DE2627616A1 - Verfahren zur herstellung von neuen 2-piperidinoalkyl-1,4-benzodioxanen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuen 2-piperidinoalkyl-1,4-benzodioxanenInfo
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Description
ClBA-GElGY AG, CH-4002 Basal
Case 4-9961/SU 624/+
Deutschland
Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Piperidinoalkyl-1,4-benzodioxanen.
Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen 2-Piperidinoalkyl-(1-benzofuranen oder 1,4-benzodioxanen)
der allgemeinen Formel I
(X)
Ph \^H ^ (CH2) pX /R3 (D,
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worin Ph einen 1,2-Phenylenrest bedeutet, der gegebenenfalls
durch einen bis drei, gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt von Niederalkyl, Hydroxy, Mercapto, Niederalkoxy,
Niederalkylendioxy, Benzyloxy, Niederalkylthio, Halogen, Tri~
fluormethyl, Nitro oder Amino substituiert ist, X für Sauerstoff oder Schwefel steht, m die ganze Zahl 0 oder 1 und η diejenige
von 1 bis 4 bedeutet, jedes der Symbole ρ und q für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht, wobei (p+q) die Zahl 4 ist,
jedes der Symbole R-, und R„ Wasserstoff, Niederalkyl oder HPh
bedeutet, R- für Wasserstoff, Hydroxy, Niederalkoxy, niederes
oder höheres Alkanoyloxy steht, R, Niederalkyl, HPh-Niederalkyl·,
HPh oder Naphthyl, welches gegebenenfalls wie Ph substituiert ist, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Benzofuryl, Benzothienyl, ChinoTyl
oder Isochinolyl, welche heterocyclische Reste gegebenenfalls wie Ph substituiert sind, bedeutet, sowie S-Oxiden oder Säureadditionssalzen,
insbesondere therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen dieser Verbindungen.
Ein 1,2-Phenylenrest Ph ist vorzugsweise monosubstituiert, wobei die Substituenten durch folgende Gruppen i^ustriert
werden: Niederalkyl, z.B. Methyl, Aethyl, n- oder i-Propyl oder -Butyl; Hydroxy, Mercapto; Niederalkoxy, z.B.
Methoxy, Aethoxy, n- oder i-Propoxy oder -Butoxy, Niederalkylendioxy,
z.B. Methylendioxy, 1,1- oder 1,2-Aethylendioxy, Benzyl-
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oxy, Niederalkylthio, z.B. Methylthio oder Aethylthio, Halogen,
z.B. Fluor, Chlor oder Brom; Trifluormethyl, Nitro oder Amino.
Von den genannten ganzen Zahlen ist m vorzugsweise 1, wenn die Formel I 1,4-Benzodioxane oder 1,4-Benzoxathiane darstellt,
oder Null, wenn jene Formel 1-Benzofurane bedeutet. Die Alkylengruppe C ^ bedeutet vorzugsweise Methylen, 1,1- oder
1,2-Aethylen, 1,2- oder 1,3-Propylen, 1,2-, 1,3- oder 1,4-Butylen,
und jedes der Symbole ρ und q steht vorzugsweise für die Zahl 2. . ■
Jedes der Symbole R, und R^ bedeutet vorzugsweise
Wasserstoff, aber auch Niederalkyl, insbesondere Methyl, oder einen anderen oben genannten Niederalkylrest. Eines von diesen
Symbolen, insbesondere R?, kann auch für gegebenenfalls substituiertes
Phenyl stehen, wobei die Substituenten diejenigen eines H-Ph-Restes sind.
Das Symbol R~ steht vorzugsweise für freies, veräthertes
oder verestertes Hydroxy, wie Niederalkoxy, z.B. für einen oben genannten Niederalkoxyrest; niederes oder höheres Niederalkanoyloxy,
z.B. Acetoxy, Propionyloxy oder Pivalyloxy; Octanoyloxy,
Decanoyloxy, Undecanoyloxy, Lauroyloxy, Myristoyloxy,
Palmitoyloxy oder Stearoyloxy; aber auch für Wasserstoff.
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Eine Niederalkylgruppe R, ist vorzugsweise eine sekundäre
oder tertiäre Alkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen,
wie i-Propyl, i- oder tert.-Butyl, -Pentyl oder -Hexyl. Eine Aralky!gruppe
R, ist vorzugsweise eine HPh-C H„ -Gruppe, z.B. Benzyl,
1- oder 2-Phenyläthyl. Besonders bevorzugte Gruppen R, sind Phenylgruppen
HPh, welche bereits oben genannt sind; aber auch 1- oder 2-Naphthy!gruppenj welche wie für HPh angegeben, substituiert sein
können. Heterocyclische R,-Gruppen sind vorzugsweise unsubstituiertes
2- oder 3-Furyl oder -Thienyl-, 2-, 3- oder 4-Pyridyl;
2- oder 3-(1-Benzofuryl oder 1-Benzothienyl); 2-, 3- oder 4-Chino-IyI
oder 1-, 3- oder 4-Isochinolyl, wobei diese Gruppen durch ein
bis drei Niederalkyl-, vorzugsweise Methylgruppen, substituiert sein können.
Da in den Verbindungen der allgemeinen Formel I mindestens ein Stickstoffatom vorhanden ist, können sie in Form von
Säureadditionssalzen, insbesondere therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen, z.B. solchen, die von den unten genannten
Säuren abgeleitet sind, vorliegen. Die S-Oxide der Erfindung sind solche Verbindungen der Formel I, in welchen X die Gruppe
der Formel SO bedeutet.
Der Ausdruck "nieder" definiert in den oben oder nachfolgend
genannten organischen Resten oder Verbindungen solche
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mit höchstens 7, vorzugsweise 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen.
Der Ausdruck "höher" definiert Reste mit 8 bis 20, vorzugsweise
10 bis 16 Kohlenstoffatomen.
Die Verbindungen der Erfindung zeigen wertvolle pharmakologische, z.B. analgetische und hauptsächlich neuroleptische
Wirkungen, wobei die günstigen Eigenschaften von den extrapyramidalen Nebenwirkungen (in Abhängigkeit von der Dosis) weit auseinander
liegen. Diese scharfe Trennung der Wirkungsart ist bisher bei den anderen neuroleptischen Mitteln, z.B. Haioperidol, nicht
beobachtet worden. Diese Eigenschaften können in Tierversuchen, vorzugsweise an Säugetieren, z.B. Mäusen, Ratten, Hunden und insbesondere
Affen, als Testobjekte, nachgewiesen werden. Die erfindungsgemässen
Verbindungen können an Tiere enteral, z.B. oral, oder parenteral, z.B. subcutan, intraperitoneal oder intravenös,
z.B. in Form von Gelatine-Kapseln, Stärke-enthaltenden Suspensionen,
wässerigen Lösungen oder Suspensionen, verabreicht werden. Man verwendet dabei orale Dosen von ungefähr 0,1 bis 10 mg/kg/Tag,
vorzugsweise ungefähr 0,5 bis 5 mg/kg/Tag, insbesondere 1 bis 2,5 mg/kg/Tag. Die genannten Verbindungen, z.B. das 2-[2-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)-äthyl]-l,4-benzodioxan,
oder sein Hydrochlorid, verursachen in den oben genannten oralen Dosen, insbesondere zwischen ungefähr 0,5 und 5 mg/kg/Tag, eine Verminderung
des Hebelbetätigungs-Reflexes von Totenkopf-Aeffchen
609882/1 1 ßi
(squirrel monkeys). Dieser Test wird wie folgt durchgeführt: Affen werden in gewissen Zeitintervallen einem elektrischen
Schock, der durch die FUsse gegeben wird, ausgesetzt. Die Tiere können diesem elektrischen Impuls ausweichen, wenn sie eine
Taste drücken. Die Affen werden durch Training dazu gebracht, eine Taste vor dem Eintritt der elektrischen Entladung zu drücken.
Jeder Tastendruck verschiebt den elektrischen Schock um 20 Sekunden. Versäumt der Affe innerhalb von 20 Sekunden die Taste zu
drücken, so wird er kurze (0,5 see.) elektrische Schocks alle 20 Sekunden bis zu seinem nächsten Tastendruck erleiden. Unter
Kontrollbedingungen drücken die Affen den Hebel mit einer verhältnismässig
stetigen Geschwindigkeit, so dass sie selten mehr als 5 oder 6 Schocks während einer vierstündigen Versuchsperiode
erhalten. Die auf ihre neuroleptischen Wirkungen untersuchten neuen Verbindungen unterdrücken die erlernte bedingte Vermeidungs-Verhaltensxveise
der Versuchstiere. Die Blockierung dieser Eigenschaft offenbart sich in der Abnahme der Fähigkeit zur Ausweichung
vor dem elektrischen Schock, wobei die Versuchstiere eine wesentlich höhere Anzahl von Schocks erleiden.
Weiter rufen die neuen Verbindungen, z.B. der Propionsäureester der oben genannten Dioxanverbindung, bei einer vorstehend
erwähnten oralen Dosis, insbesondere zwischen ungefähr 5 und 10 mg/kg/Tag, analgetische Effekte in der Maus hervor. Diese Wirkungen
können gemäss dem Schwanz-Wegschnellen- oder dem Phenylchinon-Krümmungstest
nachgewiesen werden. Im erstgenannten Test
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wird auf den Schwanz von männlichen Ratten ein Wärmestrahl gerichtet
und die Dauer der Bestrahlung gemessen. Der Endpunkt dieses Zeitintervalles ist der Moment, in welchem das Tier seinen Schwanz
aus dem Strahlungsbereich wegzieht. Der Hitze-Reiz wird nie länger als 10 Sekunden angewendet. Der Zeitwert (Kontrollwert) wird vor
der Medikation bei jedem Tier bestimmt. Für die Bestimmung des Vorhandenseins von analgetischen Wirkungen wird der Durchschnittswert
der Kontrollwerte berechnet und drei Standard-Abweichungswerte werden dazugezählt. Die nach der Medikation der Tiere erhaltenen Zeitwerte,
welche über dem vorher genannten erhöhten Durchschnittswert liegen, bezeugen das Vorhandensein einer analgetischen Wirkung.
Im Krlimmungstest injiziert man männlichen Mäusen intraperitoneal
2,5 mg/kg Phenylchinon 20 Minuten nach der oralen Verabreichung von Verbindungen der Erfindung. Man bestimmt die Anzahl
der Mäuse, welche sich nach 5-15 Minuten nach der Injektion vor Schmerz krümmen, wobei die unveränderten Versuchstiere die vorhandene
analgetische Wirkung zeigen.
Die Verbindungen der Erfindung können dementsprechend als analgetische und vorzugsweise als neuroleptische Mittel, z.B.
in der Behandlung von aggressiven Zuständen, Erregtheit, Angst und Schmerz bei Tieren, vorzugsweise Säugetieren, verwendet werden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können auch als Zwischenpro-
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2§2
dukte in der Herstellung von anderen wertvollen, insbesondere pharmakologisch
aktiven Verbindungen eingesetzt werden.
Bevorzugte Verbindungen sind diejenigen der allgemeinen Formel I, worin Ph einen 1,2-Phenylenrest bedeutet, der gegebenenfalls
durch einen oder zwei Substituenten,ausgewählt von Niederalkyl,
Hydroxy, Mercapto, Niederalkoxy, Niederalkylendioxy, Benzyloxy,
Kiederalkylthio, Halogen, Trifluormethyl, Nitro oder Amino substituiert
ist, X für Sauerstoff oder Schwefel steht, m die ganze Zahl 0 oder 1 bedeutet, η für die ganze Zahl von 1 bis 4 steht, jedes der
Symbole ρ und q eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet, wobei (p+q)
die Zahl 4 ist, jedes der Symbole R. und R„ für Wasserstoff oder
Niederalkyl steht, R„ Wasserstoff, Hydroxy, Niederalkoxy, niederes
oder höheres Alkanoyloxy bedeutet, R, für Niederalkyl, HPh-C Η« ,
HPh oder gegebenenfalls durch einen oder zwei Niederalkylreste substituiertes Furyl, Thienyl oder Pyridyl steht, und therapeutisch
verwendbare Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
Bevorzugt sind weiter Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Ph einen 1,2-Phenylenrest bedeutet, der gegebenenfalls
durch einen oder zwei Substituenten, ausgewählt von Alkyl, Alkoxy
oder Alkylthio mit je höchstens 4 Kohlenstoffatomen, Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist, X für Sauerstoff steht, m die
ganze Zahl 0 oder 1 bedeutet, η für die ganze Zahl von 2 bis 4 steht, jedes der Symbole ρ und q die Zahl 2 bedeutet, jedes der
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Symbole R1 und R9 für Wasserstoff oder Alkyl mit höchstens 4 Kohlens
to ff atomen steht, R,. Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit höchstens
4 oder Alkanoyloxy mit höchstens 16 Kohlenstoffatomen bedeutet, R, für sek. oder tert. Alkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen,
HPh-CH2, HPh, 2- oder 3-Furyl oder -Thienyl, 2-, 3- oder
4-Pyridyl steht, und therapeutisch verwendbare Säureadditionssalze
dieser Verbindungen.
