DE2557748A1

DE2557748A1 - Pyrrolidone und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2557748A1
Application number: DE19752557748
Authority: DE
Inventors: Klaus Dr Kuehlein; Rudolf Dr Kunstmann; Adolf Dr Linies; Josef Dr Musil; Dieter-Bernd Dr Reuschling
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1975-12-20
Filing date: 1975-12-20
Publication date: 1977-06-30
Also published as: AU2070476A; IL51122A0; ES454347A1; NL7613918A; FR2335214A1; BE849623A; DK571276A; US4096274A; ZA767519B; LU76429A1; IT1065684B; SE7614330L

Description

Pyrrolidone und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die natürlichen Prostaglandine besitzen ein Kohlenstoffgerüst von im allgemeinen 20 C-Atomen. Sie unterscheiden sich durch die Zahl der Hydroxylgruppen und Doppelbindungen. Da sie gleichzeitig eine Vielzahl physiologischer Wirkungen entfalten und nur eine kurze Halbwertszeit im Organismus besitzen, sind ihrer Verwendung als Therapeutika Grenzen gesetzt.

Die Suche nach Prostaglandinen mit größerer Halbwertszeit und spezifischer Wirkung gewinnt daher zunehmend an Bedeutung.

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Pyrrolidone mit prostaglandinartiger Wirkung der Formel

709826/1063

worin bedeuten:

R einen Φ -verzweigten Alkylrest mit 3-6 C-Atomen oder einen Cycloalkylrest mit 3-7 Ringgliedern,

2 '

R Wasserstoff, einen niedermolekularen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen cyeloaliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3-8 Kohlenstoffatomen,

Br einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-10 C-Atomen, der seinerseits substituiert sein kann durch einen O-Alkylrest mit 1-5 C-Atomen, durch einen Phenoxyrest, der durch ein oder mehrere gegebenenfalls halogensubstituierte Alkylgruppen mit 1-3 C-Atomen und/oder durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert sein kann, oder durch einen Cycloalkylrest, der seinerseits durch eine oder mehrere Alkylgruppen mit 1-3 C-Atomen substituiert sein kann,

h
R einen Alkylrest mit 1-4 C-Atomen,

A eine -C=C-, -CH=CH- (eis) oder -CHg-CHg-Gruppe, und worin die Seitenketten in 3- und 4-Stellung des Pyrrolidonringes in trans-Stellung zueinander stehen, sowie die physiologisch verträglichen Metall- und Aminsalze der freien Säuren.

Gegenstand der Erfindung ist außerdem ein Verfahren zur Herstellung von Pyrrolidonen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) eine Verbindung der Formel II

/3 709826/1063

- Y-

II

4 O h.

worin R , R , R und A die zur Formel I angegebene Bedeutung haben, mit der Maßgabe, daß R² ^ H ist, zu einem Aldehyd der Formel III

III

b) den erhaltenen Aldehyd der Formel Illmit einem Phosphonat der Formel IV

(R⁵O)₂P-CH₂-C-R⁵ IV

worin Br die zur Formel I angegebene Bedeutung hat und R einen (C₁-Cn)-Alkylrest bedeutet, zu einer Verbindung der Formel V

-j ρ "5 4
ν orin R , R , Br, R und A die zur Formel I genannte Bedeutung haben mit der Maßgabe, daß R ^ H ist, umsetzt

c) in der erhaltenen Verbindung der Formel V die Ketocarbonylgruppe reduziert, wobei eine Verbindung der Formel I entsteht, und diese gegebenenfalls in üblicher Weise in die freie Säure

/4 709 8 26/1063

oder deren physiologisch verträgliches Metall- oder Aminsalz überführt.

Bevorzugt sind folgende Substituenten: Von den für R erwähnten Bedeutungen Φ-verzweigte Alkylreste mit J) - h C-Atomen, besonders der Isopropyl- sowie der tert.-Butylrest, Cycloalkylreste mit 5-6 Ringgliedern, insbesondere der Cyclohexylrest;

von den für R erwähnten Bedeutungen (C. - Cj,)-Alkylreste, vorzugsweise der Methylrest, ferner Cycloalkylreste mit 5-7 C-Atomen und Aralkylreste mit 7-8 C-Atomen, insbesondere der Benzylrest;

von den für Tr genannten Bedeutungen Alkylreste mit 3 - 8 C-Atomen, Cycloalkylreste mit 5-7 C-Atomen sowie der Phenylrest oder ein durch ein bis drei Methylgruppen substituierter Phenylrest, ferner Reste der Formel -C(R')₂-CHp-0-R", worin R¹ einen (C. - C,)-Alkylrest darstellt mit der Maßgabe, daß die beiden R' verschieden sein können, und worin R" einen (C₁ - Cp.)-Alkylrest, einen Phenylrest, der durch 1 oder 2 Fluor-, Chlor- und/oder Bromatome, durch den Trifluormethylrest oder durch ein bis drei (C₁ - C,)-Alkylreste substituiert sein kann, bedeutet.

Für R ist die Methyl- und A'thylgruppe bevorzugt.

Besonders bevorzugt sind neben den in den Beispielen enthaltenen Resten für
Reste der Formel

tenen Resten für R^: Butyl, Hexyl, Heptyl, Cyclohexyl sowie

-CH₂-0-/( )) mit R = F, Cl, CF,.

Die in dem erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendeten Pyrrolidone der Formel II können folgendermaßen hergestellt werden.

