MXPA00004343A - Nuevos compuestos de piridina o piperidina substituidos, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents

Nuevos compuestos de piridina o piperidina substituidos, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.

Info

Publication number
MXPA00004343A
MXPA00004343A MXPA00004343A MXPA00004343A MXPA00004343A MX PA00004343 A MXPA00004343 A MX PA00004343A MX PA00004343 A MXPA00004343 A MX PA00004343A MX PA00004343 A MXPA00004343 A MX PA00004343A MX PA00004343 A MXPA00004343 A MX PA00004343A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
formula
group
compound
compounds
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
MXPA00004343A
Other languages
English (en)
Inventor
Renard Pierre
Original Assignee
Servier Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Servier Lab filed Critical Servier Lab
Publication of MXPA00004343A publication Critical patent/MXPA00004343A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

La presente invencion describe un compuesto de formula (I) (ver formula) en donde: A representa un grupo piridina, piridinio o piperidina, Rl, R2, R3 y R3 son como se definieron en la descripcion, R5 representa un atomo de hidrogeno, un heterociclo que contiene nitrogeno o un grupo de formula (II): R6 representa un atomo de hidrogeno, o un grupo alquilo de 1 a 6 atomos de carbono lineal o ramificado. Medicamentos.

Description

NUEVOS COMPUESTOS DE PIRIDINA O PIPERIDINA SUBSTITUIDOS, UN PROCESO PARA SU PREPARACIÓN Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS CONTIENEN DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona a nuevos compuestos de piridina o piperidina substituidos, a un proceso para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen, y a su uso como facilitadores de la memoria y cognición, y como agentes antálgicos . El envejecimiento de la población debido a la expectativa de vida incrementada ha traído con él un mayor incremento en transtornos congnoscit ivos asociados con el envejecimiento cerebral normal y con el envejecimiento cerebral patológico que ocurre en el curso de enfermedades neurodegenerativas tales como, por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer. La mayoría de las substancias usadas hoy para tratar los trastornos cognitivos asociados con el envejecimiento actúan facilitando los sistemas colinérgicos centrales - ya sea directamente, como en el caso de los inhibidores de la acetilcolinesterasa (tacrine, donepezil) y agonistas colinérgicos (nefiracetam), o indirectamente, como en el caso de Los compuestos de la presente invención son nuevos y tienen propiedades que, desde un punto de vista farmacológico, son especialmente valiosos. Más específicamente, la presente inve'nción se relaciona a compuestos de fórmula (I) : en donde : * A representa un grupo piridina, piridinio o piperidina , * R2 representa un átomo de hidrógeno, y R3 representa un grupo hidroxi, o R2 y R3 juntos forman un grupo oxo , R4 representa un grupo fenilo no substituido o substituido, un grupo naftilo no substituido o substituido, o un grupo heteroarilo no substituido o substituido, * Rx representa un átomo de hidrógeno, o Ri y R , junto con los dos átomos de carbono que los llevan, forman un anillo que contiene 6 átomos de carbono , o Ri y R2 forman un enlace adicional y, en ese caso, R3 ,—-._, .-..., .t . -.-, ... , ...... representa un heterociclo de 5 o 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno por el cual está unido, y que puede contener otro hetero átomo seleccionado de azufre, oxígeno y nitrógeno, * R5 representa: un heterociclo de 5 o 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno por el cual está unido al anillo A, y que puede contener otro hetero átomo seleccionado de azufre, oxígeno y nitrógeno, un grupo de fórmula (II) en donde R'i, R'2, R'3 y R' pueden tener los mismos significados que Ri, R , R3 y R4 , respectivamente, o un átomo de hidrógeno y, en ese caso, R4 no puede representar un grupo fenilo no sustituido, un grupo naftilo no substituido o un grupo heteroarilo, * R6 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, el grupo R6 está presente o ausente dependiendo de la naturaleza del anillo A, heteroarilo se entiende que significa cualquier grupo aromático, mono- o bi-cíclico, de 5 a 10 miembros, que contiene desde 1 a 3 hetero átomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, *- ^-" *-~.«*» -el término "substituido" usado respecto de las expresiones "fenilo" , "naftilo" o "heteroarilo" se entiende que significa que los grupos concernidos pueden estar substituidos por uno o más grupos, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, mercapto, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, di (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) amino en el cual cada porción de alquilo es lineal o ramificada, polihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, hidroxi y átomos de halógeno, entendiéndose que: cuando R2 y R3 juntos forman un grupo oxo y simultáneamente R5 representa un átomo de hidrógeno y R6 representa un átomo de hidrógeno o no existe, entonces R4 es diferente de un grupo fenilo substituido por un grupo seleccionado de hidroxi, alcoxi, CF3 y halógeno (excepto por bromo cuando A representa un grupo piperidina) , o por varios grupos seleccionados de hidroxi y alcoxi, cuando R2 representa un átomo de hidrógeno y R3 representa un grupo hidroxi, y simul áneamente R5 -^ S . Jt. M»l£ i.. ..&.. representa un átomo de hidrógeno y R6 representa un átomo de hidrógeno o no existe, entonces R4 es diferente de un grupo fenilo substituido por un grupo seleccionado de hidroxi, alcoxi dé 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado y cloro, o por varios grupos seleccionados de hidroxi y alcoxi , - el compuesto de fórmula (I) puede no representar 1- ( 1 , 3 -benzodioxol-5-il) -2- (2 -piridinil ) etanol ni 2- (2-piridinil) ciclohexanona, sus enantiómeros y diastereoisómeros, y las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables pueden ser mencionados, sin implicar alguna limitación, el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido malónico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido metansulfónico, ácido canfórico, ácido oxálico, etc.. Entre las bases farmacéuticamente aceptables pueden ser mencionadas, sin implicar alguna limitación, el hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, trietilamina, ter-but ilamina , etc.. Los compuestos preferidos de la invención son compuestos de fórmula (I) en donde el grupo representa un grupo piridinilo, un grupo N-met ilpiridinio , un grupo piperidinilo o un grupo N-met i Ipiperidinilo . Los substituyentes Ri preferidos son un grupo fenilo o un grupo fenilo substituido, especialmente substituido por un átomo de halógeno, preferiblemente un átomo de bromo. Ventajosamente, la invención se relaciona a compuestos de fórmula (I) en donde R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo de fórmula (II) . Los grupos R2 y R3 preferidos son aquellos en donde R2 y R3 juntos forman un grupo oxo, o R2 representa un átomo de hidrógeno y R3 representa un grupo hidroxi . Aún más ventajosamente, la invención se relaciona a los compuestos de fórmula (I) que son: - 1- (4 -bromofenil ) -2- ( 1 -met il - 2 -piperidini 1 ) -1-etanona, - (R) -1- (4 -bromofenil ) -2- ( 1 -metil - 2 -piperidinil ) -1- etanona, - (S) -1- (4 -bromofenil) -2- (1 -metil-2 -piperidinil) -1- etanona , - 1- (4 -bromofenil ) -2- ( 1 -met il - 2 -piperidini 1 ) -1-etanol, - (S , S) - 1- (4 -bromofenil ) -2- (l-metil-2-piperidiníl) -1- etanol , - (R, R) - 1- (4 -bromofenil) -2- (1-metil -2 -piperidinil) - 1- etanol , - ioduro de 1 -met il - 2 - [2 -oxo- 2 - ( 4 -bromofenil ) e il] - piridinio, Los enantiómeros y diastereoisómeros, así como también las sales de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable, de los compuestos preferidos de la invención forman una parte integral de la invención . La invención se relaciona también a un proceso para la preparación de compuestos de fórmula (I) , el proceso está caracterizado porque se usa como materia de partida el compuesto de fórmula (III) : en donde X representa un átomo de hidrógeno o flúor, el cual es alquilado por medio de un agente tal como, por ejemplo, para- oluensulfonato de alquilo o --«*•- -trifluorometansulfonato de alquilo para proporcionar el compuesto de fórmula (IV) : en donde X es como se definió en lo anterior, R'6 representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, e Y" representa un grupo para-toluensulfonato o trif luorometansulfonato por ejemplo, elcual se hace reaccionar con uno o dos compuestos, los cuales puedenser los mismos o diferentes, de fórmula (V) : en donde Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno que los lleva, forman un heterociclo de 5 o 6 miembros que puede contener, además del átomo de nitrógeno, otro hetero átomo seleccionado de azufre, oxígeno y nitrógeno, y Rc representa un átomo de hidrógeno o un grupo de fórmula (VI) : en donde R4 y Ri son como se definieron en lo anterior, entendiéndose que al menos uno de los compuestos de fórmula (V) contiene un grupo de fórmula (VI) , para proporcionar el compuesto de fórmula (I/a) , un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : en donde Ri, R4 , Ra , R'e e Y" son como se definieron en lo anterior, y X' representa un átomo de hidrógeno, un grupo -NR'aR'b (en donde R'a y R't>) pueden tener cualquiera de los significados de Ra y Rb respectivamente) o un grupo de fórmula (VII) : ., -...