KR20010020808A - 치환된 피리딘 또는 피페리딘 화합물, 이들의 제조 방법및 이들을 함유하는 약제 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명의 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물 및 약제에 관한 것이다:
상기 식에서,
A는 피리딘기, 피리디늄기 또는 피페리딘기이며,
R1, R2, R3및 R4는 하기 설명에 정의된 바와 같으며,
R5는 수소 원자, 질소 함유 헤테로고리 또는 화학식 (Ⅱ)의 기인이며,
R6는 수소 원자, 또는 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기이다.

Description

치환된 피리딘 또는 피페리딘 화합물, 이들의 제조 방법 및 이들을 함유하는 약제 조성물 {NEW SUBSTITUTED PYRIDINE OR PIPERIDINE COMPOUNDS, A PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM}
본 발명은 신규한 치환된 피리딘 또는 피페리딘 화합물, 이들의 제조 방법, 이들을 함유하는 약제 조성물, 및 기억력 및 인식력 증강제 및 진통제로서 이들의 용도에 관한 것이다.
증가된 예상 수명으로 인해서 인구의 노화는 예를 들어, 알츠하이머병과 같은 신경변성 질환의 경과중에 발생하는 정상적인 뇌 노화 및 병적인 뇌 노화와 관련된 인식력 질환의 두드러진 증가를 초래하였다.
노화와 관련된 인식력 질환을 치료하는데 오늘날 사용되는 대부분의 물질은 중심 콜린성 시스템-직접적으로는 아세틸콜린에스테라아제 억제제(타크린, 도네페닐) 및 콜린성 길항제(네피라세탐)의 경우, 또는 간접적으로 노트로픽 제제(피라세탐, 프라미라세탐) 및 대뇌 혈관 확장제(빈포세틴)-을 촉진하는 작용을 한다.
이들의 인식력 특성 이외에, 중심 콜린성 시스템에 직접적으로 작용하는 물질은 주로 진통 특성을 갖고 있지만, 또한 바람직하지 못한 저체온 특성을 갖고 있다.
따라서, 노화와 관련된 인식력 질환을 억제하고/거나 인식 작용을 증진시킬 수 있으며, 저체온 활성 없이 진통 특성을 가질 수 있는 신규한 화합물을 합성하는 것이 특히 가치가 있어 왔다.
치환된 피페리딘 화합물이 합성 생성물 및/또는 알칼로이드 생성물로서 설명된 문헌이 있다(J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1991, (3), pp. 611-616; Heterocycles, 1985, 23 (4), pp. 831-834; Can.J.Chem., 1996, 74(12), pp. 2444-2453).
또한, 치환된 피리딘 화합물이 이들의 합성법(J. Chem. Soc., Dalton Trans., 1998, (6), pp. 917-922) 또는 금속 착물에서 이들의 상호작용(J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1987, (19), pp. 1457-1459; J. Am. Chem. Soc., 1985, 107(4), pp. 917-925)과 관련되어 설명되어 있다.
본 발명의 화합물은 신규한 것이며, 약물학적 관점에서 특히 가치있는 특성을 갖고 있다.
더욱 상세하게는, 본 발명은 하기 화학식(Ⅰ)의 화합물, 이것의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염에 관한 것이다:
상기 식에서,
A는 피리딘기, 피리디늄기 또는 피페리딘기이며,
R2는 수소 원자이고, R3는 히드록시기이거나, R2및 R3이 함께 옥소기를 형성하며,
R4는 치환되거나 비치환된 페닐기, 치환되거나 비치환된 나프틸기 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴기이며,
R1은 수소 원자이거나, R1및 R4는 두개의 탄소 원자와 함께 탄소 원자수가 6개인 고리를 형성하거나, R1및 R2는 추가 결합을 형성하며, 이 경우, R3는 헤테로고리를 결합시키는 질소 원자를 함유하고, 황, 산소 및 질소로부터 선택된 또 다른 헤테로 원자를 함유할 수 있는 5원 또는 6원 헤테로고리이며,
R5는 헤테로 고리를 고리 A에 결합시키는 질소 원자를 함유하고, 황, 산소 및 질소로부터 선택된 또 다른 헤테로 원자를 함유할 수 있는 5원 또는 6원 헤테로고리, 화학식 (Ⅱ)의 기인(여기서, R'1, R'2, R'3및 R'4는 각각 R1, R2, R3및 R4와 동일할 수 있다) 또는 수소 원자이며, R5가 수소인 경우, R4은 비치환된 페닐기, 비치환된 나프틸기 또는 헤테로아릴기일 수 없으며,
R6는 수소 원자, 또는 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기이며, R6는 고리 A의 특성에 따라 존재하거나 부재하며,
헤테로아릴은 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 방향족 모노시클릭 또는 비시클릭 5원 내지 10원 기를 나타내는 것으로 이해되며,
"페닐", "나프틸" 또는 "헤테로아릴"에 대해 사용된 용어 "치환된"은, 관련된 기가 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시, 메르캅토, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬티오, 아미노, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬아미노, 디-(C1-C6)알킬아미노로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 기에 의해 치환될 수 있음을 나타내는 것으로 이해되며, 여기서, 각각의 알킬 부분은 선형 또는 분지된 (C1-C6)폴리할로알킬, 히드록시 또는 할로겐 원자이며;
R2및 R3이 함께 옥소기를 형성하는 경우, R5은 수소 원자이며, R6은 수소 원자이거나 존재하지 않으며, R4는 히드록시, 알콕시, CF3및 할로겐(A가 피페리딘기일 경우, 브롬은 제외됨)으로부터 선택된 하나의 기에 의해 치환되거나 히드록시 및 알콕시로부터 선택된 여러 기에 의해 치환된 페닐기 이외의 기이며,
R2가 수소 원자이고, R3는 히드록시기인 경우, R5는 수소 원자이며, R6은 수소 원자이거나 존재하지 않으며, R4는 히드록시, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬, 및 염소로부터 선택된 하나의 기에 의해 치환되거나 히드록시 및 알콕시로부터 선택된 여러 기에 의해 치환된 페닐기 이외의 기이며,
화학식 (Ⅰ)의 화합물은 1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-(2-피리디닐)에탄올 또는 2-(2-피리디닐)시클로헥사논이 아닐 수 있다.
약제학적으로 허용되는 산으로는, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루빈산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 메탄술폰산, 캄파산, 옥살산 등이 언급될 수 있으며, 여기에 제한되는 것은 아니다.
약제학적으로 허용되는 염기로는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에틸아민, 3차 부틸아민 등이 있으며, 여기에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 바람직한 화합물은 화학식 (Ⅰ)의 화합물이며, 여기에서, 기는 피리디닐기, N-메틸피리디늄기, 피페리디닐기 또는 N-메틸피페리디닐기이다.
바람직한 치환기 R4는 페닐기 또는 치환된 페닐기, 특히 할로겐 원자, 바람직하게는 브롬 원자에 의해 치환된 페닐기이다.
유리하게는, 본 발명은 화학식 (Ⅰ)의 화합물이며, 여기에서, R5은 수소 원자 또는 화학식 (Ⅱ)의 기이다.
바람직한 기 R2및 R3은, R2및 R3이 함께 옥소기를 형성하거나, R2는 수소 원자이고, R3은 히드록시기인 것이다.
더욱 유리하게는, 본 발명은 아래와 같은 화학식 (Ⅰ)의 화합물에 관한 것이다:
- 1-(4-브로모페닐)-2-(1-메틸-2-피페리디닐)-1-에탄올,
- (R)-1-(4-브로모페닐)-2-(1-메틸-2-피페리디닐)-1-에타논,
- (S)-1-(4-브로모페닐)-2-(1-메틸-2-피페리디닐)-1-에타논,
- 1-(4-브로모페닐)-2-(1-메틸-2-피페리디닐)-1-에탄올,
- (S,S)-1-(4-브로모페닐)-2-(1-메틸-2-피페리디닐)-1-에탄올,
- (R,R)-1-(4-브로모페닐)-2-(1-메틸-2-피페리디닐)-1-에탄올,
- 1-메틸-2-[2-옥소-2-(4-브로모페닐)에틸]피리디늄 요오다이드.
본 발명의 바람직한 화합물의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가 염은 본 발명의 필수 부분을 형성한다.
