EA003053B1 - Новые замещенные пиридины или пиперидины, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции - Google Patents

Новые замещенные пиридины или пиперидины, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции Download PDF

Info

Publication number
EA003053B1
EA003053B1 EA200000389A EA200000389A EA003053B1 EA 003053 B1 EA003053 B1 EA 003053B1 EA 200000389 A EA200000389 A EA 200000389A EA 200000389 A EA200000389 A EA 200000389A EA 003053 B1 EA003053 B1 EA 003053B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
group
compound
compounds
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
EA200000389A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200000389A3 (ru
EA200000389A2 (ru
Inventor
Отто Мет-Кон
Чу-Йи Ю
Пьер Лестаж
Мари-Сесиль Лебрэн
Даниель-Анри Кеньяр
Пьер Ренар
Original Assignee
Ле Лаборатуар Сервье
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ле Лаборатуар Сервье filed Critical Ле Лаборатуар Сервье
Publication of EA200000389A2 publication Critical patent/EA200000389A2/ru
Publication of EA200000389A3 publication Critical patent/EA200000389A3/ru
Publication of EA003053B1 publication Critical patent/EA003053B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы (I)где А означает пиридиновую, пиридиниевую или пиперидиновую группу;R, R, Rи Rопределены, как указано в описании;Rозначает атом водорода, азотсодержащий гетероцикл или группу формулы (II)Rозначает атом водорода или линейный или разветвленный (C-С)алкил.Изобретение также относится к лекарственным средствам.

