PL197661B1 - Nowe podstawione związki pirydynowe, pirydyniowe i piperydynowe, sposób ich wytwarzania i zawierające je kompozycje farmaceutyczne - Google Patents

Nowe podstawione związki pirydynowe, pirydyniowe i piperydynowe, sposób ich wytwarzania i zawierające je kompozycje farmaceutyczne

Info

Publication number
PL197661B1
PL197661B1 PL339994A PL33999400A PL197661B1 PL 197661 B1 PL197661 B1 PL 197661B1 PL 339994 A PL339994 A PL 339994A PL 33999400 A PL33999400 A PL 33999400A PL 197661 B1 PL197661 B1 PL 197661B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
formula
compound
groups
compounds
Prior art date
Application number
PL339994A
Other languages
English (en)
Other versions
PL339994A1 (en
Inventor
Otto Meth-Cohn
Chu-Yi Yu
Pierre Lestage
MARIE-CéCILE LEBRUN
Daniel-Henri Caignard
Pierre Renard
Original Assignee
Servier Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Servier Lab filed Critical Servier Lab
Publication of PL339994A1 publication Critical patent/PL339994A1/xx
Publication of PL197661B1 publication Critical patent/PL197661B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

1. Zwi azki o wzorze I, w którym: A oznacza grup e pirydynow a, pirydyniow a lub pipery- dynow a, grupa R 2 oznacza atom wodoru i grupa R 3 ozna- cza grup e hydroksylow a, lub grupy R 2 i R 3 razem tworz a grup e okso, grupa R 4 oznacza ewentualnie podstawion a grup e fenylow a, grupa R 1 oznacza atom wodoru, grupa R 5 oznacza grup e morfolinylow a, grup e o wzorze II, w której grupy R' 1 , R' 2 , R' 3 i R' 4 mog a mie c znaczenia takie same jak grupy odpowiednio R 1 , R 2 , R 3 i R 4 ; lub atom wodoru, przy czym wtedy grupa R 4 nie oznacza niepodstawionej grupy fenylowej, grupa R 6 oznacza atom wodoru albo grup e metylow a, przy czym grupa R 6 jest obecna lub jest nie- obecna, w zale zno sci od charakteru pier scienia A, okre slenie „podstawiona” u zyte w odniesieniu do wyra- zenia „grupa fenylowa” oznacza, ze odpowiednia grupa mo ze by c podstawiona jedn a lub kilku grupami, które mog a by c takie same lub ró zne, wybranymi spo sród liniowych lub rozgalezionych grup C 1-6 -alkilowych, liniowych lub rozga le- zionych grup C 1-6 -alkoksylowych, liniowych lub rozga lezio- nych grup C 1-6 -alkilotiolowych, grup aminowych, liniowych lub rozga lezionych grup C 1-6 -alkiloaminowych, grup di-(C 1-6 )- -alkiloaminowych, w których ka zda grupa alkilowa jest li- niowa lub rozga leziona, i atomów halogenowych, pod wa- runkiem, ze: …………………………………………………… . PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe podstawione związki pirydynowe, pirydyniowe i piperydynowe, sposób ich wytwarzania, zawierające je kompozycje farmaceutyczne i ich zastosowanie jako środków torujących pamiętanie i pojmowanie oraz jako środków przeciwbólowych.
Starzenie się populacji związane ze wzrostem oczekiwanej długości życia spowodowało znaczny wzrost zaburzeń poznawczych związanych z normalnym starzeniem się mózgu i z chorobowym starzeniem się mózgu występującym w chorobach neurodegeneracyjnych, takich jak, na przykład, choroba Alzheimera.
Większość substancji stosowanych obecnie w leczeniu związanych ze starzeniem się zaburzeń poznawczych działa przez torowanie ośrodkowych układów cholinergicznych - albo bezpośrednio, jak w przypadku inhibitorów acetylocholinoesterazy (tactrine, donepezil) i agonistów cholinergicznych (nefiracetam), albo pośrednio, jak w przypadku środków nootropowych (piracetam, pramiracetam) i środków rozszerzających naczynia mózgowe (vinpocetine).
Oprócz właściwości poznawczych substancje działające bezpośrednio na ośrodkowe układy cholinergiczne mają często właściwości przeciwbólowe, a także właściwości hipotermiczne, które mogą być niepożądane.
Z tego powodu szczególnie cenne jest otrzymywanie nowych związków zdolnych do przeciwstawiania się zaburzeniom poznawczym związanym ze starzeniem się i/lub do poprawy procesów poznawczych i które mogą mieć właściwości przeciwbólowe, ale bez właściwości hipotermicznych.
W literaturze ujawniono podstawione związki piperydynowe opisane jako produkty syntezy i/lub jako alkaloidy (J. Chem. Soc., Perkin Trans, 1, 1991(3), 611-616; Heterocycles, 1985, 23(4), 831-834; Can. J. Chem., 1996, 74(12), 2444-2453).
Opisano także podstawione związki pirydynowe, ich syntezę (J. Chem. Soc., Dalton Trans., 1998(6), 917-922) i ich oddziaływania w kompleksach metali (J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1987(19), 1457-1459; J. Am. Chem. Soc., 1985, 107(4), 017-925).
Związki według wynalazku są nowe i mają właściwości szczególnie cenne pod względem farmakologicznym.
W szczególności wynalazek dotyczy związków o wzorze I, w którym:
A oznacza grupę pirydynową, pirydyniową lub piperydynową, grupa R2 oznacza atom wodoru i grupa R3 oznacza grupę hydroksylową, lub grupy R2 i R3 razem tworzą grupę okso, grupa R4 oznacza ewentualnie podstawioną grupę fenylową, grupa R1 oznacza atom wodoru, grupa R5 oznacza grupę morfolinylową, grupę o wzorze II, w której grupy R'1, R'2, R'3 i R'4 mogą mieć znaczenia takie same jak grupy odpowiednio R1, R2, R3 i R4; lub atom wodoru, przy czym wtedy grupa R4 nie oznacza niepodstawionej grupy fenylowej, grupa R6 oznacza atom wodoru albo grupę metylową, przy czym grupa R6 jest obecna lub jest nieobecna, w zależności od charakteru pierścienia A, określenie „podstawiona” użyte w odniesieniu do wyrażenia „grupa fenylowa” oznacza, że odpowiednia grupa może być podstawiona jedną lub kilku grupami, które mogą być takie same lub różne, wybranymi spośród liniowych lub rozgałęzionych grup C1-6-alkilowych, liniowych lub rozgałęzionych grup C1-6-alkoksylowych, liniowych lub rozgałęzionych grup C1-6-alkilotiolowych, grup aminowych, liniowych lub rozgałęzionych grup C1-6-alkiloaminowych, grup di-(C1-6)-alkiloaminowych, w których każda grupa alkilowa jest liniowa lub rozgałęziona, i atomów halogenowych, pod warunkiem, że:
- gdy grupa R2 i grupa R3 tworzą razem grupę okso i jednocześnie grupa R5 oznacza atom wodoru i grupa R6 oznacza atom wodoru lub nie występuje, to grupa R4 jest różna od grupy fenylowej podstawionej przez jedną grupę wybraną spośród grup hydroksylowych, alkoksylowych, CF3 i halogenu (z wyjątkiem bromu, gdy A oznacza grupę piperydynową), lub przez kilka grup wybranych spośród grup hydroksylowych i alkoksylowych;
- gdy grupa R2 oznacza atom wodoru i grupa R3 oznacza grupę hydroksylową i jednocześnie grupa R5 oznacza atom wodoru i grupa R6 oznacza atom wodoru lub nie występuje, to grupa R4 jest różna od grupy fenylowej podstawionej przez jedną grupę wybraną spośród grup hydroksylowych, liniowych lub rozgałęzionych grup C1-6-alkoksylowych, liniowych lub rozgałęzionych grup C^-alkilowych i chloru, lub przez kilka grup wybranych grup spośród hydroksylowych i alkoksylowych;
- gdy A oznacza grupę piperydynową, R1 oznacza atom wodoru, R4 oznacza grupę fenylową i R5 oznacza grupę o wzorze (II), w którym R'1 oznacza atom wodoru, wtedy R'4 nie oznacza grupy fenylowej,
PL 197 661 B1 ich enancjomerów i diastereoizomrów, i ich soli z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
Spośród farmaceutycznie dopuszczalnych kwasów można wymienić, bez sugerowania ograniczeń, kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosfonowy, kwas octowy, kwas trifluorooctowy, kwas mlekowy, kwas pirogronowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas glutarowy, kwas fumarowy, etanon, kwas winowy, kwas maleinowy, kwas cytrynowy, kwas askorbinowy, kwas metanosulfonowy, kwas kamforowy, kwas szczawiowy i tym podobne.
Spośród farmaceutycznie dopuszczalnych zasad można wymienić, bez sugerowania ograniczeń, wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, trietyloaminę, tert-butyloaminę i tym podobne.
Korzystnymi związkami według wynalazku są związki o wzorze I, w którym grupa o wzorze XI oznacza grupę pirydynylową, grupę N-metylopirydyniową, grupę piperydynylową lub grupę N-metylopiperydynylową.
Korzystnymi podstawnikami R4 są grupa fenylowa lub podstawiona grupa fenylowa, zwłaszcza podstawiona atomem halogenu, korzystnie atomem bromu.
Korzystnie wynalazek dotyczy związków o wzorze I, w których grupa R5 oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze II.
Korzystnymi grupami R2 i R3 są takie grupy, w których grupy R2 i R3 tworzą razem grupę okso lub grupa R2 oznacza atom wodoru i grupa R3 oznacza grupę hydroksylową.
Najkorzystniej wynalazek dotyczy związków o wzorze I, którymi są:
- 1-(4-bromofenylo)-2-(1-metylo-2-piperydynylo)-1-etanon,
- (R)-1-(4-bromofenylo)-2-(1-metylo-2-piperydynylo)-1-etanon,
- (S)-1-(4-bromofenylo)-2-(1-metylo-2-piperydynylo)-1-etanol,
- 1 -(4-bromofenylo)-2-(1-metylo-2-piperydynylo)-1-etanol,
- (S,S)-1-(4-bromofenylo)-2-(1-metylo-2-piperydynylo)-1-etanol,
- (R,R)-1-(4-bromofenylo)-2-(1-metylo-2-piperydynylo)-1-etanol,
- jodek 1-metylo-2-[2-okso-2-(4-bromofenylo)etylo]pirydyniowy.