본 발명은 또한, 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 제조방법에 관한 것이며, 이는 하기 화학식 (Ⅲ)의 화합물을 출발 물질로서 사용하여 예를 들어, 알킬 파라-톨루엔술포네이트 또는 알킬 트리플루오로메탄술포네이트와 같은 알킬화제로 알킬화시켜 하기 화학식 (Ⅳ)의 화합물을 수득하고;
화학식 (Ⅳ)의 화합물을 동일하거나 상이할 수 있는 하기 화학식 (Ⅴ)의 1종 또는 2종의 화합물과 반응시켜 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (Ⅰ/a)의 화합물을 수득할 수 있으며;
화학식 (Ⅰ/a)의 화합물을 HCl, HBr 또는 HI와 같은 할로겐화수소산 또는 NH4 +PF6 -와 같은 암모늄염으로 처리하여 하기 화학식 (Ⅰ/a')의 화합물을 수득할 수 있으며;
화학식 (I/a')의 화합물을 진한 염산 용액으로 가수분해시켜 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (Ⅰ/b)의 화합물을 수득할 수 있으며;
화학식 (Ⅰ/a), (Ⅰ/a') 및 (Ⅰ/b)의 화합물은 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (Ⅰ/c)의 화합물을 구성하며;
화학식 (Ⅰ/c)의 화합물을 NaI의 작용에 의해 상응하는 요오드화된 염으로 전환시켜 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (Ⅰ/d)의 화합물을 수득하고;
화학식 (Ⅰ/d)의 화합물을 예를 들어, 산화백금상에서 촉매적 수소첨가 반응을 일으켜서 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (Ⅰ/e)의 화합물을 수득하거나, 피리디늄염으로 처리하여 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (Ⅰ/f)의 화합물을 수득하고;
수득된 화합물을 촉매 수소화 반응으로 수소화시켜 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (Ⅰ/g)의 화합물을 수득하고;
화학식 (Ⅰ/b) 및 (Ⅰ/c) 내지 (Ⅰ/g)의 화합물(여기서, R2a및 R3a은 함께 옥소기를 형성한다)을 예를 들어, NaBH4와 같은 환원제로 처리하여 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (Ⅰ/h)를 수득하는 것이 가능하며;
화학식 (Ⅰ/h)의 화합물은 (R,R)-(-) 또는 (S,S)-(+)-N,N'-비스(3,5-디-3차-부틸살리실리덴-1,2-시클로헥산디아미노망간 (Ⅲ) 클로라이드와 같은 거울상선택성 환원 촉매를 사용하여 화학식 (Ⅰ/b) 및 (Ⅰ/c) 내지 (Ⅰ/g)의 화합물(여기서, R2a및 R3a은 함께 옥소기를 형성한다)로부터 순수한 거울상이성질체로서 수득될 수 있으며,
통상적인 분리 방법에 의해 정제될 수 있는 완전한 본 발명의 화합물을 구성하는 화학식 (Ⅰ/a) 내지 (Ⅰ/h)의 화합물을 필요에 따라 이것의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환시키고, 적합하게는 통상적인 분리 방법에 따라 이것의 이성질체로 분리시킴을 특징으로 한다:
상기 식에서,
Ra및 Rb는 질소 원자와 함께 5원 또는 6원 헤테로고리를 형성하며, 이 고리는 질소 원자 이외에 황, 산소 및 질소로부터 선택된 또 다른 헤테로 원자를 함유할 수 있으며,
Rc는 수소 원자 또는 화학식 (Ⅵ)의 기인(여기서, R4및 R1은 상기에 정의된 바와 같다)이고, 1종 이상의 화학식 (Ⅴ)의 화합물은 화학식 (Ⅵ)의 기를 함유하며,
R2a및 R3a는 함께 옥소기를 형성하거나, R2a및 R1이 추가의 결합을 형성하며, 이 경우, R3a는 상기에 정의된 바와 같은 NR'aR'b기이며,
R1및 R4는 상기에 정의된 바와 같으며,
R'6는 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기이며,
X는 수소 또는 플루오르 원자이며,
X'는 수소 원자, -NR'aR'b기(여기서, R'a및 R'b는 각각 Ra및 Rb를 의미할 수 있다) 또는 화학식 (Ⅶ)의 기인(여기서, R'a, R'b, R'1및 R'4은 각각 Ra, Rb, R1및 R4를 의미할 수 있다)이며,
X''는 수소 원자, 상기에 정의된 바와 같은 -NR'aR'b기 또는 화학식 (Ⅷ)의 기인(여기서, R'1및 R'4는 각각 R1및 R4을 의미할 수 있다)이며,
X'''는 수소 원자, 상기에 정의된 바와 같은 -NR'aR'b기 또는 화학식 (Ⅸ)의 기인(여기서, R'1, R'2a, R'3a및 R'4는 각각 R1, R2a, R3a및 R4을 의미할 수 있다)이며,
화학식 (Ⅰ/h)의 화합물에서의 X'''는 수소 원자, 상기에 정의된 바와 같은 -NR'aR'b기 또는 화학식 (Ⅹ)의 기인(여기서, R'1, R'2, R'3및 R'4는 상기에 정의된 바와 같다)이며,
Y-는 예를 들어, 파라-톨루엔술포네이트 또는 트리플루오로메탄술포네이트이며,
Y'-는 할로겐 음이온 또는 PF6 -기이며,
Y''-는 상기에 정의된 바와 같은 Y-또는 Y'-기이다.
본 발명의 화합물이 신규하다는 점 이외에, 이들은 진통 특성 및 인식 과정을 촉진하는 특성을 나타내며, 이러한 특성으로 인해 이 화합물을 알츠하이머병, 파킨슨병, 피크병, 코르사코프병, 및 전두엽성 및 피질하성 치매와 같은 신경변성 질환 및 뇌 노화와 관련된 인신력 저하 및 동통을 치료하는데 사용하는 경향이 있다.
본 발명은 또한, 활성 성분으로서 1종 이상의 화학식 (Ⅰ)의 화합물 및 1종 이상의 적합한 불활성 비독성 부형제를 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 약제 조성물중, 더욱 상세하게는, 경구 투여, 비경구 투여(정맥내 또는 피하내 투여) 및 비투여, 정제 또는 당의정, 설하정, 겔라틴 캡슐, 로젠게스, 좌약, 크림, 연고, 피부용 겔, 주입가능한 제조물, 마실수 있는 현탁액 등에 적합한 것이 언급될 수 있다.
사용되는 용량은 질환의 특성 및 중증 정도, 투여 경로, 환자의 연령 및 체중에 따라 조절된다. 용량은 1회 이상 투여로 하루에 0.01mg 내지 1g으로 변화된다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하고자 하는 것이며, 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다.
하기 제조 방법으로 본 발명의 화합물, 또는 본 발명의 화합물의 제조에 유용한 합성 중간체를 수득하였다.
제조 1: 2-플루오로-1-메틸피리디늄 4-메틸벤젠술포네이트
10mmol의 2-플루오로피리딘과 10mmol의 메틸 4-메틸벤젠술포네이트를 50ml의 둥근바닥 플라스크에서 혼합시키고, 질소 대기하에 70℃에서 6시간 동안 교반하였다. 백색 고형물로서 생성된 염을 하기 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
제조 2: 1-(1-페닐비닐)피롤리딘
100g의 분자체를 500℃에서 8시간 동안 가열시킨 후, 200ml의 무수성 에테르중의 22mmol의 피롤리딘과 20mmol의 아세토페논의 혼합물을 첨가하였다. 반응 혼합물을, 적외에서 상청액중에 케톤(C=0 1689cm-1)이 더 이상 관찰되지 않고, 에나민(C=C-N 1600cm-1)에 대한 흡광도가 최대가 될 때 까지 실온에서 교반하였다. 그 후, 혼합물을 여과하고, 분자체를 에테르로 세척하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 미정제 잔류물을 감압하에 증류 정제시켰다.
비점: 110℃/2mmHg
제조 3 내지 11을 제조 2에서와 동일한 방식으로 수행하였다.
제조 3: 4-(1-페닐비닐)몰폴린
비점: 125℃/2mmHg
제조 4: 1-[1-(4-메틸페닐)비닐]피롤리딘
비점: 135℃/10mmHg
제조 5: 1-[1-(4-메톡시페닐)비닐]피롤리딘
비점: 160℃/0.4mmHg
제조 6: 1-[1-(4-클로로페닐)비닐]피롤리딘
비점: 125℃/10mmHg
제조 7: 1-[1-(4-브로모페닐)비닐]피롤리딘
비점: 160℃/0.3mmHg
제조 8: 1-[1-(4-플루오로페닐)비닐]피롤리딘
비점: 140℃/0.3mmHg
제조 9: 1-[1-(2-브로모페닐)비닐]피롤리딘
비점: 130℃/0.3mmHg
제조 10: 1-[1-(3-브로모페닐)비닐]피롤리딘
비점: 165℃/0.3mmHg
제조 11: 1-(1-시클로헥센-1-일)피롤리딘
1g의 파라-톨루엔술폰산을 200ml의 건식 벤젠중의 22mmol의 피롤리딘과 20mmol의 시클로헥사논의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼하물을, 적외선에서 케톤이 사라지고, 동시에 에나민이 나타날 때 까지 환류하에 교반시켰다. 그 후, 용매를 증발제거하고, 미정제 잔류물을 진공하에 증류 정제하였다.
