DE2456246A1 - Neue benzothiophene und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Description

' CIBA-GEIGY AG, BAGSL (SCHWEIZ)

Case 4-9146/1+2/+

DEUTSCHLAND

Neue Benzothiophene und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft

Benzo[b]thiophene der Formel I

worin Ph gegebenenfalls substituiertes o-Phenylen ist, einer

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der Reste R-, und R^ Wasserstoff oder Niederalkyl ist und der andere der Reste R, und R2 gegebenenfalls C-substituiertes Piperidyl ist, welches gegebenenfalls an dem mit dem mit dem Benzo[b]thienyl-Rest verbundenen Ring-C-Atom Hydroxy trägt, oder welches gegebenenfalls ausgehend von diesem C-Atom eine C-C-Doppelbindung aufweist, und welches am N-Atom gegebenenfalls einen Kohlenxvasserstoffrest aliphatischen Charakters trägt, welcher gegebenenfalls in höherer als der 1-Stellung substituiert ist, und ihre Säureadditionssalze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate.

Vor- und nachstehend wird unter einem niederen Rest ein solcher mit vorzugsweise bis zu 7 C-Atomen, insbesondere mit bis zu 4 C-Atomen verstanden.

Ein Rest aliphatischen Charakters ist ein solcher, dessen freie Valenz von einem C-Atom ausgeht, welches nicht Glied eines aromatischen Systems ist.

Gegebenenfalls substituiertes o-Phenylen ist z.B. o-Phenylen, das gegebenenfalls einen oder mehrere, vorzugsweise bis zu drei, ganz besonders zwei oder einen Substituenten trägt, wie Nitro, Trifluormethyl, Niederalkylidendioxy, Arylmethoxy, Cycloalkyl, 1-Hydroxycycloalkyl, 1-Cycloalken-lyl und insbesondere Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Hydroxy oder, entsprechend einem ankondensierten Banzolring, 1,4-Butadienylen, welches vor allem in den Stellungen 4 und 5 oder aber 5 und 6 des Benzo [bJthienyl-Restes gebunden ist, oder Trimethylen oder Tetramethylen, das insbesondere in den

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Stellungen 5 und 6 gebunden ist. Vor allem ist Ph unsubstituiertes o-Phenylen.

Niederalkylidendioxy ist z.B. Aethylidendioxy und besonders"Methylendioxy.

- Arylmethoxy ist insbesondere gegebenenfalls im Phenylteil substituiertes Benzyloxy, wobei als Substituenten zu nennen sind: Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl. Gegebenenfalls substituiertes Benzyloxy enthält einen oder mehrere, insbesondere bis zu zwei und bevorzugt einen Substituenten, ist in erster Linie jedoch unsubstituiertes Benzyloxy.

Cycloalkyl ist z.B. solches mit 3-10 C-Atomen, insbesondere mit 3-8 Ring-C-Atomen, wie gegebenenfalls niederalkyliertes, vorzugsweise aber unsubstituiertes Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, und insbesondere Cyclopentyl und Cyclohexyl. 1-Hydroxycycloalkyl und 1-Cycloalken-1-yl enthalten z.B. 5-10 C-Atome, wovon 5-8 Ring C-Atome, wie gegebenenfalls niederalkyliertes, vorzugsweise aber unsubstituiertes 1-Hydroxycycloheptyl, 1-Hydroxycyclooctyl bzw. 1-Cyclohepten-1-yl oder l-Cycloocten-l-yl und insbesondere 1-Hydroxycyclopentyl, 1-Hydroxycyclohexyl bzw. 1-Cyclopenten-1-yl oder-1-Cyclohexen-l-yl.

Niederalkyl ist z.B. Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, geradkettiges oder verzweigtes, in beliebiger Stellung gebundenes Butyl, Pentyl, Hexyl oder Heptyl, und insbesondere Methyl

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tliederalkoxy ist z.B. Aethoxy, n-Propoxy, Isnprnpoxy sowie Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy oder Heptyloxy, worin die· Alkylteile geradkettig oder verzweigt und in beliebiger Stellung gebunden sind, und besonders Methoxy.

Halogen ist insbesondere Fluor oder Brom und ganz besonders Chlor.

Gegebenenfalls substituiertes Piperidyl R, bzw. R₂> welches gegebenenfalls an dem mit dem Benzo[bjthienyl-Rest verbundenen C-Atom Hydroxy trägt, oder welches gegebenenfalls ausgehend von dem mit dem Benzo[b]thienyl-Rest verbundenen C-Atom eine C-C-Doppelbindung aufweist, und welches am N-Atom gegebenenfalls einen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters trägt, welcher gegebenenfalls in höherer als der 1-Stellung substituiert ist, ist 2-, 3- oder insbesondere 4-Piperidyl mit obiger näherer Bestimmung.

Das gegebenenfalls substituierte Piperidyl R, bzw. R2 mit obiger näherer Bestimmung ist vorzugsweise ein solches der Teilformel I₀

C N- R₀ ■ x_ κ

^{3 (l)}

Y R

Y R₄

in welcher

A und B zweiwertige, gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste bedeuten und eines dieser Symbole auch die direkte Bindung bedeuten kann, wobei A und B zusammen stets 3 Kettenglieder

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und zusammen mit R, höchstens 10 Kohlenstoffatome aufweisen, Ro einen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters, welcher gegebenenfalls in höherer als der.1-Stellung substituiert ist,

bedeutet, .

R, Wasserstoff oder Niederalkyl, und X und Y je Wasserstoff oder zusammen eine zusätzliche Bindung bedeuten.

Als Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters, welcher gegebenenfalls in höherer als der 1-Stellung substituiert ist, ist der Substituent am N-Atom des Piperidyls R, bzw. R₂ wie der Rest Ro der obigen Teilformel Io insbesondere ein aliphatischer, cycloaliphatischer, cycloaliphatisch-aliphatischer oder araliphatischen gegebenenfalls in höherer als der 1-Stellung substituierter Kohlenwasserstoffrest. Geeignete Substituenten sind dabei

insbesondere Hydroxy, Oxo oder Niederalkoxy.

Ein solcher aliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist z.B. Niederalkyl, insbesondere wie oben angegebenes, Niederalkenyl, wie 2-Butenyl, 2-Methallyl oder insbesondere Allyl, oder Niederalkinyl, wie 2-Propinyl. Die aliphatischen Kohlenwasserstoffreste können durch mehrere oder insbesondere eine Hydroxygruppen, Oxogruppen oder Niederalkoxygruppe sub-

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stituiert sein, wie Hydroxy-niederalkyl, z.B. 2-Hydroxyäthyl, 2-Hydroxy-n-propyl, 3-Hydroxy-n-propyl, 3-Hydroxy-nbutyl, oder wie Dihydroxy-niederalkyl, z.B. 2,3-Dlhydroxyn-propyl, wie Oxo-rniederalkyl, z.B. Acetonyl oder 3-0xo-nbutyl, oder wie Niederalkoxy-niederalkyl, z.B. 2-Methoxy-Mthyl, 2-Aethoxy-äthyl, 2-Isopropoxy-äthyl, 3-Methoxy-npropyl oder 2-n-Butoxy-äthyl, oder wie Diniederalkoxy-niederalkyl, z.B. 3,3-Diäthoxy-n-butyl oder 2,3-Dimethoxy-n-propyl.

Ein solcher cycloaliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist z.B. ein Cycloalkylrest mit insbesondere 3-10, vor allem mit 3-6 Ringgliedern, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl. Die cycloaliphatic sehen Kohlenwasserstoffreste können durch mehrere oder insbesondere eine Hydroxygruppe, Oxogruppe oder NiederaIkoxygruppe substituiert sein, wie 2-Hydroxy-cyclohexyl oder 2-0xo-cyclohexyl.

Ein solcher cycloaliphatisch-aliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist z.B. ein Cycloalkyl-niederalkylrest, insbesondere ein Cycloalkyl-methylrest oder 2-Cycloalkyl-äthylrest, wobei der Cycloalkylteil insbesondere 3-10, vor allem 3-6 Ringglieder hat, wie Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, 2-Cyclopentyl-äthyl, Cyclohexylmethyl, 2-Norbornanylmethyl, Bicyclo[2.2.2]oct-2-ylmethyl oder 1-Adamantylmethyl.

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Ein solcher araliphatischer Kohlenwasserstoffrest

ist z.B, Arylniederalkyl oder Arylniederalkenyl.

" . - . ' ·"""./■ Arylniederalkyl ist insbesondere im Phenylteil gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkyl. Arylniederalkenyl ist insbesondere im Phenylteil gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkenyl. Geeignete Substituenten sind in beiden Fällen.vor allem Niederalkyl, wie obiges, Niederalkoxy, wie oben genanntes, und Halogen, wie oben genanntes. Ferner kann auch der Niederalkylteil in höherer als der 1-Stellung substituiert sein, insbesondere durch Niederalkoxy, wie obiges, und vor allem durch Hydroxy oder Oxo. Es können mehrere, vorzugsweise bis zu zwei und im Falle der Methoxygruppen bis zu drei Substituenten vorhanden sein, bevorzugt sind jedoch die unsubstituierten Reste, wobei im Niederalkylteil insbesondere 1-3 C-Atome, und im Niederalkenylteil vorzugsweise 2-4 ,insbesondere 3 C-Atome vorhanden sind, wie Benzyl, Chlorbenzyl, Dichlorbenzyl, Brombenzyl, Methylbenzy.1, Isopropylbenzyl, Methoxybenzyl, Dimethoxybenzyl, Trimethoxybenzyl, Aethoxybenzyl, Isopropoxybenzyl, Phenäthyl, a-Methylphenäthyl, 3-Phenylpropyl, jS-Hydroxyphenäthyl. Phenacyl und Cinnamyl.

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Die Verbindungen der Formel I und ihre

Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sia hemmen an der Ratte nach oraler Verabreichung im Dosisbereich von 30 bis 100 mg/kg die Monoaminoxidase, wie aus der Bestimmung der Monoaminoxidase-Aktivität im Gesamthirnhomogenat mit Serotonin sowie mit Phenyläthylamin als Substrat hervorgeht,, Besonders ausgeprägt ist die Hemmwirkung auf die Monoaminoxidase bei solchen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R^ wie oben angegebenes Piperidyl, R„ Wasserstoff oder Niederalkyl ist und Ph obige Bedeutungen hat, und deren Additionssalzen. Zugleich hemmen die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze, wie am Rattenhirn bei oraler Applikation von 30 bis 100 mg/kg festgestellt wurde, die Aufnahme von Noradrenalin und Serotonin« Ferner potenzie- · ren sie bei oraler Verabreichung an der Maus in Dosen von 30 bis 100 mg/kg die Wirkung von 5-Hydroxytryptamine Zusammen mit einem gUnstigen therapeutischen Index charakterisieren die obengenannten Eigenschaften die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze als Antidepressiva, die z»B_e oral oder parenteral zur Behandlung von Gemütsdepressionen verabreicht werden können«

Zudem zeigen Verbindungen I, worin R, Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R« wie oben angegebenes Piperidyl ist und Ph obige Bedeutungen hat, und ihre pharmazeutisch

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-a- ■

annehmbaren Säureadditionssalze eine ausgeprägte antipsychotische Wirkung, so dass sie vorteilhaft als Antipsychotika verwendet werden können,,

Von besonderer Bedeutung sind Verbindungen I, . in denen Ph gegebenenfalls durch Nitro, Trifluormethyl, Niederalkylidendioxy, Arylmethoxy, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Hydroxy, 1-Hydroxycycloalkyl, 1-Cycloalken-l-yl, Cycloalkyl oder gegebenenfalls durch 1,3-Butadienylen, Trimethylen oder Tetramethylen substituiertes o-Phenylen ist, R, oder R^ gegebenenfalls C-niederalkyliertes Piperidyl ist, welches gegebenenfalls an dem mit dem Benzo[blthienyl-Rest verbundenen Ring-c-Atom Hydroxy trägt, oder welches gegebenenfalls ausgehend von diesem C-Atom eine C-C-Doppelbindung aufweist,und welches gegebenenfalls am N-Atom einen KohlenstoffwaSserstoffrest aliphatischen Charakters,der gegebenenfalls in höherer als der 1-Stellung substituiert ist, trägt, und R2 bzw. R, Wasserstoff oder Niederalkyl ist.

Besonders hervorzuheben sind Verbindungen I, worin Ph gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Hydroxy substituiertes o-Phenylen ist, R, oder R2 gegebenenfalls C-niederalkyliertes Piperidyl ist, welches gegebenenfalls ausgehend von dem mit dem Benzo [b] thienyl~P.est verbundenen

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Ring-C-Atom eine C-C-Doppelbindung aufweist, und welches gegebenenfalls am N-Atom einen aliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen, gegebenenfalls in höherer als der 1-Stellung substituierten Kohlenwasserstoff rest trägt, und Rj bzw. R, Wasserstoff oder Niederalkyl ist.

,Insbesondere hervorzuheben sind Verbindungen I, worin Ph gegebenenfalls höchstens zweifach durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Hydroxy substituiertes o-Phenylen ist, R-, oder R2 Piperidyl -ist, welches gegebenenfalls ausgehend von dem mit dem Benzo[b]thienyl-Rest verbundenen Ring-C-Atom eine C-C-Doppelbindung aufweist, und welches gegebenenfalls an einem Ring-C-Atom Niederalkyl und gebenenenfalls am N-Atom Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Cycloalkyl-niederalkyl, oder Aryl-niederalkyl trägt, und R2 bzw. R, Wasserstoff oder Niederalkyl· ist.

