JP3533361B2 - 新規な置換ピリジン又はピペリジン化合物、その製造法、及びそれを含有する医薬組成物 - Google Patents
新規な置換ピリジン又はピペリジン化合物、その製造法、及びそれを含有する医薬組成物Info
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Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規な置換ピリジ
ン又はピペリジン化合物、その製造方法、それを含有す
る医薬組成物、並びに記憶及び認識の促進剤として、ま
た鎮痛剤としてのその用途に関する。 【０００２】 【従来の技術】平均余命の伸びによる人口の加齢は、そ
れとともに、正常な脳の加齢と、例えばアルツハイマー
病のような神経変性疾患の際に発生する病的な脳の加齢
とに付随する認識障害の重大な増加をもたらしている。 【０００３】加齢に付随する認識障害を治療するのに現
在用いられている物質の大部分は、中枢コリン作動系
を、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（タクリン、ド
ネペジル）及びコリン作動性アゴニスト（ネフィラセタ
ム）の場合のように直接的にか、又は向精神性薬剤（ピ
ラセタム、プラミラセタム）及び脳血管拡張剤（ビンポ
セチン）の場合のように間接的に助長することによって
作用する。 【０００４】その認識の特性に加え、中枢コリン作動系
に直接作用する物質は、しばしば、鎮痛特性を有する
が、低体温特性も有し、これは、望ましくないことがあ
る。 【０００５】したがって、加齢に付随する認識障害に対
抗することができ、及び／又は認識過程を改善すること
ができ、かつ低体温活性を有することなく、鎮痛特性を
有することができる新規な化合物を合成することは、特
に有用である。 【０００６】文献は、合成及び／又はアルカロイドの産
物として記載される置換ピペリジン化合物を開示してい
る〔J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1991, (3), pp.
611-616; Heterocycles, 1985, 23(4), pp.831-834; Ca
n. J. Chem., 1996, 74(12),pp.2444-2453〕。 【０００７】置換ピリジン化合物も、その合成〔J. Che
m. Soc., Dalton Trans., 1998, (6), pp.917-922〕、
又は金属錯体でのその相互作用に関して記載されている
〔J.Chem. Soc., Chem. Commun., 1987 (19), pp.1457-
1459; J. Am. Chem. Soc., 1985, 107(4), pp.917-92
5〕。 【０００８】 【発明が解決しようとする課題】本発明の化合物は、新
規であり、薬理学的見地からは特に有用である特性を有
する。 【０００９】 【課題を解決するための手段】より具体的には、本発明
は、式（Ｉ）： 【００１０】 【化２２】 【００１１】〔式中、Ａは、ピリジン、ピリジニウム又
はピペリジン基を表し、Ｒ2は、水素原子を表し、Ｒ
3は、ヒドロキシル基を表すか、又はＲ2及びＲ3は、一
緒になって、オキソ基を形成し、Ｒ4は、非置換もしく
は置換フェニル基、非置換もしくは置換ナフチル基、又
は非置換もしくは置換ヘテロアリール基を表し、Ｒ
1は、水素原子を表すか、或いはＲ1及びＲ4は、それら
と結合する２個の炭素原子と一緒になって、６個の炭素
原子を含む環を形成するか、或いはＲ1及びＲ2は、追加
の結合を形成し、この場合、Ｒ3は、５もしくは６員複
素環（これは、窒素原子を含み、その窒素原子で結合し
ており、かつ硫黄、酸素及び窒素から選ばれるもう一つ
のヘテロ原子を含んでいてもよい）を表し、Ｒ5は、環
Ａと結合する窒素原子を含み、かつ硫黄、酸素及び窒素
から選ばれるもう一つのヘテロ原子を含んでいてもよ
い、５もしくは６員複素環、Ｒ′1、Ｒ′2、Ｒ′3及び
Ｒ′4が、それぞれ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4と同じ意味
を有する、式（II）： 【００１２】 【化２３】 【００１３】で示される基、又は水素原子を表すが、こ
の場合、Ｒ4は、非置換フェニル基、非置換ナフチル基
もしくはヘテロアリール基を表すことはできず、Ｒ
6は、水素原子、又は直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）
アルキル基を表すが、基Ｒ6は、環Ａの性質に応じて存
在するか、又は存在せず、 【００１４】ヘテロアリールは、酸素、窒素及び硫黄か
ら選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含む、単環もしくは
二環の５ないし１０員のいかなる芳香族基も意味するも
のとし、 【００１５】「フェニル」、「ナフチル」又は「へテロ
アリール」なる表現に関して用いられる用語「置換」
は、その基が、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
ル、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、メル
カプト、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルチ
オ、アミノ、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
アミノ、各アルキル部分が直鎖もしくは分枝鎖であるジ
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ
1〜Ｃ6）ポリハロアルキル、及びヒドロキシル、並びに
ハロゲン原子から選ばれる、同じであるか、又は異なっ
てよい一つ以上の基で置換されていてよいことを意味す
るものとし、 【００１６】Ｒ2及びＲ3が、一緒になって、オキソ基を
形成し、同時にＲ5が、水素原子を表し、Ｒ6が、水素原
子を表すか、又は存在しないときは、Ｒ4は、ヒドロキ
シル、アルコキシ、ＣＦ3及びハロゲン（Ａがピペリジ
ン基を表すときは、臭素を除く）から選ばれる一つの基
でか、又はヒドロキシル及びアルコキシから選ばれるい
くつかの基で置換されたフェニル基以外であり、 【００１７】Ｒ2が水素原子を表し、Ｒ3がヒドロキシル
基を表し、同時にＲ5が、水素原子を表し、Ｒ6が、水素
原子を表すか、又は存在しないときは、Ｒ4は、ヒドロ
キシル、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、
直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル及び塩素から
選ばれる一つの基でか、又はヒドロキシル及びアルコキ
シから選ばれるいくつかの基で置換されたフェニル基以
外であり、 【００１８】式（Ｉ）の化合物は、１−（１，３−ベン
ゾジオキソール−５−イル）−２−（２−ピリジニル）
エタノール、又は２−（２−ピリジニル）シクロヘキサ
ノンではないものとする〕で示される化合物、それらの
鏡像異性体及びジアステレオ異性体、並びに薬学的に許
容され得る酸又は塩基とのそれらの付加塩に関する。 【００１９】薬学的に許容され得る酸のうちでは、いか
なる限定も含意せずに、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホス
ホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、
マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、
マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、メタンスルホ
ン酸、ショウノウ酸、シュウ酸等々が列挙され得る。 【００２０】薬学的に許容され得る塩基のうちでは、い
かなる限定も含意せずに、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、トリエチルアミン、ｔ−ブチルアミン等々が列
挙され得る。 【００２１】本発明の好適な化合物は、基： 【００２２】 【化２４】 【００２３】が、ピリジニル基、Ｎ−メチルピリジニウ
ム基、ピペリジニル基又はＮ−メチルピペリジニル基を
表す、式（Ｉ）の化合物である。 【００２４】好適な置換基Ｒ4は、フェニル基、又は置
換フェニル基、特に置換フェニル基、更に特にハロゲン
原子、好ましくは臭素原子で置換されたそれである。 【００２５】好都合には、本発明は、Ｒ5が、水素原
子、又は式（II）の基を表す、式（Ｉ）の化合物に関す
る。 【００２６】好適な基Ｒ2及びＲ3は、Ｒ2及びＲ3が、一
緒になって、オキソ基を形成するか、又はＲ2が、水素
原子を表し、Ｒ3が、ヒドロキシル基を表すそれであ
る。 【００２７】更に好都合には、本発明は、１−（４−ブ
ロモフェニル）−２−（１−メチル−２−ピペリジニ
ル）−１−エタノン、（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（１−メチル−２−ピペリジニル）−１−エ
タノン、（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２−
（１−メチル−２−ピペリジニル）−１−エタノン １−（４−ブロモフェニル）−２−（１−メチル−２−
ピペリジニル）−１−エタノール、（Ｓ，Ｓ）−１−
（４−ブロモフェニル）−２−（１−メチル−２−ピペ
リジニル）−１−エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（４−
ブロモフェニル）−２−（１−メチル−２−ピペリジニ
ル）−１−エタノール、１−メチル−２−〔２−オキソ
−２−（４−ブロモフェニル）エチル〕ピリジニウム＝
ヨージドである式（Ｉ）の化合物に関する。 【００２８】本発明の好適な化合物の鏡像異性体及びジ
アステレオ異性体、並びに薬学的に許容され得る酸又は
塩基との付加塩は、本発明の不可欠の部分を形成する。 【００２９】本発明は、式（Ｉ）の化合物を製造する方
法であって、式（III）： 【００３０】 【化２５】 【００３１】〔式中、Ｘは、水素又はフッ素原子を表
す〕で示される化合物を出発材料として用い、これを、
例えばｐ−トルエンスルホン酸アルキル又はトリフルオ
ロメタンスルホン酸アルキルのようなアルキル化剤の作
用によりアルキル化して、式（IV）： 【００３２】 【化２６】 【００３３】〔式中、Ｘは、前記に定義されたとおりで
あり、Ｒ′6は、直鎖又は分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
基を表し、Ｙ-は、例えばｐ−トルエンスルホナート又
はトリフルオロメタンスルホナート基を表す〕で示され
る化合物を得、これを同じであるか、又は異なってよい
式（Ｖ）： 【００３４】 【化２７】【００３５】〔式中、Ｒa及びＲbは、それらと結合する
窒素原子と一緒になって、その窒素原子に加えて、硫
黄、酸素及び窒素から選ばれるもう一つのヘテロ原子を
含んでいてもよい、５もしくは６員複素環を形成し、Ｒ
cは、水素原子、又は式（VI）： 【００３６】 【化２８】 【００３７】（式中、Ｒ4及びＲ1は、前記に定義された
とおりである）で示される基を表す〕で示される１もし
くは２種類の化合物〔式（Ｖ）の化合物のうち少なくと
も１種類は、式（VI）の基を有するものとする〕と反応
させて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ
／ａ）： 【００３８】 【化２９】 【００３９】〔式中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒa、Ｒb、Ｒ′6及び
Ｙ-は、前記に定義されたとおりであり、Ｘ′は、水素
原子、基−ＮＲ′aＲ′b（Ｒ′a及びＲ′bは、それぞ
れ、Ｒa及びＲbの意味のいずれかを有する）、又は式
（VII）： 【００４０】 【化３０】 【００４１】（式中、Ｒ′a、Ｒ′b、Ｒ′1及びＲ′
4は、それぞれ、Ｒa、Ｒb、Ｒ1及びＲ4の意味のいずれ
かを有する）で示される基を表す〕で示される化合物を
得、式（Ｉ／ａ）の化合物を、ＨＣｌ、ＨＢｒもしくは
ＨＩのようなハロゲン化水素酸、又はＮＨ4 +ＰＦ6 -のよ
うなアンモニウム塩の作用に付して、式（Ｉ／ａ′）： 【００４２】 【化３１】 【００４３】〔式中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒa、Ｒb、Ｒ′6及び
Ｘ′は、前記に定義されたとおりであり、Ｙ′-は、ハ
ロゲン陰イオン又はＰＦ6 -基を表す〕で示される化合物
を得ることができ、式（Ｉ／ａ′）の化合物を、濃塩酸
溶液を用いて加水分解して、式（Ｉ）の化合物の特定の
場合である、式（Ｉ／ｂ）： 【００４４】 【化３２】 【００４５】〔式中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ′6及びＹ′-は、前
記に定義されたとおりであり、Ｘ″は、水素原子、前記
に定義されたとおりの基−ＮＲ′aＲ′b、又は式（VII
I）： 【００４６】 【化３３】 【００４７】（式中、Ｒ′1及びＲ′4は、それぞれ、Ｒ
1及びＲ4の意味のいずれかを有する）で示される基を表
す〕で示される化合物を得ることができ、 【００４８】式（Ｉ／ａ）、（Ｉ／ａ′）及び（Ｉ／
ｂ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の特定の場合であ
る、式（Ｉ／ｃ）： 【００４９】 【化３４】 【００５０】〔式中、Ｒ1、Ｒ4及びＲ′6は、前記に定
義されたとおりであり、Ｙ″-は、前記に定義されたと
おりの基Ｙ-又はＹ′-を表し、Ｒ2a及びＲ3aは、一緒に
なって、オキソ基を形成するか、又はＲ2a及びＲ1は、
追加の結合を形成し、この場合、Ｒ3aは、前記に定義さ
れたとおりの基−ＮＲ′aＲ′bを表し、Ｘ″′は、水素
原子、基−ＮＲ′aＲ′b、もしくは式（IX）： 【００５１】 【化３５】 【００５２】（式中、Ｒ′1、Ｒ′2a、Ｒ′3a及びＲ′4
は、それぞれ、Ｒ1、Ｒ2a、Ｒ3a及びＲ4の意味のいずれ
かを有する）で示される基を表す〕で示される化合物を
構成し、これをＮａＩの作用によって、対応するヨウ素
化塩へと変換して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合であ
る、式（Ｉ／ｄ）： 【００５３】 【化３６】 【００５４】〔式中、Ｒ1、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ4、Ｒ′6及
びＸ″′は、前記に定義されたとおりである〕で示され
る化合物を得、これを 【００５５】例えば酸化白金による接触水素化に付し
て、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／
