropfenv;eise
60 ml der vorstehend hergestellten Lösung bei einer Temperatur unterhalb 200C in einem Argonstrom gegeben, wonach
das Gemisch 15 Minuten gerührt wurde. Nach Beendigung der Umsetzung
wurde das Reaktionsgemisch in eine Mischlösung aus Eiswasser und Essigsäure gegossen und danach mit Äther extra-:
hiert. Der Extrakt wurde mit Uasser gewaschen, über v/asserfreiem Natriumsulfat getrocknet und nach der Zugabe von Diazomethan
gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reak-
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tionsgeraisch mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels aus dem Reaktionsgemisch V1 7Urden 3,70 g einer öligen Substanz erhalten.
Die erhaltene Substanz wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 40 g Silicagel gereinigt. Die mit Benzol/
Äther (99:1 bis 95:5)' eluierfen Anteile wurden gesammelt. Nach
dem Verdampfen des Lösungsmittels aus dem Eluat wurden 1,110 g der gewünschten \?erbindung in £orm eines Öls erhalten.
IR-Spektrum (flüssiger Film) V cm" :
1740, 1437, 1370, 1238, 1188, 1118, 1027 NMR-Spektrum (CDCl7) ξ : ppm
2,02, 2,00 (3Hx2, Singulett), 3,67 (3H, Singulett), 2,96 - 4,28 (6H, Multiplett), 4,40 - 4,48 (1H, Multiple
tt), 4,69 - 5,27 '(1H, Multiplett), 5,27 - 5,56 (2H, Multiplett).
1-Acetoxy-2c<l-[_6-methoxycarbonyl-2cis-hexenylj~3|3-hydroxymethyl-4(Xracetoxymethylcyclopentan
OCOCH
COOCfl, 5
CH2OCOCH5
In einer Mischlösung aus 10,4 ml Essigsäure, 10,4 ml V/asser und. 1,5 ml Tetrahydrofuran wurden 1,10 g 1 -Acetoxy-2oc-Lome thoxycarbonyl-2cis-hexenyl{-3p-(2-tetrahydropyranyloxy)methyl-4oc-acetoxymethylcyclopentan
gelöst und die resultierende Lösung wurde bei einer Temperatur von 45°C während 4 Stunden gerührt.
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- 6Ö -
Nach Beendigung der Reaktion wurde zu dem Reaktionsgemisch
Eiswasser zugefügt, wonach mit Äthylacetat extrahiert wurde. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumchlcridlösung
gewaschen und über wasserfreiern Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels aus dem
Extrakt wurden 1,05 g einer öligen Substanz erhalten. Die erhaltene Substanz wurde mit Hilfe der Säulenchromatographie
unter Verwendung von 8 g Silicagel gereinigt. Die mit Benzol/ Äthylacetat (93:2 bis 80:20) eluierten Anteile wurden aufgefangen.
Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels aus dem Eluat wurden 695 mg der gewünschten Verbindung in Form eines Öls
erhalten.
IR-Spektruiü (flüssiger Film) V cm"" :
3400, 1736, 1437, 1370, 1236, 1118, 1027 NMR-Spektrum (CDCl^) S : ppm
2,02 - 2,06 (6H, Dublett), 1,33 - 2,69 (14H, Multiple
tt), 3,68 (3H, Singulett), 3,52 - 3,79 (2H, Multiple tt>, 3,94 -4,30 (2H, Multiplett), 4,72 - 5,10 (1H,
Multiplett), 5,10 - 5,60 (2H, Multiplett).