Bevorzugt hervorzuheben sind Verbindungen I, worin Ph gegebenenfalls höchstens zweifach durch C-,-C,-Niederalkyl, C,-C,-Niederalkoxy, Chlor oder Hydroxy substituiertes o-Phenylen ist, R, oder R2 Piperidyl ist, welches gegebenenfalls ausgehend von dem mit dem Benzo[b] thienyl-Rest verbundenen Ring-C-Atom eine C-C-Doppelbindung aufweist und welches gegebenenfalls an einem Ring-C-Atom Methyl und gegebenenfalls am N-Atom C,-C,-Niederalkyl, C₃-C,-Niederalkenyl, C-^-C^-Niederalkinyl, C₃-C₆-Cycloalkyl-C-. -C, -niederalkyl, Benzyl, C₁-C,-Niederalkyl-

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benzyl, C,-C,-Niederalkoxybeiizylj Ilalogenbenzyl, 2-Phena'thyl oder a-Methyl-2-phenyläthyl trägt, und R~ bzw. R, Wasserstoff oder C-^-C,-Niederalkyl ist.

Vor allem hervorzuheben sind Verbindungen I, worin Ph o-Phenylen ist, R-, oder R₉ Piperidyl ist, welches gegebenenfalls ausgehend von dem mit dem Benzo Ib]thienyIre st verbundenen Ring-C-At.om eine C-C-Doppelbindung aufweist und welches gegebenenfalls an einem Ring-C-Atom Methyl und gegebenenfalls am N-Atom C^C^-Niederalkyl, C₃-C,-Niederalkenyl, C₃-C,-Niederalkinylj Cyclopropylmethyl oder Benzyl trägt, und R₉ bzw. R-. Wasserstoff ist. .

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen I, worin Ph o-Phenylen ist, R₁ oder R₂ 4-Piperidyl oder (1,2,3,6-Tetrahydro-4-pyridyl) ist, x^elche gegebenenfalls in 3-Stellung Methyl und gegebenenfalls am N-Atom Methyl, Allyl, 2-Propi.-nyl, Cyclopropylmethyl oder Benzyl tragen, und R₉ bzw. R₁ Wasserstoff ist.

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Die Verbindungen I und ihre Säureadditionsalze können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. So kann man

a) Verbindungen I, worin R-. das unter der Formel I definierte Piperidyl ist, R₉ Wasserstoff ist und Ph die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat, dadurch herstellen, dass man eine Verbindung der Formel II

CO-OH

worin R, und Ph die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, decarboxyliert, oder

b) Verbindungen I, worin das unter der Formel I definierte Piperidyl R, bzw. R₉ N-unsubstituiert ist und Ph und R₉ bzw. R, die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, dadurch herstellen, dass man in einer einer Verbindung I entsprechenden Verbindung III mit einem abspalt· baren Rest am Piperidyl-N-Atom diesen Rest abspaltet, oder

c) Verbindungen I, worin das unter der Formel I definierte Piperidyl R, bzw. R₉,wie dort angegeben,N-substituiert ist und Ph und R₉ bzw. R-. die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, dadurch herstellen, dass man

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eine _teiner Verbindung I entsprechende Piperidiniumverbindung IV, worin das Piperidyl-N-Atorn mit seinem Substituenten doppelt verbunden ist und eine positive Ladung trägt, oder das entsprechende Halbaminal reduziert, oder

d) Verbindungen I, worin einer der Reste R-, und R₂ Wasserstoff oder Niederalkyl ist und der andere der Reste R, und R₂ gegebenenfalls C-substituiertes Piperidyl ist, welches gegebenenfalls ausgehend von dem mit dem Benzo[b]thienyl-Rest verbundenen Ring-C-Atom " eine C-C-Doppelbindung aufweist, und welches gegebenenfalls am N-Atom einen gegebenenfalls in höherer als der 1-Stellung substituierten Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters trägt, und Ph die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat, dadurch herstellen, dass man eine einer Verbindung I entsprechende Verbindung V, welche an Stelle des unter der Formel I

definierten Piperidyls ein entsprechendes Pyridyl bzw. Pyridylium enthält, reduziert, oder

e) Verbindungen I, worin R, oder R„ gegebenenfalls C-substituiertes Piperidyl ist, welches an dem mit dem Benzojb[thienylrest verbundenen Ring-C-Atom Hydroxy trägt, und welches am N-Atom einen gegebenenfalls in höherer als der 1-Stellung substituierten Kohlenwasserstoff rest aliphatischen Charakters trägt, und Ph und R_?

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bzw« R, die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat, dadurch herstellen, dass man eine Verbindung der Formel VI

PH I . (VI)

worin Ph die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat, einer der Reste X. und X~ Wasserstoff oder Niederalkyl ist und der andere der Reste X-, und X~ ein Metallrest ist, mit einer Verbindung der Formel VII

0 = Pip^a (VII)

worin Pip gegebenenfalls C-substituiertes C-Piperidyliden ist, welches am N-Atom einen gegebenenfalls in höherer als der 1-Stellung substituierten Kohlenwasserstoff rest aliphatischen Charakters trägt, umsetzt,

f) Verbindungen I, worin Ph die unter der

Formel I angegebene Bedeutung hat, R₂ Wasserstoff oder Niederalkyl ist und R, das unter der Formel I angegebene, N-substituierte Piperidyl ist, dadurch herstellen, dass man eine Verbindung der Formel VIII

Ph C (VIII)

^SX4 ^X3 ^Ri

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worin Ph, R, und Rg die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, X„ für reaktionsfähiges verestertes . ■Hydroxy steht und X, Niederalkanoyl ist, cyclisiert, oder

g) Verbindungen I, worin R, oder R^ gegebenenfalls C-substituiertes Piperidyl,ist, welches am N-Atom einen gegebenenfalls in höherer als der 1-Stellung substituierten Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters trägt, und Ph und R« bzw. R, die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, dadurch herstellen, dass man eine Verbindung der Formel VI

(VI)

worin Ph die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat, einer der Reste X, und X2 Wasserstoff oder Niederalkyl ist und der andere der Reste X-, und X2 ein Metallrest ist, mit einer Verbindung der Formel IX

X₅ - Pip^b (IX)

worin X₁. reaktionsfähiges verestertes Hydroxy und Pip gegebenenfalls C-substituiertes Piperidyl ist, welches am N-Atom einen gegebenenfalls in höherer als der 1-Stellung substituierten Kohlenwasserstoffrest aliphatischen .Charakters trägt, umsetzt, " ~

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h) Verbindungen I, worin das unter der Formel I definierte Piperidyl R₁ bzw. R~ wie dort angegeben N-substituiert ist, und Ph und R2 bzw. R, die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, dadurch herstellen, dass man eine entsprechende Verbindung X, die am Piperidyl-N-Atom anstelle des definitionsgemässen Substituenten den Acylrest der entsprechenden Carbonsäure oder Niederalkoxycarbonyl trägt und im übrigen der Verbindung I entspricht, mit einem Hydrid reduziert, oder

i) Verbindungen I, worin einer der Reste R^ und R2 Wasserstoff oder Niederalkyl ist und der andere der Reste R-, und R« 4-Piperidyl ist, welches am N-Atom einen gegebenenfalls in höherer als der 1-Stellung substituierten Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters trägt, und Ph die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat, dadurch herstellen, dass man eine Verbindung der Formel XI

worin Ph die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat, einer der Reste X_fi und X₇ Wasserstoff oder Niederalkyl. ist und der andere ein Rest der Teilformel XIb

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/CH₉ -CH?

- C " ^N - R,^ä (XIb)

I ^O CH.

CH₀ ^l

worin R, einen gegebenenfalls in höherer als der 1-Stellung substituierten Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters bedeutet,

- oder das rohe Reaktionsprodukt aus einer Verbindung der Formel XII,

PH I · (XII)

worin einer der Reste X₀ und X_n Wasserstoff oder Ni alkyl und der andere der Reste Xg und X_n den Isopropenylrest der Teilformel XIIb,

■ C^X (XIIb)

CH₃

bedeutet und Ph die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat, mit der doppeltmolaren Menge Formaldehyd und einer Ver bindung der Formel XIII,

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H₂N - R₃ ^a (XIII)

worin R^ die unter'der Teilformel XIb angegebene Bedeutung hat und die als Additionssalz einer starken Säure oder zusammen mit einer solchen eingesetzt wird, mit einer starken Säure behandelt,

und gewUnschtenfalls eine nach einem unter a) bis i) angegebenen Verfahren erhaltene Verbindung I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.

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In erhaltenen Verbindungen I kann man im Rahmen der Definition für diese Verbindungen in Üblicher Weise Substituenten einführen, abspalten oder abwandeln, d.h. erhaltene Verbindungen I in üblicher Weise in andere definitionsgemässe Endstoffe I überführen. .

So kann man .

j) erhaltene Verbindungen I, worin R., oder R„ gegebenenfalls C-substituiertes Piperidyl ist, welches gegebenenfalls ausgehend von dem mit dem Benzo[b]thienyl-Rest verbundenen Ring-C-Atom eineC-C-Doppelbindung aufweist oder an diesem C-Atom Hydroxy trägt, jedoch N-unsubstituiert ist, und Ph und R₂ bzw. R, die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, am N-Atom in an sich bekannter Weise durch einen gegebenenfalls in höherer als der 1-Stellung substituierten Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters Ro substituieren, insbesondere indem man

eine entsprechende Verbindung I mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel XIV,

HO - R₃ ^a (XIV)

worin R^ einen gegebenenfalls in höherer als der 1-Stellung substituierten Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters bedeutet, umsetzt, oder

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eine entsprechende Verbindung I mit einer Oxoverbindung der Formel XV,

0 = R₃ ^b (XV)

worin R„ einen gegebenenfalls in höherer als der 1-Stellung substituierten, geminal zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters bedeutet, unter reduzierenden Bedingungen umsetzt, oder

eine entsprechende Verbindung I an eine Verbindung der Formel XVI ,

■r, e T^ d

CH = C - CO - Ro°

• C d θ

worin R- , R~ und R„ Reste bedeuten, welche die Gruppe

ii _a

-CH - CH - CO - zu einem unter die Definition von R₃

fallenden in 3-Stellung oxosubstituierten Rest ergänzen, und wovon zwei auch unter sich verbunden sein können, addiert, oder

eine entsprechende Verbindung I mit Formaldehyd und einer Verbindung der Formel XVII,

- CO - R₃ (XVII)

worin R und R₃^ getrennte oder unter sich verbundene Reste bedeuten, welche die Gruppe - CH₂ - CH - CO zu einem unter die Definition von R₃ fallenden, in

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3-Stellung oxosubstituierten Rest ergänzen, kondensiert, oder

k) in erhaltenen Verbindungen I, worin R-, oder R gegebenenfalls C-substituiertes Piperidyl ist, welches an dem mit dem Benzo[b]thienyl-Rest verbundenen Ring-C-Atom Hydroxy und gegebenenfalls am N-Atom einen gegebenenfalls in höherer als der 1-Stellung substituierten Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters trägt, und Ph und R2 bzw. R, die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, Wasser abspaltet, oder

E) erhaltene Verbindungen I mit einer oder mehreren nichtaromatischen C-C-Doppelbindungen und/oder einer C-C-Dreifachbindung zu Verbindungen 1 ohne oder mit einer verminderten Anzahl nichtaromatischer C-C-Doppelbindungen hydriert, oder

m) in erhaltenen Verbindungen I mit einem α-Arylalkylrest am Piperidyl-N-Atom und/oder mit aromatisch gebundenen α-Arylalkoxygruppen den bzw, die a-Arylalkylreste in an sich bekannter Weise abspaltet, oder

n) in erhaltenen Verbindungen I Phenylkerne halogeniert, oder

o) in erhaltenen Verbindungen I, die als Substituent von Ph Halogen und anderseits als Substituent von Ph

R₀ weder Hydroxy noch den Oxorest enthalten, das genannte ³ 509824/0989

Halogen durch einen Metallrest ersetzt und die erhaltene Metallverbindung mit einem Oxoniederalkan oder mit einem Cycloalkanon mit 5-10 C-Atomen, wovon 5-8 Ring-C-Atomen umsetzt, oder

p; in erhaltenen Verbindungen I mit aromatisch gebundenem Halogen dieses katalytisch abhydriert.

Als Ausgangsstoffe II für das Verfahren a) verwendet man beispielsweise solche der Formel Ha,

CO-OH
Fh" "J ^^A\

X ^{Y R}4 ^R4

in welcher Ph die unter der Formel I und A, B, R~, R, » X und Y die unter der Teilformel Io angegebene Bedeutung haben. Die Decarboxylierung von Verbindungen II bzw. Ha kann in Üblicher Weise durchgeführt werden, insbesondere durch Erhitzen, z.B. auf Temperaturen von ca. 250-300° und höher, vorzugsweise in Gegenwart eines Erdalkalimetalloxids, insbesondere Calciumoxid. Man kann aber auch eine Carbonsäure II bzw. Ha zunächst in ein Alkali- oder Erdalkalisalz, oder auch in ein Kupfer-, Quecksilber- oder Silbersalz überführen und dieses Salz erhitzen, z.B. auf die obengenannten Tempera turen.