^.^..^^..^ ... . „ |||nr M| en donde en donde R'a, R'b/ R'i y R' pueden tener cualquiera de los significados de Ra, Rb , Ri y R respectivamente , el compuesto de fórmula (i/a) puede ser sujetado a un ácido halohidrico tal como HCl, HBr o Hl, o a la acción de sales de amonio tales como NH4+PF6" para proporcionar un compuesto de fórmula (I/a' ) : en donde R? , R4 , Ra , Rb, R'ß y X' son como se definieron anteriormente, e Y'" representa un anión de halógeno o un grupo PF6", el compuesto de fórmula (I/a') puede ser hidrolizado usando una solución de ácido clorhídrico concentrado para proporcionar el compuesto de fórmula (I/b) , un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : en donde Ri son como se definieron anteriormente, y X" representa un átomo de hidrógeno, un grupo -NR'aR'b definidos anteriormente, o un grupo de fórmula (VIII) : en donde R'i y R' pueden tener cualquiera de los significados de Ri y R respectivamente, los compuestos de fórmula (I/a), (I/a') y (I/b) constituyen el compuesto de fórmula (I/c), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : en donde Ri, R4 y R'6 son como se definieron anteriormente, Y"" representa un grupo Y" o Y'" definido en lo anterior, R2a y R3a juntos forman un grupo oxo, o R a y Ri forman un enlace adicional y, en ese caso, R3a representa un grupo -NR'aR'b definido anteriormente, y X"' representa un átomo de hidrógeno, un grupo -NR'aR'b o un grupo de fórmula (IX) : ^^±g^^fc$^¡^^^í^^^¡í^^ <^ en donde R'i, R'2a, R'3a y R'4 pueden tener cualquiera de los significados de R1 , R2a, R3a y R4 , respectivamente, el cua es convertido a una sal iodada correspondiente por la acción de Nal para proporcionar el compuesto dé fórmula (I/d) , un caso particular de los compuestos de fórmula ( I ) : en donde Ri, R2a, R3a, R , Re y X"' son como se definieron anteriormente, el cual es • ya sea sujetado a hidrogenación catalítica, por ejemplo sobre óxido de platino, para proporcionar el compuesto de fórmula (I/e), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : > » -*?!!«...% ** . en donde Rl t R2a, R a, R , X"' y R'e son como se definieron anteriormente, • o sujetado a la acción de una sal de piridinio para proporcionar el compuesto de fórmula (I/f), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : en donde Ri , R2a, R3a, R4 , y X"' son como se definieron anteriormen e , el cual puede ser hidrogenado por hidrogenación catalítica para proporcionar el compuesto de fórmula (I/g), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : en donde Rlf R2a, R3a, R4 y X"' son como se definieron anteriormente, siendo posible para los compuestos de fórmulas (I/b) y (I/c) a (I/g) en donde R2a y R3a juntos forman un grupo oxo ser sujetados a la acción de un agente reductor tal como, por ejemplo, NaBH4 para proporcionar el compuesto de fórmula (I/h) , un caso particular de los compuestos de fórmula ( I ) : en donde A, Ri, R4 y R6 son como se definieron anteriormente, y X"' representa un átomo de hidrógeno, un grupo NR'aR'b definido anteriormente, o un grupo de fórmula (X) : en donde R'i, R'2, R'3 y R' son como se definieron anteriormente , el compuesto de fórmula (I/h) puede ser obtenido como enantiómeros puros a partir de compuestos de" fórmula (I/b) y (I/c) a (I/g) en donde R2a y R3a juntos forman un grupo oxo usando un catalizador de reducción enantioselectiva tal como cloruro de (R,R)-(-) o (S,S)- (+) -N.N' -bis(3,5-di-ter-butilsaliciliden-l,2-ciclo-hexandiamincmanganeso (III), los compuestos de fórmulas (I/a) a (I/h) que constituyen la totalidad de los compuestos de la invención, los cuales pueden ser purificados de acuerdo a una técnica de separación convencional, son convertidos, si se desea, a sus sales de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable y son separados, cuando es apropiado, en sus isómeros de acuerdo a una técnica de separación convencional. Además del hecho de que los compuestos de la presente invención son nuevos, exhiben propiedades antálgicas y propiedades que facilitan los procesos cognitivos, volviéndolos útiles en el tratamiento del dolor y de deficiencias cognitivas asociadas con el envejecimiento cerebral y con enfermedades neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de ^^^ ¡^^¿^^ Pick, la enfermedad de Korsakoff y las demencias del lóbulo frontal y subcortical. La invención se relaciona también a composiciones farmacéuticas que comprenden como ingrediente activo al menos un compuesto de fórmula (I) junto con uno o más excipientes inertes, no tóxicos adecuados. Entre las composiciones farmacéuticas de acuerdo a la invención pueden ser mencionadas más especialmente aquellas que son adecuadas para administración oral, parenteral (intravenosa o subcutánea) y nasal, tabletas o grageas, tabletas sublinguales, cápsulas de gelatina, pastillas en forma de rombo, suposi orios, cremas, pomadas, geles dérmicos, preparaciones inyectables, suspensiones ingeribles, etc.. La dosificación usada puede ser adaptada a la naturaleza y la severidad del trastorno, la ruta de administración y también la edad y el peso del paciente. La dosificación varía desde 0.01 a 1 mg por día, en una o más administraciones. Los siguientes Ejemplos ilustran la invención, pero no la limitan en modo alguno. Las siguientes Preparaciones proporcionan compuestos de la invención o intermediarios de síntesis que son útiles en la preparación de los compuestos de la invención.
PREPARACIÓN 1: 4 -Metilbencensul fonato de 2-fluoro-l- metilpiridinio Se mezclaron 10 mmoles de 2 - f luoropiridina y 10 mmoles de 4 -met ilbencensulfonato de metilo en un matraz de fondo redondo de 50 ml y se agitaron por 6 horas a 70° C bajo una atmósfera de nitrógeno. La sal obtenida en la forma de un sólido blanco se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
PREPARACIÓN 2: 1 -( 1 - Fenilvinil ) pirrolidona 100 g de malla molecular se calentaron a 500° C por 8 horas y luego se agregaron a una mezcla de 20 mmoles de acetofenona y 22 mmoles de pirrolidina en 200 ml de éter anhidro. La mezcla de reacción se agitó a - temperatura ambiente hasta que, en el infra rojo, no se detectó más cetona libre (C=0 1689 cm"1) en el sobrenadante, y la absorción para la enamina (C=C-N 1600 c "1) estaba en un máximo. La mezcla se filtró luego, y la malla molecular se lavó con éter. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo crudo se purificó por destilación bajo presión reducida . Punto de ebullición: (110° C/2 mmHg) U-1-Ma- Las Preparaciones 3 a 11 se obtuvieron procediendo como en la Preparación 2. PREPARACIÓN 3: 4 - ( 1 - Fenilvinil ) morfolina Punto de ebullición: 125° C/2 mmHg PREPARACIÓN 4: 1 - [1- (4 -Metilfenil ) inil] pirrolidona Punto de ebullición: 135° C/2 mmHg PREPARACIÓN 5: 1 -[ 1 -( 4 -Metoxi fenil ) inil ] pirrolidona Punto de ebullición: 160° C/0.4 mmHg PREPARACIÓN 6: 1 -[1-(4 - Clorofenil ) vinil] irrolidona Punto de ebullición: 125° C/10 mmHg PREPARACIÓN 7: 1 -[ 1 - (4 - Bromofenil ) inil ] irrolidona Punto de ebullición: 160° C/0.3 mmHg PREPARACIÓN 8: 1 -[1 -(4 - Fluorofenil ) vinil] pirrolidona Punto de ebullición: 140° C/0.3 mmHg PREPARACIÓN 9: 1 -[ 1 -( 2 -Bromofeni 1 ) vinil ] pirrolidona Punto de ebullición: 130° C/0.3 mmHg PREPARACIÓN 10: 1 -[ 1 -( 3 -Bromofenil ) inil ] pirrolidona Punto de ebullición: 165° C/0.3 mmHg PREPARACIÓN 11: 1 -( 1- Ciclohexen- 1 - il ) pirrolidina Se agregó 1 g de ácido para- toluensulfónico a una mezcla de 20 mmoles de ciclohexanona y 22 mmoles de pirrolidina en 200 ml de benceno. La mezcla de reacción se agitó a reflujo hasta que, en el infra rojo, la cetona desapareció, apareciendo la enamina de manera concomitante. El disolvente se evaporó luego, y el residuo crudo se purificó por destilación in vacuo. Punto de ebullición: 110° C/15 mmHg PREPARACIÓN 12: 1 -( 1 - Ciclohexeni 1 ) morfolina El procedimiento es como en la Preparación 11, el benceno se reemplazó por tolueno, y la pirrolidina por morfolina. Punto de ebullición: 140° C/15 mmHg PREPARACIÓN 13: Tri fluormetansul fonato de 2 , 6 -difluoro- 1-metilpiridinio 10 mmoles de 2 , 6 -dif luoropiridina y 10 mmoles de ácido trifluorometansulfónico se mezclaron en un matraz de fondo redondo de 50 ml , y la mezcla se agitó por 1 hora a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. El sólido blanco obtenido se usó directamente en la siguiente reacción sin purificación posterior .