비점: 110℃/15mmHg
제조 12: 1-(1-시클로헥센-1-일)몰폴린
벤젠을 톨루엔으로 대체하고, 피롤리딘을 몰폴린으로 대체하여 제조 11에서와 동일한 방법으로 수행하였다.
비점: 140℃/15mmHg
제조 13: 2,6-디플루오로-1-메틸피리디늄 트리플루오로메탄술포네이트
10mmol의 2,6-디플루오로피리딘과 10mmol의 트리플루오로메탄술폰산을 50ml의 둥근바닥 플라스크에서 혼합시키고, 혼합물을 질소 대기하에 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 수득된 백색 고형물을 추가의 정제 없이 하기 반응에 직접 사용하였다.
제조 14: 1-{1-[4-(디메틸아미노)페닐]비닐}피롤리딘
제조 2에서와 동일한 방법으로 수행하였다.
제조 15: 1-[1-(2-플루오로페닐)비닐}피롤리딘
제조 2에서와 동일한 방법으로 수행하였다.
제조 16: 1-{1-[4-(메틸티오)페닐]비닐}피롤리딘
제조 2에서와 동일한 방법으로 수행하였다.
제조 17: 1-{1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]비닐}피롤리딘
제조 2에서와 동일한 방법으로 수행하였다.
제조 18: 2-플루오로-1-에틸피리디늄-4-메틸벤젠술포네이트
제조 2에서와 동일한 방법으로 수행하였다.
실시예 1: 1-메틸-2-[2-(4-메틸페닐)-2-옥소에틸]피리디늄 헥사플루오로포스페이트
제조 1에서 수득된 20mmol의 화합물을 질소 대기하에 15ml의 무수성 아세토니트릴중에 용해시키고, 10ml의 아세토니트릴중의 제조 4에서 수득된 22mmol의 화합물을 실온에서 한 방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반시켜, 용액을 붉게 만들었다. 용매를 진공하에 증발시키고, 점성의 적색 잔류물을 30ml의 진한 염산에서 채취하고, 3시간 동안 환류하에 가열하였다. 수득된 암갈색 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 22mmol의 암모늄 헥사플루오로포스페이트를 첨가하였다. 수득된 침전물을 여과제거하고, 냉각수 및 에틸 아세테이트로 세척하고, 에탄올로부터 재결정화시켰다.
융점: 163-165℃
원소 미량 분석:
C H N
% 이론값 47.05 3.95 3.92
% 실험값 47.18 3.88 3.81
실시예 2: 1-메틸-2-[2-(4-메틸페닐)-2-옥소에틸]피리디늄 요오다이드
실시예 1에서 수득된 10mmol의 화합물을 35ml의 아세톤에 용해시키고, 100mg의 15mmol의 NaI를 조금씩 첨가하였다. 즉각적으로 백색 침전물이 수득되었으며, 혼합물을 밀봉된 튜브에서 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 수득된 백색 고형물을 여과시키고, 아세톤으로 세척하였다.
융점: 191-193℃
원소 미량 분석:
C H N
% 이론값 49.56 4.16 4.13
% 실험값 49.82 4.12 4.40
실시예 3 내지 14는 실시예 1 및 2에서와 동일한 방법으로 수행하였다.
실시예 3: 1-메틸-2-(2-옥소-2-(4-메톡시페닐)에틸)피리디늄 헥사플루오로포스페이트
출발 화합물: 제조 1 및 5
용융점: 168-170℃
원소 미량 분석:
C H N
% 이론값 46.50 4.17 3.62
% 실험값 46.82 4.10 3.78
실시예 4: 1-메틸-2-[2-옥소-(4-메톡시페닐)에틸]피리디늄 요오다이드
출발 화합물: 실시예 3
융점: 214-216℃
원소 미량 분석:
C H N
% 이론값 47.78 4.37 3.79
% 실험값 48.67 4.68 4.02
실시예 5: 1-메틸-2-[2-옥소-2-(4-클로로페닐)에틸]피리디늄 헥사플루오로포스페이트
출발 화합물: 실시예 1 및 6
융점: 152-154℃
원소 미량 분석:
C H N
% 이론값 42.96 3.35 3.58
% 실험값 42.80 3.20 3.18
실시예 5: 1-메틸-2-[2-옥소-2-(4-클로로페닐)에틸]피리디늄 요오다이드
출발 화합물: 실시예 5
융점: 212-214℃
원소 미량 분석:
C H N
% 이론값 45.04 3.51 3.75
% 실험값 45.50 3.65 3.88
실시예 7: 1-메틸-2-[2-옥소-2-(4-브로모페닐)에틸]피리디늄 헥사플루오로포스페이트
출발 화합물: 실시예 1 및 7
융점: 185-187℃
원소 미량 분석:
C H N
% 이론값 38.62 3.01 3.22
% 실험값 38.43 3.10 3.54
실시예 8: 1-메틸-2-[2-옥소-2-(4-브로모페닐)에틸]피리디늄 요오다이드
출발 화합물: 실시예 7
융점: 222-224℃
원소 미량 분석:
C H N
% 이론값 40.30 3.14 3.36
% 실험값 40.46 3.30 3.26
실시예 9: 1-메틸-2-(2-옥소클로로헥실)피리디늄 헥사플루오로포스페이트
출발 화합물: 실시예 1 및 11 또는 12
원소 미량 분석:
C H N
% 이론값 42.97 4.81 4.18
% 실험값 43.21 4.76 4.01
실시예 10: 1-메틸-2-(2-옥소시클로헥실)피리디늄 요오다이드
출발 화합물: 실시예 9
융점: 151-153℃
원소 미량 분석:
C H N
% 이론값 45.42 5.09 4.42
% 실험값 45.76 4.96 4.6
실시예 11: 1-메틸-2-[2-옥소-2-(3-브로모페닐)에틸]피리디늄 헥사플루오로포스페이트
출발 화합물: 제조 1 및 10
실시예 12: 1-메틸-2-[2-옥소-2-(3-브로모페닐)에틸]피리디늄 요오다이드
출발 화합물: 실시예 11
융점: 217-218℃
원소 미량 분석:
C H N
% 이론값 40.30 3.14 3.36
% 실험값 40.20 3.25 2.90
실시예 13: 1-메틸-2-[2-옥소-2-(2-브로모페닐)에틸]피리디늄 헥사플루오로포스페이트
출발 화합물: 제조 1 및 9
실시예 14: 1-메틸-2-[2-옥소-2-(2-브로모페닐)에틸]피리디늄 요오다이드
출발 화합물: 실시예 13
융점: 204-205℃
원소 미량 분석:
C H N
% 이론값 40.30 3.14 3.36
% 실험값 40.26 3.32 3.04
실시예 15a: 1-메틸-2-[2-옥소-(2-플루오로페닐)에틸]피리디늄 요오다이드
제조 15에서 수득된 화합물로부터 출발하여 실시예 1 및 2에서와 동일한 방법으로 수행하였다.
실시예 15b: 1-(2-플루오로페닐)-2-(1-메틸-2-피페리디닐)에타논 히드리요오다이드
실시예 15a에서 수득된 3mmol의 화합물을 150ml의 에탄올중에 용해시키고, 50mg의 산화백금을 한꺼번에 첨가하였다. 24℃에서 5atm의 초기 압력으로 수소화를 수행하였다. 이론적 용량의 수소가 관찰되는 경우(약 3시간 후), 촉매를 여과제거하고, 에탄올로 세척하였다. 용매를 증발 제거하고, 수득된 잔류물을 재결정화시켰다.
융점: 118-119℃
실시예 16 내지 21을 실시예 15b에서와 동일한 방법으로 수행하였다.