1-Acetoxy-2
acetoxymethylcyclopentan
acetoxymethylcyclopentan
-Acetoxy-2oC- j_6-methoxycarbonyl-2cis-hexenylj -3ß-f orrnyl-4o{r
OCOCH i
CHO
CH OCOCH
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In 20 ml Dichlormethan wurden 690 mg 1 -Acetoxy^ot- |_6-methoxycarbonyl-2cis-hexenyl]^ß-hydroxymethyl-Ac^acetoxymethylcyclopentan
gelöst und zu dieser Lösung wurden dann 4,3 g eines Chromsäureanhydrid -Pyridin-Komplexes (Collins-Reagens) gegeben,
wonach 30 Hinuten bei einer Temperatur unterhalb 50C gerührt
wurde. Nach Vervollständigung der Umsetzung wurde dem Reaktionsgemisch Äther.zugesetzt, wonach mit Hilfe von Hyflo
Super CeI filtriert wurde. Das Filtrat wurde unter Eiskühlung
nacheinander mit einer 2?o-igen wässerigen Natriumcarbonatlösung,
einer 1$a-igen wässerigen Chlorwasserstoffsäurelösung,
einer 5%-igen wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung und
einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Vakuumverdampfen
des Lösungsmittels aus dem E'iltrat bei niederer Temperatur wurden 594 mg der gewünschten Verbindung in
Form eines Öls erhalten.
NMR - Spektrum (CDC1,) £ : ppm
2,00 - 2,06 (6H, Dublett), 1,56 - 3,00 (13H, Multi-,
plett), 3,70 (3H, Singulett), 3,90 - 4,31 (2H, Multiplett),
4,94 - 5,24 (1H, Multiplett), 5,24 - 5,60 (2H, Multiplett), 9,70 - 9.96 (1H, Multiplett).
9-Acetoxy-11αi-acetoxymethyl-15-oxoprosta-5cis,13trans-diensäure-methylester
OCOCH
COOCH .
CH2OCOCH3
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In 30 ml wasserfreiem Äther wurden 590 rag 1 -Acetoxy-206- [6-methoxycarbonyl-2cis-hexenylJ-3p-formyl-4c<racetoxymethylcyclopentan
gelöst und zu dieser Lösung wurden dann 694 mg 2-0xoheptyliden-tri-n-butylphosphoran
zugefügt. Dann wurde über Nacht bei Raumtemperatur in einem Argonstrom gerührt. Nach
Vervollständigung der Umsetzung wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch verdampft, wobei
1,29 g einer öligen Substanz erhalten wurden. Die erhaltene Substanz' wurde durch Säulenchroinatographie unter Verwendung
von 10,5 g Silicagel gereinigt. Die mit Benzol und Benzol/ Äther (98:2) eluierten Anteile wurden aufgefangen und vereinigt,
Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels aus dem Eluat wurden 565 mg der gewünschten Verbindung in Form eines öls erhalten.
IR-Spektrum (flüssiger Film) . V , cm" :
1741, 1701,1677, 1630, 1439, 1370, 1238, II9I,
1119, 1030
NMR-Spektrum (CDCl,) £ : ppm
0,73 - 1,10 (3H, Triplett), 2,00 -2,06 (6H, Triplett), 1,10,- 2,95 (21H, Multiplett), 3,68 (3H, Singulett),
3,90 - 4,23 (2H, Multiplett), 4,79 - 5,27 (1H, Multiplett), 5,27 -'5,66 (2H, Multiplett), 5,96 - 6,40
(1H, Quadruplett), 6,49 - 7,00 (1H, Kultiplett).
9-Acetoxy-11 ct-acetoxymethyl-15-hydroxyprosta-5cis, 13transdiensäure-methylester
OCOCH
COOCH
CH OCOCH
2 . 3
2 . 3
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In 23 nil Methanol wurden 561 mg 9-Acetoxy-iiot-acetoxymethyl-15-oxoprosta-5cis,13trans-diensäure-methylester
gelöst und zu dieser Lösung wurden dann 93 mg Natriumborhydrid gegeben, wonach bei einer Temperatur unter 50C 20 Minuten gerührt
wurde. Nach Vervollständigung der Reaktion wurde das Reactions· gemisch in eine Mischlösung aus Eiswasser und Essigsäure gegossen
und das Gemisch wurde dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Nach dein Verdampfen des Lösungsmittels aus dem Extrakt wurden 572 mg.der gewünschten Verbindimg in Form eines Öls erhalten.