709826/10 6 3

Zunächst werden die in 5-Stellung unsubstituierten Verbindungen gemäß den Patentschriften

(Patentanmeldung P 25 27 989.4 - HOE 75/P 164), (P 25 28 9^6.8 - HOE 75/P 166) bzw.

(P 24 52 5^6.8 - HOE 74/P 328) hergestellt. Anschließend wird in 5-Stellung alkoxyliert nach dem Verfahren der Patentschrift

(Patentanmeldung P 25 59 777.7 - HOE 75/P 255), insbesondere gemäß der gleichzeitig eingereichten Patentanmeldung P (HOE 75/p 34o ).

Die Oxydation der Verbindungen der Formel II zu den Verbindungen der Formel III erfolgt mit Oxydationsmitteln, die für die Oxydation von aliphatischen Alkoholen zu Aldehyden gebräuchlich sind, z.B. nach Methoden, wie sie in Houben-Weyl, Bd. 7/1, S. 159, beschrieben sind. Weitere geeignete Oxydationsmittel sind die aus Thioäthern wie Dimethylsulfid oder Thioanisol mit Chlor oder N-Chlor-succinimid gebildeten Komplexe /E.J. Corey, CU. Kim, J. Org. Chem. ]jB, 1255 (1975); E.J. Corey, CU. Kim, J. Am. Chem. Soc. £4, 7586 (1972J7· Ferner ist die Oxydation mit Dimethylsulfoxid unter den verschiedensten Bedingungen ß.W. Epstein, P.W. Sweat, Chem. Rev. 67, 247 (1967J7 anwendbar.

Ein besonders bevorzugtes Verfahren stellt die Oxydation mit dem Chromtrioxid-Pyridinkomplex (J.C Collins, Tetrahedron Letters I968, 5565) dar. Man bereitet zunächst den Komplex in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid, und fügt dann bei -10° bis +10⁰C eine Lösung der Verbindung der Formel II hinzu. Die Oxydation verläuft rasch und ist gewöhnlich nach 5 bis 50 Minuten beendet.

Der Aldehyd der Formel III kann ohne weitere Reinigung für den nächsten Verfahrensschritt eingesetzt werden. Gegebenenfalls wird der Aldehyd durch Säulenchromatographie gereinigt.

Die Umsetzung der Phosphonate der Formel IV mit Verbindungen der Formel III kann unter den für die Horner-Reaktion gebrauch-

/6 709826/1063

lichen Bedingungen durchgeführt werden, beispielsweise in A'thern bei Raumtemperatur. Als Äther kommen bevorzugt in Betracht Diäthyläther, Tetrahydrofuran und Dimethoxyäthan. Das Phosphonat wird zur besseren Vervollständigung der Reaktion im Überschuß eingesetzt. Die Reaktion ist gewöhnlieh nach 1-5 Stunden bei Raumtemperatur beendet. Das Reaktionsprodukt der · Formel V wird dann durch übliche Verfahren aus der Reaktionsmischung isoliert und durch Säulenchromatographie gereinigt.

Die Phosphonate der Formel IV sind entweder bekannt Wadsworth et al., J. Org. Chem. J50, 680 (1965J7 oder können analog zu bekannten Verfahren hergestellt werden.

Verbindungen der Formel I erhält man durch die Behandlung der Verbindungen der Formel V mit einem Reduktionsmittel. Die Reduktion kann mit allen Reduktionsmitteln bewerkstelligt werden, die eine selektive Reduktion einer Ketogruppe zu einer Hydroxylgruppe ermöglichen. Bevorzugte Reduktionsmittel sind komplexe Metallhydride, insbesondere die Borhydride wie Natriumborhydrid, Zinkborhydrid oder Lithiumperhydro-9b-boraphenalkylhydrid /R.C. Brown, W.C. Dickason, J. Am. Chem. Soc. 92, 709 (197OJ7· Gewöhnlich wird die Reduktion zwischen 0° und 50°C in einem gegenüber den Hydriden inerten Lösungsmitteln wie Diäthyläther, Dimethyloxyäthan, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Diäthylenglykoldimethyläther durchgeführt. In einigen Fällen ist es vorteilhaft, die Reduktion nach Meerwein-Ponndorf-Verley durchzuführen /j. Bowler u. K.B. Mallion, Synthetic Commun. 4 (4), 211 (1974) und A.L-. Wilds, "Reduction with Aluminium Alkoxides", Organic Reactions, Vol. 2, I78 (1944JT7, wobei gleichzeitig der Isopropylester gebildet wird. Die bei der Reduktion entstehenden Diastereomeren können mit Hilfe der üblichen Methoden wie Dickschicht- oder Säulenchromatographie getrennt werden. Ihre Überführung in die freien Säuren geschieht durch eine der gängigen Verseifungsmethoden. Die Herstellung pharmakologisch geeigneter Salze aus den Säuren erfolgt in der üblichen Weise. Man löst die Säure in einem Lö-

/7 709826/1063

sungsmittel wie Wasser, Methanol oder Tetrahydrofuran, neutralisiert mit der betreffenden anorganischen oder organischen Base und fügt dann, falls das Salz nicht ausfällt, ein Lösungsmittel geeigneter Polarität hinzu wie Methanol, Äthanol oder Dioxin, oder man dampft zur Trockne ein.