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Als Ausgangsstoffe III für das Verfahren b) .verwendet man beispielsweise solche der Formel IHa,

(HIa)

in welcher .

Ac einen abspaltbaren Rest und

-■■■■-

R-. Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, und Ph die unter der Formel I und A, B, R,, X und Y die unter der Formel Io angegebene Bedeutung haben. Die Abspaltung des abspaltbaren Restes Ac, der vorzugsweise ein Acylrest ist» kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden, insbesondere in Üblicher Weise durch Solvolyse, wie basische oder saure Hydrolyse, oder durch Reduktion.

Durch Hydrolyse abspaltbare Acylreste sind z.B. gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppen, beispielsweise Oxycarbonylreste, wie. Niederalkoxycarbonylreste, z.B. der tert.-Butoxycarbonylrest oder der Aethoxycarbonylrest, Aralkoxycarbonylreste, wie Phenylniederalkoxycarbonyl-

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reste, z.B. ein Benzyloxycarbonylrest, Halogencarbonylreste, z.B. der Chlorcarbonylrest, ferner Arylsulfonylreste, wie Toluolsulfonyl- oder Brombenzolsulfonylreste, und gegebenenfalls halogenierte, wie fluorierte, Acylreste von organischen Carbonsäuren, wie niedere Alkanoylreste, z.B. der Formyl-, Acetyl- oder Trifluoracetylrest, oder ein Benzoylrest, oder auch Cyanogruppen oder Silylreste, wie Triniederalkylsilylreste, z.B. der Trimethylsilylrest, sowie auch funktionell abgewandelte Thiocarboxylgruppen, wie Niederalkoxy-thiocarbonylreste, z.B. Methoxy-thiocarbonyl, oder Niederalkylthio-thiocarbonylreste, z.B. Methylthio-thiocarbonyl.

Die Hydrolyse kann in üblicher Weise durchgeführt werden, z.B. in Gegenwart von hydrolysierenden Mitteln, beispielsweise in Gegenwart von sauren Mitteln, wie z.B. wässrigen Mineralsäuren, wie Schwefelsäure oder Halogenwasserstoff säure, oder in Gegenwart von basischen Mitteln, z.B. Alkalihydroxyden, wie Natriumhydroxyd. Beispielsweise wird die Hydrolyse durch längeres Erhitzen mit einem Alkalihydroxid, insbesondere Natrium- oder Kaliumhydroxid in einer Hydroxyverbindung in Gegenwart von.wenig Wasser bei Temperaturen zwischen ca. 80° und 200°C vollzogen.. Als Reaktionsmedium eignet sich beispielsweise Aethylenglykol

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oder ein niederer Monoalkyläther desselben, ferner bei Durchführung der Hydrolyse im geschlossenen Gefäss auch ein niederes Alkanol wie Methanol, Aethanol oder Butanol. Ferner lassen sich insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel II, in denen Ac eine Cyanqgruppe, d.h. den Acylrest der Cyansäure, oder eine Chlorcarbony!gruppe bedeutet, auch durch Erhitzen mit einer Mineralsäure in einem organischwässrigen oder wässrigen Medium, z.B. durch mehrstündiges Kochen in einem Gemisch von 85%-iger Phosphorsäure und Ameisensäure, oder durch mehrstündiges Erwärmen in 48%-iger Bromwasserstoffsäure oder in Bromwasserstoffsäure-Essigsäure-Gemisch auf ca. 60 - 100⁰C, vorzugsweise 60-7O⁰C hydrolysieren. Ferner kann z.B. ein tert.-Sutoxycarbonylrest unter wasserfreien Bedingungen durch Behandeln mit einer geeigneten Säure, wie Trifluoressigsäure, abgespalten werden.

Weitere durch Hydrolyse abspaltbare Gruppen Ac sind die durch Addition einer anstelle von Ac befindlichen Methylgruppe an Azodicarbonsäure-diniederalkylester entstehenden Gruppen, die vorzugsweise durch Hydrolyse in saurem Medium, insbesondere Kochen in verdünnter, z.B. 1-n. Salzsäure, unter Freisetzung von Hydrazodicarbonsäure-diniederalky!ester, abgespalten werden.

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Durch Reduktion abspaltbare Reste, insbesondere Acylreste sind beispielsweise α-Aralkoxycarbonylreste, wie Benzyloxycarbonylreste, die in Üblicher Weise durch Hydrogenolyse abgespalten werden können, insbesondere durch katalytisch aktivierten Wasserstoff, wie durch Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, beispielsweise eines Platin- oder Palladium-Katalysators oder von Raney-Nickel. Weitere durch Reduktion abspaltbare Reste sind beispielsweise 2-Halogen-alkoxycarbonylreste, wie der 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylrest oder der 2-Jodäthoxy- oder 2,2,2-Tribromäthoxycarbonylrest, die in üblicher Weise, insbesondere durch metallische Reduktion (sog.naszierenden Wasserstoff) abgespalten werden können. Naszierender Wasserstoff kann dabei durch Einwirkung von Metall oder Metall-Legierungen, wie Amalgamen, auf Wasserstoff liefernde Mittel, wie Carbonsäuren, Alkohole oder Wasser erhalten werden, wobei insbesondere Zink oder Zinklegierungen zusammen mit Essigsäure in Betracht kommen. Die Reduktion von 2-Halogen-alkoxycarbonylresten kann ferner durch Chrom(II)-verbindungen, wie Chrom- (II)-chlorid oder Chrom(II)-acetat erfolgen.

Ein durch Reduktion abspaltbarer Acylrest kann auch eine SuIfonylgruppe, wie eine Niederalkansulfonylgruppe

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oder Arylsulfonylgruppe, wie Methansulfonyl oder p-Toluolsulfonyl, sein, die in üblicher Weise durch Reduktion mit naszierendem Wasserstoff, z.B. durch ein Alkalimetall, wie Lithium oder Natrium, in flüssigem Ammoniak oder auch elektrolytisch abgespalten werden können.

Die Ausgangsstoffe für das Verfahren c) entsprechen beispielsweise der Formel IVa oder IVb,

(IV a)

in we lchen

Rg Wasserstoff oder einen einwertigen,gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest, und

Rg Wasserstoff oder Niederalkyl, oder Rg und Rg zusammen einen zweiwertigen,gegebenenfalls

substituierten KohlenwasserStoffrest und R-j Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet,

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und Ph die unter der Formel I und A, B, R, , X und Y die unter der Teilformel Io angegebene Bedeutung haben.

Die Reduktion gemä'ss c) kann in Üblicher Weise durchgeführt werden, beispielsweise mit Ameisensäure, mit einem Dileichtmetallhydrid, wie einem Alkalimetallborhydrid oder -aluminiumhydrid, z-.B. Lithium-aluminiumhydrid, mit einem Hydrid, wie Diboran, oder mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, beispielsweise eines Edelmetallkatalysators, wie eines Platinoder Palladium-Katalysators, oder eines Nickel- bzw. Legierungsskelett-Katalysators wie Raney-Nickel.

Als Ausgangsstoffe für das Verfahren d) verwendet man beispielsweise solche der allgemeinen Formel Va oder Vb,

(Va)

in welchen a

N - r;

(Vb)

Wasserstoff oder Niederalkyl und einen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters,

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welcher gegebenenfalls in höherer als der 1-Stellung substituiert ist, bedeutet,

und Ph die unter der Formel I und R₃ und R, die unter der Teilformel Io angegebene Bedeutung hat. Die Herstellung der benötigten Ausgangsstoffe wird weiter unten erläutert.

Die Reduktion kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Will man Verbindungen I erhalten, in denen das Piperidyl R-. bzw. R^ vollständig hydriert ist, bzw. die Symbole X und Y der Teilformel Io Wasserstoff bedeuten, so wird erschöpfend reduziert.

Pyridyl- und Pyridylium-Verbindungen V bzw. Va und Vb können insbesondere in Üblicher Weise durch katalytische Hydrierung reduziert werden, wobei nach erschöpfender Hydrierung entsprechende Piperidyl-Verbindungen I erhalten werden.

Die katalytische Hydrierung von Pyridyl- und

Pyridylium-Verbindungen V bzw. Va und Vb kann unter Verwendung von Üblichen Hydrierungskatalysatoren, beispielsweise von Edelmetallkatalysatoren wie Palladium auf Kohle·oder Platinoxid, von

Rhodiumkatalysatoren, wie Rhodium auf Kohle oder auf AIu-. miniumoxid, oder von Legierungskelett-Katalysatoren, wie Raney-Nickel, in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Methanol, Aethanol oder Dioxan, bei Raumtemperatur und Normaldruck oder massig erhöhten Temperaturen bis ca. 1.00° und erhöhten Drücken bis ca. 100 bar durchgeführt werden.

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Will man Verbindungen I erhalten, in denen das

Piperidyl R^ bzw, R₂,ausgehend von dem mit dem Benzo[bjthienyl-Rest verbundenen C-Atom eine C-C-Doppelbindung aufweist, bzw. die Symbole X und Y der- Teilformel Io zusammen eine zusätzliche Bindung bedeuten, so führt man die Reduktion nur partiell durch.

Die partielle Reduktion von Pyridylium-Verbindungen V bzw. Vb wird vorzugsweise mit Hilfe von Natrium- oder Kaliumborhydrid in organisch-wässrigem Medium durchgeführt, indem man beispielsweise zur vorgelegten Lösung des Ausgangsstoffes V bzw. Vb in einem organischen, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, z.B. in einem niederen Alkanol, wie Methanol oder Aethanol, oder deren Gemischen mit Wasser, allmählich eine wässrige Lösung von Natriumborhydrid zufügt und das Reaktionsgemisch anschliessend noch einige Zeit weiterreagieren · lässt, wobei eine Reaktionstemperatur z.B. zwischen ca. 5 und 60°, vorzugsweise Raumtemperatur bis 35°, eingehalten wird. Geht man dabei von 2- bzw. 3-(4-Pyridylium)-Verbindungen V bzw. Vb aus, so erhält man Verbindungen I mit einem l,2,3,6-Tetrahydro-4-pyridylrest in 2- bzw. 3-Stellung. Geht man dabei von 2- bzw. 3-(3-Pyridylium)-Verbindungen V bzw. Vb aus, so erhält man Verbindungen I mit einem l,2,5,6-Tetrahydro-3-pyridylrest in 2- bzw. 3-Stellung. Geht man dabei von 2- bzw. 3-(2-Pyridylium).-Verbindungen V

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-■_-■-■ 31 ~ s

bzw,--Vb aus, so erhält man Verbindungen I mit einem 1,4,5,6-Tetrahydro-2-pyridylrest in 2- bzw. Bestellung.

In den Ausgangsstoffen der Formel VI für das Verfahren e) ist ein Metallrest X-, bzw. Xr, ein einwertiger Rest einer Metallverbindung oder eines Metalls, wie einer Magnesiumverbihdung, z.B. einer Magnesiumhalogenverbindung, wie -MgCl, -MgBr oder -MgJ, oder vor allem eines Alkalimetalls, insbesondere Lithium«, Die Herstellung solcher Ausgangsstoffe wird weiter unten erläutert.

Als Ausgangsstoffe der Formel VII verwendet man beispielsweise solche der Formel VIIa, ·

/C- B^X (Vila)

^H -R
^R4

in welcher

Ro einen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters, welcher gegebenenfalls in höherer als der 1-Stellung inerte Substituenten trägt, bedeutet,

und R₁, , A und B die unter der Teilformel Io angegebene Bedeutung haben. Inerte Substituenten von R„ sind insbesondere Niederalkoxy und aromatisch gebundenes Halogen.

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Die Umsetzung gemäss e) kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden, insbesondere in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Aether, Z₀B₀ Diathylather oder Tetrahydrofuran, und mit Vorteil in einer Inertgasatmosphäre, ZoB. unter Stickstoff oder Argon. Die Reaktion erfolgt beispielsweise bei Temperaturen zwischen ca. -8O⁰C und +25⁰C, nötigenfalls auch bei leicht erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels₀ Nach erfolgter Reaktion wird das Reaktionsgemisch langsam mit Wasser oder z„B_e mit einer wässrigen Base zersetzt und das Reaktionsprodukt in an sich bekannter Weise isoliert»

In den Ausgangsstoffen der Formel VIII fUr die

Cyclisierung gemäss f) ist reaktionsfähiges verestertes Hydroxy Xo solches Hydroxy, das mit einer starken Säure verestert ist, z.B₀ mit einer Halogenwasserstoffsäure, wie Bromwasserstoffsäure So steht Xo insbesondere für Brom.

Niederalkanoyl X, ist z.B. Propionyl und insbesondere Acetyl.

Die Cyclisierung kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden, insbesondere mit einem stark alkalischen ' Kondensationsmittel, wie Natriumhydrid, Kaliumhydroxyd, oder Alkalialkanolat, wie Natrium- oder Kalium-niederalkanolat, z.B. Natrium- oder Kaliumäthanolat, -isopropanolat oder

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-tert.-butanolat. Im Fall von Natriumhydrid arbeitet man vorteilhaft in einem Lösungsmittel, wie einem Aether, z.B. Tetrahydrofuran oder Diöxan. Im Fall von z.B. Kaliumhydroxyd arbeitet man vorteilhaft in einem Lösungsmittel, wie einem Niederalkanol, z_oB. Aethanol, Isopropanol oder Wasser. Die Herstellung von Ausgangsstoffen der Formel VIII ist weiter unten erläutert.