Enancjomery i diastereoizomery, jak również ich sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą, są korzystnymi związkami według wynalazku i stanowią integralną część wynalazku.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania związków o wzorze I, który polega na tym, że jako substancję wyjściową stosuje się związek o wzorze III, w którym X oznacza atom wodoru lub fluoru, który to związek alkiluje się za pomocą takiego czynnika, jak na przykład p-toluenosulfonian alkilu lub trifluorometanosulfonian alkilu, otrzymując związek o wzorze IV, w którym X ma znaczenia podane powyżej, grupa R'6 oznacza liniową lub rozgałęzioną grupę C1-6-alkilową i grupa V oznacza na przykład grupę p-toluenosulfonianu lub grupę trifluorometanosulfonianu;
który to związek poddaje się reakcji z jednym lub dwoma związkami, które mogą być takie same lub różne, o wzorze V, w którym grupy Ra i Rb, razem z atomem azotu do którego są dołączone, tworzą grupę morfolinylową, i grupa Rc oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze VI, w którym grupy R4 i R1 mają znaczenia podane powyżej, przy czym, że co najmniej jeden ze związków o wzorze V zawiera grupę o wzorze VI, otrzymując związek o wzorze I/a, szczególny przypadek związków o wzorze I, w którym grupy R1, R4, Ra, Rb, R'6 i V mają znaczenia podane powyżej i X' oznacza atom wodoru, grupę -NR'aR'b (w którym grupy R'a i R'b mają dowolne ze znaczeń odpowiednio grup Ra i Rb) lub grupę o wzorze VII, w którym grupy R'a i R'b, R'1 i R'4 mogą mieć dowolne ze znaczeń odpowiednio grup Ra, Rb, R1 i R4;
który to związek o wzorze I/a ewentualnie poddaje się działaniu kwasu halogenowodorowego, takiego jak HCl, HBr lub HJ, lub działaniu soli amoniowych, takich jak NH4 +PF6_, otrzymując związek o wzorze I/a', w którym grupy R1, R4, Ra, Rb, R'6 i X' mają znaczenia podane powyżej i Y oznacza anion halogenu lub grupę PF'6;
który to związek o wzorze I/a' można zhydrolizować przy użyciu stężonego roztworu kwasu solnego, otrzymując związek o wzorze I/b, szczególny przypadek związków o wzorze I, w którym grupy R1, R4, R'6 i Y' mają znaczenia podane powyżej i X oznacza atom wodoru, grupę -NR'aR'b określoną powyżej lub grupę o wzorze VIII, w której grupy R'1 i R'4 mają dowolne ze znaczeń odpowiednio grup R1 i R4;
przy czym związki o wzorze I/a, I/a' i I/b stanowią związek o wzorze I/c, szczególny przypadek związków o wzorze I, w którym grupy R1f R4 i R'6 mają znaczenia podane powyżej, grupa Y- oznacza grupę Y lub Y', określoną powyżej, grupy R2a i R3a tworzą razem grupę okso, lub grupy R2a i R1 tworzą
PL 197 661 B1 dodatkowe wiązanie i w tym przypadku R3a oznacza grupę -NR'aR'b określoną powyżej i grupa X' oznacza atom wodoru, grupę NRaR'b lub grupę o wzorze IX, w którym grupy R'1, R'2a, R'3a i R'4a mogą mieć dowolne ze znaczeń odpowiednio grup R1, R2a, R3a i R4;
który to związek pod działaniem NaJ zamienia się w odpowiednią jodowaną sól, otrzymując związek o wzorze I/d, szczególny przypadek związków o wzorze I, w którym grupy R1, R2a, R3a, R4, R'6 i X' mają znaczenia podane powyżej; który to związek albo poddaje się katalitycznemu uwodornieniu, na przykład nad tlenkiem platyny, otrzymując związek o wzorze I/e, szczególny przypadek związków o wzorze I, w którym grupy R1, R2a, R3a, R4, X' i R'6 mają znaczenia podane powyżej;
albo poddaje się działaniu soli pirydyniowej, otrzymując związek o wzorze I/f, szczególny przypadek związków o wzorze I, w którym grupy R1, R2a, R3a, R4 i X' mają znaczenia podane powyżej;
który to związek można uwodornić przez katalityczne uwodornienie, otrzymując związek o wzorze I/g, szczególny przypadek związków o wzorze I, w którym grupy R1, R2a, R3a, R4 i X' mają znaczenia podane powyżej, przy czym w przypadku związków o wzorach I/b i I/c do I/g, w których grupy R2a i R3a razem tworzą grupę okso, można je poddać działaniu środka redukującego, takiego na przykład jak NaBH4, otrzymując związek o wzorze I/h, szczególny przypadek związków o wzorze I, w którym grupy A, R1, R4 i R5 mają znaczenia podane powyżej i grupa X' oznacza atom wodoru, grupę o wzorze NR'aR'b określoną powyżej lub grupę o wzorze X, w którym grupy R'1, R'2a, R'3a i R'4a mają znaczenia podane powyżej, który to związek o wzorze I/h można otrzymać jako czyste enancjomery ze związków o wzorach I/b i I/c do I/g, w których grupy R2a i R3a razem tworzą grupę okso, przy użyciu katalizatora enancjoselektywnej redukcji, takiego jak chlorek (R,R)-(-) lub (S,S)-(+)-N,N'-bis(3,5-di-tertbutylosalicylideno-1,2-cykloheksanodiaminomanganu (III), przy czym związki o wzorach I/a do I/h stanowią wszystkie związki według wynalazku, które można oczyścić zwykłymi sposobami rozdzielania, zamienia się, jeśli to jest potrzebne, w ich sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą, o ile jest to właściwe, na ich izomery i rozdziela znanymi sposobami rozdzielania.
Poza faktem, że związki według wynalazku są nowe, to mają one właściwości przeciwbólowe i właściwości torujące procesy poznawcze, co czyni je przydatnymi w leczeniu bólu i zaburzeń poznawczych związanych ze starzeniem się mózgu i z chorobami neurodegeneracyjnymi, takimi jak choroba Alzheimera, choroba Parkinsona, choroba Picka, choroba Korsakoffa, demencja płata czołowego i demencja podkorowa.
Przedmiotem wynalazku są także kompozycje farmaceutyczne zawierające jako składnik aktywny co najmniej jeden związek o wzorze I, razem z jedną lub z kilkoma właściwymi, obojętnymi, nietoksycznymi zaróbkami. Spośród kompozycji farmaceutycznych według wynalazku można wymienić szczególnie takie, które są odpowiednie do podawania doustnego, pozajelitowego (dożylnego lub podskórnego) i nosowego, tabletki lub drażetki, tabletki podjęzykowe, kapsułki żelatynowe, pastylki do ssania, czopki, kremy, maści, żele skórne, preparaty do zastrzyków, zawiesiny do picia i tym podobne.
Używane dawki mogą być dostosowane do rodzaju i ciężkości zaburzenia, sposobu podawania i wieku oraz wagi chorego. Dawka zmienia się od 0,01 mg do 1 g dziennie w jednym lub więcej podawaniu.
Następujące przykłady przedstawiają wynalazek, ale nie ograniczają go w żadnej mierze.
Następujące preparaty dotyczą związków według wynalazku lub syntezy związków pośrednich służących do wytwarzania związków według wynalazku.
Preparat 1.4-metylobenzenosulfonian 2-fluro-1-metylopirydyniowy.
mmoli 2-fluoropirydyny i 10 mmoli 4-metylobenzenosulfonianu metylu zmieszano w 50 ml kolbie okrągłodennej i mieszano w ciągu 6 h w temperaturze 70°C w atmosferze azotu. Sól otrzymaną w postaci białego ciała stałego zastosowano w następnym etapie bez dodatkowego oczyszczania.
Preparat 2. 1-(1-fenylowinylo)pirolidyna.
100 g sita molekularnego ogrzewano w temperaturze 500°C w ciągu 8 h i następnie wprowadzono mieszaninę 20 mmoli acetofenonu z 22 mmolami pirolidyny w 200 ml bezwodnego eteru. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej tak długo, aż w cieczy nad osadem nie można już było wykryć w podczerwieni wolnego ketonu (C=O 1689 cm1) i absorpcja dla enaminy (C=C-N 1600 cm-1) była największa. Następnie mieszaninę przesączono i sito molekularne przemyto eterem. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i surową pozostałość oczyszczono przez destylacje pod zmniejszonym ciśnieniem.
PL 197 661 B1
Temperatura wrzenia: 110°C/2 mm Hg.
Preparaty 3 - 11 otrzymywano sposobem jak w preparacie 2.
Preparat 3. 4-(1-fenylowinylo)morfolina.
Temperatura wrzenia: 125°C/2 mm Hg.
Preparat 4. 1-[1-(4-metylofenylo)winylo]pirolidyna.
Temperatura wrzenia: 135°C/10 mm Hg.
Preparat 5. 1-[1-(4-metoksyfenylo)winylo]pirolidyna.
Temperatura wrzenia: 160°C/0,4 mm Hg.
Preparat 6. 1-[1-(4-chlorofenylo)winylo]pirolidyna.
Temperatura wrzenia: 125°C/10 mm Hg.
Preparat 7. 1-[1-(4-bromofenylo)winylo]pirolidyna.
Temperatura wrzenia: 160°C/0,3 mm Hg.
Preparat 8. 1-[1-(4-fluorofenylo)winylo]pirolidyna.
Temperatura wrzenia: 140°C/0,3 mm Hg.
Preparat 9. 1-[1-(2-bromofenylo)winylo]pirolidyna.
Temperatura wrzenia: 130°C/0,3 mm Hg.
Preparat 10. 1-[1-(3-bromofenylo)winylo]pirolidyna.
Temperatura wrzenia: 165°C/0,3 mm Hg.
Preparat 11. 1-(1-cykloheksen-1-ylo)pirolidyna.
g kwasu p-toluenosulfonowego wprowadzono do mieszaniny 20 mmoli cykloheksanonu z 22 mmolami pirolidyny w 200 ml suchego benzenu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną tak długo, aż w podczerwieni zginął keton i jednocześnie pojawiła się enamina. Następnie odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i surową pozostałość oczyszczono przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem.
Temperatura wrzenia: 110°C/15 mm Hg.
Preparat 12. 1-(1-cykloheksen-1-ylo)morfolina.
Sposób postępowania jak w preparacie 11, zastępując benzen toluenem i pirolidynę morfoliną.
Temperatura wrzenia: 140°C/15 mm Hg.
Preparat 13. Trifluorometanosulfonian 2,6-difluoro-1-metylopirydyniowy.
mmoli 2,6-difluoropirydyny zmieszano z 10 mmolami kwasu trifluorometanosulfonowego w 50 ml kolbie okrągłodennej i całość mieszano w ciągu 1 h w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. Otrzymane białe ciało stałe zastosowano bezpośrednio w następnej reakcji bez dodatkowego oczyszczania.
Preparat 14. 1-{1-[4-(dimetyloamino)fenylo]winylo}pirolidyna.
Sposób postępowania jak w preparacie 2.
Preparat 15. 1-[1-(2-fluorofenylo)winylopirolidyna.
Sposób postępowania jak w preparacie 2.
Preparat 16. 1-{1-[4-(metylotio)fenylo]winylo}pirolidyna.
Sposób postępowania jak w preparacie 2.
Preparat 17. 1-{1-[4-(trifluorometylo)fenylo]winylo}pirolidyna.
Sposób postępowania jak w preparacie 2.
Preparat 18. 4-metylobenzenosulfonian 2-fluoro-1-etylopirydyniowy.
Związek podany w tytule otrzymano, stosując sposób postępowania jak w preparacie 11, zastępując 4-metylobenzenosulfonian metylu 4-metylobenzenosulfonianem etylu.
P r z y k ł a d 1
Heksafluorofosforan 1-metylo-2-[2-(4-metyłofenylo)-2-oksoetylo]pirydyniowy.
mmoli związku otrzymanego w preparacie 1 rozpuszczono w 15 ml bezwodnego acetonitrylu w atmosferze azotu i wkroplono w temperaturze pokojowej 22 mmoli związku otrzymanego w preparacie 4 rozpuszczonego w 10 ml acetonitrylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 80°C w ciągu 2 h i roztwór stał się czerwony. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, lepką czerwoną pozostałość przeniesiono do 30 ml stężonego kwasu solnego i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 h. Otrzymany ciemnobrązowy roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej i następnie wprowadzono 22 mmole heksafluorofosforanu amonu. Otrzymany osad odsączono, przemyto zimną wodą i octanem etylu, a następnie rekrystalizowano z etanolu.
Temperatura topnienia: 163 - 165°C.
PL 197 661 B1
Elementarna mikroanaliza:
obliczono, % znaleziono, %
C H N
47,05 3,95 3,92
47,18 3,88 3,81
P r z y k ł a d 2
Jodek 1 -metylo-2-[2-(4-metylofenylo)-2-oksoetylo]pirydyniowy.
mmoli związku otrzymanego w przykładzie 1 rozpuszczono w 35 ml acetonu i wprowadzono 15 mmoli Nal porcjami po 10 mg. Otrzymano natychmiast biały osad i całość mieszano w ciągu 14 h w zatopionej rurce w temperaturze pokojowej. Otrzymane ciało stałe odsączono i przemyto acetonem.
