DE60015844T2 - Pyridin- und Piperidinderivate zur Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte Pyridin- oder Piperidin-Verbindungen, das Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen sowie ihre Verwendung als Mittel zur Behandlung von mnemokognitiven Störungen und von Schmerzen.
  • Das Altern der Bevölkerung durch Erhöhung der Lebenserwartung führt parallel zu einem starken Anwachsen von kognitiven Störungen, welche mit dem normalen Altern des Gehirns oder dem pathologischen Altern des Gehirns als Folge von neurodegenerativen Erkrankungen, wie beispielsweise der Alzheimerschen Krankheit, verbunden sind.
  • Die Mehrzahl der heute zur Behandlung von mit dem Altern verknüpften kognitiven Störungen verwendeten Substanzen wirkt auf eine Begünstigung der zentralen cholinergischen Systeme entweder direkt, wie im Fall von Acetylcholinesterase-Inhibitoren (Tacrin, Donepezil) oder cholinergischen Agonisten (Nefiracetam) oder indirekt wie im Fall der neurotropen Mittel (Piracetam, Pramiracetam) oder Gehirngefäß-erweiternden Mitteln (Vinpocetin).
  • Neben ihren kognitiven Wirkungen besitzen die Substanzen, die direkt auf die zentralen cholinergischen Systeme einwirken, häufig auch analgetische Wirkungen, jedoch auch hypothermisierende Wirkungen, welche nachteilig sein können.
  • Es wäre daher von besonderem Interesse, neue Verbindungen zu synthetisieren, die dazu in der Lage sind, den mit dem Altern verknüpften kognitiven Störungen entgegenzutreten und/oder die kognitiven Prozesse zu verbessern, und die weiterhin analgetische Wirkungen besitzen, jedoch frei sind von einer hypothermisierenden Wirkung.
  • Aus der Literatur sind bereits substituierte Piperidin-Verbindungen bekannt, die als Syntheseprodukte und/oder Alkaloide beschrieben werden (J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, (3) (1991), S. 611–616; Heterocycles, 23 (4) (1985), S. 831–834; Can. J. Chem, 74 (12) (1996), S. 2444–2453). Andere Derivate, die als Nicotin-Liganden wirken, können für die Behandlung von kognitiven Störungen eingesetzt werden ( WO 9824765).
  • Substituierte Pyridin-Verbindungen werden weiterhin im Hinblick auf ihre Synthese (J. Chem. Soc., Dalton Trans., (6) (1998), S. 917–922) oder ihre Wechselwirkungen im Bereich von Metallkomplexen beschrieben (J. Chem. Soc., Chem. Commun., (19) (1987), S. 1457–1459; J. Am. Chem. Soc., 107 (4) (1985), S. 917–925).
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind neu und besitzen im Hinblick auf die Pharmakologie besonders interessante Wirkungen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen der
    Figure 00020001
    in er:
    • – A für Pyridin, Pyridinium oder Piperidin steht,
    • – R2 ein Wasserstoffatom und R3 eine Hydroxygruppe bedeuten oder R2 und R3 gemeinsam eine Oxogruppe bilden,
    • – R4 eine substituierte Phenylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Naphthylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Heteroarylgruppe darstellt,
    • – R1 ein Wasserstoffatom bedeutet,
    • oder R1 und R4 gemeinsam mit den beiden sie tragenden Kohlenstoffatomen einen Ring mit 6 Kohlenstoffatomen bilden,
    • oder R1 und R2 eine zusätzliche Bindung bilden, wobei in diesem Fall R3 einen Heterocyclus, der 5 bis 6 Kettenglieder enthält, der ein Stickstoffatom enthält, über welches er gebunden ist, und der ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff enthalten kann, bedeutet,
    • – R5
    • – einen Heterocyclus, der 5 bis 6 Kettenglieder und ein Stickstoffatom enthält, über welches er an den Ring A gebunden ist, und der ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff enthalten kann,
    • – eine Gruppe der Formel (II):
      Figure 00020002
      in der R'1, R'2, R'3 und R'4 die gleichen Werte aufweisen können wie R1, R2, R3 bzw. R4,
    • wobei R'4 auch eine nichtsubstituierte Phenylgruppe darstellen kann,
    • – oder ein Wasserstoffatom bedeutet, wobei in diesem Fall R4 nicht eine nichtsubstituierte Naphthylgruppe oder eine Heteroarylgruppe darstellt,
    • – R6 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe bedeutet, wobei die Gruppe R6 in Abhängigkeit von der Art des Rings A vorhanden oder nicht vorhanden sein kann,
    • mit der Maßgabe, daß man unter einer Heteroarylgruppe jede monocyclische oder bicyclische aromatische Gruppe, die 5 bis 10 Kettenglieder und 1 bis 3 Heteroatome ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthält, versteht,
    • mit der Maßgabe, daß der Begriff "substituiert" in bezug auf die Begriffe «Phenyl», «Naphthyl», oder «Heteroaryl» bedeutet, daß diese Gruppen durch eine oder mehrere gleichartige oder verschiedenartige Gruppen ausgewählt aus geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkoxy, Mercapto, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkylthio, Amino, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkylamino, geradkettigem oder verzweigtem Di-(C1-C6)-alkylamino, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Polyhalogenalkyl, Hydroxy oder Halogenatomen substituiert sein können,
    • mit der weiteren Maßgabe, daß:
    • – wenn R2 und R3 gemeinsam eine Oxogruppe bilden, R5 ein Wasserstoffatom darstellt und R6 ein Wasserstoffatom bedeutet oder nicht vorhanden ist, dann R4 von einer Phenylgruppe verschieden ist, die substituiert ist durch eine Gruppe ausgewählt aus Hydroxy, Alkoxy, CF3 und einem Halogenatom mit Ausnahme des Bromatoms, wenn A Piperidin bedeutet, oder durch mehrere Gruppen ausgewählt aus Hydroxy und Alkoxy,
    • – wenn R2 ein Wasserstoffatom bedeutet und R3 eine Hydroxygruppe bedeutet, R5 ein Wasserstoffatom bedeutet und R6 ein Wasserstoffatom bedeutet oder nicht vorhanden ist, dann R4 verschieden ist von einer Phenylgruppe, die substituiert ist durch ein Chloratom oder eine Gruppe ausgewählt aus Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkoxy und geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkyl, oder durch mehrere Gruppen ausgewählt aus Hydroxy und Alkoxy,
    • – die Verbindung der Formel (I) nicht 1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(2-pyridinyl)-ethanol, noch 2-(2-Pyridinyl)-cyclohexanon, noch 1-(4-Bromphenyl)-2-(2-pyridinyl)-ethanol, noch 2-(2-Piperidinyl)-cyclohexanol, noch 2-(Pyrid-2-yl)-1-(4-di-methylaminophenyl)-ethanol darstellt,
    • deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  • Als pharmazeutisch annehmbare Säuren kann man in nicht einschränkender Weise nennen: Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure, Camphersäure, Oxalsäure, etc....
  • Als pharmazeutisch annehmbare Basen kann man in nicht einschränkender Weise nennen: Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Triethylamin, tert.-Butylamin, etc...
  • Die bevorzugten Verbindungen der Erfindung sind die Verbindungen der Formel (I), bei denen die Gruppe
    Figure 00040001
    eine Pyridinylgruppe, eine N-Methylpyridiniumgruppe, eine Piperidinylgruppe oder eine N-Methylpiperidinylgruppe bedeutet.
  • Die bevorzugten Substituenten R4 sind die mit einem Halogenatom, vorzugsweise einem Bromatom, substituierte Phenylgruppe.
  • In vorteilhafter Weise betrifft die Erfindung die Verbindungen der Formel (I), bei denen R5 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel (II) bedeutet.
  • Die bevorzugten Gruppen R2 und R3 sind jene, bei denen R2 und R3 gemeinsam eine Oxogruppe bedeuten oder bei denen R2 ein Wasserstoffatom und R3 eine Hydroxygruppe darstellen.
  • Noch weiter bevorzugt betrifft die Erfindung die folgenden Verbindungen der Formel (I):
    • – 1-(4-Bromphenyl)-2-(1-methyl-2-piperidinyl)-1-ethanon,
    • – (R)-1-(4-Bromphenyl)-2-(1-methyl-2-piperidinyl)-1-ethanon,
    • – (S)-1-(4-Bromphenyl)-2-(1-methyl-2-piperidinyl)-1-ethanon,
    • – 1-(4-Bromphenyl)-2-(1-methyl-2-piperidinyl)-1-ethanol,
    • – (S,S)-1-(4-Bromphenyl)-2-(1-methyl-2-piperidinyl)-1-ethanol,
    • – (R,R)-1-(4-Bromphenyl)-2-(1-methyl-2-piperidinyl)-1-ethanol,
    • – 1-Methyl-2-[2oxo-2-((4-bromphenyl)-ethyl]-pyridiniumiodid.
  • Die Enantiomeren und Diastereoisomeren sowie die Additionssalze der bevorzugten Verbindungen der Erfindung mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base sind integraler Bestandteil der Erfindung.