Description

Настоящее изобретение относится к новым замещенным пиридинам или пиперидинам, способу их получения, содержащим их фармацевтическим композициям и их применению в качестве улучшающих память и познавательную способность факторов и в качестве средств анталгического действия.
Старение населения благодаря возрастающей средней продолжительности жизни влечет за собой большее увеличение когнитивных расстройств, связанных с нормальным церебральным старением и с патологическим церебральным старением, происходящим в процессе нейродегенеративных заболеваний, таких как, например, болезнь Альцгеймера.
Действие большинства веществ, используемых на сегодняшний день при лечении когнитивных расстройств, связанных со старением, состоит в содействии функционированию центральных холинергических систем - либо непосредственно, как в случае ингибиторов ацетилхолинэстеразы (такрин, донепезил) и холинергических агонистов (нефирацетам), или косвенно, как в случае ноотропных средств (пирацетам, прамирацетам) и церебральных сосудорасширяющих факторов (винпоцетин).
Кроме своих свойств, касающихся когнитивных функций, влияющие непосредственно на центральные холинергические системы, часто обладают анталгическими свойствами, однако, проявляют также гипотермические свойства, которые могут быть нежелательными.
Поэтому особенно ценным является синтез новых соединений, которые способны препятствовать когнитивным расстройствам, связанным со старением, и/или улучшать когнитивные процессы и которые могут обладать анталгическими свойствами без проявления гипотермической активности.
В литературе описываются замещенные пиперидины, которые описаны как синтетические продукты и/или алкалоидные вещества (I. СЬет. 8ос. Реткт Ттапк., 1 (3), 611-616 [1991]; Не1етосус1ек, 23 (4), 831-834 [1985]; Сап. 1. СЬет., 74 (12), 2444-2453 [1996]).
Замещенные пиридины также описаны со ссылкой на их синтез (1. СЬет. 8ос., ОаИоп Ттапк., (6), 917-922 [1998]) или их взаимодействий в виде комплексов с металлами (1. СЬет. 8ос., СЬет. Соттип., (19), 1457-1459 [1987]; 1. Ат. СЬет. 8ос., 107 (4), 917-925 [1985]).
Соединения согласно настоящему изобретению являются новыми и обладают свойствами, которые особенно ценны с фармакологической точки зрения.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)
где А означает пиридиновую, пиридиниевую или пиперидиновую группу;
К2 означает атом водорода;
Из означает гидроксил или
К2 и К3 вместе образуют оксогруппу;
К4 означает незамещенный или замещенный фенил, незамещенный или замещенный нафтил или незамещенный или замещенный гетероарил;
Κι означает атом водорода; или
Κι и К4 вместе с несущими их двумя атомами углерода образуют цикл, содержащий 6 атомов углерода; или
К| и К2 образуют дополнительную связь и в таком случае К3 означает 5- или 6-членный гетероцикл, который содержит атом азота, через который он связан, и который может содержать другой гетероатом, выбираемый из серы, кислорода и азота;
К5 означает 5- или 6-членный гетероцикл, который содержит атом азота, через который он связан с циклом А, и который может содержать другой гетероатом, выбираемый из серы, кислорода и азота;
группу формулы (II) к;(11) где Κ'1, Κ'2, Κ'3 и Κ'4 могут иметь те же значения, что и соответственно Κ1, Κ2, Κ3 и Κ4;
или атом водорода, и в таком случае Κ4 не может означать незамещенный фенил, незамещенный нафтил или гетероарил;
Κ6 означает атом водорода или линейный либо разветвленный (С1-С6)алкил, причем группа Κ6 может присутствовать или может отсутствовать в зависимости от природы цикла А;
причем под гетероарилом понимают любую ароматическую моно- или бициклическую 5-10-членную группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбираемых из кислорода, азота и серы;
под термином замещенный, используемым в отношении выражений фенил, нафтил или гетероарил, подразумевают, что соответствующие группы могут быть замещены одной или более группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбираемыми из группы, состоящей из линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, линейного или разветвленного (С1-С6)алкоксила, меркапто, линейного или разветвленного алкилтио, амино, линейного или разветвленного (С1-С6)алкиламино;
ди[(С1-С6)алкил]амино, в котором каждая алкильная часть является линейной или разветвленной; линейного или разветвленного полигалоген-(С1-С6)алкила и гидроксила и атомов галогенов;
при условиях, что когда Κ2 и Κ3 вместе образуют оксогруппу и одновременно Κ5 означает атом водорода и Κ6 означает атом водорода или отсутствует, тогда Кд является другим, чем фенил, замещенный одной группой, выбираемой среди гидроксила, алкоксила, СР3 и галогена (за исключением брома в том случае, когда А означает пиперидиновую группу), или несколькими группами, выбираемыми из гидроксила и алкоксила;
когда К2 означает атом водорода и К3 означает гидроксил и одновременно К5 означает атом водорода и К означает атом водорода или отсутствует, тогда Кд является другим, чем фенил, замещенный одной группой, выбираемой среди гидроксила, линейного или разветвленного (С1-С6)алкоксила, линейного или разветвленного (С1-С6)алкила и хлора, или несколькими группами, выбираемыми из гидроксила и алкоксила;
соединение формулы (I) не может означать ни 1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-(2-пиридинил) этанол, ни 2-(2-пиридинил)циклогексанон;
их энантиомерам и диастереоизомерам и их солям присоединения фармацевтически приемлемой кислоты или основания.
Из числа фармацевтически приемлемых кислот здесь можно указать без всякого ограничения этим перечнем соляную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, фосфоновую кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, молочную кислоту, пировиноградную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, глутаровую кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, малеиновую кислоту, лимонную кислоту, аскорбиновую кислоту, метансульфокислоту, камфорную кислоту, щавелевую кислоту и т.д.
Из числа фармацевтически приемлемых оснований здесь можно указать без всякого ограничения этим перечнем гидроксид натрия, гидроксид калия, триэтиламин, трет.-бутиламин и т. д.
Предпочтительными соединениями согласно изобретению являются соединения формулы (I), где группа
означает пиридинил, Ν-метилпиридиниевую группу, пиперидинил или Ν-метилпиперидинильную группу.
Предпочтительными заместителями Кд являются фенил или замещенный фенил, особенно фенилзамещенный атомом галогена, предпочтительно атомом брома.
Предпочтительно изобретение относится к соединениям формулы (I), где К5 означает атом водорода или группу формулы (II).
Предпочтительными группами К2 и К3 являются такие, где К2 и К3 вместе образуют оксогруппу или К2 означает атом водорода, а К3 означает гидроксил.
Еще более предпочтительно изобретение относится к соединениям формулы (I), которые представляют собой
1-(д-бромфенил)-2-(1-метил-2-пиперидинил)-1-этанон;
(К)-1-(д-бромфенил)-2-(1-метил-2-пиперидинил)-1-этанон;
(8)-1-(Д-бромфенил)-2-( 1 -метил-2-пиперидинил)-1-этанон;
1-(Д-бромфенил)-2-( 1 -метил-2-пиперидинил)-1-этанол;
(8,8)-1 -(Д-бромфенил)-2-( 1 -метил-2-пиперидинил)-1-этанол;
(К,К)-1-(д-бромфенил)-2-(1-метил-2-пиперидинил)-1-этанол;
1-метил-2-[2-оксо-2-(Д-бромфенил)этил] пиридинийиодид.
Энантиомеры и диастереоизомеры, а также образуемые предпочтительными соединениями согласно изобретению соли присоединения фармацевтически приемлемой кислоты или основания, являются неотъемлемой частью изобретения.
Изобретение относится также к способу получения соединений формулы (I), отличающемуся тем, что в качестве исходного вещества используют соединение формулы (III)
где Х означает атом водорода или фтора, которое алкилируют с помощью такого реагента, как, например, алкил-п-толуолсульфонат или алкилтрифторметансульфонат, получая соединение формулы (IV)
где Х имеет вышеуказанное значение, К'6 означает линейный или разветвленный (С1-С6)алкил и Υ- означает, например, п-толуолсульфонатную или трифторметансульфонатную группу, вышеполученное соединение вводят во взаимодействие с одним или двумя соединениями, которые могут быть одинаковыми или различными, формулы (V)
ЧА
Υ (V) где Ка и Кь вместе с несущим их атомом азота образуют 5- или 6-членный гетероцикл, который может содержать в дополнение к атому азота другой гетероатом, выбираемый из серы, кислорода и азота, и Кс означает атом водорода или группу формулы (VI)
где Кд и К1 определены как указано выше, причем подразумевают, что, по крайней мере, одно из соединений формулы (V) содержит группу формулы (νΙ), получая соединение формулы (Ι/а), являющееся частным случаем соединений формулы (Ι)
и Υ- определены, как укагде Κι, К4, Ка, Кь, К'б зано выше, и X' означает атом водорода, группу -ХК'аК'Ь (где К'а и К'Ь могут иметь любое из значений Ка и КЬ соответственно) или группу формулы (νΙΙ)
где К'а, К'Ь, Κ'ι и К'4 могут иметь любое из значений Ка, КЬ; К! и К4 соответственно;
указанное соединение формулы (Ι/а) может быть подвергнуто воздействию галогенводородной кислоты, такой как НС1, НВг или ΗΙ, или воздействию аммониевых солей, таких как ЫН4 +РР6 -, с получением соединения формулы (Ι/а')
где Кд, К4, Ка, КЬ, К'6 и X' определены, как указано выше, и Υ'- означает галогенанион или группу РР6 - указанное соединение формулы (Ι/а') может быть гидролизовано при использовании концентрированной соляной кислоты с получением соединения формулы (Ι/Ь), являющегося частным случаем соединений формулы (I)
где К1, К4, К'6 и Υ'- определены, как указано выше, и X означает атом водорода, группу -ХК'аК'Ь, определённую, как указано выше, или группу формулы (νΙΙΙ)
, (VIII) где Κ'ι и К'4 могут иметь любое из значений Κι и К4 соответственно;
причем соединения формул (Ι/а), (Ι/а') и (Ι/Ь) составляют соединение формулы (Ι/с), являющееся частным случаем соединений формулы (Ι)
где К1, К4 и К'6 определены, как указано выше, Υ- означает группу Υ- или Υ'-, определённые, как указано выше, К2а и К3а вместе образуют оксогруппу или К2а и К1 образуют дополнительную связь, и в таком случае К3а означает группу -ХК'аК'Ь, определённую, как указано выше, и X''' означает атом водорода, группу -ХК'аК'Ь или группу формулы (К)