PREPARACIÓN 14: 1 -{ 1 - [4 - (Dimetilamino) fenil] - vinil}pirrolidina El procedimiento es como en la Preparación 2.
PREPARACIÓN 15: 1 -[1 -( 2 -Fluorofenil ) inil] pirrolidona El procedimiento es como en la Preparación 2.
PREPARACIÓN 16: 1 -{ 1 - [4 -Metiltio) fenil ] vinil } - pirrolidina El procedimiento es como en la Preparación 2.
PREPARACIÓN 17: 1 -{ 1 - [4 - (Tri fluorometil ) feni 1] inil } - pirrolidina El procedimiento es como en la Preparación 2.
PREPARACIÓN 18: 4 -Metilbencensulfonato de 2-fluoro- 1-etilpiridinio El producto del título se obtuvo usando el mismo procedimiento que en la Preparación 1, reemplazando el 4 -metilbencensulfonato de metilo por 4-metilbencensulfonato de etilo. i—;t EJEMPLO 1: Hexafluorofosfato de 1-metil -2 - [2 - (4 - metilfenil) -2 -oxoetil] iridinio 20 mmoles del compuesto obtenido en la preparación 1 se disolvieron en 15 ml de acetonitrilo anhidro bajo una atmósfera de nitrógeno, y 22 mmoles del compuesto obtenido en la Preparación 4, en 10 ml de acetonitrilo, se agregaron gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 80° C por 2 horas, y la solución se puso roja. El disolvente se evaporó in vacuo, y el residuo rojo viscoso se disolvió en 30 ml de ácido clorhídrico concentrado y se calentó a reflujo por 3 horas. La solución café obscuro obtenida se enfrió a temperatura ambiente, y luego se agregaron 22 mmoles de hexafluorofosfato de amonio. El precipitado obtenido se separó por filtración, se lavó con agua fría y con acetato de etilo, y luego se recristalizó de etanol. Punto de fusión : 163-165° C Microanálisis Elemental: % C H N Calculado: 47.05 3.95 3.92 Encontrado: 47.18 3.88 3.81 EJEMPLO 2 : Ioduro de l-metil-2 - [2 - (4 -metilfenil )- 2 - oxoetil] piridinio 10 mmoles del compuesto obtenido en el Ejemplo 1 se disolvieron en 35 ml de acetona, y 15 mmoles de Nal se agregaron en porciones de 100 mg . Se obtuvo un precipitado blanco inmediatamente, y la mezcla se agitó por 14 horas en un tubo sellado a temperatura ambiente. El sólido blanco obtenido se separó por filtración, y se lavó con acetona. Punto de fusión : 191-193° C Microanálisi s Elemental: % C H N Calculado: 49.56 4.16 4.13 Encontrado: 49.82 4.12 4.40 El procedimiento en los Ejemplos 3 a 14 es como en los Ejemplos 1 y 2.
EJEMPLO 3 : Hexafluorofosfato de l-metil-2 - (2 -oxo-2 - (4 - metoxifenil) etil) iridinio Compuestos de partida: Preparaciones 1 y 5 Punto de fusión: 168-170° C f lilft r -Hl-if "if fr iffiírftfft V-- ...-M- --—.. . . - ...,.^- .^,.„ . . . ..^, ffn?-lMr.-., _-.^... .. .. .,,..„.-Microanálisis Elemental: % C H N Calculado: 46.50 4.17 3.62 Encontrado: 46.82 4.10 3.78 EJEMPLO 4 : Ioduro de 1 -metil - 2 - [2 -oxo- 2 - ( 4 - metoxifenil) etil] piridinio Compuestos de partida: Ejemplo 3 Punto de fusión : 214-216° C Microanálisis Elemental: % C H N Calculado: 47.78 4.37 3.79 Encontrado: 48.67 4.68 4.02 EJEMPLO 5: Hexafluorofosfato de 1-metil - 2 - [2 -oxo- 2 - (4 clorofenil) etil] piridinio Compuestos de partida: Preparaciones 1 y 6 Punto de fusión : 152-154° C Microanális Ls Elemental: % C H N Calculado: 42.96 3.35 3.58 Encontrado: 42.80 3.20 3.18 ***??- "^""" EJEMPLO 6 : Ioduro de 1 -metil - 2 - [2 -oxo- 2 - (4 - clorofenil ) etil] piridinio Compuesto de partida: Ejemplo 5 Punto de fusión : 212-214° C Microanálisis Elemental: % C H N Calculado: 45.04 3.51 3.75 Encontrado: 45.50 3.65 3.88 EJEMPLO 7 : Hexafluorofosfato de 1 -metil - 2 - [2 -oxo- 2 - (4 - bromofenil) etil] piridinio Compuestos de partida: Preparaciones 1 y 7 Punto de fusión : 185-187° C Microanálisis Elemental: % C H N Calculado: 38.62 3.01 3.22 Encontrado: 38.43 3.10 3.54 EJEMPLO 8 : oduro de l-metil-2 - [2 -oxo-2 - (4 -bromofenil) etil] piridinio Compuesto de partida: Ejemplo 7 Punto de fusión: 222-224° C Microanálisis Elemental: % C H N Calculado: 40.30 3.14 3.36 Encontrado: 40.46 3.30 3.26 EJEMPLO 9 : Hexafluorofosfato de 1 -metil - 2 - ( 2 - oxociclohexil ) piridinio Compuestos de partida: Preparaciones 1 y 11 o 12 Microanálisis Elemental: % C H N Calculado: 42.97 4.81 4.18 Encontrado: 43.21 4.76 4.01 EJEMPLO 10: Ioduro de 1 -metil - 2 - ( 2 -oxociclohexil ) piridinio Compuesto de partida: Ejemplo 9 Punto de fusión : 151-153° C Microanálisis Elemental: % C H N Calculado: 45.42 5.09 4.42 Encontrado: 45.76 4.96 4.66 EJEMPLO 11: Hexafluorofosfato de 1 -metil - 2 - [2 -oxo- 2 - ( 3 bromofenil) etil] piridinio Compuestos de partida: Preparaciones 1 y 10 EJEMPLO 12: Ioduro de 1 -metil - 2 - [2 -oxo- 2 - ( 3 - bromofenil) etil] iridinio Compuesto de partida: Ejemplo 1 Punto de fusión : 217-218° C Microanálisis Elemental: % C H N Calculado: 40.30 3.14 3.36 Encontrado: 40.20 3.25 2.90 EJEMPLO 13: Hexafluorofosfato de 1-metil -2 - [2 -oxo-2 - (2 bromofenil ) etil] iridinio Compuestos de partida: Preparaciones 1 y 9 EJEMPLO 14: Ioduro de 1-metil - 2 - [2 -oxo- 2 - ( 2 - bromofenil) etil] iridinio Compuesto de partida: Ejemplo 13 Punto de fusión : 204-205° C Microanális Ls Elemental: % C H N Calculado: 40.30 3.14 3.36 Encontrado: 40.26 3.32 3.04 EJEMPLO 15a: Ioduro de 1-metil - 2 - [2 -oxo- 2 - (2 - fluorofenil) etil] piridinio El procedimiento es como en los Ejemplos 1 y 2, partiendo de los compuestos obtenidos en la Preparación 15.
EJEMPLO 15b: Iodhidrato de 1- (2 - fluorfenil) -2 - (1-metil -2 -piperidinil) etanona Se disolvieron 3 mmoles del compuesto obtenido en el Ejemplo 15a en 150 ml de etanol, y se agregaron 50 mg de óxido de platino en una porción. La hidrogenación se llevó a cabo usando una presión inicial de 5.15 kg/cm2 (5 atmósferas) a 24° C. Cuando se absorbió el volumen teórico de hidrógeno (después de aproximadamente 3 horas) , el catalizador se separó por filtración y se lavó con etanol. El disolvente se evaporó y el residuo obtenido se recristalizó. Punto de fusión : 118-119° C Los Ejemplos 16 a 21 se obtuvieron procediendo como en el Ejemplo 15b.
EJEMPLO 16 : Iodhidrato de 2 -( 1 -metil -2 -piperidinil )- 1 - (4 -metxifenil ) -1-etanona Compuesto de partida: Ejemplo 4 Punto de fusión : 201-203° C Microanálisis Elemental: % C H N Calculado: 47.99 5.91 3.73 Encontrado: 48.10 6.01 3.45 EJEMPLO 17 : Iodhidrato de 2 -( 1-metil - 2 -piperidinil )- 1 (4 -clorofenil) -1-etanona Compuesto de partida: Ejemplo 6 Punto de fusión: 158-160° C Microanálisis Elemental: % C H N Calculado: 44.32 5.05 3.69 Encontrado: 44.46 5.32 3.68 EJEMPLO 18: Iodhidrato de 2 -( 1-metil - 2 -piperidinil )- 1 ( 4 -bromofenil )- 1 - etanona Compuesto de partida: Ejemplo 8 Punto de fusión : 182-184° C Microanálisis Elemental: % C H N Calculado: 39.72 4.53 3.31 Encontrado: 39.81 4.60 3.54 EJEMPLO 18a: Clorhidrato de (R) -2 - 1-metil -2 - piperidinil) -1- (4 -bromofenil) -1-etanona Una solución de cloruro de oxalilo (5 mmoles) en CH2C12 seco (10 ml) se colocó en un matraz de 25 ml secado en un horno que había sido desgasificado y llenado con nitrógeno. Se agregó DMSO (10 mmoles) gota a gota a través de una jeringa a -50 a -60° C. La mezcla de reacción se agitó por 5 minutos. Una solución del compuesto del Ejemplo 60 (2) (0.5 mmoles) en CH2C12 (5 ml) se agregó entonces gota a gota en 5 minutos, y la agitación se continuó por otros 30 minutos. Se agregó trietilamina (30 mmoles), y la solución se agitó por 10 minutos, y luego se dejó calentar a temperatura ambiente. Luego se agregó agua a la mezcla de reacción, y la solución acuosa se extrajo con CH2C12. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, AcOEt-NH4OH) proporcionando un aceite amarillo ligero inestable, el cual se disolvió inmediatamente en una solución etérea de HCl, formando un sólido rojo. La recristalización de este sólido de MeOH-éter produjo el producto del título puro . ... ,.?,. •, | j ||t t _( t ^JUrcl " "- " ni i if i EJEMPLO 18b: Clorhidrato de ( S) - 2 - 1-metil - 2 - piperidinil) -1- (4 -bromofenil) -1-etanona el producto del título se obtuvo usando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 18a, partiendo del compuesto del Ejemplo 60 (1) . Punto de fusión : 192-194° C [a] = -9 (c = 0.1; MeOH) EJEMPLO 19: Iodhidrato de 2- (l-metil-2 - piperidinil) ciclohexanona Compuesto de partida: Ejemplo 10 Punto de fusión : 160-162° C EJEMPLO 20 : Iodhidratode 2 -( 1-metil - 2 -piperidinil) - 1- ( 3 -bromofenil) -1-etanona Compuesto de partida: Ejemplo 12 Punto de fusión : 134-136° C Microanálisis Elemental: % C H N Calculado: 39.72 4.53 3.31 Encontrado: 39.88 4.45 3.26 EJEMPLO 21: Iodhidratode 2 -( 1 -metil - 2 -piperidinil )- 1 - (2 -bromofenil ) -1-etanona Compuesto de partida: Ejemplo 14 i ¡£tUMgMa||uajíjj -^u__A-?jjJau?a?t_?.
Punto de fusión : 163.5-164° C Microanálisis Elemental: % C H N Calculado: 39.72 4.53 3.31 Encontrado: 39.88 4.45 3.26 EJEMPLO 22: Hexafluorofosfato de 1-metil - 2 - [2 - fenil - 2 - (1-pirrolidinil) etenil] piridinio 20 mmoles del compuesto obtenido en la Preparación 1 se disolvieron en 15 ml de acetonitrilo seco bajo una atmósfera de nitrógeno. Una solución de 22 mmoles del compuesto obtenido en la Preparación 2 en 10 ml de acetonitrilo se agregó gota a gota, con agitación, a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó por 14 horas a temperatura ambiente, y luego por 2 horas a 80° C. La solución se puso roja. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregaron 30 ml de agua fría y luego 22 mmoles de hexafluorofosfato de amonio en 20 ml de acetato de etilo/éter (l/l) al residuo rojo viscoso obtenido. Después de filtración y lavado con agua y luego con AcOEt/Et20 (1/1), se obtuvo el producto del título puro . Punto de fusión : 143-145° C , ** ..—, . , .... .,—a^a _ , . .,M^-^^„. ,, ^J , 1,. .. .-,. ., Microanálisis Elemental: % C H N Calculado: 52.67 5.16 7.83 Encontrado: 52.97 5.26 7.81 EJEMPLO 23: ioduro de 1 -metil - 2 - [2 - fenil - 2 - ( 1 - pirrolidinil) etenil] piridinio Se usó el mismo procedimiento que en el Ej emplo 2. Punto de fusión: 200-202° C EJEMPLO 24: Hexafluorofosfato de l-metil-2 - [2 - (4 - morfolinil) -2 - feniletenil] piridinio Se usó el mismo procedimiento que en el Ej emplo 22. Compuestos de partida: Preparaciones 1 y 3 Punto de fusión : 168-170° C Microanálisis Elemental: % C H N Calculado: 50.71 4.96 6.57 Encontrado: 50.68 4.88 6.44 EJEMPLO 25: Ioduro de 1-metil - 2 - [2 - (4 -morfolinil ) - 2 - feniletenil] iridinio El procedimiento es como en el Ejemplo 2.
EJEMPLO 26: Hexafluorofosfato de 1-metil -2 - (4 - morfolinil) -6- [2- (4 -morfolinil) -2- feniletenil] piridinio Se disolvieron 20 mmoles del compuesto obtenido en la Preparación 13 en 15 ml de acetonitrilo seco bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregaron 22 mmoles de morfolina y 22 mmoles del compuesto obtenido en la Preparación 3, y la mezcla se agitó por 14 horas a temperatura ambiente, y luego por 2 horas a 80° C. El procedimiento es luego como en el Ejemplo 22.
EJEMPLO 27: Ioduro de 1 -metil - 2 - (4 -morfolinil ) - 6 - [ 2 - ( 4 - morfolinil) -2 - feni letenil] iridinio El procedimiento es como en el Ejemplo 2. Punto de fusión: 214-216° C EJEMPLO 28 : Trifluorometansulfonato de l-metil-2, 6- bis (2 -oxo -2 -feniletil) iridinio) Se disolvieron 20 mmoles del compuesto obtenido en la Preparación 13 en 15 ml de acetonitrilo seco. Una solución, en 15 ml de acetoni rilo, de 44 mmoles . del compuesto obtenido en la Preparación 2 se agregó gota a gota a 0° C, con agitación, bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó luego por 14 horas a temperatura ambiente. La solución se puso ro;?a; el disolvente se evaporó luego, y el residuo rojo viscoso obtenido se disolvió en 50 ml de ácido clorhídrico concentrado, y se calentó a reflujo por 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el compuesto del título se separó por cristalización en forma de agujas blancas, las cuales se separaron por filtración y luego se lavaron con agua fría y con acetato de etilo. Punto de fusión : 175 ° C Microanálisis Elemental: % C H N Calculado: 57.61 4.61 2.92 Encontrado: 57.82 4.40 2.99 EJEMPLO 29: Ioduro de 1-metil - 2 , 6 -bis (2 -oxo- 2 - feniletil) iridinio El procedimiento es como en el Ejemplo 2 Punto de fusión : 197-199° C Microanálisis Elemental: % C H N Calculado: 57.76 4.41 3.06 Encontrado: 57.88 4.52 3.35 EJEMPLO 30: Trif luorometansulfonato de 2 , 6 -bis [2 - (4 < bromofenil) -2-oxoetil] - 1-metilpiridinio El procedimiento es como en el Ejemplo 28. Compuestos de partida: Preparaciones 13 y 7 EJEMPLO 31: Ioduro de 2 , 6 -bis [2 - (4 -bromof enil ) - 2 - oxoetil] - 1-metilpiridinio El procedimiento es como en el Ejemplo 2.
EJEMPLO 32: Hexafluorofosfato de 1 -met il -2 , 6 -bis ( 2 - oxociclohexil) iridinio Se disolvieron 20 mmoles del compuesto obtenido en la Preparación 13 en 15 ml de acetonitrilo, y se agregaron 44 mmoles del compuesto obtenido en la Preparación 11, disueltos en 15 ml de acetona a 0° C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se regresó a la temperatura ambiente, y se agitó por 3 horas a 80° C. La solución se puso roja y, después de que el disolvente se evaporó bajo presión reducida, el residuo se disolvió en 50 ml de ácido clorhídrico concentrado, y se calentó a reflujo por 3 horas. Después de enfriar, la solución se filtró para eliminar cualquier impureza sólida,, y se agregaron 22 mmoles de NH4PF6. Después de extracción con acetato de etilo y secado sobre MgS04, el disolvente se evaporó bajo presión reducida y el sólido obtenido se recristalizó de una mezcla de -áafc- • •» ••*•--"•-»- etanol/aceta to de etilo. Microanálisis Elemental: % C H N Calculado: 50.10 5.61 3.25 5 Encontrado: 50.28 5.31 3.66 EJEMPLO 33: Ioduro de 1 -metil - 2 , 6 -bis (2 -oxociclohexil ) - Piridinio El procedimiento es como en el Ejemplo 2. 10 EJEMPLO 34: Trif luorometansulfonato de 1 -metil - 2 - [ 2 - ( 4 - metilfenil) -2 -oxoetil] -6- (2 -oxo- 2 - feniletil) piridinio Se disolvieron 20 mmoles del compuesto obtenido en la 15 Preparación 13 en 15 ml de acetonitrilo seco, y luego se agregaron gota a gota 22 mmoles del compuesto obtenido en la Preparación 2, disueltos en 10 ml de acetonitrilo a 0° C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se regresó luego a la temperatura ambiente, y se agitó por 3 horas a esa 20 temperatura. Se agregaron luego 22 mmoles del compuesto obtenido en la Preparación 4, en 10 ml de acetonitrilo, y la mezcla .de reacción se agitó por 14 horas adicionales. El disolvente se evaporó luego, y el residuo rojo viscoso obtenido se disolvió en 50 ml de ácido clorhídrico concentrado, y se 25 calentó a reflujo por 3 horas. Después de enfriar, el ^^^m¡¡^^^ * ?3¡? iÉiíak ?±*á compuesto del título se separó por cristalización en la forma de agujas blancas, las cuales se separaron por filtración y se lavaron en sucesión con agua y acetato de etilo . Punto de fusión : 188-190° C Microanálisis Elemental: % C H N Calculado: 58.40 4.50 2.84 Encontrado: 58.54 4.76 2.78 EJEMPLO 35: Ioduro de de l-metil-2 - [2 - (4 - metilfenil) -2 -oxoetil] - 6 - (2 -oxo -2 - feniletil) piridinio El procedimiento es como en el Ejemplo 2. Punto de fusión : 205-206° C Microanál isis Elemental: C H N Calculado : 58.59 4.71 2.91 Encontrado 58.65 4.65 2.76 Los Ejemplos 36 a 49 se obtuvieron procediendo como en los Ejemplos 34 y 35.
EJEMPLO 36: Trifluormetansulfonato de 2- [2- (4- clorofenil) -2 -oxoetil] -1-metil -6 - (2 -oxo -2 - feniletil) iridinio Compuestos de partida: Preparaciones 13, 2 y 6 Punto de fusión : 199-201° C EJEMPLO 37: Ioduro de 2 - [2 - (4 - clorofenil )- 2 -oxoetil] - 1 metil - 6 - (2 -oxo -2 - feniletil) piridinio Compuesto de partida: Ejemplo 36 Punto de fusión : 213-215° C EJEMPLO 38: Trifluormetansul fonato de 2- [2- (4- fluorofenil) -2-oxoetil] -1- metil - 6 - (2 -oxo -2 -feniletil) piridinio Compuestos de partida: Preparaciones 13, 2 y 8 EJEMPLO 39: Ioduro de 2 - [2 - (4 - fluorofenil )- 2 -oxoetil] - l-metil-6- (2 -oxo- 2 -feniletil) piridinio Compuesto de partida: Ejemplo 38 Punto de fusión : 220-222° C EJEMPLO 40: Trifluormetansulfonato de 2- [2- (4- bromofenil) -2-oxoetil] -1- metil-6- (2 -oxo -2 -feniletil) piridinio Compuestos de partida: Preparaciones 13, 2 y 7 EJEMPLO 41: Ioduro de 2 - [2 - (4 -bromofenil) -2 -oxoetil] - l-metil-6 - (2 -oxo- 2- feniletil) iridinio Compuesto de partida: Ejemplo 40 Punto de fusión : 218-220° C EJEMPLO 42 : Trifluormetansulfonato de 2- [2- (4- bromofenil) -2-oxoetilJ -6- [2- (4 - clorofenil ) 2-oxoetil] -1-metilpiridinio Compuestos de partida: Preparaciones 13, 6 y 7 Punto de fusión: 226-228° C EJEMPLO 43 : Ioduro de 2 - [2 - (4 -bromofenil )- 2 -oxoetil] - 6 [2- (4 -clorofenil) -2 -oxoetil] - 1- meti Ipiridinio Compuesto de partida: Ejemplo 42 Punto de fusión : 226-227° C EJEMPLO 44 : Tri fluormetansulfonato de 2- [2- (4- metoxifenil) -2-oxoetil] -l-metil-6- (2-oxo-2 feniletil) piridinio Compuestos de partida: Preparaciones 13, 2 y 5 Punto de fusión: 193-195° C '•"-***• - - • * --— -—-->-»-'-- •«•^•- EJEMPLO 45: Ioduro de 2 - [2 - (4 -metoxifenil) -2 -oxoetil] l-metil-6- (2 -oxo-2 -feniletil) piridinio Compuesto de partida: Ejemplo 44 Punto de fusión : 203-205° C EJEMPLO 46: Tri fluormetansulfonato de 2- [2- (4- fluorofenil) -2 -oxoetil] -6- [2- (4- metoxifenil) -2-oxoetil] - 1 -metilpiridinio Compuestos de partida: Preparaciones 13, 5 y 8 Punto de fusión : 208-210° C EJEMPLO 47: Ioduro de 2 - [2 - (4 - fluorofenil )- 2 - oxoetil] 6 - [2 - (4 -metoxifenil) - 2 -oxoetil] - 1- metilpiridinio Compuesto de partida: Ejemplo 46 Punto de fusión : 219-220° C EJEMPLO 48: Tri fluormetansulfonato de 2- [2- (4- metoxifenil) -2-oxoetil] -l-metil-6- [2- (4- metilfenil) -2 -oxoetil] piridinio Compuestos de partida: Preparaciones 13, 4 y 5 EJEMPLO 49: Ioduro de 2 - [2 - (4 -metoxifenil )- 2 -oxoetil] - l-metil-6- [2- (4-metilfenil) -2- oxoetil] piridinio Compuestos de partida: Ejemplo 48 EJEMPLO 50: Iodhidrato de 1 - (4 -metoxifenil )- 2 -{ 1 -metil - 6- [2- (4-metilfenil) -2-oxoetil] -2- piperidinil}- 1- etanona 3 mmoles del compuesto obtenido en el Ejemplo 49 se disolvieron en 150 ml de etanol, y luego 70 mg de óxido de platino se agregaron en una porción. La hidrogenación se llevó a cabo usando una presión inicial de 3.1 kg/cm2 (3 atmósferas) a 24° C. Cuando se absorbió el volumen teórico de hidrógeno (después de aproximadamente 3 horas), el catalizador se separó por filtración y se lavó con etanol. El disolvente se evaporó luego, y el producto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco.
Los Ejemplos 51 a 56 se obtuvieron procediendo como en el Ejemplo 50.
EJEMPLO 51: Iodhidrato de 2- {l-metil-6- [2 - (4- metilfenil) -2-oxoetil] -2 -piperidinil} - 1- fenil - 1- etanona Compuesto de partida: Ejemplo 35 Punto de fusión : 192-193° C EJEMPLO 52: Iodhidrato de 1 - (4 -clorofenil )- 2 - [1-metil - 6- (2 -oxo-2 - feniletil) - 2 -piperidinil }- 1 - etanona Compuesto de partida: Ejemplo 37 Punto de fusión : 152-154° C EJEMPLO 53: Iodhidrato de 1- (4 - fluorofenil )- 2 -[ 1 -metil 6- (2 -oxo-2 - feniletil) -2 -piperidinil} - 1- etanona Compuesto de partida: Ejemplo 39 Punto de fusión : 152-154° C EJEMPLO 54: Iodhidrato de 1- (4 -bromofenil ) - 2 - { 6 - [2 - (4 - clorofenil) -2-oxoetil] -l-metil-2- piperidinil}- 1 -etanona Compuesto de partida: Ejemplo 43 Punto de fusión: 200-202° C EJEMPLO 55: Iodhidrato de 1- (4-bromofenil) -2 - [1-metil 6- (2 -oxo- 2- feniletil) -2 -piperidinil} -1- etanona Compuesto de partida: Ejemplo 41 EJEMPLO 56: Iodhidrato de 1- (4 -bromofenil) - 2 - { 6 - [2 - (4 bromofenil) -2-oxoetil] -l-metil-2- piperidinil} -1-etanona Compuesto de partida: Ejemplo 31 EJEMPLO 57a: Ioduro de 2 - {2 - [4 - (dimetilamino) fenil] - 2 -oxoetil} -1-metilpiridinio El procedimiento es como en los Ejemplos 1 y 2, partiendo del compuesto obtenido en la Preparación 14.
EJEMPLO 57b:: 1- [4- (Dimetilamino) fenil] -2- ( 2 -piridinil ) - etanona Se agregaron 8 mmoles del compuesto obtenido en el Ejemplo 57a a 15 g de clorhidrato de piridina en ebullición, y la solución obscura obtenida se calentó a reflujo por 10 minutos. La mezcla de reacción caliente se vertió en 30 g de hielo y 20 ml de hidróxido de amonio al 37 %. Después de enfriar en un baño de hielo por aproximadamente 2 horas, el compuesto del título se separó por cristalización, y los cristales se filtraron y se lavaron con agua fría.
EJEMPLO 58: 1- ( 4 -Bromof enil ) -2- ( 2 -piridinil ) -1-étanol Etapa A: l - (4 -Bromof enil ) -2 - ( 2 -piridinil ) - 1 -etanona Se agregaron 8 mmoles del compuesto obtenido en el Ejemplo 8 a 15 g de clorhidrato de piridina en ebullición, y la solución obscura obtenida se calentó a reflujo por 10 minutos. La mezcla de reacción caliente se vertió en 30 g de hielo y 20 ml de hidróxido de amonio al 37 %. Después de enfriar en un baño de hielo por aproximadamente 2 horas, el compuesto del título se separó en la forma de cristales amarillo-verdoso, los cuales se filtraron y se lavaron con agua fría. Etapa B: 1- ( 4 -Bromof enil ) -2- ( 2 -pir idini 1 ) -1-etanol Se disolvió 1 mmol del compuesto obtenido en la Etapa A en 15 ml de etanol, y se agregaron 1.5 mmoles de NaBH4 en dos porciones. La mezcla de reacción se agitópor 3 horas, la reacción se apagó luego usando 0.5 ml de ácido acético; la mezcla se volvió básica con NaOH al 10 %, y se .extrajo con diclorometano (3 x 15 ml) . La fase orgánica se secó sobre MgS04 , se evaporó y el sólido obtenido se recristalizó de etanol.
EJEMPLO 58a: S- (-) -1- (4 -Bromofenil ) -2- (2 -piridinil ) -1- etanol Una solución de NaBH4 (1.51 g, 40 mmoles) modificada con etanol (2.34 ml ) y alcohol tetrahidrofurfurí lico (20 ml) en CHC13 (40 ml) se agregó gota a gota a una solución del compuesto obtenido en la Etapa A del Ejemplo 58 (8.28 g, 30 mmoles) y (R, R) -(-)- catal izador de Jacobsen de MnCl (420 mg) en CHC13 (30ml) a -20° C bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se monitoreó por CCF y se apagó por adición de solución saturada de NH4C1 (15 ml) cuando terminó. La solución acuosa se extrajo con CH2C12, y el extracto se secó y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo-éter de petróleo) para proporcionar el producto del título. Punto de fusión : 161-162° C [a] = -34 (c = 1, CHC13) Microanális s Elemental: % C H N Calculado: 56.14 4.35 5.04 Encontrado: 56.25 4.06 4.99 EJEMPLO 58b: S- (-) -1- (4 -Bromofenil ) -2- (2 -piridinil) -1- etanol El producto del título se obtuvo usando el mismo proceso que en el Ejemplo 58a con ( S", S ) - ( + ) -catalizador de Jacobsen de MnCl . Punto de fusión : 161-162.5° C [a] = +34 (c = 1, CHC13) Microanálisis Elemental: % C H N Calculado: 56.14 4.35 5.04 Encontrado: 56.25 4.06 4.99 EJEMPLO 59: 1- ( 4 - Bromofenil ) -2- (2 -piperidinil ) -1- Etanol 1 mmol del compuesto obtenido en el Ejemplo 58 se disolvió en 20 ml de ácido acético, y se agregaron 8 g de óxido de platino. La hidrogenación se llevó a cabo partiendo de una presión inicial de 3.1 kg/cm2 (3 atmósferas) a 24° C. Después de reaccionar por 3 horas, el catalizador se separó por filtración y se lavó con diclorometano. Los disolventes se evaporaron, y el residuo obtenido se disolvió en solución de hidróxido de sosio al 10 %, y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgS04 y luego se evaporó para proporcionar el compuesto del título en la forma de un sólido blanco.
EJEMPLO 60: 1- ( 4 -Bromofenil ) -2- ( 1 -metil - 2 -piperidinil ) - 1-etanol El procedimienbto es como en la Etapa B del Ejemplo 58, partiendo del compuesto obtenido en el Ej emplo 18.
EJEMPLO 60 (1) : (S,S) - (-) -1- ( 4 - Bromofeni 1 ) -2- (l-metil-2- piperidinil) - 1-etanol Al compuesto obtenido en el Ejemplo 58* (1 mmol) en ácido acético (20 ml) se agregó óxido de platino (20 mg ) y la solución de hidrogenó a 5.16 kg/cm2 (5 atmósferas) a 20° C. La eliminación del catalizador y luego del disolvente, seguido por la adición de diclorometano y carbonato de sodio acuoso, lavado y secado de la capa orgánica, seguido por evaporación, dio una mezcla de dos diastereoisómeros de (S , S ) - ( - ) -4 ' -bromo-norsedamina y (R, S) - ( - ) -4 ' -bromo- norallosedamina . La recristalización de acetato de etilo/éter de petróleo (1:1) dio el isómero S,S puro de 1- (4 -bromofenil ) -2 - (2 -piperidinil ) etanol , el cual se disolvió en acetonitrilo (25 ml ) y formaldehido acuoso (37 %, 25 ml) . Luego se agregó cianoborohidruro de sodio (0.312 g, 5 mmoles) . La mezcla se agitó a gjj^g^ - «-.""fe."-»-*.-. --------M-ai temperatura ambiente por 1 hora y luego se agregó ácido acético. Después de 20 minutos la solución se neutralizó con hidróxido de sodio acuoso, se extrajo con diclorometano, el extracto se secó y evaporó, y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el producto del título (recristalizado de acetato de etilo-éter de petróleo 1:1) . Punto de fusión : 102-104° C [a] = -28 (c = 1, EtOH) Microanálisis Elemental: % C H N Calculado: 56.38 6.76 4.70 Encontrado: 56.72 6.66 5.01 EJEMPLO 60(2): (S, S) -(-)- 1- (4 -Bromofen±l) -2 - (l-metil-2 - piperidinil) -1-etanol El producto del título se obtuvo usando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 60(1), partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 58b. Punto de fusión : 102-104° C [a] = +28 (c = 1, EtOH) Microanálisis Elemental: % C H N Calculado: 56.38 6.76 4.70 Encontrado: 56.81 6.82 4.76 •'-"-""' -*'* EJEMPLO 61a: Ioduro de 2 - {2 - [4 - (metiltio) fenil] - 2 - oxoetil} -1-met ilp ir idi nio El procedimiento es como en los Ejemplos 1 y 2, partiendo del compuesto obtenido en la Preparación 16.
EJEMPLO 61b: 1- [4- (Metiltio) fenil] -2- ( 2 -piridinil ) - Etanona El procedimiento es como en los Ejemplo 57b, partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 61a. Punto de fusión : 118-119.5° C EJEMPLO 62: Ioduro de 1 -metil - 2 - [2 - ( 4 -clorof enil ) - 2 - hidroxietil] piridinio El procedimiento es como en la Etapa B del Ejemplo 58, partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 6. Punto de fusión : 172-173.5° C EJEMPLO 63: Ioduro de 1-metil - 2 - {2 -hidroxi - 2 - [4 - (metiltio) fenil] etil}piridinio El procedimiento es como en la Etapa B del Ejemplo 58, partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 61a. Punto de fusión: 145-148° C EJEMPLO 64: Ioduro de 2 - {2 - [4 - (Dimetilamino) fenil] - 2 - hidroxietil } ir idinio El procedimiento es como en la Etapa B del Ejemplo 58, partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 57á.
EJEMPLO 65: 1- [4- (Metiltio) fenil] -2- ( 2 -piridinil ) etanol El procedimiento es como en la Etapa B del Ejemplo 58, partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 61b.
EJEMPLO 66a: Ioduro de 1 -metil - 2 - {2 - oxo- 2 - [4 - (trifluorometil) fenil] etil}piridinio El procedimiento es como en los Ejemplos 1 y 2, partiendo del compuesto obtenido en la Preparación 17.
EJEMPLO 66b: 2 - ( 2 - Piridinil) - 1- [4 - trif luorometil ) - fenil] etanol Etapa A: 2- (2-Piridinil) -1- [4 -trifluorometil ) fenil] - etanona El procedimiento es como en el Ejemplo 57b, partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 66a.
Etapa B: 2- (2-Piridinil) -1- [4 -trifluorometil ) fenil] - etanol Partiendo del compuesto obtenido en la Etapa A, el procedimiento es como en la Etapa B del Ejemplo 58.
Punto de fusión : 156-158° C EJEMPLO 67: 1- ( 2 - Fluorofenil ) -2- (2 -piridinil ) etanol El procedimiento es como en el Ejemplo 66b, partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 15a. Punto de fusión : 71-73° C EJEMPLO 68: 1 - ( 3 -Bromof enil ) - 2 - ( 2 -pir idini 1 ) etanol El procedimiento es como en el Ejemplo 66b, partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 12. Punto de fusión : 82-84° C EJEMPLO 69: 1- ( 2 -Bromof eni 1 ) -2- (2 -piridinil) etanol El procedimiento es como en el Ejemplo 66b, partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 14. Aceite EJEMPLO 70; 2- ( 2 - Piper idinil ) -1- [4- (trifluorometil) - fenil] etanol El procedimiento es como en el Ejemplo 59, partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 66b. Punto de fusión: 95-98° C •-lal-MI-?-a-aia EJEMPLO 71: 1- (4-Clo rof enil) -2- (l-metil-2 -piperidinil) - etanol El procedimiento es como en la Etapa B del Ejemplo 58, partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 17." Punto de fusión : 84-87° C EJEMPLO 72: 2- ( 1-Metil - 2 -piperidinil ) -1- [4 - trif luorometil) fenil] etanol El procedimiento es como en la Etapa B del Ejemplo 58, partiendo del compuesto obtenido en la Etapa A del Ejemplo 66b.
EJEMPLO 73 : Cloruro de 2 - [2 - (4 -Bromof enil )- 2 -oxoetil] - 1-etilpiridinio El producto del título se obtuvo usando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, partiendo de las Preparaciones 1 y 7, sin adición del hexafluorofosfato de amonio. Punto de fusión : 112-114° C EJEMPLO 74: Cloruro de 2 - [2 - (4 -Bromofenil) -2 - hidroxietil- 1 -metiIpiridinio El producto del título se obtuvo usando el mismo procedimiento que en la Etapa B del Ejemplo 58, partiendo del compuesto del Ejemplo 8.
Punto de fusión : 64-65° C ESTUDIO FARMACOLÓGICO DE LOS COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN EJEMPLO A: Estudio de toxicidad aguda La toxicidad aguda se evaluó después de la administración oral a grupos, cada uno comprendía 8 ratones (26 ± 2 gramos) . Los animales fueron observados a intervalos regulares durante el curso del primer dia, y diariamente por las dos semanas siguiendo al tratamiento. La LD50 (dosis que provoca la muerte del 50 % de los animales) se evaluó y se demostró la baja toxicidad de los compuestos de la invención.
EJEMPLO B: Contracciones abdominales inducidas por i:enil-p-benzoquinona (PBQ) en el ratón NMRI La administración abdominal de una solución alcohólica de PBQ provoca espasmos abdominales en el ratón (SIEGMUND et al., Proc. Soc. Exp. Biol., 1957, 95 , 729-731) . Los espasmos están caracterizados por contracciones repetidas de la musculatura abdominal, acompañado por extensión de los músculos de las patas traseras. La mayoría de los analgésicos antagoniza estos espasmos abdominales (COLLIER et al., Brit. Pharmacol. Chem., 1968, 32, 295-310). En t = 0 minutos, se pesaron los animales y los compuestos que estaban siendo estudiados se administraron por la ruta IP. A un grupo de animales de control se les administró el disolvente usado para el compuesto. En t = 30 minutos, se administró una solución alcohólica de PBQ (0.2 %) por la ruta IP en un volumen de 0.25 ml/ratón. Inmediatamente después de la administración de la PBQ, los animales se colocaron en cilindros de plexiglass (L = 19.5 cm; I.D. = 5 cm) . Desde t = 35 minutos a t = 45 minutos, se observó la reacción de los animales, y el experimentador anotó el número total de espasmos abdominales por animal. Los resultados se expresaron como el porcentaje de inhibición del número de espasmos abdominales medidos en los animales de control, en la dosis activa del compuesto estudiado. Los resultados obtenidos muestran un porcentaje de inhibición en el intervalo desde 30 a 90 % para dcsis activas bajas, lo cual prueba las propiedades antálgicas de los compuestos de la invención .
EJEMPLO C: Reconocimiento social en la rata Wistar Descrita inicialmente en 1982 por THOR y HOLLOWAY (J. Comp. Physiol. 1982, 9_6, 1000-1006), la prueba de reconocimiento social subsecuentemente ha sido propuesta por varios autores (DANTZER et al., Psychopharmacology, 1987, 91_, 363-368; PERLO et al., Psychopharmacology, 1989, 9_7, 262-268) para estudiar los efectos mnemocognit ivos de nuevos compuestos. La prueba está basada en la expresión natural de la memoria olfativa de la rata, y su tendencia natural a olvidar, y permite la evaluación de la memorización, por reconocimiento de un animal congénere joven, por una rata adulta. Una rata joven (21 dias) , tomada aleatoriamente, se colocó por 5 minutos en una jaula que alojaba. una rata adulta. Con la. ayuda de un dispositivo de video, el experimentador observa el comportamiento de reconocimiento social de la rata adulta, y mide su duración total. La rata joven es luego retirada de la jaula de la rata adulta, y es colocada en su propia jaula hasta la segunda introducción.' A la rata adulta se le da el compuesto que está bajo prueba y, después de 2 horas, se pone de nuevo en presencia (5 minutos) de la rata joven. El comportamiento de reconocimiento social es entonces observado de nuevo, y se mide su duración, el criterio de evaluación es la diferencia (T2 - Ti) expresada en segundos, entre los tiempos de "reconocimiento" de los 2 encuentros . Los resultados obtenidos muestran una diferencia (T2 - Tx) en el intervalo de -20 segundos a -«----k-a-. -45 segundos para dosis en el intervalo desde 0.3 a 3 mg/kg, lo que muestra que los compuestos de la invención mejoran muy grandemente la memorización, aun en dosis baj as .
EJEMPLO D: Reconocimiento de objetos en la rata Wistar La prueba de reconocimiento de objetos en la rata Wistar fue inicialmente desarrollada por ENNACEUR y DELACOUR (Behav. Brain Res., 1988, 3_1, 47-59). La prueba está basada en la actividad exploratoria espontánea del animal, y tiene las características de memoria episódica en los humanos. Esta prueba de memoria es sensible al envejecimiento (SCALI et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 325 , 173-180) y a disfunciones colinérgicas (BARTOLINI et al., Pharm. Biochem. Behav. 1966, 5_3_(2), 277-283) y está basada en las diferencias en la exploración de 2 objetos de forma muy similar -uno familiar, el otro nuevo. Antes de la prueba, los animales son habituados al ambiente (una jaula sin un objeto. En el curso de una primera sesión, las ratas son colocadas (3 minutos) en la jaula, en la cual están 2 objetos idénticos. La duración de la exploración es medida para cada objeto. En el curso de una segunda sesión (3 minutos) , 24 horas mas tarde, 1 de los 2 objetos es reemplazado por un nuevo objeto. La duración * ->•" ¡lufa de la exploración es medida para cada objeto. El criterio de medición es la diferencia, Delta, expresada en segundos, entre los tiempos de exploración para el nuevo objeto y para el objeto familiar en el curso de la segunda sesión. Los animales de control, tratados previamente con el portador por la ruta IP 30 minutos antes de cada sesión, exploran el objeto familiar y el objeto nueve de una manera idéntica, lo cual indica que el objeto introducido antes ha sido olvidado. Los animales tratados con un compuesto que facilita la mnemocognición exploran preferencialmente el objeto nuevo, lo cual indica que el objeto introducido antes ha sido recordado. Los resultados obtenidos muestran una diferencia, delta, en el intervalo de 5 a 10 segundos, para dosis en el intervalo desde 0.03 a 3 mg/kg, lo cual demuestra que los compuestos de la invención mejora grandemente la memorización, aun en una dosis baj a .
EJEMPLO E: Composición farmacéutica Formulación para la preparación de 1000 tabletas, cada una comprende 10 mg de ingrediente activo: Iodhidrato de 2 -( l-metil-2 -piperidinil ) - 1 - (4 -bromofenil )- 1 -etanona (Ejemplo 18) . . . .10 g Hidroxipropil celulosa 2 g Almidón de trigo 10 g Lactosa 100 g Estearato de magnesio 3 g Talco 3 g

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Compuesto de fórmula (I) : en donde : * A representa un grupo piridina, piridinio o piperidina, 4 R2 representa un átomo de hidrógeno, y R3 representa un grupo hidroxi, o R2 y R3 juntos forman un grupo oxo , 4 R4 representa un grupo fenilo no substituido o substituido, un grupo naftilo no substituido o substituido, o un grupo heteroarilo no substituido o substituido, F Ri representa un átomo de hidrógeno, o Ri y R4 , junto con los dos átomos de carbono que los llevan, forman un anillo que contiene 6 átomos de carbono , o Ri y .R2 forman un enlace adicional y, en ese caso, R3 representa un heterociclo de 5 o 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno por el cual está unido, y que puede contener otro hetero átomo seleccionado de ' • —-*-—••- - .-_-~--_--. azufre, oxígeno y nitrógeno, 4 R5 representa: un heterociclo de 5 o 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno por el cual está unido ál anillo A, y que puede contener otro hetero átomo seleccionado de azufre, oxígeno y nitrógeno, un grupo de f órmul a ( I I ) : en donde R'i, R'2í R'3 y R' pueden tener los mismos significados que Ri, R2 , R3 y R4 , respectivamente, o un átomo de hidrógeno y, en ese caso, R4 no puede representar un grupo fenilo no sustituido, un grupo naftilo no substituido o un grupo heteroarilo, R6 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, el grupo R6 está presente o ausente dependiendo de la naturaleza del anillo A, heteroarilo se entiende que significa cualquier grupo aromático, mono- o bi-cíclico, de 5 a 10 miembros, que contiene desde 1 a 3 hetero átomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, el término "substituido" usado respecto de las expresiones "fenilo", "naftilo" o "heteroarilo" se entiende que significa que los grupos concernidos — —t-^" "* • r tiUÉflleJf fr-ivr ^_ut¡s— ßiaaiiaaii pueden estar substituidos por uno o más grupos, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, alcoxi de 1- a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, mercapto, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, di (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) amino en el cual cada porción de alquilo es lineal o ramificada, polihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, hidroxi y átomos de halógeno, entendiéndose que: cuando R2 y R3 juntos forman un grupo oxo y simultáneamente R5 representa un átomo de hidrógeno y R6 representa un átomo de hidrógeno o no existe, entonces R es diferente de un grupo fenilo substituido por un grupo seleccionado de hidroxi, alcoxi, CF3 y halógeno (excepto por bromo cuando A representa un grupo piperidina) , o por varios grupos seleccionados de hidroxi y alcoxi, cuando R2 representa un átomo de hidrógeno y R3 representa un grupo hidroxi, y simultáneamente R5 representa un átomo de hidrógeno y Rd representa un átomo de hidrógeno o no existe, entonces R4 es diferente de un grupo fenilo substituido por un -¿^¡ ^gn grupo seleccionado de hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado y cloro, o por varios grupos seleccionados de hídroxi y alcoxi , - el compuesto de fórmula (I) puede no representar 1- ( 1 , 3 -benzodioxol - 5 - il ) -2 - (2 -piridinil ) etanol ni 2- (2-piridinil) ciclohexanona , sus enantiómeros y diastereoisómeros, y las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
2. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, en donde el grupo representa un grupo piperidinilo o N-met ilpiperidinilo , sus enantiómeros y diastereoisómeros, y las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
3. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, en donde el grupo representa un grupo piridinilo o N-met ilpiridinilo , sus enantiómeros y diastereoisómeros, y las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
4. Compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, en donde R4 representa un grupo fenilo substituido, sus enantiómeros y diastereoisómeros, y las sales de adición de los mismos 10 con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
5. Compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, en donde R5 representa un átomo de hidrógeno, sus enantiómeros y diastereoisómeros, y las 15 sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
6. Compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, en donde R5 representa un grupo de 20 fórmula (II), sus enantiómeros y diastereoisómeros, y las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
7. Compuesto de fórmula (I) de conformidad con 25 la reivindi ación 1, en donde R2 y R3 juntos forman un grupo oxo, sus enantiómeros y diastereoisómeros, y las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
8. Compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, en donde R2 representa un átomo de hidrógeno y R3 representa un grupo hidroxi, sus enantiómeros y diastereoisómeros, y las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
9. Compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, el cual es la 1 - (4 -bromofenil ) -2 - ( 1-metil -2 -piperidinil )- 1-etanona , sus enantiómeros y diastereoiscmeros, y las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
10. Compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, el cual es la (R)-l-(4- bromofenil )- 2 -( 1 -met il -2 -piperidinil )- 1-etanona , y las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéut icamente aceptable.
11. Compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, el cual es la (S)-l-(4- bromofenil ) -2 -( 1-metil -2 -piperidinil )- 1 -etanona , y las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéu icamente aceptable.
12. Compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, el cual es el l-(4-bromofenil) -2- ( 1 -met il - 2 -piperidinil ) -1-etanol, sus enantiómeros y diastereoisómeros, y las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
13. Compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, el cual es el ( S , S ) - 1 - ( 4 -bromofenil ) - 2 - ( 1-metil -2 -piperidinil )- 1-etanol, sus enantiómeros y diastereoisómeros, y las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. 14. Compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, el cual es el (R , R) - 1 - ( 4 -bromofenil ) - 2 - ( 1-metil -2 -piperidinil )- 1 -etanol , sus enantiómeros y diastereoisómeros, y las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. 15. Compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, el cual es el ioduro de 1 -met il - 2 - [2 -oxo- — ^"' 2 - (4 -bromofenil ) etil] -piridinio , sus enantiómeros y diastereoisómeros, y las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéu icamente aceptable. 16. Proceso para la preparación de compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se usa como material de partida el compuesto de fórmula (III) : en donde X representa un átomo de hidrógeno o flúor, el cual es alquilado por medio de un agente tal como, por ejemplo, para - toluensul fonato de alquilo o trif luorometansulfonato de alquilo para proporcionar el compuesto de fórmula (IV) : en donde X es como se definió en lo anterior, R'6 representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, e Y" representa un grupo para-toluensulfonato o trif luorometansulfonato por ejemplo, el cual se hace reaccionar con uno o dos compuestos, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, de fórmula (V) : N (V), I R. en donde Ra y Rb , junto con el átomo de nitrógeno que los lleva, forman un heterociclo de 5 o 6 miembros que puede contener, además del átomo de nitrógeno, otro hetero átomo seleccionado de azufre, oxígeno y nitrógeno, y Rc representa un átomo de hidrógeno o un grupo de fórmula (VI) : en donde R4 y Ri son como se definieron en lo anterior, entendiéndose que al menos uno de los compuestos de fórmula. (V) contiene un grupo de fórmula (VI) , para proporcionar el compuesto de fórmula (I/a) , un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : ^^¡| ^^y^ en donde Ri, R4 , Ra , R'6 Y" son como se definieron en lo anterior, y X' representa un átomo de hidrógeno, un grupo -NR'aR'b (en donde R'a y R'b) pueden tener cualquiera de los significados de Ra y Rb respec ivamente) o un grupo de fórmula (VII) : en donde en donde R'a, R'b, R'i y R' pueden tener cualquiera de los significados de Ra , Rb, Ri y R4 respectivamente , el compuesto de fórmula (I/a) puede ser sujetado a un ácido haloh drico tal como HCl, HBr o Hl, o a la acción de sales de amonio tales como NH4+PF6" para proporcionar un compuesto de fórmula (I/a') : ^ j^H^^ en donde Ri, R4 , Ra , Rb , R'6 y X' son como se definieron anteriormente, e Y'" representa un anión de halógeno o un grupo PF6" , el compuesto de fórmula (I/a') puede ser hidrolizado usando una solución de ácido clorhídrico concentrado para proporcionar el compuesto de fórmula (I/b) , un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : en donde Ri , R4 , R'6 e Y'" son como se definieron anteriormente, y X" representa un átomo de hidrógeno, un grupo -NR'aR'b definido anteriormente, o un grupo de fórmula (VIII) : «*•*-« * - "*** . J,-^-.-.!.^. -... en donde R' i y R' pueden tener cualquiera de los significados de Rx y R4 respectivamente, los compuestos de fórmula (I/a), (I/a') y (I/b) constituyen el compuesto de fórmula (I/c), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : en donde Rx, R4 y R'6 son como se definieron anteriormente, Y"" representa un grupo Y" o Y'" definido en lo anterior, R2a y R3a juntos forman un grupo oxo, o R2 y i forman un enlace adicional y, en ese caso, R3a representa un grupo -NR'aR'b definido anteriormente, y X" ' representa un átomo de hidrógeno, un grupo -NR'aR'b o un grupo de fórmula (IX) : en donde R'i, R'2a, R'3a y R' pueden tener cualquiera de los significados de Rlf R2a, R3a y R4 , respectivamente, el cual es convertido a una sal iodada correspondiente por la acción de Nal para proporcionar el compuesto de fórmula (i/d), un caso particular de los compuestos de fórmula ( I ) : en donde RL, R a, R3a, 4 Re y X"' son como se definieron anteriormente, el cual es • ya sea sujetado a hidrogenación catalítica, por ejemplo sobre óxido de platino, para proporcionar el compuesto de fórmula (I/e), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : en donde RL, R2a, R3a, R4 , X"' y R'6 son como se definieron anteriormente, • o sujetado a la acción de una sal de piridinio para á im1i É ?* * ¡*?¿ mM é á * proporcionar el compuesto de fórmula (I/f ) , un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : en donde Rlf R2a, R3a, R4 , y X"' son como se definieron anteriormente , el cual puede ser hidrogenado por hidrogenación catalítica para proporcionar el compuesto de fórmula (I/g), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : en donde Ri , R2a, R3a, R y X"' son como se definieron anteriormente, siendo posible para los compuestos de fórmulas (I/b) y (I/c) a (I/g) en donde R2a y R3a juntos forman un grupo oxo ser sujetados a la acción de un agente reductor tal como, por ejemplo, NaBH para proporcionar el compuesto de fórmula (I/h), un caso particular de los compuestos de fórmula (I en donde A, R1# R y R6 son como se definieron anteriormente, y X"' representa un átomo de hidrógeno, un grupo NR'aR'b definido anteriormente, o un grupo de fórmula (X) : en donde R'i, R' , R'3 y R' son como se definieron anteriormen e , el compuesto ' de fórmula (I/h) puede ser obtenido como enantiómeros puros a partir de compuestos de fórmula (I/b) y (I/c) a (I/g) en donde R2a y R3a juntos forman un grupo oxo usando un catalizador de reducción enantioselectiva tal como cloruro de (R,R)-(-) o (S,S)- (+) -N.N' -bi (3 , 5-di-ter-butilsaliciliden-l, 2-ciclo-hexandiaminomanganeso (III), los compuestos de fórmulas (I/a) a (I/h) que constituyen la totalidad de los compuestos de la invención, los cuales pueden ser purificados de acuerdo ,t i rí ll -1-Í . "'—-«"*"*-' -*"— a una técnica de separación convencional, son convertidos, si se desea, a sus sales de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable y son separados, cuando es apropiado, en sus isómeros de acuerdo a una técnica de separación convencional. 17. Composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, o una sal de adición del mismo con un ácido o base farmacéuticamente aceptable, en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
14. Composiciones farmacéuticas de conformidad con la reivindicación 17, para usarse en la producción de medicamentos para el tratamiento del dolor y de deficiencias en memoria asociadas con el envejecimiento cerebral y con enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Pick, la enfermedad de Korsakoff y las demencias del lóbulo frontal y subcortical .
MXPA00004343A 1999-05-05 2000-05-04 Nuevos compuestos de piridina o piperidina substituidos, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. MXPA00004343A (es)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9905690A FR2793245B1 (fr) 1999-05-05 1999-05-05 Nouveaux composes pyridiniques ou piperidiniques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA00004343A true MXPA00004343A (es) 2002-03-08

Family

ID=9545222

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA00004343A MXPA00004343A (es) 1999-05-05 2000-05-04 Nuevos compuestos de piridina o piperidina substituidos, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.

Country Status (22)

Country Link
US (6) US6323220B1 (es)
EP (1) EP1050531B1 (es)
JP (2) JP3533361B2 (es)
KR (1) KR100472519B1 (es)
CN (1) CN100371326C (es)
AT (1) ATE282595T1 (es)
AU (1) AU764388B2 (es)
BR (1) BR0002287A (es)
CA (1) CA2308867C (es)
DE (1) DE60015844T2 (es)
DK (1) DK1050531T3 (es)
EA (1) EA003053B1 (es)
ES (1) ES2233302T3 (es)
FR (1) FR2793245B1 (es)
HU (1) HUP0001789A3 (es)
MX (1) MXPA00004343A (es)
NO (1) NO317095B1 (es)
NZ (1) NZ504338A (es)
PL (1) PL197661B1 (es)
PT (1) PT1050531E (es)
SI (1) SI1050531T1 (es)
ZA (1) ZA200002207B (es)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7687513B1 (en) 2004-10-21 2010-03-30 University Of Notre Dame Du Lac Aminopyridinium ionic liquids
US7812098B2 (en) * 2006-03-31 2010-10-12 Depuy Products, Inc. Bearing material of medical implant having reduced wear rate and method for reducing wear rate
FR2905009A1 (fr) * 2006-08-18 2008-02-22 Servier Lab Methode de criblage de composes aux proprietes anti-amyloide
EP2217236A1 (en) * 2007-11-02 2010-08-18 Yaupon Therapeutics, Inc. Use of lobeline epimers in the treatment of central nervous system diseases, pathologies, and drug abuse
WO2009061906A2 (en) * 2007-11-06 2009-05-14 Mayo Foundation For Medical Education And Research Treating protein misfolding diseases
EP2186419A1 (en) * 2008-11-13 2010-05-19 Tchibo GmbH NMP-containing extract, a method of its production and uses thereof
WO2010087306A1 (ja) * 2009-01-29 2010-08-05 株式会社林原生物化学研究所 抗神経変性疾患剤
JPWO2010087313A1 (ja) * 2009-01-29 2012-08-02 株式会社林原生物化学研究所 神経突起伸展促進剤
WO2010087315A1 (ja) * 2009-01-29 2010-08-05 株式会社林原生物化学研究所 抗アルツハイマー病剤
CA3141404A1 (en) * 2019-06-14 2020-12-17 Disarm Therapeutics, Inc. Inhibitors of sarm1

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3931155A (en) * 1973-04-25 1976-01-06 Richardson-Merrell Inc. Process for preparing 2-azacycloalkylmethyl ketones
US4082806A (en) 1975-12-18 1978-04-04 Wright State University Preparation of tetraketones
JPS5328177A (en) * 1976-08-25 1978-03-16 Teijin Ltd Optical active piperidine derivatives and their preparation
ES2052059T3 (es) * 1988-03-16 1994-07-01 Ciba Geigy Ag Procedimiento para la obtencion de tiocompuestos.
ATE103910T1 (de) * 1988-06-14 1994-04-15 Searle & Co 1,2-diarylethylamine zur behandlung neurotoxischer verletzungen.
JP2522690B2 (ja) 1988-06-16 1996-08-07 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀カラ―写真感光材料
US5414005A (en) * 1993-10-28 1995-05-09 Dynagen, Inc. Methods and articles of manufacture for the treatment of nicotine withdrawal and as an aid in smoking cessation
GB9304919D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
FR2756826B1 (fr) * 1996-12-05 1999-01-08 Adir Nouveaux derives tetrahydropyridiniques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6087376A (en) * 1997-02-05 2000-07-11 University Of Kentucky Research Foundation Use of lobeline compounds in the treatment of central nervous system diseases and pathologies
US5830904A (en) * 1997-02-05 1998-11-03 University Of Kentucky Research Foundation Lobeline compounds as a treatment for psychostimulant abuse and withdrawal, and for eating disorders
WO1998034615A1 (en) * 1997-02-07 1998-08-13 Synapse Pharmaceuticals International, Inc. Pharmaceutical composition for treatment of synaptic dysfunction comprising an oxime
JPH10287634A (ja) * 1997-04-11 1998-10-27 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ベンゼン誘導体
TW544448B (en) * 1997-07-11 2003-08-01 Novartis Ag Pyridine derivatives
PT915088E (pt) * 1997-10-31 2003-01-31 Hoffmann La Roche Derivados de d-prolina
US6015824A (en) * 1998-02-10 2000-01-18 Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolidine and piperidine derivatives and treatment of neurodegenerative disorders

Also Published As

Publication number Publication date
BR0002287A (pt) 2001-01-02
PL339994A1 (en) 2000-11-06
CN100371326C (zh) 2008-02-27
US20030139408A1 (en) 2003-07-24
JP2002179652A (ja) 2002-06-26
PT1050531E (pt) 2005-03-31
ATE282595T1 (de) 2004-12-15
KR100472519B1 (ko) 2005-03-07
DK1050531T3 (da) 2005-03-21
SI1050531T1 (en) 2005-04-30
FR2793245A1 (fr) 2000-11-10
FR2793245B1 (fr) 2002-10-11
EA003053B1 (ru) 2002-12-26
HUP0001789A3 (en) 2004-04-28
PL197661B1 (pl) 2008-04-30
EA200000389A3 (ru) 2001-02-26
DE60015844D1 (de) 2004-12-23
US6638946B2 (en) 2003-10-28
CA2308867A1 (fr) 2000-11-05
CA2308867C (fr) 2006-03-14
NZ504338A (en) 2001-06-29
CN1277192A (zh) 2000-12-20
EA200000389A2 (ru) 2000-12-25
NO20002351D0 (no) 2000-05-04
DE60015844T2 (de) 2005-10-27
AU764388B2 (en) 2003-08-14
NO20002351L (no) 2000-11-06
ZA200002207B (en) 2000-11-14
ES2233302T3 (es) 2005-06-16
US6734196B2 (en) 2004-05-11
EP1050531B1 (fr) 2004-11-17
JP2000355579A (ja) 2000-12-26
JP3533361B2 (ja) 2004-05-31
US6511992B2 (en) 2003-01-28
US20050004168A1 (en) 2005-01-06
HU0001789D0 (en) 2000-07-28
HUP0001789A2 (en) 2001-03-28
US20020035123A1 (en) 2002-03-21
AU3255200A (en) 2000-11-09
NO317095B1 (no) 2004-08-09
US20030181484A1 (en) 2003-09-25
EP1050531A1 (fr) 2000-11-08
KR20010020808A (ko) 2001-03-15
US20020040036A1 (en) 2002-04-04
US6323220B1 (en) 2001-11-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7208604B2 (en) Methods for the synthesis of alfentanil, sufentanil, and remifentanil
EP0363963B1 (en) Piperidinyl benzimidazoles as antihistamines
CA2005919C (en) N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids
NO310144B1 (no) 4-Aryl-1-fenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridiner med neurotropisk og neurobeskyttende aktivitet, fremgangsmåte forfremstilling derav og farmasöytisk sammensetning
MXPA00004343A (es) Nuevos compuestos de piridina o piperidina substituidos, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.
EA010051B1 (ru) Соединения инданилпиперазина, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции
AU644296B2 (en) 2-(1-piperidyl)ethanol derivatives, their preparation and their therapeutic application
IE42978B1 (en) Triaryl alkyl azabicyclo compounds
IE57934B1 (en) New quinoleine derivatives,a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US20060211731A1 (en) New substituted pyridine or piperidine compounds
US20060019995A1 (en) 2,3-dihydro-4(1H)-pyridone derivatives , method for production thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US4096331A (en) 1-Substituted-3-aminoethoxypyrrolidines
US5212179A (en) Piperidine derivatives
US5214057A (en) N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids
GB2250288A (en) Heterocyclic compounds

Legal Events

Date Code Title Description
GB Transfer or rights
FG Grant or registration