Temperatura topnienia: 191 - 193°C.
Elementarna mikroanaliza:
C
49,56
49,82
H
4,16
4,12
N
4,13
4,40 zastosowano sposób postępowania jak w przykładach 1 i 2.
obliczono, % znaleziono, %
W przykładach 3 ·
P r z y k ł a d 3
Heksafluorofosforan 1-metylo-2-[2-okso-2-(4-metoksyfenylo)etylo]pirydyniowy. Związki wyjściowe: preparaty 1 i 5.
Temperatura topnienia: 168 - 170°C.
Elementarna mikroanaliza:
obliczono, % znaleziono, %
C H N
46,50 4,17 3,62
46,82 4,10 3,78
P r z y k ł a d 4
Jodek 1 -metylo-2-[2-okso-2-(4-metoksyfenylo)etylo]pirydyniowy. Związek wyjściowy: przykład 3.
Temperatura topnienia: 214 - 216°C.
Elementarna mikroanaliza:
C obliczono, % 47,78 znaleziono, % 48,67
H
4,37
4,68
N
3,79
4,02
P r z y k ł a d 5
Heksafluorofosforan 1-metylo-2-[2-okso-2-(4-chlorofenylo)etylo]pirydyniowy. Związki wyjściowe: preparaty 1 i 6.
Temperatura topnienia: 152 - 154°C.
Elementarna mikroanaliza:
C obliczono, % 42,96 znaleziono, % 42,80
H
5355
3,20
N
3,58
3,18
P r z y k ł a d 6
Jodek 1-metylo-2-[2-okso-2-(4-chlorofenylo)etylo]pirydyniowy. Związek wyjściowy: przykład 5.
Temperatura topnienia: 212 - 214°C.
Elementarna mikroanaliza:
C obliczono, % 45,04 znaleziono, % 45,50
H
35551
3,65
N
3,75
3,88
P r z y k ł a d 7
Heksafluorofosforan 1-metylo-2-[2-okso-2-(4-bromofenylo)etylo]pirydyniowy. Związki wyjściowe: preparaty 1 i 7.
Temperatura topnienia: 185 - 187°C.
Elementarna mikroanaliza:
C H obliczono, % 38,62 3,01 znaleziono, % 38,4-3 3,10
N
3,22
3,54
PL 197 661 B1
P r z y k ł a d 8
Jodek 1 -metylo-2-[2-okso-2-(4-bromofenylo)etylo]pirydyniowy. Związek wyjściowy: przykład 7.
Temperatura topnienia: 222 - 224°C.
Elementarna mikroanaliza:
obliczono, % znaleziono, %
C H N
40,30 3,14 3,36
40,46 3,30 3,26
P r z y k ł a d 9
Heksafluorofosforan 1-metylo-2-(2-oksocykloheksylo)pirydynowy. Związki wyjściowe: preparaty 1 i 11 lub 12 Elementarna mikroanaliza:
C
42,97
43,21
H
4,81
4,76
N
4,18
4,01 obliczono, % znaleziono, %
P r z y k ł a d 10
Jodek 1-metylo-2-(2-oksocykloheksylo)pirydyniowy. Związek wyjściowy: przykład 9.
Temperatura topnienia: 151 - 153°C.
Elementarna mikroanaliza:
C
45,42 45,76
H
5,09
4,96
N
4,42
4,66 obliczono, % znaleziono, %
P r z y k ł a d 11
Heksafluorofosforan 1-metylo-2-[2-okso-2(3-bromofenylo)etylo]pirydyniowy. Związki wyjściowe: preparaty 1 i 10.
P r z y k ł a d 12
Jodek 1 -metylo-2-[2-okso-2-(3-bromofenylo)etylo]pirydyniowy.
Związek wyjściowy: przykład 11.
218°C.
N
3,36
2,90
H
3,14
3,25
40,30
40,20
Temperatura topnienia: 217 ·
Elementarna mikroanaliza:
C obliczono, % znaleziono, %
P r z y k ł a d 13
Heksafluorofosforan 1-metylo-2-[2-okso-2-(2-bromofenylo]pirydyniowy. Związki wyjściowe: preparaty 1 i 9.
P r z y k ł a d 14
Jodek 1 -metylo-2-[2-okso-2-(2-bromofenylo)etylo]pirydyniowy.
Związek wyjściowy: przykład 13.
Temperatura topnienia: 204 - 205°C.
Elementarna mikroanaliza:
H
3,14 3,32
C
40,30
40,26
N
3,36
3,04 obliczono, % znaleziono, %
P r z y k ł a d 15a
Jodek 1 -metylo-2-[2-okso-2-(2-fluorofenylo)etylo]pirydyniowy.
Zastosowano sposób postępowania jak w przykładach 1 i 2, wychodząc ze związku otrzymanego w preparacie 15.
P r z y k ł a d 15b
Jodowodorek 1-(2-fluorofenylo)-2-(1-metylo-2-piperydynylo)-1-etanonu.
mmole związku otrzymanego w przykładzie 15a rozpuszczono w 150 ml etanolu i wprowadzono natychmiast w jednej porcji 50 mg tlenku platyny. Uwodornienie prowadzono pod początkowym ciśnieniem 5 atm. w temperaturze 24°C. Po zaabsorbowaniu obliczonej teoretycznie objętości wodoru (po około 3 h) katalizator odsączono i przemyto etanolem. Rozpuszczalnik odparowano i otrzymaną pozostałość rekrystalizowano.
PL 197 661 B1
Temperatura topnienia: 118 - 119°C.
Przykłady 16 - 21 otrzymano sposobem postępowania z przykładu 15b.
P r z y k ł a d 16
Jodowodorek 2-(1-metylo-2-piperydynylo)-1-(4-metoksyfenylo)-1-etanonu. Związek wyjściowy: przykład 4.
Temperatura topnienia: 201 - 203°C.
Elementarna mikroanaliza:
obliczono, % znaleziono, %
C H N
47,99 5,91 3,73
48,18 6,01 3,45
P r z y k ł a d 17
Jodowodorek 2-(1-metylo-2-piperydynylo)-1-(4-chlorofenylo)-1-etanonu. Związek wyjściowy: przykład 6.
Temperatura topnienia: 158 - 160°C.
Elementarna mikroanaliza:
obliczono, % znaleziono, %
C H N
44,32 5,05 3,69
44,46 5,32 3,68
P r z y k ł a d 18
Jodowodorek 2-(1-metylo-2-piperydynylo)-1-(4-bromofenylo)-1-etanonu. Związek wyjściowy: przykład 8.
Temperatura topnienia: 182 - 184°C.
Elementarna mikroanaliza:
C
39,72
39,81
H
4,53
4,60
N
3,31
3,54 obliczono, % znaleziono, %
P r z y k ł a d 18a
Chlorowodorek (R)-2-(1-metylo-2-piperydynylo)-1-(4-bromofenylo)-1-etanonu.
Roztwór 5 mmoli chlorku oksalilu w 10 ml suchego CH2Ch umieszczono w 25 ml wysuszonej w suszarce kolbie, którą odgazowano i napełniono azotem. Strzykawką wkroplono 10 mmoli DMSO w temperaturze od -50°C do -60°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 5 minut. Następnie w ciągu 5 minut wkroplono roztwór 0,5 mmoli związku z przykładu 60(2) w 5 ml CHCl· i mieszano nadal w ciągu 30 minut. Wprowadzono 30 mmole trietyloaminy i roztwór mieszano w ciągu 10 minut i pozostawiono do nagrzania się do temperatury pokojowej. Następnie do mieszaniny reakcyjnej wprowadzono wodę i wodny roztwór ekstrahowano za pomocą CH2Cb Połączone fazy organiczne wysuszono nad MgSO4 i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą rzutowej chromatografii kolumnowej na silikażelu i AcOEt-MeOH-NH4OH, otrzymując nietrwały żółty olej, który natychmiast rozpuszczono w roztworze HCl-eter z wytworzeniem białego ciała stałego. Rekrystalizacja ciała stałego z mieszaniny MeOH-eter dała czysty produkt podany w tytule.
Temperatura topnienia: 191 - 194°C [α ] = +10 (c = 0,1; MeOH).
P r z y k ł a d 18b
Chlorowodorek (S)-2-(1-metylo-2-piperydynylo)-1-(4-bromofenylo)-1-etanonu.
Produkt podany w tytule otrzymano, stosując sposób postępowania z przykładu 18a i wychodząc ze związku otrzymanego w przykładzie 60 (1).
Temperatura topnienia: 192 - 194°C [α] = -9 (c = 0,1; MeOH).
P r z y k ł a d 19
Jodowodorem 1-metylo-2-piperydynylo)cykloheksanonu.
Związek wyjściowy: przykład 10.
Temperatura topnienia: 160 - 162°C.
P r z y k ł a d 20
Jodowodorek 2-(1-metylo-2-piperydynylo)-1-(3-bromofenylo)-1-etanonu.
Związek wyjściowy: przykład 12.
Temperatura topnienia: 134 - 136°C.
PL 197 661 B1
Elementarna mikroanaliza:
C H N obliczono, % 39,72 ^^^3 3,31 znaleziono, % 39,88 4,45 3,26
P r z y k ł a d 21
Jodowodorek 2-(1-metylo-2-piperydynylo)-1-(2-bromofenylo)-1-etanonu.
Związek wyjściowy: przykład 14.
Temperatura topnienia: 123,5 - 124°C.
Elementarna mikroanaliza:
C H N obliczono, % 39,72 4,53 3,H znaleziono, % 39,22 4,47 3,26
P r z y k ł a d 22
Heksafluorofosforan 1-metylo-2-[2-fenylo-2-(1-pirolidynylo)etenylo]pirydyniowy.
mmoli związku otrzymanego w preparacie 1 rozpuszczono w 15 ml suchego acetonitrylu w atmosferze azotu. Wkroplono w temperaturze pokojowej z jednoczesnym mieszaniem 22 mmoli rozpuszczonego w 10 ml acetonitrylu związku otrzymanego w preparacie 2. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 14 h i następnie w temperaturze 80°C w ciągu 2 h. Roztwór stał się czerwony. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, wprowadzono 30 ml zimnej wody i następnie do lepkiej czerwonej pozostałości wprowadzono 22 mmole heksafluorofosforanu amonu w 20 ml mieszaniny 1/1 octan etylu/eter. Po przesączeniu, przemyciu wodą i następnie mieszaniną 1/1 octan etylu/eter otrzymano czysty produkt podany w tytule.
Temperatura topnienia: 143 - 145°C.
Elementarna mikroanaliza:
C H N obliczono, % 52,27 5,16 7,82 znaleziono, % 52,97 5,22 7,11
P r z y k ł a d 23
Jodek 1-metylo-2-[2-fenylo-2-(1-pirolidynylo)etenylo]pirydyniowy.
Zastosowano sposób postępowania jak w przykładzie 2.
Temperatura topnienia: 200 - 202°C.
P r z y k ł a d 24
Heksafluorofosforan 1-metylo-2-[2-(4-morfolinylo)2-fenyloetenylo]pirydyniowy.
Zastosowano sposób postępowania jak w przykładzie 22.
Związki wyjściowe: preparaty 1 i 3.
Temperatura topnienia: 128 - 170°C.
Elementarna mikroanaliza:
C H N obliczono, % 50,71 4,92 6,77 znaleziono, % 50,28 4,88 ^,44
P r z y k ł a d 25
Jodek 1-metylo-2-[2-(4-morfolinylo)-2-fenyloetenylo]pirydyniowy.