где К'1, К'2а, К'3а и К'4 могут иметь любое из значений К1, К2а, К3а и К4 соответственно, которое превращают в соответствующую иодированную соль путем воздействия Ыа[, получая соединение формулы (Ι/ά), являющееся частным случаем соединений формулы (Ι)
где К1, К2а, К3а, К4, К'6 и X''' определены, как указано выше, которое либо подвергают каталитическому гидрированию, например, при использовании оксида платины с получением соединения формулы (Ι/е), являющегося частным случаем соединений формулы (Ι)
где К1, К2а, К3а, К4, Х''' и К'6 определены, как указано выше, либо подвергают воздействию пиридиниевой соли, получая соединение формулы (Ι/ί), являющееся частным случаем соединений фор-
где К1, К2а, К3а, К4 и X''' определены, как указано выше, которое может быть гидрировано путем каталитического гидрирования с получением соединения формулы (Ι/д), являющегося частным случаем соединений формулы (Ι)
где К1, К2а, К3а, К4 и X''' определены, как указано выше, причём соединения формул (Ι/Ь) и (Ι/с)(Ι/д), где К2а и К3а вместе образуют оксогруппу, могут быть подвергнуты воздействию восстановителя, такого как, например, ХаВН4, с получением соединения формулы (ГЬ), являющегося частным случаем соединений формулы (I)
где Α, Κι, К4 и Кб определены, как указано выше, и X''' означает атом водорода, группу -\1К'а1К'Ь, определённую, как указано выше, или группу формулы (X)
где Κ'ι, К'2, К'3 и К'4 определены, как указано выше;
указанное соединение формулы (Ι/Ь) может быть получено в виде чистых энантиомеров из соединений формул (Ι/Ь) и (1/с)-(1/д), где К2а и К3а вместе образуют оксогруппу, при использовании катализатора энантиоселективного восстановления, такого как хлорид (К,К)-(-)- или (8,8)-(+)-Х,Х'-бис(3,5-ди-трет.-бутилсалицилиден)- 1,2-циклогександиаминомарганца-(111);
соединения формул (1/а)-(1/Ь), составляющие совокупность соединений согласно изобретению, которые могут быть очищены в соответствии со стандартной техникой разделения, превращают, если желательно, в их соли присоединения фармацевтически приемлемой кислоты или основания и разделяют, где требуется, на их изомеры с использованием стандартной техники разделения.
В дополнение к тому факту, что соединения согласно настоящему изобретению являются новыми, они обладают анталгическими свойствами и свойствами, способствующими когнитивным процессам, что позволяет их использовать при лечении боли или разновидностей когнитивной недостаточности, связанных с церебральным старением и с нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Пика, корсаковский психоз и деменция лобной доли и субкортикальная деменция.
Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, включающим, в качестве активного ингредиента, по крайней мере, одно соединение формулы (Ι) вместе с одним или несколькими соответствующими инертными, нетоксичными эксципиентами. Из числа фармацевтических композиций согласно изобретению более конкретно здесь могут быть указаны такие, которые пригодны для перорального, парентерального (внутривенного или подкожного) введения и введения через нос, как таблетки или драже, подъязычные таблетки, желатиновые капсулы, лепешки, суппозитории, кремы, мази, гели для кожи, препараты для инъекций, годные для питья суспензии, и т. д.
Используемая дозировка может быть выбрана с учётом природы и тяжести расстройства, пути введения и возраста и массы пациента. Дозировка изменяется от 0,01 мг до 1 г в сутки за одно или несколько введений.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение, никоим образом не ограничивая его объем охраны.
В следующих препаративных примерах описывается получение соединений согласно изобретению или синтез промежуточных соединений, которые пригодны для получения соединений согласно изобретению.
Препаративный пример 1. 2-Фтор-1-метилпиридиний-4-метилбензолсульфонат.
В круглодонной колбе емкостью 50 мл смешивают 10 ммоль 2-фторпиридина и 10 ммоль метил-4-метилбензолсульфоната и перемешивают в течение 6 ч при температуре 70°С в атмосфере азота. Полученную соль в виде твердого вещества белого цвета без дополнительной очистки используют в следующей стадии.
Препаративный пример 2. 1-(1-Фенилвинил)пирролидин.
100 г молекулярного сита нагревают в течение 8 ч при температуре 500° С и затем добавляют к смеси 20 ммоль ацетофенона и 22 ммоль пирролидина в 200 мл безводного диэтилового эфира. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре до тех пор, пока в инфракрасной области спектра не перестают обнаруживать свободный кетон (С=0,1689 см-1) в надосадочной жидкости, а поглощение енамина (Ο=Ο-Ν, 1600 см-1) не достигает максимума. Смесь затем отфильтровывают и молекулярное сито промывают диэтиловым эфиром. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и сырой остаток очищают путем перегонки при пониженном давлении. Температура кипения: 110°С/2 мм рт.ст.
Соединения препаративных примеров 3-11 получают по методике препаративного примера 2.
Препаративный пример 3. 4-(1-Фенилвинил)морфолин.
Температура кипения: 125°С/2 мм рт.ст.
Препаративный пример 4. 1-[1-(4-Метилфенил)винил]пирролидин.
Температура кипения: 135°С/10 мм рт.ст.
Препаративный пример 5. 1-[1-(4-Метоксифенил)винил]пирролидин.
Температура кипения: 160°С/0,4 мм рт.ст.
Препаративный пример 6. 1-[1-(4-Хлорфенил)винил]пирролидин.
Температура кипения: 125°С/10 мм рт.ст.
Препаративный пример 7. 1-[1-(4-Бромфенил)винил]пирролидин.
Температура кипения: 160°С/0,3 мм рт.ст.
Препаративный пример 8. 1-[1-(4-Фторфенил)винил]пирролидин.
Температура кипения: 140°С/0,3 мм рт.ст.
Препаративный пример 9. 1-[1-(2-Бромфенил)винил]пирролидин.
Температура кипения: 130°С/0,3 мм рт.ст.
Препаративный пример 10. 1-[1-(3-Бромфенил)винил]пирролидин.
Температура кипения: 165°С/0,3 мм рт.ст.
Препаративный пример 11. 1-(1-Циклогексен-1-ил)пирролидин.
К смеси 20 ммоль циклогексанона и 22 ммоль пирролидина в 200 мл безводного бензола добавляют 1 г η-толуолсульфокислоты. Реакционную смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником до тех пор, пока в инфракрасной области спектра не исчезает полоса кетона, с одновременным появлением полосы енамина. Растворитель затем выпаривают и сырой остаток очищают путем перегонки в вакууме. Температура кипения: 110°С/15 мм рт.ст.
Препаративный пример 12. 1-(1-Циклогексен-1-ил)морфолин.
Следуют методике препаративного примера 11, заменяя бензол толуолом и пирролидин морфолином. Температура кипения: 140°С/15 мм рт.ст.
Препаративный пример 13. 2,6-Дифтор-1метилпиридинийтрифторметансульфонат.
В круглодонной колбе емкостью 50 мл смешивают 10 ммоль 2,6-дифторпиридина и 10 ммоль трифторметансульфокислоты и смесь премешивают в течение 1 ч при комнатной температуре в атмосфере азота. Полученное твердое вещество белого цвета без дальнейшей очистки непосредственно используют в последующей реакции.
Препаративный пример 14. 1-{1-[4(Диметиламино) фенил] винил } пирролидин.
Следуют методике препаративного примера 2.
Препаративный пример 15. 1-[1-(2-Фторфенил)винил]пирролидин.
Следуют методике препаративного примера 2.
Препаративный пример 16. 1-{1-[4(Метилтио) фенил] винил } пирролидин.
Следуют методике препаративного примера 2.
Препаративный пример 17. 1-{1-[4(Трифторметил)фенил]винил}пирролидин.
Следуют методике препаративного примера 2.
Препаративный пример 18. 2-Фтор-1этилпиридиний-4-метилбензолсульфонат.
Целевой продукт получают при использовании той же методики, что и в препаративном примере 1, заменяя метил-4-метилбензолсульфонат этил-4-метил-бензолсульфонатом.
Пример 1. 1-Метил-2-[2-(4-метилфенил)-2оксоэтил]пиридинийгексафторфосфат.
В 15 мл безводного ацетонитрила в атмосфере азота растворяют 20 ммоль полученного в препаративном примере 1 соединения и при комнатной температуре по каплям добавляют 22 ммоль соединения, полученного в препаративном примере 4, в 10 мл ацетонитрила. Реакционную смесь перемешивают при температуре 80°С в течение 2 ч и раствор окрашивается в красный цвет. Растворитель выпаривают в вакууме и вязкий остаток красного цвета обрабатывают 30 мл концентрированной соляной кислоты и кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Полученный окрашенный в темнокоричневый цвет раствор охлаждают до комнатной температуры и затем добавляют 22 ммоль гексафторфосфата аммония. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают холодной водой и этилацетатом и затем перекристаллизуют из этанола. Температура плавления: 163165°С.
Элементный микроанализ:
рассчитано, % С 47,05 Н 3,95 N 3,92 найдено, % 47,18 3,88 3,81
Пример 2. 1-Метил-2-[2-(4-метилфенил)-2оксоэтил]пиридинийиодид.
В 35 мл ацетона растворяют 10 ммоль соединения, полученного в примере 1, и порциями по 100 мг добавляют 15 ммоль ΝαΙ. Тотчас же выпадает осадок белого цвета, и смесь перемешивают в герметически закрытой пробирке в течение 14 ч при комнатной температуре. Полученное твердое вещество белого цвета отфильтровывают и промывают ацетоном. Температура плавления: 191-193°С.
Элементный микроанализ:
рассчитано, % С 49,56 Н 4,16 N 4,13 найдено, % 49,82 4,12 4,40
Методика в примерах 3-14 является такой же, как в примерах 1 и 2.
Пример 3. 1-Метил-2-(2-оксо-2-(4-метоксифенил)этил)пиридинийгексафторфосфат.
Исходные соединения: соединения, полученные в препаративных примерах 1 и 5. Температура плавления: 168-170°С.
Элементный микроанализ:
рассчитано, % С 46,50 Н 4,17 N 3,62 найдено, % 46,82 4,10 3,78
Пример 4. 1-Метил-2-[2-оксо-2-(4-метоксифенил)этил]пиридинийиодид.
Исходное соединение: соединение, полученное в примере 3. Температура плавления: 214-216°С.
Элементный микроанализ:
рассчитано, % С 47,78 Н 4,37 N 3,79 найдено, % 48,67 4,68 4,02
Пример 5. 1-Метил-2-[2-оксо-2-(4-хлорфенил)этил]пиридинийгексафторфосфат.
Исходные соединения: соединения, полученные в препаративных примерах 1 и 6. Температура плавления: 152-154°С.
Элементный микроанализ: рассчитано, % С 42,96 Н 3,35 N 3,58 найдено, % 42,80 3,20 3,18
Пример 6. 1-Метил-2-[2-оксо-2-(4-хлорфенил)этил] пиридинийиодид.
Исходное соединение: соединение, полученное в примере 5. Температура плавления: 212-214°С.