9-Acetoxy-11u6-acetoxyrnethyI"15-(2-tetrahydropyranyl)-oxyprosta-5cis,13trans-diensäure-methylester
COOCH
CH OCOCH
2 3
2 3
In 8 ml Dichlormethan wurden 572 mg 9-Ace toxy-11 oC-acetoxymethyl-15-hydroxyprosta-5cis,13trans-diensäure-methylester
gelöst und zu dieser Lösung wurden dann 600 rag Dihydropyran und 10 mg
p-Toluolsulfonsäure gegeben, wonach 20 Minuten bei Raumtemperatur
gerührt wurde. Nach vollständigem Ablauf der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch mit einer 2£j~igen wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung
und mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels aus dem Reaktionsgemisch wurden 700 mg einer -öligen Substanz erhalten.
Die erhaltene Substanz wurde durch Säulenchrömatographie unter Verwendung von 7 g Silicagel gereinigt. Die mit
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Benzol/Äther (99ϊ1 bis 95:5) eluierten Anteile wurden aufgefangen.
Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels aus dem Sluat
wurden 496 mg der gewünschten Verbindung in Form eines Öls
erhalten. · ■
IR-Spektrum (flüssiger Film) V
cm
-1
max 1740, 1437, 1370, 1234, 1112, 1017, 972
NMR-Spektrum (CDCX5) S : ppm
0,73 - 1,10 (3H, Triplett), 2,04 (6H, Singulett), 1,10 - 2,64 (21H, Multiplett), 3,68 (3H, Singulett),
3,26 - 4,26 (4H, Multiplett), 4,53 - 5,20 (3H, Multiplett), 5,20 - 5,67 (4H, Multiplett).
9-Hydroxy-1106-trichloracetyloxymethyl-i5-(2-tetrahydropyranyl)
oxyprοsta-5 eis,13trans-diens äure-methyle ster
OH
CH OCOCCl
In 7,2 ml wasserfreiem Methanol wurden 491 mg 9-Acetoxy-11oC-acetoxymethyl-15-(2-tetrahydropyranyl)oxyprosta-5eis,13trans-'
diensäure-methylester gelöst und zu dieser Lösung wurden dann
180 mg wasserfreies Kaliumcarbonat gegeben. Dann wurde bei Raumtemperatur 6 Stunden gerührt. Nach vollständigem Ablauf
der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in eine Mischlösung aus Eiswasser und Essigsäure gegossen und danach mit Äther
extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässerigen
409845/1084
Natriumciiloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels aus dem Extrakt wurden 396 mg 9-Hydroxy-11ct-hydroxymethyl-15>-(2-"tetrahydropyranyl)oxyprosta-5cis,13trans-diensäure-methylester
in Forin eines Öls erhalten.
IR-Spektrum (flüssiger Film) V1 vcm" :
3400, 1743, 1433, 1195, 1111, 1072, 1018, 981
NHR-Spektrum (CDCl3) S : ppm
0,68 - 1,09 (3H, Triplett), 1,09 - 2,62 (27H, Multiplett), 2,50 (2H, Singulett), 3,67 (3H, Singulett),
3,20 - 4,31 (oH, Multiplett),.4,50 - 4,82 (1H, Multiplett), 5,00 - 5,78 (4H, Multiplett).