ｅ）： 【００５６】 【化３７】 【００５７】〔式中、Ｒ1、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ4、Ｘ″′及
びＲ′6は、前記に定義されたとおりである〕で示され
る化合物を得るか、又は 【００５８】ピリジニウム塩の作用に付して、式（Ｉ）
の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ｆ）： 【００５９】 【化３８】 【００６０】〔式中、Ｒ1、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ4及びＸ″′
は、前記に定義されたとおりである〕で示される化合物
を得、これを接触水素化により水素化して、式（Ｉ）の
化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ｇ）： 【００６１】 【化３９】 【００６２】〔式中、Ｒ1、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ4及びＸ″′
は、前記に定義されたとおりである〕で示される化合物
を得ることができ、 【００６３】Ｒ2a及びＲ3aが一緒になってオキソ基を形
成する、式（Ｉ／ｂ）及び（Ｉ／ｃ）〜（Ｉ／ｇ）の化
合物を、例えばＮａＢＨ4のような、還元剤の作用に付
して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／
ｈ）： 【００６４】 【化４０】 【００６５】〔式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ4及びＲ6は、前記に
定義されたとおりであり、Ｘ″′は、水素原子、前記に
定義されたとおりの基−ＮＲ′aＲ′b、もしくは式
（Ｘ）： 【００６６】 【化４１】 【００６７】（式中、Ｒ′1、Ｒ′2、Ｒ′3及びＲ′
4は、前記に定義されたとおりである）で示される基を
表す〕で示される化合物を得ることができ、 【００６８】式（Ｉ／ｈ）の化合物は、Ｒ2a及びＲ
3aが、一緒になって、オキソ基を形成する、式（Ｉ／
ｂ）及び（Ｉ／ｃ）〜（Ｉ／ｇ）の化合物から、（Ｒ，
Ｒ）−（−）−又は（Ｓ，Ｓ）−（＋）−Ｎ，Ｎ′−ビ
ス（３，５−ジ−ｔ−ブチルサリシリデン−１，２−シ
クロヘキサンジアミノマンガン（III）＝クロリドのよ
うなエナンチオ選択的還元触媒を用いて、純粋な鏡像異
性体として得ることができ、 【００６９】式（Ｉ／ａ）〜（Ｉ／ｈ）の化合物は、本
発明の化合物の全体を構成しており、慣用の分離手法に
より精製することができ、所望により、薬学的に許容さ
れ得る酸又は塩基との付加塩へと変換することができ、
そして適切ならば、慣用の分離手法に従って、異性体へ
と分離することを特徴とする方法にも関する。 【００７０】本発明の化合物が新規であるという事実に
加え、それらは、鎮痛特性、及び認識過程を促進する特
性を示すため、疼痛の治療、並びに脳の加齢と、アルツ
ハイマー病、パーキンソン病、ピック病、コルサコフ
病、及び前頭葉及び皮質下痴呆のような神経変性疾患と
に付随する記憶欠失（認識欠失）の治療のために用いる
ことができる。 【００７１】本発明は、活性成分として少なくとも１種
類の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容され得る酸も
しくは塩基とのその付加塩を、不活性かつ無害である適
切な薬学的に許容され得る１種類以上の賦形剤とともに
含む医薬組成物にも関する。本発明による医薬組成物と
しては、より具体的には、経口、非経口（静脈内又は皮
下）及び鼻内投与に適したものとして、錠剤もしくは糖
衣錠、舌下錠、ゼラチンカプセル剤、トローチ剤、坐
薬、クリーム剤、軟膏剤、皮膚用ゲル剤、注射用製剤、
飲用懸濁剤等が、挙げられる。 【００７２】用いられる用量は、障害の性質及び重篤
さ、投与経路、並びに患者の年齢及び体重に適合させる
ことができる。用量は、１日あたり０．０１mg〜１ｇの
間で変動させることができ、これを１回又はそれ以上の
回数で分けて投与することができる。 【００７３】 【実施例】下記の実施例は、本発明を例示するが、いか
なる方法でもそれを限定するものではない。 【００７４】下記の製造例によって、本発明の化合物、
又は本発明の化合物の製造に有用な合成中間体が得られ
る。 【００７５】製造例１：２−フルオロ−１−メチルピリ
ジニウム＝４−メチルベンゼンスルホナート １０mmolの２−フルオロピリジン、及び１０mmolの４−
メチルベンゼンスルホン酸メチルを、５０ml丸底フラス
コ内で混合し、窒素雰囲気下、７０℃で６時間撹拌し
た。白色固体の形態で得られた塩を、更に精製すること
なく以後の工程で用いた。 【００７６】製造例２：１−（１−フェニルビニル）ピ
ロリジン 分子ふるい１００ｇを５００℃で８時間加熱し、次い
で、無水エーテル２００ml中の２０mmolのアセトフェノ
ン、及び２２mmolのピロリジンの混合物に加えた。反応
混合物を、赤外領域で、上清中に遊離ケトン（Ｃ＝Ｏ、
１，６８９cm-1）がそれ以上検出されず、エナミン（Ｃ
＝Ｃ−Ｎ、１，６００cm-1）が最大になるまで、環境温
度で撹拌した。次いで、混合物を濾過し、分子ふるいを
エーテルで洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発し去り、未精
製残渣を、減圧下での蒸留によって精製した。 沸点：１１０℃／２mmHg 【００７７】製造例３〜１１の化合物は、製造例２と同
様の手順によって得られた。 【００７８】製造例３：４−（１−フェニルビニル）モ
ルホリン 沸点：１２５℃／２mmHg 【００７９】製造例４：１−〔１−（４−メチルフェニ
ル）ビニル〕ピロリジン 沸点：１３５℃／１０mmHg 【００８０】製造例５：１−〔１−（４−メトキシフェ
ニル）ビニル〕ピロリジン 沸点：１６０℃／０．４mmHg 【００８１】製造例６：１−〔１−（４−クロロフェニ
ル）ビニル〕ピロリジン 沸点：１２５℃／１０mmHg 【００８２】製造例７：１−〔１−（４−ブロモフェニ
ル）ビニル〕ピロリジン 沸点：１６０℃／０．３mmHg 【００８３】製造例８：１−〔１−（４−フルオロフェ
ニル）ビニル〕ピロリジン 沸点：１４０℃／０．３mmHg 【００８４】製造例９：１−〔１−（２−ブロモフェニ
ル）ビニル〕ピロリジン 沸点：１３０℃／０．３mmHg 【００８５】製造例１０：１−〔１−（３−ブロモフェ
ニル）ビニル〕ピロリジン 沸点：１６５℃／０．３mmHg 【００８６】製造例１１：１−（１−シクロヘキセン−
１−イル）ピロリジン ｐ−トルエンスルホン酸１ｇを、乾燥ベンゼン２００ml
中の２０mmolのシクロヘキサノン、及び２２mmolのピロ
リジンの混合物に加えた。反応混合物を還流にて、赤外
領域でケトンが消失すると同時にエナミンが出現するま
で、撹拌した。次いで、溶媒を蒸発し去り、未精製残渣
を、真空下での蒸留によって精製した。 沸点：１１０℃／１５mmHg 【００８７】製造例１２：１−（１−シクロヘキセン−
１−イル）モルホリン 手順は、製造例１１のとおりであって、ベンゼンをトル
エンで、またピロリジンをモルホリンで置き換えた。 沸点：１４０℃／１５mmHg 【００８８】製造例１３：２，６−ジフルオロ−１−メ
チルピリジニウム＝トリフルオロメタンスルホナート １０mmolの２，６−ジフルオロピリジン、及び１０mmol
のトリフルオロメタンスルホン酸を、５０ml丸底フラス
コ内で混合し、混合物を窒素雰囲気下、環境温度で１時
間撹拌した。得られた白色固体を、更に精製することな
く以後の反応に直接用いた。 【００８９】製造例１４：１−｛１−〔４−（ジメチル
アミノ）フェニル〕ビニル｝ピロリジン 手順は、製造例２のとおりとした。 【００９０】製造例１５：１−〔１−（２−フルオロフ
ェニル）ビニル〕ピロリジン 手順は、製造例２のとおりとした。 【００９１】製造例１６：１−｛１−〔４−（メチルチ
オ）フェニル〕ビニル｝ピロリジン 手順は、製造例２のとおりとした。 【００９２】製造例１７：１−｛１−〔４−（トリフル
オロメチル）フェニル〕ビニル｝ピロリジン 手順は、製造例２のとおりとした。 【００９３】製造例１８：２−フルオロ−１−エチルピ
リジニウム＝４−メチルベンゼンスルホナート 標記生成物は、製造例１と同じ手順を用い、４−メチル
ベンゼンスルホン酸メチルを４−メチルベンゼンスルホ
ン酸エチルで置き換えて得られた。 【００９４】実施例１：１−メチル−２−〔２−（４−
メチルフェニル）−２−オキソエチル〕ピリジニウム＝
ヘキサフルオロホスファート 製造例１で得た２０mmolの化合物を、窒素雰囲気下で無
水アセトニトリル１５mlに溶解し、アセトニトリル１０
ml中の、製造例４で得た２２mmolの化合物を環境温度で
滴下により加えた。反応混合物を８０℃で２時間撹拌
し、溶液は赤色になった。溶媒を真空下で蒸発し去り、
粘稠な赤色の残渣を濃塩酸３０mlに溶かし、還流にて３
時間加熱した。得られた暗褐色の溶液を、環境温度まで
冷却し、次いで、２２mmolのヘキサフルオロリン酸アン
モニウムを加えた。得られた沈澱を濾取し、冷水及び酢
酸エチルで洗浄し、次いでエタノールから再晶出させ
た。 融点：１６３〜１６５℃ 【００９５】実施例２：１−メチル−２−〔２−（４−
メチルフェニル）−２−オキソエチル〕ピリジニウム＝
ヨージド 実施例１で得た１０mmolの化合物を、アセトン３５mlに
溶解し、１５mmolのＮａＩを１００mgずつ分けて加え
た。直ちに白色沈澱が得られ、混合物を、密封した管内
で環境温度で１４時間撹拌した。得られた白色固体を濾
取し、アセトンで洗浄した。 融点：１９１〜１９３℃ 【００９６】実施例３〜１４の手順は、実施例１及び２
のとおりとした。 【００９７】実施例３：１−メチル−２−〔２−オキソ
−２−（４−メトキシフェニル）エチル〕ピリジニウム
＝ヘキサフルオロホスファート 出発化合物：製造例１及び５ 融点：１６８〜１７０℃ 【００９８】実施例４：１−メチル−２−〔２−オキソ
−２−（４−メトキシフェニル）エチル〕ピリジニウム
＝ヨージド 出発化合物：実施例３ 融点：２１４〜２１６℃ 【００９９】実施例５：１−メチル−２−〔２−オキソ
−２−（４−クロロフェニル）エチル〕ピリジニウム＝
ヘキサフルオロホスファート 出発化合物：製造例１及び６ 融点：１５２〜１５４℃ 【０１００】実施例６：１−メチル−２−〔２−オキソ
−２−（４−クロロフェニル）エチル〕ピリジニウム＝
ヨージド 出発化合物：実施例５ 融点：２１２〜２１４℃ 【０１０１】実施例７：１−メチル−２−〔２−オキソ
−２−（４−ブロモフェニル）エチル〕ピリジニウム＝
ヘキサフルオロホスファート 出発化合物：製造例１及び７ 融点：１８５〜１８７℃ 【０１０２】実施例８：１−メチル−２−〔２−オキソ
−２−（４−ブロモフェニル）エチル〕ピリジニウム＝
ヨージド 出発化合物：実施例７ 融点：２２２〜２２４℃ 【０１０３】実施例９：１−メチル−２−（２−オキソ
−シクロヘキシル）ピリジニウム＝ヘキサフルオロホス
ファート 出発化合物：製造例１及び１１又は１２ 【０１０４】実施例１０：１−メチル−２−（２−オキ
ソシクロヘキシル）ピリジニウム＝ヨージド 出発化合物：実施例９ 融点：１５１〜１５３℃ 元素微量分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値％： ４５．４２ ５．０９ ４．４２ 実測値％： ４５．７６ ４．９６ ４．６６ 【０１０５】実施例１１：１−メチル−２−〔２−オキ
ソ−２−（３−ブロモフェニル）エチル〕ピリジニウム
＝ヘキサフルオロホスファート 出発化合物：製造例１及び１０ 【０１０６】実施例１２：１−メチル−２−〔２−オキ
ソ−２−（３−ブロモフェニル）エチル〕ピリジニウム
＝ヨージド 出発化合物：実施例１１ 融点：２１７〜２１８℃ 【０１０７】実施例１３：１−メチル−２−〔２−オキ
ソ−２−（２−ブロモフェニル）エチル〕ピリジニウム
＝ヘキサフルオロホスファート 出発化合物：製造例１及び９ 【０１０８】実施例１４：１−メチル−２−〔２−オキ
ソ−２−（２−ブロモフェニル）エチル〕ピリジニウム
＝ヨージド 出発化合物：実施例１３ 融点：２０４〜２０５℃ 【０１０９】実施例１５ａ：１−メチル−２−〔２−オ
キソ−２−（２−フルオロフェニル）エチル〕ピリジニ
ウム＝ヨージド 手順は、実施例１及び２のとおりとし、製造例１５で得
た化合物から出発した。 【０１１０】実施例１５ｂ：１−（２−フルオロフェニ
ル）−２−（１−メチル−２−ピペリジニル）エタノン
＝ヒドロヨージド 実施例１５ａで得た３mmolの化合物を、エタノール１５
０mlに溶解し、酸化白金５０mgを一度にすべて加えた。
水素化を、２４℃で５atmの初期圧力で実施した。算出
した理論体積の水素が吸収されたとき（約３時間後）、
触媒を濾去し、エタノールで洗浄した。溶媒を蒸発し去
り、得られた残渣を再晶出させた。 融点：１１８〜１１９℃ 【０１１１】実施例１６〜２１の化合物は、実施例１５
ｂと同様の手順によって得られた。 【０１１２】実施例１６：２−（１−メチル−２−ピペ
リジニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１−エタ
ノン＝ヒドロヨージド 出発化合物：実施例４ 融点：２０１〜２０３℃ 【０１１３】実施例１７：２−（１−メチル−２−ピペ
リジニル）−１−（４−クロロフェニル）−１−エタノ
ン＝ヒドロヨージド 出発化合物：実施例６ 融点：１５８〜１６０℃ 【０１１４】実施例１８：２−（１−メチル−２−ピペ
リジニル）−１−（４−ブロモフェニル）−１−エタノ
ン＝ヒドロヨージド 出発化合物：実施例８ 融点：１８２〜１８４℃【０１１５】実施例１８ａ：（Ｒ）−２−（１−メチル
−２−ピペリジニル）−１−（４−ブロモフェニル）−
１−エタノン＝ヒドロクロリド 乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（１０ml）中の塩化オキサリル（５mmo
l）の溶液を、脱気し、窒素で満たした、オーヴンで乾
燥した２５mlフラスコに入れた。ＤＭＳＯ（１０mmol）
を、注射筒から−５０〜−６０℃で滴下により加えた。
反応混合物を５分間撹拌した。次いで、ＣＨ2Ｃｌ2（５
ml）中の実施例６０（２）の化合物（０．５mmol）の溶
液を、５分間以内に滴下により加え、撹拌を更に３０分
間継続した。トリエチルアミン（３０mmol）を加え、溶
液を１０分間撹拌し、次いで、室温まで戻した。次い
で、水を反応混合物に加え、水溶液をＣＨ2Ｃｌ2で抽出
した。併せた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮し
た。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル、ＡｃＯＥｔ−ＭｅＯＨ−ＮＨ4ＯＨ）によっ
て精製して、不安定な明黄色の油を得、これを直ちにＨ
Ｃｌ−エーテル溶液に溶解すると、白色固体が形成され