Элементный микроанализ: рассчитано, % С 45,04 Н 3,51 N 3,75 найдено, % 45,50 3,65 3,88
Пример 7. 1-Метил-2-[2-оксо-2-(4-бромфенил)этил]пиридинийгексафторфосфат.
Исходные соединения: соединения, полученные в препаративных примерах 1 и 7. Температура плавления: 185-187°С.
Элементный микроанализ: рассчитано, % С 38,62 Н 3,01 N 3,22 найдено, % 38,43 3,10 3,54
Пример 8. 1-Метил-2-[2-оксо-2-(4-бромфенил)этил]пиридинийиодид.
Исходное соединение: соединение, полученное в примере 7. Температура плавления: 222-224°С.
Элементный микроанализ: рассчитано, % С 40,30 Н 3,14 N 3,36 найдено, % 40,46 3,30 3,26
Пример 9. 1-Метил-2-(2-оксоциклогексил) пиридинийгексафторфосфат.
Исходные соединения: соединения, полученные в препаративных примерах 1 и 11 или 12.
Элементный микроанализ: рассчитано, % С 42,97 Н 4,81 N 4,18 найдено, % 43,21 4,76 4,01
Пример 10. 1-Метил-2-(2-оксоциклогексил)пиридинийиодид.
Исходное соединение: соединение, полученное в примере 9. Температура плавления: 151-153°С.
Элементный микроанализ: рассчитано, % С 45,42 Н 5,09 N 4,42 найдено, % 45,76 4,96 4,66
Пример 11. 1-Метил-2-[2-оксо-2-(3-бромфенил)этил]пиридинийгексафторфосфат.
Исходные соединения: соединения, полученные в препаративных примерах 1 и 10.
Пример 12. 1-Метил-2-[2-оксо-2-(3-бромфенил)этил]пиридинийиодид.
Исходное соединение: соединение, полученное в примере 11. Температура плавления:
217-218°С.
Элементный микроанализ: рассчитано, % С 40,30 Н 3,14 N 3,36 найдено, % 40,20 3,25 2,90
Пример 13. 1-Метил-2-[2-оксо-2-(2-бромфенил)этил]пиридинийгексафторфосфат.
Исходные соединения: соединения, полученные в препаративных примерах 1 и 9.
Пример 14. 1-Метил-2-[2-оксо-2-(2-бромфенил)этил]пиридинийиодид.
Исходное соединение: соединение, полученное в примере 13. Температура плавления: 204-205°С.
Элементный микроанализ:
рассчитано, % С 40,30 Н 3,14 N 3,36 найдено, % 40,26 3,32 3,04
Пример 15а. 1-Метил-2-[2-оксо-2-(2-фторфенил)этил]пиридинийиодид.
Следуют методике примеров 1 и 2, исходя из полученного в препаративном примере 15 соединения.
Пример 15б. 1-(2-Фторфенил)-2-(1-метил2-пиперидинил)этанон гидроиодид.
Растворяют 3 ммоль полученного в примере 15а соединения в 150 мл этанола и за один раз добавляют 50 мг оксида платины. Гидрирование осуществляют при начальном давлении 5 атм (5,05 бар) и температуре 24°С. После поглощения теоретически рассчитанного объема водорода (спустя примерно 3 ч) катализатор отфильтровывают и промывают этанолом. Растворитель выпаривают и полученный остаток перекристаллизуют. Температура плавления: 118-119°С.
Примеры 16-21 осуществляют согласно методике примера 15б.
Пример 16. 2-(1-Метил-2-пиперидинил)-1(4-метоксифенил)-1-этанон гидроиодид.
Исходное соединение: соединение, полученное в примере 4. Температура плавления: 201-203°С.
Элементный микроанализ: рассчитано, % С 47,99 Н 5,91 N 3,73 найдено, % 48,10 6,01 3,45
Пример 17. 2-(1-Метил-2-пиперидинил)-1(4-хлорфенил)-1-этанон гидроиодид.
Исходное соединение: соединение, полученное в примере 6. Температура плавления: 158-160°С.
Элементный микроанализ: рассчитано, % С 44,32 Н 5,05 N 3,69 найдено, % 44,46 5,32 3,68
Пример 18. 2-(1-Метил-2-пиперидинил)-1(4-бромфенил)-1-этанон гидроиодид.
Исходное соединение: соединение, полученное в примере 8. Температура плавления: 182-184°С.
Элементный микроанализ: рассчитано, % С 39,72 Н 4,53 N 3,31 найдено, % 39,81 4,60 3,54
Пример 18а. (К)-2-(1-Метил-2-пиперидинил)-1-(4-бромфенил)-1-этанонгидрохлорид.
Раствор 5 ммоль оксалилхлорида в 10 мл безводного СН2С12 вносят в высушенную в сушильном шкафу колбу емкостью 25 мл, которая была дегазирована и заполнена азотом. При температуре от -50 до -60°С с помощью шприца добавляют по каплям 10 ммоль диметилсульфоксида (ДМСО). Реакционную смесь перемешивают в течение 5 мин. Затем в течение 5 мин добавляют по каплям раствор 0,5 ммоль соединения примера 60 (2) в 5 мл СН2С12 и продолжают перемешивание в течение следующих 30 мин. Добавляют 30 ммоль триэтиламина и раствор перемешивают в течение 10 мин, затем оставляют нагреваться до комнатной темпера туры. После этого к реакционной смеси добавляют воду и водный раствор экстрагируют с помощью СН2С12. Объединенные органические фазы сушат над сульфтом магния и концентрируют. Остаток очищают путем флэшхроматографии (силикагель, этилацетатметанолгидроксид аммония), получая неустойчивое масло светло-желтого цвета, которое тотчас же растворяют в растворе хлороводорода в диэтиловом эфире, причем образуется твердое вещество белого цвета. Перекристаллизация этого твердого вещества из метанола с диэтиловым эфиром дает чистый целевой продукт. Температура плавления: 191-194°С; [α] = +10°(с = 0,1; метанол).
Пример 18б. (8)-2-( 1-Метил-2-пиперидинил)-1-(4-бромфенил)-1-этанонгидрохлорид.
Целевой продукт получают при использовании методики примера 18а, исходя из соединения, полученного в примере 60 (1). Температура плавления: 192-194°С. [α] = -9°(с = 0,1; метанол).
Пример 19. 2-(1-Метил-2-пиперидинил) циклогексанон гидроиодид.
Исходное соединение: соединение, полученное в примере 10. Температура плавления: 160-162°С.
Пример 20. 2-(1-Метил-2-пиперидинил)-1(3-бромфенил)-1-этанон гидроиодид.
Исходное соединение: соединение, полученное в примере 12. Температура плавления: 134-136°С.
Элементный микроанализ: рассчитано, % С 39,72 Н 4,53 N 3,31 найдено, % 39,88 4,45 3,26
Пример 21. 2-(1-Метил-2-пиперидинил)-1(2-бромфенил)-1-этанон гидроиодид.
Исходное соединение: соединение, полученное в примере 14. Температура плавления: 163,5-164°С.
Элементный микроанализ: рассчитано, % С 39,72 Н 4,53 N 3,31 найдено, % 39,66 4,47 3,26
Пример 22. 1-Метил-2-[2-фенил-2-(1-пирролидинил)этенил]пиридинийгексафторфосфат.
В атмосфере азота, 20 ммоль полученного в препаративном примере 1 соединения растворяют в 15 мл безводного ацетонитрила. При перемешивании и при комнатной температуре добавляют по каплям раствор 22 ммоль полученного в препаративном примере 2 соединения в 10 мл ацетонитрила. Реакционную смесь перемешивают в течение 14 ч при комнатной температуре и затем в течение 2 ч при температуре 80°С. Раствор окрашивается в красный цвет. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и к полученному вязкому остатку красного цвета добавляют 30 мл холодной воды и затем 22 ммоль гексафторфосфата аммония в 20 мл смеси (1/1) этилацетата с диэтиловьм эфиром. После отфильтровывания и промывки водой, затем смесью (1/1) этилацетата с диэтиловым эфиром получают чистый целевой продукт. Температура плавления: 143-145°С.
Элементный микроанализ: рассчитано, % С 52,67 Н 5,16 N 7,83 найдено, % 52,97 5,26 7,81
Пример 23. 1-Метил-2-[2-фенил-2-(1-пирролидинил)этенил]пиридинийиодид.
Следуют методике, используемой в примере 2. Температура плавления: 200-202°С.
Пример 24. 1-Метил-2-[2-(4-морфолинил)2-фенилэтенил]пиридинийгексафторфосфат.
Следуют методике, используемой в примере 22. Исходные соединения: соединения, полученные в препаративных примерах 1 и 3. Температура плавления: 168-170°С.
Элементный микроанализ: рассчитано, % С 50,71 Н 4,96 N 6,57 найдено, % 50,68 4,88 6,44
Пример 25. 1-Метил-2-[2-(4-морфолинил)2-фенилэтенил]пиридинийиодид.
Следуют методике, используемой в примере 2.
Пример 26. 1-Метил-2-(4-морфолинил)-6[2-(4-морфолинил)-2-фенилэтенил]пиридинийгексафторфосфат.
В атмосфере азота, 20 ммоль полученного в препаративном примере 13 соединения растворяют в 15 мл безводного ацетонитрила. Добавляют 22 ммоль морфолина и 22 ммоль полученного в препаративном примере 3 соединения и смесь перемешивают в течение 14 ч при комнатной температуре, а затем в течение 2 ч при температуре 80°С. Затем следуют методике примера 22.
Пример 27. 1-Метил-2-(4-морфолинил)-6[2-(4-морфолинил)-2-фенилэтенил]пиридинийиодид.
Следуют методике примера 2. Температура плавления: 214-216°С.
Пример 28. 1-Метил-2,6-бис(2-оксо-2фенилэтил)пиридинийтрифторметан сульфонат.
В 15 мл безводного ацетонитрила растворяют 20 ммоль полученного в препаративном примере 13 соединения. При температуре 0°С, при перемешивании в атмосфере азота по каплям добавляют раствор 44 ммоль полученного в препаративном примере 2 соединения в 15 мл ацетонитрила. Реакционную смесь затем перемешивают в течение 14 ч при комнатной температуре. Раствор окрашивается в красный цвет; растворитель затем выпаривают и полученный вязкий остаток красного цвета поглощают 50 мл концентрированной соляной кислоты и в течение 3 ч кипятят с обратным холодильником. После охлаждения до комнатной температуры целевое соединение выкристаллизовывается в виде белых игл, которые отфильтровывают и затем промывают холодной водой и этилацетатом. Температура плавления: 175°С.
Элементный микроанализ:
рассчитано, % С 57,61 Н 4,61 N 2,92 найдено, % 57,82 4,40 2,09
Пример 29. 1-Метил-2,6-бис(2-оксо-2фенилэтил)пиридинийиодид.
Следуют методике примера 2. Температура плавления: 197-199°С.
Элементный микроанализ: рассчитано, % С 57,76 Н 4,41 N 3,06 найдено, % 57,88 4,52 3,35
Пример 30. 2,6-Бис[2-(4-бромфенил)-2оксоэтил]- 1-метилпиридинийтрифторметансульфонат.
Следуют методике примера 28.
Исходные соединения: соединения, полученные в препаративных примерах 13 и 7.
Пример 31. 2,6-Бис[2-(4-бромфенил)-2оксоэтил]-1-метилпиридинийиодид.
Следуют методике примера 2.
Пример 32. 1-Метил-2,6-бис(2-оксоциклогексил)пиридинийгексафторфосфат.
В 15 мл ацетонитрила растворяют 20 ммоль полученного в препаративном примере 13 соединения и при температуре 0°С в атмосфере азота добавляют раствор 44 ммоль полученного в препаративном примере 11 соединения в 15 мл ацетона. Реакционную смесь доводят до комнатной температуры и перемешивают в течение 3 ч при температуре 80°С. Раствор окрашивается в красный цвет, и после выпаривания растворителя при пониженном давлении остаток поглощают 50 мл концентрированной соляной кислоты и в течение 3 ч кипятят с обратным холодильником. После охлаждения раствор отфильтровывают для удаления любых твердых примесей и добавляют 22 ммоль ΝΗ4ΡΡ6. После экстракции этилацетатом и высушивания над сульфатом магния растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученное твердое вещество перекристаллизуют из смеси этанола с этилацетатом.