Zastosowano sposób postępowania jak w przykładzie 2.
P r z y k ł a d 22
Heksafluorofosforan 1-metylo-2-[2-(4-morfolinylo)-2-[2-(4-morfolinylo)-2-fenyloetenylo]pirydyniowy.
mmoli związku otrzymanego w preparacie 1 rozpuszczono w 15 ml suchego acetonitrylu w atmosferze azotu. Wprowadzono 22 mmole morfoliny i 22 mmole związku otrzymanego w preparacie 3, mieszano całość w ciągu 14 h w temperaturze pokojowej i następnie w ciągu 2 h w temperaturze 80°C. Następnie zastosowano sposób postępowania jak w przykładzie 22.
P r z y k ł a d 27
Jodek 1-metylo-2-(4-morfolinylo)-2-[2-(4-morfolinylo)-2-fenyloetenylo]pirydyniowy.
Zastosowano sposób postępowania jak w przykładzie 2.
Temperatura topnienia. 214 - 212°C.
PL 197 661 B1
P r z y k ł a d 28
Trifluorometanosulfonian 1-metylo-2,6-bis(2-okso-2-fenyloetylo)pirydyniowy.
mmoli związku otrzymanego w preparacie 13 rozpuszczono w 15 ml suchego acetonitrylu.
Wkroplono w atmosferze azotu w temperaturze 0°C z jednoczesnym mieszaniem 44 mmole związku otrzymanego w preparacie 2. Mieszaninę reakcyjną mieszano następnie w temperaturze pokojowej w ciągu 14 h. Roztwór stał się czerwony, następnie odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymaną lepką czerwoną pozostałość przeniesiono do 50 ml stężonego kwasu solnego i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 h. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej związek wykrystalizował w postaci białych igieł, które odsączono, przemyto zimną wodą i następnie octanem etylu.
Temperatura topnienia: 175°C.
Elementarna mikroanaliza:
obliczono, % znaleziono, %
C H N
57,61 4,61 2,92
57,82 4,40 2,99
P r z y k ł a d 29
Jodek 1-metylo-2,6-bis(2-okso-2-fenyloetylo)pirydyniowy. Sposób postępowania jak w przykładzie 2.
Temperatura topnienia: 197 - 199°C.
Elementarna mikroanaliza:
C
57,76
57,88
H
4,41
4,52
N
3,06
3,35 obliczono, % znaleziono, %
P r z y k ł a d 30
Trifluorometanosulfonian 2,6-bis[2-(4-bromofenylo)-2-etoksyetylo]-1-metylopirydyniowy.
Sposób postępowania jak w przykładzie 28.
Związki wyjściowe: preparaty 13 i 7.
P r z y k ł a d 31
Jodek 2,6-bis[2-(4-bromofenylo)-2-etoksyetylo]-1-metylopirydyniowy.
Sposób postępowania jak w przykładzie 2.
P r z y k ł a d 32
Heksafluorofosforan 1-metylo-2,6-bis(2-oksocykloheksylo)pirydyniowy.
mmoli związku otrzymanego w preparacie 13 rozpuszczono w 15 ml acetonitrylu i w atmosferze azotu w temperaturze 0°C z jednoczesnym mieszaniem wprowadzono 44 mmole związku otrzymanego w preparacie 11 rozpuszczonego w 15 ml acetonu. Mieszaninę reakcyjną doprowadzono do temperatury pokojowej i mieszano w ciągu 3 h w temperaturze 80°C. Roztwór stał się czerwony, a po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość przeniesiono do 50 ml stężonego kwasu solnego i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 h. Po ochłodzeniu roztwór przesączono w celu usunięcia stałych zanieczyszczeń i wprowadzono 22 mmole NH4PF6. Po ekstrakcji octanem etylu i wysuszeniu nad MgSO4 odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymane ciało stałe rekrystalizowano z mieszaniny etanol/octan etylu.
Elementarna mikroanaliza:
C
50,10
50,28
H
5,61
5,31
N
3,25
3,66 obliczono, % znaleziono, %
P r z y k ł a d 33
Jodek 1-metylo-2,6-bis (2-oksocykloheksylo)pirydyniowy.
Sposób postępowania jak w przykładzie 2.
P r z y k ł a d 34
Trifluorometanosulfonian 1-metylo-2-[2-(4-metylofenylo)-2-oksoetylo]-6-(2-okso-2-fenyloetylo)pirydyniowy.
mmoli związku otrzymanego w preparacie 13 rozpuszczono w 15 ml suchego acetonitrylu i następnie wkroplono w atmosferze azotu, w temperaturze 0°C i z jednoczesnym mieszaniem 22 mmole związku otrzymanego w preparacie 2 rozpuszczonego w 10 ml acetonitrylu. Mieszaninę reakcyjną doprowadzono z powrotem do temperatury pokojowej i mieszano w ciągu 3 h w tej temperaturze. Wprowadzono 22 mmoli związku otrzymanego w preparacie 4 do 10 ml suchego acetonitrylu i miePL 197 661 B1 szano nadal w ciągu 14 h. Następnie odparowano rozpuszczalnik, otrzymaną lepką czerwoną pozostałość przeniesiono do 50 ml stężonego kwasu solnego i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 h. Po ochłodzeniu związek podany w tytule krystalizował w postaci białych igieł, które odsączono i przemyto kolejno wodą i octanem etylu.
Temperatura topnienia: 188 - 190°C Elementarna mikroanaliza:
obliczono, % znaleziono, %
C H N
58,40 4,51 2,84
58,54 4,76 2,78
P r z y k ł a d 35
Jodek 1-metylo-2-[2-(4-metylofenylo)-2-oksoetylo]-6-(2-okso-2-fenyloetylo)pirydyniowy. Sposób postępowania jak w przykładzie 2.
Temperatura topnienia: 205 - 206°C Elementarna mikroanaliza:
obliczono, % znaleziono, %
C
58,59
58,65
H
4,71
4,65
N
2,91
2,76
Przykłady 36 - 49 otrzymano sposobem postępowania jak w przykładach 34 i 35.
P r z y k ł a d 36
Trifluorometanosulfonian 2-[2-(4-chlorofenylo)-2-oksoetylo]-1-metylo-6-(2-okso-2-fenyloetylo)pirydyniowy.
Związki wyjściowe: preparaty 13, 2 i 6.
Temperatura topnienia: 199 - 201°C.
P r z y k ł a d 37
Jodek 2-[2-(4-chlorofenylo)-2-oksoetylo]-1-metylo-6-(2-okso-2-fenyloetylo)pirydyniowy.
Związek wyjściowy: przykład 36.
Temperatura topnienia: 213 - 215°C.
P r z y k ł a d 38
Trifluorometanosulfonian 2-[2-(4-fluorofenylo)-2-oksoetylo]-1-metylo-6-(2-okso-2-fenyloetylo)pirydyniowy.
Związki wyjściowe: preparaty 13, 2 i 8.
P r z y k ł a d 39
Jodek 2-[2-(4-fluorofenylo)-2-oksoetylo]-1-metylo-6-(2-okso-2-fenyloetylo)pirydyniowy.
Związek wyjściowy: przykład 38.
Temperatura topnienia: 220 - 222°C.
P r z y k ł a d 40
Trifluorometanosulfonian 2-[2-(4-bromofenylo)-2-oksoetylo]-1-metylo-6-(2-okso-2-fenyloetylo)pirydyniowy. Związki wyjściowe: preparaty 13, 2 i 7.
P r z y k ł a d 41
Jodek 2-[2-(4-bromofenylo)-2-oksoetylo]-1-metylo-6-(2-okso-2-fenylo-etylo)pirydyniowy.
Związek wyjściowy: przykład 40.
Temperatura topnienia: 218 - 220°C.
P r z y k ł a d 42
Trifluorometanosulfonian 2-[2-(4-bromofenylo)-2-oksoetylo]-6-[2-(4-chlorofenylo-(2-oksoetylo]-1-metylopirydyniowy.
Związki wyjściowe: preparaty 13, 6 i 7.
Temperatura topnienia: 226 - 228°C.
P r z y k ł a d 43
Jodek 2-[2-(4-bromofenylo)-2-oksoetylo]-6-[2-(4-chlorofenylo-(2-oksoetylo]-1-metylopirydyniowy. Związek wyjściowy: przykład 42.
Temperatura topnienia: 226 - 227°C.
P r z y k ł a d 44
Trifluorometanosulfonian 2-[2-(4-metoksyfenylo)-2-oksoetylo]-1-metylo-6-(2-okso-2-fenyloetylo)pirydyniowy.
Związki wyjściowe: preparaty 13, 6 i 7.
Temperatura topnienia: 226 - 228°C.
PL 197 661 B1
P r z y k ł a d 45
Jodek 2-[2-(4-metoksyfenylo)-2-oksoetylo]-1-metylo-6-(2-okso-2-fenyloetylo)pirydyniowy.
Związek wyjściowy: przykład 44.
Temperatura topnienia: 203 - 205°C.
P r z y k ł a d 46
Trifluorometanosulfonian 2-[2-(4-fluorofenylo)-2-oksoetylo]-6-[2-(4-metoksyfenylo)-2-oksoetylo]-1-metylopirydyniowy.
Związki wyjściowe: preparaty 13, 5 i 8.
Temperatura topnienia: 208 - 210°C.
P r z y k ł a d 47
Jodek 2-[2-(4-fluoro-fenylo)-2-oksoetylo]-6-[2-(4-metoksyfenylo)-2-oksoetylo]-1-metylopirydyniowy.
Związek wyjściowy: przykład 46.
Temperatura topnienia: 219 - 220°C.
P r z y k ł a d 48
Trifluorometanosulfonian 2-[2-(4-metoksyfenylo)-2-oksoetylo]-1-metylo-6-[2-(4-metylofenylo)2-oksoetylo]pirydyniowy.
Związki wyjściowe: preparaty 13, 4 i 5.
P r z y k ł a d 49
Jodek 2-[2-(4-metoksy-fenylo)-2-oksoetylo]-1-metylo-6-[2-(4-metylofenylo)2-oksoetylo]pirydyniowy.
Związek wyjściowy: przykład 48.
P r z y k ł a d 50
Jodowodorek 1-(4-metoksyfenylo)-2-{1-metylo-6-[2-(4-metylofenylo)-2-oksoetylo]-2-piperydynylo}-1-etanonu.
mmole związku otrzymanego w przykładzie 49 rozpuszczono w 150 ml etanolu i następnie wprowadzono natychmiast w jednej porcji 70 mg tlenku platyny. Uwodornienie prowadzono pod początkowym ciśnieniem 3 atm. w temperaturze 24°C. Po zaabsorbowaniu obliczonej teoretycznie objętości wodoru (po około 3 h) katalizator odsączono i przemyto etanolem. Następnie odparowano rozpuszczalnik i otrzymano produkt wymieniony w tytule w postaci białego ciała stałego.
Przykłady 51 - 56 otrzymano sposobem postępowania jak w przykładzie 50.
P r z y k ł a d 51
Jodowodorek 2-{1-metylo-6-[2-(4-metylofenylo)-2-oksoetylo]-2-piperydynylo}-1-fenylo-1-etanonu.
Związek wyjściowy: przykład 35.
Temperatura topnienia: 192 - 193°C.
P r z y k ł a d 52
Jodowodorek 1-(4-chlorofenylo)-2-[[1-metylo-6-(2-okso-2-fenyloetylo)-2-piperydynylo}-1-etanonu.
Związek wyjściowy: przykład 37.
Temperatura topnienia: 152 - 154°C.
P r z y k ł a d 53
Jodowodorek 1-(4-fluorofenylo)-2-[1-metylo-6-(2-okso-2-fenyloetylo)-2-piperydynylo]-1-etanonu.
Związek wyjściowy: przykład 39.