た。この固体のＭｅＯＨ−エーテルからの再結晶化によ
り、純粋な標記生成物が得られた。 融点：１９１〜１９４℃ 〔α〕＝＋１０（ｃ＝０．１；ＭｅＯＨ） 【０１１６】実施例１８ｂ：（Ｓ）−２−（１−メチル
−２−ピペリジニル）−１−（４−ブロモフェニル）−
１−エタノン＝ヒドロクロリド 標記生成物は、製造例１８ａと同様の手順を用い、実施
例６０（１）の化合物から出発して得られた。 融点：１９２〜１９４℃ 〔α〕＝−９（ｃ＝０．１；ＭｅＯＨ） 【０１１７】実施例１９：２−（１−メチル−２−ピペ
リジニル）シクロヘキサノン＝ヒドロヨージド 出発化合物：実施例１０ 融点：１６０〜１６２℃ 【０１１８】実施例２０：２−（１−メチル−２−ピペ
リジニル）−１−（３−ブロモフェニル）−１−エタノ
ン＝ヒドロヨージド 出発化合物：実施例１２ 融点：１３４〜１３６℃ 【０１１９】実施例２１：２−（１−メチル−２−ピペ
リジニル）−１−（２−ブロモフェニル）−１−エタノ
ン＝ヒドロヨージド 出発化合物：実施例１４ 融点：１６３．５〜１６４℃ 【０１２０】実施例２２：１−メチル−２−〔２−フェ
ニル−２−（１−ピロリジニル）エテニル〕ピリジニウ
ム＝ヘキサフルオロホスファート 製造例１で得た２０mmolの化合物を、窒素雰囲気下で乾
燥アセトニトリル１５mlに溶解した。アセトニトリル１
０ml中の製造例２で得た２２mmolの化合物の溶液を、撹
拌しつつ、環境温度で滴下により加えた。反応混合物
を、環境温度で１４時間、次いで８０℃で２時間撹拌し
た。溶液は、赤色になった。溶媒を減圧下で蒸発し去
り、冷水３０ml、次いで酢酸エチル／エーテル（１／
１）２０ml中の２２mmolのヘキサフルオロリン酸アンモ
ニウムを、得られた粘稠な赤色残渣に加えた。濾過、及
び水、次いでＡｃＯＥｔ／Ｅｔ2Ｏ（１／１）での洗浄
の後、純粋な標記生成物が得られた。 融点：１４３〜１４５℃ 【０１２１】実施例２３：１−メチル−２−〔２−フェ
ニル−２−（１−ピロリジニル）エテニル〕ピリジニウ
ム＝ヨージド 実施例２と同様の手順を用いた。 融点：２００〜２０２℃ 【０１２２】実施例２４：１−メチル−２−〔２−（４
−モルホリニル）−２−フェニルエテニル〕ピリジニウ
ム＝ヘキサフルオロホスファート 実施例２２と同様の手順を用いた。 出発化合物：製造例１及び３ 融点：１６８〜１７０℃ 【０１２３】実施例２５：１−メチル−２−〔２−（４
−モルホリニル）−２−フェニルエテニル〕ピリジニウ
ム＝ヨージド 手順は、実施例２のとおりとした。 【０１２４】実施例２６：１−メチル−２−（４−モル
ホリニル）−６−〔２−（４−モルホリニル）−２−フ
ェニルエテニル〕ピリジニウム＝ヘキサフルオロホスフ
ァート 製造例１３で得た２０mmolの化合物を、窒素雰囲気下で
乾燥アセトニトリル１５mlに溶解した。２２mmolのモル
ホリン、及び製造例３で得た２２mmolの化合物を加え、
混合物を、環境温度で１４時間、次いで８０℃で２時間
撹拌した。次いで、手順は、実施例２２のとおりとし
た。 【０１２５】実施例２７：１−メチル−２−（４−モル
ホリニル）−６−〔２−（４−モルホリニル）−２−フ
ェニルエテニル〕ピリジニウム＝ヨージド 手順は、実施例２のとおりとした。 融点：２１４〜２１６℃ 【０１２６】実施例２８：１−メチル−２，６−ビス
（２−オキソ−２−フェニルエチル〕ピリジニウム＝ト
リフルオロメタンスルホナート 製造例１３で得た２０mmolの化合物を、乾燥アセトニト
リル１５mlに溶解した。アセトニトリル１５ml中の製造
例２で得た４４mmolの化合物の溶液を、撹拌しつつ、窒
素雰囲気下で０℃で滴下により加えた。次いで、反応混
合物を、環境温度で１４時間撹拌した。溶液は赤色にな
り；次いで、溶媒を蒸発し去り、得られた粘稠な赤色残
渣を、濃塩酸５０mlに溶かし、還流にて３時間加熱し
た。環境温度まで冷却した後、標記化合物は、白色針状
形態で晶出し、これを濾取し、次いで、冷水及び酢酸エ
チルで洗浄した。 融点：１７５℃ 【０１２７】実施例２９：１−メチル−２，６−ビス
（２−オキソ−２−フェニルエチル）ピリジニウム＝ヨ
ージド 手順は、実施例２のとおりとした。 融点：１９７〜１９９℃ 【０１２８】実施例３０：２，６−ビス〔２−（４−ブ
ロモフェニル）−２−オキソエチル〕−１−メチルピリ
ジニウム＝トリフルオロメタンスルホナート 手順は、実施例２８のとおりとした。 出発化合物：製造例１３及び７ 【０１２９】実施例３１：２，６−ビス〔２−（４−ブ
ロモフェニル）−２−オキソエチル〕−１−メチルピリ
ジニウム＝ヨージド 手順は、実施例２のとおりとした。 【０１３０】実施例３２：１−メチル−２，６−ビス
（２−オキソシクロヘキシル）ピリジニウム＝ヘキサフ
ルオロホスファート 製造例１３で得た２０mmolの化合物を、アセトニトリル
１５mlに溶解し、アセトン１５mlに溶解した、製造例１
１で得た４４mmolの化合物を、窒素雰囲気下、０℃で加
えた。反応混合物を環境温度に戻し、８０℃で３時間撹
拌した。溶液は、赤色になり、減圧下で溶媒を蒸発し去
った後、残渣を濃塩酸５０mlに溶かし、還流にて３時間
加熱した。冷却した後、溶液を濾過して、固体不純物を
除去し、２２mmolのＮＨ4ＰＦ6を加えた。酢酸エチルで
抽出し、ＭｇＳＯ4上で乾燥した後、減圧下で溶媒を蒸
発し去り、得られた固体を、エタノール／酢酸エチル混
合物から再晶出させた。 【０１３１】実施例３３：１−メチル−２，６−ビス
（２−オキソシクロヘキシル）ピリジニウム＝ヨージド 手順は、実施例２のとおりとした。 【０１３２】実施例３４：１−メチル−２−〔２−（４
−メチルフェニル）−２−オキソエチル〕−６−（２−
オキソ−２−フェニルエチル）ピリジニウム＝トリフル
オロメタンスルホナート 製造例１３で得た２０mmolの化合物を、乾燥アセトニト
リル１５mlに溶解し、次いで、アセトニトリル１０ml中
の、製造例２で得た２２mmolの化合物を窒素雰囲気下、
０℃で滴下により加えた。次いで、反応混合物を環境温
度に戻し、その温度で３時間撹拌した。次いで、アセト
ニトリル１０ml中の、製造例４で得た２２mmolの化合物
を加え、反応混合物を更に１４時間撹拌した。次いで溶
媒を蒸発し去り、得られた粘稠な赤色残渣を、濃塩酸５
０mlに溶かし、還流にて３時間加熱した。冷却した後、
標記化合物が、白色の針状形態で晶出し、これを濾取
し、水及び酢酸エチルで順に洗浄した。 融点：１８８〜１９０℃ 【０１３３】実施例３５：１−メチル−２−〔２−（４
−メチルフェニル）−２−オキソエチル〕−６−（２−
オキソ−２−フェニルエチル）ピリジニウム＝ヨージド 手順は、実施例２のとおりとした。 融点：２０５〜２０６℃【０１３４】実施例３６〜４９の化合物は、実施例３４
及び３５と同様の手順によって得られた。 【０１３５】実施例３６：２−〔２−（４−クロロフェ
ニル）−２−オキソエチル〕−１−メチル−６−（２−
オキソ−２−フェニルエチル）ピリジニウム＝トリフル
オロメタンスルホナート 出発化合物：製造例１３、２及び６ 融点：１９９〜２０１℃ 【０１３６】実施例３７：２−〔２−（４−クロロフェ
ニル）−２−オキソエチル〕−１−メチル−６−（２−
オキソ−２−フェニルエチル）ピリジニウム＝ヨージド 出発化合物：実施例３６ 融点：２１３〜２１５℃ 【０１３７】実施例３８：２−〔２−（４−フルオロフ
ェニル）−２−オキソエチル〕−１−メチル−６−（２
−オキソ−２−フェニルエチル）ピリジニウム＝トリフ
ルオロメタンスルホナート 出発化合物：製造例１３、２及び８ 【０１３８】実施例３９：２−〔２−（４−フルオロフ
ェニル）−２−オキソエチル〕−１−メチル−６−（２
−オキソ−２−フェニルエチル）ピリジニウム＝ヨージ
ド 出発化合物：実施例３８融点：２２０〜２２２℃ 【０１３９】実施例４０：２−〔２−（４−ブロモフェ
ニル）−２−オキソエチル〕−１−メチル−６−（２−
オキソ−２−フェニルエチル）ピリジニウム＝トリフル
オロメタンスルホナート 出発化合物：製造例１３、２及び７ 【０１４０】実施例４１：２−〔２−（４−ブロモフェ
ニル）−２−オキソエチル〕−１−メチル−６−（２−
オキソ−２−フェニルエチル）ピリジニウム＝ヨージド 出発化合物：実施例４０ 融点：２１８〜２２０℃ 【０１４１】実施例４２：２−〔２−（４−ブロモフェ
ニル）−２−オキソエチル〕−６−〔２−（４−クロロ
フェニル）−２−オキソエチル〕−１−メチルピリジニ
ウム＝トリフルオロメタンスルホナート 出発化合物：製造例１３、６及び７ 融点：２２６〜２２８℃ 【０１４２】実施例４３：２−〔２−（４−ブロモフェ
ニル）−２−オキソエチル〕−６−〔２−（４−クロロ
フェニル）−２−オキソエチル〕−１−メチルピリジニ
ウム＝ヨージド 出発化合物：実施例４２ 融点：２２６〜２２７℃ 【０１４３】実施例４４：２−〔２−（４−メトキシフ
ェニル）−２−オキソエチル〕−１−メチル−６−（２
−オキソ−２−フェニルエチル）ピリジニウム＝トリフ
ルオロメタンスルホナート 出発化合物：製造例１３、２及び５ 融点：１９３〜１９５℃ 【０１４４】実施例４５：２−〔２−（４−メトキシフ
ェニル）−２−オキソエチル〕−１−メチル−６−（２
−オキソ−２−フェニルエチル）ピリジニウム＝ヨージ
ド 出発化合物：実施例４４ 融点：２０３〜２０５℃ 【０１４５】実施例４６：２−〔２−（４−フルオロフ
ェニル）−２−オキソエチル〕−６−〔２−（４−メト
キシフェニル）−２−オキソエチル〕−１−メチルピリ
ジニウム＝トリフルオロメタンスルホナート 出発化合物：製造例１３、５及び８ 融点：２０８〜２１０℃ 【０１４６】実施例４７：２−〔２−（４−フルオロフ
ェニル）−２−オキソエチル〕−６−〔２−（４−メト
キシフェニル）−２−オキソエチル〕−１−メチルピリ
ジニウム＝ヨージド 出発化合物：実施例４６ 融点：２１９〜２２０℃ 【０１４７】実施例４８：２−〔２−（４−メトキシフ
ェニル）−２−オキソエチル〕−１−メチル−６−〔２
−（４−メチルフェニル）−２−オキソエチル〕ピリジ
ニウム＝トリフルオロメタンスルホナート 出発化合物：製造例１３、４及び５ 【０１４８】実施例４９：２−〔２−（４−メトキシフ
ェニル）−２−オキソエチル〕−１−メチル−６−〔２
−（４−メチルフェニル）−２−オキソエチル〕ピリジ
ニウム＝ヨージド 出発化合物：実施例４８ 【０１４９】実施例５０：１−（４−メトキシフェニ
ル）−２−｛１−メチル−６−〔２−（４−メチルフェ
ニル）−２−オキソエチル〕−２−ピペリジニル｝−１
−エタノン＝ヒドロヨージド 実施例４９で得た３mmolの化合物を、エタノール１５０
mlに溶解し、次いで、酸化白金７０mgを一度にすべて加
えた。水素化を、２４℃で３気圧の初期圧力を用いて実
施した。理論体積の水素が吸収されたとき（約３時間
後）、触媒を濾去し、エタノールで洗浄した。次いで、
溶媒を蒸発し去り、標記化合物を白色固体の形態で得
た。 【０１５０】実施例５１〜５６の化合物は、実施例５０
と同様の手順によって得られた。 【０１５１】実施例５１：２−｛１−メチル−６−〔２
−（４−メチルフェニル）−２−オキソエチル〕−２−
ピペリジニル｝−１−フェニル−１−エタノン＝ヒドロ
ヨージド 出発化合物：実施例３５ 融点：１９２〜１９３℃ 【０１５２】実施例５２：１−（４−クロロフェニル）
−２−〔１−メチル−６−（２−オキソ−２−フェニル
エチル）−２−ピペリジニル〕−１−エタノン＝ヒドロ
ヨージド 出発化合物：実施例３７ 融点：１５２〜１５４℃ 【０１５３】実施例５３：１−（４−フルオロフェニ
ル）−２−〔１−メチル−６−（２−オキソ−２−フェ
ニルエチル）−２−ピペリジニル〕−１−エタノン＝ヒ
ドロヨージド 出発化合物：実施例３９ 融点：１５２〜１５４℃ 【０１５４】実施例５４：１−（４−ブロモフェニル）
−２−｛６−〔２−（４−クロロフェニル）−２−オキ
ソエチル〕−１−メチル−２−ピペリジニル｝−１−エ
タノン＝ヒドロヨージド 出発化合物：実施例４３ 融点：２００〜２０２℃ 【０１５５】実施例５５：１−（４−ブロモフェニル）
−２−〔１−メチル−６−（２−オキソ−２−フェニル
エチル−２−ピペリジニル〕−１−エタノン＝ヒドロヨ
ージド 出発化合物：実施例４１ 【０１５６】実施例５６：１−（４−ブロモフェニル）
−２−｛６−〔２−（４−ブロモフェニル）−２−オキ
ソエチル〕−１−メチル−２−ピペリジニル｝−１−エ
タノン＝ヒドロヨージド 出発化合物：実施例３１ 【０１５７】実施例５７ａ：２−｛２−〔４−（ジメチ
ルアミノ）フェニル〕−２−オキソエチル｝−１−メチ
ルピリジニウム＝ヨージド 手順は、実施例１及び２のとおりとし、製造例１４で得
た化合物から出発した。 【０１５８】実施例５７ｂ：１−〔４−（ジメチルアミ
ノ）フェニル〕−２−（２−ピリジニル）エタノン 実施例５７ａで得た８mmolの化合物を、沸騰中のピリジ
ン塩酸塩１５ｇに加え、得られた暗色の溶液を、還流に
て１０分間加熱した。熱い反応混合物を、氷３０ｇ及び
３７％水酸化アンモニウム２０mlに注いだ。氷浴中で約
２時間冷却した後、標記化合物が晶出し、結晶を濾取
し、冷水で洗浄した。 【０１５９】実施例５８：１−（４−ブロモフェニル）
−２−（２−ピリジニル）−１−エタノール 工程Ａ：１−（４−ブロモフェニル）−２−（２−ピリ
ジニル）−１−エタノン実施例８で得た８mmolの化合物
を、沸騰中のピリジン塩酸塩１５ｇに加え、得られた暗
色の溶液を、還流にて１０分間加熱した。熱い反応混合
物を、氷３０ｇ及び３７％水酸化アンモニウム２０mlに
注いだ。氷浴中で約２時間冷却した後、標記化合物が、
黄緑色結晶の形態で晶出し、これを濾取し、冷水で洗浄
した。 【０１６０】工程Ｂ：１−（４−ブロモフェニル）−２
−（２−ピリジニル）−１−エタノール 工程Ａで得た１mmolの化合物を、エタノール１５mlに溶
解し、１．５mmolのＮａＢＨ4を２部に分けて加えた。
反応混合物を３時間撹拌し；次いで、酢酸０．５mlを用
いて、反応を停止させ；１０％ＮａＯＨで混合物を塩基
性にし、ジクロロメタン（３ｘ１５ml）で抽出した。有
機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発させ、得られた固体を
エタノールから再晶出させた。 【０１６１】実施例５８ａ：Ｓ−（−）−１−（４−ブ
ロモフェニル）−２−（２−ピリジニル）−１−エタノ
ール ＣＨＣｌ3（４０ml）中の、エタノール（２．３４ml）
及びテトラヒドロフルフリルアルコール（２０ml）で改
質したＮａＢＨ4（１．５１ｇ、４０mmol）の溶液を、
ＣＨＣｌ3（３０ml）中の、実施例５８の工程Ａで得た
化合物（８．２８ｇ、３０mmol）、及び（Ｒ，Ｒ）−
（−）のヤコブセンＭｎＣｌ触媒（４２０mg）の溶液
に、窒素雰囲気下、−２０℃で滴下により加えた。反応
を、ＴＬＣによって追跡し、完了したら、飽和ＮＨ4Ｃ
ｌ溶液（１５ml）の添加によって停止させた。水溶液
を、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、抽出物を乾燥及び蒸発させ
た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、