실시예 16: 2-(1-메틸-2-피페리디닐)-1-(4-메톡시페닐)-1-에타논 히드리요오다이드
초기 화합물: 실시예 4
융점: 201-203℃
원소 미량 분석:
C H N
% 이론값 47.99 5.91 3.73
% 실험값 48.10 6.01 3.45
실시예 17: 2-(1-메틸-2-피페리디닐)-1-(4-클로로페닐)-1-에타논 히드리요오다이드
초기 화합물: 실시예 6
융점: 158-160℃
원소 미량 분석:
C H N
% 이론값 44.32 5.05 3.69
% 실험값 44.46 5.32 3.68
실시예 18: 2-(1-메틸-2-피페리디닐)-1-(4-브로모페닐)-1-에타논 히드리요오다이드
초기 화합물: 실시예 8
융점: 182-184℃
원소 미량 분석:
C H N
% 이론값 39.72 4.53 3.31
% 실험값 39.81 4.60 3.54
실시예 18a: (R)-2-(1-메틸-2-피페리디닐)-1-(4-브로모페닐)-1-에타논 히드로클로라이드
건식 CH2Cl2(10ml)중의 옥살릴 클로라이드 용액을 오븐-건조된 25ml의 플라스크에 넣고, 가스를 제거하고, 질소로 채웠다. DMSO(10mmol)을 -50 내지 -60℃에서 주사기를 통해 한 방울씩 첨가하였다. CH2Cl2(5ml)중의 실시예 60(2) 용액(0.5mmol)을 5분 내에 한 방울씩 첨가하고, 추가로 30분 동안 계속 교반하였다. 트리에틸아민(30mmol)을 첨가하고, 용액을 10분 동안 교반한 후, 실온에서 가온시켰다. 그 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 수용액을 CH2Cl2로 추출하였다. 혼합된 유기상을 (MgSO4)에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, AcOEt-MeOH-NH4OH)에 의해 정재하여 불안정한 밝은 황색 오일을 수득하였으며, 이를 즉시 HCl-에테르 용액에 용해시켜 백색 고형물을 생성시켰다. 이 고형물을 MeOH-에테르로부터 재결정화시켜 순수한 표제 생성물을 수득하였다.
융점: 191-194℃
[α]=+10(c=0.1; MeOH)
실시예 18b: (S)-2-(1-메틸-2-피페리디닐)-1-(4-브로모페닐)-1-에타논 히드로클로라이드
표제 생성물을, 실시예 60(1)의 화합물로부터 출발하여 실시예 18a와 동일한 방법을 이용하여 수득하였다.
융점: 192-194℃
[α]=-9(c=0.1; MeOH)
실시예 19: 2-(1-메틸-2-피페리디닐)시클로헥사논 히드리요오다이드
출발 화합물: 실시예 10
융점: 160-162℃
실시예 20: 2-(1-메틸-2-피페리디닐)-1-(3-브로모페닐)-1-에타논 히드리요오다이드
출발 화합물: 실시예 12
융점: 134-136℃
원소 미량 분석:
C H N
% 이론값 39.72 4.53 3.31
% 실험값 39.88 4.45 3.26
실시예 21: 2-(1-메틸-2-피페리디닐)-1-(2-브로모페닐)-1-에타논 히드리요오다이드
출발 화합물: 실시예 14
융점: 163.5-164℃
원소 미량 분석:
C H N
% 이론값 39.72 4.53 3.31
% 실험값 39.66 4.47 3.26
실시예 22: 1-메틸-2-[2-페닐-2-(1-피롤리디닐)에테닐]피리디늄 헥사플루오로포스페이트
제조 1에서 수득된 20mmol의 화합물을 질소 대기하에 15ml의 건식 아세토니트릴중에 용해시켰다. 10ml의 아세토니트릴중의 제조 2에서 수득된 22mmol의 화합물 용액을 실온에서 교반시키면서 한 방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 14시간 동안 실온에서 교반시킨 후, 2시간 동안 80℃에서 교반시켰다. 용액을 붉게되었다. 용매를 감압하에 증발 건조시키고, 30ml의 냉각수를 첨가한 후, 20ml의 에틸 아세테이트/에테르(1/1)중의 22mmol의 암모늄 헥사플루오로포스페이트를 첨가하여 점성의 적색 잔류물을 수득하였다. 여과하고, 물 및 AcOEt/Et)(1/1)로 세척하고, 순수한 표제 생성물을 수득하였다.
융점: 143-145℃
원소 미량 분석:
C H N
% 이론값 52.67 5.16 7.83
% 실험값 52.97 5.26 7.81
실시예 23: 1-메틸-2-[2-페닐-2-(1-피롤리디닐)에테닐]피리디늄 요오다이드
실시예 2에서와 동일한 방법을 이용하였다.
융점: 200-202℃
실시예 24: 1-메틸-2-[20(4-몰폴리닐)-2-페닐에테닐]피리디늄 헥사플루오로포스페이트
실시예 22에서와 동일한 방법을 이용하였다.
출발 화합물: 제조 1 및 3
융점: 168-170℃
원소 미량 분석:
C H N
% 이론값 50.71 4.96 6.57
% 실험값 50.68 4.88 6.44
실시예 25: 1-메틸-2-[2-(4-몰폴리닐)-2-페닐에테닐]피리디늄 요오다이드
실시예 2에서와 동일한 공정을 수행하였다.
실시예 26: 1-메틸-2-(4-몰폴리닐)-6-[2-(4-몰폴리닐)-2-페닐에테닐]-피리디늄 헥사플루오로포스페이트
제조 13에서 수득된 20mmol의 화합물을 질소 대기하에서 15ml의 건식 아세토니트릴에 용해시켰다. 제조 3에서 수득된 22mmol의 화합물 및 22mmol의 몰폴린을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반시키고, 2시간 동안 80℃에서 교반시켰다. 그 후, 생성물을 실시예 22에서와 동일한 방법으로 수행하였다.
실시예 27: 1-메틸-2-(4-몰폴리닐)-6-[2-(4-몰폴리닐)-2-페닐에테닐]-피리디늄 요오다이드
실시예 2에서와 동일한 방법으로 수행하였다.
융점: 214-216℃
실시예 28: 1-메틸-2,6-비스(2-옥소-2-페닐에틸)피리디늄 트리플루오로메탄술포네이트
제조 13에서 수득된 20mmol의 화합물을 15ml의 건식 아세토니트릴에 용해시켰다. 15ml의 아세토니트릴에 제조 2에서 수득된 44mmol의 화합물 용액을 질소 대기하에서 교반시키면서 0℃에서 한 방울씩 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 14시간 동안 실온에서 교반시켰다. 용액은 적색이 되었다; 그 후, 용매를 증발 제거하고, 수득된 점성의 적색 잔류물을 50ml의 진한 염산에서 취하고, 3시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 표제 화합물은 백색 니들의 형태로 결정화시키고, 여과시키고, 냉각수 및 에틸 아세테이트로 세척하였다.
융점: 175℃
원소 미량 분석:
C H N
% 이론값 57.61 4.61 2.92
% 실험값 57.82 4.40 2.99
실시예 29: 1-메틸-2,6-비스(2-옥소-2-페닐에틸)피리디늄 요오다이드
실시예 2에서와 동일한 방법으로 수행하였다.
융점: 197-199℃
원소 미량 분석:
C H N
% 이론값 57.76 4.41 3.06
% 실험값 57.88 4.52 3.35
실시예 30: 2,6-비스[2-(4-브로모페닐)-2-옥소에틸]-1-메틸피리디늄 트리플루오로메탄술포네이트
실시예 28에서와 동일한 방법으로 수행하였다.
출발 화합물: 제조 13 및 7
실시예 31: 2,6-비스[2-(4-브로모페닐)-2-옥소에틸]-1-메틸피리디늄 요오다이드
실시예 2에서와 동일한 방법으로 수행하였다.
실시예 32: 1-메틸-2,6-비스(2-옥소시클로헥실)피리디늄 헥사플루오로포스페이트
15ml의 아세토니트릴에 용해시킨 제조 13에서 수득된 20mmol의 화합물 및 15ml의 아세톤에 용해시킨 제조 11에서 수득된 44mmol의 화합물을 질소 대기하에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 다시 가온시키고, 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용액은 적색이 되었으며, 감압하에 용매를 증발시킨 후, 50ml의 진한 염산중에서 잔류물을 취하고, 환류하에 3시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 용액을 여과하여 모든 고형 불순물을 제거하고, 22mmol의 NH4PF6를 첨가하였다. 에틸 아세테이트로 추출시키고, MgSO4상에서 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증발시키고, 수득된 고형물을 에탄올/에틸 아세테이트 혼합물로부터 재결정화시켰다.
원소 미량 분석:
C H N
% 이론값 50.10 5.61 3.25
% 실험값 50.28 5.31 3.66
실시예 33: 1-메틸-2,6-비스(2-옥소시클로헥실)피리디늄 요오다이드
실시예 2에서와 동일한 방법으로 수행하였다.
실시예 34: 1-메틸-2-[2-(4-메틸페닐)-2-옥소에틸]-6-(2-옥소-2-페닐에틸)-피리디늄 트리플루오로메탄술포네이트
15ml의 건식 아세토니트릴에 용해시킨 제조 13에서 수득된 20mmol의 화합물 및 10ml의 아세토니트릴에 용해시킨 제조 2에서 수득된 22mmol의 화합물을 질소 대기하에서 0℃에서 한 방울씩 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 10ml의 아세토니트릴중의 제조 4에서 수득된 22mmol의 화합물을 첨가한 후, 반응 혼합물을 추가로 14시간 동안 교반하아였다. 그 후, 용매를 증발 제거하고, 수득된 점성 적색 잔류물을 50ml의 진한 염산에서 취하고, 3시간 동안 환류하에 가열하였다. 냉각 후, 표제 화합물을 백색 니틀의 형태로 결정화시키고, 이를 여과시키고, 물 및 에틸 아세테이트로 연속 세척하였다.