  • Die Erfindung erstreckt sich weiterhin auf das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man als Ausgangsprodukt eine Verbindung der Formel (III) verwendet:
    Figure 00040002
    in der X ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom bedeutet, welche man mit Mitteln, wie beispielsweise Alkyl-p-toluolsulfonat oder Alkyl-trifluormethansulfonat, alkyliert zur Bildung der Verbindung der Formel (IV):
    Figure 00050001
    in der X die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, R'6 eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe darstellt und Y– beispielsweise eine p-Toluolsulfonat- oder Trifluormethansulfonat-gruppe darstellt,
    welche man mit einer oder zwei gleichartigen oder verschiedenen Verbindungen der Formel (V) umsetzt:
    Figure 00050002
    in der Ra und Rb zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatom einen Heterocyclus bilden, der 5 bis 6 Kettenglieder enthält und der zusätzlich zu dem Stickstoffatom ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus Schwefel, Sauerstoff und Stickstoff enthalten kann, und Rc ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel (VI):
    Figure 00050003
    in der R4 und R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, bedeutet, mit der Maßgabe, daß mindestens eine der Verbindungen der Formel (V) eine Gruppe der Formel (VI) enthält,
    zur Bildung der Verbindung der Formel (I/a), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00050004
    in der R1, R4, Ra, Rb, R'6 und Y– die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und X' ein Wasserstoffatom, eine Gruppe -NR'aR'b (in der R'a und R'b sämtliche Werte von Ra bzw. Rb annehmen können) oder eine Gruppe der Formel (VII) darstellt:
    Figure 00060001
    in der R'a, R'b, R'1 und R'4 sämtliche Werte von Ra, Rb, R1 bzw. R4 annehmen können,
    wobei die Verbindung der Formel (I/a) der Einwirkung von Wasserstoffsäuren, wie HCl, HBr oder HI, oder der Einwirkung von Ammoniumsalzen, wie NH4 +PF6 – unterworfen werden kann zur Bildung der Verbindung der Formel (I/a'):
    Figure 00060002
    in der R1, R4, Ra, Rb, R'6 und X' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Y'– ein Halogenidion oder eine Gruppe PF6 – darstellt,
    welche Verbindung der Formel (I/a') mit Hilfe einer konzentrierten Chlorwasserstoffsäurelösung hydrolysiert werden kann zur Bildung der Verbindung der Formel (I/b), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00060003
    in der R1, R4, R'6 und Y'– die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und X" ein Wasserstoffatom, eine Gruppe -NR'aR'b, wie sie oben definiert worden ist, oder eine Gruppe der Formel (VIII) darstellt:
    Figure 00060004
    in der R'1 und R'4 sämtliche Werte von R1 bzw. R4 annehmen können,
    wobei die Verbindungen der Formeln (I/a), (I/a') und (I/b) die Verbindung der Formel (I/c) bilden, einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00060005
    in der R1, R4 und R'6 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, Y"– eine Gruppe Y– oder Y'– bedeutet, wie sie oben definiert worden sind, R2a und R3a gemeinsam eine Oxogruppe bilden, oder R2a und R1 eine zusätzliche Bindung bilden und in diesem Fall R3a eine Gruppe -NR'aR'b, wie sie oben definiert worden ist, bedeutet und X"' ein Wasserstoffatom, eine Gruppe -NR'aR'b oder eine Gruppe der Formel (IX) darstellt:
    Figure 00070001
    in der R'1, R'2a, R'3a und R'4 sämtliche Bedeutungen von R1, R2a, R3a bzw. R4 annehmen können,
    welche durch Einwirkung von NaI in das entsprechende Iodsalz umgewandelt wird zur Bildung der Verbindung der Formel (I/d), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00070002
    in der R1, R2a, R3a, R4, R'6 und X"' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche
    – entweder einer katalytischen Hydrierung über beispielsweise Platinoxid unterworfen wird zur Bildung der Verbindung der Formel (I/e), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00070003
    in der R1, R2a, R3a, R4, X"' und R'6 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    – oder der Einwirkung eines Pyridiniumsalzes unterworfen wird zur Bildung der Verbindung der Formel (I/f), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00070004
    in der R1, R2a, R3a, R4 und X"' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche durch katalytische Hydrierung hydriert werden kann zur Bildung der Verbindung der Formel (I/g), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00080001
    in der R1, R2a, R3a, R4 und X"' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    welche Verbindungen der Formeln (I/b) und (I/c) bis (I/g), in denen R2a und R3a gemeinsam eine Oxogruppe bilden, der Einwirkung eines Reduktionsmittels, wie beispielsweise NaBH4, unterworfen werden können zur Bildung der Verbindung der Formel (I/h), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00080002
    in der A, R1, R4 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und X"' ein Wasserstoffatom, eine Gruppe -NR'aR'b, wie sie oben definiert worden ist, oder eine Gruppe der Formel (X) darstellt:
    Figure 00080003
    in der R'1, R'2, R'3 und R'4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    wobei die Verbindung der Formel (I/h) in Form der reinen Enantiomeren erhalten werden kann ausgehend von den Verbindungen der Formeln (I/b) und (I/c) bis (I/g), in denen R2a und R3a gemeinsam eine Oxogruppe bilden, unter Verwendung eines Katalysators für die asymmetrische Reduktion, wie (R,R)-(–)- oder (S,S)-(+)-N,N'-Bis(3,5-di-tert.-butylsalicyliden-1,2-cyclohexan-diaminomangan(III)-chlorid, welche Verbindungen der Formel (I/a) bis (I/h), welche die Gesamtheit der erfindungsgemäßen Verbindungen bilden, mit Hilfe einer klassischen Trennmethode gereinigt werden können, welche gewünschtenfalls in ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base umgewandelt werden können und welche man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in ihre Isomeren auftrennen kann.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen neben der Tatsache, daß sie neu sind, analgetische Wirkungen und Wirkungen, die die kognitiven Prozesse erleichtern, welche sie nützlich machen bei der Behandlung von Schmerzen und kognitiven Störungen, die mit dem Altern des Gehirns und neurodegenerativen Erkrankungen, wie der Alzheimerschen Krankheit, der Parkinsonschen Krankheit, der Pickschen Krankheit, der Korsakoff-Krankheit und frontalen und subkortikalen Dementien verknüpft sind.
  • Die Erfindung erstreckt sich weiterhin auf pharmazeutische Zubereitungen, welche als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel (I) zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen und geeigneten Trägermaterialien enthalten. Als erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitungen kann man insbesondere jene nennen, die für die Verabreichung auf oralem, parenteralem (intravenösem oder subkutanem) oder nasalem Wege geeignet sind, einfache oder dragierte Tabletten, Sublingualtabletten, Gelkapseln, Compretten, Suppositorien, Cremes, Salben, Hautgele, injizierbare Präparate, trinkbare Suspensionen etc.
  • Die nützliche Dosierung wird in Abhängigkeit von der Art und der Schwere der Erkrankung, dem Verabreichungsweg sowie dem Alter und dem Gewicht des Patienten ausgewählt. Diese Dosierung variiert von 0,01 mg bis 1 g täglich bei einer oder mehreren Gaben.
  • Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Erfindung, ohne sie jedoch in irgendeiner Weise einzuschränken.
  • Die folgenden Herstellungsbeispiele führen zu den erfindungsgemäßen Verbindungen oder zu für die erfindungsgemäße Herstellung nützlichen Synthesezwischenprodukten.
  • Herstellungsbeispiel 1: 2-Fluor-1-methylpyridinium-4-methylbenzolsulfonat
  • Man vermischt 10 mMol 2-Fluorpyridin und 10 mMol 4-Methyl-benzolsulfonsäuremethylester in einem 50 ml-Kolben und rührt während 6 Stunden bei 70°C unter einer Stickstoffatmosphäre. Das in Form eines weißen Feststoffs erhaltene Salz wird ohne weitere Reinigung in der folgenden Stufe verwendet.
  • Herstellungsbeispiel 2: 1-(1-Phenylvinyl)-pyrrolidin
  • Man erhitzt 100 g eines Molekularsiebs während 8 Stunden auf 500°C und gibt dann eine Mischung aus 20 mMol Acetophenon und 22 mMol Pyrrolidin in 200 ml wasserfreiem Ether zu. Man rührt das Reaktionsmedium bei Raumtemperatur, bis man bei dem Infrarotspektrum der überstehenden Flüssigkeit kein freies Keton (C=O 1689 cm–1) feststellt, jedoch eine maximale Absorption für das Enamin (C=C-N 1600 cm–1). Anschließend filtriert man das Medium und wäscht das Molekularsieb mit Ether. Man verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und reinigt den rohen Rückstand durch Destillation unter vermindertem Druck.
    Siedepunkt: 110°C / 2 mmHg
  • Man erhält die Verbindungen der Herstellungsbeispiele 3 bis 11 nach der Verfahrensweise des Herstellungsbeispiels 2.