Besonders hervorzuheben sind Verbindungen der allgemeinen Formel II
(CH2 )y—N.
(II),
worin R Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy oder Alkylthio mit je höchstens
4 Kohlenstoffatomen, Halogen oder Trifluormethyl bedeutet,
χ für die Zahl 1 oder 2 steht, y die ganze Zahl von 2 bis 4 bedeutet, R" für Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit höchstens 4 oder
Alkanoyloxy mit höchstens 16 Kohlenstoffatomen steht, R! sek.
oder tert. Alkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, R -Benzyl, R -Phenyl, 2- oder 3-Furyl oder -Thienyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl
bedeutet, und therapeutisch verwendbare Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
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262761S
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R Wasserstoff, Methyl, Aethyl, Methoxy, Aethoxy,
Methylthio, Aethylthio, Fluor, Chlor oder Trifluormethyl bedeutet, χ für die Zahl 1 oder 2 steht, y die Zahl 2 oder 3 bedeutet, R"
Wasserstoff, Hydroxy, Methoxy, Aethoxy oder Alkanoyloxy mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, R1 für i-Propyl, i- oder tert,-Butyl,
Benzyl, R -Phenyl, 2- oder 3-Furyl oder -Thienyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl steht, und therapeutisch verwendbare Säureadditionssalze
dieser Verbindungen.
Besonders hervorzuheben sind Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor
oder Trifluormethyl, jeweils in der 7- oder 8-Steilung bedeutet,
χ für die Zahl 1 oder 2 steht, y die Zahl 2 oder 3 bedeutet, R"
für Hydroxy, Methoxy oder Alkanoyloxy mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen
steht, R1 m- oder p-R -Phenyl bedeutet, und therapeutisch
verwendbare Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden nach an sich bekannten Methoden, z.B. dadurch hergestellt, dass man
a) Verbindungen der allgemeinen Formeln III und IV
und C ^
Z / \ >s. X R
^(CH9)
(III) (IV)
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worin eines der Symbole Y und Z„ fUr Amino bzw. Imino steht und
das andere eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe bedeutet, kondensiert.
Eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe ist z.B. eine mit einer starken anorganischen oder organischen Säure, vor
allem einer Halogenwasserstoffsäure, z.B. Chlorwasserstoffsäure,
Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder
einer aromatischen Sulfonsäure, z.B. p-Toluolsulfonsäure oder
p-Brombenzolsulfonsäure veresterte Hydroxygruppe. Die Kondensation
wird vorzugsweise in Gegenwart von basischen Kondensationsmitteln, z.B. Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-hydroxyden,
-carbonaten oder -hydrogencarbonaten, wie Natrium-, Kalium- oder Calcium-hydroxyd oder -carbonat, Alkalimetallhydriden, -niederalkoxiden
oder -niederalkanoaten, wie Natriumhydrid, Natriummethylat
oder Natriumacetat, oder von organischen tertiären Stickstoffbasen, wie Triniederalkylaminen oder Pyridinen, z.B. Triäthylamin
oder Lutidin, durchgeführt.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen besteht darin, dass man
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel V
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R3 (V),
-C A-N C2H2-r~R4
R,
worin A eine Gruppe der Formel C H„ o-C0>
c Ho oder Y'-C H0 -
^^ η zn-2 ' η 2n-s η 2η-1
bedeutet, wobei Y' für eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe
steht, R1- Wasserstoff bedeutet oder R, und R1. zusammen eine weitere
C,C-Bindung bilden, Rj fur R, oder HPh-Niederalkanoyl steht, jedes
der Symbole r und s für die ganze Zahl O oder 2 steht, wobei (r+s)
die Zahl 2 oder 4 ist, reduziert.
Die Gruppe Y1 ist vorzugsweise eine mit einer starken
anorganischen oder organischen Säure, vor allem einer Halogenwasserstoff säure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder
Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder einer aromatischen Sulfonsäure, z.B. p-Toluolsulfonsäure oder p-Brombenzolsulfonsäure veresterte
Hydroxygruppe. Die Reduktion wird in an sich bekannter Weise, je nach dem Vorhandensein einer Keto- und/oder Amidcarbonylgruppe
durchgeführt. Die letztere wird vorzugsweise mit einfachen oder komplexen Leichtmetallhydriden, wie Diboran oder Alkalimetall-
-borhydriden, Alkalimetallaluminiumhydriden oder Alkalimetall-alkoxyborhydriden,
z.B. Lithiumaluminiumhydrid und/oder Natrium-trimethoxy-
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borhydrid, vorgenommen. Die Reduktion von Ketonen oder Olefinen
wird vorzugsweise mit katalytisch aktiviertem oder nascierendem Wasserstoff, wie Wasserstoff in Gegenwart von Palladium- oder
Platin-Katalysatoren, oder mit elektrolytisch erzeugtem Wasserstoff, oder vorzugsweise mit Cyanborhydrid, durchgeführt. Schliesslieh
wird die reduktive Eliminierung von Y1 durch Behandlung des
genannten Esters mit den oben erwähnten Hydrid-Reduktionsmitteln, vorzugsweise mit Lithiumaluminiumhydrid, vorgenommen.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen besteht darin, dass man
c) Verbindungen der Formel VI
(X)1
Ph
0 I (CH2>
C CH0 -N ^CO (VI)
η 2n \^ ^^
K J
mit R,-Metallverbindungen kondensiert.
Die genannten Reagenzien sind vorzugsweise Lithium- oder Halogenmagnesium-(Grignard-)-Verbindungen. Die Umsetzung wird in an
sich bekannter Weise, vorzugsweise in Gegenwart von polaren Lösungs-
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mitteln, wie offenkettigen oder cyclischen Aethern, z.B. Diäthyläther,
Tetrahydrofuran oder Dioxan, durchgeführt.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen besteht darin, dass man
d) eine Verbindung der Formel VII
CH ^(CH2) . R
OH Y I ^(CH2) ' R4
R1
worin Y eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe bedeutet, ringschliesst.
Eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe ist z.B.
eine mit einer starken anorganischen oder organischen Säure, vor allem einer Halogenwasserstoffsäure, z.B. Chlorwasserstoffsäure,
Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder einer aromatischen Sulfonsäure, z.B. p-Toluolsulfonsäure oder
p-Brombenzolsulfonsäure veresterte Hydroxygruppe. Der Ringschluss
wird vorzugsweise in Gegenwart von basischen Kondensationsmitteln, z.B. Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-hydroxj^den, -carbonaten
oder -hydrogencarbonaten, wie Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxyd oder -carbonat, Alkalimetallhydriden, -niederalkoxiden
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oder -niederalkanoaten, wie Natriumhydrid, Natriummeihylat oder
Natriurnacetat, oder von organischen tertiären Stickstoffbasen,
wie Triniederalkylaminen oder Pyridinen, z.B. Triäthylamin oder Lutidin, durchgeführt.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen können in
an sich bekannter Weise ineinander übergeführt werden. So können ζ .B, erhaltene Verbindungen, in welchen R„ Hydroxy bedeutet, veräthert
oder verestert, oder ihre Alkalimetall-, z.B. Lithiumsalze,
mit reaktionsfähigen Estern von Niede'ralkanolen oder mit reaktionsfähigen
Alkansäurederivaten, z.B. ihren Halogeniden oder Anhydriden, umgesetzt werden. Erhaltene Ester können nach an sich bekannten
Methoden, vorzugsweise mit wässerigen Alkalien, hydrolysiert werden. YJeiter können erhaltene Phenole mit Diazoalkanen veräthert werden.
Erhaltene Benzylather können auch hydrogenolytisch, z.B. in Gegenwart
von Palladium-' oder Platin-Katalysatoren, gespalten werden. Diese Methode kann auch für die Dehalogenierung eines Restes Ph
oder zur Reduktion einer Nitrogruppe dieses Restes zur Aminogruppe, eingesetzt werden. Die Nitrierung einer Ph-Gruppe kann auch in an
sich bekannter Weise, z.B. durch Erhitzen einer erhaltenen Verbindung mit einem Gemisch von rauchender Salpetersäure und Schwefelsäure
oder Essigsäureanhydrid, oder ihres Nitrates in Trifluoressigsäure,
durchgeführt werden. Ein Jodatam im Ph-Rest kann durch Trifluorinethyl, z.B. durch Umsetzung des Jodids mit Trifluormethyljodid
in Gegenwart von Kupferpulver, ersetst werden. Erhaltene
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Verbindungen können zu Sulfoxiden mit konventionellen milden Oxidationsmitteln,
z.B. Alkalimetallperjodaten, wie Natriumperjodat, oxidiert werden.
Je nach den Verfahrensbedingungen erhält man den Endstoff
in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form seiner Säureadditionssalze. Erhaltene Salze können
in an sich bekannter Weise, z.B. mit stärkeren Basen, wie einem Metall- oder Ammoniumhydroxyd, einem basischen Salz oder Ionenaustauschern,
wie Allcalimetallhydroxyd oder -carbonat, in die freie Verbindung übergeführt werden. Andererseits kann die erhaltene
freie Base mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere Säuren,
welche therapeutisch verwendbare Salze ergeben, verwendet. Solche Säuren sind z.B. anorganische Säuren, wie starke Mineralsäuren,
z.B. Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-
oder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure oder Perchlorsäure; organische Säuren, ζ .B, aliphatische
oder aromatische Carbonsäuren oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Apfel-, Wein-,
Zitronen-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-,
Benzoe-, p-Amino-benzoe-, Anthranil-, p-^dr oxy-benzoe-,
Salicyl- oder p-Amino-salicylsäure, Pamoesäure, Nikotinsäure, Methansulfon-, Aethansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Aethylensulfonsäure;
Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren,
Sulfanilsäure oder Cyclohexansulfaminsäure oder Ascorbinsäure«
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2627®1β
Diese oder andere Salze der neuen Verbindung, wie z.B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Verbindungen
dienen, indem man die freie Verbindung in Salze überführt,
diese abtrennt und aus den Salzen, wiederum die freie Verbindung freimacht.
Infolge der engen Beziehung zwischen der neuen Verbindung in freier Form und in Form ihrer Säureadditionssalze sind im
Vorausgegangenen und nachfolgend unter der freien Verbindung sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Säureadditionssalze
zu verstehen.
Die Ausgangsstoffe der Formeln III bis VIII sind neu, sie können aber nach an sich bekannten Methoden, z.B. wie in den
Beispielen beschrieben, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel III können leicht durch Reduktion einer entsprechenden 1-Benzofuran- oder l,4-Benzodioxan-2-ylalkansäure
mit Lithiumaluminiumhydrid oder Natrium-2-methoxyäthoxy--aluminiumhydrid
zum entsprechenden Alkohol und seine Veresterung mit den oben genannten starken Säuren oder ihren Derivaten,
hergestellt werden. Die erhaltenen reaktionsfähigen Ester können durch Umsetzung mit Ammoniak in einem organischen Lösungsmittel,
z.B. Aethanol oder Benzol, vorzugsweise unter erhöhtem Druck oder erhöhter Temperatur, in die entsprechenden Amine übergeführt
werden.