Die Umsetzung gemäss g) kann analog zum Verfahren e) durchgeführt werden» In den hierzu verwendeten Ausgangsstoffen der Formel VI haben X, und X2 vorzugsweise die weiter oben angegebene Bedeutung» Als Verbindungen der Formel IX verwendet man beispielsweise solche der Formel IXa,

X₅ - £ N - R₃ ^b (IXa)

H Nj — ß/

HR, .

in welcher
„b

einen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, der gegebenenfalls in höherer als der 1-Stellung inerte Substituenten trägt, X₁. die unter der Formel IX angegebene Bedeutung und R, , A und B die unter der Teilformel Io angegebene Bedeutung haben. Inerte Substituenten von R₃ sind insbesondere Niederalkoxy und aromatisch gebundenes Halogen. Das reaktionsfähige ver-

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esterte Hydroxy X₁- ist vor allem durch Halogenwasserstoff verestertes Hydroxy, wie Chlor, Brom oder Jod, ferner durch organische Sulfonsäuren, insbesondere Niederalkansulfonsäuren oder Arensulfonsäuren verestertes Hydroxy, wie z.B. Methansulfonyloxy bzw. p-Toluolsulfonyloxy_o Vorzugsweise besitzt A 2 bis 3 Kettenglieder» Dementsprechend besitzt B entweder ein einziges Kettenglied oder stellt eine direkte Bindung dar„

Als Verbindungen X flir die Reduktion gemä'ss h) verwendet man insbesondere solche der Formel Xa, .

- CO - R„^h <^Xa>

in welcher

R,^a Wasserstoff oder Niederalkyl und Ro einen um Methylen verminderten Rest entsprechend der unter der Teilformel Io gegebenen Definition für R^> oder Niederalkoxycarbonyl bedeutet,

Ph die unter der Formel I und R,, A, B, Y und Z die unter der Teilformel Io angegebene Bedeutung haben.

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Die Reduktion der Amidgruppe der Verbindungen X o Xa erfolgt beispielsweise mittels Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran in einem ätherartigen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dibutyläther oder Diäthylenglykoldiäthyläther oder deren Gemischen, bei Temperaturen zwischen ca.

20 und 100°C bzw„ Siedetemperatur des verwendeten Reaktionsmediums ,falls diese unter 100⁰C liegt» Das Diboran kann entweder separat hergestellt und eingeleitet oder in situ aus Natriumborhydrid und Bortrifluoridätherat gebildet werden*

Beim Verfahren i) wird als starke Säure vorzugsweise eine Mineralsäure, wie Salzsäure_s insbesondere konzentrierte Salzsäure, oder Schwefelsäure, insbesondere massig verdünnte 66%-ige Schwefelsäure, verwendet. Die Reaktionsteinperatur liegt, nach anfänglichem Kühlen zur

Kontrolle der exothermen Reaktion, zwischen 60 und 110° C, vorzugsweise bei 90-100°, unter Erhaltung einer Reaktionsdauer von ca. 1 bis .10 Stunden, vorzugsweise 5-6 Stunden.

Die Ausgangsstoffe der Formel XI entstehen zusammen mit 1-substituierten 4-(Benzo[b]thien-2- oder ~3-yl)-piperidinolen, die unter die Formel I fallen, bei der Umsetzung der Verbindungen der Formel XII mit der doppeltmolaren Menge Formaldehyd, beispielsweise als ca_o 35%-ige wässrige Lösung ,und der äquimolaren Menge eines mineralsauren Salzes, insbesondere des Hydrochloride, einer Verbindung der Formel XIII

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und sind somit auch in den anstelle der Verbindungen der Formel XI verwendbaren rohen Reaktionsprodukten enthalten. Die Herstellung der letzteren erfolgt im wesentlichen unter den gleichen Reaktionsbedingungen wie das anschliessende Verfahren i) , doch wird eine zur Verbindung der Formel XIII bloss äquinorinale Menge einer starken Säure, wie konz. Salzsäure, verwendet, sofern man nicht vorzieht, die.· Verbindung der Formel XIII als. Säureadditionssalz, " . - ■■--. vorzugsweise als Hydrochlorid einzusetzen. Um anschliessend die Umlagerung der entstandenen Verbindung der " . Formel XI und zugleich die Dehydratisierung des mitentstandenen Piperidinols zu bewirken, braucht man dann nur unter Kühlen, z.B. bei 50-70° C allmählich weitere Mineralsäure, wie konz. Schwefelsäure, zuzufügen und die Reaktion

durch Erhitzen auf z.B. 90-95° C zu Ende zu führen. Nach einer meist weniger vorteilhaften Verfahrensvariante kann man die Bildung des rohen Reaktionsproduktes und die Umlagerung bzw. Dehydratisierung desselben gleichzeitig durchführen, indem man von Anfang an einen Ueberschuss an einer starken Säure, insbesondere Schwefeisäure oder Salzsäure,einsetzt. Verbindungen der Formel XII sind z.B. durch Umsetzung von Verbindungen der Formel VI bzw. VIa mit Aceton in an sich"bekannter Weise herstellbar.

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Die für Umsetzungen gemäss j) geeigneten Verbindungen I entsprechen vorzugsweise der Formel Ij,

n - η

in welcher

R-^ Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, Ph die unter der Formel I und R,, A, B, Y und Z die unter der Teilformel I angegebene Bedeutung haben.

Als reaktionsfähige Ester von Verbindungen der Formel XIV für die Umsetzung mit Verbindungen der Formel I bzw. Ij gemäss Verfahren j) eignen sich beispielsweise Halogenwasserstoffsäureester, insbesondere Chloride, Bromide und Jodide, weiter niedere Alkansulfonsäureester und Arensulfensäureester wie die Methansulfonsäureester, bzw. die Benzolsulfonsäure- und p-Toluolsulfonsäureester, sowie auch Ester von"anderen starken - ■ Säuren, z.B. Schwefelsäureester, wie Dimethylsulfat und. Diäthylsulfat. Die Umsetzungen mit Verbindungen der

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Formel I bzw. Ij werden vorzugsweise in Gegenwart

eines säurebindenden Mittels in einem unter den Reaktions · bedingungen inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Als säurebindende Mittel eignen sich tertiäre
organische Basen, wie z.B. Triethylamin, Pyridin, sym.
Collidin und vor allem Aethyldiisopropylamin, oder anorganische basische Stoffe, wie-z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, und als Lösungsmittel z.B. niedere Alkanole, wie Methanol, Aethanol, Isopropanol oder Butanol, ätherartige· Verbindungen wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 2-Methoxya'thanol, niedere aliphatische Ketone wie Methyläthy!keton, und N-substituierte Säureamide wie Dimethylformamid oder
N,N,N',N',N",N"-Hexamethylphosphorsäure-triamid. Die
Reaktionstemperatur liegt zwischen ca. 0° und 200⁰C, vorzugsweise zwischen Raumtemperatur und ca. 120⁰C. Die für Umsetzungen mit reaktionsfähigen Estern von primären
Hydroxyverbindungen nötigen Reaktionstemperaturen liegen
meist an der untern Grenze der angegebenen Bereiche, während Umsetzungen mit reaktionsfähigen Estern von nichtprimären Hydroxyverbindungen meist bei höheren Temperaturen und dementsprechend nötigenfalls in geschlossenen Reaktionsgefässen durchzuführen sind, wobei der Einsatz eines besonders wirksamen säurebindenden Mittels,wie Aethyldiisopropylamin, von Vorteil ist.

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Die Umsetzungen von Verbindungen der

Formel I oder I j mit Oxoverbindungen der Formel XV können beispielsweise in Ameisensäure bei Temperaturen, zwischen ca. 70 und 10O⁰C, oder gegebenenfalls auch unter Einwirkung von Ttfasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie z.B. Raney-Nickel,- Platinoxid oder Palladium-Kohle, bei normalen oder massig·erhöhten Drücken und Temperaturen in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Ae.thanol oder Dioxan, durchgeführt werden. Als Oxoverbindungen kommen beispielsweise aliphatische Aldehyde mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen, aliphatische und cycloaliphatische Ketone, Benzaldehyd und definitionsgemäss substituierte Benzaldehyde in Betracht« Vor allem jedoch eignet sich Formaldehyd, der vorzugsweise zusammen mit Ameisensäure als reduzierendes Mittel verwendet wird. .

Die Addition von Verbindungen der Formel I bzw. Ij an ungesättigte Oxoverbindungen der Formel XVI §rfolgt beispielsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Benzol bei Raumtemperatur oder nötigenfalls unter Erwärmen. In den Ausgangsstoffen der Formel XVI bedeutet

d e

vorzugsweise mindestens eines der Symbole L· und R~ Wasserstoff; durch gute Reaktionsfähigkeit und leichte Herstellbarkeit zeichnen sich solche Verbindungen aus, in denen beide Symbole Wasserstoff bedeuten.

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Die Kondensation von Verbindungen der Formel I bzw. Ij mit Formaldehyd und einer Verbindung der allgemeinen Formel XVII kann unter den üblichen Bedingungen der Mannich-Reaktion, z.B. durch Erwärmen des Hydrochloride einer Verbindung der Formel I bzw. Ij mit, Formaldehydjder als wässrige Lösung oder als Paraformaldehvd und· vorzugsweise im Ueberschuss eingesetzt wird, in organischer Lösung auf Temperaturen zwischen ca. 70° und 140° bzw. Siedetemperatur des Reaktionsmediums, falls diese unter 140° liegt, vollzogen werden. Als Lösungsmittel eignen sich insbesondere niedere Alkanole wie Aethanol, Methanol, Isopropanol, Butanol oder Isopentanol, sowie weitere,vorzugsweise mit Wasser mischbare Lösungsmitte!,wie z.B. Dioxan.

Reaktionsfähige Ester von Hydroxyverbindungen der Formel XIV, Oxoverbindungen der Formel XV wie auch Verbindungen der FormelnXVI und XVII sind in grösserer

Zahl bekannt und weiteie analog zu den bekannten Verbindungen herstellbar» Die Ausgangsstoffe der Formel I bzw. Ij lassen sich allgemein nach den weiter oben genannten Verfahren herstellen. Ein vorteilhaftes Herstellungsverfahren flir solche Verbindungen der Formel Ij , in denen Y und Z Wasserstoffatome bedeuten, ist z.B. die Reduktion von Verbindungen V bzw. Va.

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Zur Wasserabspaltung gemäss k) geeignete verbindungen der Formel I entsprechen beispielsweise der Formel Ik,

(Ik)

in welcher

R-. Wasserstoff öder Niederalkyl bedeutet, Ph die unter der Formel I und R-, R,, A und B die unter der Teilformel Io angegebene Bedeutung haben. Vorzugsweise ist Ro von Wasserstoff verschieden, und A besitzt 2 bis 3 Kettenglieder, während B dementsprechend ein einziges Kettenglied aufweist bzw. eine direkte Bindung darstellt. Die Wasserabspaltung kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden, insbesondere durch Erwärmen und vorteilhaft unter Abscheidung des gebildeten Wassers, vorteilhaft auch in Gegenwart einer starken Säure, z.B. Schwefelsäure, die konzentriert, aber in geringen Mengen verwendet werden kann. Die Wasserabspaltung kann auch in einem inerten Lösungsmittel vorgenommen werden, z.B. in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, und vorteilhaft unter Wasserabscheidung.

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Die Hydrierung gemäss ■£) kann einerseits eine Hydrierung der von dem mit dem Benzo[b]thienyl-Rest verbundenen C-Atom von Piperidyl ausgehenden cyclischen Doppelbindung und anderseits die ausschliessliche oder zusätzliche Hydrierung einer an anderer Stelle einer entsprechenden Verbindung der Formel I befindlichen nichtaromatischen Doppelbindung, einer Dreifachbindung oder mehrerer solcher Doppelbindungen sein*. Für die erstere Hydrierung eignen sich ganz allgemein Verbindungen der Formel I, in denen R, bzw. R₂ ein Rest der Teilformel Io ist, in dem Y und Z zusammen eine zusätzliche Bindung bedeuten. FUr die letztere Hydrierung kommen Verbindungen der Formel I mit einem Rest der Teilformel Io als R. bzw. R₉ in Frage, in welchen R- eine oder mehrere nichtaromatische Doppelbindungen oder eine Dreifachbindung aufweist, während Y und Z je Wasserstoffatome oder zusammen eine zusätzliche Bindung bedeuten, die gegebenenfalls gleichzeitig hydriert wird.