Temperatura topnienia: 152 - 154°C.
Przykład 54
Jodowodorek 1 -(4-bro>mofenylo)-2{{6-[2((4-chloiOfenylo-2-oksoetylo]-1-metylo-2-piperydynylo}-1 -etanonu.
Związek wyjściowy: przykład 43.
Temperatura topnienia: 200 - 202°C.
P r z y k ł a d 55
Jodowodorek 1-(4-bromofenylo)-2-[1-metylo-6-(2-okso-2-fenyloetylo)-2-piperydynylo-1-etanonu.
Związek wyjściowy: przykład 41.
P r z y k ł a d 56
Jodowodorek 1-(4-bromofenylo)-2-{6-[2-(4-bromofenylo)-2-oksoetylo]-1-metylo-2-piperydynylo}-1-etanonu.
Związek wyjściowy: przykład 31.
P r z y k ł a d 57a
Jodek 2-{2-[4-(dimetyloamino)fenylo]-2-oksoetylo}-1-metylopirydyniowy.
Sposób postępowania jak w przykładach 1 i 2, wychodząc ze związku otrzymanego w preparacie 14.
PL 197 661 B1
P r z y k ł a d 57b
1-[4-dimetyloamino)fenylo]-2-(2-pirydynylo)etanon.
mmoli związku otrzymanego w przykładzie 57a wprowadzono do 15 g wrzącego chlorowodorku pirydyny i otrzymany ciemny roztwór ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 10 minut. Gorącą mieszaninę reakcyjną wylano na 30 g lodu i na 20 ml wodorotlenku amonu o stężeniu 37%. Po ochłodzeniu na łaźni lodowej w ciągu około 2 h podany w tytule związek wykrystalizował, a kryształy odsączono i przemyto zimną wodą.
P r z y k ł a d 58
1-(4-bromofenylo)-2-(2-pirydynylo)-1-etanol.
Etap A. 1-(4-bromofenylo)-2-(2-pirydynylo)-1-etanon.
mmoli związku otrzymanego w przykładzie 8 wprowadzono do 15 g wrzącego chlorowodorku pirydyny i otrzymany ciemny roztwór ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 10 minut. Gorącą mieszaninę reakcyjną wylano na 30 g lodu i na 20 ml wodorotlenku amonu o stężeniu 37%. Po ochłodzeniu na łaźni lodowej w ciągu około 2 h związek podany w tytule wykrystalizował w postaci żółtozielonych kryształów, które odsączono i przemyto zimną wodą.
Etap B. 1-(4-bromofenylo)-2-(2-pirydynylo)-1-etanol.
mmol związku otrzymanego w etapie A rozpuszczono w 15 ml etanolu i wprowadzono w dwóch porcjach 1,5 mmola NaBH4. Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 3 h i następnie reakcję zgaszono za pomocą 0,5 ml kwasu octowego; mieszaninę zalkalizowano za pomocą NaOH o stężeniu 10% i ekstrahowano 3 razy porcjami po 15 ml dichlorometanu. Fazę organiczną wysuszono nad MgSO4 i otrzymane ciało stałe rekrystalizowano z etanolu.
P r z y k ł a d 58a
S-(-)-1-(4-bromofenylo)-2-(2-pirydynylo)-1-etanol.
Roztwór w 40 ml CHCb 1,51 g NaBH4 (40 mmoli) modyfikowanego za pomocą 2,34 ml etanolu i 20 ml alkoholu tetrahydrofurfurylowego wkroplono w temperaturze -20°C i w atmosferze azotu do roztworu 8,28 g (30 mmoli) związku otrzymanego w etapie A przykładu 58 i do 420 mg katalizatora Jacobsena (R,R)-(-)-MnCl w 30 ml CHCh. Reakcję monitorowano za pomocą TLC i po zakończeniu zgaszono przez wprowadzenie 15 ml nasyconego roztworu NH4Cl. Wodny roztwór ekstrahowano za pomocą C^Ch, a ekstrakt wysuszono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (silikażel, octan etylu/eter naftowy), otrzymując związek podany w tytule.
Temperatura topnienia: 161 - 162°C.
[α] = -34 (c = 1, CHCla)
Elementarna mikroanaliza:
obliczono, % znaleziono, %
C H N
56,14 4,35 5,04
56,25 4,06 4,99
P r z y k ł a d 58b
R-(+)-1-(4-bromofenylo)-2-(2-pirydynylo)-1-etanol.
Produkt podany w tytule otrzymano, stosując sposób z przykładu 58a przy użyciu katalizatora Jacobsena (S,S)-(+)-MnCl.
Temperatura topnienia: 161 - 162,5°C.
[α ] = -34 (c = 1, CHCla)
Elementarna mikroanaliza:
C
56,14
56,25
H
4,35
4,06
N
5,04
4,99 obliczono, % znaleziono, %
P r z y k ł a d 59
1-(4-bromofenylo)-2-(2-piperydynylo)-1-etanol.
mmol związku otrzymanego w przykładzie 58 rozpuszczono w 20 ml kwasu octowego i wprowadzono 8 mg 70 mg tlenku platyny. Uwodornienie prowadzono pod początkowym ciśnieniem 3 atm. w temperaturze 24°C. Po reakcji w ciągu 3 h odsączono katalizator i przemyto go dichlorometanem. Odparowano rozpuszczalniki, pozostałość rozpuszczono w roztworze wodorotlenku sodu o stężeniu 10% i ekstrahowano dichlorometanem. Fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad MgSO4 i następnie odparowano, otrzymując związek wymieniony w tytule w postaci białego ciała stałego.
PL 197 661 B1
P r z y k ł a d 60
1-(4-bromofenylo)-2-(1-metylo-2-piperydynylo)-1-etanol.
Sposób postępowania jak w etapie B przykładu 58, wychodząc ze związku otrzymanego w przykładzie 18.
P r z y k ł a d 60 (1) (S,S)-(-)-1-(4-bromofenylo)-2-(1-metylo-2-piperydynylo)-1-etanol.
Do 1 mmola związku otrzymanego w przykładzie 58a w 20 ml kwasu octowego wprowadzono 20 mg tlenku platyny i roztwór uwodorniano pod ciśnieniem 5 atm. w temperaturze 20°C. Po usunięciu katalizatora i następnie rozpuszczalnika, wprowadzeniu dichlorometanu i wodnego roztworu węglanu sodu, przemyciu i osuszeniu warstwy organicznej oraz następnym odparowaniu, otrzymano mieszaninę dwóch diastereoizomerów (S,S)-(-)-4'-bromonorsedaminy i (R,S)-(-)-4'-bromonorallosedaminy. Rekrystalizacja z mieszaniny 1/1 octan etylu/eter naftowy dała czysty izomer S,S-1-(4-bromofenylo)-2-(2-piperydynylo)-1-etanolu, który rozpuszczono w 25 ml acetonitrylu i w 25 ml wodnego formaldehydu o stężeniu 37%. Następnie wprowadzono 0,312 g (5 mmoli) cyjanoborowodorku sodu. Całość mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 1 h i wprowadzono kwas octowy. Po 20 minutach roztwór zobojętniano wodnym roztworem wodorotlenku sodu, ekstrahowano dichlorometanem, ekstrakt wysuszono i odparowano, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na silikażelu, otrzymując związek podany w tytule po rekrystalizacji z mieszaniny 1/1 etanol/octan etylu.
Temperatura topnienia: 102 - 104°C.
[α] = -28 (c = 1, EtOH)
Elementarna mikroanaliza:
obliczono, % znaleziono, %
C H N
56,38 6,76 4,00
56,72 6,66 5,H
P r z y k ł a d 60 (2) (R,R)-(+)-1-(4-bromofenylo)-2-(1-metylo-2-piperydynylo)-1-etanol.
Produkt podany w tytule otrzymano, stosując sposób postępowania z przykładu 60 (1) i wychodząc ze związku otrzymanego w przykładzie 58b.
Temperatura topnienia: 102 -104°C [α ] = +28 (c = 1; EtOH).
Elementarna mikroanaliza:
C
56,38
56,81
H
6,76
6,82
N
4,70 ^,76 obliczono, % znaleziono, %
P r z y k ł a d 61a
Jodek 2-{2-[4-(metylotio)fenylo]-2-oksoetylo}-1-metylopirydyniowy.
Sposób postępowania jak w przykładach 1 i 2, wychodząc ze związku otrzymanego w preparacie 16.
P r z y k ł a d 61b
1-[4-(metylotio)fenylo]-2-(2-pirydynylo)etanon.
Sposób postępowania jak w przykładzie 57b, wychodząc ze związku otrzymanego w przykładzie 61a.
Temperatura topnienia: 118 - 119,5°C.
P r z y k ł a d 62
Jodek 1-metylo-2-[2-(4-chlorofenylo)-2-hydroksyetylo]pirydyniowy.
Sposób postępowania jak w etapie B przykładu 58, wychodząc ze związku otrzymanego w przykładzie 6.
Temperatura topnienia: 172 - 173,5°C.
P r z y k ł a d 63
Jodek 1-metylo-2-{2-hydroksy-2-(4-metylotio)fenylo]etylo}pirydyniowy.
Sposób postępowania jak w etapie B przykładu 58, wychodząc ze związku otrzymanego w przykładzie 61a.
Temperatura topnienia: 145 - 148°C.
PL 197 661 B1
P r z y k ł a d 64
Jodek 2-{2-[4-(dimetyloamino)fenylo]-2-hydroksyetylo}pirydyniowy.
Sposób postępowania jak w etapie B przykładu 58, wychodząc ze związku otrzymanego w przykładzie 57a.
P r z y k ł a d 65
1- [4-(metylotio)fenylo]-2-(2-pirydynylo)etanol.
Sposób postępowania jak w etapie B przykładu 58, wychodząc ze związku otrzymanego w przykładzie 61b.
P r z y k ł a d 66a
Jodek 1-metylo-2-{2-okso-2-[4-(trifluorometylo)fenylo]etylo}pirydyniowy.
Sposób postępowania jak w przykładach 1 i 2, wychodząc ze związku otrzymanego w preparacie 17.
P r z y k ł a d 66b
2- (2-pirydynylo)-1-[4-(trifluorometylo)fenylo]etanol.
Etap A: 2-(2-pirydynylo)-1-[4-(trifluorometylo)fenylo]etanon.
Sposób postępowania jak w przykładzie 57b, wychodząc ze związku otrzymanego w przykładzie 66a.
Etap B: 2-(2-pirydynylo)-1-[4-(trifluorometylo)fenylo]etanol.
Sposób postępowania jak w etapie B przykładu 58, wychodząc ze związku otrzymanego w etapie A. Temperatura topnienia: 156 - 158°C.
P r z y k ł a d 67
1-(2-fluorofenylo)-2-(2-pirydynylo)etanol.
Sposób postępowania jak w przykładzie 66b, wychodząc ze związku otrzymanego w przykładzie 15a.
Temperatura topnienia: 71 - 73°C.
P r z y k ł a d 68
1-(3-bromofenylo)-2-(2-pirydynylo)etanol.
Sposób postępowania jak w przykładzie 66b, wychodząc ze związku otrzymanego w przykładzie 12.
Temperatura topnienia: 82 - 84°C.
P r z y k ł a d 69
1- (2-bromofenylo)-2-(2-pirydynylo)etanol.
Sposób postępowania jak w przykładzie 66b, wychodząc ze związku otrzymanego w przykładzie 14.
O l e j
P r z y k ł a d 70
2- (2-piperydynylo)-1-[4-(trifluorometylo)fenylo]etanol.
Sposób postępowania jak w przykładzie 59, wychodząc ze związku otrzymanego w przykładzie 66b.
Temperatura topnienia: 95 - 98°C.
P r z y k ł a d 71
1- (4-chlorofenylo)-2-(1-metylo-2-piperydynylo)etanol.