酢酸エチル−石油エーテル）によって精製して、標記化
合物を得た。 融点：１６１〜１６２℃ 〔α〕＝−３４（ｃ＝１、ＣＨＣｌ3） 【０１６２】実施例５８ｂ：Ｒ−（＋）−１−（４−ブ
ロモフェニル）−２−（２−ピリジニル）−１−エタノ
ール 標記生成物は、（Ｓ，Ｓ）−（＋）のヤコブセンＭｎＣ
ｌ触媒により、実施例５８ａと同様の工程を用いて得
た。 融点：１６１〜１６２．５℃ 〔α〕＝＋３４（ｃ＝１、ＣＨＣｌ3） 【０１６３】実施例５９：１−（４−ブロモフェニル）
−２−（２−ピペリジニル）−１−エタノール 実施例５８で得た１mmolの化合物を、酢酸２０mlに溶解
し、酸化白金８mgを加えた。水素化を、２４℃で３気圧
の初期圧力から出発して実施した。３時間反応させた
後、触媒を濾去し、ジクロロメタンで洗浄した。溶媒を
蒸発し去り、得られた残渣を、１０％水酸化ナトリウム
溶液に溶解し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を水
洗し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、次いで蒸発させて、標記化
合物を、白色固体の形態で得た。 【０１６４】実施例６０：１−（４−ブロモフェニル）
−２−（１−メチル−２−ピペリジニル）−１−エタノ
ール 手順は、実施例５８の工程Ｂのとおりとし、実施例１８
で得た化合物から出発した。 【０１６５】実施例６０（１）：（Ｓ，Ｓ）−（−）−
１−（４−ブロモフェニル）−２−（１−メチル−２−
ピペリジニル）−１−エタノール 酢酸（２０ml）中の実施例５８ａで得た化合物（１mmo
l）に、酸化白金（２０mg）を加え、溶液を、５atm及び
２０℃で水素化した。触媒、次いで溶媒の除去の後、ジ
クロロメタン及び炭酸ナトリウム水溶液を加え、有機相
を洗浄かつ乾燥した後、蒸発させて、（Ｓ，Ｓ）−
（−）−４′−ブロモノルセダミン及び（Ｒ，Ｓ）−
（−）−４′−ブロモノルアロセダミンの二つのジアス
テレオ異性体の混合物を得た。酢酸エチル／石油エーテ
ル（１：１）からの再結晶化により、１−（４−ブロモ
フェニル）−２−（２−ピペリジニル）エタノールの純
粋なＳ，Ｓ−異性体が得られ、これを、アセトニトリル
（２５ml）及びホルムアルデヒド水溶液（３７％、２５
ml）に溶解した。次いで、シアノホウ水素化ナトリウム
（０．３１２ｇ、５mmol）を加えた。混合物を、環境温
度で１時間撹拌し、酢酸を加えた。２０分後、溶液を水
酸化ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出
し、抽出物を乾燥かつ蒸発させ、残渣をシリカゲルのク
ロマトグラフィーによって精製して、標記生成物を得た
（酢酸エチル−石油エーテル１：１から再結晶化）。 融点：１０２〜１０４℃ 〔α〕＝−２８（ｃ＝１、ＥｔＯＨ）元素微量分析： 【０１６６】実施例６０（２）：（Ｒ，Ｒ）−（＋）−
１−（４−ブロモフェニル）−２−（１−メチル−２−
ピペリジニル）−１−エタノール 標記生成物は、実施例６０（１）と同様の手順を用い、
実施例５８ｂで得た化合物から出発して得られた。 融点：１０２〜１０４℃ 〔α〕＝＋２８（ｃ＝１，ＥｔＯＨ） 【０１６７】実施例６１ａ：２−｛２−〔４−（メチル
チオ）フェニル〕−２−オキソエチル｝−１−メチルピ
リジニウム＝ヨージド 手順は、実施例１及び２のとおりとし、製造例１６で得
た化合物から出発した。 【０１６８】実施例６１ｂ：１−〔４−（メチルチオ）
フェニル〕−２−（２−ピリジニル）エタノン 手順は、実施例５７ｂのとおりとし、実施例６１ａで得
た化合物から出発した。 融点：１１８〜１１９．５℃ 【０１６９】実施例６２：１−メチル−２−〔２−（４
−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕ピリジニ
ウム＝ヨージド 手順は、実施例５８の工程Ｂのとおりとし、実施例６で
得た化合物から出発した。 融点：１７２〜１７３．５℃ 【０１７０】実施例６３：１−メチル−２−｛２−ヒド
ロキシ−２−〔４−（メチルチオ）フェニル〕エチル｝
ピリジニウム＝ヨージド 手順は、実施例５８の工程Ｂのとおりとし、実施例６１
ａで得た化合物から出発した。 融点：１４５〜１４８℃ 【０１７１】実施例６４：２−｛２−〔４−（ジメチル
アミノ）フェニル〕−２−ヒドロキシエチル｝ピリジニ
ウム＝ヨージド 手順は、実施例５８の工程Ｂのとおりとし、実施例５７
ａで得た化合物から出発した。 【０１７２】実施例６５：１−〔４−（メチルチオ）フ
ェニル〕−２−（２−ピリジニル）エタノール 手順は、実施例５８の工程Ｂのとおりとし、実施例６１
ｂで得た化合物から出発した。 【０１７３】実施例６６ａ：１−メチル−２−｛２−オ
キソ−２−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕エ
チル｝ピリジニウム＝ヨージド 手順は、実施例１及び２のとおりとし、製造例１７で得
た化合物から出発した。 【０１７４】実施例６６ｂ：２−（２−ピリジニル）−
１−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕エタノー
ル 工程Ａ：２−（２−ピリジニル）−１−〔４−（トリフ
ルオロメチル）フェニル〕エタノン 手順は、実施例５７ｂのとおりとし、実施例６６ａで得
た化合物から出発した。 【０１７５】工程Ｂ：２−（２−ピリジニル）−１−
〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕エタノール 工程Ａで得た化合物から出発して、手順は、実施例５８
の工程Ｂのとおりとした。 融点：１５６〜１５８℃ 【０１７６】実施例６７：１−（２−フルオロフェニ
ル）−２−（２−ピリジニル）エタノール 手順は、実施例６６ｂのとおりとし、実施例１５ａで得
た化合物から出発した。 融点：７１〜７３℃ 【０１７７】実施例６８：１−（３−ブロモフェニル）
−２−（２−ピリジニル）エタノール手順は、実施例６
６ｂのとおりとし、実施例１２で得た化合物から出発し
た。 融点：８２〜８４℃ 【０１７８】実施例６９：１−（２−ブロモフェニル）
−２−（２−ピリジニル）エタノール手順は、実施例６
６ｂのとおりとし、実施例１４で得た化合物から出発し
た。 油状物 【０１７９】実施例７０：２−（２−ピペリジニル）−
１−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕エタノー
ル 手順は、実施例５９のとおりとし、実施例６６ｂで得た
化合物から出発した。 融点：９５〜９８℃ 【０１８０】実施例７１：１−（４−クロロフェニル）
−２−（１−メチル−２−ピペリジニル）エタノール 手順は、実施例５８の工程Ｂのとおりとし、実施例１７
で得た化合物から出発した。 融点：８４〜８７℃ 【０１８１】実施例７２：２−（１−メチル−２−ピペ
リジニル）−１−〔４−（トリフルオロメチル）フェニ
ル〕エタノール 手順は、実施例５８の工程Ｂのとおりとし、実施例６６
ｂの工程Ａで得た化合物から出発した。 【０１８２】実施例７３：２−〔２−（４−ブロモフェ
ニル）−２−オキソエチル〕−１−エチルピリジニウム
＝クロリド 標記生成物は、実施例１と同様の手順を用い、製造例１
及び７から出発して、ヘキサフルオロリン酸アンモニウ
ムを加えずに得られた。 融点：１１２〜１１４℃ 【０１８３】実施例７４：２−〔２−（４−ブロモフェ
ニル）−２−ヒドロキシエチル〕−１−メチルピリジニ
ウム＝クロリド 標記化合物は、実施例５８の工程Ｂと同様の手順を用
い、実施例８の化合物から出発して得られた。 融点：６４〜６５℃ 【０１８４】本発明化合物の薬理学的研究 実施例Ａ：急性毒性の研究 それぞれ、８匹のマウス（２６±２ｇ）からなる群への
経口投与後に、急性毒性を評価した。動物は、第１日の
経過中は規則的な間隔で、処理後２週間は毎日観察し
た。ＬＤ50（５０％の動物の死を生じる用量）を評価
し、本発明化合物の低い毒性が立証された。 【０１８５】実施例Ｂ：ＮＭＲＩ系マウスにおけるフェ
ニル−ｐ−ベンゾキノン（ＰＢＱ）が誘導する腹部収縮 ＰＢＱのアルコール溶液の腹腔内投与は、マウスに腹部
痙攣を惹起する〔Siegmund et al., Proc. Soc. Exp. B
iol., 1957, 95, 729-731〕。痙攣は、後肢の伸長を伴
う、腹部筋系の反復的収縮を特徴とする。殆どの鎮痛剤
は、これらの腹部痙攣に拮抗する〔Collier et al., Br
it. J. Pharmacol. Chem., 1968, 32, 295-310〕。ｔ＝
０分に、動物の体重を測定し、調べようとする化合物を
ＩＰ経路によって投与した。対照動物の群には、化合物
に用いた溶媒を与えた。ｔ＝３０分に、ＰＢＱのアルコ
ール溶液（０．２％）を、０．２５ml／マウスの量でＩ
Ｐ経路によって投与した。ＰＢＱ投与の直後に、動物を
プレキシガラスの円筒（長さ＝１９．５cm；内径＝５c
m）に入れた。ｔ＝３５分からｔ＝４５分まで動物の反
応を観察し、実験者は、動物１匹あたりの腹部痙攣の総
数を記録した。結果を、調べた化合物の活性用量での、
対照動物で測定した腹部痙攣の数に対する阻害百分率と
して表した。 【０１８６】得られた結果は、低い活性用量についての
３０〜９０％にわたる阻害百分率を示し、本発明の化合
物の鎮痛特性が立証された。 【０１８７】実施例Ｃ：ウィスター系ラットにおける社
会的認識 社会的認識試験は、Thor及びHolloway〔J. Comp. Physi
ol., 1982, 96, 1000-1006〕が1982年に最初に記載し、
その後、様々な著者が、新規化合物の記憶認識効果を調
べるために提唱している〔Dantzer et al., Psychophar
macology, 1987, 91, 363-368; Perio et al., Psychop
harmacology, 1989, 97, 262-268〕。この試験は、ラッ
トの嗅覚記憶の自然な発現、及び忘却するその自然な傾
向に基づくもので、同種の若い動物の認識を用いた、成
体ラットによる記憶の評価を可能にする。無作為に採用
した若いラット（２１日）を、成体ラットを収容するケ
ージに５分間入れた。ビデオ装置を援用して、実験者
は、成体ラットの社会的認識行動を観察し、その全体的
持続期間を測定した。次いで、若いラットを成体ラット
のケージから取り出し、第二の導入まで、自身のケージ
に入れた。成体ラットに、試験する化合物を与え、２時
間後に、再び若いラットの存在（５分間）下に置いた。
次いで、再び社会的認識行動を観察し、その持続期間を
測定した。評価基準は、２回の遭遇の「認識」時間の間
の、秒で表した差（Ｔ2−Ｔ1）である。 【０１８８】得られた結果は、０．３〜３mg/kgの範囲
の用量について、−２０〜−４５秒にわたる差（Ｔ2−
Ｔ1）を示し、本発明化合物が、低用量でさえ、記憶を
非常に大幅に増強することが示された。 【０１８９】実施例Ｄ：ウィスター系ラットにおける物
体認識 ウィスター系ラットにおける物体認識試験は、Ennaceur
及びDelacour〔Behav.Brain Res., 1988, 31, 47-59〕
が最初に開発した。この試験は、動物の自発的な探索活
性に基づくもので、ヒトにおけるエピソード性記憶の特
徴を有する。この記憶試験は、加齢〔Scali et al., Eu
r. J. Pharmacol., 1997, 325, 173-180〕及びコリン作
動系機能不全〔Bartolini et al., Pharm. Biochem. Be
hav., 1996, 53(2), 277-283〕に感受性があり、かなり
類似する形状−一方は見慣れたもの、他方は新規なもの
−の二つの物体の探索における差に基づく。試験の前
に、動物を環境（物体なしの囲い）に慣らした。最初の
試験期間の経過中は、二つの同一の物体が存在する囲い
にラットを入れた（３分間）。それぞれの物体につい
て、探索の持続期間を測定した。２４時間後の、第二の
試験期間（３分間）の経過中は、二つの物体のうち一つ
を、新規な物体に置き換えた。それぞれの物体につい
て、探索の持続期間を測定した。評価基準は、第二の試
験期間の経過中の、新規な物体と見慣れた物体とについ
ての探索時間の間の、秒で表した差Δである。対照動物
は、各試験期間の３０分前に担体をＩＰ経路で予め投与
したもので、見慣れた物体と新規な物体とを同一の仕方
で探索し、先に導入した物体が忘れられていることが示
された。記憶認識を増強する化合物を投与された動物
は、新規な物体を優先的に探索し、先に導入した物体が
記憶されていることが示された。 【０１９０】得られた結果は、０．０３〜３mg/kgの範
囲の用量について、５〜１０秒にわたる差Δを示し、本
発明化合物が、非常に低い用量でさえ、記憶を大幅に増
強することが示された。 【０１９１】実施例Ｅ：医薬組成物 それぞれ、活性成分１０mgを含む、１，０００錠の調剤
のための処方を以下に示す： ２−（１−メチル−２−ピペリジニル）−１−（４−ブロモフェニル）−１−エ タノン＝ヒドロヨージド（実施例１８） １０ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ コムギデンプン １０ｇ 乳糖 １００ｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｇ タルク ３ｇ
ン又はピペリジン化合物、その製造方法、それを含有す
る医薬組成物、並びに記憶及び認識の促進剤として、ま
た鎮痛剤としてのその用途に関する。 【０００２】 【従来の技術】平均余命の伸びによる人口の加齢は、そ
れとともに、正常な脳の加齢と、例えばアルツハイマー
病のような神経変性疾患の際に発生する病的な脳の加齢
とに付随する認識障害の重大な増加をもたらしている。 【０００３】加齢に付随する認識障害を治療するのに現
在用いられている物質の大部分は、中枢コリン作動系
を、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（タクリン、ド
ネペジル）及びコリン作動性アゴニスト（ネフィラセタ
ム）の場合のように直接的にか、又は向精神性薬剤（ピ
ラセタム、プラミラセタム）及び脳血管拡張剤（ビンポ
セチン）の場合のように間接的に助長することによって
作用する。 【０００４】その認識の特性に加え、中枢コリン作動系
に直接作用する物質は、しばしば、鎮痛特性を有する
が、低体温特性も有し、これは、望ましくないことがあ
る。 【０００５】したがって、加齢に付随する認識障害に対
抗することができ、及び／又は認識過程を改善すること
ができ、かつ低体温活性を有することなく、鎮痛特性を
有することができる新規な化合物を合成することは、特
に有用である。 【０００６】文献は、合成及び／又はアルカロイドの産
物として記載される置換ピペリジン化合物を開示してい
る〔J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1991, (3), pp.