In 6 ml wasserfreiem Toluol wurden 392 mg 9-Hydroxy-HoC-hydroxymethyl-15-(2-tetrahydropyranyl)oxyprosta-5cis,13trans-diensäuremethylester
gelöst und zu dieser Lösung wurden dann in einem Argonstrom 930 mg Triäthylamin und 164 mg Trichloracetylchlorid
gegeben, wonach 30 Minuten bei einer Temperatur von -700C
gerührt wurde. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch
in eine Mischlösung aus Eiswasser und Essigsäure gegossen, wonach mit Äther extrahiert wurde. Der Extrakt wurde
mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen
des Lösungsmittels aus dem Extrakt wurden 545 mg einer öligen Substanz erhalten. Die erhaltene Substanz wurde durch
Säulenchromatographie unter Verwendung von 5,4 g Silicagel ge- \ reinigt. Die mit Benzol/Äther (98:2 bis 90:10) eluierten Anteile
wurden aufgefangen. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels aus dem Eluat wurden 368 mg der gewünschten Verbindung
in Form eines Öls erhalten.
IR-Spektrum (flüssiger Film) Vcm~ :
3450, 1770, 1743, 1439, 1240, 1018, 980, 825
409845/1084
NMR-Spektrum (CDCl3) c>
: ppm
0,70 - 1,04 (3H, Triplett), 1,04 - 2,67 (27H, Multiplett), 3,63 (3H, Singulett), 3,20 - 4,48
(7H, Multiplett), 4,53 - 4,74 (1H, Multiplett), 5,20 - 5,65 (4H, Multiplett).
9-Hydroxy-1lod-trichloracetyloxymethyl-i5-(2-tetrahydropyranyl)
oxyprosta-5cis,13trans-diensäure
OH
COOH
CH OCOCCl
In einer Lösung aus 50 ml Methanol, 12,5 al Wasser und 20 ml
1Obiger Kaliumhydroxidlösung wurden 511 mg 9-Acetoxy-11c6-acetoxymethyl-15-(2-tetrahydropyranyl)oxyprosta-5cis,13transdiensäure-methylester
gelöst und die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Nach vollständigem
Ablauf der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in eine Mischlösung
aus Eiswasser und Essigsäure gegossen und danach mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten
wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels
aus dem Extrakt wurden 490 mg einer öligen Substanz erhalten. Die erhaltene Substanz wurde durch Säulenchromatographie
unter Verwendung von 5 g Silicagel gereinigt. Die mit Benzol/Äthylacetat (90:10 bis 80:20) eluierten Anteile
wurden aufgefangen. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels aus dem Eluat wurden 425 mg 9-Hydroxy-11c<rhydroxymethyl-15-(2-tetrahydropvranyl)oxyprosta-5cis,13trans-diensäure
in Form
409845/1084
eines Öls erhalten o
IR-Spektrum (flüssiger Film) V_e <"-" "
3390, 1708
NMR-Spektrum (CDCl3) ^ : ppm
5.20 - 5,69 (4H, Multiplett).
In 10 ml wasserfreiem Toluol wurden 420 mg 9-Hydroxy-11oi.-hydroxymethyl~15-(2-tetrahydropyranyl)oxyprosta-5cis,13trans-diensäure
gelöst und zu dieser Lösung wurden dann in einem Argonstrom 1,5g Triäthylamin und 186mg Trichloracetylchlorid gegeben, wonach
während 30 Minuten bei einer Temperatur von -700C gerührt wurde.
Nach vollständigem Ablauf der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in eine Mischlösung aus-Eiswasser und Essigsäure gegossen,
wonach das Gemisch mit Äther extrahiert wurde. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen
und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels aus dem Extrakt wurden 572 mg einer
öligen Substanz erhalten. Die erhaltene Substanz wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 5>7g Silicagel gereinigt.
Die mit Benzol/Äthylacetat (95:5 bis 90:10) eluierten Anteile wurden aufgefangen. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels
aus dem Eluat wurden 402 mg der gewünschten Verbindung in Form eines Öls erhalten.
IR-Spektrum (flüssiger Film) 1
3430, 1770, 1711
NMR-Spektrum (CDCl^) & : ppm
5.21 - 5,71 (4H, Multiplett).