Von den anorganischen Basen sind bevorzugt die Alkali- und Erdalkalimetallhydroxide. Von den organischen Basen kommen primäre, sekundäre und tertiäre Amine wie z.B. Methyl-, Dimethyl-, Tr imethyl-, Phenyläthylamin, Äthylendiamin, Allylamin, Piperidin, Morpholin und Pyrrolidon, in Frage. Auch Amine, die noch hydrophile Gruppen enthalten wie Ethanolamin und Ephedrin, kommen in Frage. Als quartäre Basen kommen z.B. Tetramethyl- und Benzyltrimethylammoniumhydroxid in Frage.

Die Ester der Formel I, die ihnen zugrundeliegenden Säuren und die daraus leicht herstellbaren Salze zeigen prostaglandinähnliche Wirkungen. Die neuen Verbindungen besitzen luteolytische, magensaftsekretionshemmende, bronchospasmolytische und/oder antihypertensive Eigenschaften. Weiterhin sind die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen auch als Zwischenprodukte für die Herstellung anderer Substanzen mit Prostaglandinwirkung brauchbar und wertvoll.

Die Verbindungen der Formel III und V sind neue wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung der Verbindungen der Formel

/8 709826/1Q63

•Λ-

Beispiel 1:

l~Isopropyl-3-/^~carboraethoxv~2-hexin-yl--(l_)7--4--hydroxyinethyl--5-methoxy-pyrrolidon

In einer Elektrolysezelle von etwa 80 ml Inhalt werden 5,0 g (15,5 mMol) l-Isopropyl-3-/^-carTDoraethoxy-2-hexin-yl-(l_27-4-hydroxyrnethy!-pyrrolidon und 57,7 g Methanol in Gegenwart von 0,09 g Tetramethylammoniumtetrafluoroborat als Leitsalz elektrolysiert. Als Elektroden tauchen zwei konzentrisch angeordnete Platinzylinder mit 225 Maschen pro cm² mit 15 und 30 mm Durchmesser und 50 mm Höhe in die Lösung ein. Die äußere Elektrode wird als Anode geschaltet. Die Temperatur wird während der Elektrolyse auf ca. 10⁰C gehalten. Nach Einschalten des Elektrolysegleichstromes beträgt die Anodenstromdichte 1 A/dm². Nach Durchgang einer Strommenge von 2,44 Faraday pro Mol Ausgangspyrrolidon wird der Strom abgeschaltet. Die errechnete mittlere Zellspannung beträgt 31,2 Volt. Zur Aufarbeitung wird das Methanol im Vakuum abdestilliert und der Rückstand durch Säulenchromatographie (Kieselgel/Aethylacetat) gereinigt. Man erhält 3,35 g (60,8 ?o) der oben genannten Verbindung. Das cis/trans-Verhältnis der Substituenten in 4- und 5-Stellung ist ca. 1:1. .

Rp₁ = 0,61; Rp₂ = 0,55 (Aethylacetat) _CH

NMR (CDCl₃): 6 = CO₂CH₃ 3,63, N-CH 4,13, N Y * ^& 1,24

■^x ^CH₃

N-CH-Q 4,77 (trans), N-CH-rO 4,89 (eis), C-O-CH₃ 3,31 (trans), C-O-CH₅ 3,49 (eis) ppm

OCH_x

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Beispiel 2:

l-IsoproOyl^-ZS-carbomethoxy^-hexin-yl- (1J7-4-/3-QXQ- (E)-1-octen-yl-(1j7-5-methoxy-pyrrolidon

a) In eine gerührte Lösung von 13,2 g (166 mMol) Pyridin in 200 ml abs. Methylenchlorid werden bei Raumtemperatur 8,3 g (83 mMol) Chromtrioxid portipnsweise eingetragen. Man rührt 20 Min· bei Raumtemperatur nach, kühlt auf 0⁰C ab und tropft dazu innerhalb von 10 Min, eine Lösung von 10 mMol l-Isopropyl-3-/^-carbomethoxy-2-hexin-yl- (lJ[7-4-h2^droxymethyl-5-methoxy-pyrrolidon in 25 ml abs. Methylenchlorid« Nach weiteren 30 Min. werden 75 ml 2n Schwefelsäure zugegeben, die organische Phase abgetrennt, getrocknet und im Vakuum bei einer Badtemperatur von maximal 30⁰C eingedampft. Das so erhaltene l-Isopropyl-3-/F-carbomethoxy-2-hexin-yl-(lJ7-4-formyl-5-methoxy-pyrrolidon /Rp₁ = 0,65, ^Rp2 ⁼ O»77 (AethylacetatJ7 wird ohne weitere Reinigung für die nächste Reaktionsstufe eingesetzt.

b) 10 mMol Dimethyl-(2-oxoheptyl)-phosphonat v/erden in 25 ml abs. Dimethoxyäthan vorgelegt und bei -70⁰C mit 10 mMol Lithiumbutyl in Hexan versetzt. Nach 15-minütigem Nachrühren wird der rohe Aldehyd aus Beispiel (2a), gelöst in 15 ml abs. Dimethoxyäthan, bei -70⁰C zugetropft. Anschliessend wird 10 Minuten bei -70⁰C und 60 Minuten bei Raumtemperatur nachgerührt. Dann wird bei 0⁰C mit 2n H₂SO₄ auf P_H= 3-5 gestellt. Das organische Lösungsmittel wird bei Raumtemperatur im Vakuum weitgehend abdestilliert. Den Rückstand versetzt man mit Diäthyläther und 30 ml Wasser. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase mehrmals mit Diäthyläther extrahiert. Nach dem Trocknen und Eindampfen der gesamten Aetherphasen erhält man das rohe l-Isopropyl-3-/^-carbomethoxy-2-hexin-yl- (1.17-4-/3"-oxo-(E)-l-octen-yl-(l27-5-methoxy-pyrrolidon, das mittels Säulenchromatographie (Kieselgel/Diäthyläther) gereinigt wird. _/10.