  • Herstellungsbeispiel 3: 4-(1-Phenylvinyl)-morpholin
  • Siedepunkt: 125°C / 2 mmHg
  • Herstellungsbeispiel 4: 1-[1-(4-Methylphenyl)-vinyl]-pyrrolidin
  • Siedepunkt: 135°C / 10 mmHg
  • Herstellungsbeispiel 5: 1-[1-(4-Methoxyphenyl)-vinyl]-pyrrolidin
  • Siedepunkt: 160°C / 0,4 mmHg
  • Herstellungsbeispiel 6: 1-[1-(4-Chlorphenyl)-vinyl]-pyrrolidin
  • Siedepunkt: 125°C / 10 mmHg
  • Herstellungsbeispiel 7: 1-[1-(4-Bromphenyl)-vinyl]-pyrrolidin
  • Siedepunkt: 160°C / 0,3 mmHg
  • Herstellungsbeispiel 8: 1-[1-(4-Fluorphenyl)-vinyl]-pyrrolidin
  • Siedepunkt: 140°C / 0,3 mmHg
  • Herstellungsbeispiel 9: 1-[1-(2-Bromphenyl)-vinyl]-pyrrolidin
  • Siedepunkt: 130°C / 0,3 mmHg
  • Herstellungsbeispiel 10: 1-[1-(3-Bromphenyl)-vinyl]-pyrrolidin
  • Siedepunkt: 165°C / 0,3 mmHg
  • Herstellungsbeispiel 11: 1-(1-Cyclohexen-1-yl)-pyrrolidin
  • Man gibt 1 g p-Toluolsulfonsäure zu einer Mischung aus 20 mMol Cyclohexanon und 22 mMol Pyrrolidin in 200 ml trockenem Benzol. Man rührt das Reaktionsmedium am Rückfluß bis zum Verschwinden des Ketons im Infrarotspektrum und dem entsprechenden Erscheinen des Enamins. Anschließend verdampft man das Lösungsmittel und reinigt den rohen Rückstand durch Destillation im Vakuum.
    Siedepunkt: 110°C / 15 mmHg
  • Herstellungsbeispiel 12: 1-(1-Cyclohexen-1-yl)-morpholin
  • Man verfährt wie in dem Herstellungsbeispiel 11 unter Ersatz des Benzols durch Toluol und des Pyrrolidins durch Morpholin.
    Siedepunkt: 140°C / 15 mmHg
  • Herstellungsbeispiel 13: 2,6-Difluor-1-methylpyridinium-trifluormethansulfonat
  • Man vermischt 10 mMol 2,6-Difluorpyridin und 10 mMol Trifluormethansulfonsäure in einem 50 ml-Kolben und rührt die Mischung während 1 Stunde bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre. Man verwendet den erhaltenen weißen Feststoff direkt ohne weitere Reinigung bei der folgenden Reaktion.
  • Herstellungsbeispiel 14: 1-{1-[4-(Dimethylamino)-phenyl]-vinyl}-pyrrolidin
  • Man verfährt wie in dem Herstellungsbeispiel 2 beschrieben.
  • Herstellungsbeispiel 15: 1-[1-(2-Fluorphenyl)-vinyl]-pyrrolidin
  • Man verfährt wie in dem Herstellungsbeispiel 2 beschrieben.
  • Herstellungsbeispiel 16: 1-{1-[4-(Methylthio)-phenyl]-vinyl}-pyrrolidin
  • Man verfährt wie in dem Herstellungsbeispiel 2 beschrieben.
  • Herstellungsbeispiel 17: 1-{1-[4-(Trifluormethyl)-phenyl]-vinyl}-pyrrolidin
  • Man verfährt wie in dem Herstellungsbeispiel 2 beschrieben.
  • Herstellungsbeispiel 18: 2-Fluor-1-ethylpyridinium-4-methylbenzolsulfonat
  • Man verfährt wie in dem Herstellungsbeispiel 1 unter Ersatz des 4-Methylbenzolsulfonsäuremethylesters durch den 4-Methylbenzolsulfonsäure-ethylester.
  • Beispiel 1: 1-Methyl-2-[2-(4-methylphenyl)-2-oxoethyl]-pyridinium-hexafluorphosphat
  • Man löst 20 mMol der in dem Herstellungsbeispiel 1 erhaltenen Verbindung unter einer Stickstoffatmosphäre in 15 ml wasserfreiem Acetonitril und gibt 22 mMol der in dem Herstellungsbeispiel 4 erhaltenen Verbindung in 10 ml Acetonitril tropfenweise bei Raumtemperatur zu. Man rührt das Reaktionsmedium während 2 Stunden bei 80°C, wobei sich die Lösung rot verfärbt. Man verdampft das Lösungsmittel im Vakuum und nimmt den viskosen roten Rückstand mit 30 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf und erhitzt während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man kühlt die erhaltene dunkelbraune Lösung auf Raumtemperatur ab und gibt 22 mMol Ammoniumhexafluorphosphat zu. Man filtriert den erhaltenen Niederschlag ab, wäscht ihn mit kaltem Wasser und Ethylacetat und kristallisiert ihn aus Ethanol um.
    Schmelzpunkt: 163–165 °C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00110001
  • Beispiel 2: 1-Methyl-2-[2-(4-methylphenyl)-2-oxoethyl]-pyridiniumiodid
  • Man löst 10 mMol der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung in 35 ml Aceton und gibt 15 mMol NaI in Portionen von 100 mg zu. Man erhält unmittelbar einen weißen Niederschlag, wonach man die Mischung während 14 Stunden in einem geschlossenen Rohr bei Raumtemperatur rührt. Man filtriert den erhaltenen weißen Feststoff und wäscht ihn mit Aceton.
    Schmelzpunkt: 191–193°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00110002
  • Bei den folgenden Beispielen 3 bis 14 verfährt man wie in den Beispielen 1 und 2 angegeben.
  • Beispiel 3: 1-Methyl-2-(2-oxo-2-(4-methoxyphenyl)-ethyl)-pyridnium-hexafluorphosphat
  • Ausgangsprodukte: Herstellungsbeispiele 1 und 5
    Schmelzpunkt: 168–170°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00120001
  • Beispiel 4: 1-Methyl-2-[3-oxo-2-(4-methoxyphenyl)-ethyl]-pyridiniumiodid
  • Ausgangsprodukt: Beispiel 3
    Schmelzpunkt: 214–216°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00120002
  • Beispiel 5: 1-Methyl-2-[2-oxo-2-(4-chlorphenyl)-ethyl]-pyridinium-hexafluorphosphat
  • Ausgangsprodukte: Herstellungsbeispiele 1 und 6
    Schmelzpunkt: 152–154°C Mikroelementaranalyse:
    Figure 00120003
  • Beispiel 6: 1-Methy-2-[2-oxo-2-(4-chlorphenyl)-ethyl]-pyridiniumiodid
  • Ausgangsprodukt: Beispiel 5
    Schmelzpunkt: 212–214 °C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00120004
  • Beispiel 7: 1-Methyl-2-[2-oxo-2-(4-bromphenyl)-ethyl]-pyridinium-hexafluorphosphat
  • Ausgangsprodukte: Herstellungsbeispiele 1 und 7
    Schmelzpunkt: 185–187°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00120005
  • Beispiel 8: 1-Methyl-2-[2-oxo-2-(4-bromphenyl)-ethyl]-pyridiniumiodid
  • Ausgangsprodukt: Herstellungsbeispiel 7
    Schmelzpunkt: 222–224 °C Mikroelementaranalyse:
    Figure 00130001
  • Beispiel 9: 1-Methyl-2-(2-oxocyclohexyl)-pyridinium-hexafluorphosphat
  • Ausgangsprodukte: Herstellungsbeispiele 1 und 11 oder 12
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00130002
  • Beispiel 10: 1-Methyl-2-(2-oxocyclohexyl)-pyridiniumiodid
  • Ausgangsprodukt: Beispiel 9
    Schmelzpunkt: 151–153°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00130003
  • Beispiel 11: 1-Methyl-2-[2-oxo-2-(3-bromphenyl)-ethyl]-pyridinium-hexafluorphosphat
  • Ausgangsprodukte: Produkte der Herstellungsbeispiele 1 und 10
  • Beispiel 12: 1-Methyl-2-[2-oxo-2-(3-bromphenyl)-ethyl]-pyridiniumiodid
  • Ausgangsprodukt: Beispiel 11
    Schmelzpunkt: 217–218°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00130004
  • Beispiel 13: 1-Methyl-2-[2-oxo-2-(2-bromphenyl)-ethyl]-pyridinium-hexafluorphosphat
  • Ausgangsprodukte: Produkte der Herstellungsbeispiele 1 und 9
  • Beispiel 14: 1-Methyl-2-[2-oxo-2-(2-bromphenyl)-ethyl]-pyridiniumiodid
  • Ausgangsprodukt: Beispiel 13
    Schmelzpunkt: 204–205 °C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00130005
  • Beispiel 15a: 1-Methyl-2-[2-oxo-(2-fluorphenyl)-ethyl]-pyridiniumiodid
  • Man verfährt wie in den Beispielen 1 und 12 ausgehend von der in dem Herstellungsbeispiel 15 erhaltenen Verbindung.