융점: 188-190℃
원소 미량 분석:
C H N
% 이론값 58.40 4.50 2.84
% 실험값 58.54 4.76 2.78
실시예 35: 1-메틸-2-[2-(4-메틸페닐)-2-옥소에틸]-6-(2-옥소-2-페닐에틸)-피리디늄 요오다이드
실시예 2에서와 동일한 방법으로 수행하였다.
융점: 205-206℃
원소 미량 분석:
C H N
% 이론값 58.59 4.71 2.91
% 실험값 58.65 4.65 2.76
실시예 36 내지 49는 실시예 34 및 35에서와 동일한 방법으로 수행하였다.
실시예 36: 2-[2-(4-클로로페닐)-2-옥소에틸]-1-메틸-6-(2-옥소-2-페닐에틸)-피리디늄 트리플루오로메탄술포네이트
출발 화합물: 제조 13, 2 및 6
융점: 199-210℃
실시예 37: 2-[2-(4-클로로페닐)-2-옥소에틸]-1-메틸-6-(2-옥소-2-페닐에틸)-피리디늄 요오다이드
출발 화합물: 실시예 36
융점: 213-215℃
실시예 38: 2-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-1-메틸-6-(2-옥소-2-페닐에틸)-피리디늄 트리플루오로메탄술포네이트
출발 화합물: 제조 13, 2 및 8
실시예 39: 2-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-1-메틸-6-(2-옥소-2-페닐에틸)-피리디늄 요오다이드
출발 화합물: 제조 38
융점: 220-222℃
실시예 40: 2-[2-(4-브로모페닐)-2-옥소에틸]-1-메틸-6-(2-옥소-2-페닐에틸)-피리디늄 트리플루오로메탄술포네이트
출발 화합물: 제조 13, 2 및 7
실시예 41: 2-[2-(4-브로모페닐)-2-옥소에틸]-1-메틸-6-(2-옥소-2-페닐에틸)-피리디늄 요오다이드
출발 화합물: 실시예 40
융점: 218-220℃
실시예 42: 2-[2-(4-브로모페닐)-2-옥소에틸]-6-[2-(4-클로로페닐)-2-옥소에틸]-1-메틸피리디늄 트리플루오로메탄술포네이트
출발 화합물: 제조 13, 6 및 7
융점: 226-228℃
실시예 43: 2-[2-(4-브로모페닐)-2-옥소에틸]-6-[2-(4-클로로페닐)-2-옥소에틸]-1-메틸피리디늄 요오다이드
출발 화합물: 실시예 42
융점: 226-227℃
실시예 44: 2-[2-(4-메톡시페닐)-2-옥소에틸]-1-메틸-6-(2-옥소-2-페닐에틸)-피리디늄 트리플루오로메탄술포네이트
출발 화합물: 제조 13, 2 및 5
융점: 193-195℃
실시예 45: 2-[2-(4-메톡시페닐)-2-옥소에틸]-1-메틸-6-(2-옥소-2-페닐에틸)-피리디늄 요오다이드
출발 화합물: 실시예 44
융점: 203-205℃
실시예 46: 2-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-6-[2-(4-메톡시페닐)-2-옥소에틸]-1-메틸피리디늄 트리플루오로메탄술포네이트
출발 화합물: 제조 13, 5 및 8
융점: 208-210℃
실시예 47: 2-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-6-[2-(4-메톡시페닐)-2-옥소에틸]-1-메틸피리디늄 요오다이드
출발 화합물: 실시예 46
융점: 219-220℃
실시예 48: 2-[2-(4-메톡시페닐)-2-옥소에틸]-1-메틸-6-[2-(4-메틸페닐)-2-옥소에틸]피리디늄 트리플루오로메탄술포네이트
출발 화합물: 제조 13, 4 및 5
실시예 49: 2-[2-(4-메톡시페닐)-2-옥소에틸]-1-메틸-6-[2-(4-메틸페닐)-2-옥소에틸]피리디늄 요오다이드
출발 화합물: 실시예 48
실시예 50: 1-(4-메톡시페닐)-2-{1-메틸-6-[2-(4-메틸페닐)-2-옥소에틸]-2-피페리디닐}-1-에타논 히드리요오다이드
실시예 49에서 수득된 3mmol의 화합물을 150ml의 에탄올중에 용해시킨 후, 70mg의 산화백금을 한번에 첨가하였다. 24℃에서 3atm의 초기압에서 수소화를 수행하였다. 이론상 용량의 수소가 관찰되는 경우(약 3시간 후), 촉매를 여과시키고, 에탄올로 세척하였다. 그 후, 용매를 증발 제거하고, 표제 화합물을 백색 고형물의 형태로 수득하였다.
실시예 51 내지 56은 실시예 50에서와 동일한 방법으로 수행하였다.
실시예 51: 2-{1-메틸-6-[2-(4-메틸페닐)-2-옥소에틸]-2-피페리디닐}-1-페닐-1-에타논 히드리요오다이드
출발 화합물: 실시예 35
융점: 192-193℃
실시예 52: 1-(4-클로로페닐)-2-[1-메틸-6-(2-옥소-2-페닐에틸)-2-피페리디닐]-1-에타논 히드리요오다이드
출발 화합물: 실시예 37
융점: 152-154℃
실시예 53: 1-(4-플루오로페닐)-2-[1-메틸-6-(2-옥소-2-페닐에틸)-2-피페리디닐]-1-에타논 히드리요오다이드
출발 화합물: 실시예 39
융점: 152-154℃
실시예54:1-(4-브로모페닐)-2-{6-[2-(4-클로로페닐)-2-옥소에틸]-1-메틸-2-피페리디닐}-1-에타논 히드리요오다이드
출발 화합물: 실시예 43
융점: 200-202℃
실시예 55: 1-(4-브로모페닐)-2-[1-메틸-6-(2-옥소-2-페닐에틸)-2-피페리디닐]-1-에타논 히드리요오다이드
출발 화합물: 실시예 41
실시예56:1-(4-브로모페닐)-2-{6-[2-(4-브로모페닐)-2-옥소에틸]-1-메틸-2-피페리디닐}-1-에타논 히드리요오다이드
출발 화합물: 실시예 31
실시예 57a: 2-{2-[4-(디메틸아미노)페닐]-2-옥소에틸}-1-메틸피리디늄 요오다이드
제조 14에서 수득된 화합물로부터 출발하여 실시예 1 및 2에서와 동일한 방법으로 수행하였다.
실시예 57b: 1-[4-(디메틸아미노)페닐]-2-(2-피리디닐)에타논
실시예 57a에서 수득된 8mmol의 화합물을 15g의 끓는 피리딘 히드로클로라이드에 첨가하고, 수득된 탁한 용액을 환류하에 10분 동안 가열하였다. 뜨거운 반응 혼합물을 30g의 얼음 및 20ml의 암모늄 히드록시드 37%에 부었다. 약 2시간 동안 아이스 배스에서 냉각시키자, 표제 화합물이 결정화되었으며, 결정체를 여과하고, 냉각수로 세척하였다.
실시예 58: 1-(4-브로모페닐)-2-(2-피리디닐)-1-에탄올
단계 A: 1-(4-브로모페닐)-2-(2-피리디닐)-1-에타논
실시예 8에서 수득된 8mmol의 화합물을 15g의 끓는 피리딘 히드로클로라이드에 첨가하고, 수득된 탁한 용액을 환류하에 10분 동안 가열하였다. 뜨거운 반응 혼합물을 30g의 얼음 및 20ml의 암모늄 히드록시드 37%에 부었다. 약 2시간 동안 아이스 배스에 냉각시키자, 표제 화합물이 황녹색 결정체의 형태로 결정화되었으며, 이를 여과시키고, 냉각수로 세척하였다.
단계 B: 1-(4-브로모페닐)-2-(2-피리디닐)-1-에탄올
15ml의 에탄올중에 용해된 단계 A에서 수득된 1mmol의 화합물 및 1.5mmol의 NaBH4를 두 부분으로 나누어서 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반시킨 후, 반응을 0.5ml의 아세트산을 사용하여 정지시켰다; 10% NaOH를 갖는 혼합물을 염기성을 띠었으며, 디클로로메탄(3x15ml)으로 추출하였다. 유기상을 MgSO4상에서 건조시키고, 증발시키고, 수득된 고형물을 에탄올로부터 재결정화시켰다.