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Rp = 0,81 (Diäthyläther)

IR^CH₂SIgJtV = 1745 (C=O), 1705 (C=O), 1645 (C=C) cm

NMR (CDCl₃)": S = CO₂CH₃ 3,63, Ν-φϊ 4,09

/CH₃
BK 1,23, N-CH- 4,67 und 4,79,

0-CH₃ 3,30 und 3,32, C-CH₃ 0,88, Olefin 6,18-6,98 ppm *

CO₂ CH₃

Beispiel 3}

l-Isopropyl-3-/5'-carT3OEiethoxⁱ:,7--2-hexin-yl- (1 )7-4-/3-οχο-4 > 4-dimethyl-(E)-l-octen-yl-(l)7-5-ciethoxy-pyrrolidon

erhält man analog Beispiel (2a, b) durch Einsatz von Dimethyl-(2-oxo-3,3-dimethyl~heptyl)-phosphonat.

Rp = 0,79 (Diäthyläther)

IR (CH₂Cl₂): V= 1740 (C=0), 1700 (C=O), 1640 (C=C) cm

CO₂CH₃

Beispiel 4:

l-Isopropyl^-Z^-carbomethoxy^-hexin-yl- (1 )7-4-/5-oxo-4,4-dimethyl-5-äthoxy- (E )-l-penten-yl- (1 )7-5-aethoxy-pyrrolidon

erhält man analog Beispiel (2a, b) durch Einsatz von Dimethyl-

(2-0X0-3,3-dimethyl )-4-äthoxy-butyl )-phosphonat.

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-U-

Rp = 0,70 (DIäthylather)

IR (CH₂Cl₂): V= 1740 (C=O), 1700 (C=O), 1640 (C=C) cm

-1

Beispiel _ι 5:

phenyl-4-äthoxy- (E )-l-t)uten--yl- (l)7-5-Kiethoxy-pyrrolidon

erhält man analog Beispiel (2a, b) durch Einsatz von Dimethyl-(2~oxo-3-phenyl-3-äthoxy-propyl)-phosphonat.

Rp = 0,71 (Diäthylather)

IR (CH₂Cl₂): V= 1740 (C=O), 1685 (C=O), 1640 (C=C) cm"¹

CO₂CH₃

OCH

Beispiel 6:

l-Isoprowl-;5-/%-carbonethoxy-2-hexin-vl·- (l )7-4-/3"-oxo-5-cyclohexyl- (E )-I~r)ropen-yl- (1 )7-5-methoxy-pyrrolidon

erhält man analog Beispiel (2a, b) durch Einsatz von Dimethy1-(2-oxo-2-cyclohexyl-äthyl )-phosphonat

Rp = 0,70 (Diäthylather

IR (CH₂Cl₂): Y= 1740 (C=O), 1700 (C=O), 1640 (C=C) cm"¹

COo CH

2 °"3

/12

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Beispiel 7:

l-Isopropyl-3-/'5'-carbomethoxv-2-hexin-vl~ (1J7-4-/3'-- (RS )-hydroxy-(Ξ )-l-octen-yl-(l27"5"'nisthoxy-pyrrolidorx

Zu einer Lösung von.1,0 g (2,4 mMol) l-Isopropyl-3-/5'-carbomethoxy-2-hexin-yl-(1,27-4-/3-0X0-(E )-l-octen-yl-(1^,7-5-methoxypyrrolidon (erhalten nach Beispiel 2) In 25 ml abs. Dimethoxyäthan werden 15 ml einer 0,84 molaren Zn(BH₄)₂-Lösung (12,5 mMol) bei O⁰C getropft und 2,5 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Man fügt 2n Schwefelsäure hinzu (p_H =5), rührt kurz nach und puffert anschließend mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung auf P_H = 7 ab. Die filtrierte Lösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand dreimal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende OeI wird mittels Säulenchromatographie (Kieselgel; Diäthyläther) gereinigt.

%i = 0,39, R_F2 = 0,45 (Diäthyläther)

IR (CH₂Cl₂): V"= 3350-3500 (OH), 1735 (C=O), 1695 (C=O) cm"¹

CO, CH,

Beispiel 8;

l-Isopropvl-3-/%-carbomethOxy (Z )-2-hexen-vl- (127-4-/3- (RS )-hydroxy-(E )-l-octen-yl"(l27-5-methoxy-pyrrolidon

l-rsopropyl-3~/<3-carbo:nethoxy- (Z )-2-hexen-yl- (lJ7-4-hydroxymethyl-p3>-rrolidon, erhalten gemäß Patentanmeldung P 24 52 536.8 und P 25 28 036.8 wird analog Beispiel (l) durch elektrochesiische Methoxylierung in l-Isopropyl-3-/'S"-carbomethoxy- (Z )-2-hexen-

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yl-(l27-4-kydroxymethyl-5-methoxy-pyrrolidon überführt und dieses gemäß Beispiel (2a, b) zu der entsprechenden -4-/3"-oxo~ (E)~l-octen-yl-(lJ7-Verbindung umgesetzt. Durch Reduktion gemäß Beispiel (7) erhält man l-Isopropyl^-Z^-carbomethoxy-(Z )-2-hexen-yl- (lJJ-^β- (RS )-hydr oxy- (E )-l-octen-yl- (1)7-5-methoxy-pyrrolidon.