611-616; Heterocycles, 1985, 23(4), pp.831-834; Ca
n. J. Chem., 1996, 74(12),pp.2444-2453〕。 【０００７】置換ピリジン化合物も、その合成〔J. Che
m. Soc., Dalton Trans., 1998, (6), pp.917-922〕、
又は金属錯体でのその相互作用に関して記載されている
〔J.Chem. Soc., Chem. Commun., 1987 (19), pp.1457-
1459; J. Am. Chem. Soc., 1985, 107(4), pp.917-92
5〕。 【０００８】 【発明が解決しようとする課題】本発明の化合物は、新
規であり、薬理学的見地からは特に有用である特性を有
する。 【０００９】 【課題を解決するための手段】より具体的には、本発明
は、式（Ｉ）： 【００１０】 【化２２】 【００１１】〔式中、Ａは、ピリジン、ピリジニウム又
はピペリジン基を表し、Ｒ2は、水素原子を表し、Ｒ
3は、ヒドロキシル基を表すか、又はＲ2及びＲ3は、一
緒になって、オキソ基を形成し、Ｒ4は、非置換もしく
は置換フェニル基、非置換もしくは置換ナフチル基、又
は非置換もしくは置換ヘテロアリール基を表し、Ｒ
1は、水素原子を表すか、或いはＲ1及びＲ4は、それら
と結合する２個の炭素原子と一緒になって、６個の炭素
原子を含む環を形成するか、或いはＲ1及びＲ2は、追加
の結合を形成し、この場合、Ｒ3は、５もしくは６員複
素環（これは、窒素原子を含み、その窒素原子で結合し
ており、かつ硫黄、酸素及び窒素から選ばれるもう一つ
のヘテロ原子を含んでいてもよい）を表し、Ｒ5は、環
Ａと結合する窒素原子を含み、かつ硫黄、酸素及び窒素
から選ばれるもう一つのヘテロ原子を含んでいてもよ
い、５もしくは６員複素環、Ｒ′1、Ｒ′2、Ｒ′3及び
Ｒ′4が、それぞれ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4と同じ意味
を有する、式（II）： 【００１２】 【化２３】 【００１３】で示される基、又は水素原子を表すが、こ
の場合、Ｒ4は、非置換フェニル基、非置換ナフチル基
もしくはヘテロアリール基を表すことはできず、Ｒ
6は、水素原子、又は直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）
アルキル基を表すが、基Ｒ6は、環Ａの性質に応じて存
在するか、又は存在せず、 【００１４】ヘテロアリールは、酸素、窒素及び硫黄か
ら選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含む、単環もしくは
二環の５ないし１０員のいかなる芳香族基も意味するも
のとし、 【００１５】「フェニル」、「ナフチル」又は「へテロ
アリール」なる表現に関して用いられる用語「置換」
は、その基が、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
ル、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、メル
カプト、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルチ
オ、アミノ、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
アミノ、各アルキル部分が直鎖もしくは分枝鎖であるジ
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ
1〜Ｃ6）ポリハロアルキル、及びヒドロキシル、並びに
ハロゲン原子から選ばれる、同じであるか、又は異なっ
てよい一つ以上の基で置換されていてよいことを意味す
るものとし、 【００１６】Ｒ2及びＲ3が、一緒になって、オキソ基を
形成し、同時にＲ5が、水素原子を表し、Ｒ6が、水素原
子を表すか、又は存在しないときは、Ｒ4は、ヒドロキ
シル、アルコキシ、ＣＦ3及びハロゲン（Ａがピペリジ
ン基を表すときは、臭素を除く）から選ばれる一つの基
でか、又はヒドロキシル及びアルコキシから選ばれるい
くつかの基で置換されたフェニル基以外であり、 【００１７】Ｒ2が水素原子を表し、Ｒ3がヒドロキシル
基を表し、同時にＲ5が、水素原子を表し、Ｒ6が、水素
原子を表すか、又は存在しないときは、Ｒ4は、ヒドロ
キシル、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、
直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル及び塩素から
選ばれる一つの基でか、又はヒドロキシル及びアルコキ
シから選ばれるいくつかの基で置換されたフェニル基以
外であり、 【００１８】式（Ｉ）の化合物は、１−（１，３−ベン
ゾジオキソール−５−イル）−２−（２−ピリジニル）
エタノール、又は２−（２−ピリジニル）シクロヘキサ
ノンではないものとする〕で示される化合物、それらの
鏡像異性体及びジアステレオ異性体、並びに薬学的に許
容され得る酸又は塩基とのそれらの付加塩に関する。 【００１９】薬学的に許容され得る酸のうちでは、いか
なる限定も含意せずに、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホス
ホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、
マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、
マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、メタンスルホ
ン酸、ショウノウ酸、シュウ酸等々が列挙され得る。 【００２０】薬学的に許容され得る塩基のうちでは、い
かなる限定も含意せずに、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、トリエチルアミン、ｔ−ブチルアミン等々が列
挙され得る。 【００２１】本発明の好適な化合物は、基： 【００２２】 【化２４】 【００２３】が、ピリジニル基、Ｎ−メチルピリジニウ
ム基、ピペリジニル基又はＮ−メチルピペリジニル基を
表す、式（Ｉ）の化合物である。 【００２４】好適な置換基Ｒ4は、フェニル基、又は置
換フェニル基、特に置換フェニル基、更に特にハロゲン
原子、好ましくは臭素原子で置換されたそれである。 【００２５】好都合には、本発明は、Ｒ5が、水素原
子、又は式（II）の基を表す、式（Ｉ）の化合物に関す
る。 【００２６】好適な基Ｒ2及びＲ3は、Ｒ2及びＲ3が、一
緒になって、オキソ基を形成するか、又はＲ2が、水素
原子を表し、Ｒ3が、ヒドロキシル基を表すそれであ
る。 【００２７】更に好都合には、本発明は、１−（４−ブ
ロモフェニル）−２−（１−メチル−２−ピペリジニ
ル）−１−エタノン、（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（１−メチル−２−ピペリジニル）−１−エ
タノン、（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２−
（１−メチル−２−ピペリジニル）−１−エタノン １−（４−ブロモフェニル）−２−（１−メチル−２−
ピペリジニル）−１−エタノール、（Ｓ，Ｓ）−１−
（４−ブロモフェニル）−２−（１−メチル−２−ピペ
リジニル）−１−エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（４−
ブロモフェニル）−２−（１−メチル−２−ピペリジニ
ル）−１−エタノール、１−メチル−２−〔２−オキソ
−２−（４−ブロモフェニル）エチル〕ピリジニウム＝
ヨージドである式（Ｉ）の化合物に関する。 【００２８】本発明の好適な化合物の鏡像異性体及びジ
アステレオ異性体、並びに薬学的に許容され得る酸又は
塩基との付加塩は、本発明の不可欠の部分を形成する。 【００２９】本発明は、式（Ｉ）の化合物を製造する方
法であって、式（III）： 【００３０】 【化２５】 【００３１】〔式中、Ｘは、水素又はフッ素原子を表
す〕で示される化合物を出発材料として用い、これを、
例えばｐ−トルエンスルホン酸アルキル又はトリフルオ
ロメタンスルホン酸アルキルのようなアルキル化剤の作
用によりアルキル化して、式（IV）： 【００３２】 【化２６】 【００３３】〔式中、Ｘは、前記に定義されたとおりで
あり、Ｒ′6は、直鎖又は分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
基を表し、Ｙ-は、例えばｐ−トルエンスルホナート又
はトリフルオロメタンスルホナート基を表す〕で示され
る化合物を得、これを同じであるか、又は異なってよい
式（Ｖ）： 【００３４】 【化２７】【００３５】〔式中、Ｒa及びＲbは、それらと結合する
窒素原子と一緒になって、その窒素原子に加えて、硫
黄、酸素及び窒素から選ばれるもう一つのヘテロ原子を
含んでいてもよい、５もしくは６員複素環を形成し、Ｒ
cは、水素原子、又は式（VI）： 【００３６】 【化２８】 【００３７】（式中、Ｒ4及びＲ1は、前記に定義された
とおりである）で示される基を表す〕で示される１もし
くは２種類の化合物〔式（Ｖ）の化合物のうち少なくと
も１種類は、式（VI）の基を有するものとする〕と反応
させて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ
／ａ）： 【００３８】 【化２９】 【００３９】〔式中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒa、Ｒb、Ｒ′6及び
Ｙ-は、前記に定義されたとおりであり、Ｘ′は、水素
原子、基−ＮＲ′aＲ′b（Ｒ′a及びＲ′bは、それぞ
れ、Ｒa及びＲbの意味のいずれかを有する）、又は式
（VII）： 【００４０】 【化３０】 【００４１】（式中、Ｒ′a、Ｒ′b、Ｒ′1及びＲ′
4は、それぞれ、Ｒa、Ｒb、Ｒ1及びＲ4の意味のいずれ
かを有する）で示される基を表す〕で示される化合物を
得、式（Ｉ／ａ）の化合物を、ＨＣｌ、ＨＢｒもしくは
ＨＩのようなハロゲン化水素酸、又はＮＨ4 +ＰＦ6 -のよ
うなアンモニウム塩の作用に付して、式（Ｉ／ａ′）： 【００４２】 【化３１】 【００４３】〔式中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒa、Ｒb、Ｒ′6及び
Ｘ′は、前記に定義されたとおりであり、Ｙ′-は、ハ
ロゲン陰イオン又はＰＦ6 -基を表す〕で示される化合物
を得ることができ、式（Ｉ／ａ′）の化合物を、濃塩酸
溶液を用いて加水分解して、式（Ｉ）の化合物の特定の
場合である、式（Ｉ／ｂ）： 【００４４】 【化３２】 【００４５】〔式中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ′6及びＹ′-は、前
記に定義されたとおりであり、Ｘ″は、水素原子、前記
に定義されたとおりの基−ＮＲ′aＲ′b、又は式（VII
I）： 【００４６】 【化３３】 【００４７】（式中、Ｒ′1及びＲ′4は、それぞれ、Ｒ
1及びＲ4の意味のいずれかを有する）で示される基を表
す〕で示される化合物を得ることができ、 【００４８】式（Ｉ／ａ）、（Ｉ／ａ′）及び（Ｉ／
ｂ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の特定の場合であ
る、式（Ｉ／ｃ）： 【００４９】 【化３４】 【００５０】〔式中、Ｒ1、Ｒ4及びＲ′6は、前記に定
義されたとおりであり、Ｙ″-は、前記に定義されたと
おりの基Ｙ-又はＹ′-を表し、Ｒ2a及びＲ3aは、一緒に
なって、オキソ基を形成するか、又はＲ2a及びＲ1は、
追加の結合を形成し、この場合、Ｒ3aは、前記に定義さ
れたとおりの基−ＮＲ′aＲ′bを表し、Ｘ″′は、水素
原子、基−ＮＲ′aＲ′b、もしくは式（IX）： 【００５１】 【化３５】 【００５２】（式中、Ｒ′1、Ｒ′2a、Ｒ′3a及びＲ′4
は、それぞれ、Ｒ1、Ｒ2a、Ｒ3a及びＲ4の意味のいずれ
かを有する）で示される基を表す〕で示される化合物を
構成し、これをＮａＩの作用によって、対応するヨウ素
化塩へと変換して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合であ
る、式（Ｉ／ｄ）： 【００５３】 【化３６】 【００５４】〔式中、Ｒ1、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ4、Ｒ′6及
びＸ″′は、前記に定義されたとおりである〕で示され
る化合物を得、これを 【００５５】例えば酸化白金による接触水素化に付し
て、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／
ｅ）： 【００５６】 【化３７】 【００５７】〔式中、Ｒ1、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ4、Ｘ″′及
びＲ′6は、前記に定義されたとおりである〕で示され
る化合物を得るか、又は 【００５８】ピリジニウム塩の作用に付して、式（Ｉ）
の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ｆ）： 【００５９】 【化３８】 【００６０】〔式中、Ｒ1、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ4及びＸ″′
は、前記に定義されたとおりである〕で示される化合物
を得、これを接触水素化により水素化して、式（Ｉ）の
化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ｇ）： 【００６１】 【化３９】 【００６２】〔式中、Ｒ1、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ4及びＸ″′
は、前記に定義されたとおりである〕で示される化合物
を得ることができ、 【００６３】Ｒ2a及びＲ3aが一緒になってオキソ基を形
成する、式（Ｉ／ｂ）及び（Ｉ／ｃ）〜（Ｉ／ｇ）の化
合物を、例えばＮａＢＨ4のような、還元剤の作用に付
して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／
ｈ）： 【００６４】 【化４０】 【００６５】〔式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ4及びＲ6は、前記に
定義されたとおりであり、Ｘ″′は、水素原子、前記に
定義されたとおりの基−ＮＲ′aＲ′b、もしくは式
（Ｘ）： 【００６６】 【化４１】 【００６７】（式中、Ｒ′1、Ｒ′2、Ｒ′3及びＲ′
4は、前記に定義されたとおりである）で示される基を
表す〕で示される化合物を得ることができ、 【００６８】式（Ｉ／ｈ）の化合物は、Ｒ2a及びＲ
3aが、一緒になって、オキソ基を形成する、式（Ｉ／
ｂ）及び（Ｉ／ｃ）〜（Ｉ／ｇ）の化合物から、（Ｒ，
Ｒ）−（−）−又は（Ｓ，Ｓ）−（＋）−Ｎ，Ｎ′−ビ
ス（３，５−ジ−ｔ−ブチルサリシリデン−１，２−シ