    Schmelzpunkt: 191–193°C
  • Beispiel 15b: 1-(2-Fluorphenyl)-2-(1-methyl-2-piperidinyl)-ethanon-Hydroiodid
  • Man löst 3 mMol der in Beispiel 15a erhaltenen Verbindung in 150 ml Ethanol und gibt in einer Portion 50 mg Platinoxid zu. Man bewirkt die Hydrierung unter einem Anfangsdruck von 5 atm bei 24°C. Nachdem das berechnete theoretische Wasserstoffvolumen absorbiert ist (nach Ablauf von etwa 3 Stunden) filtriert man den Katalysator ab und wäscht mit Ethanol. Man verdampft das Lösungsmittel im Vakuum und kristallisiert den erhaltenen Rückstand um.
    Schmelzpunkt: 118–119°C
  • Man erhält die Verbindungen der Beispiele 16 bis 21 nach der in Beispiel 15b beschriebenen Weise.
  • Beispiel 16: 2-(1-Methyl-2-piperidinyl)-1-(4-methoxyphenyl)-1-ethanon-Hydroiodid
  • Ausgangsprodukt: Beispiel 4
    Schmelzpunkt: 201–203°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00140001
  • Beispiel 17: 2-(1-Methyl-2-piperidinyl)-1-(4-chlorphenyl)-1-ethanon-Hydroiodid
  • Ausgangsprodukt: Beispiel 6
    Schmelzpunkt: 158–160°C Mikroelementaranalyse:
    Figure 00140002
  • Beispiel 18: 2-(1-Methyl-2-piperidinyl)-1-(4-bromphenyl)-1-ethanon-Hydroiodid
  • Ausgangsprodukt: Beispiel 8
    Schmelzpunkt: 182–184°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00140003
  • Beispiel 18a: (R)-2-(1-Methyl-2-piperidinyl)-1-(4-bromphenyl)-1-ethanon-Hydrochlorid
  • Man bringt eine Lösung von Oxalylchlorid (5 mMol) in Dichlormethan (10 ml) in einem zuvor getrockneten, entgasten und mit Stickstoff befüllten Kolben ein. Anschließend gibt man tropfenweise 10 mMol DMSO mit einer Injektionsspritze bei einer Temperatur zwischen –50 und –60°C zu. Nach dem Rühren während 5 Minuten gibt man die Lösung der in Beispiel 60 (2) erhaltenen Verbindung (0,5 mMol) in CH2Cl2 (5 ml) tropfenweise im Verlaufe von 5 Minuten zu und rührt die Reaktionsmischung noch weitere 10 Minuten, bevor man die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen läßt. Anschließend gibt man Wasser zu und bewirkt eine klassische Extraktion mit CH2Cl2. Man reinigt den erhaltenen Rückstand säulenchromatographisch über Siliciumdioxid und kristallisiert die erhaltene Verbindung aus einer MeOH/Et2O-Mischung um unter Erhalt des Titelprodukts.
    Schmelzpunkt: 191–194°C
    [α] = +10 (c = 0,1 ; MeOH)
  • Beispiel 18b: (S)-2-(1-Methyl-2-piperidinyl)-1-(4-bromphenyl)-1-ethanon-Hydrochlorid
  • Man verfährt wie in Beispiel 18a ausgehend von der in Beispiel 60 (1) erhaltenen Verbindung.
    Schmelzpunkt: 192–194°C
    [α] = –9 (c = 0,1 ; MeOH)
  • Beispiel 19: 2-(1-Methyl-2-piperidinyl)-cyclohexanon-Hydroiodid
  • Ausgangsprodukt: Beispiel 10
    Schmelzpunkt: 160–162°C
  • Beispiel 20: 2-(1-Methyl-2-piperidinyl)-1-(3-bromphenyl)-1-ethanon-Hydroiodid
  • Ausgangsprodukt: Beispiel 12
    Schmelzpunkt: 134–136°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00150001
  • Beispiel 21: 2-(1-Methyl-2-piperidinyl)-1-(2-bromphenyl)-1-ethanon-Hydroiodid
  • Ausgangsprodukt: Beispiel 14
    Schmelzpunkt: 163,5–164°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00150002
  • Figure 00160001
  • Beispiel 30: 2,6-Bis[2-(4-bromphenyl)-2-oxoethyl]-1-methylpyridinium-trifluormethansulfonat
  • Man verfährt wie in Beispiel 34 angegeben.
    Ausgangsprodukte: Herstellungsbeispiele 13 und 7
  • Beispiel 31: 2,6-Bis[2-(4-bromphenyl)-2-oxoethyl]-1-methylpyridiniumiodid
  • Man verfährt wie in Beispiel 2 angegeben.
  • Beispiel 32: 1-Methyl-2,6-bis(2-oxocyclohexyl)-pyridinium-hexafluorphosphat
  • Man löst 20 mMol der in dem Herstellungsbeispiel 13 erhaltenen Verbindung in 15 ml Acetonitril und gibt 44 mMol der in dem Herstellungsbeispiel 11 erhaltenen Verbindung in Lösung in 15 ml Aceton bei 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre zu. Man läßt die Temperatur des Reaktionsmediums auf Raumtemperatur ansteigen und rührt dann während 3 Stunden bei 80°C. Die Lösung verfärbt sich rot und nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck nimmt man den Rückstand mit 50 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf und erhitzt während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen filtriert man die Lösung zur Entfernung sämtlicher fester Verunreinigungen und gibt 22 mMol NH4PF6 zu. Nach der Extraktion mit Ethylacetat und dem Trocknen über MgSO4 verdampft man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und kristallisiert den erhaltenen Rückstand aus einer Ethanol/Ethylacetat-Mischung um.
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00160002
  • Beispiel 33: 1-Methyl-2,6-bis(2-oxocyclohexyl)-pyridiniumiodid
  • Man verfährt wie in Beispiel 2 beschrieben.
  • Beispiel 34: 1-Methyl-2-[2-(4-methylphenyl)-2-oxoethyl]-6-(2-oxo-2-phenylethyl)-pyridinium-trifluormethansulfonat
  • Man löst 20 mMol der in dem Herstellungsbeispiel 13 erhaltenen Verbindung in 15 ml trockenem Acetonitril und gibt dann 22 mMol der in dem Herstellungsbeispiel 2 erhaltenen Verbindung in 10 ml Acetonitril tropfenweise unter einer Stickstoffatmosphäre bei 0°C zu. Anschließend läßt man die Temperatur des Reaktionsmediums auf Raumtemperatur ansteigen und rührt dann während 3 Stunden bei dieser Temperatur. Anschließend gibt man 22 mMol der in dem Herstellungsbeispiel 4 erhaltenen Verbindung in 10 ml Acetonitril zu und rührt das Reaktionsmedium während 14 weiterer Stunden. Anschließend verdampft man das Lösungsmittel und nimmt den erhaltenen viskosen roten Rückstand mit 50 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf und erhitzt während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen kristallisiert die Titelverbindung in Form von weißen Nadeln, welche abfiltriert und nacheinander mit Wasser und mit Ethylacetat gewaschen werden.
    Schmelzpunkt: 188–190°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00170001
  • Beispiel 35: 1-Methyl-2-[2-(4-methylphenyl)-2-oxoethyl]-6-(2-oxo-2-phenylethyl)-pyridiniumiodid
  • Man verfährt wie in Beispiel 2 beschrieben.
    Schmelzpunkt: 205–206°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00170002
  • Man erhält die Verbindungen der Beispiele 36 bis 49 nach der in den Beispielen 34 und 35 beschriebenen Verfahrensweise.