%i - 0,55, Rp₂ = 0,61 (Diäthyläther)

IR (CH₂Cl₂): V= 3350-3550 (OH), 1745 (C=O), 1700 (C=O) cm"¹ NMR (CDCl₃): 6 = CO₂CH₃ 3,62, Ν-φί 4,12

CH

N-/ ³ 1,21, N-CH-O 4,52 und 4,64, OCH₃ 3,29, ^NCH₃

C-CH₃ 0,89, Olefin 5,30-5,70 ppm

Beispiel 9:

l~Isopropyl-3-/5-carbomethoxy-2-hexin-yl- (l_}7-4—/3- (RS )-hydroxy-4 , 4-dimethyl«5--äthoxy-(E)-l-penten-yl- pyrrolidon

erhält man analog Beispiel (7) aus l-Isopropyl-3-/6"-carbomethoxy-2-hexin-yl-(lJ7-4-/5-oxo-4,4-dimethyl-5-äthoxy-(E)-l-pentenyl-(lJ7-5-niethoxy-pyrrolidon,(erhalten gemäß Beispiel 4).

Rp = 0,55 (Diäthyläther)

IR (CH₂Cl₂): Y= 3480 (OH), 1740 (C=O), 1700 (C=O) cm"*¹

/14 709826/1063

At*

Beispiel 10:

l~IsoOropvl-5-/^-carboisppropyloxy72~hexin-vl- (1)7-^-/3- (RS )-hydroxy-4—Phenyl-4~äthoxv~(B)-l-buten-yl-(l27~5-niethoxypyrrolidon

5 mMol l-Isopropyl-3-/6"-carbomethoxy-2-hexin-yl-(lj>7-4-/3--oxo-4~phenyl-4-äthoxy-(E)-l-buten-yl-(lJ7-5-methoxy-pyrrolidon (erhalten nach Beispiel 5) werden zusammen mit 25 mMol frisch destilliertem Aluminiumtriisopropylat in 25 ml abs. Toluol 2 - 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird unter weiterer Kühlung mit In Schwefelsäure auf P_H = 2-3 gestellt, die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Zur Reinigung wird das Reaktionsprodukt über Kieselgel (Diäthylather) chromatographiert.

Rp₁ = 0,60, Rp₂ = 0,66 (Diäthyläther)

IR (CH₂Cl₂): NT = 3350-3500 (OH), 1720 (C=O), 1685 (C=O) cm"¹

NMR (CDCl₃): S = CO₂-φί 4,98,

/CH₃ /· /CH₃

CO₂-(^ 1,21, N-CH 4,10, N-( 1,21, CH₃ i2H₃

N-CH-O 4,46 und 4,63, OCH₃ 3,25, Phenyl 7,27, Olefin 5,30-5,70 ppm

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Beispiel 11:

l-IsoproOvl--3-/^~carboisopropyloxy-2-hexin-yl-(1)7-4-/5-(RS)-hydroxv-3-cyclohexyl-(E)-l-propen-yl-(1)7-5-nethoxy-pyrrolidon

erhält man analog Beispiel (10) aus l-Isopropyl-3-2[£-carbomethoxy-2-hexin-y 1- (l]7-4-/!5-oxo-3 -eye lohexy1- ( E )-l-pr op enyl-(lJ7-5-methoxy-pyrrolidon (erhalten nach Beispiel 6).

Rp₁ = 0,63, Rp₂ = 0,68 (Diäthyläther)

IR (CH₂Cl₂): V = 3450 (OH), 1725 (C=O), 1690 (C=O) cm""¹ NMR (CDCl₃): <S = CO₂-(5h 4,99,

/CH₃ CH₃

CO₂-K 1,21, N-CH 4,10, N-C 1,21,

^XCH₃ ^{X X}CH₃

N-CH-O 4,58 und 4,72, OCH₃ 3,33, Olefin 5,50 - 5,80 ppm

OCH₃

Beispiel 12:

1-Isopr opyl-3-/6~~carboisoOropyloxy--2-hexin--yl- (\)7-4-/5- < hydroxy-4 , 4-dimethyl-(E)-l-octen-yl-(1 )7-5-methoxy-pyrrolidon

erhält man analog Beispiel (10) aus l-Isopropyl-3-/,6~-carbomethoxy-2~hexin-'yl~ (lJ7~4-/5-oxo-4,4-dimethyl- (ß)-l-octen-yl-5-methoxy-pyrrolidon (erhalten nach Beispiel 3).

R_Fi = 0,55, Rp₂ = 0,62 (Diäthyläther)

IR (CH₂Cl₂): V = 33CO-35OO (OH), 1720 (C=O), 1685 (C=O) cn"¹ NI'IR (CDCl₃): <S = CO₂-(^H 5,00,

/CH₃ , /CH₃

CO₂-< 1,23, N-CK 4,10, N-< 1,23,

XiH, ^XCH_S

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-P-

. ttK

CH₃

N-CH-O 4,58 und 4,72, OCH₃ 3,34, C-C-C 1,26

CH₃ C-CH₃ 0,90, Olefin 5,60-5,80 ppm

Beispiel 13r

l-IsoproDvl-3-/5'-carboisopropvloxv- (Z )-2-hexen-yl- (RS )-hydroxy-4«4-dimethyl- (E )-l-octen-yl- (1)7-5-methoxy- pyrrodlidon ■

erhält man ausgehend von l-Isopropyl-3-/6~-carbomethoxy-(Z)-2-hexen-yl-(lJ7--4-hydroxymethyl~pyrrolidon unter Anwendung der Verfahrensstufen analog Beispiel (1) und (3) aus 1-Isopropyl-3-/6"—carbomethoxy-(Z )-2-hexen-yl- (1_}/-4-/3~-οχο-4,4-dimethyl-(E)-l-octen-yl-(lJ7-5-methoxy-pyrrolidon analog Beispiel (10).