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262781S
Verbindungen der Formel V können aus den vorher genannten Säuren, durch ihre Umwandlung in ein Halogenid, gemischtes Anhydrid
oder Amid von Imidazol, und Umsetzung dieser Verbindungen mit entsprechenden Piperidinen, erhalten werden. Die ungesättigten
Ausgangsstoffe sind vorzugsweise Enamine, welche aus den entsprechenden
Aldehyden und den vorher genannten Piperidinen hergestellt werden. Die verwendeten Aldehyde können durch Reduktion der oben
genannten Säurehalogenide nach Rosenmund. oder Säurenitrile mit
Diisobutylaluminiumhydrid, erhalten xverden. Schliesslich können die den Ausgangsstoffen der Formel V entsprechenden Alkohole, in
welchen Ausgangsstoffen A die Gruppe der Formel Y'-C H0 Λ bedeu-
η ^n- j_
tet, durch Kondensation eines !-Benzofuran- oder 1,4-Benzodioxan-2-yl-alkylenoxyds
mit den bereits genannten Piperidinen, oder .durch Umsetzung des entsprechenden ct-Bromketons und Reduktion mit Natriumborhydrid,
hergestellt werden. Diese Alkohole sind im USA-Patent 3,914,238 beschrieben. Sie können in an sich bekannter Weise, entweder
durch Umsetzung mit den Säuren HY1 unter wasserfreien Bedingungen,
z.B. in Gegenwart von Schwefelsäure, oder mit Halogeniden oder Anhydriden der oben genannten Säuren, z.B. Tosylchlorid, in
ihre reaktionsfähigen Ester umgewandelt werden.
Die Ausgangsstoffe der Formel VI können analog zt.im Verfahren
a), d.h. durch Umsetzung von entsprechenden Piperidonen mit den in diesem Verfahren genannten reaktionsfähigen Estern, hergestellt
werden.
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Schllesslich können die Ausgangsstoffe der Formel VII
durch Mannich-Reaktion der oben genannten Piperidine mit entsprechenden Aldehyden und/oder Ketonen, Bromierung der erhaltenen
Piperidinoalkanone, Kondensation der erhaltenen a-Bromketone mit
Monoacetyl-brenzcatechin} Reduktion des ketonischen Kondensationsproduktes mit Natriumborhydrid zu dem entsprechenden Alkohol und
seine Veresterung wie im Verfahren a) beschrieben, erhalten werden.
Ausgangsstoffe und Endprodukte der Formeln I bis VII5
welche Isomerengemische sind, können nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch fraktionierte Destillation, Kristallisation und/
oder Chromatographie, in die einzelnen Isomeren getrennt werden. Racemische Produkte können in die optischen Antipoden, z.B. bei
Trennung ihrer diastereoisomeren Salze, z.B. durch fraktionierte Kristallisation der d- oder £~Tartrate oder cc-MethylbenzylaramoniuiTisalze,
getrennt werden.
. Die oben genannten Reaktionen werden nach an sich bekannten Methoden, in Gegenwart oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln,
vorzugsweise in solchen, welche gegenüber den Reagenzien inert sind
und diese lösen, Katalysatoren, Kondensations- und Neutralisationsmitteln
und/oder in einer inerten Atmosphäre, unter Kühlting, bei
Zimmertemperatur oder bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise beim
Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, bei normalem oder erhöhtem Druck durchgeführt.
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Die Erfindung betrifft ebenfalls Abänderungen des vorliegenden Verfahrens, wonach ein auf irgendeiner Stufe des Verfahrens
erhältliches Zwischenprodukt als Ausgangsmaterial verwendet wird und die verbleibenden Verfahrensschritte durchgeführt werden,
oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird, oder wonach ein Ausgangsmaterial unter den Reaktionsbedingungen gebildet,
oder worin ein Ausgangsstoff in Form eines S-Oxids, eines Salzes oder
eines optisch reinen Antipoden verwendet wird.
Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den eingangs
als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen, insbesondere solchen der Formel II fuhren.
Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der vorliegenden
Erfindung können z.B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz
zusammen oder im Gemisch mit Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen oder parenteralen Verabreichung eignen. Vorzugsweise
verwendet man Tabletten oder Gelatinekapsein, welche den Wirkstoff
zusammen mit Verdünnungsmitteln, z.B. Laktose, Dextrose, Rohrzucker, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln,
z.B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufwei-
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sen; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z.B. Magnesiumaluminiums
ilikat, Stärke-Paste, Gelatine, Traganth, Methylcellulose,
Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z.B. Stärken, Agar, Alginsäure
oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, Enzyme der Bindemittel
und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel. Injizierbare Präparate sind vorzugsweise
isotonische wässerige Lösungen oder Suspensionen,1 und Suppositorien in erster Linie Fettemulsionen oder -suspensionen.
Die pharmakologischen Präparate können sterilisiert sein txnd/oder
Hilfsstoffe, z.B. Konservier-, Stabilisier-, Netz- und/oder Emulgiermittel,
Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotisehen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden
pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologi&ch
wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-
oder Dragierverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1%
bis etv?a 75%, insbesondere von etwa 1% bis etwa 50% des Aktivstoffes.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Illustration der
Erfindung. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben. Wenn nicht anders definiert, wird das Eindampfen von Lösungsmitteln
unter vermindertem Druck durchgeführt.
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Ein Gemisch von 6,68 g 2-(2-Tosyloxyäthyl)-l,4-benzodioxan,
3,54 g 4-Hydroxy-4~pheny!.piperidin, IO g wasserfreiem Natriumcarbonat
und 100 ml 4-Methyl-2-pentanon wird 48 Stunden unter Pdickfluss
gekocht. Das Gemisch wird filtriert, eingedampft und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält das 2-[2-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)-äthyl]-l,4-benzodioxan,
welches bei 142 schmilzt.
Das Produkt wird in 20 ml Aethanol suspendiert, die Suspension mit äthanolischem Chlorwasserstoff neutralisiert und der erhaltene
Niederschlag aus Aethanol-Diäthylather umkristallisiert. Man
erhält das entsprechende Hydrochlorid, welches bei 203 schmilzt.
In analoger Weise wird auch das 2~(4-Hydroxy-4-phenylpiperidinomethyl)-l,4-benzodioxan,
welches nach Umkristallisation aus Methanol bei 215-217° schmilzt, hergestellt.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Eine Lösung
von 16 g Brom in 10 ml Petroläther wird langsam zu einer Lösung von 6,7 g Allylcyanid in 30 ml Petroläther unter Rühren und bei
einer Temperatur von ungefähr -15 zugesetzt, Das Lösungsmittel wird abgedampft und man erhält das ölige 3,4-Dibrombuttersäurenitril
in quantitativer Ausbeute [J.A.C.S. _67, 400 (1945)].
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2S27i1g
Die letztgenannte Nitrilverbindung wird in fünf gleiche Teile (45,4 g) aufgeteilt. Die erste Portion wird langsam zu einem gerührten
Gemisch von 85 g Brenzcatechin und 50 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 100 ml Aceton, unter Rückfluss, gegeben. Das gerührte Gemisch wird
dann mit 50 g Kaliumcarbonat und mit der zweiten Portion der Nitrilverbindung langsam versetzt. Darauffolgend werden die !weiteren drei
Teile des Nitrils verwendet, wobei man zum Reaktionsgemisch vorher jeweils 40 g Kaliumcarbonat und eine das Rühren erleichternde Menge
Aceton gibt. Das Reaktionsgemisch wird nachher 20 Stunden unter Rückfluss gekocht, abgekühlt, filtriert und das Filtrat eingedampft. Der
Rückstand wird destilliert und die bei 105 /0,15 mmHg siedende Fraktion
aufgefangen. Man erhält das 1,4-Benzodioxan-2-yl-acetonitril
(BeIg. Patent 643,853 vom 14. August 1964).
Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Filtrat eingedampft, der Rückstand destilliert und die bei 105 /0,5 mmHg siedende Fraktion
aufgefangen. Man erhält das 1,4-Benzodioxan-2-yl~acetonitril
(Belgisches Patent 643.853, 14. August, 1964).
Ein Gemisch von 111 g der letztgenannten Verbindung, 63,5 ml Schwefelsäure, 160 ml Essigsäure und 160 ml Wasser wird 48 Stunden
unter Rückfluss gekocht. Das Gemisch wird auf Eis gegossen, das erhaltene feste Material abgetrennt und aus Benzol-Petroläther umkristallisiert.
Man erhält die l,4-Benzodioxan-2-yl-essigsäure,
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2§27§n
welche bei 100° schmilzt. (Belgisches Patent 613.211, 30. Juli,
1962).
Eine Lösung von 5,8 g der letztgenannten Verbindung in
100 ml Benzol wird in einer S ticks to ff atmosphäre zu 16,5 ml einer
70%--igen Benzollösung von Natrium-bis (2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid
unter Fdickfluss tropfenweise gegeben. Nachher wird das Gemisch 4 Stunden unter Rückfluss gekocht, abgekühlt und langsam
in 20 ml 25%-ige Schwefelsäure gegossen. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand in
Methylenchlorid aufgenommen. Die Lösung wird mehrmals mit gesättigter
wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet
und eingedampft. Man erhält das ölige 2-(2-Hydroxyäthy1)-1,4-benzodioxan.
Ein Gemisch von 3,6 g der letztgenannten Verbindung, 5,7 g p-Toluolsulfonsäiarechlorid und 20 ml trockenem Pyridin
wird unter Kühlen im Eisbad zwei Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Eis versetzt, das erhaltene feste Material
abgetrennt und aus Essigester-Petroläther umkristallisiert. Man erhält das 2-(2-Tosyloxyäthyl)-1,4-benzodioxan, welches bei
82-83° schmilzt.
Gemäss der oben beschriebenen Methode werden auch die
Ausgangsstoffe von Verbindungen der Formel II, welche im Beispiel 8 beschrieben sind, ausgehend von äquivalenten Mengen entsprechender
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Verbindungen hergestellt. Die Schmelzpunkte dieser Ausgangsstoffe
sind in der letzten Spalte der Tabelle des Beispiels 8 angegeben.
Eine Lösung von 5,5 g 1-[2- (£-l,4-Benzodioxan-2-yl)-acetyl]·
4-hydroxy-4-phenylpiperidin in 50 ml Tetrahydrofuran wird unter Kühlen zu einer Suspension von 1,2 g Lithiumaluminiumhydrid in
20 ml Tetrahydrofuran unter Rühren gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt und mit einigen
Tropfen Essigester, 1,2 ml Wasser, 1,2 ml einer 15%-igen wässerigen
Natriumhydroxyd I'd sung und 3,6 ml Wasser zersetzt. Das Gemisch
wird filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand aus Isopropanol
umkristallisiert. Man erhält das 2. -2- [2- (4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)-äthyl]-l,4-benzodioxan,
welches bei 141-143 schmilzt, [a]^= -44,8 (Methanol). Sein Hydrochlorid schmilzt
bei 225-227°. [cc]D = -36,5° (Methanol).
In der gleichen Weise wird auch die d~Base erhalten. F. 141-143°. [oc]D= -t44,8° (Methanol). Ihr Hydrochlorid schmilzt
bei 225-227°. [ccJD = +36,5° (Methanol).
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Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Man löst 19,4 g l,4-Benzodioxan-2-yl-essigsäure und 12,1 g d-cc-Methylbenzylamin
in 100 ml heissem Isopropanol. Man lässt die Lösung über Nacht stehen, filtriert das erhaltene Salz ab und kristallisiert
es fünfmal aus Isopropanol· um. Die Versuche zeigen, dass dies für die optische Trennung der genannten Säure genügend ist.
Die Säure wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure freigesetzt,
das Gemisch mit Diäthyläther extrahiert und der Extrakt eingedampft. Man erhält die d-l,4-Benzodioxan-2-yl-essigsäure.
[cc]D = + 49° (Aethanol).
In analoger Weise, unter Verwendung von c-oc-Methylbenzylamin,
erhält man die· entsprechende antipodische Säure. [cc]n = -49
(Aethanol) .
Eine Lösung von 3 g £-l,4-Benzodioxan-2-yl-essigsäure in
20 ml Tetrahydrofuran wird eine Stunde mit 3 g Carbonyldiimidazol gerührt. Dann gibt man eine Suspension von 4-Hydroxy-4-phenylpiperidin
in 20 ml Tetrahydrofuran dazu und rührt das Gemisch über Nacht. Dann wird es eingedampft und der Rückstand in Essigester
gelöst. Die Lösung wird mit verdünnter wässeriger Chlorwasser stoff säure und wässeriger Natriumhydroxydlösung gewaschen,
getrocknet und eingedampft. Man erhält das 1-[2-(£ -1,4-Benzodioxan-2-yl)-acetyl]-4-hydroxy-4-pheny!piperidin.