Die Hydrierung kann in Üblicher Weise, in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, beispielsweise eines ßdelmetallkatalysators, wie eines Platin- oder Palladium-Katalysators, oder eines Nickel- bzw„ Legierungsskelett-

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Katalysators, wie Raney-Nickel, erfolgen. Dabei muss darauf geachtet werden, dass andere reduzierbare Gruppen nicht angegriffen werden. So ist insbesondere bei der Hydrierung mit Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel darauf zu achten, dass gegebenenfalls vorhan- ". . dene, an aromatische Ringe gebundene Halogenatome nicht durch Wasserstoff ersetzt werden. Bevorzugt sind schwefelfeste Katalysatoren zu verwenden und gegebenenfalls ist die Wasserstoffaufnahme volumetrisch zu verfolgen und nach Aufnahme der berechneten Menge die Hydrierung abzubrechen. Verbindungen mit einer C-C-Doppelbindung werden'beispielsweise als solche oder in Form ihres Hydrochloride bei Normaldruck, und Raumtemperatur oder schwach erhöhten Drücken und/oder Temperaturen in einem niederen Alkanol, wie Methanol, hydriert. . - . . . · -

.Die Abspaltung eines a-Arylalkylrestes am Piperidyl-N-Atom und/oder die Spaltung von aromatisch gebundenen a-Arylalkoxygruppen gemäss Verfahren m) kann beispielsweise durch Hydrogenolyse erfolgen. Die Hydrogenolyse kann im wesentlichen unter den für das obengenannte Verfahren V) angegebenen Reaktionsbedingungen und unter Verwendung der dort genannten Katalysatoren

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durchgeführt werden. Deshalb kann die Hydrogenolyse auch im gleichen Arbeitsgang wie eine Hydrierung gemäss 0 vorgenommen werden, doch ist anderseits auch die selektive Hydrierung der von dem mit dem Benzo [b]thienyl-Rest verbundenen C-Atom ausgehenden Doppelbindung des Piperidyl-Restes gut durchführbar. Gemäss einer zweiten Variante des Verfahrens m) wird die Abspaltung bzw. Spaltung des obengenannten Restes in saurem Medium, z.B. durch Erwärmen in einem Gemisch von Bromwasserstoffsäure und Essigsäure auf Temperaturen zwischen ca. 50⁰C und Siedetemperatur des Gemisches vollzogen. Die a-Arylalkyl- bzw. oc-Arylalkoxyreste sind beispielsweise Benzyl- bzw-Benzyloxyreste, welche Substituenten enthalten können, die den Ablauf der Spaltung nicht ungünstig beeinflussen, sondern vorzugsweise beschleunigen. Beispielsweise lassen sich die p-Methoxybenzylgruppe bzw. die p-Methoxybenzyloxygruppe in saurem Medium unter milderen Bedingungen abspalten bzw. spalten als die entsprechenden unsubstituierten Gruppen.

Die Halogenierung von Phenylkernen gemäss Verfahren n), insbesondere die Einführung eines Chlor- oder Bromatoms in die 5-Stellung des Benzo[b]thiophen-Ringsystems, kann in üblicher Weise durchgeführt werden, vorzugsweise bei nicht-erhö'hter Temperatur bzw, unter Kühlung und in Gegenwart

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eines Katalysators, wie Eisen, Jod, Eisen(III)-chlorid, Aluminiumchlorid bzw» der entsprechenden Bromide.

In den als Ausgangsstoffe für das Verfahren gemäss o) geeigneten Verbindungen I liegt als Halogen im Rest Ph beispielsweise Chlor und insbesondere Brom, vorzugsweise in 5-Stellungmvor_o Dieses Halogen wird beispielsweise mittels aktiviertem Magnesium in einen Chlormagnesium- bzw„ Brommagnesiumrest übergeführt oder mittels einer Alkalimetallverbindung, wie Butyllithium, durch einen Alkalimetallrest,, insbesondere den Lithiumrest, ersetzt, wobei als Lösungsmittel beispielsweise ein Aether oder ein ätherartiges Lösungsmittel, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, verwendet wird,, Im gleichen Medium oder gegebenenfalls unter Zusatz eines inerten Lösungsmittels, wie Benzol, kann auch die anschliessende Umsetzung mit dem Oxoniederalkan oder dein definitionsgemässen Cycloalkanon, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -1O°C und Siedetemperatur des Reaktionsmediums, durchgeführt werden.

Die katalytisch^ Hydrierung gemäss p) zur Abspaltung von aromatisch gebundenem Halogen kann in Gegenwart von üblichen Hydrierungskatalysatoren wie Raney-Nickel oder Palladium auf Kohle, erfolgen,,

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Die genannten Reaktionen können gegebenenfalls gleichzeitig oder nacheinander und in beliebiger Reihenfolge durchgeführt werden.

Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensationsund /oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter> gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss durchgeführt.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe I in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer ' Säureadditionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Säureadditionssalze, gegebenenfalls auch Hemi-jMöno-jSesqui- oder Polyhydrate davon,erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter VJeise in die freie Verbindung übergeführt werden, 7"..B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustau-Sehern. Andererseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionsalzen geeignet sind. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Fumarsäure, ali-

ι.

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phatische-, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Prqpion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Aepfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein- oder Brenztraubensäure, Benzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder Embonsäure, Methansulf on-, Aethansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Aethylensulfonsäure, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Cyclohexylamineulfonsäure oder SuIfanilsäure.

Diese oder andere Säureadditionssalze der neuen Verbindungen I, wie Pikrate oder Perchlorate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freisetzt. -Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier-Form und .in JIOrm .ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zwcckmässig, gegebenen'-falls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

■Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen der Verfahren, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe der Verfahren als Zwischenprodukt vorliegenden: Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe ab-

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bricht, oder bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegt. Zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen kann man von optisch aktiven Ausgangsstoffen ausgehen.

Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, als Racemate oder optische Antipoden, oder, sofern sie mindestens zwei asymetrische Kohlenstoffatome enthalten, auch als Diastereomerengemische (Racematgemische) vorliegen.

Erhaltene Diastereomerengemische (Racematgemische) können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.

Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden in die optischen Antipoden zerlegen. Beispielsweise erfolgt dies durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder mit Hilfe von Mikroorganismen, vor allem aber durch Umsetzen mit einer mit der racemischen Verbindung Salze, bildenden optisch aktiven Säure, Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z.B·. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten in die einzelnen diastereomeren Salze und Freisetzen der optischen Antipoden aus letzteren durch Einwirkung geeigneter Mittel, insbesondere anorganischen oder starker organischen Basen. Besonders gebräuchliche optisch aktive

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Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-otoluylweinsäure, Aepfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.

Zweckmässig verwendet man für die Durchführung •der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs- besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschrieben oder hervorgehobenen Endstoffen führen. · '

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden. So können Ausgangsstoffe II in an sich bekannter Weise, . z.B. durch Ringschluss von α-(Pyridylcarbonyl)- bzw. a-(Pyridiniumcarbonyl)-a-[o-(niederalkylthio)-phenyl!-acetonitril und anschliessende Hydrolyse und anschliessende Reduktion, erhalten werden. Der Ringschluss kann z.B. in saurem Medium erfolgen, nachdem die obengenannten Nitrile zunächst z.B. mit einem Alkaliamid oder Alkalihydrid, wie mit Natriumhydrid, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Dioxan, in ein Alkalimetallderivat Übergeführt wurden. Dann kann z.B. mit Bromwasserstoffsäure bei erhöhter Temperatur cyclisiert werden, wobei zugleich die Nitrilgruppe hydrolysiert wird. Die Reduktion kann analog Verfahren d). erfolgen. Ausgangs-

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stoffe III können in an sich bekannter Weise aus entsprechenden Pyridiniumverbindungen, die am Ringstickstoffatom einen Aeylrest tragen, analog den Verbindungen II oder z.B, ebenfalls in an. sich bekannter Weise aus entsprechenden Tetrahydropyridin- oder Piperidinverbindüngen I mit einer Methyl- oder Benzylgruppe am Ringstickstoffatom durch Einwirken eines geeigneten Acylhalogenids, insbesondere eines Kohlensäure- oder Thiokohlensäure-halbesterhalogenids oder eines Halogencyans, erhalten werden.. Ausgangsstoffe IV können in an sich bekannter Weise durch Umsetzung von Verbindungen I mit unsubstituiertem Ringsticksto.ffatom und entsprechenden Ketonen oder Aldehyden erhalten werden. Ausgangsstoffe V kann man in an sich bekannter Weise aus o-Mercaptobenzaldehyden und 4-(Chlormethyl)- oder 2-(Chlor■ methyl)-pyridinen bzw. -pyridiniumverbindungen und anschliessendem Ringschluss erhalten ,oder auch aus Verbindungen VI mit Brompyridin bzw. Brompyridiniumverbindungen. Ausgangsstoffe VI werden z.B. in an sich bekannter Weise aus den entsprechenden Halogenverbindungen, wie z.B. Bromverbindungen, und Metall, z.B. Lithium, erhalten. Verbindungen VIII können in an sich bekannter Weise aus entsprechenden Verbindungen, die anstelle von X₃ Wasserstoff aufweisen, erhalten werden, z.B. durch Umsetzung solcher Verbindungen mit Brom in Eisessig. Ausgangsstoffe X lassen

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sich allgemein in an sich bekannter Weise durch N-Acylierung von entsprechenden Verbindungen I, die am Ringstickstoffatom Wasserstoff tragen, und teilweise auch durch Umsetzung von geeigneten Carbonsäurehalogeniden mit entsprechenden Verbindungen I, die am Ringstickstoffatom durch Methyl, Allyl oder Benzyl substituiert sind, -unter Freisetzung des entsprechenden Methyl-, Allyl- oder Benzylhalogenids herstellen. Die Herstellung von Verbindungen XI und XII wurde weiter oben erwähnt. Von den Ausgangsstoffen VII, IX, XIII, XIV, XV, XVI und XVII sind einige Vertreter bekannt und weitere analog zu diesen herstellbar.

Die neuen Verbindungen I-könne» als Heilmittel Verwendung finden, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate, welche sie oder ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze in Mischung mit einem z.B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstaarat, Talk, pflanzliche OeIe, Benzylalkohol, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Salben,

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Cremes oder in flüssiger Form als Lösungen (z.B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzoder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präparate, welche auch in der Veterinärmedizin Verwendung finden können, werden nach üblichen Methoden hergestellt.

Die tägliche Dosis für Warmblüter liegt zwischen ca ο 0,2 und 10 mg/kg.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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Beispiel 1

Zu einer Lösung von 46,5 g Benzo[b]thiophen in 300 ml absolutem Diäthyläther werden bei einer Reaktionstemperatur von -5° 430 ml einer 1,4- n.Lö'sung von n-Butyllithium im absolutem Diäthyläther innerhalb 45 Minuten zugetropft. Hierauf wird die Lösung noch 1 Stunde bei 0° gerührt. Hierauf wird eine Lösung von 90 g l-Methyl-4-piperidon in 150 ml absolutem Diäthyläther innerhalb von 30 Minuten zugetropft. Die Reaktionstemperatur wird durch AussenkUhlung auf 0°. gehalten. Die Reaktionslösung wird weiterhin 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird sie auf 200g Eis unter Rühren gegossen und die .wässrige Phase dreimal mit je 500 ml Aethylacetat extrahiert. Die Vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, abgenutscht und eingedampft. Der Rückstand wird in 500 ml 2-n. Salzsäure gelöst und die saure Lösung mit Aether gewaschen. Hierauf wird die wässrige Lösung durch Zugabe 107oiger Natronlauge auf pH=12 gestellt und mit einem Liter Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Natriumsulfat getrocknet, abgenutscht und eingedampft, wobei das rohe l-Methyl-4-(benzo [b]thien-2-yl)-4-piperidinol erbalten wird. Nach Umkristallisation aus Aceton schmilzt die freie Base bei 161° 163°., Das Hydrochlorid wird mit Chlorwasserstoff in Aethylacetat hergestellt und aus Aceton umkristallisiert, worauf es bei 2O8°-21O° schmilzt.

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Beispiel 2

60 g l-Methyl-4-(benzo[b]thien-2-yl)-4-piperidinol werden in 250 ml Eisessig und 70 ml Salzsäure während 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und das ausgefallene Salz abgenutscht. Die Kristalle werden in Chloroform suspendiert und mit 2-n. Natronlauge gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Eindampfrückstand wird im Hochvakuum.fraktioniert destilliert. Die bei 160-165° und 0,22 Torr destillierende Fraktion ist das l-Methyl-4-(benzo[b]thien-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin. Die Base schmilzt nach Umkristallisation aus Hexan bei 135-137°. Das mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Aethylacetat hergestellte Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Aceton bei 263°.

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Beispiel 3

17,6 g l-Methyl-4-(benzo[b]thien-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridjn werden in 180 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 14 g Palladium-Kohle (57_O) bei einer Temperatur von 35-40° und unter Normaldruck hydriert. Nach 42 Stunden wird die Hydrierung beim Stand 100% Wasserstoffaufnähme unterbrochen, dfer Katalysator abfiltriert und das Filtrat' im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum fraktioniert destilliert. Die bei 130 bis 135° und 0,14 Torr destillierende Fraktion ist das l-Methyl-4-(benzo Ib]thien-2-yl) piperidin. Die Base schmilzt nach Umkristallisation bei 96-98°. Das mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Aethylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Aceton bei 268-270°.

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Beispiel 4

Der gesamte, gemäss Beispiel 4a) als Rohprodukt

erhaltene 4-(Benzo[b]thien-2-yl)-l-pip_eridincarbcnsäure-äthylester wird in 130 ml Aeühyleiiglycol gelöst. Nach Zufügen von 15 g festem Kaliumhydroxyd wird die entstandene trübe Lösung unter starkem Rühren 15 Stunden auf 160° erhitzt» Hierauf wird die Reaktionslösung auf 20° abgekühlt und dreimal mit je 500 ml Aethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden fünfmal mit je einem Liter Wasser gewaschen, über Natriumsulfatgetrocknet , filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 500 ml 2-n. Salzsäure gelöst und die saure Lösung mit Toluol extrahiert. Hierauf wird die wässrige Lösung durch Zugabe von l0%iger Natronlauge auf den pH-Wert 12 eingestellt und mit einem Liter Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei das rohe k-(Benzo[b]thien-2-yl)-piperidin erhalten wird. Die Base schmilzt nach Umkristallisation aus Di-isopropyläther bei 82-84°. Das Hydrochlorid wird mit Chlorwasserstoff in Aethylacetat bereitet und aus Aceton umkristallisiert, worauf es bei 220-222° schmilzt.