  • Beispiel 36: 2-[2-(4-Chlorphenyl)-2-oxoethyl]-1-methyl-6-(2-oxo-2-phenylethyl)-pyridiniumtrifluormethansulfonat
  • Ausgangsprodukte: Herstellungsbeispiele 13, 2 und 6
    Schmelzpunkt: 199–201 °C
  • Beispiel 37: 2-[2-(4-Chlorphenyl)-2-oxoethyl]-1-methyl-6-(2-oxo-2-phenylethyl)-pyridiniumiodid
  • Ausgangsprodukt: Beispiel 36
    Schmelzpunkt: 213–215 °C
  • Beispiel 38: 2-[2-(4-Fluorphenyl)-2-oxoethyl]-1-methyl-6-(2-oxo-2-phenylethyl)-pyridiniumtrifluormethansulfonat
  • Ausgangsprodukte: Herstellungsbeispiele 13, 2 und 8
  • Beispiel 39: 2-[2-(4-Fluorphenyl)-2-oxoethyl]-1-methyl-6-(2-oxo-2-phenylethyl)-pyridiniumiodid
  • Ausgangsprodukt: Beispiel 38
    Schmelzpunkt: 220–222°C
  • Beispiel 40: 2-[2-(4-Bromphenyl)-2-oxoethyl]-1-methyl-6-(2-oxo-2-phenylethyl)-pyridiniumtrifluormethansulfonat
  • Ausgangsprodukte: Herstellungsbeispiele 13, 2 und 7
  • Beispiel 41: 2-[2-(4-Bromphenyl)-2-oxoethyl]-1-methyl-6-(2-oxo-phenylethyl)-pyridiniumiodid
  • Ausgangsprodukt: Beispiel 40
    Schmelzpunkt: 218–220°C
  • Beispiel 42: 2-[2-(4-Bromphenyl)-2-oxoethyl]-6-[2-(4-chlorphenyl)-2-oxoethyl]-1-methylpyridiniumtrifluormethansulfonat
  • Ausgangsprodukte: Herstellungsbeispiele 13, 6 und 7
    Schmelzpunkt: 226–228°C
  • Beispiel 43: 2-[2-(4-Bromphenyl)-2-oxoethyl]-6-[2-(4-chlorphenyl)-2-oxoethyl]-1-methylpyridiniumiodid
  • Ausgangsprodukt: Beispiel 42
    Schmelzpunkt: 226–227°C
  • Beispiel 44: 2-[2-(4-Methoxyphenyl)-2-oxoethyl]-1-methyl-6-(2-oxo-2-phenylethyl)-pyridiniumtrifluormethansulfonat
  • Ausgangsprodukte: Herstellungsbeispiele 13, 2 und 5
    Schmelzpunkt: 193–195 °C
  • Beispiel 45: 2-[2-(4-Methoxyphenyl)-2-oxoethyl]-1-methyl-6-(2-oxo-2-phenylethyl)-pyridiniumiodid
  • Ausgangsprodukt: Beispiel 44
    Schmelzpunkt: 203–205 °C
  • Beispiel 46: 2-[2-(4-Fluorphenyl)-2-oxoethyl]-6-[2-(4-methoxyphenyl)-2-oxoethyl]-1-methylpyridiniumtrifluormethansulfonat
  • Ausgangsprodukte: Herstellungsbeispiele 13, 5 und 8
    Schmelzpunkt: 208–210°C
  • Beispiel 47: 2-[2-(4-Fluorphenyl)-2-oxoethyl]-6-[2-(4-methoxyphenyl)-2-oxoethyl]-1-methylpyridiniumiodid
  • Ausgangsprodukt: Beispiel 46
    Schmelzpunkt: 219–220°C
  • Beispiel 48: 2-[2-(4-Methoxyphenyl)-2-oxoethyl]-1-methyl-6-(2-(4-methylphenyl)-2-oxoethyl]-pyridiniumtrifluormethansulfonat
  • Ausgangsprodukte: Herstellungsbeispiele 13, 4 und 5
  • Beispiel 49: 2-[2-(4-Methoxyphenyl)-2-oxoethyl]-1-methyl-6-[2-(4-methylphenyl)-2-oxoethyl]-pyridiniumiodid
  • Ausgangsprodukt: Beispiel 48
  • Beispiel 50: 1-(4-Methoxyphenyl)-2-{1-methyl-6-[2-(4-methplphenyl)-2-oxoethyl]-2-piperidinyl}-1-ethanon-Hydroiodid
  • Man löst 3 mMol der in Beispiel 49 erhaltenen Verbindung in 150 ml Ethanol und gibt dann in einer Portion 70 mg Platinoxid zu. Man hydriert bei einem Anfangsdruck von 3 Atmosphären bei 24°C. Nachdem das theoretische Wasserstoffvolumen absorbiert ist (nach etwa 3 Stunden) filtriert man den Katalysator ab und wäscht ihn mit Ethanol. Anschließend verdampft man das Lösungsmittel und erhält das Titelprodukt in Form eines weißen Feststoffs.
  • Man erhält die Verbindungen der Beispiele 51 bis 56 nach der in Bei spiel 50 beschriebenen Verfahrensweise.
  • Beispiel 51: 2-{1-Methyl-6-[2-(4-methylphenyl)-2-oxoethyl]-2-piperidinyl}-1-phenyl-1-ethanon-Hydroiodid
  • Ausgangsprodukt: Beispiel 35
    Schmelzpunkt: 192–193°C
  • Beispiel 52: 1-(4-Chlorphenyl)-2-[1-methyl-6-(2-oxo-2-phenylethyl)-2-piperidinyl]-1-ethanon-Hydroiodid
  • Ausgangsprodukt: Beispiel 37
    Schmelzpunkt: 152–154°C
  • Beispiel 53: 1-(4-Fluorphenyl)-2-[1-methyl-6-(2-oxo-2-phenylethyl)-2-piperidinyl]-1-ethanon-Hydroiodid
  • Ausgangsprodukt: Beispiel 39
    Schmelzpunkt: 152–154°C
  • Beispiel 54: 1-(4-Bromphenyl)-2-{6-[2-(4-chlorphenyl)-2-oxoethyl]-1-methyl-2-piperidinyl}-1-ethanon-Hydroiodid
  • Ausgangsprodukt: Beispiel 43
    Schmelzpunkt: 200–202°C
  • Beispiel 55: 1-(4-Bromphenyl)-2-(1-methyl-6-(2-oxo-2-phenylethyl)-2-piperidinyl]-1-ethanon-Hydroiodid
  • Ausgangsprodukt: Beispiel 41
  • Beispiel 56: 1-(4-Bromphenyl)-2-{6-[2-(4-bromphenyl)-2-oxoethyl]-1-methyl-2-piperidinyl}-1-ethanon-Hydroiodid
  • Ausgangsprodukt: Beispiel 31
  • Beispiel 57a: 2-{2-[4-(Dimethylamino)-phenyl]-2-oxoethyl}-1-methylpyridiniumiodid
  • Man verfährt wie in den Beispielen 1 und 2 ausgehend von der in dem Herstellungsbeispiel 14 erhaltenen Verbindung.
  • Beispiel 57b: 1-[4-(Dimethylamino)-phenyl]-2-(2-pyridinyl)-ethanon
  • Man gibt 8 mMol der in Beispiel 57a erhaltenen Verbindung zu 15 g siedendem Pyridin-Hydrochlorid und erhitzt die erhaltene dunkel gefärbte Lösung während 10 Minuten zum Sieden am Rückfluß. Man gießt das heiße Reaktionsmedium auf 30 g Eis und 20 ml 37 %-igen Ammoniak. Nach dem Abkühlen in einem Eisbad während etwa 2 Stunden kristallisiert die Titelverbindung, worauf man die Kristalle filtriert und mit kaltem Wasser wäscht.
  • Beispiel 58: 1-(4-Bromphenyl)-2-(2-pyridinyl)-1-ethanol
  • Stufe A: 1-(4-Bromphenyl)-2-(2-pyridinyl)-1-ethanon
  • Man gibt 8 mMol der in Beispiel 8 erhaltenen Verbindung zu 15 g siedendem Pyridin-Hydrochlorid und erhitzt die erhaltene dunkel gefärbte Lösung während 10 Minuten zum Sieden am Rückfluß. Man gießt das heiße Reaktionsme dium auf 30 g Eis und 20 ml 37-%-igen Ammoniak. Nach dem Abkühlen während etwa 2 Stunden in einem Eisbad kristallisiert die Titelverbindung in Form von gelbgrünen Kristallen, welche filtriert und mit kaltem Wasser gewaschen werden.
  • Stufe B: 1-(4-Bromphenyl)-2-(2-pyridinyl)-1-ethanol
  • Man löst 1 mMol der in der Stufe A erhaltenen Verbindung in 15 ml Ethanol und gibt in zwei Portionen 1,5 mMol NaBH4 zu. Man rührt das Reaktionsmedium während 3 Stunden und schreckt dann die Reaktion mit 0,5 ml Essigsäure ab, stellt mit 10 %-iger NaOH alkalisch und extrahiert mit Dichlormethan (3 × 15 ml). Man trocknet die organische Phase über MgSO4, dampft ein und kristallisiert den erhaltenen Feststoff aus Ethanol um.
  • Beispiel 58a: (S)-(–)-1-(4-Bromphenyl)-2-(2-pyridinyl)-1-ethanol
  • Man gibt eine Lösung von NaBH4 (40 mMol), welches mit EtOH (2,34 ml) und Tetrahydrofurfurylalkohol (20 ml) modifiziert worden ist, in 40 ml Chloroform tropfenweise zu der in der Stufe A des Beispiels 58 erhaltenen Verbindung (30 mMol). Dann gibt man unter einer Stickstoffatmosphäre bei –20°C 120 mg des Katalysators MnCl (R,R)-(–) nach Jacobsen in 30 ml Chloroform zu. Man verfolgt die Reaktion dünnschichtchromatographisch und schreckt nach der Beendigung mit 15 ml einer NH4Cl-Lösung ab. Nach einer klassischen Behandlung reinigt man den erhaltenen Rückstand säulenchromatographisch über Siliciumdioxid unter Erhalt der Titelverbindung, welche aus einer AcOEt/Petroether-Mischung umkristallisiert wird.
    Schmelzpunkt: 161–162°C
    [α] = – 34 (c = 1, CHCl3)
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00200001
  • Beispiel 58b: R-(+)-1-(4-Bromphenyl)-2-(2-pyridinyl)-1-ethanol
  • Man verfährt wie in Beispiel 58a unter Verwendung des Katalysators (S,S)-(+)-Jacobsen.