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Eine Lösung von 5 g 1-[3-(l,4-Benzodioxan-2-yl)-propionyl]-4-hydroxy-4-phenylpiperidin
in 50 ml Tetrahydrofuran wird zu dem gerührten Gemisch von 2 g Lithiumaluminiurnhydrid und 50 ml Tetrahydrofuran
bei Zimmertemperatur gegeben und 12 Stunden weiter gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird dann mit einigen Tropfen Essigester, 2 ml Wasser, 4 ml einer 15%-igen wässerigen Natriumhydroxydlösung
und 4 ml Wasser zersetzt. Das Gemisch wird filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert.
Man erhält das 2-[3-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)-propylj-1,4-benzodioxan,
welches bei 95-98 schmilzt. Sein Hydrochlorid wird wie oben beschrieben hergestellt und aus Isopropanol umkristallisiert.
F. 155-157°.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 10 g 2-(2-Tosyloxyäthyl)-l54-benzodioxan, 2,4 g Natriumcyanid,
4 ml Wasser und 20 ml Aethanol wird 48 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, der Rückstand in
Wasser aufgenommen und mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft. Ein Gemisch von 2,8 g Schwefelsäure,
7,2 ml Wasser und 7,2 ml Essigsäure wird mit 5 g des erhaltenen rohen Nitrils versetzt, gerührt und unter Rückfluss 48 Stunden
gekocht. Das Gemisch wird in Eiswasser gegossen, mit Diäthyläther
extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen und mit wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung re-extrahiert. Die alkalische
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Lösung w5.rd mit Chlorwasser stoff säure angesäuert und mit Diäthyläther
extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft. Man löst 2,5 g der rohen Säure in 25 ml Tetrahydrofuran und versetzt
die gerührte Lösung, innerhalb 30 Minuten, mit 3 g Carbonyldiimidazol. Dann gibt man 2,5 g 4-Hydroxy-4-phenylpiperidin dazu
und rührt das Gemisch über Nacht. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, der Rückstand in Essigester gelöst, die Lösung mit verdünnter
wässeriger Natriumhydroxydlösung und Chlorwasserstoffsäure
gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält das 1-[3-(1,4-Benzodioxan-2-yl)-propionyl]-4-hydroxy-4-pheny!piperidin,
Eine Lösung von 1,9 g Thiophen in 25 ml Tetrahydrofuran wird in einer Stickstoffatmosphäre, unter Rühren, bei - 75 , in
16 ml 1,6-normalern Butyllithium in Hexan tropfenweise versetzt.
Nach 15 Minuten gibt man tropfenweise eine Lösung von 4 g 2-[2-(4-0xopiperidino)-äthyl]-l,4-benzodioxan in 25 ml Tetrahydrofuran
unter Rühren dazu und lässt das Gemisch auf Zimmertemperatur erwärmen. Es wird mit 10 ml gesättigtem wässerigem Ammoniumchlorid
versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, eingedampft und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Man
erhält das 2-[2-(4-Hydroxy-4-thienyl-2-piperidino)-äthyl]-l,4-benzodioxan, welches bei 117-118 schmilzt.
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Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 10 g 2-(2-Tosyloxyäthyl)-l,4-benzodioxan, 10 g 4-Piperidonhydrochlorid,
20 g wasserfreiem Natriumcarbonat und 160 ml Dimethylformamid wird bei Zimmertemperatur 48 Stunden stark gerührt. Das
Reaktionsgemisch wird filtriert, der Rückstand mit einer geringen Menge Dimethylformamid gewaschen und das Filtrat eingedampft. Der
Rückstand wird in Essigester gelöst, die Lösung mit Chlorwasserstoff säure extrahiert, der Extrakt unter Kühlung mit 50%-iger
wässeriger Natriumhydroxydlösung basisch gemacht und mit Methylenchlorid
re-extrahiert. Der letzte Extrakt wird getrocknet und eingedampft.
Man erhält das 2-[2-(4-0xopiperidino)-äthyl]-l,4-benzodioxan, welches sich nach dem Stehenlassen verfestigt.
Ein Gemisch von 4,6 g 2-(2-Toxyloxyäthyl)-2,3-dihydrobenzofuran,
2,64 g 4-Hydroxy-4-pheny!piperidin, 10 g wasserfreiem
Natriumcarbonat und 100 ml 4-Methyl-2-pentanon wird 48 Stunden
unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, eingedampft und der Rückstand aus Isopropanol-Petroläther umkristallisiert.
Man erhält das 2-[2-(4-Hydroxy-4-pheny!piperidino)-äthyl]-2,3-dihydrobenzofuran,
welches bei 107 schmilzt.
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Das Produkt wird in Aethanol suspendiert, mit äthanolischem
Chlorwasserstoff neutralisiert und der Niederschlag aus Aethanol-Diäthyläther
umkristallisiert. Man erhält das entsprechende Hydrochlorid. F. 185-187°.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Eine Lösung von 14,2 g 2-(2,3-Dihydrobenzofuran-2-yl)-essigsäure [Gazz. Chim.
Ital. 93, 52 (1963)] in 100 ml Tetrahydrofuran wird zu einer gerührten
Suspension von 4,55 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml Tetrahydrofuran
tropfenweise gegeben. Das Gemisch wird 18 Stunden unter Rückfluss gekocht, dann in einem Eisbad gekühlt und durch Zugabe
von 4,5 ml Wasser, 4,5 ml einer 15%-igen wässerigen Natriumhydroxydlösung
und 14,6 ml Wasser zersetzt. Das Gemisch wird filtriert, eingedampft und der Rückstand in Essigester aufgenommen. Die Lösung
wird mit wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und
eingedampft. Der Rückstand wird in einem Kugelrohr bei 140 /0,1 mmHg
destilliert. Man erhält das 2-(2-Hydroxyäthyl)-2,3-dihydrobenzofuran.
Ein Gemisch von 10 g der letztgenannten Verbindung, 17,4 g
p-Toluolsulfonsäurechlorid und 30 ml Pyridin wird unter Rühren
2 Stunden in einem Eisbad gekühlt. Das Gemisch wird dann mit Eis versetzt, das erhaltene feste Material abfiltriert und aus Essiges
ter-Petroläther umkristallisiert. Man erhält das 2-(2-Tosyloxyäthyl)-2,3-dihydrobenzofuran,
welches bei 51-54 schmilzt.
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Beispie! 6
Ein Gemisch von 2 g 2-[2- (4-Hydroxy-4~phenylpiperidino)~
äthyl]-l,4-benzodioxan-hydrochlorid, 4 ml Propionsäureanhydrid
und 4 ml Pyridin wird unter Rühren 10 Minuten unter Rückfluss gekocht« Das Reaktionsgemisch wird mit Diäthylather verdünnt, das
halbfeste Material abfiltriert, mit Diäthylather gewaschen und aus
Isopropanol-Diäthylather umkristallisiert. Man erhält das 2-[2-(4-Propionyloxy-4-pheny!piperidino)-äthy1]-1,4-benzodioxan-hydrochloric1,
welches unter Zersetzung bei 170° schmilzt.
Eine Lösung von 3 g 2-[2-(4-Hydrox3'-4-pheny!piperidino)-äthyl]-l,4-benzodioxan
in 50 ml Tetrahydrofuran wird unter Rü'hren mit 8 ml 1,6-normalem Butyllithium in Hexan versetzt. Nach 3 Stunden
gibt man eine Lösung von 2,4 g n-Decanoylchlorid in 10 ml
Tetrahydrofuran dazu, kocht das Gemisch 48 Stunden unter Rückfluss und behandelt es mit 10 ml gesättigter wässeriger Ammoniumchloridlösung.
Die organische Phase wird abgetrennt, eingedampft und der Rückstand auf Silicagelplatten chromatographiert. Man eluiert mit
Chloroform-Essigester (4:1). Das Material wird bei R = 4,5 gesammelt. Man erhält das analytisch reine 2-[2-(4-n-Decanoyloxy-4~phenylpiperidino)-äthyl]-l,4-benzodioxan
als ein hellgelbes OeI.
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Für die Herstellung von Injektionen mit einer lang andauernden
Wirkung kann das Produkt in Sesamöl geläst werden.
Gemäss den in den vorhergehenden.Beispielen beschriebenen
Methoden werden auch die folgenden Verbindungen der Formel II, ausgehend von äquivalenten Mengen entsprechender Ausgangsstoffe,
hergestellt. In der Tabelle ist y = 2, das betreffende Beispiel ist in der Spalte Ex. angegeben und die letzte Spalte gibt den
Schmelzpunkt des entsprechenden Tosylat-Ausgangsstcffes an:
R | χ |
11 | 1 |
H | 1 |
H | 1 |
7-Cl | |
H | 1 |
H | 1 |
8-CH3 | 1 |
7-CH | 1 |
8-och | 1 |
6,7-Cl | 2 |
6,7,8-Cl | 3 |
11 | 1 |
H | 1 |
H | 1 |
H | 1 |
H | 1 |
H | 1 |
H | 1 |
R'
R"
Salz
F.0C
Ex
Ausgang s s to ff F.0C
4-CIL -C,H. 3 6 4
C6H5 Benzyl
4-Cl-C6H4 C6H5
11
Il Il
2-Pyridyl 3-Pyridyl
1-Benzo thie· nyl-2
O-H.
%S
OH 11
Il Il Il Il Il
Il Il Il
H OCH0
HCl
Il
HBr
II
HCl !H3SO H]
HCl
Il
Il
HCl
HCl
Il
HCl
190
155
235
135-8
235
135-8
214
184-5
202-3
225
199-0
202-3
225
199-0
225-227 I.R.*
I82-5
26Ο-2
245-0
26Ο-2
245-0
219-Ο
175-8
175-8
224-5
24-7
24-7
3 3
1 1 1 1 1
1 1 4
4 4 4
1 3
82-3 j
I6O/O.I mmI
56-8 j
64-6 ί
mit MgBr
82-3
*) 3580. 1280 and 1033cm-1.
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Die in der Tabelle genannten Verbindungen sind die folgenden:
1-3) 2-[2-(4-Hydroxy-4-[p-tolyl, p-methoxyphenyl oder
p-fluorphenyl]-piperidino)-äthyl]-1,4-benzodioxan;
4) 7-Chlor-2-[2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)-äthylj 1,4-benzodioxan;
5-6) 2-[2-(4-Hydroxy-4-[benzyl oder p-chlorphenyljpiperidino)-äthyl]-l,4-benzodioxan;
7-11) 8-Methyl-, 7-Methyl-, 8-Methoxy-, 6,7-Dichlor- oder
6,7,8-Trichlor-2-[2-(4-hydroxy-4-pheny!piperidino)-äthyl]-1,4-benzodioxan;
12-16) 2-[2-(4-Hydroxy-4-[t-butyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, p-chlorm-trifluorphenyl
oder l-benzothien-2-yl]-piperidino)-äthyl]· 1,4-benzodioxan;
17) 2-[2-(4-Phenylpiperidino)-äthyl]-l,4-benzodioxan und
18) 2-[2-(4-Methoxy-4-phenylpiperidino)-äthyl]-l,4-benzodioxan.
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Die Herstellung von verschiedenen neuen Ausgangsstoffen
wird wie folgt illustriert:
Eine Suspension von 13,4 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml
trockenem Tetrahydrofuran wird unter Rühren und Kochen unter Rückfluss, tropfenweise mit einer Lösung von 48,6 g 2-(7-Methyl-l,4-benzodioxan-2-yl)-essigsäure
in einer minimalen Menge Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wird über Nacht unter Rückfluss gekocht,
gekühlt und durch Zugabe von 13,4 ml Wasser, 13,4 ml einer 15%-igen wässerigen Natriumhydroxydlösung und 40 ml Wasser zersetzt.
Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Filtrat eingedampft, der Rückstand in einem Molekulardestillationsapparat destilliert und
die bei 155-165°/O,l mmHg siedende Fraktion als farbloses OeI aufgefangen.
Man erhält das 2-(2-Hydroxyäthyl)-7-methyl-l,4-benzodioxan.