실시예 58a: S-(-)1-(4-브로모페닐)-2-(2-피리디닐)-1-에탄올
에탄올(2.34ml)로 변형된 NaBH4(1.51g, 40mmol) 용액 및 CHCl3(40ml)중의 테트라히드로푸르푸릴 알코올(20ml)을 -20℃에서 질소 대기하에 CHCl3(30ml)중의 (R,R)-(-)-쟈코브신 MnCl 촉매(420mg) 및 실시예 58의 단계 A에서 수득된 화합물 용액(8.28g, 30mmol)에 한 방울씩 첨가하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고, 완료시에 포화된 NH4Cl 용액(15ml)을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 수용액을 CH2Cl2로 추출하고, 추출물을 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 클로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트-석유 에테르)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
융점: 161-162℃
[α]=-34(c=1, CHCl3)
원소 미량 분석:
C H N
% 이론값 56.14 4.35 5.04
% 실험값 56.25 4.06 4.99
실시예 58b: R-(+)-1-(4-브로모페닐)-2-(2-피리디닐)-에탄올
(S,S)-(+)-쟈코브센 MnCl 촉매를 사용하여 실시예 58a에서와 동일한 방법으로 사용하여 표제 생성물을 수득하였다.
융점: 161-162.5℃
[α]=+34(c=1, CHCl3)
원소 미량 분석:
C H N
% 이론값 56.14 4.35 5.04
% 실험값 56.25 4.06 4.99
실시예 59: 1-(4-브로모페닐)-2-(2-피페리디닐)-1-에탄올
실시예 58에서 수득된 1mmol의 화합물을 20ml의 아세트산에 용해시키고, 8mg의 산화백금을 첨가하였다. 24℃에서 3atm의 초기압에서 시작하여 수소화를 수행하였다. 반응 3시간 후, 촉매를 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 용매를 증방제거하고, 수득된 잔류물을 10% 수산화나트륨 용액에 용해시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 증발시켜 백색 고형물 형태의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 60: 1-(4-브로모페닐)-2-(1-메틸-2-피페리디닐)-1-에탄올
실시예 18에서 수득된 화합물로부터 시작하여, 실시예 58의 단계 B에서와 동일한 방법으로 수행하였다.
실시예 60(1): (S,S)-(-)-1-(4-브로모페닐)-2-(1-메틸-2-피페리디닐)-1-에탄올
아세트산(20ml)중의 실시예 58a에서 수득된 화합물(1mmol)에 산화백금(20mg)을 첨가하고, 용액을 20℃에서 5atm하에서 수소화시켰다. 촉매 및 용매를 제거한 후, 디클로로메탄 및 수성 탄산나트륨을 첨가하고, 세척하고, 유기상을 건조시킨 후, 증발시켜 (S,S)-(-)-4'-브로모-노르세다민과 (R,S)-(1)-4'-브로모-노랄로세다민의 두 입체이성질체의 혼합물을 제공하였다. 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)로부터 재결정화시켜 순수한 1-(4-브로모페닐)-2-(2-피페리디닐)에탄올의 S,S-이성질체를 생성시키고, 이를 아세토니트릴(25ml) 및 수성 포름알데히드(37%, 25ml)중에 용해시켰다. 그 후, 나트륨 시아노보로히드리드(25ml)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반시키고, 아세트산을 첨가하였다. 20분 후, 용액을 수성 수산화나트륨으로 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출하고, 추출물을 건조시키고, 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트-석유 에테르 1:1로부터 재결정화됨)로 정제시켜 표제 생성물을 수득하였다.
융점: 102-104℃
[α]=-28(c=1, EtOH)
원소 미량 분석:
C H N
% 이론값 56.38 6.76 4.70
% 실험값 56.72 6.66 5.01
실시예 60(2): (R,R)-(+)-1-(4-브로모페닐)-2-(1-메틸-2-피페리디닐)-1-에탄올
실시예 58b에서 수득된 화합물로부터 시작하여 실시예 60(1)에서와 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다.
융점: 102-104℃
[α]=+28(c=1, EtOH)
원소 미량 분석:
C H N
% 이론값 56.38 6.76 4.70
% 실험값 56.81 6.82 4.76
실시예 61a: 2-{2-[4-(메틸티오)페닐]-2-옥소에틸}-1-메틸피리디늄 요오다이드
제조 16에서 수득된 화합물로부터 출발하여 실시예 1 및 2에서와 동일한 방법으로 수행하였다.
실시예 61b: 1-[4-(메틸티오)페닐]-2-(2-피리디닐)에타논
실시예 61a에서 수득된 화합물로부터 출발하여 실시예 57b에서와 동일한 방법으로 수행하였다.
융점: 118-119.5℃
실시예 62: 1-메틸-2-[2-(4-클로로페닐)-2-히드록시에틸]피리디늄 요오다이드
실시예 6에서 수득된 화합물로부터 출발하여 실시예 58의 단계 B에서와 동일한 방법으로 수행하였다.
융점: 172-173.5℃
실시예 63: 1-메틸-2-{2-히드록시-2-[4-(메틸티오)페닐]에틸}피리디늄 요오다이드
실시예 61a에서 수득된 화합물로부터 출발하여 실시예 58의 단계 B에서와 동일한 방법으로 수행하였다.
융점: 145-148℃
실시예 64: 2-{2-[4-(디메틸티오)페닐]-2-(2-피리디닐)에탄올
실시예 57a에서 수득된 화합물로부터 출발하여 실시예 58의 단계 B에서와 동일한 방법으로 수행하였다.
실시예 65: 1-[4-(메틸티오)페닐]-2-(2-피리디닐)에탄올
실시예 61b에서 수득된 화합물로부터 출발하여 실시예 58의 단계 B에서와 동일한 방법으로 수행하였다.
실시예 66a: 1-메틸-2-{2-옥소-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}피리디늄 요오다이드
제조 17에서 수득된 화합물로부터 출발하여 실시예 1 및 2에서와 동일한 방법으로 수행하였다.
실시예 66b: 2-(2-피리디닐)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에탄올
단계 A: 2-(2-피리디닐)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에타논
실시예 66a에서 수득된 화합물로부터 출발하여 실시예 57b에서와 동일한 방법으로 수행하였다.
단계 B: 2-(2-피리디닐)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에탄올
단계 A에서 수득된 화합물로부터 출발하여 실시예 58의 단계 B에서와 동일한 방법으로 수행하였다.
융점: 156-158℃
실시예 67: 1-(2-플루오로메틸)-2-(2-피리디닐)에탄올
실시예 15a에서 수득된 화합물로부터 출발하여 실시예 66b에서와 동일한 방법으로 수행하였다.
융점: 71-73℃
실시예 68: 1-(3-브로모페닐)-2-(2-피리디닐)에탄올
실시예 12에서 수득된 화합물로부터 출발하여 실시예 66b에서와 동일한 방법으로 수행하였다.
융점: 82-84℃
실시예 69: 1-(2-브로모페닐)-2-(2-피리디닐)에탄올
실시예 14에서 수득된 화합물로부터 출발하여 실시예 66b에서와 동일한 방법으로 수행하였다. 오일.
실시예 70: 2-(2-피페리디닐)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에탄올
실시예 66b에서 수득된 화합물로부터 출발하여 실시예 59에서와 동일한 방법으로 수행하였다.
융점: 95-98℃
실시예 71: 1-(4-클로로페닐)-2-(1-메틸-2-피페리디닐)에탄올
실시예 17에서 수득된 화합물로부터 출발하여 실시예 58의 단계 B에서와 동일한 방법으로 수행하였다.
융점: 84-87℃
실시예 72: 2-(1-메틸-2-피페리디닐)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에탄올
실시예 66b의 단계 A에서 수득된 화합물로부터 출발하여 실시예 58의 단계 B에서와 동일한 방법으로 수행하였다.
실시예 73: 2-[2-(4-브로모페닐)-2-옥소에틸]-1-에틸피리디늄 클로라이드
암모늄 헥사플루오로포스페이트를 첨가하지 않고, 제조 1 및 7로부터 출발하여 실시예 1에서와 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다.
융점: 112-114℃
실시예 74: 2-[2-(4-브로모페닐)-2-히드록시에틸]-1-메틸피리디늄 클로라이드
실시예 8의 화합물로부터 출발하여 실시예 58의 단계 B에서와 동일한 방법으로 수행하였다.
융점: 64-65℃
본 발명의 화합물의 약리학적 연구
실시예 A: 급성 독성 연구
8마리의 마우스(26±2그램)를 포함하는 각 군에 경구 투여한 후, 급성 독성을 평가하였다. 처리 첫째 날의 코스중에 일정 간격으로 동물을 관찰하고, 이를 2주 동안 매일 관찰하였다. LD50(동물의 50%가 치사에 이르게 하는 용량)을 평가하고, 본 발명의 낮은 독성을 입증하였다.