9-Acetoxy-11oCracetoxymethyl-15-oxo-20-äthylprosta-5cis,13trans
409845/1084
diensäure-methy!ester
OCOCH
COOCH
CH OCOCH
In 50 ml wasserfreiem Äther wurden 2,50 g 1-Acetoxy-2cC-(6-methoxycarbonyl-2cis-hexenyl)-3|3-formyl-4oC-acetoxymethylcyclopentan
gelöst. Zu dieser Lösung wurden 2,9 g 2-0xononyliden-tri-nbutylphosphoran
zugefügt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur in einem Argonstrom 18 Stunden gerührt. Nach Vervollständigung
der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch dann in gleicher Weise wie in Beispiel 19 aufgearbeitet, wobei 2,75 g der gewünschten
Verbindung in Form eines Öls erhalten wurden.
' IR-Spektrum (flüssiger Film) VTOQVcm"1:
1742, 1698, 1675, 1630
NMR-Spektrum ( CDCl-,) S : ppm
NMR-Spektrum ( CDCl-,) S : ppm
0,9 (3H, Multiplett), 2,00 - 2,05 (6H, Triplett), 3,67 (3H, Singulett), 4,8 - 5,2 (1H, Multiplett),
5,3 - 5,6 (2H, Multiplett), 6,05 (1H, Dublett), 6,64 (1H, Multiplett).
9-Acetoxy-11c(.-acetoxymethyl-15-hydroxy-20-äthylprosta-5cis,
13trans-diensäure-methylester
409845/1084
OCOCH
In 40 ml wasserfreiem Methanol wurden 1,30 g 9-Acetoxy-11<Xr
acetoxymethyl-15-oxo-20-äthylprosta-5cls,13trans-diensäuremethylester
gelöst. Zu dieser Lösung wurden 190 mg Natriumborhydrid gegeben und das Gemisch wurde bei einer Temperatur
unterhalb 50C 20 Minuten gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung
wurde das Reaktionsgemisch in gleicher Weise wie in Beispiel aufgearbeitet, wobei 1,31 g der gewünschten Verbindung in Form
eines Öls erhalten wurden.
9-Acetoxy-1ioc-acetoxymethyl-15-(2-tetrahydropyranyl)oxy-20-äthylprosta-5cis,13trans-diensäure-methylester
OCOCH
CH OCOCH,
In 20 ml wasserfreiem Dichlormethan wurden 1,31 g 9-Acetoxy-1 loiracetoxymethyl-IS-hydroxy^O-äthylprosta-iJcis, 13trans-diensäure-methylester
gelöst. Zu dieser Lösung wurden 1,2 g Dihydropyran und 20 mg p-Toluolsulfonsäure gegeben und das Gemisch
wurde bei Raumtemperatur 20 Minuten gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch dann in gleicher
Weise wie in Beispiel 21 aufgearbeitet, wobei 958 mg der
409845/1084
gewünschten Verbindung in Form eines Öls erhalten wurden. IR-Spektrum (flüssiger Film) Vmo cm"1:
Iü 3.x
1740, 1114, 1018
NMR-Spektrum (CDCX5) ei : ppm
NMR-Spektrum (CDCX5) ei : ppm
0,86 (3H, Multiplett), 2,02 (6H, Singulett), 3,68 (3H, Singulett), 4,5 - 5,2 (3H, Multiplett), 5,2 5,7
(4H, Multiplett).
9-Hydroxy-11 Qt-tr ichloracetyloxymethyl-15- (2-tetrahydropyranyl)
oxy-20-äthylprosta-5cis r13trans-diensäure-methylester
CH OCOCCl.,
In 14 ml wasserfreiem Methanol wurden 950 mg 9-Acetoxy-11 oL-acetoxymethyl-15-(2-tetrahydropyranyl)oxy-20-äthylprosta-5cis,13trans-diensäure-methylester
gelöst. Zu dieser Lösung wurden 170 mg wasserfreies Kaliumcarbonat gegeben und das Gemisch
wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch dann in gleicher
Weise wie in Beispiel 22 aufgearbeitet, wobei 788 mg 9-Hydroxy-11o£-hydroxymethyl-15-(2-tetrahydropyranyl)oxy-20-äthylprosta-5cis,13trans-diensäure-methylester
in Form eines Öls erhalten wurden.