Sposób postępowania jak w etapie B przykładu 58, wychodząc ze związku otrzymanego w przykładzie 17.
P r z y k ł a d 72
2- (1-metylo-2-piperydynylo)-1-[4-(trifluorometylo)fenylo]etanol.
Sposób postępowania jak w etapie B przykładu 58, wychodząc ze związku otrzymanego w etapie A przykładu 66b.
P r z y k ł a d 73
Chlorek 2-[2-(4-bromofenylo)-2-oksoetylo]-1-etylopirydyniowy.
Produkt podany w tytule otrzymano, stosując sposób postępowania jak w przykładzie 1, wychodząc z preparatów 1 i 7, ale bez wprowadzenia heksafluorofosforanu.
Temperatura topnienia: 112 - 114°C.
P r z y k ł a d 74
Chlorek 2-[2-(4-bromofenylo)-2-hydroksyetylo]-1-metylopirydyniowy.
PL 197 661 B1
Produkt podany w tytule otrzymano, stosując sposób postępowania jak w etapie B przykładu 58, wychodząc ze związku z przykładu 8.
Temperatura topnienia: 64 - 65°C.
Badanie farmakologiczne związków według wynalazku
P r z y k ł a d A
Badanie ostrej toksyczności.
Ostrą toksyczność oceniano po doustnym podawaniu związków grupom obejmującym po 8 myszy o wadze 26 ± 2 g. Zwierzęta obserwowano w stałych odstępach czasu podczas pierwszego dnia i potem codziennie w ciągu 2 tygodni po poddaniu ich działaniu. Oceniono LD50 (czyli dawkę powodującą śmierć 50% zwierząt) i wykazano małą toksyczność związków według wynalazku.
P r z y k ł a d B
Skurcze brzuszne myszy NMRI wywołane przez fenylo-p-benzochinon (PBQ).
Dootrzewnowe podawanie alkoholowego roztworu PBQ powoduje kurcze brzuszne myszy (Siegmund i inni, Proc. Soc. Exp. Biol., 1957, 95, 729-731). Kurcze charakteryzują się wielokrotnymi skurczami muskulatury brzucha, którym towarzyszy wyciągnięcie kończyn tylnych. Większość leków przeciwbólowych działa przeciwstawnie względem tych kurczy brzusznych (Collier i inni, Brit. J. Pharmacol. Chem., 1968, 32, 295-310). Po czasie t = 0 minut zwierzęta ważono i podawano dootrzewnowo badane związki. Grupie zwierząt kontrolnych podawano rozpuszczalnik stosowany dla związku. Po czasie t = 30 minut podawano dootrzewnowo alkoholowy roztwór PBQ o stężeniu 0,2% w ilości 0,25 ml/mysz. Natychmiast po podaniu PBQ umieszczano zwierzęta w cylindrach z pleksi (długość 19,5 cm, średnica wewnętrzna 5 cm). Obserwowano reakcję zwierząt w czasie od t = 35 minut do t = 45 minut i eksperymentator notował łączną liczbę kurczy brzusznych na 1 zwierzę. Wyniki podawano jako procentowe hamowanie liczby kurczy brzusznych zmierzonych na zwierzętach kontrolnych dla aktywnej dawki badanego związku.
Otrzymane wyniki wskazują na procentowe hamowanie w zakresie od 30 do 90% dla małoaktywnych dawek, co świadczy o przeciwbólowych właściwościach związków według wynalazku.
P r z y k ł a d C
Rozpoznawanie społeczne u szczura Wistar.
Opisana początkowo w roku 1982 przez Thor i Holloway (J. Comp. Physiol., 1982, 96, 1006-1006) próba społecznego rozpoznawania została zaproponowana następnie przez różnych autorów (Dantzer i inni, Psychopharmacology, 1987, 91, 363-368; Perio i inni, Psychopharmacology, 1989, 97, 262-268) do badania wpływu nowych związków na pojmowanie pamięciowe. Próba opiera się na naturalnej ekspresji pamięci węchowej u szczura i na jego naturalnej tendencji do zapominania oraz umożliwia ocenę zapamiętywania na podstawie rozpoznania młodego pokrewnego zwierzęcia przez dorosłego szczura. Młody, 21-dniowy i wybrany losowo szczur zostaje umieszczony na 5 minut w klatce z dorosłym szczurem. Eksperymentator obserwuje za pomocą urządzenia wideo przebieg rozpoznania społecznego u dorosłego szczura i mierzy ogólny czas jego trwania. Następnie zabiera młodego szczura z klatki dorosłego szczura i umieszcza w jego własnej klatce aż do drugiego wprowadzenia. Dorosłemu szczurowi podaje się badany związek i po 2 h ponownie kontaktuje na 5 minut z młodym szczurem. Następnie obserwuje się ponownie przebieg rozpoznania społecznego i mierzy czas jego trwania. Kryterium oceny jest różnica (T2 - T1), w s, między czasami „rozpoznania” tych 2 spotkań.
Uzyskane wyniki wskazują na różnicę (T2 - T1) w zakresie od -20 s do -45 s dla dawek w zakresie od 0,3 do 3 mg/kg, co wskazuje, że związki według wynalazku bardzo silnie, nawet w małej dawce, poprawiają zapamiętywanie.
P r z y k ł a d D
Rozpoznawanie przedmiotowe u szczura Wistar.
Próba rozpoznawania przedmiotowego u szczura Wistar została najpierw opracowana przez Ennaceur i Delacour (Behav. Brain Res., 1988, 31, 47-59). Próba opierała się na spontanicznej aktywności eksploracyjnej u zwierzęcia i ma charakterystykę pamięci epizodycznej u ludzi. Ta próba pamięciowa jest wrażliwa na starzenie (Scali i inni, Eur. J. Pharmacol., 1997, 325, 173-180) i na zaburzenia cholinergiczne (Bartolini i inni, Pharm. Biochem. Behav., 1996, 53(2), 277-283) i opierała się na różnicach w eksploracji 2 przedmiotów o dość podobnym kształcie - jednego znanego i drugiego nowego. Przed próbą przyzwyczajano zwierzęta do otoczenia w zamknięciu bez przedmiotu. Podczas pierwszej sesji umieszczano zwierzęta na 3 minuty w zamknięciu, w którym znajdowały się 2 identyczne przedmioty. Mierzono czas eksploracji dla każdego przedmiotu. Podczas drugiej, 3-minutowej sesji po 24 h zastępowano nowym przedmiotem jeden z tych dwóch przedmiotów. Mierzono czas
PL 197 661 B1 eksploracji dla każdego przedmiotu. Kryterium oceny była różnica, delta, w s, między czasami eksploracji dla nowego przedmiotu i dla znanego przedmiotu podczas drugiej sesji. Zwierzęta kontrolne, poddane uprzednio dootrzewnowemu działaniu nośnika na 30 minut przed każdą sesją, eksplorują znany przedmiot i nowy przedmiot w identyczny sposób, co wskazuje, że przedmiot wprowadzony wcześniej został już zapomniany. Zwierzęta poddane działaniu związku torującego rozpoznawanie pamięciowe wybiórczo eksplorują nowy przedmiot, co wskazuje, że przedmiot wprowadzony wcześniej został zapamiętany.
Uzyskane wyniki pokazują różnice delta w zakresie od 5 s do 10 s dla dawek w zakresie od 0,03 do 3 mg/kg, co wskazuje, że związki według wynalazku bardzo silnie poprawiają zapamiętywanie nawet w bardzo małej dawce.
P r z y k ł a d E
Kompozycja farmaceutyczna.
Receptura wytwarzania 1000 tabletek, każdej zawierającej 10 mg aktywnego składnika:
jodowodorek 2-(1-metylo-2-piperydynylo)-1-(4-bromofenylo)-1-etanonu. (Przykład 18) 10 g hydroksypropyloceluloza 2 g skrobia pszeniczna 10 g laktoza 100 g stearynian magnezu 3 g

Claims (10)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Związki o wzorze I, w którym:
    A oznacza grupę pirydynową, pirydyniową lub piperydynową, grupa R2 oznacza atom wodoru i grupa R3 oznacza grupę hydroksylową, lub grupy R2 i R3 razem tworzą grupę okso, grupa R4 oznacza ewentualnie podstawioną grupę fenylową, grupa R1 oznacza atom wodoru, grupa R5 oznacza grupę morfolinylową, grupę o wzorze II, w której grupy R'1, R'2, R'3 i R'4 mogą mieć znaczenia takie same jak grupy odpowiednio R1, R2, R3 i R4; lub atom wodoru, przy czym wtedy grupa R4 nie oznacza niepodstawionej grupy fenylowej, grupa R6 oznacza atom wodoru albo grupę metylową, przy czym grupa R6 jest obecna lub jest nieobecna, w zależności od charakteru pierścienia A, określenie „podstawiona” użyte w odniesieniu do wyrażenia „grupa fenylowa” oznacza, że odpowiednia grupa może być podstawiona jedną lub kilku grupami, które mogą być takie same lub różne, wybranymi spośród liniowych lub rozgałęzionych grup C1-6-alkilowych, liniowych lub rozgałęzionych grup C1-6-alkoksylowych, liniowych lub rozgałęzionych grup C1-6-alkilotiolowych, grup aminowych, liniowych lub rozgałęzionych grup C1-6-alkiloaminowych, grup di-(C1-6)-alkiloaminowych, w których każda grupa alkilowa jest liniowa lub rozgałęziona, i atomów halogenowych, pod warunkiem, że:
    - gdy grupa R2 i grupa Ratworzą razem grupę okso i jednocześnie grupa R5 oznacza atom wodoru i grupa R6 oznacza atom wodoru lub nie występuje, to grupa R4 jest różna od grupy fenylowej podstawionej przez jedną grupę wybraną spośród grup hydroksylowych, alkoksylowych, CF3 i halogenu (z wyjątkiem bromu, gdy A oznacza grupę piperydynową), lub przez kilka grup wybranych spośród grup hydroksylowych i alkoksylowych;
    - gdy grupa R2 oznacza atom wodoru i grupa R3 oznacza grupę hydroksylową i jednocześnie grupa R5 oznacza atom wodoru i grupa R6 oznacza atom wodoru lub nie występuje, to grupa R4 jest różna od grupy fenylowej podstawionej przez jedną grupę wybraną spośród grup hydroksylowych, liniowych lub rozgałęzionych grup C1-6-alkoksylowych, liniowych lub rozgałęzionych grup C^-alkilowych i chloru, lub przez kilka grup wybranych grup spośród hydroksylowych i alkoksylowych;
    - gdy A oznacza grupę piperydynową, R1 oznacza atom wodoru, R4 oznacza grupę fenylową i R5 oznacza grupę o wzorze (II), w którym R'1 oznacza atom wodoru, wtedy R'4 nie oznacza grupy fenylowej, ich enancjomery i diastereoizomery, i ich sole z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
  2. 2. Związki o wzzrze I weeług zzstrz. 1, w którym grripp o wzzrze XI oonaaca grupp pippryddnylową lub grupę N-metylopiperydynylową, ich enancjomery i diastereoizomery i ich sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
    PL 197 661 B1
  3. 3. Związki o wzorze I według zastrz. 1, w którym grupa o wzorze XI oznacza grupę pirydynylową lub grupę N-merylopirydyniową, ich enancjomery i diasrereoizomery i ich sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
  4. 4. Związki o wzorce I według zas^z. 1, w którym grupa R4 oznacza podssawioną grupę fenylową, ich enancjomery i diasrereoizomery i ich sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
  5. 5. Związki o wzorce I według zassirz. 1, w którym grupa R5 oznacza atom wodom, Ich enancjomery i diasrereoizomery i ich sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
  6. 6. Związki o wzorce I wedługzassrz. 1, w którym grupaR5 oznacza grupęo wzorrze II, I chenancjomery i diasrereoizomery i ich sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
  7. 7. Związki o wzorze I według zas-trz. 1, w którym grupa R2 i grupa R3 razem tworzą grupę okso, ich enancjomery i diasrereoizomery i ich sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
  8. 8. Związki o wzorze I według zas-trz. 1, w którym grupa R2 oznacza atom wodoru i grupa R3 oznacza rrupę hydroksylową, ich enancjomery i diasrereoizomery i ich sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
  9. 9. Związeko wzorze I według zassrz. 1, którym I ess I--4-bromorenylo--2-(1 -metylo-2-piperydynylo)-1-eranon, jero enancjomery i diasrereoizomery i jero sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
  10. 10. Związek o wzorze I według zas-trz. 1, którym Iess (R)-2-(1-metylo-2-piperydynylo--1 i(4-bromofenylo)-1-eranon i jero sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