Элементный микроанализ: рассчитано, % С 50,10 Н 5,61 N 3,25 найдено, % 50,28 5,31 3,66
Пример 33. 1-Метил-2,6-бис(2-оксоциклогексил)пиридинийгексафторфосфат.
Следуют методике примера 2.
Пример 34. 1-Метил-2-[2-(4-метилфенил)2-оксоэтил]-6-(2-оксо-2-фенилэтил)пиридинийтрифторметансульфонат.
В 15 мл безводного ацетонитрила растворяют 20 ммоль полученного в препаративном примере 13 соединения и затем при температуре 0°С в атмосфере азота добавляют по каплям 22 ммоль полученного в препаративном примере 2 соединения в 10 мл ацетонитрила. Реакционную смесь затем доводят до комнатной температуры и перемешивают в течение 3 ч при этой температуре. После этого добавляют 22 ммоль полученного в препаративном примере 4 соединения в 10 мл ацетонитрила и реакционную смесь перемешивают следующие 14 ч. Затем растворитель выпаривают и полученный вязкий остаток красного цвета поглощают 50 мл концентрированной соляной кислоты и кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения целевое соединение выкристаллизовывается в виде белых игл, которые отфильтровывают и промывают последовательно водой и этилацетатом. Температура плавления: 188-190°С.
Элементный микроанализ:
рассчитано, % С 58,40 Н 4,50 N 2,84 найдено, % 58,54 4,76 2,78
Пример 35. 1-Метил-2-[2-(4-метилфенил)2-оксоэтил]-6-(2-оксо-2-фенилэтил)пиридинийиодид.
Следуют методике примера 2. Температура плавления: 205-206°С.
Элементный микроанализ:
рассчитано, % С 58,59 Н 4,71 N 2,91 найдено, % 58,65 4,65 2,76
Соединения примеров 36-49 получают при использовании методики примеров 34 и 35.
Пример 36. 2-[2-(4-Хлорфенил)-2-оксоэтил]-1-метил-6-(2-оксо-2-фенилэтил)пиридинийтрифторметансульфонат.
Исходные соединения: соединения, полученные в препаративных примерах 13, 2 и 6. Температура плавления: 199-201°С.
Пример 37. 2-[2-(4-Хлорфенил)-2-оксоэтил]-1-метил-6-(2-оксо-2-фенилэтил)пиридинийиодид.
Исходное соединение: соединение, полученное в примере 36. Температура плавления: 213-215°С.
Пример 38. 2-[2-(4-Фторфенил)-2-оксоэтил]-1-метил-6-(2-оксо-2-фенилэтил)пиридинийтрифторметансульфонат.
Исходные соединения: соединения, полученные в препаративных примерах 13, 2 и 8.
Пример 39. 2-[2-(4-Фторфенил)-2-оксоэтил]-1-метил-6-(2-оксо-2-фенилэтил)пиридинийиодид.
Исходное соединение: соединение, полученное в примере 38. Температура плавления: 220-222°С.
Пример 40. 2-[2-(4-Бромфенил)-2-оксоэтил]-1-метил-6-(2-оксо-2-фенилэтил)пиридинийтрифторметансульфонат.
Исходные соединения: соединения, полученные в препаративных примерах 13, 2 и 7.
Пример 41. 2-[2-(4-Бромфенил)-2-оксоэтил]-1-метил-6-(2-оксо-2-фенилэтил)пиридинийиодид.
Исходное соединение: соединение, полученное в примере 40. Температура плавления:
218-220°С.
Пример 42. 2-[2-(4-Бромфенил)-2-оксоэтил]-6-[2-(4-хлорфенил)-2-оксоэтил]-1-метилпиридинийтрифторметансульфонат.
Исходные соединения: соединения, полученные в препаративных примерах 13, 6 и 7. Температура плавления: 226-228°С.
Пример 43. 2-[2-(4-Бромфенил)-2-оксоэтил]-6-[2-(4-хлорфенил)-2-оксоэтил]-1 -метилпиридинийиодид.
Исходное соединение: соединение, полученное в примере 42. Температура плавления: 226-227°С.
Пример 44. 2-[2-(4-Метоксифенил)-2оксоэтил]-1-метил-6-(2-оксо-2-фенилэтил)пиридинийтрифторметансульфонат.
Исходные соединения: соединения, полученные в препаративных примерах 13, 2 и 5. Температура плавления: 193-195°С.
Пример 45. 2-[2-(4-Метоксифенил)-2-оксоэтил]-1-метил-6-(2-оксо-2-фенилэтил)пиридинийиодид.
Исходное соединение: соединение, полученное в примере 44. Температура плавления: 203-205°С.
Пример 46. 2-[2-(4-Фторфенил)-2-оксоэтил]-6-[2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил]-1-метилпиридинийтрифторметансульфонат.
Исходные соединения: соединения, полученные в препаративных примерах 13, 5 и 8. Температура плавления: 208-210°С.
Пример 47. 2-[2-(4-Фторфенил)-2-оксоэтил]-6-[2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил]-1метилпиридинийиодид.
Исходное соединение: соединение, полученное в примере 46. Температура плавления:
219-220°С.
Пример 48. 2-[2-(4-Метоксифенил)-2оксоэтил]-1-метил-6-[2-(4-метилфенил)-2-оксоэтил]пиридинийтрифторметансульфонат.
Исходные соединения: соединения, полученные в препаративных примерах 13, 4 и 5.
Пример 49. 2-[2-(4-Метоксифенил)-2-оксоэтил]-1-метил-6-[2-(4-метилфенил)-2-оксоэтил]пиридинийиодид.
Исходное соединение: соединение, полученное в примере 48.
Пример 50. 1-(4-Метоксифенил)-2-{1метил-6-[2-(4-метилфенил)-2-оксоэтил]-2-пиперидинил}-1-этанон гидроиодид.
В 150 мл этанола растворяют 3 ммоль полученного в примере 49 соединения и затем за один раз добавляют 70 мг оксида платины. Гидрирование осуществляют при использовании начального давления 3 атм при температуре 24°С. После поглощения теоретически рассчитайного объема водорода (спустя примерно 3 ч) катализатор отфильтровывают и промывают этанолом. Растворитель затем выпаривают и получают целевой продукт в виде твердого вещества белого цвета.
Соединения примеров 51-56 получают по методике примера 50.
Пример 51. 2-{1-Метил-6-[2-(4-метилфенил)-2-оксоэтил]-2-пиперидинил}-1-фенил-1этанон гидроиодид.
Исходное соединение: соединение, полученное в примере 35. Температура плавления: 192-193°С.
Пример 52. 1-(4-Хлорфенил)-2-[1-метил-6(2-оксо-2-фенилэтил)-2-пиперидинил]-1-этанон гидроиодид.
Исходное соединение: соединение, полученное в примере 37. Температура плавления: 152-154°С.
Пример 53. 1-(4-Фторфенил)-2-[1-метил-6(2-оксо-2-фенилэтил)-2-пиперидинил]-1-этанон гидроиодид.
Исходное соединение: соединение, полученное в примере 39. Температура плавления: 152-154°С.
Пример 54. 1-(4-Бромфенил)-2-{6-[2-(4хлорфенил)-2-оксоэтил]-1-метил-2-пиперидинил}-1-этанон гидроиодид.
Исходное соединение: соединение, полученное в примере 43. Температура плавления: 200-202°С.
Пример 55. 1-(4-Бромфенил)-2-[1-метил-6(2-оксо-2-фенилэтил)-2-пиперидинил]-1-этанон гидроиодид.
Исходное соединение: соединение, полученное в примере 41.
Пример 56. 1-(4-Бромфенил)-2-{6-[2-(4бромфенил)-2-оксоэтил]-1-метил-2-пиперидинил}-1-этанон гидроиодид.
Исходное соединение: соединение, полученное в примере 31.
Пример 57а. 2-{2-[4-(Диметиламино) фенил]-2-оксоэтил}-1-метилпиридинийиодид.
Следуют методике примеров 1 и 2, исходя из соединения, полученного в препаративном примере 14.
Пример 57б. 1-[4-(Диметиламино)фенил]2-(2-пиридинил)этанон.
К 15 г кипящего пиридингидрохлорида добавляют 8 ммоль полученного в примере 57а соединения и полученный тёмный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 10 мин. Горячую реакционную смесь выливают в смесь 30 г льда и 20 мл 37%-го раствора гидроксида аммония. После охлаждения на бане со льдом примерно в течение 2 ч выкристаллизовывается целевое соединение и кристаллы отфильтровывают и промывают холодной водой.
Пример 58. 1-(4-Бромфенил)-2-(2-пиридинил)-1-этанол.
Стадия А. 1-(4-Бромфенил)-2-(2-пиридинил)-1-этанон.
К 15 г кипящего пиридингидрохлорида добавляют 8 ммоль полученного в примере 8 соединения и полученный тёмный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 10 мин. Горячую реакционную смесь выливают в смесь 30 г льда и 20 мл 37%-го раствора гидроксида аммония. После охлаждения на бане со льдом примерно в течение 2 ч выкристаллизовывается целевое соединение в виде кристаллов желто-зеленого цвета, которые отфильтровывают и промывают холодной водой.
Стадия Б. 1-(4-Бромфенил)-2-(2-пиридинил)-1-этанол.
В 15 мл этанола растворяют 1 ммоль полученного на стадии А соединения и в две порции добавляют 1,5 ммоль ΝαΒΗ4. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч; реакцию затем гасят путем добавления 0,5 мл уксусной кислоты; смесь подщелачивают с помощью 10%-го раствора ΝαΟΗ и экстрагируют три раза по 50 мл дихлорметаном. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, выпаривают и полученное твердое вещество перекристаллизуют из этанола.
Пример 58а. (8)-(-)-1-(4-Бромфенил)-2-(2пиридинил)-1-этанол.
Раствор 1,51 г (40 ммоль) ΝαΒΗ4 в 40 мл хлороформа, содержащий еще 2,34 мл этанола и 20 мл тетрагидрофурфурилового спирта, при температуре -20°С и в атмосфере азота, прикапывают к раствору 8,28 г (30 ммоль) полученного в стадии А примера 58 соединения и 420 мг (В,В)-(-)-МпС1-катализатора Якобсена в 30 мл хлороформа. За протеканием реакции следят с помощью тонкослойной хроматографии и по завершении гасят путем добавления 15 мл насыщенного раствора ΝΗ4ί.Ί. Водный раствор экстрагируют дихлорметаном и экстракт сушат и выпаривают. Остаток очищают путем колоночной хроматографии (силикагель, смесь этилацетата с петролейным эфиром), получая целевой продукт. Температура плавления: 161162°С. [α] = -34°(с=1, СНС13).
Элементный микроанализ: рассчитано, % С 56,14 Н 4,35 N 5,04 найдено, % 56,25 4,06 4,99
Пример 58б. (В)-(+)-1-(4-Бромфенил)-2-(2пиридинил)-1-этанол.
Целевой продукт получают по методике примера 58а при использовании (8,8)-(+)-МпС1катализатора Якобсена. Температура плавления: 161-162,5°С. [α] = +34°(с=1, СНС13).
Элементный микроанализ: рассчитано, % С 56,14 Н 4,35 N 5,04 найдено, % 56,25 4,06 4,99
Пример 59. 1-(4-Бромфенил)-2-(2-пиперидинил)-1-этанол.
В 20 мл уксусной кислоты растворяют 1 ммоль полученного в примере 58 соединения и добавляют 8 мг оксида платины. Гидрирование осуществляют, исходя из начального давления 3 атм при температуре 24°С. После протекания реакции в течение 3 ч катализатор отфильтровывают и промывают дихлорметаном. Растворители выпаривают и полученный остаток растворяют в 10%-м растворе гидроксида натрия и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом магния и затем выпаривают, получая целевое соединение в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 60. 1-(4-Бромфенил)-2-(1-метил-2пиперидинил)-1-этанол.
Следуют методике, указанной в стадии А примера 58, исходя из полученного в примере 18 соединения.
Пример 60(1). (8,8)-(-)-1-(4-Бромфенил)-2(1-метил-2-пиперидинил)-1-этанол.