クロヘキサンジアミノマンガン（III）＝クロリドのよ
うなエナンチオ選択的還元触媒を用いて、純粋な鏡像異
性体として得ることができ、 【００６９】式（Ｉ／ａ）〜（Ｉ／ｈ）の化合物は、本
発明の化合物の全体を構成しており、慣用の分離手法に
より精製することができ、所望により、薬学的に許容さ
れ得る酸又は塩基との付加塩へと変換することができ、
そして適切ならば、慣用の分離手法に従って、異性体へ
と分離することを特徴とする方法にも関する。 【００７０】本発明の化合物が新規であるという事実に
加え、それらは、鎮痛特性、及び認識過程を促進する特
性を示すため、疼痛の治療、並びに脳の加齢と、アルツ
ハイマー病、パーキンソン病、ピック病、コルサコフ
病、及び前頭葉及び皮質下痴呆のような神経変性疾患と
に付随する記憶欠失（認識欠失）の治療のために用いる
ことができる。 【００７１】本発明は、活性成分として少なくとも１種
類の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容され得る酸も
しくは塩基とのその付加塩を、不活性かつ無害である適
切な薬学的に許容され得る１種類以上の賦形剤とともに
含む医薬組成物にも関する。本発明による医薬組成物と
しては、より具体的には、経口、非経口（静脈内又は皮
下）及び鼻内投与に適したものとして、錠剤もしくは糖
衣錠、舌下錠、ゼラチンカプセル剤、トローチ剤、坐
薬、クリーム剤、軟膏剤、皮膚用ゲル剤、注射用製剤、
飲用懸濁剤等が、挙げられる。 【００７２】用いられる用量は、障害の性質及び重篤
さ、投与経路、並びに患者の年齢及び体重に適合させる
ことができる。用量は、１日あたり０．０１mg〜１ｇの
間で変動させることができ、これを１回又はそれ以上の
回数で分けて投与することができる。 【００７３】 【実施例】下記の実施例は、本発明を例示するが、いか
なる方法でもそれを限定するものではない。 【００７４】下記の製造例によって、本発明の化合物、
又は本発明の化合物の製造に有用な合成中間体が得られ
る。 【００７５】製造例１：２−フルオロ−１−メチルピリ
ジニウム＝４−メチルベンゼンスルホナート １０mmolの２−フルオロピリジン、及び１０mmolの４−
メチルベンゼンスルホン酸メチルを、５０ml丸底フラス
コ内で混合し、窒素雰囲気下、７０℃で６時間撹拌し
た。白色固体の形態で得られた塩を、更に精製すること
なく以後の工程で用いた。 【００７６】製造例２：１−（１−フェニルビニル）ピ
ロリジン 分子ふるい１００ｇを５００℃で８時間加熱し、次い
で、無水エーテル２００ml中の２０mmolのアセトフェノ
ン、及び２２mmolのピロリジンの混合物に加えた。反応
混合物を、赤外領域で、上清中に遊離ケトン（Ｃ＝Ｏ、
１，６８９cm-1）がそれ以上検出されず、エナミン（Ｃ
＝Ｃ−Ｎ、１，６００cm-1）が最大になるまで、環境温
度で撹拌した。次いで、混合物を濾過し、分子ふるいを
エーテルで洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発し去り、未精
製残渣を、減圧下での蒸留によって精製した。 沸点：１１０℃／２mmHg 【００７７】製造例３〜１１の化合物は、製造例２と同
様の手順によって得られた。 【００７８】製造例３：４−（１−フェニルビニル）モ
ルホリン 沸点：１２５℃／２mmHg 【００７９】製造例４：１−〔１−（４−メチルフェニ
ル）ビニル〕ピロリジン 沸点：１３５℃／１０mmHg 【００８０】製造例５：１−〔１−（４−メトキシフェ
ニル）ビニル〕ピロリジン 沸点：１６０℃／０．４mmHg 【００８１】製造例６：１−〔１−（４−クロロフェニ
ル）ビニル〕ピロリジン 沸点：１２５℃／１０mmHg 【００８２】製造例７：１−〔１−（４−ブロモフェニ
ル）ビニル〕ピロリジン 沸点：１６０℃／０．３mmHg 【００８３】製造例８：１−〔１−（４−フルオロフェ
ニル）ビニル〕ピロリジン 沸点：１４０℃／０．３mmHg 【００８４】製造例９：１−〔１−（２−ブロモフェニ
ル）ビニル〕ピロリジン 沸点：１３０℃／０．３mmHg 【００８５】製造例１０：１−〔１−（３−ブロモフェ
ニル）ビニル〕ピロリジン 沸点：１６５℃／０．３mmHg 【００８６】製造例１１：１−（１−シクロヘキセン−
１−イル）ピロリジン ｐ−トルエンスルホン酸１ｇを、乾燥ベンゼン２００ml
中の２０mmolのシクロヘキサノン、及び２２mmolのピロ
リジンの混合物に加えた。反応混合物を還流にて、赤外
領域でケトンが消失すると同時にエナミンが出現するま
で、撹拌した。次いで、溶媒を蒸発し去り、未精製残渣
を、真空下での蒸留によって精製した。 沸点：１１０℃／１５mmHg 【００８７】製造例１２：１−（１−シクロヘキセン−
１−イル）モルホリン 手順は、製造例１１のとおりであって、ベンゼンをトル
エンで、またピロリジンをモルホリンで置き換えた。 沸点：１４０℃／１５mmHg 【００８８】製造例１３：２，６−ジフルオロ−１−メ
チルピリジニウム＝トリフルオロメタンスルホナート １０mmolの２，６−ジフルオロピリジン、及び１０mmol
のトリフルオロメタンスルホン酸を、５０ml丸底フラス
コ内で混合し、混合物を窒素雰囲気下、環境温度で１時
間撹拌した。得られた白色固体を、更に精製することな
く以後の反応に直接用いた。 【００８９】製造例１４：１−｛１−〔４−（ジメチル
アミノ）フェニル〕ビニル｝ピロリジン 手順は、製造例２のとおりとした。 【００９０】製造例１５：１−〔１−（２−フルオロフ
ェニル）ビニル〕ピロリジン 手順は、製造例２のとおりとした。 【００９１】製造例１６：１−｛１−〔４−（メチルチ
オ）フェニル〕ビニル｝ピロリジン 手順は、製造例２のとおりとした。 【００９２】製造例１７：１−｛１−〔４−（トリフル
オロメチル）フェニル〕ビニル｝ピロリジン 手順は、製造例２のとおりとした。 【００９３】製造例１８：２−フルオロ−１−エチルピ
リジニウム＝４−メチルベンゼンスルホナート 標記生成物は、製造例１と同じ手順を用い、４−メチル
ベンゼンスルホン酸メチルを４−メチルベンゼンスルホ
ン酸エチルで置き換えて得られた。 【００９４】実施例１：１−メチル−２−〔２−（４−
メチルフェニル）−２−オキソエチル〕ピリジニウム＝
ヘキサフルオロホスファート 製造例１で得た２０mmolの化合物を、窒素雰囲気下で無
水アセトニトリル１５mlに溶解し、アセトニトリル１０
ml中の、製造例４で得た２２mmolの化合物を環境温度で
滴下により加えた。反応混合物を８０℃で２時間撹拌
し、溶液は赤色になった。溶媒を真空下で蒸発し去り、
粘稠な赤色の残渣を濃塩酸３０mlに溶かし、還流にて３
時間加熱した。得られた暗褐色の溶液を、環境温度まで
冷却し、次いで、２２mmolのヘキサフルオロリン酸アン
モニウムを加えた。得られた沈澱を濾取し、冷水及び酢
酸エチルで洗浄し、次いでエタノールから再晶出させ
た。 融点：１６３〜１６５℃ 【００９５】実施例２：１−メチル−２−〔２−（４−
メチルフェニル）−２−オキソエチル〕ピリジニウム＝
ヨージド 実施例１で得た１０mmolの化合物を、アセトン３５mlに
溶解し、１５mmolのＮａＩを１００mgずつ分けて加え
た。直ちに白色沈澱が得られ、混合物を、密封した管内
で環境温度で１４時間撹拌した。得られた白色固体を濾
取し、アセトンで洗浄した。 融点：１９１〜１９３℃ 【００９６】実施例３〜１４の手順は、実施例１及び２
のとおりとした。 【００９７】実施例３：１−メチル−２−〔２−オキソ
−２−（４−メトキシフェニル）エチル〕ピリジニウム
＝ヘキサフルオロホスファート 出発化合物：製造例１及び５ 融点：１６８〜１７０℃ 【００９８】実施例４：１−メチル−２−〔２−オキソ
−２−（４−メトキシフェニル）エチル〕ピリジニウム
＝ヨージド 出発化合物：実施例３ 融点：２１４〜２１６℃ 【００９９】実施例５：１−メチル−２−〔２−オキソ
−２−（４−クロロフェニル）エチル〕ピリジニウム＝
ヘキサフルオロホスファート 出発化合物：製造例１及び６ 融点：１５２〜１５４℃ 【０１００】実施例６：１−メチル−２−〔２−オキソ
−２−（４−クロロフェニル）エチル〕ピリジニウム＝
ヨージド 出発化合物：実施例５ 融点：２１２〜２１４℃ 【０１０１】実施例７：１−メチル−２−〔２−オキソ
−２−（４−ブロモフェニル）エチル〕ピリジニウム＝
ヘキサフルオロホスファート 出発化合物：製造例１及び７ 融点：１８５〜１８７℃ 【０１０２】実施例８：１−メチル−２−〔２−オキソ
−２−（４−ブロモフェニル）エチル〕ピリジニウム＝
ヨージド 出発化合物：実施例７ 融点：２２２〜２２４℃ 【０１０３】実施例９：１−メチル−２−（２−オキソ
−シクロヘキシル）ピリジニウム＝ヘキサフルオロホス
ファート 出発化合物：製造例１及び１１又は１２ 【０１０４】実施例１０：１−メチル−２−（２−オキ
ソシクロヘキシル）ピリジニウム＝ヨージド 出発化合物：実施例９ 融点：１５１〜１５３℃ 元素微量分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値％： ４５．４２ ５．０９ ４．４２ 実測値％： ４５．７６ ４．９６ ４．６６ 【０１０５】実施例１１：１−メチル−２−〔２−オキ
ソ−２−（３−ブロモフェニル）エチル〕ピリジニウム
＝ヘキサフルオロホスファート 出発化合物：製造例１及び１０ 【０１０６】実施例１２：１−メチル−２−〔２−オキ
ソ−２−（３−ブロモフェニル）エチル〕ピリジニウム
＝ヨージド 出発化合物：実施例１１ 融点：２１７〜２１８℃ 【０１０７】実施例１３：１−メチル−２−〔２−オキ
ソ−２−（２−ブロモフェニル）エチル〕ピリジニウム
＝ヘキサフルオロホスファート 出発化合物：製造例１及び９ 【０１０８】実施例１４：１−メチル−２−〔２−オキ
ソ−２−（２−ブロモフェニル）エチル〕ピリジニウム
＝ヨージド 出発化合物：実施例１３ 融点：２０４〜２０５℃ 【０１０９】実施例１５ａ：１−メチル−２−〔２−オ
キソ−２−（２−フルオロフェニル）エチル〕ピリジニ
ウム＝ヨージド 手順は、実施例１及び２のとおりとし、製造例１５で得
た化合物から出発した。 【０１１０】実施例１５ｂ：１−（２−フルオロフェニ
ル）−２−（１−メチル−２−ピペリジニル）エタノン
＝ヒドロヨージド 実施例１５ａで得た３mmolの化合物を、エタノール１５
０mlに溶解し、酸化白金５０mgを一度にすべて加えた。
水素化を、２４℃で５atmの初期圧力で実施した。算出
した理論体積の水素が吸収されたとき（約３時間後）、
触媒を濾去し、エタノールで洗浄した。溶媒を蒸発し去
り、得られた残渣を再晶出させた。 融点：１１８〜１１９℃ 【０１１１】実施例１６〜２１の化合物は、実施例１５
ｂと同様の手順によって得られた。 【０１１２】実施例１６：２−（１−メチル−２−ピペ
リジニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１−エタ
ノン＝ヒドロヨージド 出発化合物：実施例４ 融点：２０１〜２０３℃ 【０１１３】実施例１７：２−（１−メチル−２−ピペ
リジニル）−１−（４−クロロフェニル）−１−エタノ
ン＝ヒドロヨージド 出発化合物：実施例６ 融点：１５８〜１６０℃ 【０１１４】実施例１８：２−（１−メチル−２−ピペ
リジニル）−１−（４−ブロモフェニル）−１−エタノ
ン＝ヒドロヨージド 出発化合物：実施例８ 融点：１８２〜１８４℃【０１１５】実施例１８ａ：（Ｒ）−２−（１−メチル
−２−ピペリジニル）−１−（４−ブロモフェニル）−
１−エタノン＝ヒドロクロリド 乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（１０ml）中の塩化オキサリル（５mmo
l）の溶液を、脱気し、窒素で満たした、オーヴンで乾
燥した２５mlフラスコに入れた。ＤＭＳＯ（１０mmol）
を、注射筒から−５０〜−６０℃で滴下により加えた。
反応混合物を５分間撹拌した。次いで、ＣＨ2Ｃｌ2（５
ml）中の実施例６０（２）の化合物（０．５mmol）の溶
液を、５分間以内に滴下により加え、撹拌を更に３０分
間継続した。トリエチルアミン（３０mmol）を加え、溶
液を１０分間撹拌し、次いで、室温まで戻した。次い
で、水を反応混合物に加え、水溶液をＣＨ2Ｃｌ2で抽出
した。併せた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮し
た。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル、ＡｃＯＥｔ−ＭｅＯＨ−ＮＨ4ＯＨ）によっ
て精製して、不安定な明黄色の油を得、これを直ちにＨ
Ｃｌ−エーテル溶液に溶解すると、白色固体が形成され
た。この固体のＭｅＯＨ−エーテルからの再結晶化によ
り、純粋な標記生成物が得られた。 融点：１９１〜１９４℃ 〔α〕＝＋１０（ｃ＝０．１；ＭｅＯＨ） 【０１１６】実施例１８ｂ：（Ｓ）−２−（１−メチル
−２−ピペリジニル）−１−（４−ブロモフェニル）−
１−エタノン＝ヒドロクロリド 標記生成物は、製造例１８ａと同様の手順を用い、実施
例６０（１）の化合物から出発して得られた。 融点：１９２〜１９４℃ 〔α〕＝−９（ｃ＝０．１；ＭｅＯＨ） 【０１１７】実施例１９：２−（１−メチル−２−ピペ
リジニル）シクロヘキサノン＝ヒドロヨージド 出発化合物：実施例１０ 融点：１６０〜１６２℃ 【０１１８】実施例２０：２−（１−メチル−２−ピペ
リジニル）−１−（３−ブロモフェニル）−１−エタノ
ン＝ヒドロヨージド 出発化合物：実施例１２ 融点：１３４〜１３６℃ 【０１１９】実施例２１：２−（１−メチル−２−ピペ
リジニル）−１−（２−ブロモフェニル）−１−エタノ
ン＝ヒドロヨージド 出発化合物：実施例１４ 融点：１６３．５〜１６４℃ 【０１２０】実施例２２：１−メチル−２−〔２−フェ
ニル−２−（１−ピロリジニル）エテニル〕ピリジニウ
ム＝ヘキサフルオロホスファート 製造例１で得た２０mmolの化合物を、窒素雰囲気下で乾
燥アセトニトリル１５mlに溶解した。アセトニトリル１
０ml中の製造例２で得た２２mmolの化合物の溶液を、撹
拌しつつ、環境温度で滴下により加えた。反応混合物
を、環境温度で１４時間、次いで８０℃で２時間撹拌し
た。溶液は、赤色になった。溶媒を減圧下で蒸発し去
り、冷水３０ml、次いで酢酸エチル／エーテル（１／
１）２０ml中の２２mmolのヘキサフルオロリン酸アンモ
ニウムを、得られた粘稠な赤色残渣に加えた。濾過、及
び水、次いでＡｃＯＥｔ／Ｅｔ2Ｏ（１／１）での洗浄
の後、純粋な標記生成物が得られた。 融点：１４３〜１４５℃ 【０１２１】実施例２３：１−メチル−２−〔２−フェ
ニル−２−（１−ピロリジニル）エテニル〕ピリジニウ
ム＝ヨージド 実施例２と同様の手順を用いた。 融点：２００〜２０２℃ 【０１２２】実施例２４：１−メチル−２−〔２−（４
−モルホリニル）−２−フェニルエテニル〕ピリジニウ
ム＝ヘキサフルオロホスファート 実施例２２と同様の手順を用いた。 出発化合物：製造例１及び３ 融点：１６８〜１７０℃ 【０１２３】実施例２５：１−メチル−２−〔２−（４
−モルホリニル）−２−フェニルエテニル〕ピリジニウ
ム＝ヨージド 手順は、実施例２のとおりとした。 【０１２４】実施例２６：１−メチル−２−（４−モル