Der als Ausgangsmaterial verwendete 4-(Benzo[bJthien-2-yl)-l-piperidincarbonsäure-äthylester wird wie folgt hergestellt :

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a) " 13 g 1-Methyl-4-(benzo[b]thien-2-yl)-piperidin werden in 150 ml Toluol gelöst. Bei einer Reaktionstemperatur von 50° werden 22 g Chlorameisensäureäthylester langsam, unter stärkerem Stickstoffstrom zugetropft. Hierauf wird die Lösung 20 Stunden bei 50° gerührt, erneut 11 g Chlorameisensäureäthylester zugetropft und weiter 2 Stunden bei 50° gerlihrt. Hierauf wird der Überschüssige Chlorameisensäureäthylester unter Normaldruck abdestilliert, die Lösung auf 70° abgekühlt, abgenutscht und der Filterrückstand mit 500 ml Toluol nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden der Reihe nach mit 500 ml Wasser, 1.Liter einer lO%igen Lösung von Methansulfonsäure in Wasser, 500 ml Wasser, 500 ml 2-n. Natronlauge und 500 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der zurückbleibende, rohe 4-(Benzo[b]thien-2-yl)-l-piperidincarbonsäureäthylester kann ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet werden.

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Beispiel 5

4,8 g 4-(Benzo[b]thien-2-yl)-piperidin und 4,0 g 3-Brompropin werden in 200 ml Methanol nach Zugabe von 200 g Kaliumcarbonat 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird die Reaktionslösung abgenutscht, das Nutschengut mit 500 ml Chloroform gewaschen und die vereinigten Filtrate

im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in wenig Methylenchlorid gelöst und an 200 g Aluminiumoxid (Aktivität II, neutral) chromatographiert. Die ersten Fraktionen, eluiert mit insgesamt einem Liter Methylenchlorid, enthalten das 1-(2-Propinyl)-4-(benzo[b]thien-2-yl)-piperidin. Das mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Aethylacetat bereitete Hydrochlorid wird aus Aethylacetat umkristallisiert und schmilzt bei 229-232°.

Beispiel 6

In analoger Weise wie im Beispiel 1 beschrieben wird unter Verwendung von 21,1 g Benzo[b]thiophen in 250 ml abs. Diäthyläther, 270 ml o,64-n. Lösung von n-Butyllithium in abs. Diäthyläther und 22,0 g 1,3-. Dirnethyl-4-piperidon das 1,3-Dimethyl-4-(benzo[b]thien-2-yl)-4-piperidinol erhalten. Die freie Base wird aus Hexan umkristallisiert und schmilzt bei 118-125°.

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Beispiel 7

13,5 g (0,21 Mol) n-Butyllithium in 145 ml absolutem Diäthyläther werden auf -70° bis -80° vorgekühlt. Zu dieser Lösung werden bei einer Temperatur von -70° einer Lösung von 42,6 g 3-Brom-benzo[b]thiophen in 250 ml absolutem Diäthyläther innerhalb 30 Minuten zugetropft. Hierauf wird die Lösung noch 30 Minuten bei -70° gerührt. Dann wird eine Lösung von 23,5 g l-Methyl-4-piperidon in 100 ml

absolutem Diäthyläther innerhalb 30 Minuten zugetropft, wobei die Reaktionstemperatür durch Aussenkühlung auf -70° gehalten und die Reaktionslösung anschliessend weitere 10 Stunden bei -70° gerührt wird.

Hierauf wird die Reaktionslösung auf -5° aufgewärmt und 300 ml Wasser zugetropft. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase noch zweimal mit 400 ml Aethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt,über Natriumsulfat getrocknet, abgenutscht und eingedampft. Der Rückstand wird in 500 ml 2-n. Salzsäure gelöst und die saure Lösung mit Aether gewaschen. Hierauf wird die wässrige Lösung durch Zugabe von 10%-iger Natrium-

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lauge auf den pH-Wert 12 gestellt und mit einem Liter Chloroform extrahiert. Die Chloroformlö'sung wird mit Natriumsulfat getrocknet, abgenutscht und eingedampft, wobei das rohe l-Methyl-4-(benzo[b]thien-3-yl)-4-piperidinol erhalten wird. Nach Umkristallisation aus Aceton schmilzt die freie Base bei 150-151°.

Das Hydrochlorid wird mit Chlorwasserstoff in Aethylacetat bereitet. Bei der Umkristallisation aus wasserhaltigem Aceton erhält man es als Monohydrat, das bei 135-145° schmilzt.

Beispiel 8

15,0 g l-Methyl-4-(benzo[b]thien-3-yl)-4-piperidinol werden in 150 ml Eisessig und 45 ml 12-n. Salzsäure 6 Stunden unter RUckfluss gekocht. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, durch Zugabe von 2-n. Natronlauge auf den pH-Wert 12 eingestellt und dreimal mit je 250 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlb'sungen werden noch einmal mit 2-n. Natronlauge und schliesslich mit Wasser gewaschen, vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Eindampfrückstand wird im Hochvakuum fraktioniert destilliert.

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Die bei 160-170° und 0,3 Torr destillierende Fraktion ist das l-Methyl-4-(benzo[b]thien-3-yl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin. Die Base schmilzt nach Umkristallisation aus Hexan bei 51-53°. Das mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Aethylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Aethylacetat bei 220-222°.

Beispiel 9

10,0 g l-Methyl-4-(benzo[b]thien-3-yl)-l,2,3,6-tetrahydro-pyridin werden in 100 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 16 g Palladium-Kohle (5% Pd) bei einer Temperatur von 30 bis 35° und unter einem Druck von 3 bar hydriert'. (Parr-Apparatur) . Nach 65 Stunden wird die Hydrierung beim Stand von 100% der theoretischen Wasserstoffaufnahme unterbrochen, der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird im Vakuum fraktioniert destilliert. Die bei 130 bis 135° und 0,2 Torr destillierende Fraktion ist das l-Methyl-4-(benzo[b] thien-3-yl)-piperidin. Das mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Aethylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Aethylacetat bei 230-233°.

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Beispiel 10

11 g l-Methyl-4-(benzo[bJthien-3-yl).-piperidin werden in 120 ml Toluol gelöst. Bei einer Reaktionstemperatur von 50° werden 20 g Chlorameisensäure-äthylester langsam unter starkem Stickstoffstrom zugetropft. Hierauf wird die Lösung 20 Stunden bei 50° gerührt, erneut 10 g Chlorameisensäure-äthylester zugetropft und weiter 2 Stunden bei 50° gerührt. Hierauf wird der überschüssige Chlorameisensäure-äthylester unter Normaldruck abdestiiliert, die Lösung auf 70° abgekühlt, genutscht und der Filterrückstand mit 500 ml Toluol nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden der Reihe nach mit 500 ml Wasser, 800 ml einer 10%-igen Lösung von MethansulfonsMure in Wasser, 500 ml Wasser, 500 ml 2-. Natronlauge und 500 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der zurückbleibende 4-(Benzo[b]thien-3-yl)-1-piperidincarbonsäure-äthylester wird in 110 ml Aethylenglycol gelöst. Nach zufügen von 13 g festem Natriumhydroxid wird die entstandene trübe Lösung unter starkem Rühren 15 Stunden auf 160° erhitzt. Hierauf wird die Reaktionslösung auf 20° abgekühlt und dreimal mit je 500 ml Aethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden

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fünfmal mit je einem Liter Wasser gewaschen, Über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wird in 500 ml 2-n. Salzsäure gelöst und die saure Lösung mit' Toluol extrahiert. Hierauf wird die wässrige Lösung durch Zugabe von 107o-iger Natronlauge auf den pH-Wert 12 eingestellt und mit einem Liter Chloroform extrahiert, Die Chloroformlösung wird mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei das rohe 4-(Benzofb]thien-3-yl)-piperidin erhalten wird. Das Hydrochloric wird mit Chlorwasserstoff in Aethylacetat bereitet und aus Aceton umkristallisiert, worauf es oberhalb 270° schmilzt.

Beispiel 11

4,4 g 4-(Benzo[b]thien-2-yl)-piperidin werden in 80 ml Benzol gelöst. Bei Raumtemperatur werden 5,0 g Methylvinylketon zugefügt und die Reaktionslösung 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird die Reaktionslösung filtriert und das klare Filtrat im Vakuum eingedampft. Der ölige Eindampfrückstand ist nach chromatography-' scher Analyse einheitliches 1-(3-0xobutyl)-4-(benzo[b]thien-2-yl)-piperidin [2-[4-(Benzo[b] thien-2-yl)-äthyl]-methyl-keton]. Das Hydrochlorid wird mit Chlorwasserstoff in Aethylacetat bereitet und schmilzt nach Umkristallisation aus Aceton bei

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Beispiel 12

Zu einer Lösung von 7,0 g Benzo[b]thiophen in ml abs. Diethylether werden bei einer Reaktionstemperatur von -5 bis -10° 26,5 ml einer 2-n. Lösung von n-Butyllithium in Hexan innerhalb 30 Minuten zugetropft. Hierauf wird die Lösung noch eine Stunde bei 0° gertihrt. Dann wird eine Lösung von 5,9 g 1-Me thyl-3 -piperidon in 50 ml abs. Diäthyläther innerhalb 30 Minuten zugetropft, wobei die R^aktionstemperatur durch Aussenkühlung auf 0° gehalten wird. Die Reaktionslösung wird weitere 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird sie unter Rühren auf 100 g Eis gegossen, die wässrige Phase abgetrennt und dreimal mit je 100 ml Aethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, genutscht und eingedampft. Der Rückstand wird in 250 ml 2-h. Salzsäure gelöst und die saure Lösung mit Diäthyläther gewaschen. Hierauf wird die wässrige Lösung durch Zugabe von 10%-iger Natronlauge auf den pH-Wert 12 eingestellt und mit 500 ml Chloroform extrahierte Die Chloroformlösung wird mit Natriumsulfat getrocknet, genutscht und eingedampft," wobei das rohe l-Methyl-3-(benzo[b]thien-2-yl)-3-piperidinol. erhalten wird. Dessen Oxalat wird z.B. aus 1,8g freier Base in Aethylacetat und 0,7 g Oxalsäure in 10 ml Aethylacetat bereitet und schmilzt nach Umkristallisation aus Aethylacetat bei 165-168°.

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Beispiel 13 ·

28,0 g l,3-Dimethyl-4-(benzo[b]thien-2-yl)

4-piperidinol werden in 250 ml Eisessig und 60 ml Salzsäure 15 Stunden unter Rückfluss gekocht<, Die Lösung wird im Vakuum (12 Torr) eingedampft und der Rückstand in 2-n. Salzsäure aufgenommen. Hierbei kristallisiert das l,3-Dimethyl-4-(benzo[b]thien-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydrochlorid sofort aus und wird abgenutscht. Nach Umkristallisation aus Aceton schmilzt es bei 211-213°.

Beispiel 14

17,5 g l,3-Dimethyl-4-(benzo[b]thien-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin werden in 200 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 5,0 g Palladium-Kohle-Katalysator (5% Pd) bei einer Temperatur"von 30-35° unter Normaldruck hydriert. Nach 42 Stunden wird die Hydrierung beim Stand von 100% der theoretischen Wasserstoffaufnahme unterbrochen, der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in 500 ml 2-n. Salzsäure gelöst und die saure Lösung mit Toluol extrahiert. Hierauf wird die wässrige Lösung durch Zugabe von 10%-iger Natronlauge auf den pH-Wert 12 eingestellt und dann mit 500 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit .Natrium-

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sulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das zurückbleibende rohe 1,3-Dimethyl-4~(benzo[b]thien-2-yl)-piperidin wird aus Pentan umkristallisiert und schmilzt hierauf bei 75-76°.

Das Hydrochlorid wird mit Chlorwasserstoff in Aethylacetat bereitet und aus Aceton umkristallisiert, worauf es bei 216-218° schmilzt.

Beispiel 15

Der gesamte, gemäss nachfolgendem Abschnitt a) als Rohprodukt enthaltene 3-Methyl-4-(benzo[b]thien-2-yl)-1-piperidincarbonsäure-äthy!ester wird in 100 ml Aethylenglycol gelöst. Dann fügt man 30 g festes Kaliumhydroxid zu und erhitzt die entstandene trübe Lösung unter starkem Rühren 15 Stunden auf 160°. Hierauf wird die Reaktionslösung auf 20° gekühlt und dreimal mit je 150 ml Toluol extrahiert. Die vereinigten Toluollösungen werden fünfmal mit je 250 ml Wasser gewaschen und anschliessend zweimal mit je 200 ml 2-n. Salzsäure extrahiert. Die sauren Lösungen werden vereinigt, durch Zugabe von 10%-iger Natronlauge auf den pH-Wert 12 eingestellt und mit 500 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Natriumsulfat getrockne.t, filtriert und eingedampft, wobei das rohe 3-Methyl-4-(benzo[b]thien-2-yl)-piperidin erhalten wird.