    H. Związek o wzorze I według zas^z. 1, którym jess (S)-2-(1-metylo-2-piperydynylo--1-(4-bromofenylo)-1-eranon i jero sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
    ,2. Związek o wzorze I według zas^z. 1, którym I ess 1 ,^-όΓΟΓΉΟίβη;-Ιο^Ό-metylo-2-pipetydynylo)-1-eranol, jero enancjomery i diasrereoizomery i jero sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
    ,3. Związek o wzorze I wedłur zastrz. ,, którym jest (S,S)-1-(4-bromofenylo)-2-(1-metylo-2-piperydynylo)-1-eranol i jero sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
    M. Związek o wzorze I wedłur zastrz. ,, którym jest (R,R)-1-(4-bromofenylo)-2-(1-metylo-2-piperydynylo)-1-eranol i jero sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
    ,5. Związek o wzorze I według zas^z. 1, którym Iess I odek 1-metylo-2-[2-okso-2-(4-bromorenylo)erylo]pirydyniowy i jero sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
    W. Sposób wy-warzania związków o wzorze I, w którym: A oznacza grupę pirydynową, piiydyniową lub piperydynową, rrupa R2 oznacza arom wodoru i rrupa R3 oznacza rrupę hydroksylową, lub rrupy R2 i R3 razem rworzą rrupę okso, rrupa R4 oznacza ewenrualnie podsrawioną rrupę fenylową, rrupa R, oznacza arom wodoru, rrupa R5 oznacza rrupę morfolinylową, rrupę o wzorze II, w której rrupy R',, R'2, R'3 i R'4 morą mieć znaczenia rakie same jak rrupy odpowiednio R,, R2, R3 i R4; lub arom wodoru, przy czym wredy rrupa R4 nie oznacza niepodsrawionej rrupy fenylowej, rrupa R6 oznacza arom wodoru albo rrupę metylową, przy czym rrupa R6 jesr obecna lub jesr nieobecna, w zależności od charakreru pierścienia A, określenie „podsrawiona” użyre w odniesieniu do wyrażenia „rrupa fenylową” oznacza, że odpowiednia rrupa może być podsrawiona jedną lub kilku rrupami, które morą być rakie same lub różne, wybranymi spośród liniowych lub rozrałęzionych rrup C^-alkilowych, liniowych lub rozrałęzionych rrup C,-6-alkoksylowych, liniowych lub rozrałęzionych rrup C,-6-alkiloriolowych, rrup aminowych, liniowych lub rozrałęzionych rrup C,-6-alkiloaminowych, rrup di-(C,-6)-alkiloaminowych, w których każda rrupa alkilowa jesr liniowa lub rozrałęziona, i aromrw halorenowych, pod warunkiem, że:
    - rdy rrupa R- i rrupa R3 rworzą razem rrupę okso i jednocześnie rrupa R5 oznacza arom wodoru i rrupa R6 oznacza arom wodoru lub nie wysrępuje, ro rrupa R4 jesr różna od rrupy fenylowej podsrawionej przez jedną rrupę wybraną spośród rrup hydroksylowych, alkoksylowych, CF3 i halorenu (z wyjąrkiem bromu, rdy A oznacza rrupę piperydynową), lub przez kilka rrup wybranych spośród rrup hydroksylowych i alkoksylowych;
    - rdy rrupa R2 oznacza arom wodoru i rrupa R3 oznacza rrupę hydroksylową i jednocześnie rrupa R5 oznacza arom wodoru i rrupa R6 oznacza arom wodoru lub nie wysrępuje, ro rrupa R4 jesr różna od rrupy fenylowej podsrawionej przez jedną rrupę wybraną spośród rrup hydroksylowych, liniowych lub rozrałęzionych rrup C,-6-alkoksylowych, liniowych lub rozrałęzionych rrup C,-6-alkilowych i chloru, lub przez kilka rrup wybranych rrup spośród hydroksylowych i alkoksylowych;
    PL 197 661 B1
    - gdy A oznacza grupę piperydynową, R1f oznacza atom wodoru, R4 oznacza grupę fenylową i R5 oznacza grupę o wzorze (II), w którym R'1 oznacza atom wodoru, wtedy R'4 nie oznacza grupy fenylowej, ich enancjomerów i diastereoizomerów, i ich soli z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą, znamienny tym, że jako substancję wyjściową stosuje się związek o wzorze III, w którym X oznacza atom wodoru lub fluoru, który to związek alkiluje się za pomocą takiego czynnika, jak na przykład p-toluenosulfonian alkilu lub trifluorometanosulfonian alkilu, otrzymując związek o wzorze IV, w którym X ma znaczenia podane powyżej, grupa R'6 oznacza liniową lub rozgałęzioną grupę C^-alkilową i grupa Y oznacza na przykład grupę p-toluenosulfonianu lub grupę trifluorometanosulfonianu;
    który to związek poddaje się reakcji z jednym lub dwoma związkami, które mogą być takie same lub różne, o wzorze V, w którym grupy R4 i Rb, razem z atomem azotu do którego są dołączone, tworzą grupę morfolinylową, i grupa Rc oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze VI, w którym grupy R4 i R1 mają znaczenia podane powyżej, przy czym, że co najmniej jeden ze związków o wzorze V zawiera grupę o wzorze VI, otrzymując związek o wzorze I/a, szczególny przypadek związków o wzorze I, w którym grupy R1, R4, Ra, Rb R'6 i Y mają znaczenia podane powyżej i X' oznacza atom wodoru, grupę -NR'aR'b (w którym grupy R'a i R'b mają dowolne ze znaczeń odpowiednio grup Ra i Rb) lub grupę o wzorze VII, w którym grupy R'a i R'b, R'1 i R'4 mogą mieć dowolne ze znaczeń odpowiednio grup Ra, Rb, R1 i R4;
    który to związek o wzorze I/a ewentualnie poddaje się działaniu kwasu halogenowodorowego, takiego jak HCl, HBr lub HJ, lub działaniu soli amoniowych, takich jak NH4+PF6_, otrzymując związek o wzorze I/a', w którym grupy R1, R4, Ra, Rb, R'6 i X' mają znaczenia podane powyżej i Y' oznacza anion halogenu lub grupę PF'6;
    który to związek o wzorze I/a' można zhydrolizować przy użyciu stężonego roztworu kwasu solnego, otrzymując związek o wzorze I/b, szczególny przypadek związków o wzorze I, w którym grupy R1, R4, R'6 i Y' mają znaczenia podane powyżej i X oznacza atom wodoru, grupę -NR'aR'b określoną powyżej lub grupę o wzorze VIII, w której grupy R'1 i R'4 mają dowolne ze znaczeń odpowiednio grup R1 i R4;
    przy czym związki o wzorze I/a, I/a' i I/b stanowią związek o wzorze I/c, szczególny przypadek związków o wzorze I, w którym grupy R1, R4 i R'6 mają znaczenia podane powyżej, grupa Y oznacza grupę Y lub Y', określoną powyżej, grupy R2a i R3a tworzą razem grupę okso, lub grupy R2a i R1 tworzą dodatkowe wiązanie i w tym przypadku R3a oznacza grupę -NR'aR'b określoną powyżej i grupa X' oznacza atom wodoru, grupę NR'aR'b lub grupę o wzorze IX, w którym grupy R'1, R'2a, R'3a i R4a mogą mieć dowolne ze znaczeń odpowiednio grup R1f R2a, R3a i R4;
    który to związek pod działaniem NaJ zamienia się w odpowiednią jodowaną sól, otrzymując związek o wzorze I/d, szczególny przypadek związków o wzorze I, w którym grupy R1, R2a, R3a, R4, R'6 i X' mają znaczenia podane powyżej; który to związek albo poddaje się katalitycznemu uwodornieniu, na przykład nad tlenkiem platyny, otrzymując związek o wzorze I/e, szczególny przypadek związków o wzorze I, w którym grupy R1, R2a, R3a, R4, X' i R'6 mają znaczenia podane powyżej;
    albo poddaje się działaniu soli pirydyniowej, otrzymując związek o wzorze I/f, szczególny przypadek związków o wzorze I, w którym grupy R1, R2a, R3a, R4 i X' mają znaczenia podane powyżej;
    który to związek można uwodornić przez katalityczne uwodornienie, otrzymując związek o wzorze I/g, szczególny przypadek związków o wzorze I, w którym grupy R1, R2a, R3a, R4 i X' mają znaczenia podane powyżej, przy czym w przypadku związków o wzorach I/b i I/c do I/g, w których grupy R2a i R3a razem tworzą grupę okso, można je poddać działaniu środka redukującego, takiego na przykład jak NaBH4, otrzymując związek o wzorze I/h, szczególny przypadek związków o wzorze I, w którym grupy A, R1, R4 i R6 mają znaczenia podane powyżej i grupa X' oznacza atom wodoru, grupę o wzorze NR'aR'b określoną powyżej lub grupę o wzorze X, w którym grupy R'1, R'2a, R'3a i R4a mają znaczenia podane powyżej, który to związek o wzorze I/h można otrzymać jako czyste enancjomery ze związków o wzorach I/b i I/c do I/g, w których grupy R2a i R3a razem tworzą grupę okso, przy użyciu katalizatora enancjoselektywnej redukcji, takiego jak chlorek (R,R)-(-) lub (S,S)-(+)-N,N'-bis(3,5-di-tertbutylosalicylideno-1,2-cykloheksanodiaminomanganu (III), przy czym związki o wzorach I/a do I/h stanowią wszystkie związki według wynalazku, które można oczyścić zwykłymi sposobami rozdzielania, zamienia się, jeśli to jest potrzebne, w ich sole
    PL 197 661 B1 addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą, o ile jest to właściwe, na ich izomery i rozdziela znanymi sposobami rozdzielania,
    17. Kompozycje farmaceutyczne zawierające substancję czynną razem z jedną lub z kilkoma farmaceutycznie dopuszczalnymi zarobkami, znamienne tym, że jako substancję czynną zawierają co najmniej jeden związek o wzorze I, określony w zastrz. 1 lub jego sól addycyjną z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
    18. Kompozycje farmaceutyczne według zastrz. 17, znamienne tym, że jako związek czynny zawierają związek o wzorze I określony w zastrz. 2 lub jego sól addycyjną z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
    19. Kompozycje farmaceutyczne według zastrz. 17, znamienne tym, że jako związek czynny zawierają związek o wzorze I określony w zastrz. 3 lub jego sól addycyjną z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
    20. Kompozycje farmaceutyczne według zastrz. 17, znamienne tym, że jako związek czynny zawierają związek o wzorze I określony w zastrz. 4 lub jego sól addycyjną z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
    21. Kompozycje farmaceutyczne według zastrz. 17, znamienne tym, że jako związek czynny zawierają związek o wzorze I określony w zastrz. 5 lub jego sól addycyjną z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
    22. Kompozycje farmaceutyczne według zastrz. 17, znamienne tym, że jako związek czynny zawierają związek o wzorze I określony w zastrz. 6 lub jego sól addycyjną z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
    23. Kompozycje farmaceutyczne według zastrz. 17, znamienne tym, że jako związek czynny zawierają związek o wzorze I określony w zastrz. 7 lub jego sól addycyjną z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
    24. Kompozycje farmaceutyczne według zastrz. 17, znamienne tym, że jako związek czynny zawierają związek o wzorze I określony w zastrz. 8 lub jego sól addycyjną z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
    25. Kompozycje farmaceutyczne według zastrz. 17, znamienne tym, że jako związek czynny zawierają związek o wzorze I określony w zastrz. 9 lub jego sól addycyjną z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
    26. Kompozycje farmaceutyczne według zastrz. 17, znamienne tym, że jako związek czynny zawierają związek o wzorze I określony w zastrz. 10 lub jego sól addycyjną z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
    27. Kompozycje farmaceutyczne według zastrz. zawierają związek o wzorze I określony w zastrz. 11 puszczalnym kwasem lub zasadą.