Ein Grignard-Reagens, welches aus 3,6 g Magnesium und 18,9 g Benzylbromid in 50 ml Diäthyläther hergestellt ist, wird mit einer
Lösung von 18,4 g l-Benzyl-4-piperidon in 100 ml Diäthyläther versetzt
und das Gemisch eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird mit 30 ml gesättigter, wässeriger Ammoniumchloridlösung
zersetzt, die ätherische Lösung abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Man erhält ein dickel OeI. Man hydriert 26 g dieses
OeIs über 3 g 10%-igem Palladium-auf-Kohle-Katalysator, in einem
Gemisch von 120 ml Aethanol und 120 ml Essigsäure, bei 3 Atmosphären
und 50 , bis zur Aufnahme von einem Moläquivalent Wasserstoff. Das Gemisch wird filtriert, das Filtrat eingedampft, der Rückstand
mit Ammoniumhydroxyd behandelt und mit Methylenchlorid extrahiert.
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Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft. Man erhält das
4-Benzyl~4-hydroxy-piperidin, welches für die weitere Umsetzung genügend rein ist.
In analoger Weise wird das 4-Hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-piperidin,
welches nach Umkristallisation aus Isopropanol-Petroläther bei 121-123° schmilzt, hergestellt.
Eine Lösung von 11,64 g 2-(l,4-Benzodioxan-2-yl)-essigsäure in 60 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren mit 12 g
1,1-Carbonyldiimidazol versetzt. Nach dem Aufhören der Kohlendioxyd
entwicklung wird das Reaktionsgemisch mit 10,6 g 4-Hydroxy-4-pheny!piperidin
versetzt und über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Das Gemisch wird eingedampft, der Rückstand in Essigester
aufgenommen, die Lösung mit Wasser, normaler Chlorwasserstoffsäure
und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält das 1-[2-(1,4-Benzodioxan-2-yI)-acetyl]-4-hydroxy-4-pheny!piperidin.
Eine Lösung von 20 g 2-[2-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)-l--tosyloxyäthyl]-l,4-benzodioxan
in 500 ml Tetrahydrofuran wird mit 7 g Lithiumaluminiumhydrid versetzt und das Gemisch, unter Rühren,
6 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Gemisch wird dann unter Rühren mit 2 ml Essigester, 7 ml Wasser, 7 ml einer 15%-igen wässerigen
Natriumhydroxydlösung und 22 ml Wasser behandelt. Der anorgani-
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sehe Rückstand wird abfiitriert, das Filtrat eingedampft, der
Rückstand mit äthanolischem Chlorwasserstoff behandelt und aus Aethanol-Diäthyläther umkristallisiert„ Man erhält das 2-[2-(4-Hydroxy-4-piienylpiperidino)-äthyl]-l,4-benzodioxan-hydroclilorid,
welches bei 203 schmilzt.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Eine Lösung von 42 g 2-(2-Bromacetyl)-l34-benzodioxan in 360 ml Methanol wird.
unter Rühren und KüMlen auf eine Temperatur unter 10 , mit 12 g
Natriumborhydrid versetzt. Nach 5 Stunden wird das Gemisch auf 0° gekühltj mit 1352 g Natriumhydroxyd in 150 ml Methanol versetzt
und über Nacht bei -15° gehalten., Das Gemisch wird dann auf
Sis gegossens mit Diäthylather extrahiert3 der Extrakt mit gesättigter
wässeriger Natriumchloridlösung gewaschens getrocknet und
eingedampft. Man erhält das ls4-Benzodioxan-2-yl-äthylenoxyd.
Ein Gemisch von 7,1 g der letztgenannten Verbindung und S354 g 4-Hydroxy-4=pheny!piperidin in 75 ml Isopropanol wird
5 Stunden unter Rückfluss gekocht und eingedampft. Der Rückstand wird in Essigester gelöst und die Lösung mit wässeriger Methansulfonsäure
extrahiert. Das substituierte Piperidin verteilt sich zwischen der wässerigen und der organischen Schicht. Nach Eindampfen
der organischen Schicht erhält man einen gummiartigen Rückstand, der langsam kristallisiert. Nach Umkristallisation aus Isopropanol
erhält man das 2- [2- (4-Hydroxy-4-phenylpiperidiiio)-l-hydroxyäthyl]-1,4-benzodioxan-methansulfonat,
welches bei 208-210° schmilzt.
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Der wässerige Extrakt wird mit Ammoniurnhydroxyd basisch gemacht,
mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol-Petroläther
umkristallisiert. Man erhält die entsprechende freie Base, welche bei 95 schmilzt. . ..... .. ■.,....- .......
Eine Lösung von 20 g der letztgenannten Verbindung 80 ml Pyridin wird, unter Rühren und Kühlen in einem Eisbad, mit
11,8 g Toluolsulfonylchlorid portionenweise versetzt. Man lässt das Reaktionsgemisch 3 Stunden im Eisbad stehen, giesst es auf 200 g
Eiswasser und dekantiert die wässerige Phase vom rohen festen Material. Der Rückstand wird mehrmals mit Wasser gewaschen, filtriert
und getrocknet. Man erhält das 2-[2-f£-Hydroxy-4-phenyl~
piperidino)-!-tosyloxyäthyl]-l,4-benzodioxan,
Eine Lösung von 10 g 1,4-Benzodioxan-^-yl-acetaldehyd and
12,7 g 4-Hydroxy-4-pheny!piperidin in 300 ml Methanol wird mit 8 ml
4,5-normalem äthanolischem Chlorwasserstoff versetzt. Unter diesen
Bedingungen erhält man in situ das 2-[2-(4-Hydroxy-4-pheny!piperidino)·
vinyl]-l,4-benzodioxan. Nach einer Stunde versetzt man das Reaktiousgemisch,unter
Rühren bei Zimmertemperatur, tropfenweise mit einer Lösung von 2,4 g Natriumcyanborhydrid in 30 ml Methanol„ Nach einer
6 0 ä 8 0 2 -''-"-I ?ri
Stunde wird die Lösung mit wässeriger Natriumhydroxydlösung stark basisch gemacht, auf ein kleines Volumen konzentriert und mit Wasser
verdünnt. Das Gemisch wird mit Essigester extrahiert, der Extrakt getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit äthanolischem
Chlorwasserstoff behandelt und der erhaltene Niederschlag aus Aethanol-Diäthyläther umkristallisiert. Man erhält das 2-[2~(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)-äthyl]-ls4-benzodioxan-hydrochlorid,
welches bei 203 schmilzt.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Eine Lösung von 20 g l,4-Benzodioxan-2-yl-acetonitril in 200 ml Benzol wird,
unter Rühren bei 10 , mit 71 ml einer I56-normalen Lösung von Diisobuty!aluminiumhydrid
in Benzol tropfenweise versetzt. Nach 6 Stunden wird das Reaktionsgemisch zuerst mit 50 ml Methanol und
dann mit 200 ml Wasser versetzt» Die organische Schicht wird abgetrennt,;
getrocknet und eingedampft. Man erhält den ls4-Benzodioxari-2-yl-acetaldehyd.
Eine Lösung von 7 g Natriummethylat in 200 ml Methanol vrird
mii 20 g I- [4- (2-Acetoxyphenoxy)-3-tosyloxybutylj-4-hydroxy-4-plienylpiperidin
versetzt,, das Gemisch 6 Stunden unter Rückfluss gekocht
VL".\ £u:r ein kleines Volumen eingedampfte Das Reakticnsgemisch wird
\a η ο ρ, ρ ο
Θ U yj O O ü.
1 ■; (5 '!
2§27§t
mit Wasser verdünnt, mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt
getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit äthanolischem Chlorwasserstoff behandelt und der Rückstand aus Aethanol-Diäthyläther
mehrmals umkristallisiert. Man erhält das 2-[2-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)-äthyl]-l,4-benzodioxan-hydrochlorid,
welches bei 203° schmilzt.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Eine Lösung ■/on 20 g 4-Hydroxy-4-phenylpiperidin-hydrochlorid, 10 ml Aceton,
S36 g Paraformaldehyd und 100 ml Nitromethan wird 12 Stunden unter
Pvückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird mit 500 ml Cyclohexan
/erdünnt und der Niederschlag abgetrennt. Man erhält das 4-(4-Hydroxy-4-pheny!piperidino)-2-butanon-hydrochlorid.
Eine Suspension von 20 g der letztgenannten Verbindung in 100 ml Essigsäure wird unter starkem Rühren mit 3,7 ml Brom in
25 ml Essigsäure tropfenweise versetzt, wobei man die Temperatur bei 25 hält. Nach einer Stunde verschwindet ganz die Farbe des
Broms. Dann wird die Hälfte der Essigsäure abdestilliert. Das Konzentrat wird mit Diäthyläther verdünnt und der erhaltene Niederschlag
abgetrennt. Man erhält das l-Brom-4- (4-hydroxy-4-phenylpiperidino)-2-butanon-hydrochlorid.
8 0 9 8 B 2 / 1 1 6 1
2627S1& -Ho '
Eine mit Eis gekühlte Suspension von 10 g 56%-igein Natriumhydrid
in Mineralöl und 100 ml Dimethylformamid wird unter Rühren, langsam, nacheinander mit 16 g o-Acety!brenzcatechin und 20 g
l-Brorn-4- (4- hy droxy-4- pheny lpiperidino)- 2- butanon- hy drochlor id
versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden bei 5 gerührt und dann mit 2 g Natriumborhydrid versetzt. Man lässt die Temperatur
des Gemisches auf Zimmertemperatur steigen, giesst es nach einer Stunde auf Eis und extrahiert es mit Methylenchlorid. Der Extrakt
wird getrocknet und eingedampft. Man erhält das 1-(2-Acetoxypbenoxy)· 4-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)-2-butanol als ein OeI. Man löst
20 g davon in 70 ml Pyridin, kühlt die Lösung in einem Eisbad und versetzt sie, unter Rühren, portionenweise mit 10 g p-Toluolsulfonsäurechlorid.
Nach 3 Stunden xtfird das Gemisch mit 500 ml Eiswasser
verdünnt, das erhaltene feste Material abgetrennt, mehrmals mit Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxyd getrocknet. Man erhält
das 1-[4-(2-Acetoxyphenoxy)-3-tosyloxybutyl3-4-hydroxy-4-phenyl~
piperidin.
Eine Lösung von 5 g 2-[2-(4-Phenyl-l,23596-tetrahydropyridyll)-äthyl3-lj4-benzodioxan-hydroclilorid
in 100 ml EssigsMure-Wasser (9:1) wird mit 0,5 g 10%-igem Palladium-auf-Kohle-Katalysator versetzt
und das Gemisch bei 3 Atmosphären bis sur Aufnahme der äquiva-
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-U '
lenten Menge Wasserstoff hydriert. Das Gemisch wird filtriert, das FiI-trat
eingedampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Das Gemisch wird mit Ammoniumhydroxyd basisch gemacht, mit Methylenchlorid
extrahiert, der Extrakt getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Isopropanol aufgenommen und die Lösung mit äthanolischem
Chlorwasserstoff angesäuert. Man erhält das 2-[2-(4-Phenylpiperidino)-äthyl]-l,4-benzodioxan-hydrochlorid,
welches bei 224-225 schmilzt. Das Produkt ist mit der Verbindung Nr. 17 des Beispiels 8 identisch.
Der Ausgangsstoff wird gemäss der im Beispiel 1 beschriebenen
Methode hergestellt. F. 200-201°.
Eine Lösung von 5 g 2-[2-(4--Benzoylpiperidino)-äthyl]-l,4-benzodioxan-hydrobromid
in 100 ml 90%-iger wässeriger Essigsäure wird mit 1 g 10%-igem Palladium--auf-Kohle-Katalysator versetzt
und das Gemisch bei 3 Atmosphären und 50 bis zur Aufnahme von zwei Moläquivalenten Wasserstoff hydriert. Das Reaktionsgemisch
wird dann filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Das Gemisch wird mit Ammoniumhydroxyd basisch
gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, eingedampft, der Rückstand mit äthanolischem Chlorwasserstoff
neutralisiert und das feste Material abgetrennt. Man erhält
ο a ρ "i ι ι ι (■'■ ι
das 2-[2-(4-Benzylpiperidino)-äthyl]-l,4-benzodioxan-hydrochlorid,
-1
welches im I.R.-Spektrum Banden bei 2447 und 748 cm zeigt.
welches im I.R.-Spektrum Banden bei 2447 und 748 cm zeigt.
Der Ausgangsstoff wird analog zu der im Beispiel 1 beschriebenen Methode hergestellt. F. 193-195°.