    Schmelzpunkt: 161–162, 5 °C
    [α] = + 34 (c = 1, CHCl3)
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00200002
  • Beispiel 59: 1-(4-Bromphenyl)-2-(2-piperidinyl)-1-ethanol
  • Man löst 1 mMol der in Beispiel 58 erhaltenen Verbindung in 20 ml Essigsäure und gibt 8 mg Platinoxid zu. Man bewirkt die Hydrierung ausgehend von einem Anfangsdruck von 3 Atmosphären bei 24°C. Nach einer Reaktionszeit von 3 Stunden filtriert man den Katalysator ab und wäscht mit Dichlormethan. Man verdampft die Lösungsmittel und löst den erhaltenen Rückstand in 10 ml einer 10 %-igen Natriumhydroxidlösung und extrahiert mit Dichlormethan. Man wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über MgSO4 und dampft ein unter Erhalt der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs.
  • Beispiel 60: 1-(4-Bromphenyl)-2-(1-methyl-2-piperidinyl)-1-ethanol
  • Man verfährt wie in der Stufe B des Beispiels 58 ausgehend von der in Beispiel 18 erhaltenen Verbindung.
  • Beispiel 60 (1): (S,S)-(–)-1-(4-Bromphenyl)-2-(1-methyl-2-piperidinyl)-1-ethanol
  • Man gibt zu 1 mMol der in Beispiel 58a erhaltenen Verbindung in 20 ml Essigsäure 20 mg Platinoxid und hydriert die Lösung bei 5 atm und 20°C. Anschließend filtriert man den Katalysator ab, verdampft das Lösungsmittel und extrahiert den Rückstand mit CH2Cl2 und wäscht mit einer wäßrigen Natriumcarbonatlösung. Man verdampft das Lösungsmittel und erhält eine Mischung aus den 2 Diastereoisomeren (S,S)- und (R,S)-1-(4-Bromphenyl)-2-(2-piperidinyl)-1-ethanol. Nach der Umkristallisation aus AcOEt/Petrolether erhält man das reine Isomere (S,S) und löst es erneut in 25 ml Acetonitril und 25 ml Formaldehyd, wonach man 5 mMol Natriumcyanborhydrid zugibt und die Reaktionsmischung während 1 Stunde bei Raumtemperatur rührt. Dann gibt man Essigsäure zu und neutralisiert die Lösung nach 20 Minuten mit einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung, extrahiert mit CH2Cl2 und reinigt den erhaltenen Rückstand säulenchromatographisch über Siliciumdioxid unter Erhalt der Titelverbindung, welche aus einer AcOEt/Petrolether-Mischung umkristallisiert wird.
    Schmelzpunkt: 102–104°C
    [a] = – 28 (c = 1, EtOH)
  • Mikroelementaranaluse:
    Figure 00210001
  • Beispiel 60 (2): (R,R)-(+)-1-(4-Bromphenyl)-2-(1-methyl-2-piperidinyl)-1-ethanol
  • Man verfährt wie in Beispiel 60 (1) ausgehend von der in Beispiel 58b erhaltenen Verbindung.
    Schmelzpunkt: 102–104°C
    [α] = + 28 (c = 1, EtOH)
  • Mikroelementaranaluse:
    Figure 00210002
  • Figure 00220001
  • Beispiel 61a: 2-{2-(4-(methylthio)-phenyl]-2-oxoethyl}-1-methylpyridiniumiodid
  • Man verfährt wie in den Beispielen 1 und 2 ausgehend von der in dem Herstellungsbeispiel 16 erhaltenen Verbindung.
  • Beispiel 61b: 1-[4-(Methylthio)-phenyl]-2-(2-pyridinyl)-ethanon
  • Man verfährt wie in Beispiel 57b ausgehend von der in Beispiel 61a erhaltenen Verbindung.
    Schmelzpunkt: 118–119,5°C
  • Beispiel 62: 1-Methyl-2-[2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxyethyl]-pyridiniumiodid
  • Man verfährt wie in Stufe B des Beispiels 58 ausgehend von der in Beispiel 6 erhaltenen Verbindung.
    Schmelzpunkt: 172–173,5°C
  • Beispiel 63: 1-Methyl-2-{2-hydroxy-2-[4-(methylthio)-phenyl]-ethyl}-pyridiniumiodid
  • Man verfährt wie in Stufe B des Beispiels 58 ausgehend von der in Beispiel 61a erhaltenen Verbindung.
    Schmelzpunkt: 145–148°C
  • Beispiel 64: 2-{2-[4-(Dimethylamino)-phenyl]-2-hydroxyethyl}-pyridiniumiodid
  • Man verfährt wie in Stufe B des Beispiels 58 ausgehend von der in Beispiel 57a erhaltenen Verbindung.
  • Beispiel 65: 1-[4-(-Methylthio)-phenyl]-2-(2-pyridinyl)-ethanol
  • Man verfährt wie in Stufe B des Beispiels 58 ausgehend von der in Beispiel 61b erhaltenen Verbindung.
  • Beispiel 66a: 1-Methyl-2-{2-oxo-2-[4-(trifluormethyl)-phenyl]-ethyl}-pyridiniumiodid
  • Man verfährt wie in den Beispielen 1 und 2 ausgehend von der in dem Herstellungsbeispiel 17 erhaltenen Verbindung.
  • Beispiel 66b: 2-(2-Pyridinyl)-1-[4-(trifluormethyl)-phenyl]-ethanol
  • Stufe A: 2-(2-Pyridinyl)-1-(4-(trifluormethyl)-phenyl]-ethanon
  • Man verfährt wie in Beispiel 57b ausgehend von der in Beispiel 66a erhaltenen Verbindung.
  • Stufe B: 2-(2-Pyridinyl)-1-(4-(trifluormethyl)-phenyl]-ethanol
  • Man verfährt wie in der Stufe B des Beispiels 58 ausgehend von der in der Stufe A erhaltenen Verbindung.
    Schmelzpunkt: 156–158°C
  • Beispiel 67: 1-(2-Fluorphenyl)-2-(2-pyridinyl)-ethanol
  • Man verfährt wie in Beispiel 66b ausgehend von der in Beispiel 15a er haltenen Verbindung.
    Schmelzpunkt: 71–73°C
  • Beispiel 68: 1-(3-Bromphenyl)-2-(2-pyridinyl)-ethanol
  • Man verfährt wie in Beispiel 66b ausgehend von der in Beispiel 12 erhaltenen Verbindung.
    Schmelzpunkt: 82–84°C
  • Beispiel 69: 1-(2-Bromphenyl)-2-(2-pyridinyl)-ethanol
  • Man verfährt wie in Beispiel 66b ausgehend von der in Beispiel 14 erhaltenen Verbindung. Öl.
  • Beispiel 70: 2-(2-Piperidinyl)-1-[4-(trifluormethyl)-phenyl]-ethanol
  • Man verfährt wie in Beispiel 59 ausgehend von der in Beispiel 66b erhaltenen Verbindung.
    Schmelzpunkt: 95–98°C
  • Beispiel 71: 1-(4-Chlorphenyl)-2-(1-methyl-2-piperidinyl)-ethanol
  • Man verfährt wie in der Stufe B des Beispiels 58 ausgehend von der in Beispiel 17 erhaltenen Verbindung.
    Schmelzpunkt: 84–87°C
  • Beispiel 72: 2-(1-Methyl-2-piperidinyl)-1-[4-(trifluormethyl)-phenyl]-ethanol
  • Man verfährt wie in der Stufe B des Beispiels 58 ausgehend von der in der Stufe A des Beispiels 66b erhaltenen Verbindung.
  • Beispiel 73: 2-[2-(4-Bromphenyl)-2-oxoethyl]-1-eethylpyridinium-Hydrochlorid
  • Man verfährt wie in Beispiel 1 ausgehend von den Herstellungsbeispielen 1 und 7, jedoch ohne Zugabe von Ammonium-hexafluorphosphat.
    Schmelzpunkt: 112–114°C
  • Beispiel 74: 2-[2-(4-Bromphenyl)-2-hydroxyethyl]-1-methylpyridinium-Hydrochlorid
  • Man verfährt wie in der Stufe B des Beispiels 58 ausgehend von der in Beispiel 8 erhaltenen Verbindung.
    Schmelzpunkt: 64–65°C
  • PHARMAKOLOGISCHE UNTERSUCHUNG DER ERFINDUNGSGEMÄSSEN DERIVATE
  • BEISPIEL A: Untersuchung der akuten Toxizität
  • Die akute Toxizität wurde nach der oralen Verabreichung an Gruppen von 8 Mäusen (26 ± 2 Gramm) bewertet. Die Tiere werden in regelmäßigen Abständen im Verlaufe des ersten Tages und täglich während der der Behandlung folgenden beiden Wochen beobachtet. Die DL50, welche zum Tod von 50 % der Tiere führt, wurde ermittelt und verdeutlicht die geringe Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen.
  • BEISPIEL B: Durch Phenyl-p-benzochinon (PBQ) bei der Maus (NMRI) ausgelöste Bauchkrämpfe
  • Die intraperitoneale Verabreichung einer alkoholischen Lösung von PBQ verursacht bei der Maus Bauchkrämpfe (SIEGMUND et coll., Proc. Soc. Exp. Biol., 95 (1957), 729–731). Diese Krämpfe sind durch wiederholte Kontraktionen der Bauchmuskulatur gekennzeichnet, die begleitet sind von einem Strecken der hinteren Gliedmaßen. Die Mehrzahl der analgetischen Mittel antagonisiert diese Bauchkrämpfe (COLLIER et coll., Brit. J. Pharmacol. Chem., 32 (1968)„ 295–310). Zum Zeitpunkt t = 0 Min. wiegt man die Tiere und verabreicht das untersuchte Produkt auf intraperitonealem Wege. Eine Kontrollgruppe wird lediglich mit dem Lösungsmittel des Produkts behandelt. Zum Zeitpunkt t = 30 Min. verabreicht man eine alkoholische Lösung von PBQ (0,2 %) auf intraperitonealem Wege in einem Volumen von 0,25 ml/Maus. Unmittelbar nach der Verabreichung des PBQ bringt man die Tiere in Plexiglaszylinder ein (L = 19,5 cm ; Innendurchmesser = 5 cm). Zu den Zeitpunkten t = 35 Min. bis t = 45 Min. beobachtet man die Reaktion der Tiere und die Untersuchungsperson notiert die Gesamtzahl der Bauchkrämpfe pro Tier. Die Ergebnisse sind als Prozentsatz der Inhibierung der Zahl der bei den Kontrolltieren gemessenen Bauchkrämpfe bei der aktiven Dosis der untersuchten Verbindung angegeben.
  • Die erhaltenen Ergebnisse zeigen einen Inhibierungsprozentsatz von 30 bis 90 % bei geringen Dosierungen des Wirkstoffs, welche die analgetischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen verdeutlichen.
  • BEISPIEL C: Soziales Erkennen bei der Wistar-Ratte
  • Ursprünglich von THOR und HOLLOWAY im Jahre 1982 beschrieben (J. Comp. Physiol., 96 (1982), 1000–1006) wurde der Test des sozialen Erkennens anschließend durch verschiedene Autoren (DANTZER et coll., Psychopharmacology, 91 (1987), 363–368; PERIO et coll., Psychopharmacology, 97 (1989), 262–268) zur Untersuchung von mnemokognitiven Wirkungen neuer Verbindungen vorgeschlagen. Auf der Basis des natürlichen Ausdrucks des Riechgedächtnisses der Ratte auf ihr natürliches Vergessen ermöglicht dieser Test die Bewertung des Gedächtnisses durch das Wiedererkennen eines jungen Artgenossen durch eine ausgewachsene Ratte. Eine willkürlich ausgewählte junge Ratte (21 Tage) wird während 5 Minuten in den Stahlkäfig einer ausgewachsenen Ratte eingebracht. Mit Hilfe einer Videovorrichtung beobachtet der Experimentator das Verhalten des sozialen Wiedererkennens der ausgewachsenen Ratte und bestimmt dessen Gesamtdauer. Dann wird die junge Ratte aus dem Käfig entfernt und die ausgewachsene Ratte in einen Einzelkäfig überführt, bis man sie wieder zusammenbringt. Man verabreicht dann der ausgewachsenen Ratte das zu untersuchende Produkt und bringt sie 2 Stunden später (während 5 Minuten) mit der jungen Ratte in Kontakt. Dann wird erneut das soziale Erkennungsverhalten und dessen Dauer beobachtet. Das Bewertungskriterium ist die Differenz (T2 – T1), ausgedrückt in Sekunden, der "Erkennungs"-Zeiten der beiden Begegnungen.
  • Die erhaltenen Ergebnisse zeigen eine Differenz (T2 – T1) zwischen (–20) und (–45) s bei Dosierungen, die sich von 0,3 bis 3 mg/kg erstrecken. Dies zeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen das Gedächtnis in sehr bedeutendem Maße und bei geringer Dosierung verbessern.
  • BEISPIEL D: Erkennen von Objekten durch die Wistar-Ratte
  • Der Test des Erkennens von Objekten bei der Wistar-Ratte wurde ursprünglich von ENNACEUR und DELACOUR entwickelt (Behav. Bain Res., 31 (1988), 47–59). Dieser Test beruht auf der spontanen Untersuchungsaktivität des Tiers und besitzt die Charakteristiken des episodischen Gedächtnisses beim Menschen. Dieser Gedächtnistest, der für das Altern (SCALI et coll., Eur. J. Pharmacol., 325 (1997), 173–180) sowie cholinergische Dysfunktionen (BARTOLINI et coll., Pharm. Biochem. Behav., 53(2) (1996), 277–283) empfindlich ist, beruht auf der differentiellen Untersuchung von 2 Objekten mit sehr ähnlicher Form, von denen das eine bekannt und das andere neu ist. Vor dem Test gewöhnt man die Tiere an die Umgebung (Umgebung ohne Gegenstand). Im Verlaufe einer ersten Sitzung bringt man die Ratten (während 3 Minuten) in den Behälter ein, in dem sich 2 identische Gegenstände befinden. Man mißt die Dauer der Untersuchung jeden Objekts. Im Verlaufe der zweiten Sitzung (3 Minuten), welche 24 Stunden später durchgeführt wird, ersetzt man eines der 2 Objekte durch ein neues Objekt. Die Dauer der Untersuchung eines jeden Objekts wird gemessen. Das Bewertungskriterium ist die Differenz Delta, ausgedrückt in Sekunden, der Untersuchungszeiten des neuen Objekts und des bekannten Objekts während der zweiten Sitzung. Die Kontrolltiere, die 30 Minuten vor jeder Sitzung auf intraperitonealem Wege lediglich mit dem Trägermaterial behandelt worden sind, untersuchen des bekannte Objekt und das neue Objekt in identischer Weise, was auf das Vergessen des bereits bekannten Objekts deutet. Die mit einer das mnemokognitive Verhalten verbessernden Verbindung behandelten Tiere untersuchen das neue Objekt bevorzugt, was darauf hinweist, daß sie sich an das bereits bekannte Objekt erinnern.
  • Die Ergebnisse zeigen eine Differenz Delta zwischen 5 und 10 s bei Dosierungen von 0,03 bis 3 mg/kg, was bedeutet, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bei sehr geringer Dosierung das Gedächtnis in starkem Maße verbessern.
  • BEISPIEL E: Pharmazeutische Zubereitung
  • Bestandteile für die Herstellung von 1000 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 10 mg:
    2-(1-Methyl-2-piperidinyl)-1-(4-bromphenyl)-1-ethanon-Hydroiodid (Beispiel 18) 10 g
    Hydroxypropylcellulose 2 g
    Getreidestärke 10 g
    Lactose 100 g
    Magnesiumstearat 3 g
    Talkum 3 g

Claims (17)

  1. Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00270001
    in der: – A für Pyridin, Pyridinium oder Piperidin steht, – R2 ein Wasserstoffatom und R3 eine Hydroxygruppe bedeuten oder R2 und R3 gemeinsam eine Oxogruppe bilden, – R4 eine substituierte Phenylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Naphthylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Heteroarylgruppe darstellt, – R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, oder R1 und R4 gemeinsam mit den beiden sie tragenden Kohlenstoffatomen einen Ring mit 6 Kohlenstoffatomen bilden, oder R1 und R2 eine zusätzliche Bindung bilden, wobei in diesem Fall R3 einen Heterocyclus, der 5 bis 6 Kettenglieder enthält, der ein Stickstoffatom enthält, über welches er gebunden ist, und der ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff enthalten kann, bedeutet, – R5: – einen Heterocyclus, der 5 bis 6 Kettenglieder und ein Stickstoffatom enthält, über welches er an den Ring A gebunden ist, und der ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff enthalten kann, – eine Gruppe der Formel (II):
    Figure 00270002
    in der R'1, R'2, R'3 und R'4 die gleichen Werte aufweisen können wie R1, R2, R3 bzw. R4, wobei R'4 auch eine nichtsubstituierte Phenylgruppe darstellen kann, – oder ein Wasserstoffatom bedeutet, wobei in diesem Fall R4 nicht eine nichtsubstituierte Naphthylgruppe oder eine Heteroarylgruppe darstellt, – R6 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe bedeutet, wobei die Gruppe R6 in Abhängigkeit von der Art des Rings A vorhanden oder nicht vorhanden sein kann, mit der Maßgabe, daß man unter einer Heteroarylgruppe jede monocyclische oder bicyclische aromatische Gruppe, die 5 bis 10 Kettenglieder und 1 bis 3 Heteroato me ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthält, versteht, mit der Maßgabe, daß der Begriff "substituiert" in bezug auf die Begriffe «Phenyl», «Naphthyl», oder «Heteroaryl» bedeutet, daß diese Gruppen durch eine oder mehrere gleichartige oder verschiedenartige Gruppen ausgewählt aus geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkoxy, Mercapto, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkylthio, Amino, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkylamino, geradkettigem oder verzweigtem Di-(C1-C6)-alkylamino, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Polyhalogenalkyl, Hydroxy oder Halogenatomen substituiert sein können, mit der weiteren Maßgabe, daß: – wenn R2 und R3 gemeinsam eine Oxogruppe bilden, R5 ein Wasserstoffatom darstellt und R6 ein Wasserstoffatom bedeutet oder nicht vorhanden ist, dann R4 von einer Phenylgruppe verschieden ist, die substituiert ist durch eine Gruppe ausgewählt aus Hydroxy, Alkoxy, CF3 und einem Halogenatom mit Ausnahme des Bromatoms, wenn A Piperidin bedeutet, oder durch mehrere Gruppen ausgewählt aus Hydroxy und Alkoxy, – wenn R2 ein Wasserstoffatom bedeutet und R3 eine Hydroxygruppe bedeutet, R5 ein Wasserstoffatom bedeutet und R6 ein Wasserstoffatom bedeutet oder nicht vorhanden ist, dann R4 verschieden ist von einer Phenylgruppe, die substituiert ist durch ein Chloratom oder eine Gruppe ausgewählt aus Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkoxy und geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkyl, oder durch mehrere Gruppen ausgewählt aus Hydroxy und Alkoxy, – die Verbindung der Formel (I) nicht 1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(2-pyridinyl)-ethanol, noch 2-(2-Pyridinyl)-cyclohexanon, noch 1-(4-Bromphenyl)-2-(2-pyridinyl)-ethanol, noch 2-(2-Piperidinyl)-cyclohexanol, noch 2-(Pyrid-2-yl)-1-(4-di-methylaminophenyl)-ethanol darstellt, deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  2. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin die Gruppe
    Figure 00280001
    eine Piperidinylgruppe oder eine N-Methylpiperidinylgruppe bedeutet, deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  3. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin die Gruppe
    Figure 00280002
    eine Pyridinylgruppe oder eine N-Methylpyridiniumgruppe bedeutet, deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  4. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R5 ein Wasserstoffatom bedeutet, deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  5. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R5 eine Gruppe der Formel (II) bedeutet, deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  6. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R2 und R3 gemeinsam eine Oxogruppe bilden, deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  7. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R2 ein Wasserstoffatom und R3 eine Hydroxygruppe bedeuten, deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  8. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich 1-(4-Bromphenyl)-2-(1-methyl-2-piperidinyl)-1-ethanon, dessen Enantiomere und Diastereoisomere sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  9. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich (R)-2-(1-Methyl-2-piperidinyl)-1-(4-bromphenyl)-1-ethanon, sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  10. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich (S)-2-(1-Methyl-2-piperidinyl)-1-(4-bromphenyl)-1-ethanon, sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  11. Verbindung der Forme (I) nach Anspruch 1, nämlich 1-(4-Bromphenyl)-2-(1-methyl-2-piperidinyl)-1-ethanol, dessen Enantiomere und Diastereoisomere sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  12. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich (S,S)-1-(4-Bromphenyl)-2-(1-methyl-2-piperidinyl)-1-ethanol, sowie dessen Additionssalze mit einer phar mazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  13. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich (R,R)-1-(4-Bromphenyl)-2-(1-methyl-2-piperidinyl)-1-ethanol, sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  14. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich 1-Methyl-2-[2-oxo-2-(4-bromphenyl)-ethyl]-pyridiniumiodid, sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  15. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsprodukt eine Verbindung der Formel (III) verwendet.
    Figure 00300001
    in der X ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom bedeutet, welche man mit Mitteln, wie beispielsweise Alkyl-p-toluolsulfonat oder Alkyl-trifluormethansulfonat, alkyliert zur Bildung der Verbindung der Formel (IV):
    Figure 00300002
    in der X die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, R'6 eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe darstellt und Y– beispielsweise eine p-Toluolsulfonat- oder Trifluormethansulfonat-gruppe darstellt, welche man mit einer oder zwei gleichartigen oder verschiedenen Verbindungen der Formel (V) umsetzt:
    Figure 00300003
    in der Ra und Rb zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatom einen Heterocyclus bilden, der 5 bis 6 Kettenglieder enthält und der zusätzlich zu dem Stickstoffatom ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus Schwefel, Sauerstoff und Stickstoff enthalten kann, und Rc ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel (VI):
    Figure 00300004
    in der R4 und R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, bedeutet, mit der Maßgabe, daß mindestens eine der Verbindungen der Formel (V) eine Gruppe der Formel (VI) enthält, zur Bildung der Verbindung der Formel (I/a), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00310001
    in der R1, R4, Ra, Rb, R'6 und Y– die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und X' ein Wasserstoffatom, eine Gruppe -NR'aR'b (in der R'a und R'b sämtliche Werte von Ra bzw. Rb annehmen können) oder eine Gruppe der Formel (VII) darstellt:
    Figure 00310002
    in der R'a, R'b, R'1 und R'4 sämtliche Werte von Ra, Rb, R1 bzw. R4 annehmen können, wobei die Verbindung der Formel (I/a) der Einwirkung von Wasserstoffsäuren , wie HCl, HBr oder HI, oder der Einwirkung von Ammoniumsalzen, wie NH4 +PF6 – unterworfen werden kann zur Bildung der Verbindung der Formel (I/a'):
    Figure 00310003
    in der R1, R4, Ra, Rb, R'6 und X' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Y'– ein Halogenidion oder eine Gruppe PF6 – darstellt, welche Verbindung der Formel (I/a') mit Hilfe einer konzentrierten Chlorwasserstoffsäurelösung hydrolysiert werden kann zur Bildung der Verbindung der Formel (I/b), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00320001
    in der R1, R4, R'6 und Y'– die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und X" ein Wasserstoffatom, eine Gruppe -NR'aR'b, wie sie oben definiert worden ist, oder eine Gruppe der Formel (VIII) darstellt:
    Figure 00320002
    in der R'1 und R'4 sämtliche Werte von R1 bzw. R4 annehmen können, wobei die Verbindungen der Formeln (I/a), (I/a') und (I/b) die Verbindung der Formel (I/c) bilden, einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00320003
    in der R1, R4 und R'6 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, Y"– eine Gruppe Y– oder Y'– bedeutet, wie sie oben definiert worden sind, R2a und R3a gemeinsam eine Oxogruppe bilden, oder R2a und R1 eine zusätzliche Bindung bilden und in diesem Fall R3a eine Gruppe -NR'aR'b, wie sie oben definiert worden ist, bedeutet und X"' ein Wasserstoffatom, eine Gruppe -NR'aR'b oder eine Gruppe der Formel (IX) darstellt:
    Figure 00320004
    in der R'1, R'2a, R'3a und R'4 sämtliche Bedeutungen von R1, R2a, R3a bzw. R4 annehmen können, welche durch Einwirkung von NaI in das entsprechende Iodsalz umgewandelt wird zur Bildung der Verbindung der Formel (I/d), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00320005
    in der R1, R2a, R3a, R4, R'6 und X"' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche – entweder einer katalytischen Hydrierung über beispielsweise Platinoxid unterworfen wird zur Bildung der Verbindung der Formel (I/e), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00330001
    in der R1, R2a, R3a, R4, X''' und R'6 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, – oder der Einwirkung eines Pyridiniumsalzes unterworfen wird zur Bildung der Verbindung der Formel (I/f), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00330002
    in der R1, R2a, R3a, R4 und X''' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche durch katalytische Hydrierung hydriert werden kann zur Bildung der Verbindung der Formel (I/g), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00330003
    in der R1, R2a, R3a, R4 und X"' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formeln (I/b) und (I/c) bis (I/g), in denen R2a und R3a gemeinsam eine Oxogruppe bilden, der Einwirkung eines Reduktionsmittels, wie beispielsweise NaBH4, unterworfen werden können zur Bildung der Verbindung der Formel (I/h), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00330004
    in der A, R1, R4 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und X"' ein Wasserstoffatom, eine Gruppe -NR'aR'b, wie sie oben definiert worden ist, oder eine Gruppe der Formel (X) darstellt:
    Figure 00330005
    in der R'1, R'2, R'3 und R'4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei die Verbindung der Formel (I/h) in Form der reinen Enantiomeren erhalten werden kann ausgehend von den Verbindungen der Formeln (I/b) und (I/c) bis (I/g), in denen R2a und R3a gemeinsam eine Oxogruppe bilden, unter Verwendung eines Katalysators für die asymmetrische Reduktion, wie (R,R)-(–)- oder (S,S)-(+)-N,N'-Bis(3,5-di-tert.-butylsalicyliden-1,2-cyclohexan-diaminomangan(III)-chlorid, welche Verbindungen der Formel (I/a) bis (I/h), welche die Gesamtheit der erfindungsgemäßen Verbindungen bilden, mit Hilfe einer klassischen Trennmethode gereinigt werden kann, welche gewünschtenfalls in ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base umgewandelt werden können und welche man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in ihre Isomeren auftrennen kann.
  16. Pharmazeutische Zubereitungen enthaltend mindestens ein Produkt der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 14 oder eines seiner Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien.
  17. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 16 für die Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Schmerzen, Gedächtnisstörungen, die mit dem Altern des Gehirns und mit neurodegenerativen Erkrankungen, wie der Alzheimerschen Krankheit, der Parkinsonschen Krankheit, der Pickschen Krankheit, der Korsakoff-Krankheit und frontalen und subkortikalen Dementien verknüpft sind.
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