ホリニル）−６−〔２−（４−モルホリニル）−２−フ
ェニルエテニル〕ピリジニウム＝ヘキサフルオロホスフ
ァート 製造例１３で得た２０mmolの化合物を、窒素雰囲気下で
乾燥アセトニトリル１５mlに溶解した。２２mmolのモル
ホリン、及び製造例３で得た２２mmolの化合物を加え、
混合物を、環境温度で１４時間、次いで８０℃で２時間
撹拌した。次いで、手順は、実施例２２のとおりとし
た。 【０１２５】実施例２７：１−メチル−２−（４−モル
ホリニル）−６−〔２−（４−モルホリニル）−２−フ
ェニルエテニル〕ピリジニウム＝ヨージド 手順は、実施例２のとおりとした。 融点：２１４〜２１６℃ 【０１２６】実施例２８：１−メチル−２，６−ビス
（２−オキソ−２−フェニルエチル〕ピリジニウム＝ト
リフルオロメタンスルホナート 製造例１３で得た２０mmolの化合物を、乾燥アセトニト
リル１５mlに溶解した。アセトニトリル１５ml中の製造
例２で得た４４mmolの化合物の溶液を、撹拌しつつ、窒
素雰囲気下で０℃で滴下により加えた。次いで、反応混
合物を、環境温度で１４時間撹拌した。溶液は赤色にな
り；次いで、溶媒を蒸発し去り、得られた粘稠な赤色残
渣を、濃塩酸５０mlに溶かし、還流にて３時間加熱し
た。環境温度まで冷却した後、標記化合物は、白色針状
形態で晶出し、これを濾取し、次いで、冷水及び酢酸エ
チルで洗浄した。 融点：１７５℃ 【０１２７】実施例２９：１−メチル−２，６−ビス
（２−オキソ−２−フェニルエチル）ピリジニウム＝ヨ
ージド 手順は、実施例２のとおりとした。 融点：１９７〜１９９℃ 【０１２８】実施例３０：２，６−ビス〔２−（４−ブ
ロモフェニル）−２−オキソエチル〕−１−メチルピリ
ジニウム＝トリフルオロメタンスルホナート 手順は、実施例２８のとおりとした。 出発化合物：製造例１３及び７ 【０１２９】実施例３１：２，６−ビス〔２−（４−ブ
ロモフェニル）−２−オキソエチル〕−１−メチルピリ
ジニウム＝ヨージド 手順は、実施例２のとおりとした。 【０１３０】実施例３２：１−メチル−２，６−ビス
（２−オキソシクロヘキシル）ピリジニウム＝ヘキサフ
ルオロホスファート 製造例１３で得た２０mmolの化合物を、アセトニトリル
１５mlに溶解し、アセトン１５mlに溶解した、製造例１
１で得た４４mmolの化合物を、窒素雰囲気下、０℃で加
えた。反応混合物を環境温度に戻し、８０℃で３時間撹
拌した。溶液は、赤色になり、減圧下で溶媒を蒸発し去
った後、残渣を濃塩酸５０mlに溶かし、還流にて３時間
加熱した。冷却した後、溶液を濾過して、固体不純物を
除去し、２２mmolのＮＨ4ＰＦ6を加えた。酢酸エチルで
抽出し、ＭｇＳＯ4上で乾燥した後、減圧下で溶媒を蒸
発し去り、得られた固体を、エタノール／酢酸エチル混
合物から再晶出させた。 【０１３１】実施例３３：１−メチル−２，６−ビス
（２−オキソシクロヘキシル）ピリジニウム＝ヨージド 手順は、実施例２のとおりとした。 【０１３２】実施例３４：１−メチル−２−〔２−（４
−メチルフェニル）−２−オキソエチル〕−６−（２−
オキソ−２−フェニルエチル）ピリジニウム＝トリフル
オロメタンスルホナート 製造例１３で得た２０mmolの化合物を、乾燥アセトニト
リル１５mlに溶解し、次いで、アセトニトリル１０ml中
の、製造例２で得た２２mmolの化合物を窒素雰囲気下、
０℃で滴下により加えた。次いで、反応混合物を環境温
度に戻し、その温度で３時間撹拌した。次いで、アセト
ニトリル１０ml中の、製造例４で得た２２mmolの化合物
を加え、反応混合物を更に１４時間撹拌した。次いで溶
媒を蒸発し去り、得られた粘稠な赤色残渣を、濃塩酸５
０mlに溶かし、還流にて３時間加熱した。冷却した後、
標記化合物が、白色の針状形態で晶出し、これを濾取
し、水及び酢酸エチルで順に洗浄した。 融点：１８８〜１９０℃ 【０１３３】実施例３５：１−メチル−２−〔２−（４
−メチルフェニル）−２−オキソエチル〕−６−（２−
オキソ−２−フェニルエチル）ピリジニウム＝ヨージド 手順は、実施例２のとおりとした。 融点：２０５〜２０６℃【０１３４】実施例３６〜４９の化合物は、実施例３４
及び３５と同様の手順によって得られた。 【０１３５】実施例３６：２−〔２−（４−クロロフェ
ニル）−２−オキソエチル〕−１−メチル−６−（２−
オキソ−２−フェニルエチル）ピリジニウム＝トリフル
オロメタンスルホナート 出発化合物：製造例１３、２及び６ 融点：１９９〜２０１℃ 【０１３６】実施例３７：２−〔２−（４−クロロフェ
ニル）−２−オキソエチル〕−１−メチル−６−（２−
オキソ−２−フェニルエチル）ピリジニウム＝ヨージド 出発化合物：実施例３６ 融点：２１３〜２１５℃ 【０１３７】実施例３８：２−〔２−（４−フルオロフ
ェニル）−２−オキソエチル〕−１−メチル−６−（２
−オキソ−２−フェニルエチル）ピリジニウム＝トリフ
ルオロメタンスルホナート 出発化合物：製造例１３、２及び８ 【０１３８】実施例３９：２−〔２−（４−フルオロフ
ェニル）−２−オキソエチル〕−１−メチル−６−（２
−オキソ−２−フェニルエチル）ピリジニウム＝ヨージ
ド 出発化合物：実施例３８融点：２２０〜２２２℃ 【０１３９】実施例４０：２−〔２−（４−ブロモフェ
ニル）−２−オキソエチル〕−１−メチル−６−（２−
オキソ−２−フェニルエチル）ピリジニウム＝トリフル
オロメタンスルホナート 出発化合物：製造例１３、２及び７ 【０１４０】実施例４１：２−〔２−（４−ブロモフェ
ニル）−２−オキソエチル〕−１−メチル−６−（２−
オキソ−２−フェニルエチル）ピリジニウム＝ヨージド 出発化合物：実施例４０ 融点：２１８〜２２０℃ 【０１４１】実施例４２：２−〔２−（４−ブロモフェ
ニル）−２−オキソエチル〕−６−〔２−（４−クロロ
フェニル）−２−オキソエチル〕−１−メチルピリジニ
ウム＝トリフルオロメタンスルホナート 出発化合物：製造例１３、６及び７ 融点：２２６〜２２８℃ 【０１４２】実施例４３：２−〔２−（４−ブロモフェ
ニル）−２−オキソエチル〕−６−〔２−（４−クロロ
フェニル）−２−オキソエチル〕−１−メチルピリジニ
ウム＝ヨージド 出発化合物：実施例４２ 融点：２２６〜２２７℃ 【０１４３】実施例４４：２−〔２−（４−メトキシフ
ェニル）−２−オキソエチル〕−１−メチル−６−（２
−オキソ−２−フェニルエチル）ピリジニウム＝トリフ
ルオロメタンスルホナート 出発化合物：製造例１３、２及び５ 融点：１９３〜１９５℃ 【０１４４】実施例４５：２−〔２−（４−メトキシフ
ェニル）−２−オキソエチル〕−１−メチル−６−（２
−オキソ−２−フェニルエチル）ピリジニウム＝ヨージ
ド 出発化合物：実施例４４ 融点：２０３〜２０５℃ 【０１４５】実施例４６：２−〔２−（４−フルオロフ
ェニル）−２−オキソエチル〕−６−〔２−（４−メト
キシフェニル）−２−オキソエチル〕−１−メチルピリ
ジニウム＝トリフルオロメタンスルホナート 出発化合物：製造例１３、５及び８ 融点：２０８〜２１０℃ 【０１４６】実施例４７：２−〔２−（４−フルオロフ
ェニル）−２−オキソエチル〕−６−〔２−（４−メト
キシフェニル）−２−オキソエチル〕−１−メチルピリ
ジニウム＝ヨージド 出発化合物：実施例４６ 融点：２１９〜２２０℃ 【０１４７】実施例４８：２−〔２−（４−メトキシフ
ェニル）−２−オキソエチル〕−１−メチル−６−〔２
−（４−メチルフェニル）−２−オキソエチル〕ピリジ
ニウム＝トリフルオロメタンスルホナート 出発化合物：製造例１３、４及び５ 【０１４８】実施例４９：２−〔２−（４−メトキシフ
ェニル）−２−オキソエチル〕−１−メチル−６−〔２
−（４−メチルフェニル）−２−オキソエチル〕ピリジ
ニウム＝ヨージド 出発化合物：実施例４８ 【０１４９】実施例５０：１−（４−メトキシフェニ
ル）−２−｛１−メチル−６−〔２−（４−メチルフェ
ニル）−２−オキソエチル〕−２−ピペリジニル｝−１
−エタノン＝ヒドロヨージド 実施例４９で得た３mmolの化合物を、エタノール１５０
mlに溶解し、次いで、酸化白金７０mgを一度にすべて加
えた。水素化を、２４℃で３気圧の初期圧力を用いて実
施した。理論体積の水素が吸収されたとき（約３時間
後）、触媒を濾去し、エタノールで洗浄した。次いで、
溶媒を蒸発し去り、標記化合物を白色固体の形態で得
た。 【０１５０】実施例５１〜５６の化合物は、実施例５０
と同様の手順によって得られた。 【０１５１】実施例５１：２−｛１−メチル−６−〔２
−（４−メチルフェニル）−２−オキソエチル〕−２−
ピペリジニル｝−１−フェニル−１−エタノン＝ヒドロ
ヨージド 出発化合物：実施例３５ 融点：１９２〜１９３℃ 【０１５２】実施例５２：１−（４−クロロフェニル）
−２−〔１−メチル−６−（２−オキソ−２−フェニル
エチル）−２−ピペリジニル〕−１−エタノン＝ヒドロ
ヨージド 出発化合物：実施例３７ 融点：１５２〜１５４℃ 【０１５３】実施例５３：１−（４−フルオロフェニ
ル）−２−〔１−メチル−６−（２−オキソ−２−フェ
ニルエチル）−２−ピペリジニル〕−１−エタノン＝ヒ
ドロヨージド 出発化合物：実施例３９ 融点：１５２〜１５４℃ 【０１５４】実施例５４：１−（４−ブロモフェニル）
−２−｛６−〔２−（４−クロロフェニル）−２−オキ
ソエチル〕−１−メチル−２−ピペリジニル｝−１−エ
タノン＝ヒドロヨージド 出発化合物：実施例４３ 融点：２００〜２０２℃ 【０１５５】実施例５５：１−（４−ブロモフェニル）
−２−〔１−メチル−６−（２−オキソ−２−フェニル
エチル−２−ピペリジニル〕−１−エタノン＝ヒドロヨ
ージド 出発化合物：実施例４１ 【０１５６】実施例５６：１−（４−ブロモフェニル）
−２−｛６−〔２−（４−ブロモフェニル）−２−オキ
ソエチル〕−１−メチル−２−ピペリジニル｝−１−エ
タノン＝ヒドロヨージド 出発化合物：実施例３１ 【０１５７】実施例５７ａ：２−｛２−〔４−（ジメチ
ルアミノ）フェニル〕−２−オキソエチル｝−１−メチ
ルピリジニウム＝ヨージド 手順は、実施例１及び２のとおりとし、製造例１４で得
た化合物から出発した。 【０１５８】実施例５７ｂ：１−〔４−（ジメチルアミ
ノ）フェニル〕−２−（２−ピリジニル）エタノン 実施例５７ａで得た８mmolの化合物を、沸騰中のピリジ
ン塩酸塩１５ｇに加え、得られた暗色の溶液を、還流に
て１０分間加熱した。熱い反応混合物を、氷３０ｇ及び
３７％水酸化アンモニウム２０mlに注いだ。氷浴中で約
２時間冷却した後、標記化合物が晶出し、結晶を濾取
し、冷水で洗浄した。 【０１５９】実施例５８：１−（４−ブロモフェニル）
−２−（２−ピリジニル）−１−エタノール 工程Ａ：１−（４−ブロモフェニル）−２−（２−ピリ
ジニル）−１−エタノン実施例８で得た８mmolの化合物
を、沸騰中のピリジン塩酸塩１５ｇに加え、得られた暗
色の溶液を、還流にて１０分間加熱した。熱い反応混合
物を、氷３０ｇ及び３７％水酸化アンモニウム２０mlに
注いだ。氷浴中で約２時間冷却した後、標記化合物が、
黄緑色結晶の形態で晶出し、これを濾取し、冷水で洗浄
した。 【０１６０】工程Ｂ：１−（４−ブロモフェニル）−２
−（２−ピリジニル）−１−エタノール 工程Ａで得た１mmolの化合物を、エタノール１５mlに溶
解し、１．５mmolのＮａＢＨ4を２部に分けて加えた。
反応混合物を３時間撹拌し；次いで、酢酸０．５mlを用
いて、反応を停止させ；１０％ＮａＯＨで混合物を塩基
性にし、ジクロロメタン（３ｘ１５ml）で抽出した。有
機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発させ、得られた固体を
エタノールから再晶出させた。 【０１６１】実施例５８ａ：Ｓ−（−）−１−（４−ブ
ロモフェニル）−２−（２−ピリジニル）−１−エタノ
ール ＣＨＣｌ3（４０ml）中の、エタノール（２．３４ml）
及びテトラヒドロフルフリルアルコール（２０ml）で改
質したＮａＢＨ4（１．５１ｇ、４０mmol）の溶液を、
ＣＨＣｌ3（３０ml）中の、実施例５８の工程Ａで得た
化合物（８．２８ｇ、３０mmol）、及び（Ｒ，Ｒ）−
（−）のヤコブセンＭｎＣｌ触媒（４２０mg）の溶液
に、窒素雰囲気下、−２０℃で滴下により加えた。反応
を、ＴＬＣによって追跡し、完了したら、飽和ＮＨ4Ｃ
ｌ溶液（１５ml）の添加によって停止させた。水溶液
を、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、抽出物を乾燥及び蒸発させ
た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、
酢酸エチル−石油エーテル）によって精製して、標記化
合物を得た。 融点：１６１〜１６２℃ 〔α〕＝−３４（ｃ＝１、ＣＨＣｌ3） 【０１６２】実施例５８ｂ：Ｒ−（＋）−１−（４−ブ
ロモフェニル）−２−（２−ピリジニル）−１−エタノ
ール 標記生成物は、（Ｓ，Ｓ）−（＋）のヤコブセンＭｎＣ
ｌ触媒により、実施例５８ａと同様の工程を用いて得
た。 融点：１６１〜１６２．５℃ 〔α〕＝＋３４（ｃ＝１、ＣＨＣｌ3） 【０１６３】実施例５９：１−（４−ブロモフェニル）
−２−（２−ピペリジニル）−１−エタノール 実施例５８で得た１mmolの化合物を、酢酸２０mlに溶解
し、酸化白金８mgを加えた。水素化を、２４℃で３気圧
の初期圧力から出発して実施した。３時間反応させた
後、触媒を濾去し、ジクロロメタンで洗浄した。溶媒を
蒸発し去り、得られた残渣を、１０％水酸化ナトリウム
溶液に溶解し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を水
洗し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、次いで蒸発させて、標記化
合物を、白色固体の形態で得た。 【０１６４】実施例６０：１−（４−ブロモフェニル）
−２−（１−メチル−２−ピペリジニル）−１−エタノ
ール 手順は、実施例５８の工程Ｂのとおりとし、実施例１８
で得た化合物から出発した。 【０１６５】実施例６０（１）：（Ｓ，Ｓ）−（−）−
１−（４−ブロモフェニル）−２−（１−メチル−２−
ピペリジニル）−１−エタノール 酢酸（２０ml）中の実施例５８ａで得た化合物（１mmo
l）に、酸化白金（２０mg）を加え、溶液を、５atm及び
２０℃で水素化した。触媒、次いで溶媒の除去の後、ジ
クロロメタン及び炭酸ナトリウム水溶液を加え、有機相
を洗浄かつ乾燥した後、蒸発させて、（Ｓ，Ｓ）−
（−）−４′−ブロモノルセダミン及び（Ｒ，Ｓ）−
（−）−４′−ブロモノルアロセダミンの二つのジアス
テレオ異性体の混合物を得た。酢酸エチル／石油エーテ
ル（１：１）からの再結晶化により、１−（４−ブロモ
フェニル）−２−（２−ピペリジニル）エタノールの純
粋なＳ，Ｓ−異性体が得られ、これを、アセトニトリル
（２５ml）及びホルムアルデヒド水溶液（３７％、２５
ml）に溶解した。次いで、シアノホウ水素化ナトリウム
（０．３１２ｇ、５mmol）を加えた。混合物を、環境温
度で１時間撹拌し、酢酸を加えた。２０分後、溶液を水
酸化ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出
し、抽出物を乾燥かつ蒸発させ、残渣をシリカゲルのク
ロマトグラフィーによって精製して、標記生成物を得た