IR-Spektrum (flüssiger Film) V^^cm
. 3400, 1742, 1110, 1016
409845/1084
In 15 ml wasserfreiem Toluol wurden 788 mg 9-Hydroxy-11oC-hydroxymethyl-15-(2-tetrahydropyranyl)oxy-20-äthylprosta-5cis,
13trans-diensäure-methylester gelöst. Zu dieser Lösung wurden 1,8 g Triäthylamin und 318 mg Trichloracetylchlorid in einem
Argonstrom zugefügt und das Gemisch wurde 30 Minuten bei einer Temperatur von -700C gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung
wurde das Reaktionsgemisch dann in gleicher Weise wie in Beispiel 22 aufgearbeitet, wobei 745 mg der gewünschen Verbindung
in Form eines Öls erhalten wurden.
IR-Spektrum (flüssiger Film) ^maxcm~" :
3450, 1770, 1742, 1018
NMR-Spektrum (CDCl3) <£" : ppm
NMR-Spektrum (CDCl3) <£" : ppm
0,86 (3H, Multiplett), 3,65 (3H, Singulett), 4,55 4,75 (1H, Multiplett), 5,20 - 5,66 (4H, Multiplett).
9-Acetoxy-1 Icc-acetoxymethyl-i 5-oxo-i 6,16-dimethylprosta-5cis,
13trans-diensäure-methylester
OCOCH
CH OCOCH
2
2
In 30 ml wasserfreiem Dioxan wurden 1,40 g 1-Acetoxy-2oc-(6-methoxycarbonyl-2cis-hexenyl)
3ß-f ormyl-4cC-ace toxymethylcyclopentan
gelöst. Zu dieser Lösung wurden 1,56 g 2-0xo-3,3-dimethylheptyliden-tri-n-butylphosphoran
gegeben und das Gemisch wurde unter Rückfluß 3 Tage in einem Argonstrom erhitzt. Nach
409845/1084
Vervollständigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch.
dann in gleicher Weise wie in Beispiel 19 aufgearbeitet, wobei 1,53 g der gewünschten Verbindung in Form eines Öls erhalten
wurden.
IR-Spektrum (flüssiger Film) Vm~jem. :
1743, 1695, 1620
NMR-Spektrum (CDCl^) ei : ppm
NMR-Spektrum (CDCl^) ei : ppm
0,88 (3H, Multiplett, 1,10 (6H, Singulett), 2,00 - 2,06 (6H, Triplett), 3,68 (3H, Singulett), 4,8 - 5,2 (1H,
Multiplett), 5,3 - 5,6 (2H, Multiplett), 6,30 (1H, Dublett), 6,80 (1H, Multiplett).
9-Acetoxy-1loc-acetoxymethyl-i5-hydroxy-16,16-dimethylprosta-5cis,13trans-diensäure-methylester
OCOCH
CH2OCOCH,
OH
In 50 ml wasserfreiem Methanol wurden 150 g 9-Acetoxy-Hac-acetoxymethyl-15-oxo-16,16-dimethylprosta-5cis,13trans-diensäure
methylester gelöst. Zu dieser Lösung wurden 220 mg Natriumborhydrid
gegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei einer Temperatur unter 5°C 20 Minuten gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung
wurde das Reaktionsgemisch dann in gleicher Weise wie in Beispiel 20 aufgearbeitet, wobei 1,51 g der gewünschten Verbindung
in Form eines Öls erhalten wurden.