К 1 ммоль полученного в примере 58а соединения в 20 мл уксусной кислоты добавляют 20 мг оксида платины и раствор гидрируют при давлении 5 атм и температуре 20°С. После удаления катализатора и затем растворителя с последующим добавлением дихлорметана и водного раствора карбоната натрия после промывки и высушивания органического слоя, затем выпаривания, получают смесь двух диастереоизомеров (8,8)-(-)-4'-бромнорседамина и (Р.8)(-)-4'-бромнораллоседамина. Перекристаллизация из смеси (1/1) этилацетата с петролейным эфиром дает чистый 8,8-изомер 1-(4бромфенил)-2-(2-пиперидинил)этанола, который растворяют в 25 мл ацетонитрила и 25 мл 37%-го водного раствора формальдегида. Затем добавляют 0,312 г (5 ммоль) цианоборгидрида натрия. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и добавляют уксусную кислоту. Спустя 20 мин раствор нейтрализуют с помощью водного раствора гидроксида натрия, экстрагируют дихлорметаном, экстракт сушат и выпаривают, остаток очищают путем хроматографии на силикагеле, получая целевой продукт (перекристаллизованный из смеси 1:1 этилацетата с петролейным эфиром). Температура плавления: 102-104°С. [α] = -28°(с =1, этанол).
Элементный микроанализ: рассчитано, % С 56,38 Н 6,76 Ν 4,70 найдено, % 56,72 6,66 5,01
Пример 60(2). (В,В)-(+)-1-(4-Бромфенил)2-(1-метил-2-пиперидинил)-1-этанол.
Целевой продукт получают при использовании методики, указанной в примере 60(1), исходя из полученного в примере 58б соединения. Температура плавления: 102-104°С. [α] = +28° (с=1, этанол).
Элементный микроанализ: рассчитано, % С 56,38 Н 6,76 Ν 4,70 найдено, % 56,81 6,82 4,76
Пример 61а. 2-{2-[4-(Метилтио)фенил]-2оксоэтил }-1-метилпиридинийиодид.
Следуют методике примеров 1 и 2, исходя из полученного в препаративном примере 16 соединения.
Пример 61б. 1-[4-(Метилтио)фенил]-2-(2пиридинил)этанон.
Следуют методике примера 57б, исходя из полученного в примере 61а соединения. Температура плавления: 118-119,5°С.
Пример 62. 1-Метил-2-[2-(4-хлорфенил)-2гидроксиэтил]пиридинийиодид.
Следуют методике, указанной в стадии Б примера 58, исходя из полученного в примере 6 соединения. Температура плавления: 172173,5°С.
Пример 63. 1-Метил-2-{2-гидрокси-2-[4(метилтио) фенил] этил } пиридинийиодид.
Следуют методике, указанной в стадии Б примера 58, исходя из полученного в примере 61а соединения. Температура плавления: 145148°С.
Пример 64. 2-{2-[4-(Диметиламино)фенил]-2-гидроксиэтил}пиридинийиодид.
Следуют методике, указанной в стадии Б примера 58, исходя из полученного в примере 57а соединения.
Пример 65. 1-[4-(Метилтио)фенил]-2-(2пиридинил)этанол.
Следуют методике, указанной в стадии Б примера 58, исходя из полученного в примере 61б соединения.
Пример 66а. 1-Метил-2-{2-оксо-2-[4-(трифторметил)фенил]этил}пиридинийиодид.
Следуют методике примеров 1 и 2, исходя из полученного в препаративном примере 17 соединения.
Пример 66б. 2-(2-Пиридинил)-1-[4-(трифторметил)фенил]этанол.
Стадия А. 2-(2-Пиридинил)-1-[4-(трифторметил)фенил]этанон.
Следуют методике примера 57б, исходя из полученного в примере 66а соединения.
Стадия Б. 2-(2-Пиридинил)-1-[4-(трифторметил)фенил]этанол.
Следуют методике, указанной в стадии Б примера 58, исходя из полученного в стадии А соединения. Температура плавления: 156-158°С.
Пример 67. 1-(2-Фторфенил)-2-(2-пиридинил)этанол.
Следуют методике примера 66б, исходя из полученного в примере 15а соединения. Температура плавления: 71-73°С.
Пример 68. 1-(3-Бромфенил)-2-(2-пиридинил)этанол.
Следуют методике примера 66б, исходя из полученного в примере 12 соединения. Температура плавления: 82-84°С.
Пример 69. 1-(2-Бромфенил)-2-(2-пиридинил)этанол.
Следуют методике примера 66б, исходя из полученного в примере 14 соединения. Масло.
Пример 70. 2-(2-Пиперидинил)-1-[4-(трифторметил)фенил]этанол.
Следуют методике примера 59, исходя из полученного в примере 66б соединения. Температура плавления: 95-98°С.
Пример 71. 1-(4-Хлорфенил)-2-(1-метил-2пиперидинил)этанол.
Следуют методике, указанной в стадии Б примера 58, исходя из полученного в примере соединения. Температура плавления: 8487°С.
Пример 72. 2-(1-Метил-2-пиперидинил)-1[4-(трифторметил)фенил]этанол.
Следуют методике, указанной в стадии Б примера 58, исходя из полученного на стадии А примера 66б соединения.
Пример 73. 2-[2-(4-Бромфенил)-2-оксоэтил]-1-этилпиридинийхлорид.
Целевое соединение получают по методике примера 1, исходя из соединений, полученных в препаративных примерах 1 и 7 без добавления гексафторфосфата аммония. Температура плавления: 112-114°С.
Пример 74. 2-[2-(4-Бромфенил)-2-гидроксиэтил]-1-метилпиридинийхлорид.
Целевое соединение получают по методике, указанной в стадии Б примера 58, исходя из полученного в примере 8 соединения. Температура плавления: 64-65°С.
Фармакологическое изучение соединений согласно изобретению
Пример А. Изучение острой токсичности.
Острую токсичность оценивали после введения перорально группам мышей, каждая из которых включала 8 мышей (массой по 26±2 г). Животных наблюдали через регулярные промежутки времени в течение первого дня и ежедневно в течение двух недель после обработки. Оценивали ЛД50 (доза, которая вызывает смерть 50% животных), и была показана низкая токсичность соединений согласно изобретению.
Пример Б. Абдоминальные сокращения, вызываемые фенил-п-бензохиноном у ΝΜΚ.Ιмыши.
Интраперитонеальное введение спиртового раствора фенил-п-бензохинона вызывает абдоминальные спазмы у мыши (δΙΕΟΜυΝΏ и др., Ргос. 8ос. Εχρ. Βΐοΐ., 95, 729-731 [1957]). Спазмы характеризуются повторяющимися сокращениями абдоминальной мускулатуры, сопровождающимися вытягиванием задних конечностей. Большинство аналгетиков противодействует этим абдоминальным спазмам (СОЬЫЕВ и др., Βή1. 1. Ркагтасо1. Скет., 32, 295-310 [1968]). Во время 1 = 0 мин животных взвешивали и тестируемое соединение вводили интраперитонеально. Группа контрольных животных получала используемый для соединения растворитель. Во время 1 = 30 мин интраперитонеально вводили 0,2%-й спиртовой раствор фенил-пбензохинона в объеме 0,25 мл на мышь. Тотчас же после введения фенил-п-бензохинона животных помещали в цилиндры из плексигласа (длина = 19,5 см; внутренний диаметр = 5 см). Начиная с 1 = 35 мин до I = 45 мин наблюдали за реакцией животных, и экспериментатор отмечал общее количество абдоминальных спазмов на животное. Результаты выражали в виде процента ингибирования количества абдоминальных спазмов, определяемых у контрольных живот ных, при эффективной дозе тестируемого соединения.
Полученные результаты показывают процент ингибирования в диапазоне значений от 30 до 90% для доз низкой активности, что свидетельствует об анталгических свойствах соединений согласно изобретению.
Пример В. Социальное узнавание в случае крысы А1з1аг.
Первоначально описанный в 1982 г. в работе ТНОК и НОЬЬОАЛУ (1. Сотр. ΡΗγδΐοΙ., 96, 1000-1006 [1982]) тест социального узнавания впоследствии был предложен различными авторами (ΏΑΝΤΖΕΚ и др., Рзусйорйагтасо1о§у, 91, 363-368 [1987]; РЕК1О и др., Рзусйорйагтасо1оду, 97, 262-268 [1989]) для изучения мнемоког-нитивных эффектов новых соединений. Тест базируется на естественном выражении обонятельной памяти крысы и ее природной тенденции к забыванию и позволяет оценивать запоминание путем узнавания молодого родственного животного взрослой крысой. Молодую крысу ( в возрасте 21 день), выбранную произвольно, помещали на 5 мин в клетку, являющуюся жилищем взрослой крысы. С помощью видеоустройства экспериментатор наблюдал поведение социального узнавания взрослой крысы и определял его общую продолжительность. Молодую крысу затем удаляли из клетки с взрослой крысой и помещали в собственную клетку до второго введения. Взрослая крыса получала тестируемое соединение и, спустя 2 ч, снова находилась в течение 5 мин в присутствии молодой крысы. При этом снова наблюдали поведение в отношении социального узнавания и определяли его продолжительность. Критерием оценки является разница (Т2-Т1), выраженная в секундах, между временами узнавания двух встреч.
Полученные результаты показывают разницу (Т2-Т1) в пределах от -20 до -45 с для доз порядка 0,3-3 мг/кг, что свидетельствует о том, что соединения согласно изобретению очень значительно усиливают запоминание, даже в низкой дозе.
Пример Г. Узнавание предметов крысой А181аг.
Тест узнавания предмета крысой А1з1аг первоначально был разработан ΕΝΝΑΕΕϋΚ и ОЕБАСОиК (Вейау. Бгат. Кез., 31, 47-59 [1988]). Тест базируется на спонтанной исследовательской активности животного и имеет характерные черты эпизодической памяти у людей. Этот тест памяти чувствителен к старению (8САБ1 и др., Еиг. I. Рйагтасо1., 325, 173-180 [1997]) и к холинергическим дисфункциям (ВАКТОБГМ и др., Рйагт. Вюсйет. Вейау., 53 (2), 277-283 [1996]) и базируется на различиях в исследовании двух предметов фактически сходной формы - один привычный, другой новый. До тестирования животных приучали к окружающей обстановке (огороженное место без предмета). В течение первого периода крыс по мещали на 3 мин в огороженное место, в котором имелось 2 идентичных предмета. Для каждого предмета определяли продолжительность исследования. В течение второго периода (3 мин), спустя 24 ч, один из двух предметов заменяли новым предметом. Для каждого предмета определяли продолжительность исследования. Критерием оценки является разница, дельта, выраженная в секундах, между временами исследования нового предмета и привычного предмета в течение второго периода. Контрольные животные, предварительно обработанные носителем путем введения интраперитонеально за 30 мин до каждого периода испытания, исследуют привычный предмет и новый предмет идентичным образом, что показывает, что введенный ранее предмет был забыт. Животные, обработанные соединением, которое способствует анамнестическому познанию, предпочтительно исследуют новый предмет, что свидетельствует о том, что ранее введенный предмет был запомнен.
Полученные результаты показывают разницу, дельта в пределах от 5 до 10 с, для доз порядка 0,03-3 мг/кг, что свидетельствует о том, что соединения согласно изобретению значительно усиливают запоминание даже в очень низкой дозе.
Пример Д. Фармацевтическая композиция.
Состав для получения 1000 таблеток, каждая из которых содержит 10 мг активного ингредиента:
2-(1-Метил-2-пиперидинил)-1(4-бромфенил)-1-этанон гидроиодид (пример 18) 10г
Гидроксипропилцеллюлоза 2г
Пшеничный крахмал 10г
Лактоза 100г
Стеарат магния 3г
Тальк 3г