실시예 B: NMRI 마우스에서 페닐-p-벤조퀴논(PBQ)에 의해 유도된 복부 수축
PBQ중의 알코올 용액의 복막내 투여는 마우스에서 복부 경련을 유도하였다(SIEGMUND et al., Proc. Soc. Exp. Biol., 1957, 95, 729-731). 이 경련은 뒷 다리의 신장에 의한 복부 근육의 반복되는 수축을 특징으로 한다. 대부분의 진통제는 이러한 복부 경련에 길항작용을 한다(COLLIER et al., Brit. J. Pharmacol. Chem., 1968, 32, 295-310). t=0일 때, 동물의 무게를 측정하고, 연구하려는 화합물을 복막내로 투여하였다. 대조구 동물 군에는 화합물에 사용되는 용매를 제공하였다. t=30분에, PBQ(0.2%) 알코올 용액을 0.25ml/마우스의 용량으로 복막내로 투여하였다. PBQ의 투여 직 후, 동물을 플렉시슬라스(L=19.5; I.D.=5cm)의 실린더에 위치시켰다. t=35분에서 t=45분까지, 동물의 반응을 관찰하고, 동물당 복부 경련의 총 수를 기록하였다. 연구한 화합물의 활성 용량으로 대조구 동물에서 측정된 복부 경련의 수의 억제 %로서 결과를 나타내었다.
수득된 결과는 낮은 활성 용량에 대해 30 내지 90%의 억제율을 나타내며, 이는 본 발명의 화합물의 진통 특성을 입증해준다.
실시예 C: 위스타르 쥐(Wistar rat)에서 사회성 인식
1982년 토르(THOR) 및 홀로웨이(HOLLOWAY)(J. Comp. Physiol., 1982, 96, 1000-1006)에 의해 초기 설명된 사회성 인식 테스트는 후에 새로운 화합물의 기억인식 효과를 연구하기 위해 많은 저자에 의해 제안되었다(DANTZER et al., Psychopharmacology, 1987, 91, 363-368; PERIO et al., Psychopharmacology, 1989, 97, 262-268). 시험은 쥐의 후각 기억력의 일반적인 표현 및 이를 잊어버리는 일반적 경향을 기초로 하고 있으며, 어른 쥐에 의한 같은 종류의 어린 쥐의 인식에 의해 기억력을 평가하였다. 임의로 취해진 어린 쥐(생후 21일)를 어른 쥐를 가둔 우리에 5분 동안 넣어두었다. 비디오 관찰 결과, 어른 쥐의 사회성 인식 행동이 관찰되었으며, 이의 전체적인 존속 기간을 측정하였다. 그 후, 어린 쥐를 어른 쥐의 우리에서 빼내서, 두번째 도입이 이루어질 때 까지 개인 우리에 넣었다. 어른 쥐에 화합물을 주입하고, 2시간 후, 다시 어린 쥐를 넣었다(5분). 그 후, 사회성 인식 행동이 관찰되었으며, 이 존속 기간을 측정하였다. 평가 기준은 2회의 마주침에서 "인식" 시간의 차를 초로 나타낸 것이다(T2-T1).
수득된 결과는 0.3 내지 3mg/kg의 투여량에 대해 -20s 내지 -45s의 차(T2-T1)를 나타냈으며, 이는 본 발명의 화합물이 낮은 투여량으로 기어력을 매우 증진시킨다는 것을 의미한다.
실시예 D: 위스타르 쥐(Wistar rat)의 사물 인식
위스타르 쥐의 사물 인식 테스트는 엔나세우르(ENNACEUR) 및 델라코르(DELACOUR)(Behav. Brain Res., 1988, 31, 47-59)에 의해 초기에 개발되었다. 시험은 동물의 자연적인 탐사 활동에 기초를 두고 있으며, 이는 사람에서 발잘적인 기억을 특징으로 한다. 이러한 기억력 테스트는 노화(SCALI et al., Eur. J. Pharmacol., 1997, 325, 173-180) 및 콜린성 기능장애(BARTOLINI et al., Pharm. Biochem. Behav. 1996, 53(2), 277-283)에 민감하여, 매우 비슷한 형태의 두개의 사물(하나는 친숙한 것이며, 다른 하나는 새로운 것임)의 탐사 차이에 기초를 두고 있다. 시험 전에, 동물이 환경에 익숙해지도록 하였다(사물 없이). 첫 번째 세션 코스에서, 쥐를 2개의 동일한 사물이 있는 곳에 가두었다(3분). 탐사 기간을 각각의 사물에 대해 평가하였다. 24시간 후 두 번째 세션(3분) 코스에서, 2개의 사물중 하나를 새것으로 바꾸었다. 각각의 사물에 대한 탐사 기간을 평가하였다. 평가 기준은 두 새로운 사물에 대한 탐사 시간과 두 번째 세션 코스에서 친숙한 사물에 대한 탐사 시간의 차(델타)를 초로 나타낸 것이다. 각각의 세션 30분 전에 담체를 미리 복막내 투여한 대조구 동물은 친숙한 사물과 새로운 사물에 대해 동일한 성향을 나타내었으며, 이는 먼저 도입된 사물을 잊어버렸다는 것을 의미한다. 기억인식을 증진시키는 본 화합물로 처리한 동물은 새로운 사물에 대해 우선적으로 탐사하였으며, 이는 먼저 도입된 사물을 아직 기억하고 있다는 것을 의미한다.
수득된 결과는 0.03 내지 3mg/kg의 투여량에 대해 5s 내지 10s의 차(델타)를 나타냈으며, 이는 본 발명의 화합물이 낮은 투여량으로 기억력을 매우 증진시킨다는 것을 의미한다.
실시예 E: 약제 조성물
하기 활성 성분 10mg을 각각 포함하는 1000개 정제의 제조를 위한 제형:
2-(1-메틸-2-피페리디닐)-1-(4-브로모페닐)
-1-에타논 히드리요오다이드(실시예 18) ------------------------ 10g
히드록시프로필 셀룰로오스 ------------------------------------ 2g
밀 녹말 ------------------------------------------------------ 10g
락토스 ------------------------------------------------------- 100g
마그네슘 스테아레이트 ---------------------------------------- 3g
활석 --------------------------------------------------------- 3g
본 발명의 화합물은 진통 및 기억력 향상에 매우 효과적이었다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 이것의 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:
    상기 식에서,
    A는 피리딘기, 피리디늄기 또는 피페리딘기이며,
    R2는 수소 원자이고, R3는 히드록시기이거나, R2및 R3이 함께 옥소기를 형성하며,
    R4는 치환되거나 비치환된 페닐기, 치환되거나 비치환된 나프틸기 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴기이며,
    R1은 수소 원자이거나, R1및 R4는 두개의 탄소 원자와 함께 탄소 원자수가 6개인 고리를 형성하거나, R1및 R2는 추가 결합을 형성하며, 이 경우, R3는 헤테로고리를 결합시키는 질소 원자를 함유하고, 황, 산소 및 질소로부터 선택된 또 다른 헤테로 원자를 함유할 수 있는 5원 또는 6원 헤테로고리이며,
    R5는 헤테로 고리를 고리 A에 결합시키는 질소 원자를 함유하고, 황, 산소 및 질소로부터 선택된 또 다른 헤테로 원자를 함유할 수 있는 5원 또는 6원 헤테로고리, 화학식 (Ⅱ)의 기인(여기서, R'1, R'2, R'3및 R'4는 각각 R1, R2, R3및 R4와 동일할 수 있다) 또는 수소 원자이며, R5가 수소인 경우, R4은 비치환된 페닐기, 비치환된 나프틸기 또는 헤테로아릴기일 수 없으며,
    R6는 수소 원자, 또는 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기이며, R6는 고리 A의 특성에 따라 존재하거나 부재하며,
    헤테로아릴은 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 방향족 모노시클릭 또는 비시클릭 5원 내지 10원 기를 나타내는 것으로 이해되며,
    "페닐", "나프틸" 또는 "헤테로아릴"에 대해 사용된 용어 "치환된"은, 관련된 기가 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시, 메르캅토, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬티오, 아미노, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬아미노, 디-(C1-C6)알킬아미노로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 기에 의해 치환될 수 있음을 나타내는 것으로 이해되며, 여기서, 각각의 알킬 부분은 선형 또는 분지된 (C1-C6)폴리할로알킬, 히드록시 또는 할로겐 원자이며;
    R2및 R3이 함께 옥소기를 형성하는 경우, R5은 수소 원자이며, R6은 수소 원자이거나 존재하지 않으며, R4는 히드록시, 알콕시, CF3및 할로겐(A가 피페리딘기일 경우, 브롬은 제외됨)으로부터 선택된 하나의 기에 의해 치환되거나 히드록시 및 알콕시로부터 선택된 여러 기에 의해 치환된 페닐기 이외의 기이며,
    R2가 수소 원자이고, R3는 히드록시기인 경우, R5는 수소 원자이며, R6은 수소 원자이거나 존재하지 않으며, R4는 히드록시, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬, 및 염소로부터 선택된 하나의 기에 의해 치환되거나 히드록시 및 알콕시로부터 선택된 여러 기에 의해 치환된 페닐기 이외의 기이며,
    화학식 (Ⅰ)의 화합물은 1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-(2-피리디닐)에탄올 또는 2-(2-피리디닐)시클로헥사논이 아닐 수 있다.