ftpi = 0,59, Rp₂ = 0,66 (Diäthyläther) ·^:

IR (CH₂Cl₂): V" = 3350-3500 (OH), 1740 (C=O), 1695 (C=O) cm"¹

7Q9826/1063

Beispiel 14:

l-IsoproOvl-3-/^'-carbomethoxv-· (Z )-2-hexen-vl hvdroxy-4«4-dimethyl-5-äthoxv- (E )-l-Oenten-yl- (l27-5-nethoxy- pyrrolidon

erhält man analog Beispiel (7) aus l-Isopropyl-3-/5'-car'bomethoxy-(Z )-2-hexen-yl-(l27-4-/3-oxo-4,4-dimethyl-5-äthoxy- (E )-lpenten-yl-(lJ7-5-methoxy-pyrrolidon (erhältlich aus 1-Isopropyl- ^-/^-carbomethoxy- (Z )-2-hexen-yl- (l_27-4-hydr oxyme thyl-pyrrolidon analog Beispiel 1 und Beispiel 4).

Rp = 0,71 (Diäthyläther)

IR (CH₂Cl₂): Y= 3500 (OH), 1740 (C=O), 1700 (C=O) cm"¹

(CDCl₃): S= CO₂CH₃ 3,61, Ν-φϊ 4,11,

CH

N-/ ³ 1,21, N-CH-O 4,54 und 4,64, OCH₃ 3,29 ^XCH₃
CH₃-

C-C-C 0,86, 0-CH₂-C 3,45, 0-C-CH₃ 1,18 CH₃ Olefin 5,30-5,80 ppm

OCH₃ OH

Beispiel 15:

1-Isopr opyl-3-/5^>-carbociethoxv- (Z )-2-hexen-y !-(1)7-4-/5- (RS)-

xy- (E )-l-buten-yl- (1 )7-5-methoxy-

pyrrolidon

erhält man ausgehend von l-Isopropyl-3-/6"-carbomethoxy-(Z)-2-hexen-yl-(lJ7-4-hydroxymethy!-pyrrolidon unter Verwendimg der Verfahrensstufen analog Beispiel (1) und (5) aus l-Isopropyl-3-/δ-earbomethoxy-(Z )-2-hexen-yl- (lJ>7-4-/3-oxo-4-phenyl-4-äthoxy-(E)-l-buten-yl-(lJ7-5-methoxy-pyrrolidon analog Beispiel (10).

70982S/1063

Rp₁ = 0,58, R^> = 0,64 (Diäthylather) IR (CH₂Cl₂): V = 3350-3550 (OH), 1725 (C-O), 1690 (C=O) NMR (CDCl₃): S = CO₂-^H 5,00

co

4h

1,21, N-UH 4

.,1O, N-/^Uil:

\ΛΤΤ

1,21,

OCH₃ 3,22, N-CH-O 4,39 und 4,56, Phenyl 7,27, Olefin 5,15-5,70 ppm

Beispiel 16:

l-Isopropyl^-ffi-carboisopropyloxy- (Z )-2-hexen-yl- (1^7-4-/3- (RS) ■ hydroxy-3-cyclohexyl- (E )-l-propen-yl- (127-5-methoxy-pyrrolidon

erhält man ausgehend von l-Isopropyl-3-/£-carbomethoxy-(Z)-2-hexen-yl-(lJ7-4-hydroxymethyl-pyrrolidon unter Anwendung der Verfahrensstufen analog Beispiel (l) und (6) aus 1-Isopropyl-3-/5~carbomethoxy-(Z )-2-hexen-yl- (127-4-/5-OXO^-CyC lohexyl- (E )-l-propen-yl-(lJ7-5-methoxy~pyrrolidon analog Beispiel (10).

Rp₁ = 0,63, Rp₂ = 0,72 (Diäthylather) IR (CH₂Cl₂): Y= 3300-3500 (OH), 1725 (C=O), 1695 (C=O) NMR (CDCl₃): cf = CO₂(5h 4,99,

fW PFT

CO₂-/ "³ 1,22, N-CH 4,12, N-/ "^S 1,22, ^XCH₃ ^{v X}CH₃

N-CH-O 4,53 und 4,65, OCH₃ 3,31, Olefin 5,30-5,80 ppm

OCH₃ OH \ /

/19

709826/1063

Beispiel 17:

1- Isopr OT3vl-5-/^-carbohvdroxy- ( Z )-2-hexen-yl- (1J7-4-/3- (RS) -hydroxy-(E)~l-octen-yl-(l27-5-methoxy-pyrrolidon

1,5 mMol l-Isopropyl-^-^-carbomethoxy- (Z )-2-hexen-yl-(1J7-4-/[J-(RS )-hydroxy-(E)-l-octen-yl- (127-5-methoxy-pyrrolidon, erhalten nach Beispiel (8), werden in einem Gemisch aus 25 ml In NaOH, 5 ml Methanol und 5 ml Dimethoxyäthan gelöst und 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man säuert mit In H₂SO₄ an (p_K = 3) und extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und dampft ein. Man erhält als Rückstand die gewünschte Verbindung als farbloses dickflüssiges OeI.