* In analoger Weise erhält man durch Hydrierung von 2-[2-(4-p-Fluorbenzoylmethylpiperidino)-äthyl]-l,4-benzodioxan-hydrochlorid
(F. 165-166°) das 2-[2-(4-p-Fluorpheny la thy !piperidino)-äthyl]--!, 4-benzodioxan-hydrochlorid,
welches im I.R.-Spektrum Banden bei 2485 und 695 cm"1 zeigt.
Herstellung von 10'000 Tabletten mit einem Gehalt von je
5 mg der aktiven Substanz:
Bestandteile:
Bestandteile:
2-[2-(4-Hydroxy-4-phenyl-piperidino)-äthylj-
1,4-benzodioxan-hydrochlorid 50 g
Milchzucker 1157 g
Maisstärke 75 g
Polyäthylenglykol 6000 75 g
Talkpulver 75 g
Magnesiumstearat 18 g
gereinigtes Wasser q.s.
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Verfahren: Sämtliche pulverigen Bestandteile werden mit einem
Sieb von 0,6 mm Maschenweite gesiebt. Dann wird der Wirkstoff mit Milchzucker, Talk, Magnesiumstearat und mit der Hälfte der
Stärke in einem geeigneten Mischer vermischt. Die andere Hälfte der Stärke wird in 40 ml Wasser suspendiert und die Suspension
zu der siedenden Lösung von Polyäthylenglykol in 150 r." Wasser gegeben. Die erhaltene Paste wird zu den Pulvern gegeben und
gegebenenfalls unter Zugabe einer weiteren Wasseriaenge granuliert.
Das Granulat wird über Nacht bei 35 getrocknet, durch ein Sieb von 1,2 mm Maschenweite getrieben und zu Tabletten mit
6.4 mm Durchmesser, welche eine Bruchrille aufweisen, gepresst.
Herstellung von 101OOO Kapseln mit einem Gehalt von je
2.5 mg der aktiven Substanz:
Bestandteile:
Bestandteile:
t -2-[2-(4-Hydroxy-4-phenyl-piperidino)-äthyl]-1,4-benzodioxan-hydrochlorid
(α =-36,5°) 25 g'
Milchzucker 1875 g
Talkpulver 100 g
Verfahren: Sämtliche pulverigen Bestandteile werden mit einem Sieb
von 0,6 mm Maschenweite gesiebt. Dann wird der Wirkstoff zuerst mit Talk und nachher mit Milchzucker in einem geeigneten Mischer
homogenisiert. Gelatine-Kapseln Nr. 3 werden mit je 200 mg der erhaltenen Mischung in einer Füllmaschine abgefüllt.
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ZbZYFTW
In analoger Weise werden Tabletten und harte Gelatine-Kapseln mit anderen, in den Beispielen beschriebenen Verbindungen
hergestellt.
Ein Gemisch von 2,2 g 2-[2-(4-Hydroxy-4-pyridyl~2-piperidino)-äthyl]-l,4-benzodioxan-hydrochlorid,
4 ml Pyridin und 4 ml Propionsäureanhydrid wird unter Rühren 20 Minuten unter Rückfluss gekocht.
Das Reaktionsgemisch wird mit Diäthyläther verdünnt und der erhaltene Niederschlag aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält das
2- [2*- (4-Propionyloxy-4-pyridyl-2-piperidino) -äthyi]-1,4-berizodioxanhydrochlorid,
welches bei 125-130 unter Zersetzung schmilzt.
Eine Lösung von 4 g 2-[2-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidi.no)-äthyl]-l,4-benzodioxan
in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird unter Rühren bei 0 mit 1,6-normalem n-Butyllithium in Hexan versetzt.
Man lässt das Gemisch auf Zimmertemperatur erwärmen, versetzt
es unter Rühren mit 1,5 ml Pivaloy!chlorid in 10 ml Tetrahydrofuran
und kocht es 24 Stunden unter Rückfluss. Nach dem Ab-
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ORIGINAL INSPECTED
kühlen -wird das Reaktionsgemisch mit 10 ml gesättigter *7ässeriger
Ammoniumchloridlösung und dann mit 200 ml Diathylather versetzt.
Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft und der Rückstand in Isopropanol aufgelöst.
Die Lösung wird mit 6-normalem Mthanolischem Chlorwasserstoff angesäuert
und der Niederschlag abgetrennt. Man erhält das 2-[2-(4-Pivaloyloxy-4-phenylpiperidino)-äthyI]-1,4-benzodioxan-hydrochlorid,
welches unter Zersetzung bei 195-200 schmilzt.
Ein Gemisch von 1,44 g Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird unter Rühren mit einer Lösung
von 14 g 1-[2-(l,4-Benzoxathian-2-yl)-acetyl]-4-hydroxy-4-pheny1-piperidin
in 140 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt, mit 1,4 ml Wasser,
2,9 ml 15%-iger wässeriger Natriumhydroxydlösung und 2,9 ml Wasser
versetzt, filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml heissem Isopropanol aufgenommen und die Lösung mit
4,5 g Cyclohexansulfaminsäure behandelt» Nach Kühlen kristallisiert das 2-[2-(4-Hydroxy-4-pheny!piperidino)-äthyl]-l,4-benzoxathian-cyclamat
atis. F. 176 .
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Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Eine Losung von 21 g 2-Hydroxy-thiophenol in 290 ml Aceton wird
tropfenweise, unter Rühren und Kochen unter Rückfluss, mit 12,5 g 3,4-Dibrom-butyronitril und auch mit kleinen Portionen
von 15,8 g wasserfreiem Kaliumcarbonat versetzt. Nach 30 Minuten wird die parallele Zugabe der genannten Mengen der Dibrornverbindung
und des Kaliumcarbonats wiederholt. Nach weiteren 30 Minuten wird die genannte Zugabe zum dritten Mal wiederholt.
Das Reaktionsgemisch wird dann 20 Stunden unter Rückfluss gekocht, abgekühlt und filtriert. Die als Rückstand erhaltenen
Salze werden mit Aceton gewaschen und das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird destilliert und die bei 185- /0,5 mmHg
siedende Fraktion aufgefangen. Man erhält das 2-(1,4-Benzoxathian-2-yl)-acetonitril.
Ein Gemisch von 50 g der letztgenannten Verbindung, 74 ml Wasser, 74 ml Essigsäure und 2856 g Schwefelsäure wird
48 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch dreimal mit je 150 ml Benzol extrahiert. Der
Extrakt wird mit viässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen
und die wässerige Phase mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert.
Das Gemisch wird mit Diäthylather extrahiert, der
Extrakt getrocknet und eingedampft. Man erhält die 2-(1,4-Benzoxathian-2-yl)-essigsäure.
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ORIGINAL INSPECTED
Eine Lösung von IO g der letztgenannten Verbindung in
45 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird unter Rühren mit 9,2 g Carbonyldiimidazol und nach 30 Minuten mit 10,1 g 4~Hydroxy-4-phenylpiperidin
versetzt und das Rühren wird 24 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, der Rückstand in
Essigester aufgenommen, die Lösung mit Wasser gewaschen, mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert, getrocknet und eingedampft.
Man erhält das 1-[2-(l,4-Benzoxathian-2-yl)-acetyl]-4-hydroxy-4-pheny!piperidin.
In analoger Weise wird auch das 2- [2-'(4-Phenylpiperidino)-äthyl]-l,4-benzoxathian-cyclamat
hergestellt. F. 146-148 .
Eine Lösung von 3,55 g 2- [2- (4-Hydroxy-4-phenylpiperi"dino)-äthyl]-l,4~benzoxathian
in 10 ml Dioxan und 10 ml Methanol wird tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 2,67 g Natrium-metaper
jodat in 20 ml Wasser gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, eingedampft und der Rückstand in
Methylenchlorid aufgenommen. Die Lösung wird getrocknet, eingedampft und man löst 2,3 g des Rückstandes in einer minimalen Menge Aethanol.
Die Lösung wird mit einer Lösung von 1,45 g Cyclohexan-sulfaminsäure
in Aethanol versetzt und der erhaltene Niederschlag abgetrennt.
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Man erhält das entsprechende S-Oxyd-cyclamat, welches bei
158-160° schmilzt.
Eine Lösung von 4,9 g 1-[2-(l,4-Benzodioxan-2-yl)-acetyl]~
4-äthoxy-4-phenylpiperidin in 50 ml Tetrahydrofuran wird zu dem gerührten Gemisch von 0,7 g Lithiumaluminiumhydrid und 100 ml
Tetrahydrofuran bei Zimmertemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht gerührt und dann mit einigen Tropfen Essigester,
0,7 ml Wasser, 1,4 ml einer 15%-igen wässerigen Natriumhydroxyd
Ib" sung und 2,1 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird filtriert,
das Filtrat eingedampft und man löst 5 g des Rückstandes in einer minimalen Menge Aethanol. Die Lösung wird mit derjenigen
von 1,7 g Maleinsäure in Aethanol vereinigt, das Gemisch gekühlt, filtriert und der Rückstand aus Aethanol umkristallisiert. Man
erhält das 2-[2-(4-Aethoxy-4-phenylpiperidino)-äthyl]-l,4-benzodioxan-maleat, welches bei 160-162 schmilzt.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Eine Lösung von 3,3 g l,4-Benzodioxan-2-yl-essigsäure in 30 ml Tetrahydrofuran
wird unter Rühren zuerst mit 3,1 g 1,I1-Carbonyldiimidazol und
nach 30 Minuten mit 3,5 g 4-Aethoxy-4-phenylpiperidin in 30 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wird 18 Stunden bei Zimmer-
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2S27S1S
temperatur gerührt, eingedampft und der Rückstand in Essigester
aufgenommen. Die Lösung wird mit Wasser, normaler Chlorwasserstoffsäure
und mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung
gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält das l-[2-(l,4-Benzodioxan-2-yl)-acetyl]-4-äthoxy-4-pheny!piperidin.
Ein Gemisch von 5 g 2-[2-(4-Hydroxy-4-pheny!piperidino)-äthyl]-benzofuran,
100 ml Essigsäure und 1 g 10%-igem Platin-auf-Kohle-Katalysator
wird bei Zimmertemperatur und 3 Atmosphären bis
zur Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Filtrat eingedampft, der
Rückstand in Wasser aufgenommen, das Gemisch mit 2-normaler wässeriger
Natrxumhydroxydlösung basisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, eingedampft und der Rückstand
in Aethanol aufgenommen. Die Lösung wird mit äthanolischem Chlorwasserstoff neutralisiert und der erhaltene Niederschlag aus
Aethanol-Diäthylather umkristallisiert. Man erhält das 2-[2-(4-Hydroxy-4-pheny!piperidino)-äthyl]-2,3-dihydrobenzofuran-hydrochlorid,
welches bei 185-187 schmilzt. Das Produkt ist mit demjenigen des Beispiels 5 identisch.
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2I27S16 -SO '
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 16 g 2-Acetyl-benzofuran, 4,8 g Schwefel und 13,2 ml Morpholin
wird 8 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wird das Reaktionsgemische
mit 160 ml 10%-igem äthanolischera Natriumhydroxyd versetzt
und 6 Stunden unter Ruckfluss weitergekocht. Das Gemisch wird auf
ein kleines Volumen konzentriert, mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert,
mit Diäthylather extrahiert und der Extrakt eingedampft.
Der Rückstand wird destilliert und die bei 145 /0,1 mmHg siedende Fraktion aufgefangen. Man erhält die Benzofuran-2-yl-essigsäure.
Eine Lösung von 10,5 g der letztgenannten Verbindung in 50 ml Tetrahydrofuran wird zu dem gerührten und unter Rückfluss
kochenden Gemisch von 3,4 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wird 12 Stunden unter Rückfluss
gekocht, im Eis gekühlt und mit 3,4 ml einer 15%-igen wässerigen
Natriumhydroxydlösung und 10,2 ml Wasser zersetzt. Die anorganischen
Salze werden abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen, das Filtrat getrocknet und eingedampft. Man erhält das 2-(2-Hydroxyä
thy1)-b enzo furan.