  2. 제 1 항에 있어서, 기가 피페리디닐기 또는 N-메틸피페리디닐기임을 특징으로 하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 이것의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  3. 제 1 항에 있어서, 기가 피리디닐기 또는 N-메틸피리디늄기임을 특징으로 하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 이것의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  4. 제 1 항에 있어서, R4가 치환된 페닐기임을 특징으로 하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 이것의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  5. 제 1 항에 있어서, R5가 수소 원자임을 특징으로 하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 이것의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  6. 제 1 항에 있어서, R5가 화학식 (Ⅱ)의 기임을 특징으로 하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 이것의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  7. 제 1 항에 있어서, R2및 R3이 함께 옥소기를 형성함을 특징으로 하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 이것의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  8. 제 1 항에 있어서, R2가 수소 원자이고, R3가 히드록시기임을 특징으로 하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 이것의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  9. 제 1 항에 있어서, 1-(4-브로모페닐)-2-(1-메틸-2-피페리디닐)-1-에타논임을 특징으로 하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 이것의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  10. 제 1 항에 있어서, (R)-2-(1-메틸-2-피페리디닐)-1-(4-브로모페닐)-1-에타논임을 특징으로 하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  11. 제 1 항에 있어서, (S)-2-(1-메틸-2-피페리디닐)-1-(4-브로모페닐)-1-에타논임을 특징으로 하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  12. 제 1 항에 있어서, 1-(4-브로모페닐)-2-(1-메틸-2-피페리디닐)-1-에탄올임을 특징으로 하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 이것의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  13. 제 1 항에 있어서, (S,S)-1-(4-브로모페닐)-2-(1-메틸-2-피페리디닐)-1-에탄올임을 특징으로 하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  14. 제 1 항에 있어서, (R,R)-1-(4-브로모페닐)-2-(1-메틸-2-피페리디닐)-1-에탄올임을 특징으로 하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  15. 제 1 항에 있어서, 1-메틸-2-[2-옥소-2-(4-브로모페닐)에틸]피리디늄 요오다이드임을 특징으로 하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  16. 제 1 항에 따른 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
    하기 화학식 (Ⅲ)의 화합물을 출발 물질로서 사용하여 예를 들어, 알킬 파라-톨루엔술포네이트 또는 알킬 트리플루오로메탄술포네이트와 같은 알킬화제로 알킬화시켜 하기 화학식 (Ⅳ)의 화합물을 수득하고;
    화학식 (Ⅳ)의 화합물을 동일하거나 상이할 수 있는 하기 화학식 (Ⅴ)의 1종 또는 2종의 화합물과 반응시켜 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (Ⅰ/a)의 화합물을 수득할 수 있으며;
    화학식 (Ⅰ/a)의 화합물을 HCl, HBr 또는 HI와 같은 할로겐화수소산 또는 NH4 +PF6 -와 같은 암모늄염으로 처리하여 하기 화학식 (Ⅰ/a')의 화합물을 수득할 수 있으며;
    화학식 (I/a')의 화합물을 진한 염산 용액으로 가수분해시켜 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (Ⅰ/b)의 화합물을 수득할 수 있으며;
    화학식 (Ⅰ/a), (Ⅰ/a') 및 (Ⅰ/b)의 화합물은 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (Ⅰ/c)의 화합물을 구성하며;
    화학식 (Ⅰ/c)의 화합물을 NaI의 작용에 의해 상응하는 요오드화된 염으로 전환시켜 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (Ⅰ/d)의 화합물을 수득하고;
    화학식 (Ⅰ/d)의 화합물을 예를 들어, 산화백금상에서 촉매적 수소첨가 반응을 일으켜서 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (Ⅰ/e)의 화합물을 수득하거나, 피리디늄염으로 처리하여 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (Ⅰ/f)의 화합물을 수득하고;
    수득된 화합물을 촉매 수소화 반응으로 수소화시켜 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (Ⅰ/g)의 화합물을 수득하고;
    화학식 (Ⅰ/b) 및 (Ⅰ/c) 내지 (Ⅰ/g)의 화합물(여기서, R2a및 R3a은 함께 옥소기를 형성한다)을 예를 들어, NaBH4와 같은 환원제로 처리하여 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (Ⅰ/h)를 수득하는 것이 가능하며;
    화학식 (Ⅰ/h)의 화합물은 (R,R)-(-) 또는 (S,S)-(+)-N,N'-비스(3,5-디-3차-부틸살리실리덴-1,2-시클로헥산디아미노망간 (Ⅲ) 클로라이드와 같은 거울상선택성 환원 촉매를 사용하여 화학식 (Ⅰ/b) 및 (Ⅰ/c) 내지 (Ⅰ/g)의 화합물(여기서, R2a및 R3a은 함께 옥소기를 형성한다)로부터 순수한 거울상이성질체로서 수득될 수 있으며,
    통상적인 분리 방법에 의해 정제될 수 있는 완전한 본 발명의 화합물을 구성하는 화학식 (Ⅰ/a) 내지 (Ⅰ/h)의 화합물을 필요에 따라 이것의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환시키고, 적합하게는 통상적인 분리 방법에 따라 이것의 이성질체로 분리시키는 방법:
    상기 식에서,
    Ra및 Rb는 질소 원자와 함께 5원 또는 6원 헤테로고리를 형성하며, 이 고리는 질소 원자 이외에 황, 산소 및 질소로부터 선택된 또 다른 헤테로 원자를 함유할 수 있으며,
    Rc는 수소 원자 또는 화학식 (Ⅵ)의 기인(여기서, R4및 R1은 상기에 정의된 바와 같다)이고, 1종 이상의 화학식 (Ⅴ)의 화합물은 화학식 (Ⅵ)의 기를 함유하며,
    R2a및 R3a는 함께 옥소기를 형성하거나, R2a및 R1이 추가의 결합을 형성하며, 이 경우, R3a는 상기에 정의된 바와 같은 NR'aR'b기이며,
    R1및 R4는 상기에 정의된 바와 같으며,
    R'6는 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기이며,
    X는 수소 또는 플루오르 원자이며,
    X'는 수소 원자, -NR'aR'b기(여기서, R'a및 R'b는 각각 Ra및 Rb를 의미할 수 있다) 또는 화학식 (Ⅶ)의 기인(여기서, R'a, R'b, R'1및 R'4은 각각 Ra, Rb, R1및 R4를 의미할 수 있다)이며,
    X''는 수소 원자, 상기에 정의된 바와 같은 -NR'aR'b기 또는 화학식 (Ⅷ)의 기인(여기서, R'1및 R'4는 각각 R1및 R4을 의미할 수 있다)이며,
    X'''는 수소 원자, 상기에 정의된 바와 같은 -NR'aR'b기 또는 화학식 (Ⅸ)의 기인(여기서, R'1, R'2a, R'3a및 R'4는 각각 R1, R2a, R3a및 R4을 의미할 수 있다)이며,
    화학식 (Ⅰ/h)의 화합물에서의 X'''는 수소 원자, 상기에 정의된 바와 같은 -NR'aR'b기 또는 화학식 (Ⅹ)의 기인(여기서, R'1, R'2, R'3및 R'4는 상기에 정의된 바와 같다)이며,
    Y-는 예를 들어, 파라-톨루엔술포네이트 또는 트리플루오로메탄술포네이트이며,
    Y'-는 할로겐 음이온 또는 PF6 -기이며,
    Y''-는 상기에 정의된 바와 같은 Y-또는 Y'-기이다.
  17. 제 1 항 내지 제 15 항중의 어느 한 항에 따른 1종 이상의 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염을, 1종 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 포함하는 약제 조성물.
  18. 제 17 항에 있어서, 알츠하이머병, 파킨슨병, 피크병, 코르사코프병, 및 전두엽성 및 피질하성 치매와 같은 신경변성 질환 및 뇌 노화와 관련된 기억력 감퇴 및 동통을 치료하기 위한 약제를 제조하는데 사용됨을 특징으로 하는 조성물.
KR10-2000-0023682A 1999-05-05 2000-05-03 치환된 피리딘 또는 피페리딘 화합물, 이들의 제조 방법및 이들을 함유하는 약제 조성물 KR100472519B1 (ko)

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