Rp = 0,32 (HCCl₃ : CH₃OH = 90 : 10)

IR (CH₂Cl₂ ):ΛΓ= 3200-3450 (OH), 1720 (C=O), 1690 (C=O) cm"¹

:o_sH

OCH₃ OH

Beispiel 18;

l-Isopropyl-3-/6*-carbohydro:cy-2-hexin-yl- (1 _)_7-4-/3~- (RS )-hydroxy- (E )-l-octen-yl- (l_)7-5-niethoxy-pyrrolidon

erhält man analog Beispiel (17) aus l-Isopropyl-3-^-carbomethoxy-2-hexin-yl-(1J7-4-/3-(RS)-hydroxy-(E)-l-octen-yl-(1.17-5-methoxy-pyrrolidon (erhalten nach Beispiel 7).

Rp = 0,31 (HCCl₃ : CH₃OH = 90 : 10)

IR (CH₂Cl₂): V= 3200-3500 (OH), 1720 (C=O), 1695 (C=O) cm"¹

7Q9826/1063

CO₂H

Nach dem gleichen Verfahren lassen sich insbesondere noch folgende Verbindungen der Formel I herstellen, wobei auf diese Weise nicht nur die genannten Ester, sondern selbstverständlich auch die entsprechenden Säuren und deren physiologisch verträgliche Amin- und Metallsalze zugänglich sind:

19) l-Isopropyl-3-/5'-carl)omethoxy-2-hexüi-yl-(lJ7-4-Z? hydroxy-(E)-l-hepten-yl-(127-5-methoxy-pyrrolidon

CO₂CH₃

-N

OCH

20) l-Isopropyl-J-^F-carbomethoxy-(Z)-2-hexen-yl- (127-4-/3- (RS )■ hydroxy- (E)-l-hepten-yl- (lJ7-5-niethoxy-pyrrolidon

'CO₂CH₃

21) l-Isopropyl-3-/^-carbomethoxy-hexanyl- (l)J-4-/3- (RS )-hydroxy- (E )-l-hepten-yl- (l_27-5-methoxy-pyrrolidon

0
L ^CH3

/21

709826/1063

22) l-Isopropyl-3-/S'-carbomethoxy-2-hexin-ylhydroxy-(E )-l-nonen-yl- (lj[7-5-niethoxy-pyrrolidon

-4-/3-(RS)-

CO« CH,

OH

23 ) l-Isopropyl~3-/5'-carboinethoxy- (Z )-2-hexen-yl- (1J.7-4-/5- (RS )· hydroxy-(E)-l-nonen-yl-(lJ7-5~methoxy-pyrrolidon

O₂CH₃

24) l-Isopropyl-3-/^-carboinethoxy-hexanyl- (1)J-A-/J- (RS )■ hydroxy- (E )-l-nonen-yl-

O₂CH₅

25 ) l-Isopropyl^-ZS'-carbomethoxy-a-hexin-yl- (1.17-4-/3- (RS )-hydroxy-(E)-l-decen-yl-(l27-5-methoxy-pyrrolidon

CO₂CH₃

/22

709826/1063

- QSt -

26) l-Isopropyl~3-/^-carbomethoxy-(Z)-2-hexen-yl-(l27-4-/5"-(RS)-hydroxy-(E )-l-deceri-yl- (127-5-methoxy-pyrrolidon

27) l-Isopropyl-3-/6*-carbomethoxy-hexanyl-(1J7-4-/5-(RS)· hydroxy- (E)-l-decen-yl- (lJ7-5-niethoxy-pyrrolidon

O₂ CH

OCH₃

'H

28) l-Isopropyl-3-/S'-carbomethoxy-2-hexin-yl-(lJ7-4-/3'-(RS)■ hydroxy-3-cycloheptyl- (E)-l-propen-yl- (lJ7~5-niethoxypyrrolidon

CO₂CH₃

) l-Isopropyl-3-/^"-carbonethoxy- (Z )-2-hexen-yl-(RS )-hydroxy-3-cycloheptyl-(E)-l-propen-yl-(127-5 methoxy-pyrrolidon

"CO₂CH₅

709826/1063

) l-Isopropyl-3-/£-carboinethoxy-hexanyl-(127-4-/3-(RS)-hydroxy-3-cycloheptyl-(E)-l-propen-yl-(l27-5-ißethoxypyrrolidon

31) 1-Isopropyl-3-/^-carbomethoxy-2-hexin-y1-(127-4-/5-(RS)-hydroxy-4-(4-chlorphenoxy)-(E)-l-buten-yl-(l27-5-niethoxypyrrolidon

XO₂CH₃

32) l-Isopropyl~3-/?'-car'bomethoxy-(Z)-2-hexen-yl-(l27-4-/3· (RS)-hydroxy-4-(4-chlorphenoxy)-(E)-l-buten-yl-(127-5-methoxy-pyrrolidon

33) l-Isopropyl-S-ZS-carbomethoxy-hexanyl-(127-4-/3-(RS)-hydroxy-4-(4-chlorphenox3?-)-(E )-l-buten-yl- (127-5-raethoxy-pyrrolidon

^C CO₂CH₃

-Cl

'ti

709826/1063

34) l-Isopropyl-^-Z^-carboinethoxy-Z-hexin-yl- (127-4-/3"- (RS )· hydroxy—4— (4-f luorphenoxy)- (E )-l-buten-yl~ 0-27-5-methoxy-pyrrolidon

^Q CO₉ CH,

35) l-Isopropyl-3-/^-carlDOEiethoxy-(Z)-2-hexen-yl-(127-4-/3-(RS )-hydroxy-4- (4-f luorphenoxy)- (E)-l-buten-ylmethoxy-pyrrolidon

O₂CH₃

) l-Isopropyl^-ZS-carbomethoxy-hexanyl- (127-4-/3- (RS )■ hydroxy-4-(4-fluorphenoxy)-(E)-l-buten-yl-(127-5-methoxy-pyrrοlidon

) l-Isopropyl-3-/£-carbomethoxy-2-hexin--yl-(127-4-/3-(RS)-hydroxy-4-(3-chlorphenoxy)-(E )-l-buten-yl- (127-5- ' methoxy-pyrrolidon .0

7 0 9 8 2 6/1063

- ti.