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■-..·■ - 67 -

Die rohe Base wird im Kugelrohr (Kurzwegdestillation) unter Hochvakuum (0,20 Torr bei einer Badtemperatur von 170-190°) destilliert. Aus dem Destillat wird das Hydrochlorid mit Chlorwasserstoff in Aethylacetat bereitet und aus Aceton umkristallisiert, wonach es bei 253-255° schmilzt.

Der als Ausgangsmaterial verwendete 3-Methyl-4-(benzo[b]thien-2-yl)-l-piperidincarbonsäure-äthylester wird wie folgt hergestellt:

a) 9,5 g 1,3-Dimethy1-4-(benzo[b]thien-2-yl)-piperidin werden in 200 ml Toluol gelöst. Bei einer Reaktionstemperatur von 50° werden 25 ml Chlorameisensäure-äthylester unter stärkerem Stickstoffstrom langsam zugetropft. Hierauf rührt man die Lösung 20 Stunden bei 50°, tropft nochmals 11 ml Chlorameisensäure-äthylester zu und rührt weitere, 2 Stunden bei' 50°. Hierauf wird der- überschüssige Chlorameisensäure-äthylester unter Normaldruck abdestilliert, die Lösung auf 70° abgekühlt, genutscht und der Filterrückstand mit 250 ml Toluol nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden der Reihe nach mit 500 ml Wasser, 500 ml 10%-iger Lösung von Mathansulfonsäure in Wasser, _ 500 ml Wasser, 250 ml 2-n. Natriumlauge und 500 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der zurückbleibende rohe 3-Methyl-4-(benzo [b]thien-2-yl)-l-piperidincarbonsäure-äthylester kann ohne weitere Reinigung waiterverwendet werden.

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Beispiel 16

Tabletten enthaltend 50 mg an aktiver Substanz werden in folgender Zusammensetzung in üblicher Weise hergestellt:

Zusammensetzung:

l-Methyl-4-(benzo[b]thien-2-yl)-piperidin-hydrochlorid 50 mg

Weizenstärke Milchzucker Kolloidale Kieselsäure Talk

Magnesiumstearat

59	mg
70	mg
10	mg
10	mg
1	mg

509824/0989

Herstellung

Das l-Methyl-4-(benzo[b]

thien-2-yl) — piperidin-hydrochlorid wird mit einem Teil der Weizenstärke, mit Milchzucker und kolloidaler Kieselsäure gemischt und die Mischung durch ein Sieb getrieben, wobei eine Pulvermischung erhalten wird. Ein weiterer Teil der Weizenstärke wird mit der fünffachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die Pulvermischung mit die- ' sem Kleister angeknetet, bis eine schwach plastische Masse entstanden ist.

Die plastische Masse wird durch ein Sieb von etwa 3 mm Maschenweite gedrückt, getrocknet und das „erhaltene trockene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben. Darauf werden die restliche Weizenstärke, Talk" und Magnesiumstearat zugemischt und die Mischung zu Tabletten von 200 mg Gewicht mit Bruchrille verpresst.

Die tägliche Dosis beträgt etwa /2 bis 4 Tabletten im Falle eines Warmblüters von etwa 75 kg Körpergewicht, wobei die entsprechende Wirkstoff-Dosis auch in einer einzigen, entsprechend zusammengesetzten Tablette verabfolgt werden kann. ..-.-■ ·

SO 9824/0989

Claims (1)

1. Patentansprüche

   1. Verfahren zur Herstellung von neuen Benzo[b] thiophenen der Formel I,

   worin Ph gegebenenfalls substituiertes o-Phenylen ist, einer der Reste R^ und. R₂ Wasserstoff oder Niederalkyl ist und der andere der Reste R, und R₂ gegebenenfalls C-substituiertes Piperidyl ist, welches gegebenenfalls an dem mit dem Benzo[b]thienyl-Rest verbundenen Ring-C-Atom Hydroxy trägt, oder welches gegebenenfalls ausgehend von diesem C-Atom eine C-C-Üoppelbindung aufweist, und welches gegebenenfalls am N-Atom einen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters trägt, welcher gegebenenfalls in höherer als der 1-Stellung substituiert ist,

   und ihren Additionssalzen mit anorganischen und organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man

   50982A/0989

   a) Verbindungen I, worin R, das unter der
   Formel I definierte Piperidyl ist, R~ Wasserstoff ist
   und Ph die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat,
   dadurch herstellt, dass man eine Verbindung
   der Formel Il

   ■ CO-OH

   worin R, und Ph die unter der Formel I
   angegebene Bedeutung haben, decarboxyliert, oder

   b) Verbindungen I, worin das unter der Formel I definierte Piperidyl R, bzw. R_? N-unsubstituiert ist und
   Ph und R2 bzw. R, die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, dadurch herstellt., . dass man in einer einer
   Verbindung I entsprechenden Verbindung III mit einem abspaltbaren Rest am Piperidyl-N-Atom diesen Rest abspaltet, oder

   c) Verbindungen I, worin das unter der Formel I definierte Piperidyl R-. bzw. .R₂ »wie dort angegeben, N-substituiert ist und Ph und T^ bzw. R-. die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, dadurch herstellt, dass man

   509Ö2 W0989

   eine einer Verbindung I entsprechende Piperidiniumverbindung IV, worin das Piperidyl-N-Atom mit seinem Substituenten doppelt verbunden ist und eine positive Ladung trägt',- oder das entsprechende Halbarainal reduziert, oder

   d) Verbindungen I, worin einer der Reste R, und R~ Wasserstoff oder Niederalkyl ist und der andere der Reste R, und R₂ gegebenenfalls C-substituiertes Piperidyl ist, welches gegebenenfalls ausgehend von dem mit dem Benzo[b]thienyl-Rest verbundenen Ring-C-Atom eine C-C-Doppe!bindung aufweist, und welches gegebenenfalls am N-Atom einen gegebenenfalls in höherer als der 1-Stellung substituierten Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters trägt, und Ph die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat, dadurch herstellt, dass man eine einer Verbindung I entsprechende Verbindung V, welche an Stelle des unter der Formel I definierten Piperidyls ein entsprechendes Pyridyl bzw. Pyridylium enthält, reduziert, oder

   e) Verbindungen I, worin R, oder K₂ gegebenenfalls C-substituiertes Piperidyl ist, welches an dem mit dem Benzo[b[thienyIre ^t verbundenen Ring-C-Atom Hydroxy trägt, und welches am N-Atom einen gegebenenfalls in höherer als der 1-Stellung substituierten Kohlenwasserstoff rest aliphatischen Charakters trägt, und Ph und R₂

   509824/0989

   bzw« R-j die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat j dadurch herstellt, dass man eine Verbindung der Formel VI '

   (VI)

   wcrin Ph die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat, einer der Reste X, und X₂ Wasserstoff oder Niederalkyl ist und. der andere der Reste X-, und X₂ ein Metallrest ist, mit einer Verbindung der Formel VII

   0 = Pip^a , (VII)

   worin Pip gegebenenfalls C-substituiertes C-Piperidyliden ist, welches am N-Atom einen gegebenenfalls in höherer als der 1-Stellung substituierten Kohlenwasser stoff rest aliphatischen Charakters trägt, umsetzt,

   f) Verbindungen I, worin Ph die unter der

   Formel I angegebene Bedeutung hat, R₂ Wasserstoff oder Niederalkyl ist und R-. das unter der Formel I angegebene, N-substituierte Piperidyl ist, dadurch herstellt, dass man eine Verbindung der Formel VIII "

   /^R2 Ph C · (VIII)

   \ Ii -

   SX₄ X₃ R₁

   509824/0989

   worin Ph, R, und R^ die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, X„ fUr reaktionsfähiges verestertes Hydroxy steht und X, Niederalkanoyl ist, cyclisiert, oder

   g) Verbindungen I, worin R, oder R~ gegebenenfalls C-substituiertes Piperidyl ist, welches am N-Atom einen gegebenenfalls in höherer als der 1-Stellung substituierten Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters, trägt, und Ph und R₂ bzw. R-, die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, dadurch herstellt, dass man eine Verbindung der Formel VI

   X₂

   Ph I · (VI)

   \_sA_Xi

   worin Ph die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat, einer der Reste X₁ und X^ Wasserstoff oder Niederalkyl ist und der andere der Reste X-, und X^ ein Metallrest ist, mit einer Verbindung der Formel IX

   X₅ - Pip^b (IX)

   worin X^ reaktionsfähiges verestertes·Hydroxy und Pip gegebenenfalls C-substituiertes Piperidyl ist, welches am N-Atom einen gegebenenfalls in höherer als der 1-Stellung substituierten Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters trägt, umsetzt,

   509824/0989

   ■■■·.. — 75 -

   h) Verbindungen I, worin das unter der Formel I definierte Piperidyl R, bzw. Rr, wie dort angegeben N-substituiert ist, und Ph un_;d Rg bzw. R, die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, dadurch herstellt, dass man eine entsprechende Verbindung X, die am Piperidyl-N-Atom anstelle des definitionsgemässen Substituenten den Acylrest der entsprechenden Carbonsäure oder Niederalkoxycarbonyl trägt und im Übrigen der Verbindung I entspricht, mit einem Hydrid reduziert, oder

   i) Verbindungen I, worin einer der Reste R-, und R- Wasserstoff oder Niederalkyl ist und der andere der Reste R-j und R~ 4-Piperidyl ist, welches am N-Atom einen gegebenenfalls in höherer als der 1-Stellüng substituierten Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters trägt, und Ph die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat, dadurch herstellt, dass man eine Verbindung der Formel XI .

   Ph

   worin Ph die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat, einer der Reste X_fi und X₇ Wasserstoff oder Niederalkyl ist und der andere ein Rest der Teilformel XIb

   50982A/0989

   -Cf .N- R,^a (XIb) CH₂

   V7orin Ro einen gegebenenfalls in höherer als der 1-Stellung substituierten Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters bedeutet,

   ■·oder das rohe Reaktionsprodukt aus einer Verbindung der Formel XII,

   PH I (XII)

   'S ' ^X8

   worin einer der Reste X_fi und X_q Wasserstoff oder Niederalkyl und der andere der Reste Xg und Xg den Isopropenylrest der Teilformel XIIb,

   • -C . · (XIIb)

   CH₃

   bedeutet und Ph die nnter der Formel I angegebene Bedeutung hat, mit der doppeltmolaren Menge Formaldehyd und einer Verbindung der Formel XIlI₅

   509824/0989

   worin R₃ die unter der Teilformel XIb angegebene Bedeutung hat und die als Additionssalz einer starken Säure oder zusammen mit einer solchen eingesetzt wird, · ' mit einer starken Säure behandelt, und gewlinschtenfalls

   j) erhaltene Verbindungen I₁ worin R^ oder R₂ gegebenenfalls C-substituiertes Piperidyl ist, welches gegebenenfalls ausgehend von dem mit dem Benzo[b]thienyl-Rest verbundenen Ring-CrAtom eineC-C-Doppe!bindung aufweist oder an diesem C-Atom Hydroxy trägt, jedoch N-unsubstituiert ist, und Ph und R₃ bzw. R, die unter der Formel I angegebene Bedeung haben, am N-Atom in an sich bekannter Weise durch einen gegebenenfalls in höherer als der !-Stellung substituierten Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters R₃ ^a substituiert, insbesondere indem man . - . *

   eine entsprechende Verbindung I mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel XIV,

   HO - R₃ ^a (XIV)

   worin R~^a einen gegebenenfalls in höherer als. der 1-Stellung substituierten Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters bedeutet, umsetzt, oder

   509824/0989

   2 A 5 6 2 A"6 ⁷⁸

   eine entsprechende Verbindung I mit einer Oxoverbindung der Formel XV,

   0 = R₃ ^b (XV)

   worin R- einen gegebenenfalls in höherer als der 1-Stellung substituierten, geminal zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters bedeutet, unter reduzierenden Bedingungen umsetzt, oder

   eine entsprechende Verbindung I an eine Verbindung der Formel XVI ,

   Ro Ro

   I I

   CH" = C - CO - R₃ ^C ^⁷¹^

   cd θ

   worin R- , R- und R- Reste bedeuten, welche die Gruppe

   I ! _a

   -CH - CH - CO - zu einem unter die Definition von R~ fallenden in 3-Stellung oxosubstituierten Rest ergänzen, und wovon zwei auch unter sich verbunden sein können, addiert, oder

   eine entsprechende Verbindung I mit Formaldehyd und einer Verbindung der Formel XVII,

   - CO - R₃ ^r (XVII)

   worin R und R~° getrennte oder unter sich verbundene Reste bedeuten, welche die Gruppe - CHj - CH - CO zu einem unter die Definition von R- fallenden, in

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   3-Stelluiig oxosubstituierten Rest ergänzen, kondensiert, oder

   k) in erhaltenen Verbindungen I, worin R, oder R gegebenenfalls C-substituiertes Piperidyl ist, welches an dem. mit dem Benzo [b] thienyl-Re.st verbundenen Ring-C-Atom Hydroxy und gegebenenfalls am N-Atom einen gegebenenfalls in höherer als der 1-Stellung substi- . tuierten Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters trägt, und Ph und R₂ bzw. R-, die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, Wasser abspaltet, oder

   £) erhaltene Verbindungen I mit einer oder mehreren nichtaromatischen C-C-Doppelbindungen und/oder einer C-C-Dreifachbindung zu Verbindungen I ohne oder mit einer verminderten Anzahl nichtaromatischer C-C-Doppelbindungen hydriert, oder

   m) in erhaltenen Verbindungen I mit einem a-Arylalkylrest am Piperidyl-N-Atom und/oder mit aromatisch gebundenen a-Arylalkoxygruppen den bzw. die a-Arylalkylreste in an sich bekannter Weise abspaltet, oder

   n) in erhaltenen Verbindungen I Phenylkerne halogeniert, oder

   o) in erhaltenen Verbindungen I, die als Substituent von Ph Halogen und anderseits als Substituent von Ph Ro weder Hydroxy noch den Oxorest enthalten, das genannte

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   - .80 -

   Halogen durch einen Metallrest ersetzt und die erhaltene Metallverbindung mit einem Oxoniederalkan oder mit einem Cycloalkanon mit 5-10 C-Atomen, wovon 5-8 Ring-C-Atomen umsetzt, oder

   p; in erhaltenen Verbindungen I mit aromatisch gebundenem Halogen dieses katalytisch abhydriert» und gewUnschtenfalls eine nach unter a) bis p) angegebenen Verfahren erhaltene Verbindung I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt, oder aus einem zunächst erhaltenen Säureadditionssalz die Verbindung I freisetzt und/oder eine als Racemat vorliegende Verbindung I in ihre optischen Antipoden aufspaltet.