409845/1084
9-Acetoxy-11oc-acetoxymethyl-15-(2-tetrahydropyranyl) oxy-16,16
dimethylprosta-5cis,13trans-diensäure-methylester
OCOCH, :■;■:--.' . ;
COOCH
CH2OCOCH
In 30 ml wasserfreiem Dichlormethan wurden 1,51 g 9-Acetoxy-11
oC-ace toxymeth.yl-15-hydroxy-16,16-dimethylprosta-5cis, 13transdiensäure-methylester
gelöst. Zu dieser Lösung wurden 1,4 g Dihydropyran und 25 mg p-Toluolsulfonsäure gegeben und das Gemisch
wurde 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in gleicher
Weise wie in Beispiel 21 aufgearbeitet, wobei 1,12 g der ge-, wünschten Verbindung in Form eines Öls erhalten wurden.
IR-Spektrum (flüssiger Film) maxcm~ :
1742, 1112, 1018
NMR-Spektrum (CDCl,) S : ppm
0,80, 0,87 und 0,9 (9H, Singulett und Multiplett), 2,01 (6H, Singulett), 3,68 (3H, Singulett), 4,5 - 5,15
(3H, Multiplett), 5,15 - 5,65 (4H, Multiplett).
9-Hydroxy-1Ic^-trichoracetyloxymethyl-i5-(2-tetrahydropyranyl)
oxy-16,1ö-dimethylprosta-Scis,13trans-diensäure-methylester
A09845/108A
CH2OCOCCl
In 16 ml wasserfreiem Methanol wurden 1,10 g 9-Acetoxy-11 oC,-acetoxymethyl-15-(2-tetrahydropyranyl)oxy-16,16-dimethylprosta-5cis,13trans-diensäure-methylester
gelöst. Zu dieser Lösung wurden 195 mg wasserfreies Kaliumcarbonat gegeben und das Gemisch
wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch dann in gleicher
Weise wie in Beispiel 22 aufgearbeitet, wobei 900 mg 9-Hydr oxy-11 oc-hydr oxymethyl-15- ( 2-tetrahydropyranyl) oxy-16,16-dimethylprosta-5cis,13trans-diensäure
in Form eines Öls erhalten wurden.
IR-Spektrum (flüssiger Film) V_„__cm :
3400, 1740, 1110, 1017
In 20 ml wasserfreiem Toluol wurden 900 mg 9-Hydr oxy-11öthydrpxymethyl-15-(2-tetrahydropyranyl)oxy-16,16-dimethylprosta-5cis,13trans-diensäure-methylester
gelöst. Zu dieser Lösung wurden 2,05 g Triäthylamin und 362 mg Trichloracetylchlorid
in einem Argonstrom zugefügt und das Gemisch wurde bei einer Temperatur von -700C während 30 Minuten gerührt. Nach Beendigung
der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch dann in gleicher Weise wie in Beispiel 22 aufgearbeitet, wobei 855 mg der gewünschten
Verbindung in Form eines Öls erhalten wurden.
IR-Spektrum (flüssiger Film) 3450, 1770, 1740, 1018
-1.
409845/1084
NMR-Spektrum (CDCl-z) b : ppm
0,80, 0,90 und 0,95 (9H1 Singulett und Multiplett),
3,68 (3H, Singulett), 4,60 (1H, Multiplett), 5,2 5,6 (4H, Multiplett).
409845/1084
Claims (17)
1. Verbindlangen der Formel
A-COOB
in der· A eine geradekettige oder verzweigte Alkylengruppe mit
-j
1 bis 5 Kohlenstoffatomen, R eine geradekettige oder verzweigte·
Alkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen und R ein Wasserstoff
atom oder eine geradekettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, und ihre pharmazeutisch
geeigneten Salze.
2. Verbindungen der Formel
COOR
OH
409845f108Λ
in der R eine geradekettige oder verzweigte Alkylgruppe mit
4 bis 10 Kohlenstoffatomen und R ein Wasserstoffatom oder
eine geradekettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, und ihre'pharmazeutisch geeigneten
Salze. ·
3. 9-Oxo-11oc-hydroxymethyl-15oC-(oder ß)-hydroxyprosta-r5cis,
13trans-diensäure und ihre pharmazeutisch geeigneten Salze.