) l-Isopropyl-3-/^'-car'bomethoxy- ( Z )-2-hexen-yl-(RS )-hydroxy-4- (3-chlorphenoxy)- (E )-l-"but en-yl- (ΐ£7-5 methoxy-pyrrolidon

39) l-Isopropyl^-Z^-carbomethoxy-hexanyl- (127-4-/5- (RS)■ hydroxy-4-(3-chlorphenoxy)-(E)-l-buten-yl-(127-5-methoxy-pyrrolidon

40) l-Isopropyl^-Z^-carbomethoxy-a-hexin-yl- (127-4-/3- (RS )-hydroxy-4- (3-trif luormethylphenoxy)- (E )-l-t)uten-yl- (127-5-methoxy-pyrrolidon

COoCH,

41) l-Isopropyl-3-/5"-carbomethoxy- (Z )-2~hexen-yl- (127-4-/J-(RS)-hydroxy-4-(3-trifluormethylphenoxy)-(E)-l-TDutenyl-(l27-5-methoxy-pyrrolidon

709826/1063

.30.

42) l-Isopropyl-3-/^-carbomethoxy~hexanyl- (127-4-/3- (RS )-hydroxy-4- ( 3-tr if luormethylphenoxy)- (E )-l-buten-yl- (IjJ-5-methoxy-pyrrolidon

-CO₂CH₃

OCB

709826/1063

Claims

HOE 75/F

PATENTANSPRÜCHE:

/1/ Verbindungen der Formel

worin bedeuten:

R einen oo-verzweigten Alkylrest mit 3-6 C-Atomen oder einen Cyeloalkylrest mit 3-7 Ringgliedern,

R Wasserstoff, einen niedermolekularen aliphatischen Kohlen-"wasserstoffrest oder einen cycloaliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3-8 Kohlenstoffatomen, •χ

"Br einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-10 C-Atomen, der seinerseits substituiert sein kann durch einen O-Alkylrest mit 1-5 C-Atomen, durch einen Phenoxy-• rest, der durch ein oder mehrere gegebenenfalls halogensubstituierte Alkylgruppen mit 1-3 C-Atomen und/oder durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert sein kann, oder durch einen Cyeloalkylrest, der seinerseits durch eine oder mehrere Alkylgruppen mit 1-3 C-Atomen substituiert sein kann,

R einen Alkylrest mit 1-4 C-Atomen,

A eine -C=C-, -CH=CH- (eis) oder -CHp-CHp-Gruppe, und worin die Seitenketten in 3- und 4-.Stellung des Pyrrolidonringes in trans-Stellung zueinander stehen, sowie die physiologisch verträglichen Metall- und Aminsalze der freien Säuren.

ORJQJNAL INSPECTED

/28

709826/1063

HOE 75/P
2. Verfahren zur Herstellung von Pyrrol idonen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) eine Verbindung der Formel II 0

II

worin R , R , R und A die zur Formel I angegebene Bedeutung haben, mit der Maßgabe, daß R^H ist, zu einem Aldehyd der Formel III

III

b) den erhaltenen Aldehyd der Formel Illmit einem Phosphonat der Formel IV .

O ti

IV

worin ΐτ die zur Formel I angegebene Bedeutung hat und R^ einen (C₁-Cn )-Alkylrest bedeutet, zu einer Verbindung der Formel V

1 2 "5 4

worin R , R , R-% R und A die .zur Formel I genannte Bedeutung

haben mit der Maßgabe, daß R -/ H ist,

/29

709826/1063

HOE 75/F ^1

e) in der erhaltenen Verbindung der Formel V die Ketoearbonyl-· gruppe reduziert, wobei eine Verbindung der Formel I entsteht, und diese gegebenenfalls in üblicher Weise in die freie Säure oder deren physiologisch verträgliches Metall- oder Äminsalz überführt.
3. Verbindungen der Formel III

III

1 2 4

worin R , R , R und A die zur Formel I angegebene Bedeutung haben mit der Maßgabe, daß R^H ist.
4. Verbindungen der Formel V
0.

1 2 "5

worin R , R , R^ und A die zur Formel I genannte Bedeutung

haben mit der Maßgabe, daß R² ^ H ist.
5. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der in Anspruch 1 genannten Formel I,gegebenenfalls mit üblichen pharmazeutischen Trägern und/oder Stabilisatoren, in eine therapeutisch geeignete Anwendungsform bringt.
6. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der in Anspruch 1 genannten Formel I oder bestehend

/30 709826/1063

HOE 75/F 341

aus einer solchen Verbindung.
7. Verwendung einer Verbindung der in Anspruch 1 genannten Formel I in Arzneimitteln oder als Arzneimittel.

709826/106 3