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   2» Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen I, in denen Ph gegebenenfalls durch Nitro, Trifluorme.thyl, Niederalkylidendioxy, Arylmethoxy, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Hydroxy, 1-Hydroxycycloalkyl, 1-Cycloalken-l-yl, Cycloalkyl oder gegebenenfalls durch 1,3-Butadienylen, Trimethylen oder Tetramethylen substituiertes o-Phenylen ist, R., oder R~ gegebenenfalls C-niederalkyliertes Piperidyl ist, welches gegebenenfalls an dem mit dem Benzo[b]thienyl-Rest verbundenen ■ Ring-C-Atom Hydroxy trägt, oder welches gegebenenfalls ausgehend von diesem. C-Atom eine C-C-Doppelbindung aufweist, und welches gegebenenfalls am N-Atom einen Kohlenstoffwasserstoffrest aliphatischen Charakters, der gegebenenfalls in höherer als der 1-Stellung substituiert ist, trägt, und R2 bzw. R, Wasserstoff oder Niederalkyl ist, herstellt.

   3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen I, worin Ph gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Hydroxy substituiertes o-Phenylen ist, R, oder R2 gegebenenfalls C-niederalkyliertes Piperidyl ist, welches gegebenenfalls ausgehend von dem mit dem Benzo[b]thienyl-Rest verbundenen Ring-C-Atom

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   eine C-C-Doppe!bindung aufweist, und welches gegebenenfalls am N-Atom einen aliphatischen, cycloaliphatische^ cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen, gegebenenfalls in höherer als der 1-Stellung substituierten Kohlenwasserstoffrest trägt, und R₉ bzw. R₁ Wasserstoff oder Niederalkyl ist, herstellt.

   4· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen I, worin Ph gegebenenfalls höchstens zweifach durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Hydroxy substituiertes o-Phenylen ist, R-j oder R₉ Piper idyl ist, welches gegebenenfalls ausgehend von dem mit dem Benzo[b]thienyl-Rest verbundenen Ring-C-Atom eine C-C-DoppeIbindung aufweist, und welches gegebenenfalls an einem Ring-C-Atom Niederalkyl und gegebenenfalls am N-Atom Niederalkyl, Niederalkenyl, Niedaralkinyl, Cycloalkyl-niederalkyl oder Aryl-niederalkyl trägt, und R₉ bzw. R₁ Wasserstoff oder Niederalkyl ist, herstellt.

   5· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen I, worin Ph gegebenenfalls höchstens zweifach durch C,-C,-Niederalkyl,

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   C, -C,-Niederalkoxy, Chlor oder Hydroxy substituiertes o-Phenylen ist, R-, oder R2 Piperidyl ist, welches gegebenenfalls ausgehend von dem mit dem Benzo [bjthienyl-Rest verbundenen Ring-C-Atom eine C-C-Doppelbindung aufweist, und welches gegebenenfalls an einem Ring-C-Atom Methyl und gegebenenfalls am N-Atom C-,-C,-Niederalkyl, G«-C,-Niederalkenyl, C₃-C,-Niederalkinyl·, C^-Cg-Cycloalkyl-Cj-C,-niederalkyl,Benzyl , C-. -C, -Niederalkylbenzyl, C,-C,-Niederalkoxybenzyl , Halogenberizyl, 2-Phenäthyl oder a-Methyl-2-phenyläthyl trägt, und R2 bzw. R, Wasserstoff oder C,-C,-Niederalkyl ist, herstellt.

   6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen I, worin Ph o-Phenylen ist, R.^ oder R2 Piperidyl ist, welches gegebebenenfalls ausgehend von dem mit dem Benzo IbIthienyl-Rest verbundenen Ring-C-Atom eine C-C-Doppelbindung aufweist und welches gegebenenfalls an einem Ring-C-Atom Methyl und gegebenenfalls am N-Atom C-,-C,-Niederalkyl ,C₃-C,-Niederalkenyl, C₃-C,-Niederalkinyl, Cyclopropylmethyl oder Benzyl trägt, und Rr, bzw. R-, Wasserstoff ist, herstellt.

   7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen I, worin Ph o-Phenylen ist, R, oder R₂ 4-Piperidyl oder (1,2_s3,6-Tetrahydro-4-pyridyl) ist,

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   welche gegebenenfalls in 3-Stellung Methyl und gegebenenfalls am N-Atom Methyl, Allyl, 2-Propinyl oder Cyclopropylmethyl oder Benzyl tragen, und R„ bzw. R, Wasserstoff ist, herstellt.

   8. Ausführungsform der Verfahren nach Anspruch 1, gemäss welcher man von einer auf irgendeiner Stufe der Verfahren als Zwischenprodukt vorliegenden Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder bei der man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei der eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form eines Salzes vorliegt.

   9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Diastereomerengemisch in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) Racemate auftrennt und/oder ein erhaltenes Racemat nach bekannten Methoden in die optischen Antipoden zerlegt.

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   10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die in den Beispielen genannten Verbindungen I herstellt.

   f.- - -■■-

   .11. Benzo[b]thiophene der Formel I,

   Ph |T . (i)

   worin Ph gegebenenfalls substituiertes o-Phenylen ist, einer der Reste R-, und R₂ Wasserstoff oder Nicderalkyl ist und der andere der Reste R, und R„ gegebenenfalls C-substituiertes Piperidyl ist, welches gegebenenfalls an dem mit dem Benzo[b]thienyl-Rest verbundenen Ring-C-Atom Hydroxy trägt, oder welches gegebenenfalls ausgehend von diesem C-Atom eine C-C-Doppelbindung aufweist, und welches gegebenenfalls am N-Atöm einen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters trägt, welcher gegebenenfalls in höherer als der 1-Stellüng substituiert ist.

   50 98 247^098 9·

   ¹²· Benzo[b]thiophene der im Anspruch 11 angegebenen Formel I, in der Ph gegebenenfalls durch Nitro, Trifluormethyl, Niederalkylidendioxy, Arylmethoxy, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Hydroxy, 1-Hydroxycycloalkyl, 1-Cycloalken-l-yl, Cycloalkyl oder gegebenenfalls durch 1,3-Butadienylen, Trimethylen oder Tetramethylen substituiertes o-Phenylen ist, R₁ oder R₂ gegebenenfalls C-niederalkyliertes Piperidyl ist, welches gegebenenfalls an dem mit dem Benzo[b]thienyl-Rest verbundenen Ring-C-Atom Hydroxy trägt, oder welches gegebenenfalls ausgehend von diesem C-Atom eine C-C-Doppelbindung aufweist, und welches am N-Atom gegebenenfalls einen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters, der gegebenenfalls in höherer als der 1-Stellung substituiert ist, trägt, und R₂ bzw. R^ Wasserstoff oder Niederalkyl ist.

   13. Benzo[b]thiophene der im Anspruch II angegebenen Formel I, in der Ph gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Hydroxy substituiertes o-Phenylen ist, R, oder R₂ gegebenenfalls C-alkyliertes Piperidyl ist, welches gegebenenfalls ausgehend von dem mit dem Benzo[b] thienyl-Rest verbundenen Ring-C-Atom eine C-C-Doppelbindung aufweist, und welches am N-Atom gegebenenfalls einen aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloalipLatisch-aliphatischen oder araliphatischen, gegebenenfalls in höherer als der.1-

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   Stellung substituierten Kohlenwasserstoffrest trägt, und R₂ bzw. R, Wasserstoff oder Niederalkyl ist. .

   14. Benzo [b]thiophene der im Anspruch liangegebenen Formel I, in der Ph gegebenenfalls höchstens zweifach durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Hydroxy substituiertes o-Phenylen ist, R-, oder R^ Piperidyl ist, welches gegebenenfalls ausgehend von dem mit dem Benzo Ib]thienyl-Rest verbundenen Ring-C-AtOm eine C-C-Doppelbindung aufweist, und welches gegebenenfalls an einem Ring-C-Atom Niederalkyl und gegebenenfalls am N-Atom Niederalkyl, -Niederalkenyl, Niederalkinyl, Cycloalkyl-niederalkyl, oder Aryl-niederalkyl trägt, und R2 bzw. Ri Wasserstoff oder Niederalkyl ist.

   15. Benzo[b]thiophene der im Anspruch It angegebenen Formel I, in der Ph gegebenenfalls höchstens zweifach durch C-, -C, -Niederalkyl, C,-C,-Niederalkoxy, Chlor oder Hydroxy substituiertes o-Phenylen ist, R-. oder R„ Piperidyl ist, welches gegebenenfalls ausgehend von dem mit dem Benzo[b] thienyl-Rest verbundenen Ring-C-Atom eine C-C-Doppe!bindung aufweist und welches gegebenenfalls an einem Ring-C-Atom Methyl und gegebenenfalls am N-Atom C,-C,-Niederalkyl, _t C₃-C₄-Niederalkenyl, C^-C,-Niederalkinyl, Co-Cg-Cycloalkyl-C-, -C/ -niederalkyl, Benzyl, C-.-C,-Niederalkylbenzyl, C-,-C,-

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   Niederalkoxybenzyl, Halogenbenzyl, 2-Phenäthyl oder α-Methyl-2-phenäthyl trägt, und R2 bzw. R-. Wasserstoff oder C-,-C,-Niederalkyl ist.

   16. Benzo[b]thiophene der im Anspruch 11 angegebenen Formel I, in der Ph o-Phenylen ist, R, oder R_? Piperidyl ist j welches gegebenenfalls ausgehend von dem mit dem Benzo[b]thienyl-Rest verbundenen Ring-C-Atom eine C-C-Doppelbindung aufweist,und welches gegebenenfalls an einem Ring-C-Atom Methyl und gegebenenfalls am N-Atom C,-C,-Niederalkyl, Co-C,-Niederalkenyl, C~-C,-Niederalkinyl, Cyclopropylmethyl oder Benzyl trägt, und R2 bzw. R, Wasserstoff ist.

   17· Benzo [b]thiophene der im Anspruch 11 angegebenen Formel I, in der Ph o-Phenylen ist, R, oder R„ 4-Piperidyl oder (1,2 ,3 ,6-Tetrahyd.ro-4-pyridyl) ist,welche gegebenenfalls in 3-Stellung Methyl und gegebenenfalls am N-Atom Methyl, Allyl, 2-Propiiiyl oder Cyclopropylmethyl oder Benzyl tragen, und R2 bzw. R, Wasserstoff ist.

   18· Die in den Beispielen genannten Benzo[b]thiophene der im Anspruch 11 angegebenen Formel I.

   19. 1-Me thyl-4-(benzo[b]thien-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin.

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   20. l-Methyl-4-(benzo Ib]thien-2-yl)-piperidin.

   21. 4-(Benzo Jb]thien-2-yl)-piperidin.

   22. 1-(2-Propinyl)-4-(benzo fb]thien-2-yl)-piperidin.

   23. l,3-Dimethyl-4-(benzo Ib]thien-2-yl)-4-piperidinol,

   24. l-Methyl-4-(benzo[b]thien-3-yl)-l,2,3,6-tetrahydro-pyridin.

   25. l-Mathyl-4-benzoIb]thien-3-yl)-piperidin.

   26. 4-(Benzo Ib]thien-3-yl)-piperidin .

   27. 1,3-Diraethyl-4-(benzo Ib]thien-2-yl)-l,2,3,6-tetrahydro-pyridin.

   28. l,3-Dimethyl-4-(benzo[b]thien-2-yl)-piperidin.

   29. 3-Methyl-4~(benzo Ib]thien-2-yl)-piperidin.

   30. Die Säureadditionssalze der Benzo[b]thiophene gemäss Ansprüchen 11 bis 29.

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   31. Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der Benzo[b]thiophene gemäss Ansprüchen 11 bis 29,

   32. Die Hydrochloride der Benzo[b]thiophene gemäss Ansprüchen 11 bis 29.

   33. Pharmazeutische Präparate, enthaltend mindestens eine der Verbindungen der Ansprüche 11 bis 29, 31 und 32 zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial.

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