4. 9-0x0-11 oO-hydroxymethyl-15QC (oder ß)-hydroxyprosta-5cis,
13trans-diensäure-methylester.
5. Kaliumsalz der 9-0xo-1 ioc-hydroxymethyl-15<X (oder ß)-hydroxyprosta-5cis,13trans-diensäure.
6. 9-Oxo-i 1 od-hydroxymethyl-15 <X (oder ρ) -hydroxy-16,16-dimethylprosta-5cis,13trans-diensäure
und ihre pharmazeutisch geeigneten Salze.
7* 9-Oxo-i icc-hydroxymethyl-15<^(oder ß)-hydroxy-16,16-dimethylprosta-5cis,13trans-diensäure-methylester.
8. Kaliumsalz der 9-0xo-11 oC-hydroxymethyl-15 <*( oder p)-hydroxy-16,1ö-dimethylprosta-Scis,13trans-diensäure.
9. 9-Oxo-i1 a-hydroxymethyl-15oc(oder ß)-hydroxy-20-äthylprosta-5cis,13trans-diensäure.
409845/1084
10. 9-Oxo-i 1 cc-hydroxymethyl-15oc (oder J3 ) -hydroxy-20-äthylprosta-5cis,
13trans-diensäure-methylester.
11. Kaliumsalz der g-Oxo-HoC-hydroxymethyl-IS oL-(oder β)-·
hydroxy-20-äthylprosta-5cis,13trans-diensäure.
12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
CH OH 2
A-COOR*
OH
1 2
in der A, R und R die in Anspruch 1 gegebene Definition haben,
sowie gegebenenfalls ihrer pharmazeutisch-geeigneten Salze,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
CH2OB
409845/1084
12 '3
in der A, R und R die bereits gegebene Definition haben, R
und R gleich oder verschieden sind und jeweils für eine Schutzgruppe
für die Hydroxylgruppe stehen, unter Bildung einer Verbindung der Formel
CH2OE
A-COOR
Λ Ο -Ζ Λ
in der A, R , R , R^ und R die bereits gegebene Definition
haben, oxydiert, die Schutzgruppe der Hydroxylgruppe aus der erhaltenen Verbindung entfernt und gegebenenfalls die erhaltene
Verbindung in ein pharmazeutisch geeignetes Salz überführt.
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekenn zeichnet , daß man zur Herstellung einer Verbindung
der Formel
COOB
409845/1084
1 2
in der R und R die bereits gegebene Definition haben und
in der R und R die bereits gegebene Definition haben und
ihrer pharmazeutisch geeigneten Salze, eine Verbindung der
Formel
Formel
OH
COOR
CH2OB
1 2 "5 4
in der. R , R , R und R die bereits gegebene Definition haben,
oxydiert und aus der erhaltenen Verbindung der Formel
CH2OH
COOR
12 3 4
in der R , R , R-^ und R die bereits gegebene Definition haben,
die Hydroxyl-Schutzgruppe entfernt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch geeignetes Salz überführt.
14. Verfahren nach Anspruch 12 oder 13» dadurch gekennzeichnet
, daß man als Oxydationsmittel eine
Chromsäure verwendet."
Chromsäure verwendet."
409845/1084
15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet , daß man als Chromsäure-Oxydationsmittel
Collins-Reagens oder Jones-Reagens verwendet«
16. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 "bis 15, dadurch
gekennzeichnet , daß man die Oxydation in einem
inerten organischen Lösungsmittel durchführt.
17. Verfahren nach Anspruch 16,dadurch gekennzeichnet
, daß man als Lösungsmittel eine Carbonsäure oder einen Halogenkohlenwasserstoff, vorzugsweise Dichlormethan,
verwendet.
409845/1084
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