    28. Kompozycje farmaceutyczne według zastrz. 17, znamienne tym, że jako związek czynny zawierają związek o wzorze I określony w zastrz. 12 lub jego sól addycyjną z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
    29. Kompozycje farmaceutyczne według zastrz. 17, znamienne tym, że jako związek czynny zawierają związek o wzorze I określony w zastrz. 13 lub jego sól addycyjną z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
    30. Kompozycje farmaceutyczne według zastrz. 17, znamienne tym, że jako związek czynny zawierają związek o wzorze I określony w zastrz. 14 lub jego sól addycyjną z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
    31. Kompozycje farmaceutyczne według zastrz. 17, znamienne tym, że jako związek czynny zawierają związek o wzorze I określony w zastrz. 15 lub jego sól addycyjną z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
    32. Kompozycje farmaceutyczne według zastrz. 17 stosowane do wytwarzania leków do leczenia bólu i zaburzeń poznawczych związanych ze starzeniem się mózgu i z chorobami neurodegeneracyjnymi, takimi jak choroba Alzheimera, choroba Parkinsona, choroba Picka, choroba Korsakoffa, demencja płata czołowego i demencja podkorowa.
    17, znamienne tym, że jako związek czynny lub jego sól addycyjną z farmaceutycznie doPL 197 661 B1
PL339994A 1999-05-05 2000-05-04 Nowe podstawione związki pirydynowe, pirydyniowe i piperydynowe, sposób ich wytwarzania i zawierające je kompozycje farmaceutyczne PL197661B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9905690A FR2793245B1 (fr) 1999-05-05 1999-05-05 Nouveaux composes pyridiniques ou piperidiniques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL339994A1 PL339994A1 (en) 2000-11-06
PL197661B1 true PL197661B1 (pl) 2008-04-30

Family

ID=9545222

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL339994A PL197661B1 (pl) 1999-05-05 2000-05-04 Nowe podstawione związki pirydynowe, pirydyniowe i piperydynowe, sposób ich wytwarzania i zawierające je kompozycje farmaceutyczne

Country Status (22)

Country Link
US (6) US6323220B1 (pl)
EP (1) EP1050531B1 (pl)
JP (2) JP3533361B2 (pl)
KR (1) KR100472519B1 (pl)
CN (1) CN100371326C (pl)
AT (1) ATE282595T1 (pl)
AU (1) AU764388B2 (pl)
BR (1) BR0002287A (pl)
CA (1) CA2308867C (pl)
DE (1) DE60015844T2 (pl)
DK (1) DK1050531T3 (pl)
EA (1) EA003053B1 (pl)
ES (1) ES2233302T3 (pl)
FR (1) FR2793245B1 (pl)
HU (1) HUP0001789A3 (pl)
MX (1) MXPA00004343A (pl)
NO (1) NO317095B1 (pl)
NZ (1) NZ504338A (pl)
PL (1) PL197661B1 (pl)
PT (1) PT1050531E (pl)
SI (1) SI1050531T1 (pl)
ZA (1) ZA200002207B (pl)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7687513B1 (en) 2004-10-21 2010-03-30 University Of Notre Dame Du Lac Aminopyridinium ionic liquids
US7812098B2 (en) * 2006-03-31 2010-10-12 Depuy Products, Inc. Bearing material of medical implant having reduced wear rate and method for reducing wear rate
FR2905009A1 (fr) * 2006-08-18 2008-02-22 Servier Lab Methode de criblage de composes aux proprietes anti-amyloide
WO2009059260A1 (en) * 2007-11-02 2009-05-07 Yaupon Therapeutics, Inc. Use of lobeline epimers in the treatment of central nervous system diseases, pathologies, and drug abuse
WO2009061906A2 (en) * 2007-11-06 2009-05-14 Mayo Foundation For Medical Education And Research Treating protein misfolding diseases
EP2186419A1 (en) * 2008-11-13 2010-05-19 Tchibo GmbH NMP-containing extract, a method of its production and uses thereof
JP5591720B2 (ja) * 2009-01-29 2014-09-17 株式会社林原 抗神経変性疾患剤
JPWO2010087315A1 (ja) * 2009-01-29 2012-08-02 株式会社林原生物化学研究所 抗アルツハイマー病剤
JPWO2010087313A1 (ja) * 2009-01-29 2012-08-02 株式会社林原生物化学研究所 神経突起伸展促進剤
EP3982949A4 (en) * 2019-06-14 2023-10-11 Disarm Therapeutics, Inc. MRSA1 INHIBITORS

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3840523A (en) * 1973-04-25 1974-10-08 Richardson Merrell Inc Tricyclic arylalkylene lactamimides
US4082806A (en) 1975-12-18 1978-04-04 Wright State University Preparation of tetraketones
JPS5328177A (en) * 1976-08-25 1978-03-16 Teijin Ltd Optical active piperidine derivatives and their preparation
ES2052059T3 (es) * 1988-03-16 1994-07-01 Ciba Geigy Ag Procedimiento para la obtencion de tiocompuestos.
EP0346791B1 (en) * 1988-06-14 1994-04-06 G.D. Searle & Co. 1,2-diarylethylamines for treatment of neurotoxic injury
JP2522690B2 (ja) 1988-06-16 1996-08-07 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀カラ―写真感光材料
US5414005A (en) * 1993-10-28 1995-05-09 Dynagen, Inc. Methods and articles of manufacture for the treatment of nicotine withdrawal and as an aid in smoking cessation
GB9304919D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
FR2756826B1 (fr) * 1996-12-05 1999-01-08 Adir Nouveaux derives tetrahydropyridiniques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5830904A (en) * 1997-02-05 1998-11-03 University Of Kentucky Research Foundation Lobeline compounds as a treatment for psychostimulant abuse and withdrawal, and for eating disorders
US6087376A (en) * 1997-02-05 2000-07-11 University Of Kentucky Research Foundation Use of lobeline compounds in the treatment of central nervous system diseases and pathologies
JP2001511159A (ja) * 1997-02-07 2001-08-07 シナプス・ファーマシューティカルズ・インターナショナル・インコーポレイテッド オキシムを含むシナプス機能障害の処置用医薬組成物
JPH10287634A (ja) * 1997-04-11 1998-10-27 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ベンゼン誘導体
TW544448B (en) * 1997-07-11 2003-08-01 Novartis Ag Pyridine derivatives
EP0915088B1 (en) * 1997-10-31 2002-09-18 F. Hoffmann-La Roche Ag D-Proline derivatives
US6015824A (en) * 1998-02-10 2000-01-18 Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolidine and piperidine derivatives and treatment of neurodegenerative disorders

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA00004343A (es) 2002-03-08
NO20002351L (no) 2000-11-06
KR20010020808A (ko) 2001-03-15
AU764388B2 (en) 2003-08-14
PT1050531E (pt) 2005-03-31
JP2002179652A (ja) 2002-06-26
FR2793245A1 (fr) 2000-11-10
ES2233302T3 (es) 2005-06-16
EP1050531A1 (fr) 2000-11-08
US6734196B2 (en) 2004-05-11
NO317095B1 (no) 2004-08-09
EA003053B1 (ru) 2002-12-26
US20030139408A1 (en) 2003-07-24
US20030181484A1 (en) 2003-09-25
ATE282595T1 (de) 2004-12-15
CA2308867C (fr) 2006-03-14
BR0002287A (pt) 2001-01-02
EA200000389A2 (ru) 2000-12-25
EA200000389A3 (ru) 2001-02-26
JP2000355579A (ja) 2000-12-26
ZA200002207B (en) 2000-11-14
US6323220B1 (en) 2001-11-27
CA2308867A1 (fr) 2000-11-05
DE60015844D1 (de) 2004-12-23
EP1050531B1 (fr) 2004-11-17
US20050004168A1 (en) 2005-01-06
FR2793245B1 (fr) 2002-10-11
CN1277192A (zh) 2000-12-20
US6511992B2 (en) 2003-01-28
DK1050531T3 (da) 2005-03-21
DE60015844T2 (de) 2005-10-27
US6638946B2 (en) 2003-10-28
NZ504338A (en) 2001-06-29
JP3533361B2 (ja) 2004-05-31
US20020035123A1 (en) 2002-03-21
US20020040036A1 (en) 2002-04-04
AU3255200A (en) 2000-11-09
CN100371326C (zh) 2008-02-27
SI1050531T1 (en) 2005-04-30
NO20002351D0 (no) 2000-05-04
HUP0001789A3 (en) 2004-04-28
KR100472519B1 (ko) 2005-03-07
HU0001789D0 (en) 2000-07-28
HUP0001789A2 (en) 2001-03-28
PL339994A1 (en) 2000-11-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3931195A (en) Substituted piperidines
JP3193718B2 (ja) 中枢神経系剤としての１，３−置換シクロアルケンおよびシクロアルカン
US4374841A (en) Pyridoxine derivatives, and use in therapeutics
HU176955B (hu) Sposob poluchenija 4-skobka-di-n-propil-skobka zakryta-amino-1,3,4,5-tetragidro-benz-kvadratnaja skobka-cd-kvadratnaja skobka zakryta-indolov
US20050032837A1 (en) 4-Phenyl-piperidine compounds and their use as modulators of opioid receptors
PL197661B1 (pl) Nowe podstawione związki pirydynowe, pirydyniowe i piperydynowe, sposób ich wytwarzania i zawierające je kompozycje farmaceutyczne
US4000143A (en) Substituted piperidines
FR2557570A1 (fr) Nouveaux derives de la quinoleine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US4064254A (en) Substituted piperidines therapeutic process and compositions
Tilford et al. Diuretics. α, α-disubstituted 2-piperidine-ethanols and 3, 3-disubstituted octahydropyrid [1, 2-c] oxazines
HU191494B (en) Process for producing of pipridindion derivatives and medical products consisting of such preparates
JPH07291974A (ja) エピ−エピバチジン誘導体及びその製造法
JPH037280A (ja) 新規ベンゾチオピラニルアミン
US20060211731A1 (en) New substituted pyridine or piperidine compounds
US2485662A (en) Alpha-(aminoalkyl)-stilbenes
JP2006508110A (ja) 新規な２，３−ジヒドロ−４（１ｈ）−ピリジノン誘導体、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物
US3313822A (en) Diphenyl substituted aminoalkyl pyridines
HU220613B1 (hu) Nikotinsav-észterek, eljárás előállításukra, e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és új eljárás a nikotinsav-észterek intermedierjeinek előállítására
MXPA06008415A (es) Nuevos compuestos de 1,1-piridiloxiciclopropanamina polisubstituidos, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.
US3991197A (en) Pyrrolidines
USRE30812E (en) Substituted piperidines therapeutic process and compositions

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20080504