（酢酸エチル−石油エーテル１：１から再結晶化）。 融点：１０２〜１０４℃ 〔α〕＝−２８（ｃ＝１、ＥｔＯＨ）元素微量分析： 【０１６６】実施例６０（２）：（Ｒ，Ｒ）−（＋）−
１−（４−ブロモフェニル）−２−（１−メチル−２−
ピペリジニル）−１−エタノール 標記生成物は、実施例６０（１）と同様の手順を用い、
実施例５８ｂで得た化合物から出発して得られた。 融点：１０２〜１０４℃ 〔α〕＝＋２８（ｃ＝１，ＥｔＯＨ） 【０１６７】実施例６１ａ：２−｛２−〔４−（メチル
チオ）フェニル〕−２−オキソエチル｝−１−メチルピ
リジニウム＝ヨージド 手順は、実施例１及び２のとおりとし、製造例１６で得
た化合物から出発した。 【０１６８】実施例６１ｂ：１−〔４−（メチルチオ）
フェニル〕−２−（２−ピリジニル）エタノン 手順は、実施例５７ｂのとおりとし、実施例６１ａで得
た化合物から出発した。 融点：１１８〜１１９．５℃ 【０１６９】実施例６２：１−メチル−２−〔２−（４
−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕ピリジニ
ウム＝ヨージド 手順は、実施例５８の工程Ｂのとおりとし、実施例６で
得た化合物から出発した。 融点：１７２〜１７３．５℃ 【０１７０】実施例６３：１−メチル−２−｛２−ヒド
ロキシ−２−〔４−（メチルチオ）フェニル〕エチル｝
ピリジニウム＝ヨージド 手順は、実施例５８の工程Ｂのとおりとし、実施例６１
ａで得た化合物から出発した。 融点：１４５〜１４８℃ 【０１７１】実施例６４：２−｛２−〔４−（ジメチル
アミノ）フェニル〕−２−ヒドロキシエチル｝ピリジニ
ウム＝ヨージド 手順は、実施例５８の工程Ｂのとおりとし、実施例５７
ａで得た化合物から出発した。 【０１７２】実施例６５：１−〔４−（メチルチオ）フ
ェニル〕−２−（２−ピリジニル）エタノール 手順は、実施例５８の工程Ｂのとおりとし、実施例６１
ｂで得た化合物から出発した。 【０１７３】実施例６６ａ：１−メチル−２−｛２−オ
キソ−２−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕エ
チル｝ピリジニウム＝ヨージド 手順は、実施例１及び２のとおりとし、製造例１７で得
た化合物から出発した。 【０１７４】実施例６６ｂ：２−（２−ピリジニル）−
１−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕エタノー
ル 工程Ａ：２−（２−ピリジニル）−１−〔４−（トリフ
ルオロメチル）フェニル〕エタノン 手順は、実施例５７ｂのとおりとし、実施例６６ａで得
た化合物から出発した。 【０１７５】工程Ｂ：２−（２−ピリジニル）−１−
〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕エタノール 工程Ａで得た化合物から出発して、手順は、実施例５８
の工程Ｂのとおりとした。 融点：１５６〜１５８℃ 【０１７６】実施例６７：１−（２−フルオロフェニ
ル）−２−（２−ピリジニル）エタノール 手順は、実施例６６ｂのとおりとし、実施例１５ａで得
た化合物から出発した。 融点：７１〜７３℃ 【０１７７】実施例６８：１−（３−ブロモフェニル）
−２−（２−ピリジニル）エタノール手順は、実施例６
６ｂのとおりとし、実施例１２で得た化合物から出発し
た。 融点：８２〜８４℃ 【０１７８】実施例６９：１−（２−ブロモフェニル）
−２−（２−ピリジニル）エタノール手順は、実施例６
６ｂのとおりとし、実施例１４で得た化合物から出発し
た。 油状物 【０１７９】実施例７０：２−（２−ピペリジニル）−
１−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕エタノー
ル 手順は、実施例５９のとおりとし、実施例６６ｂで得た
化合物から出発した。 融点：９５〜９８℃ 【０１８０】実施例７１：１−（４−クロロフェニル）
−２−（１−メチル−２−ピペリジニル）エタノール 手順は、実施例５８の工程Ｂのとおりとし、実施例１７
で得た化合物から出発した。 融点：８４〜８７℃ 【０１８１】実施例７２：２−（１−メチル−２−ピペ
リジニル）−１−〔４−（トリフルオロメチル）フェニ
ル〕エタノール 手順は、実施例５８の工程Ｂのとおりとし、実施例６６
ｂの工程Ａで得た化合物から出発した。 【０１８２】実施例７３：２−〔２−（４−ブロモフェ
ニル）−２−オキソエチル〕−１−エチルピリジニウム
＝クロリド 標記生成物は、実施例１と同様の手順を用い、製造例１
及び７から出発して、ヘキサフルオロリン酸アンモニウ
ムを加えずに得られた。 融点：１１２〜１１４℃ 【０１８３】実施例７４：２−〔２−（４−ブロモフェ
ニル）−２−ヒドロキシエチル〕−１−メチルピリジニ
ウム＝クロリド 標記化合物は、実施例５８の工程Ｂと同様の手順を用
い、実施例８の化合物から出発して得られた。 融点：６４〜６５℃ 【０１８４】本発明化合物の薬理学的研究 実施例Ａ：急性毒性の研究 それぞれ、８匹のマウス（２６±２ｇ）からなる群への
経口投与後に、急性毒性を評価した。動物は、第１日の
経過中は規則的な間隔で、処理後２週間は毎日観察し
た。ＬＤ50（５０％の動物の死を生じる用量）を評価
し、本発明化合物の低い毒性が立証された。 【０１８５】実施例Ｂ：ＮＭＲＩ系マウスにおけるフェ
ニル−ｐ−ベンゾキノン（ＰＢＱ）が誘導する腹部収縮 ＰＢＱのアルコール溶液の腹腔内投与は、マウスに腹部
痙攣を惹起する〔Siegmund et al., Proc. Soc. Exp. B
iol., 1957, 95, 729-731〕。痙攣は、後肢の伸長を伴
う、腹部筋系の反復的収縮を特徴とする。殆どの鎮痛剤
は、これらの腹部痙攣に拮抗する〔Collier et al., Br
it. J. Pharmacol. Chem., 1968, 32, 295-310〕。ｔ＝
０分に、動物の体重を測定し、調べようとする化合物を
ＩＰ経路によって投与した。対照動物の群には、化合物
に用いた溶媒を与えた。ｔ＝３０分に、ＰＢＱのアルコ
ール溶液（０．２％）を、０．２５ml／マウスの量でＩ
Ｐ経路によって投与した。ＰＢＱ投与の直後に、動物を
プレキシガラスの円筒（長さ＝１９．５cm；内径＝５c
m）に入れた。ｔ＝３５分からｔ＝４５分まで動物の反
応を観察し、実験者は、動物１匹あたりの腹部痙攣の総
数を記録した。結果を、調べた化合物の活性用量での、
対照動物で測定した腹部痙攣の数に対する阻害百分率と
して表した。 【０１８６】得られた結果は、低い活性用量についての
３０〜９０％にわたる阻害百分率を示し、本発明の化合
物の鎮痛特性が立証された。 【０１８７】実施例Ｃ：ウィスター系ラットにおける社
会的認識 社会的認識試験は、Thor及びHolloway〔J. Comp. Physi
ol., 1982, 96, 1000-1006〕が1982年に最初に記載し、
その後、様々な著者が、新規化合物の記憶認識効果を調
べるために提唱している〔Dantzer et al., Psychophar
macology, 1987, 91, 363-368; Perio et al., Psychop
harmacology, 1989, 97, 262-268〕。この試験は、ラッ
トの嗅覚記憶の自然な発現、及び忘却するその自然な傾
向に基づくもので、同種の若い動物の認識を用いた、成
体ラットによる記憶の評価を可能にする。無作為に採用
した若いラット（２１日）を、成体ラットを収容するケ
ージに５分間入れた。ビデオ装置を援用して、実験者
は、成体ラットの社会的認識行動を観察し、その全体的
持続期間を測定した。次いで、若いラットを成体ラット
のケージから取り出し、第二の導入まで、自身のケージ
に入れた。成体ラットに、試験する化合物を与え、２時
間後に、再び若いラットの存在（５分間）下に置いた。
次いで、再び社会的認識行動を観察し、その持続期間を
測定した。評価基準は、２回の遭遇の「認識」時間の間
の、秒で表した差（Ｔ2−Ｔ1）である。 【０１８８】得られた結果は、０．３〜３mg/kgの範囲
の用量について、−２０〜−４５秒にわたる差（Ｔ2−
Ｔ1）を示し、本発明化合物が、低用量でさえ、記憶を
非常に大幅に増強することが示された。 【０１８９】実施例Ｄ：ウィスター系ラットにおける物
体認識 ウィスター系ラットにおける物体認識試験は、Ennaceur
及びDelacour〔Behav.Brain Res., 1988, 31, 47-59〕
が最初に開発した。この試験は、動物の自発的な探索活
性に基づくもので、ヒトにおけるエピソード性記憶の特
徴を有する。この記憶試験は、加齢〔Scali et al., Eu
r. J. Pharmacol., 1997, 325, 173-180〕及びコリン作
動系機能不全〔Bartolini et al., Pharm. Biochem. Be
hav., 1996, 53(2), 277-283〕に感受性があり、かなり
類似する形状−一方は見慣れたもの、他方は新規なもの
−の二つの物体の探索における差に基づく。試験の前
に、動物を環境（物体なしの囲い）に慣らした。最初の
試験期間の経過中は、二つの同一の物体が存在する囲い
にラットを入れた（３分間）。それぞれの物体につい
て、探索の持続期間を測定した。２４時間後の、第二の
試験期間（３分間）の経過中は、二つの物体のうち一つ
を、新規な物体に置き換えた。それぞれの物体につい
て、探索の持続期間を測定した。評価基準は、第二の試
験期間の経過中の、新規な物体と見慣れた物体とについ
ての探索時間の間の、秒で表した差Δである。対照動物
は、各試験期間の３０分前に担体をＩＰ経路で予め投与
したもので、見慣れた物体と新規な物体とを同一の仕方
で探索し、先に導入した物体が忘れられていることが示
された。記憶認識を増強する化合物を投与された動物
は、新規な物体を優先的に探索し、先に導入した物体が
記憶されていることが示された。 【０１９０】得られた結果は、０．０３〜３mg/kgの範
囲の用量について、５〜１０秒にわたる差Δを示し、本
発明化合物が、非常に低い用量でさえ、記憶を大幅に増
強することが示された。 【０１９１】実施例Ｅ：医薬組成物 それぞれ、活性成分１０mgを含む、１，０００錠の調剤
のための処方を以下に示す： ２−（１−メチル−２−ピペリジニル）−１−（４−ブロモフェニル）−１−エ タノン＝ヒドロヨージド（実施例１８） １０ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ コムギデンプン １０ｇ 乳糖 １００ｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｇ タルク ３ｇ
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フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ
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31/445 31/445
31/4458 31/4458
Ａ６１Ｐ 25/04 Ａ６１Ｐ 25/04
25/28 25/28
(72)発明者 ピエール・レスタージュ
フランス国、78170 ラ・セル・サン・
クルド、アレ・ドゥ・ラ・グラン・テー
ル ９
(72)発明者 マリ−セシル・レブリュン
フランス国、92600 アンエール、リ
ュ・ドゥ・ラルマ 32ビス
(72)発明者 ダニエル・アンリ・カニャール
フランス国、78230 ル・ペク、アヴニ
ュ・ドゥ・ラ・レピュブリク 22
(72)発明者 ピエール・レナール
フランス国、78150 ル・シェスネイ、
アヴニュ・デュ・パルク ３
(56)参考文献 特開 平９−124640（ＪＰ，Ａ)
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特開 昭62−50752（ＪＰ，Ａ)
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ン」及び「ロベリン」の欄
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ＶＯｌ．44， Ｎｏ．10，ｐ．1081−
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Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，1977年，Ｖ
ｏｌ．42， Ｎｏ．14，ｐ．2481−2486
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- (57)【特許請求の範囲】 【請求項１】 １−（４−ブロモフェニル）−２−（１
−メチル−２−ピペリジニル）−１−エタノン、（Ｒ）
−２−（１−メチル−２−ピペリジニル）−１−（４−
ブロモフェニル）−１−エタノン、（Ｓ）−２−（１−
メチル−２−ピペリジニル）−１−（４−ブロモフェニ
ル）−１−エタノン、１−（４−ブロモフェニル）−２
−（１−メチル−２−ピペリジニル）−１−エタノー
ル、（Ｓ，Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２−
（１−メチル−２−ピペリジニル）−１−エタノール、
（Ｒ，Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−２−（１−
メチル−２−ピペリジニル）−１−エタノール、１−メ
チル−２−〔２−オキソ−２−（４−ブロモフェニル）
エチル〕ピリジニウム＝ヨージド、１−（２−ブロモフ
ェニル）−２−（２−ピリジニル）エタノール、１−
（３−ブロモフェニル）−２−（２−ピリジニル）エタ
ノール、１−メチル−２−〔２−オキソ−２−（４−メ
トキシフェニル）エチル〕ピリジニウム＝ヨージド、２
−（１−メチル−２−ピペリジニル）−１−（３−ブロ
モフェニル）−１−エタノン＝ヒドロヨージド、２，６
−ビス〔２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチ
ル〕−１−メチルピリジニウム＝ヨージド、２−〔２−
（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル〕−６−
〔２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル〕
−１−メチルピリジニウム＝ヨージド、１−（４−ブロ
モフェニル）−２−（２−ピペリジニル）−１−エタノ
ール、及び２−（２−ピペリジニル）−１−〔４−（ト
リフルオロメチル）フェニル〕エタノールからなる群か
ら選択される化合物、あるいは薬学的に許容され得る酸
又は塩基とのそれらの付加塩。
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- 2004-05-13 US US10/844,856 patent/US20050004168A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
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