Eine Lösung von 3,25 g der letztgenannten Verbindung in 10 ml Pyridin wird unter Rühren bei 5 mit 5,7 g p-Toluolsulfonsäurechlorid
versetzt. Nach 2 Stunden wird das Gemisch auf Eis gegossen, das feste Material abgetrennt und aus Essigester-Petrol-äther
umkristallisiert. Man erhält das 2-(2-Tosyloxyäthyl)-benzofur
an.
609882/Ί161
2627S16
Ein Gemisch von 4,55 g der letztgenannten Verbindung, 2,64 g 4-Hydroxy-4-phenylpiperidin und IO g Natriumcarbonat
in 100 ml 4-Methyl-2-pentanon wird gerührt und 2 Tage unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert,
das Filtrat eingedampft, der Rückstand in heissem Isopropanol gelöst, mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Nach Abkühlen
kristallisiert das 2-[2- (4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)-äthyl]-benzofuran aus. F. 195-197 .
609802/ 1161
Claims (1)
- Patentansprüche1. Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Piperidinoalkyl-(1-benzofuranen oder 1,4-benzodioxanen) der allgemeinen Formel I0 "~"" C H0 N.η 2n v_worin Ph einen 1,2-Phenylenrest bedeutet, der gegebenenfalls durch einen bis drei, gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt von Niederalkyl, Hydroxy, Mercapto, Niederalkoxy, Niederalkylendioxy, Benzyloxy, Niederalkylthio, Halogen, Trifluormethyl, Nitro oder Amino substituiert ist, X für Sauerstoff oder Schwefel steht, m die ganze Zahl 0 oder 1 und η diejenige von 1 bis 4 bedeutet, jedes der Symbole ρ und q für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht, wobei (p+q) die Zahl 4 ist, jedes der Symbole R-, und R„ Wasserstoff, Niederalkyl oder HPh bedeutet, R^ für Wasserstoff, Hydroxy, Niederalkoxy, niederes oder höheres Alkanoylöxy steht, R, Niederalkyl, HPh-Niederalkyl, HPh oder Naphthyl, welches gegebenenfalls wie Ph substituiert ist, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Chinolyl oder Isochinolylj welche heterocyclische Reste gegebenenfalls wie Ph substituiert sind, bedeutet, sowie S-Oxiden und Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man609882/1161•Sia) Verbindungen der allgemeinen Formeln III und IVundC H0 -Y
η 2η(HD'(CH2)(IV)worin eines der Symbole Y und Z0 für Amino bzw. Imino steht und
das andere eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe bedeutet, kondensiert, oderb) eine Verbindung der allgemeinen Formel V(CH2>q-l.R,C2H2-r~!4(V)5worin A eine Gruppe der Formel C En o-C0, C H0 oder Y'-C Hn ~η 2n-2 » η 2n-s η 2n-j.bedeutet, wobei Y1 für eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe steht, Rr Wasserstoff bedeutet oder R., und Rn. zusammen eine weitere C,C-Bindung bilden, R/ für R, oder HPh-Niederalkanoyl steht, jedes der Symbole r und s für die ganze Zahl 0 oder 2 steht, wobei (r+s) die Zahl 2 oder 4 ist, reduziert, oder609882/1 161c) Verbindungen der Formel VI"CHR,C C H9 Nη Zn•(CH2)pSCO(VI)mit R^-Metallverbindungen kondensiert, oderd) eine Verbindung der Formel VII.OHCHC-(CH0)C Hη 2n-N(VII)K4worin Y eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe bedeutet, ringschliesst, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung in eine andere erfindungsgemässe Verbindung umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung zu ihrem S-Oxid oxidiert, und/ oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein Säureadditionssalz oder ein erhaltenes Säureadditionssalz in die freie Verbindung oder in ein anderes Säureadditionssalz überführt,6 0 9 8 8 2/1161und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Gemisch von Isomeren oder Razematen in die einzelnen Isomeren oder Razemate auftrennt, und/ oder, wenn erwünscht, erhaltene Razemate in die optischen Antipoden aufspaltet.2. Verfahren nach Anspruch la), dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe verwendet, worin Y oder Z eine mit einer starken anorganischen oder organischen Säure veresterte Hydroxygruppe ist.3. Verfahren nach einem der Ansprüche la) und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Gegenwart von basischen Kondensationsmitteln durchführt.4. Verfahren nach Anspruch Ib), dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion mit einfachen Hydriden oder komplexen Leichtmetallhydriden, katalytisch aktiviertem, nascierendem oder elektrolytisch erzeugtem Wasserstoff durchfuhrt.5. Verfahren nach Anspruch Ic), dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion mit einer R,-Lithium- oder einer R,-Halogenmagnesium-Verbindung durchführt.6. Verfahren nach Anspruch Id), dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe verwendet, worin Y .eine mit einer starken anorganischen oder organischen Säure veresterte Hydroxygruppe ist.609882/11617. Verfahren nach einem der Ansprüche Id) und 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Gegenwart von basischen Kondensationsmitteln durchführt.8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin R^ Hydroxy bedeutet oder ihre Alkalimetallsalze, mit reaktionsfähigen Estern von Niederalkanolen oder mit reaktionsfähigen Alkansäurederivaten umsetzt und dadurch eine entsprechende verätherte oder veresterte Verbindung herstellt.9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man einen erhaltenen Ester hydrolysiert.10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung, welche eine phenolische Hydroxygruppe aufweist, mit Diazo-niederalkanen veräthert.11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung, welche eine Benzyloxy-l,2-phenylengruppe aufweist, hydrogenolysiert.12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch , gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung, welche eine Halogen-1,2-phenylengruppe aufweist, dehalogeniert.609882/1 16113. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung, welche eine Nitro-l,2-phenylengruppe aufweist, die Nitro- zur Aminogruppe reduziert.14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung die 1,2-Phenylengruppe Ph nitriert.15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung, welche im 1,2-Phenylenrest Ph ein Jodatom aufweist, dieses durch eine Trifluormethylgruppe ersetzt.16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I mit milden Oxidationsmitteln zum SuIfoxid oxidiert.17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass man ein auf beliebiger Verfahrensstufe erhaltenes Zwischenprodukt als Ausgangsmaterial verwendet und die übrigbleibenden Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder in Form eines S-Oxids, eines Salzes oder eines optisch reinen Antipoden verx^endet.609882/ 1161262761S18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 15 und 17, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 1 gezeigten Formel I, worin Ph einen 1,2-Phenylenrest bedeutet, der gegebenenfalls durch einen oder zwei Substituenten, ausgewählt von Niederalkyl, Hydroxy, Mercapto, Niederaikoxy, Niederalkylendioxy, Benzyloxy, Niederalkylthio, Halogen, Trifluormethyl, Nitro oder Amino substituiert ist, X für Sauerstoff oder Schwefel steht, m die ganze Zahl 0 oder 1 bedeutet, η für die ganze Zahl von 1 bis 4 steht, jedes der Symbole ρ und q eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet, wobei (p+q) die Zahl 4 ist, jedes der Symbole R, und R„ für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, Rn Wasserstoff, Hydroxy, Niederaikoxy, niederes oder höheres Alkanoyloxy bedeutet, R, für Niederalkyl, HPh-C H5, , HPh oder gegebenenfalls durch einen oder zwei Niederalkj?Ireste substituiertes Furyl, Thienyl oder Pyridyl steht, und ihre Säureadditionssalze herstellt.19. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, 12, 15 und 17, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch gezeigten allgemeinen Formel I, worin Ph einen 1,2-Phenylenrest bedeutet, der gegebenenfalls durch einen oder zwei Substituenten, ausgewählt von Alkyl, Alkoxy oder Alkylthio mit je höchstens 4 Kohlenstoffatomen, Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist, X für Sauerstoff steht, m die ganze Zahl 0 oder 1 bedeutet, η für die ganze Zahl von 2 bis steht, jedes der Symbole ρ und q die Zahl 2 bedeutet, jedes der609882/1 161Symbole R1 und R~ für Wasserstoff oder Alkyl mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen steht, R~ Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit höchstens 4 oder Alkanoyloxy mit höchstens 16 Kohlenstoffatomen bedeutet, R, für sek. oder tert. Alkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, HPh-CHp5 HPh, 2- oder 3-Furyl oder -Thienyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl steht, und ihre SMureadditionssalze herstellt.20. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, 12, 15 und 17, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allge meinen Formel IIJ-(CH)-N(II),worin R Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy oder Alkyltliio mit je höchstens 4 Kohlenstoffatomen, Halogen oder Trifluormethyl bedeutet, χ für die Zahl 1 oder 2 steht, y die ganze Zahl von 2 bis 4 bedeutet, R" für Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit höchstens 4 oder Alkanoyloxy mit höchstens 16 Kohlenstoffatomen steht, R1 sek. oder tert. Alkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, R -Benzyl, R,-Phenyl, 2- oder 3-Furyl oder -Thienyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl bedeutet, und ihre Säureadditionssalze herstellt.609882/1 16121. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, 12, 15 und 17, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 20 gezeigten allgemeinen Formel II, worin R Wasserstoff, Methyl, Aethyl, Methoxy, Aethoxy, Methylthio, Aethylthio, Fluor, Chlor oder Trifluormethyl bedeutet, χ für die Zahl 1 oder 2 steht, y die Zahl 2 oder 3 bedeutet, R" Wasserstoff, Hydroxy, Methoxy, Aethoxy oder Alkanoyloxy mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, R1 für i-Propyl, i- oder tert.-Butyl, Benzyl, R -Phenyl, 2- oder 3-Furyl oder -Thienyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl steht, und ihre S'äureadditionssalze herstellt.22. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, 12, 15 und 17, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 20 gezeigten allgemeinen Formel II, worin R Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor oder Tr i fluorine thy 1, jeweils in der 7- oder 8-Stellung bedeutet, χ für die Zahl 1 oder 2 steht, y die Zahl 2 oder 3 bedeutet, R" für Hydroxy, Methoxy oder Alkanoyloxy mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, R1 m- oder p-R -Phenyl bedeutet, und ihre Säureadditionssalze herstellt.23. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, 9, 12 und 17, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-[2-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)-äthyl]-l,4-benzodioxan und seine Säureadditionssalze herstellt.60988 2/1161282781024. Das in den Beispielen 15 bis 20 beschriebene Verfahren.25. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen 2-Piperidinoalkyl-(1-benzofuranen oder 1,4-benzodioxanen) der im Anspruch 1 gezeigten allgemeinen Formel I, worin alle Symbole die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, sowie Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass mana) Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen Formeln III und IV, worin Y und Z die dort angegebenen Bedeutung haben, kondensiert,oderb) eine Verbindung der im Anspruch 1 angegebenen Formel V, worin die Symbole A, Y1, R/, r und s die dort angegebenen Bedeutungen haben, und R1- Wasserstoff bedeutet, reduziert, oderc) Verbindungen der im Anspruch 1 gezeigten Formel VI mit R,-Metallverbindungen kondensiert, oderd) eine Verbindung der im Anspruch 1 gezeigten Formel VII, worin Y die dort angegebene Bedeutung hat, ringschliesst, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung in eine andere erfindungsgemässe Verbindung umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein Säureadditionssalz oder ein erhaltenes Säureadditionssalz in die freie Verbindung oder in ein anderes Säureadditionssalz überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Gemisch von Isomeren oder Razernaten in die einzelnen Isomeren oder Razemate auftrennt, und/oder, wenn erwünscht, erhaltene Razemate in die optischen Antipoden aufspaltet.RHQOS") /12S27S1S26. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 3, 5 bis 15 und 17, dadurch gekennzeichnet, dass man die im Anspruch 2.5 genannten Verbindungen herstellt.27. Verfahren nach Anspruch 25b), dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mit einfachen Hydriden oder komplexen Leichtmetallhydriden, katalytisch aktiviertem^ naseierendem oder elektrolytisch erzeugtem Wasserstoff durchführt.28. Verfahren nach einem der Ansprüche 25 bis 27, dadurch gekennzeichnet, dass man die im Anspruch 18 genannten Verbindungen und ihre Säureadditionssalze herstellt.29. Verfahren nach einem der Ansprüche 25 bis 27, dadurch gekennzeichnet, dass man die im Anspruch 19 genannten Verbindungen und ihre Säureadditionssalze herstellt.30. Verfahren nach einem der Ansprüche 25 bis 27, dadurch gekennzeichnet, dass man die im Anspruch 21 genannten Verbindungen und ihre Säureadditionssalze herstellt.31. Verfahren nach einem der Ansprüche 25 bis 27, dadurch gekennzeichnet, dass man die im Anspruch 22 genannten Verbindungen und ihre Säureadditionssalze herstellt.60988 2/116132. Verfahren nach einem der Ansprüche 25 bis 27, dadurch gekennzeichnet, dass man die im Anspruch 23 genannte Verbindung und ihre Säureadditionssalze herstellt.33. Das in den Beispielen 1 bis 13 beschriebene Verfahren.34. Verbindungen der allgemeinen Formel I<CH2>q R4worin Ph einen 1,2-Phenylenrest bedeutet, der gegebenenfalls durch einen bis drei, gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt von Niederalkyl, Hydroxy, Mercapto, Niederalkoxy, Niederalkylendioxy, Benzyloxy, Niederalkylthio, Halogen, Trifluormethj'l, Nitro oder Amino substituiert ist, X für Sauerstoff oder Schwefel steht, m die ganze Zahl 0 oder 1 und η diejenige von 1 bis 4 bedeutet, jedes der Symbole ρ und q für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht, wobei (p+q) die Zahl 4 ist, jedes der Symbole R, und R„ Wasserstoff, Niederalkyl oder HPh bedeutet, R- für Wasserstoff, Hydroxy, Niederalkoxy, niederes oder höheres Alkanoyloxy steht, R, Niederalkyl, HPh-Niederalkyl, HPh oder Naphthyl, welches gegebenenfalls wie Ph substituiert ist, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Chinolyl oder Isochinolyl, x^elche heterocyclische Reste gegebenenfalls609882/ 1161wie Ph substituiert sind, bedeutet, und S-Oxide von solchen, worin X ein Schwefelatom und m die Zahl 1 bedeutet.35. Verbindungen der im Anspruch 34 gezeigten allgemeinen Formel I5 worin Ph einen I52-Phenylenrest bedeutet, der gegebenenfalls durch eiiien oder zwei Subs ti tuenten, ausgewählt von Ni ed er alkyl. Hydroxy, Mercapto, Niederalkoxy, Niederalkylendioxy, Benzyloxy, Niederalkylthio, Halogen, Trifluorrcethyl, Nitro oder Amino substituiert ist, X für Sauerstoff oder Schwefel steht, m die ganze Zahl 0 oder 1 bedeutet, η für die ganze Zahl von 1 bis 4 steht, jedes der S}7mbole ρ und q eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet, wobei (p+q) die Zahl 4 ist, jedes der Symbole R, und R~ für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, R~ V7asserstoff, Hydroxy, Niederalkoxy, niederes oder höheres Alkanoyloxy bedeutet, R, für Niederalkyl, HPh-C H„ , HPh oder gegebenenfalls durch einen oder zwei Niederalkylreste substituiertes Furyl, Thienyl oder Pyridyl steht.36. Verbindungen der im Anspruch 34 gezeigten allgemeinen Formel I, worin Ph einen 1,2-Phenylenrest bedeutet, der gegebenenfalls durch einen oder, zwei Substituenten, ausgewählt von Alkyl, Alkoxy oder Alkylthio mit je' höchstens 4 Kohlenstoffatomen, Halogen oder Trifluormethyl, substituiert ist, X für Sauerstoff steht, m die ganze Zahl 0 oder 1 bedeutet, η für die ganze Zahl von 2 bis 4 steht, jedes der Symbole ρ und q die Zahl 2 bedeutet, jedes der609882/1161Symbole R, und R^ für Via ss er stoff oder Alkyl mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen steht, Ro Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit höchstens 4 oder Alkanoyloxy mit höchstens 16 Kohlenstoffatomen bedeutet, R, für sek. oder tert. Alkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, HPh-CH2, IiPh5 2- oder 3-Furyl oder -Thienyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl steht.Verbindungen der allgemeinen Formel II(CH2) —-N.(II),worin R Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy oder Alkylthio mit je höchstens 4 Kohlenstoffatomen, Halogen oder Trifluormethyl bedeutet, χ für die Zahl 1 oder 2 steht, y die ganze Zahl von 2 bis 4 bedeutet, R" für Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit höchstens 4 oder Alkanoyloxy mit höchstens 16 Kohlenstoffatomen steht, R1 sek. oder tert. Alkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, R „-Benzyl, R,-Phenyl, 2- oder 3-Furyl oder -Thienyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl bedeutet.38. Verbindungen der im Anspruch 37 gezeigten allgemeinen Formel II, worin R Wasserstoff, Methyl, Aethyl, Methoxy, Aethoxy,609382/116 1-hi*Methylthio, Aethylthio, Fluor, Chlor o.der Trifluormethyl bedeutet} χ für die Zahl 1 oder 2 steht, y die Zahl 2 oder 3 bedeutet, R" Wasserstoff, Hydroxy, Methoxy, Aethoxy oder Alkanoyloxy mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, R1 für i-Propyl, i- oder tert.-Butyl, Benzyl, Rx-Phenyl, 2- oder 3-Furyl oder -Thienyl, 2-, 3-odcr 4-Pyridyl steht.39. Verbindungen der im Anspruch 37 gezeigten allgemeinenFormel II, worin R Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor oder Trifluormethyl, jeweils in der 7- oder 8-Steilung bedeutet, χ für die Zahl 1 oder 2 steht, y die Zahl 2 oder 3 bedeutet^ RH für'Hydroxy, Methoxy oder Alkanoyloxy mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, Rf in- oder p-R -Phenyl bedeutet.40. 2- [2- (4-Hydroxy~4-phenylpiperidino)-*äthyl]-l,4-benzodioxan.41. 2-[2-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)-äthyl]-2,3-dihydrobenzofuran.42.
dioxan.2-[2-(4-Hydroxy-4-p-tolylpiperidino)-Mthylj-l,4-benzo-43.
dioxan.7-Methyl-2-[2-(4-Hydroxy-4-pheny!piperidino)-!,4-benzo-6 0 8 S 8 2 / 1 1 6 144. 2- [2- (4-Hydroxy-4- t-buty.lpiperidino)-äthyl]-l,4-benzodioxan.45. 2-[2-(4-Methoxy-4-phenylpiperidino)-äthyl]-l,4-benzodioxan.46. Die in den Ansprüchen 34 bis 45 genannten Verbindungen in Form ihrer Säureadditionssalze.47. Die in den Ansprüchen 34 t)is 45 genannten Verbindungen in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze.48. Pharmazeutische Präparate gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer der in den Ansprüchen 34 bis 45 und 47 genannten Verbindungen.FO 7.4(Za)Za/hl609882/ 1161
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0846683A1 (de) * | 1996-12-03 | 1998-06-10 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 4-Hydroxypiperidinderivate |
US6359138B1 (en) | 1996-12-03 | 2002-03-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | 4-hydroxy-piperidine derivatives |
Families Citing this family (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2349331A1 (fr) * | 1976-04-30 | 1977-11-25 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de 2,3 dihydro a/4-(3-indolyl) 1-piperidinyl/methyl 1,4-benzodioxin-2-methanol, un procede pour leur preparation et leur application comme medicaments |
EP0014295B1 (de) * | 1979-02-05 | 1983-01-19 | Bouchara, Emile Dr. | Benzodioxan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre therapeutischen Verwendungen |
FR2480283A1 (fr) * | 1980-04-10 | 1981-10-16 | Science Union & Cie | Nouveaux derives tricycliques, leurs procedes de preparation et leur utilisation comme medicament |
US4302469A (en) * | 1980-09-10 | 1981-11-24 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 2-(1,4-Benzodioxan-2-ylalkyl)imidazoles useful as antidepressants |
GB2094790B (en) * | 1981-03-13 | 1985-10-09 | Spofa Vereinigte Pharma Werke | Tricycle compounds |
FR2530632A1 (fr) * | 1982-07-26 | 1984-01-27 | Bouchara Emile | Nouveaux derives substitues du 2,5-diamino 1,4-diazole, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant |
JPS59191037U (ja) * | 1984-03-30 | 1984-12-18 | 斉藤 太都司 | 流動性廃棄物の連続焼却装置 |
US4569933A (en) * | 1984-04-13 | 1986-02-11 | Cornu Pierre Jean | Antihypertensive substituted derivatives of 2,5-diamino 1,4-diazole |
JPS614140U (ja) * | 1985-05-17 | 1986-01-11 | 太都司 斉藤 | 流動性廃棄物の連続焼却装置 |
GB8526209D0 (en) * | 1985-10-23 | 1985-11-27 | Glaxo Group Ltd | Chemical process |
US4957928A (en) * | 1986-06-26 | 1990-09-18 | Ciba-Geigy Corporation | Hydrogenated 1-benzooxacycloalkylpyridinecarboxylic acid compounds |
EP0429535A1 (de) * | 1988-08-16 | 1991-06-05 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Fungizide benzodioxan-amin-derivate |
DE69018864D1 (de) * | 1989-03-22 | 1995-06-01 | Ciba Geigy Ag | Neue Benzothiopyranylamine. |
FR2704857B1 (fr) * | 1993-05-07 | 1995-06-23 | Adir | Nouvelles benzodioxines substituées, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant. |
AU2001290743A1 (en) * | 2000-09-14 | 2002-03-26 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Solid salt forms of n-(2-(4-(2-(1-methylethoxy)phenyl)-1-piperazinyl)ethyl)-2-oxo-1-piperidineacetamide |
US6656951B2 (en) | 2001-04-24 | 2003-12-02 | Wyeth | 8-aza-bicyclo[3.2.1]octan-3-ol derivatives of 2,3-dihydro-1,4-benzodioxan as 5-HT1A antagonists |
TWI457122B (zh) | 2007-07-20 | 2014-10-21 | Orion Corp | 作為用於治療周邊和中央神經系統疾病之alpha2C拮抗劑的2,3-二氫苯並[1,4]戴奧辛-2-基甲基衍生物 |
EP3233799B1 (de) | 2014-12-19 | 2021-05-19 | The Broad Institute, Inc. | Dopamin-d2-rezeptor-liganden |
WO2016100940A1 (en) | 2014-12-19 | 2016-06-23 | The Broad Institute, Inc. | Dopamine d2 receptor ligands |
CR20230132A (es) | 2020-08-26 | 2023-06-27 | Vertex Pharma | Inhibidores de apol1 y métodos para usar los mismos |
WO2023154310A1 (en) * | 2022-02-08 | 2023-08-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | 2-methyl-4-phenylpiperidin-4-ol derivatives as inhibitors of apol1 and methods of using same |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2056046A (en) * | 1933-05-19 | 1936-09-29 | Rhone Poulenc Sa | Manufacture of bases derived from benz-dioxane |
US2956058A (en) * | 1957-08-19 | 1960-10-11 | Lilly Co Eli | Novel substituted piperidines and pyrrolidines |
US3149108A (en) * | 1961-10-30 | 1964-09-15 | Geigy Chem Corp | Preparation of derivatives of 1, 4-benzodioxan |
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JPS422708Y1 (de) * | 1965-07-25 | 1967-02-17 | ||
GB1148214A (en) * | 1965-11-26 | 1969-04-10 | Ward Blenkinsop & Co Ltd | Heterocyclic guanidine derivatives |
US3476760A (en) * | 1967-03-06 | 1969-11-04 | Smithkline Corp | Substituted piperidinoalkylthianaphthenes and benzofurans |
US3513239A (en) * | 1967-03-15 | 1970-05-19 | Smithkline Corp | Pharmaceutical compositions containing 2-aminoalkyl coumaran derivatives and methods of treating depression therewith |
BE755589A (fr) * | 1969-09-03 | 1971-03-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | Benzimidazoolcarbamaten |
-
1975
- 1975-06-23 US US05/589,118 patent/US4039676A/en not_active Expired - Lifetime
-
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- 1976-06-23 JP JP51074969A patent/JPS523073A/ja active Pending
-
1977
- 1977-10-25 US US05/845,019 patent/US4140781A/en not_active Expired - Lifetime
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0846683A1 (de) * | 1996-12-03 | 1998-06-10 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 4-Hydroxypiperidinderivate |
US6359138B1 (en) | 1996-12-03 | 2002-03-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | 4-hydroxy-piperidine derivatives |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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GB1544647A (en) | 1979-04-25 |
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DE2627616A1 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 2-piperidinoalkyl-1,4-benzodioxanen | |
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