Claims (18)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединения формулы (I) где А означает пиридиновую, пиридиниевую или пиперидиновую группу;
    К2 означает атом водорода и
    К3 означает гидроксил или
    К2 и К3 вместе образуют оксогруппу;
    К4 означает незамещенный или замещенный фенил, незамещенный или замещенный нафтил или незамещенный или замещенный гетероарил;
    К1 означает атом водорода; или
    В! и В4 вместе с несущими их двумя атомами углерода образуют цикл, содержащий 6 атомов углерода; или
    В! и В2 образуют дополнительную связь и в таком случае В3 означает 5- или 6-членный гетероцикл, который содержит атом азота, через который он присоединён, и который может содержать другой гетероатом, выбираемый из серы, кислорода и азота;
    В5 означает 5- или 6-членный гетероцикл, который содержит атом азота, через который он присоединён к циклу А, и который может содержать другой гетероатом, выбираемый из серы, кислорода и азота;
    группу формулы (II) *’1 где В'1, В'2, В'3 и В'4 могут иметь те же значения, что и соответственно В! В2, В3 и В4;
    или атом водорода, и в таком случае В4 не может означать незамещенный фенил, незамещенный нафтил или гетероарил;
    В6 означает атом водорода или линейный или разветвленный (С! -С6)алкил, причем группа В6 может присутствовать или может отсутствовать в зависимости от природы цикла А;
    причем под гетероарилом понимают любую ароматическую моно- или бициклическую 5-10-членную группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбираемых из кислорода, азота и серы; под термином замещенный, используемым в отношении выражений фенил, нафтил или гетероарил, подразумевают, что соответствующие группы могут быть замещены одной или несколькими группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбираемыми из группы, состоящей из линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, линейного или разветвленного (С1-С6)алкоксила, меркапто, линейного или разветвленного алкилтио, амино, линейного или разветвленного (С1-С6) алкиламино; ди[(С1-С6)алкил]амино, в котором каждая алкильная часть является линейной или разветвленной; линейного или разветвленного полигалоген-(С1-С6)алкила и гидроксила и атомов галогенов;
    при условии, что когда В2 и В3 вместе образуют оксогруппу и одновременно В5 означает атом водорода и В6 означает атом водорода или отсутствует, тогда В4 является другим, чем фенил, замещенный одной группой, выбираемой среди гидроксила, алкоксила, СР3 и галогена (за исключением брома, в том случае, когда А означает пиперидиновую группу), или несколькими группами, выбираемыми из гидроксила и алкоксила;
    когда В2 означает атом водорода и В3 означает гидроксил и одновременно В5 означает атом водорода и В6 означает атом водорода или отсутствует, тогда В4 является другим, чем фенил, замещенный одной группой, выбираемой среди гидроксила, линейного или разветвленного (С1-С6)алкоксила, линейного или разветвленного (С1-С6)алкила и хлора, или несколькими группами, выбираемыми из гидроксила и алкоксила;
    соединение формулы (I) не может означать ни 1-(1,3 -бензодиоксол-5 -ил)-2-(2-пиридинил) этанол, ни 2-(2-пиридинил)циклогексанон;
    их энантиомеры и диастереоизомеры и их соли присоединения фармацевтически приемлемой кислоты или основания.
  2. 2. Соединения формулы (I) по п.1, где группа означает пиперидинил или Ν-метилпиперидинильную группу, их энантиомеры и диастереоизомеры, и их соли присоединения фармацевтически приемлемой кислоты или основания.
  3. 3. Соединения формулы (I) по п.1, где группа
    К означает пиридинил или Ν-метилпиридиниевую группу, их энантиомеры и диастереоизомеры и их соли присоединения фармацевтически приемлемой кислоты или основания.
  4. 4. Соединения формулы (I) по п.1, где В,! означает замещённый фенил, их энантиомеры и диастереоизомеры и их соли присоединения фармацевтически приемлемой кислоты или основания.
  5. 5. Соединения формулы (I) по п.1, где В5 означает атом водорода, их энантиомеры и диастереоизомеры и их соли присоединения фармацевтически приемлемой кислоты или основания.
  6. 6. Соединения формулы (I) по п.1, где В5 означает группу формулы (II), их энантиомеры и диастереоизомеры и их соли присоединения фармацевтически приемлемой кислоты или основания.
  7. 7. Соединения формулы (I) по п.1, где В2 и В3 вместе образуют оксогруппу, их энантиомеры и диастереоизомеры и их соли присоединения фармацевтически приемлемой кислоты или основания.
  8. 8. Соединения формулы (I) по п.1, где В2 означает атом водорода и В3 означает гидроксил, их энантиомеры и диастереоизомеры и их соли присоединения фармацевтически приемлемой кислоты или основания.
  9. 9. Соединение формулы (I) по п.1, представляющее собой 1-(4-бромфенил)-2-(1-метил2-пиперидинил)-1-этанон, его энантиомеры и диастереоизомеры и его соли присоединения фармацевтически приемлемой кислоты или основания.
  10. 10. Соединение формулы (I) по п.1, представляющее собой (К)-2-(1-метил-2-пиперидинил)-1-(4-бромфенил)-1-этанон и его соли присоединения фармацевтически приемлемой кислоты или основания.
  11. 11. Соединение формулы (I) по п.1, представляющее собой (8)-2-( 1-метил-2-пиперидинил)-1-(4-бромфенил)-1-этанон и его соли присоединения фармацевтически приемлемой кислоты или основания.
  12. 12. Соединение формулы (I) по п.1, представляющее собой 1-(4-бромфенил)-2-(1-метил2-пиперидинил)-1-этанол, его энантиомеры и диастереоизомеры и его соли присоединения фармацевтически приемлемой кислоты или основания.
  13. 13. Соединение формулы (I) по п.1, представляющее собой (8,8)-1-(4-бромфенил)-2-(1метил-2-пиперидинил)-1-этанол и его соли присоединения фармацевтически приемлемой кислоты или основания.
  14. 14. Соединение формулы (I) по п.1, представляющее собой (К,К)-1-(4-бромфенил)-2-(1метил-2-пиперидинил)-1-этанол и его соли присоединения фармацевтически приемлемой кислоты или основания.
  15. 15. Соединение формулы (I) по п.1, представляющее собой 1-метил-2-[2-оксо-2-(4бромфенил)этил]пиридинийиодид и его соли присоединения фармацевтически приемлемой кислоты или основания.
  16. 16. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, отличающийся тем, что в качестве исходного вещества используют соединение формулы (III) где X означает атом водорода или фтора, которое алкилируют с помощью такого реагента, как, например, алкил-п-толуолсульфонат или алкилтрифторметансульфонат, получая соединение формулы (IV) у
    где Х определён, как указано выше, К'6 означает линейный или разветвленный (С1-С6)алкил и Υ означает, например, п-толуолсульфонатную или трифторметансульфонатную группу, полученное соединение вводят во взаимодействие с одним или двумя соединениями формулы (V), которые могут быть одинаковыми или различными ч л
    Ν (V)
    А где Ка и Кь вместе с несущим их атомом азота образуют 5- или 6-членный гетероцикл, который может содержать в дополнение к атому азота другой гетероатом, выбираемый из серы, кислорода и азота, и Кс означает атом водорода или группу формулы (VI) где К4 и К1 определены, как указано выше, причем подразумевают, что, по крайней мере, одно из соединений формулы (V) содержит группу формулы (VI), получая соединение формулы (Еа), являющееся частным случаем соединений формулы (I) и Υ- определены, как укагде К.], Е|, Ка, Кь, К'6 зано выше, и X' означает атом водорода, группу -ЧК'.К'ь (где К'а и К'ь могут иметь любое из значений Ка и Кь соответственно) или группу формулы (VII) где К'а, К'ь, К'1 и К'4 могут иметь любое из значений Ка, Кь, К1 и К4 соответственно;
    указанное соединение формулы (Еа) может быть подвергнуто воздействию галогенводородной кислоты, такой как НС1, НВг или ΗΣ, или воздействию аммониевых солей, таких как ΝΗ4 +ΡΕ6 -, с получением соединения формулы (Еа') где К1, К4, Ка, Кь; К'6 и X' определены, как указано выше, и Υ'- означает галогенанион или группу РЕ6 -;
    указанное соединение формулы С/а') может быть гидролизовано с использованием концентрированной соляной кислоты с получением соединения формулы (ЕЬ), являющегося частным случаем соединений формулы (I) где К1, К4, К'6 и Υ'- определены, как указано выше, и X означает атом водорода, группу -ΝΚηΚβ, определённую, как указано выше, или группу формулы (VIII) где Κ'1 и Κ'4 могут иметь любое из значений Κι и К4 соответственно;
    причем соединения формул (Ι/а), (Ι/а') и (Ι/Ь) составляют соединение формулы (Ι/с), являющееся частным случаем соединений формулы (I) где Κ1, К4 и Κ'6 имеют вышеуказанное значение, Υ- означает группу Υ- или Υ'-, определённые, как указано выше, К2а и К3а вместе образуют оксогруппу или К2а и Κι образуют дополнительную связь, и в таком случае К3а означает группу -ЫК'аК'Ь, определённую, как указано выше, и X''' означает атом водорода, группу -ЫК'аК'Ь или группу формулы (IX) где Κ'1, К'2а, К'3а и Κ'4 могут иметь любое из значений Κ1, К2а, К3а и Κ4 соответственно, которое превращают в соответствующую иодированную соль путем воздействия Ыа1, получая соединение формулы (Ι/ά), являющееся частным случаем соединений формулы (I) где Κ1, К2а, К3а, Κ4, Κ'6 и X''' определены, как указано выше, которое либо подвергают каталитическому гидрированию, например, с использованием оксида платины, получая соединение формулы (Ι/е), являющееся частным случаем соединений фор- где Κμ Κ2^ Н3а, Κ4, X''' и Κ'6 имеют вышеуказанное значение;
    либо подвергают воздействию пиридиниевой соли, получая соединение формулы (Ι/ί), являющееся частным случаем соединений формулы (Ι)
    К.
    где Κ1, Κ2^ Κ3^ Κ4 и X''' определены, как указано выше, которое может быть гидрировано путем каталитического гидрирования с получением соединения формулы (Ι/д), являющегося частным случаем соединений формулы (Ι) где Κ1, Κ2^ Κ3^ Κ4 и X''' определены, как указано выше;
    соединения формул (Ι/Ь) и (Ι/ε)-(Ι/§), где Κ^ и Н3а вместе образуют оксогруппу, могут быть подвергнуты воздействию восстановителя, такого как, например, ЫаВН4, с получением соединения формулы (Ι/й), являющегося частным случаем соединений формулы (Ι) где Α, Κ1, Κ4 и Κ6 определены, как указано выше, и X''' означает атом водорода, группу -ЫКаКЬ, определённую, как указано выше, или группу формулы (X) где Κ'ι, Κ'2, Κ'3 и Κ'4 имеют вышеуказанное значение;
    указанное соединение формулы (Ι/й) может быть получено в виде чистых энантиомеров из соединений формул (Ι/Ь) и (Ι^)-(Ι/§), где Κ^ и Κ^ вместе образуют оксогруппу, с использованием катализатора для энантиоселективного восстановления, такого как хлорид (Κ,Κ)-(-)или (8,8)-(+)-Ы,Ы'-бис(3,5-ди-трет.-бутилсалицилиден)-1,2-циклогександиаминомарганца(ΙΙΙ);
    и соединения формул (^а)-^/^), составляющие совокупность соединений согласно изобретению, которые могут быть очищены в соответствии со стандартной техникой разделения, превращают, если желательно, в их соли присоединения фармацевтически приемлемой кислоты или основания и разделяют, где требуется, на их изомеры с использованием стандартной техники разделения.
  17. 17. Фармацевтические композиции, содержащие, по меньшей мере, одно соединение формулы (Ι) по любому из пп.1-15 или его соль присоединения фармацевтически приемлемой кислоты или основания в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами.
  18. 18. Фармацевтические композиции по п.17 для применения в целях получения лекарственных средств для лечения боли и недостаточности памяти, связанной с церебральным старением и с нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Пика, корсаковский психоз и деменция лобной доли и субкортикальная деменция.
EA200000389A 1999-05-05 2000-05-04 Новые замещенные пиридины или пиперидины, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции EA003053B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9905690A FR2793245B1 (fr) 1999-05-05 1999-05-05 Nouveaux composes pyridiniques ou piperidiniques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (3)

Publication Number Publication Date
EA200000389A2 EA200000389A2 (ru) 2000-12-25
EA200000389A3 EA200000389A3 (ru) 2001-02-26
EA003053B1 true EA003053B1 (ru) 2002-12-26

Family

ID=9545222

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200000389A EA003053B1 (ru) 1999-05-05 2000-05-04 Новые замещенные пиридины или пиперидины, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции

Country Status (22)

Country Link
US (6) US6323220B1 (ru)
EP (1) EP1050531B1 (ru)
JP (2) JP3533361B2 (ru)
KR (1) KR100472519B1 (ru)
CN (1) CN100371326C (ru)
AT (1) ATE282595T1 (ru)
AU (1) AU764388B2 (ru)
BR (1) BR0002287A (ru)
CA (1) CA2308867C (ru)
DE (1) DE60015844T2 (ru)
DK (1) DK1050531T3 (ru)
EA (1) EA003053B1 (ru)
ES (1) ES2233302T3 (ru)
FR (1) FR2793245B1 (ru)
HU (1) HUP0001789A3 (ru)
MX (1) MXPA00004343A (ru)
NO (1) NO317095B1 (ru)
NZ (1) NZ504338A (ru)
PL (1) PL197661B1 (ru)
PT (1) PT1050531E (ru)
SI (1) SI1050531T1 (ru)
ZA (1) ZA200002207B (ru)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7687513B1 (en) 2004-10-21 2010-03-30 University Of Notre Dame Du Lac Aminopyridinium ionic liquids
US7812098B2 (en) * 2006-03-31 2010-10-12 Depuy Products, Inc. Bearing material of medical implant having reduced wear rate and method for reducing wear rate
FR2905009A1 (fr) * 2006-08-18 2008-02-22 Servier Lab Methode de criblage de composes aux proprietes anti-amyloide
WO2009059260A1 (en) * 2007-11-02 2009-05-07 Yaupon Therapeutics, Inc. Use of lobeline epimers in the treatment of central nervous system diseases, pathologies, and drug abuse
WO2009061906A2 (en) * 2007-11-06 2009-05-14 Mayo Foundation For Medical Education And Research Treating protein misfolding diseases
EP2186419A1 (en) * 2008-11-13 2010-05-19 Tchibo GmbH NMP-containing extract, a method of its production and uses thereof
JPWO2010087315A1 (ja) * 2009-01-29 2012-08-02 株式会社林原生物化学研究所 抗アルツハイマー病剤
JPWO2010087313A1 (ja) * 2009-01-29 2012-08-02 株式会社林原生物化学研究所 神経突起伸展促進剤
JP5591720B2 (ja) * 2009-01-29 2014-09-17 株式会社林原 抗神経変性疾患剤
US20220340546A1 (en) * 2019-06-14 2022-10-27 Disarm Therapeutics, Inc. Inhibitors of sarm1

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3931155A (en) * 1973-04-25 1976-01-06 Richardson-Merrell Inc. Process for preparing 2-azacycloalkylmethyl ketones
US4082806A (en) 1975-12-18 1978-04-04 Wright State University Preparation of tetraketones
JPS5328177A (en) * 1976-08-25 1978-03-16 Teijin Ltd Optical active piperidine derivatives and their preparation
EP0336886B1 (de) * 1988-03-16 1992-08-26 Ciba-Geigy Ag Thioverbindungen
EP0346791B1 (en) * 1988-06-14 1994-04-06 G.D. Searle & Co. 1,2-diarylethylamines for treatment of neurotoxic injury
JP2522690B2 (ja) 1988-06-16 1996-08-07 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀カラ―写真感光材料
US5414005A (en) * 1993-10-28 1995-05-09 Dynagen, Inc. Methods and articles of manufacture for the treatment of nicotine withdrawal and as an aid in smoking cessation
GB9304919D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
FR2756826B1 (fr) * 1996-12-05 1999-01-08 Adir Nouveaux derives tetrahydropyridiniques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5830904A (en) * 1997-02-05 1998-11-03 University Of Kentucky Research Foundation Lobeline compounds as a treatment for psychostimulant abuse and withdrawal, and for eating disorders
US6087376A (en) * 1997-02-05 2000-07-11 University Of Kentucky Research Foundation Use of lobeline compounds in the treatment of central nervous system diseases and pathologies
JP2001511159A (ja) * 1997-02-07 2001-08-07 シナプス・ファーマシューティカルズ・インターナショナル・インコーポレイテッド オキシムを含むシナプス機能障害の処置用医薬組成物
JPH10287634A (ja) * 1997-04-11 1998-10-27 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ベンゼン誘導体
TW544448B (en) * 1997-07-11 2003-08-01 Novartis Ag Pyridine derivatives
ES2182203T3 (es) * 1997-10-31 2003-03-01 Hoffmann La Roche Derivados de d-prolina.
US6015824A (en) * 1998-02-10 2000-01-18 Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolidine and piperidine derivatives and treatment of neurodegenerative disorders

Also Published As

Publication number Publication date
DE60015844D1 (de) 2004-12-23
NO20002351D0 (no) 2000-05-04
NZ504338A (en) 2001-06-29
US20020035123A1 (en) 2002-03-21
KR100472519B1 (ko) 2005-03-07
HUP0001789A3 (en) 2004-04-28
CN100371326C (zh) 2008-02-27
US20030181484A1 (en) 2003-09-25
PT1050531E (pt) 2005-03-31
US20020040036A1 (en) 2002-04-04
FR2793245A1 (fr) 2000-11-10
PL339994A1 (en) 2000-11-06
US6734196B2 (en) 2004-05-11
SI1050531T1 (en) 2005-04-30
EA200000389A3 (ru) 2001-02-26
EP1050531A1 (fr) 2000-11-08
HUP0001789A2 (en) 2001-03-28
MXPA00004343A (es) 2002-03-08
EA200000389A2 (ru) 2000-12-25
ZA200002207B (en) 2000-11-14
EP1050531B1 (fr) 2004-11-17
JP3533361B2 (ja) 2004-05-31
DE60015844T2 (de) 2005-10-27
HU0001789D0 (en) 2000-07-28
ATE282595T1 (de) 2004-12-15
US20030139408A1 (en) 2003-07-24
DK1050531T3 (da) 2005-03-21
ES2233302T3 (es) 2005-06-16
CA2308867C (fr) 2006-03-14
FR2793245B1 (fr) 2002-10-11
CA2308867A1 (fr) 2000-11-05
JP2000355579A (ja) 2000-12-26
PL197661B1 (pl) 2008-04-30
NO20002351L (no) 2000-11-06
KR20010020808A (ko) 2001-03-15
US6638946B2 (en) 2003-10-28
US6511992B2 (en) 2003-01-28
US20050004168A1 (en) 2005-01-06
BR0002287A (pt) 2001-01-02
CN1277192A (zh) 2000-12-20
NO317095B1 (no) 2004-08-09
US6323220B1 (en) 2001-11-27
AU764388B2 (en) 2003-08-14
JP2002179652A (ja) 2002-06-26
AU3255200A (en) 2000-11-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NZ230956A (en) Piperidinyl benzimidazole derivatives
JP3344997B2 (ja) ムスカリン性アンタゴニスト
US20050032837A1 (en) 4-Phenyl-piperidine compounds and their use as modulators of opioid receptors
EA003053B1 (ru) Новые замещенные пиридины или пиперидины, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции
CA2088490A1 (en) 3-substituted piperidine derivatives
SU747424A3 (ru) Способ получени -арил- (1- -4-пиперидинил) ацетамидов или их солей
NZ243337A (en) 1-piperidyl substituted quinoline derivatives and pharmaceutical compositions
US2794807A (en) Pyridyl derivatives
JP3281047B2 (ja) メタノアントラセン化合物、該化合物を含有する神経精神障害治療用薬剤組成物、該化合物の製造方法及び該化合物を製造するための中間体
JPH037280A (ja) 新規ベンゾチオピラニルアミン
US20060211731A1 (en) New substituted pyridine or piperidine compounds
US2485662A (en) Alpha-(aminoalkyl)-stilbenes
US20060019995A1 (en) 2,3-dihydro-4(1H)-pyridone derivatives , method for production thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US3313822A (en) Diphenyl substituted aminoalkyl pyridines
SU503874A1 (ru) Способ получени -/3-/4-фторбензоил/ -пропил/4-арил-1,2,5,6-тетрагидропиридина
Krapcho Antispasmodics. II. 1 α-Phenyl-α-substituted 2-Pyridinebutanols and Related Compounds

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU