NO310144B1 - 4-Aryl-1-fenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridiner med neurotropisk og neurobeskyttende aktivitet, fremgangsmåte forfremstilling derav og farmasöytisk sammensetning - Google Patents
4-Aryl-1-fenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridiner med neurotropisk og neurobeskyttende aktivitet, fremgangsmåte forfremstilling derav og farmasöytisk sammensetning Download PDFInfo
- Publication number
- NO310144B1 NO310144B1 NO19976079A NO976079A NO310144B1 NO 310144 B1 NO310144 B1 NO 310144B1 NO 19976079 A NO19976079 A NO 19976079A NO 976079 A NO976079 A NO 976079A NO 310144 B1 NO310144 B1 NO 310144B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- mixture
- ethyl
- tetrahydropyridine
- mol
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 74
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 title description 3
- 230000002276 neurotropic effect Effects 0.000 title description 3
- -1 phenoxy, phenylamino Chemical group 0.000 claims abstract description 41
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 161
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 47
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 20
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 18
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 238000012546 transfer Methods 0.000 claims description 8
- 150000002940 palladium Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006529 (C3-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- PUAQLLVFLMYYJJ-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropiophenone Chemical compound CC(N)C(=O)C1=CC=CC=C1 PUAQLLVFLMYYJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 abstract 1
- 125000005111 carboxyalkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004981 cycloalkylmethyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 abstract 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 263
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 174
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 107
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 94
- 239000000047 product Substances 0.000 description 71
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 65
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 59
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 59
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 59
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 53
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 42
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 42
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 31
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 31
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 22
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- HAKSOKWVNPZVNM-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydropyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CNC=CC1 HAKSOKWVNPZVNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 18
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 17
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 13
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 12
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 12
- IFYKRMQORZOMNY-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCNCC=2)=C1 IFYKRMQORZOMNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 10
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- SDEAGACSNFSZCU-UHFFFAOYSA-N (3-chlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(Cl)=C1 SDEAGACSNFSZCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 8
- NMWSKOLWZZWHPL-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobiphenyl Chemical group ClC1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 NMWSKOLWZZWHPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 6
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- JLORCINISDJUDL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-methylpropyl)phenyl]propyl methanesulfonate Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)COS(C)(=O)=O)C=C1 JLORCINISDJUDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- IYTUKSIOQKTZEG-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-4-hydroxyphenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(O)C(Cl)=C1 IYTUKSIOQKTZEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LAVVHCGEKVRBIR-UHFFFAOYSA-N 2-[3-chloro-4-(3-chlorophenyl)phenyl]acetic acid Chemical compound ClC1=CC(CC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 LAVVHCGEKVRBIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 4
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 4
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CNEWKIDCGDXBDE-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-phenylphenyl)ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=CC(=CC=3)C=3C=CC=CC=3)CC=2)=C1 CNEWKIDCGDXBDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KINVBFAPQYQPTG-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-4-methoxyphenyl)acetic acid Chemical compound COC1=CC=C(CC(O)=O)C(Cl)=C1 KINVBFAPQYQPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IZXWIWYERZDWOA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-methylpropyl)phenyl]propan-1-ol Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)CO)C=C1 IZXWIWYERZDWOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical compound C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ILKPZCKFWLTEBQ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-4-ol Chemical compound C=1C=CC(C(F)(F)F)=CC=1C1(O)CCNCC1 ILKPZCKFWLTEBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- LKVWHRHPCHSGSI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[3-chloro-4-(trifluoromethylsulfonyl)phenyl]acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=C(S(=O)(=O)C(F)(F)F)C(Cl)=C1 LKVWHRHPCHSGSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXUHSQYYJYAXGZ-UHFFFAOYSA-N isobutylbenzene Chemical compound CC(C)CC1=CC=CC=C1 KXUHSQYYJYAXGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DKYRKAIKWFHQHM-UHFFFAOYSA-N (3,5-dichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 DKYRKAIKWFHQHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHAYKUZIAAXIZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(2-methylpropyl)benzene Chemical compound CC(C)CC1=CC=CC=C1CC(C)C VMHAYKUZIAAXIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IARQHEORJGJTSH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethyl)-4-(2-methylpropyl)benzene Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(CCBr)C=C1 IARQHEORJGJTSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FVAATHKAFDFBQL-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethyl)-4-cyclohexylbenzene Chemical compound C1=CC(CCBr)=CC=C1C1CCCCC1 FVAATHKAFDFBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDGZWZOGXPFMAL-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethyl)-4-phenylbenzene Chemical compound C1=CC(CCBr)=CC=C1C1=CC=CC=C1 IDGZWZOGXPFMAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWPHWFAGKMQMNQ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-butylphenyl)ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1=CC(CCCC)=CC=C1CCN1CC=C(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CC1 RWPHWFAGKMQMNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VALBFTWRAPRFAG-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-cyclohexylphenyl)ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=CC(=CC=3)C3CCCCC3)CC=2)=C1 VALBFTWRAPRFAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPNHRQSEIFVLQO-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(4-fluorophenyl)phenyl]ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=C1)=CC=C1CCN1CC=C(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CC1 CPNHRQSEIFVLQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRZBYJLACJFLEQ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(4-methoxyphenyl)phenyl]ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C=C1)=CC=C1CCN1CC=C(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CC1 KRZBYJLACJFLEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWXUNIMBRXGNEP-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1Br RWXUNIMBRXGNEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDTAULLCKGQYMK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-4-hydroxyphenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(O)C=C1Cl MDTAULLCKGQYMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMOSJSPFNDUAFY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C(Br)C=C1 PMOSJSPFNDUAFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQHBVCWPLIENDJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-[1-[2-(4-cyclohexylphenyl)ethyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl]pyridine Chemical compound ClC1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=CC(=CC=3)C3CCCCC3)CC=2)=N1 XQHBVCWPLIENDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WALYRZRLDDOTJG-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-[1-[2-(4-phenylphenyl)ethyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl]pyridine Chemical compound ClC1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=CC(=CC=3)C=3C=CC=CC=3)CC=2)=N1 WALYRZRLDDOTJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 3-piperideine Chemical compound C1CC=CCN1 FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROLMZTIHUMKEAI-UHFFFAOYSA-N 4,5-difluoro-2-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC(F)=C(F)C=C1C#N ROLMZTIHUMKEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- QRZAKQDHEVVFRX-UHFFFAOYSA-N biphenyl-4-ylacetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 QRZAKQDHEVVFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCKPCBLVNKHBMX-UHFFFAOYSA-N butylbenzene Chemical compound CCCCC1=CC=CC=C1 OCKPCBLVNKHBMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N cumene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1 RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- QZGCQJSFPRWMJF-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[3-chloro-4-(3-chlorophenyl)phenyl]acetate Chemical compound ClC1=CC(CC(=O)OCC)=CC=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 QZGCQJSFPRWMJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXTFUVWJFLDLJP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(2-methylpropyl)phenyl]propanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C1=CC=C(CC(C)C)C=C1 HXTFUVWJFLDLJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 210000003757 neuroblast Anatomy 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 230000006576 neuronal survival Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- OORAPYCVSCIRJJ-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;1,2,3,4-tetrahydropyridine Chemical compound C1CNC=CC1.OC(=O)C(O)=O OORAPYCVSCIRJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000002186 septum of brain Anatomy 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- YTZKOQUCBOVLHL-UHFFFAOYSA-N tert-butylbenzene Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC=C1 YTZKOQUCBOVLHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNEGDGPAXKYZHZ-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl QNEGDGPAXKYZHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFBZCOBKLSIVRS-SFHVURJKSA-N (2s)-1-[4-hydroxy-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-1-yl]-2-[4-(2-methylpropyl)phenyl]propan-1-one Chemical compound C1=CC(CC(C)C)=CC=C1[C@H](C)C(=O)N1CCC(O)(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CC1 QFBZCOBKLSIVRS-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N (2s)-2-(3-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- WJDZZXIDQYKVDG-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-4-fluorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(F)C(Cl)=C1 WJDZZXIDQYKVDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPHBYBUYWBZLEX-UHFFFAOYSA-N 1,2-dipropylbenzene Chemical compound CCCC1=CC=CC=C1CCC VPHBYBUYWBZLEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBIYQZBPDLOXIV-UHFFFAOYSA-N 1-(1,1-dimethoxyethyl)-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]benzene Chemical compound C1=CC(C(C)(OC)OC)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(F)(F)F IBIYQZBPDLOXIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IISBTIVHQGWRGF-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethyl)-4-(2-chlorophenyl)benzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C1=CC=C(CCBr)C=C1 IISBTIVHQGWRGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKLMHTOEKVFHNF-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethyl)-4-(3-chlorophenyl)benzene Chemical compound ClC1=CC=CC(C=2C=CC(CCBr)=CC=2)=C1 RKLMHTOEKVFHNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGXJFQIEQWMDTH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethyl)-4-(4-chlorophenyl)benzene Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=CC=C(CCBr)C=C1 VGXJFQIEQWMDTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPYIJUCQMFRZDI-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethyl)-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(CCBr)C=C1 JPYIJUCQMFRZDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWPBWRUUVXMVHS-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethyl)-4-butylbenzene Chemical compound CCCCC1=CC=C(CCBr)C=C1 VWPBWRUUVXMVHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPERBPOPFLPZGN-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethyl)-4-phenoxybenzene Chemical compound C1=CC(CCBr)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 WPERBPOPFLPZGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UULVXHIADFFGJC-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethyl)-4-propan-2-ylbenzene Chemical compound CC(C)C1=CC=C(CCBr)C=C1 UULVXHIADFFGJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDUTYBFMRTGFJ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethyl)-4-tert-butylbenzene Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(CCBr)C=C1 AZDUTYBFMRTGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYECURVXVYPVAT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 WYECURVXVYPVAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VADDCANEJRSDNL-IBGZPJMESA-N 1-[(2r)-2-[4-(2-methylpropyl)phenyl]propyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1=CC(CC(C)C)=CC=C1[C@@H](C)CN1CC=C(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CC1 VADDCANEJRSDNL-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- VADDCANEJRSDNL-LJQANCHMSA-N 1-[(2s)-2-[4-(2-methylpropyl)phenyl]propyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1=CC(CC(C)C)=CC=C1[C@H](C)CN1CC=C(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CC1 VADDCANEJRSDNL-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- KEGPESRGYSFXFF-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-benzylphenyl)ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C=1C=C(CC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(C)N(CC=1)CCC=1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 KEGPESRGYSFXFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTGWBLWGKZUFSF-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-phenoxyphenyl)ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(C)N(CC=1)CCC=1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 VTGWBLWGKZUFSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLAAWCXSVHYZOF-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2-chloro-4-phenylphenyl)ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C(=CC(=CC=3)C=3C=CC=CC=3)Cl)CC=2)=C1 CLAAWCXSVHYZOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRUFLWBKCQQARQ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2-methoxy-5-phenylphenyl)ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound COC1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1CCN(CC=1)CCC=1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 DRUFLWBKCQQARQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRLXVXBZMSKFJG-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3,4-dipropylphenyl)ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-pyridine oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1=C(CCC)C(CCC)=CC=C1CCN1CC=C(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CC1 WRLXVXBZMSKFJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRXBOJSFBITNAZ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3,4-dipropylphenyl)ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1=C(CCC)C(CCC)=CC=C1CCN1CC=C(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CC1 QRXBOJSFBITNAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYPATGSHJOYCQF-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3-chloro-4-phenylphenyl)ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=C(Cl)C(=CC=3)C=3C=CC=CC=3)CC=2)=C1 PYPATGSHJOYCQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYEVNGCQLBOKSD-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3-fluoro-4-phenylphenyl)propyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C(F)=CC=1C(C)CN(CC=1)CCC=1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 IYEVNGCQLBOKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPZYCPKNGQWBRM-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3-fluoro-4-phenylphenyl)propyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C(F)=CC=1C(C)CN(CC=1)CCC=1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 KPZYCPKNGQWBRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQYINFSTLSPFDL-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3-phenylphenyl)ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=C(C=CC=3)C=3C=CC=CC=3)CC=2)=C1 QQYINFSTLSPFDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVYGDAUTLUHEBP-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-cyclohexylphenyl)ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=CC(=CC=3)C3CCCCC3)CC=2)=C1 AVYGDAUTLUHEBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AABJKTOPLCMVDK-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-propan-2-ylphenyl)ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1CCN1CC=C(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CC1 AABJKTOPLCMVDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHDPQDMCAAORPJ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-propan-2-ylphenyl)ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(C)C)=CC=C1CCN1CC=C(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CC1 PHDPQDMCAAORPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLELFBXBGPMKRF-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-tert-butylphenyl)ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1CCN1CC=C(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CC1 JLELFBXBGPMKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNFRDRZUPBHGJT-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[3-chloro-4-(3-chlorophenyl)phenyl]ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=C(Cl)C(=CC=3)C=3C=C(Cl)C=CC=3)CC=2)=C1 SNFRDRZUPBHGJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXDPEQSARDZRSU-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(2-chlorophenyl)phenyl]ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=CC(=CC=3)C=3C(=CC=CC=3)Cl)CC=2)=C1 PXDPEQSARDZRSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWQQQEYFYKRXTO-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(2-chlorophenyl)phenyl]ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=CC(=CC=3)C=3C(=CC=CC=3)Cl)CC=2)=C1 AWQQQEYFYKRXTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKTMXPRKLNNHIY-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(2-methylpropyl)phenyl]ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1=CC(CC(C)C)=CC=C1CCN1CC=C(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CC1 YKTMXPRKLNNHIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VADDCANEJRSDNL-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(2-methylpropyl)phenyl]propyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1=CC(CC(C)C)=CC=C1C(C)CN1CC=C(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CC1 VADDCANEJRSDNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNACPFPQUNDICM-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(3-chlorophenyl)phenyl]ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=CC(=CC=3)C=3C=C(Cl)C=CC=3)CC=2)=C1 XNACPFPQUNDICM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAFSHDHWRRPPSQ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(4-chlorophenyl)phenyl]ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=CC(=CC=3)C=3C=CC(Cl)=CC=3)CC=2)=C1 WAFSHDHWRRPPSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZTXRLKHUFPMRC-UHFFFAOYSA-N 1-[2-methyl-2-(4-phenylphenyl)propyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(C)(C)CN(CC=1)CCC=1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 VZTXRLKHUFPMRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWQHVWYSPYUBLE-UHFFFAOYSA-N 1-[2-methyl-2-(4-phenylphenyl)propyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(C)(C)CN(CC=1)CCC=1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 KWQHVWYSPYUBLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKBRGAMVWUOYBR-UHFFFAOYSA-N 1-[2-methyl-2-(4-phenylphenyl)propyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-4-ol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(C)(C)CN(CC1)CCC1(O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 XKBRGAMVWUOYBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDDHPDJWOQQARE-UHFFFAOYSA-N 1-[2-methyl-2-[4-(2-methylpropyl)phenyl]propyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1=CC(CC(C)C)=CC=C1C(C)(C)CN1CC=C(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CC1 UDDHPDJWOQQARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTNLMGGVCGZQBT-UHFFFAOYSA-N 1-[4-hydroxy-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-1-yl]-2-methyl-2-(4-phenylphenyl)propan-1-one Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(C)(C)C(=O)N(CC1)CCC1(O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LTNLMGGVCGZQBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCEMGYSCOGSSHE-UHFFFAOYSA-N 1-[4-hydroxy-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-1-yl]-2-methyl-2-[4-(2-methylpropyl)phenyl]propan-1-one Chemical compound C1=CC(CC(C)C)=CC=C1C(C)(C)C(=O)N1CCC(O)(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CC1 WCEMGYSCOGSSHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUROJVZYEDNVDI-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-(2-bromoethyl)benzene Chemical compound C1=CC(CCBr)=CC=C1CC1=CC=CC=C1 MUROJVZYEDNVDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-4-one Chemical compound C1CC(=O)CCN1CC1=CC=CC=C1 SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRGGUPZKKTVKOV-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(Br)=C1 JRGGUPZKKTVKOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFMVBOQHPIGOIN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(1,1-dimethoxyethyl)benzene Chemical compound COC(C)(OC)C1=CC=C(Br)C=C1 OFMVBOQHPIGOIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUKILTJWFRTXGB-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(Cl)=C1 YUKILTJWFRTXGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUYZJEIKQYLEGZ-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-phenylbenzene Chemical group C1=CC(F)=CC=C1C1=CC=CC=C1 RUYZJEIKQYLEGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHGXPVXZXFHNLK-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidine Chemical compound C1CN(O)CCC1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZHGXPVXZXFHNLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHDYQUZYHZWTCI-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-4-phenylbenzene Chemical group C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC=CC=C1 RHDYQUZYHZWTCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEEZJIBNKVIUBD-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical group FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 IEEZJIBNKVIUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FILKGCRCWDMBKA-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloropyridine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=N1 FILKGCRCWDMBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPSRZPOMRDDSPQ-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl)-6-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=CC(C=2CCN(CC=3C=CC=CC=3)CC=2)=N1 RPSRZPOMRDDSPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOBOPNABUFFOSD-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-1-morpholin-4-ylethanethione Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC=C1CC(=S)N1CCOCC1 LOBOPNABUFFOSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAMWFJUMCNIECU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-4-phenylphenyl)acetic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(CC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 AAMWFJUMCNIECU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTTFLKHCSZSFOL-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromophenyl)ethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC(Br)=C1 PTTFLKHCSZSFOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEBCWPKKJIIRME-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloro-4-phenylphenyl)acetic acid Chemical compound ClC1=CC(CC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 XEBCWPKKJIIRME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOPMBRCHCNZTDW-UHFFFAOYSA-N 2-(3-phenylphenyl)ethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 NOPMBRCHCNZTDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIUFKISPRVDXBU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-benzylphenyl)acetyl bromide Chemical compound C1=CC(CC(=O)Br)=CC=C1CC1=CC=CC=C1 ZIUFKISPRVDXBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTUMWOBUZOYYJQ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-cyclohexylphenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1CCCCC1 YTUMWOBUZOYYJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNSIYKSQVGLRRO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-phenoxyphenyl)acetyl bromide Chemical compound C1=CC(CC(=O)Br)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 YNSIYKSQVGLRRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJVSGWJGTMOTKP-UHFFFAOYSA-N 2-[3-chloro-4-(trifluoromethylsulfonyl)phenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(S(=O)(=O)C(F)(F)F)C(Cl)=C1 NJVSGWJGTMOTKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUIMJDOMWLRXNM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3,5-dichlorophenyl)phenyl]ethanol Chemical compound C1=CC(CCO)=CC=C1C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 NUIMJDOMWLRXNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKOGIBJSGKMRTR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-chloro-4-fluorophenyl)phenyl]ethanol Chemical compound C1=CC(CCO)=CC=C1C1=CC=C(F)C(Cl)=C1 JKOGIBJSGKMRTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEXGHHMAPSVHCG-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-chlorophenyl)phenyl]-2-methylpropanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 DEXGHHMAPSVHCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVBPQTZKZQWEFX-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(cyclohexen-1-yl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CCCCC1 CVBPQTZKZQWEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXKIKFNSKJTQBC-KKXIITGPSA-N 2-[4-[(1r,2r)-2-methylcyclohexyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1[C@H]1[C@H](C)CCCC1 DXKIKFNSKJTQBC-KKXIITGPSA-N 0.000 description 1
- XVBVKVWIAUYQIB-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(2-methoxy-5-phenylphenyl)ethanone Chemical group C1=C(C(=O)CBr)C(OC)=CC=C1C1=CC=CC=C1 XVBVKVWIAUYQIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PORHVHVVIKTURJ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-[4-(4-methoxyphenyl)phenyl]ethanone Chemical group C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC=C(C(=O)CBr)C=C1 PORHVHVVIKTURJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCRINSAETDOKDE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-(4-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)CCl)C=C1 MCRINSAETDOKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPWMYNBPYHSLIR-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyridine Chemical compound ClC1=CC=CC(C=2CCNCC=2)=N1 WPWMYNBPYHSLIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFEODRYLGVDDDC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=CC=CC(C=2CCNCC=2)=N1 YFEODRYLGVDDDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKZWPTSMKCVFMZ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-[1-[2-[4-(2-methylpropyl)phenyl]propyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl]pyridine Chemical compound C1=CC(CC(C)C)=CC=C1C(C)CN1CC=C(C=2N=C(Cl)C=CC=2)CC1 GKZWPTSMKCVFMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAXBNTIAOJWAOP-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobiphenyl Chemical group ClC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 LAXBNTIAOJWAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVDDJQGVOFZBNX-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl carbonochloridate Chemical compound ClCCOC(Cl)=O SVDDJQGVOFZBNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005749 2-halopyridines Chemical class 0.000 description 1
- KWAHADSKPFGJQF-UHFFFAOYSA-N 2-iodoprop-1-ene Chemical compound CC(I)=C KWAHADSKPFGJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZPUUNIFABPZND-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[4-(2-methylpropyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)(C)C(O)=O)C=C1 AZPUUNIFABPZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODFMJSSTJFKXBV-UHFFFAOYSA-N 4-(2-bromoethyl)-1,2-bis(2-methylpropyl)benzene Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(CCBr)C=C1CC(C)C ODFMJSSTJFKXBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDQKMSDZLMJKJK-UHFFFAOYSA-N 4-(2-bromoethyl)-1,2-di(propan-2-yl)benzene Chemical compound CC(C)C1=CC=C(CCBr)C=C1C(C)C ZDQKMSDZLMJKJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZSYQKOQUWVBHY-UHFFFAOYSA-N 4-(2-bromoethyl)-1,2-dipropylbenzene Chemical compound CCCC1=CC=C(CCBr)C=C1CCC DZSYQKOQUWVBHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSJKJPRTYNBOKU-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)phenol Chemical compound OC1=CC=C(CCCl)C=C1 GSJKJPRTYNBOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVXXCFMHLWEWHY-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CCNCC1 MVXXCFMHLWEWHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLDBNKSDACGOJI-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-1-[1-(4-phenylphenyl)ethyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(C)N(CC=1)CCC=1C1=CC=C(F)C=C1 RLDBNKSDACGOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGVFMRFRMCSXSW-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-1-[1-(4-phenylphenyl)ethyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(C)N(CC=1)CCC=1C1=CC=C(F)C=C1 PGVFMRFRMCSXSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWILVOTXPXLWMD-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1-[2-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]phenyl]ethyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=CC(=CC=3)C=3C=C(C=CC=3)C(F)(F)F)CC=2)=C1 NWILVOTXPXLWMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBKPKQORDCJPSQ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-4-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC(C(F)(F)F)=CC=1C1(O)CCNCC1 SBKPKQORDCJPSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANUJGIHYJMAGOI-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[2-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]ethyl]phenyl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(O)=CC=C1C(C=C1)=CC=C1CCN1CC=C(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CC1 ANUJGIHYJMAGOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPWNLURCHDRMHC-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobiphenyl Chemical group C1=CC(Cl)=CC=C1C1=CC=CC=C1 FPWNLURCHDRMHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002381 Brain Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DWVWPQHQLISXIF-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)CC1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)C(F)(F)F)Cl Chemical compound CCOC(=O)CC1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)C(F)(F)F)Cl DWVWPQHQLISXIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010008025 Cerebellar ataxia Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- PERYWCVRMOCXKO-FYZYNONXSA-N Cl.C(C(C)C)C1=CC=C(C=C1)[C@H](CN1CCC(CC1)(C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)O)C Chemical compound Cl.C(C(C)C)C1=CC=C(C=C1)[C@H](CN1CCC(CC1)(C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)O)C PERYWCVRMOCXKO-FYZYNONXSA-N 0.000 description 1
- OWTUPHCOBJMOJX-UHFFFAOYSA-N Cl.C1=CC(CC(C)C)=CC=C1C(C)CN1CC=C(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CC1 Chemical compound Cl.C1=CC(CC(C)C)=CC=C1C(C)CN1CC=C(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CC1 OWTUPHCOBJMOJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWTUPHCOBJMOJX-FYZYNONXSA-N Cl.C1=CC(CC(C)C)=CC=C1[C@@H](C)CN1CC=C(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CC1 Chemical compound Cl.C1=CC(CC(C)C)=CC=C1[C@@H](C)CN1CC=C(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CC1 OWTUPHCOBJMOJX-FYZYNONXSA-N 0.000 description 1
- OWTUPHCOBJMOJX-FSRHSHDFSA-N Cl.C1=CC(CC(C)C)=CC=C1[C@H](C)CN1CC=C(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CC1 Chemical compound Cl.C1=CC(CC(C)C)=CC=C1[C@H](C)CN1CC=C(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CC1 OWTUPHCOBJMOJX-FSRHSHDFSA-N 0.000 description 1
- PMJIJXSFBJNURZ-UHFFFAOYSA-N Cl.C=1C=C(CC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(C)N(CC=1)CCC=1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 Chemical compound Cl.C=1C=C(CC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(C)N(CC=1)CCC=1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 PMJIJXSFBJNURZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPFNNYHYLUMPJR-UHFFFAOYSA-N Cl.FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C(=CC(=CC=3)C=3C=CC=CC=3)Cl)CC=2)=C1 Chemical compound Cl.FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C(=CC(=CC=3)C=3C=CC=CC=3)Cl)CC=2)=C1 PPFNNYHYLUMPJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMBHACFJXAJGDL-UHFFFAOYSA-N Cl.FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=CC(=CC=3)C=3C(=CC=CC=3)C(F)(F)F)CC=2)=C1 Chemical compound Cl.FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=CC(=CC=3)C=3C(=CC=CC=3)C(F)(F)F)CC=2)=C1 MMBHACFJXAJGDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLUBXMRUUVWRLT-UHFFFAOYSA-N Ethyl methanesulfonate Chemical compound CCOS(C)(=O)=O PLUBXMRUUVWRLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- ONXPDKGXOOORHB-BYPYZUCNSA-N N(5)-methyl-L-glutamine Chemical compound CNC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O ONXPDKGXOOORHB-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKIZCWYLBDKLSU-UHFFFAOYSA-M N,N,N-Trimethylmethanaminium chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)C OKIZCWYLBDKLSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 206010056677 Nerve degeneration Diseases 0.000 description 1
- SIPVIBHIRHTRLZ-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C(O)=O.CC(C)Cc1ccc(cc1)C(C)(C)CN1CCC(=CC1)c1cccc(c1)C(F)(F)F Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CC(C)Cc1ccc(cc1)C(C)(C)CN1CCC(=CC1)c1cccc(c1)C(F)(F)F SIPVIBHIRHTRLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N Piracetam Chemical compound NC(=O)CN1CCCC1=O GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008348 Post-Concussion Syndrome Diseases 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000010112 Spinocerebellar Degenerations Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 102000019259 Succinate Dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108010012901 Succinate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 1
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- JNSBEPKGFVENFS-UHFFFAOYSA-N [2-(trifluoromethyl)phenyl]boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F JNSBEPKGFVENFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXFADKHAKSBNLB-UHFFFAOYSA-N [2-[2-(trifluoromethyl)phenyl]phenyl]boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1C(F)(F)F RXFADKHAKSBNLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- ARHWPKZXBHOEEE-UHFFFAOYSA-N alclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(OCC=C)C(Cl)=C1 ARHWPKZXBHOEEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005142 alclofenac Drugs 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- HXXFSFRBOHSIMQ-VFUOTHLCSA-N alpha-D-glucose 1-phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(O)=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O HXXFSFRBOHSIMQ-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N borane Chemical class [10BH3] UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 230000000718 cholinopositive effect Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- HHNHBFLGXIUXCM-GFCCVEGCSA-N cyclohexylbenzene Chemical compound [CH]1CCCC[C@@H]1C1=CC=CC=C1 HHNHBFLGXIUXCM-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-JTQLQIEISA-N dexibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C([C@H](C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N diphenylmethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1=CC=CC=C1 CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000006599 edta-medium Substances 0.000 description 1
- FOQCNUUYQWIJPZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-chloro-4-hydroxyphenyl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=C(O)C(Cl)=C1 FOQCNUUYQWIJPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTSCLIBGCPXCLH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-bromophenyl)-2-methylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)C1=CC=C(Br)C=C1 XTSCLIBGCPXCLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOTFJSVLNQXHKF-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[4-[2-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]ethyl]phenoxy]butanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OCCCC(=O)OCC)=CC=C1CCN1CC=C(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CC1 BOTFJSVLNQXHKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCBr XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKGFRTZVCPEBMJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-[4-[4-[2-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]ethyl]phenyl]phenoxy]pentanoate Chemical compound C1=CC(OCCCCC(=O)OCC)=CC=C1C(C=C1)=CC=C1CCN1CC=C(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CC1 LKGFRTZVCPEBMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYFCEXPYPIZOOI-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-[4-[4-[2-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]ethyl]phenyl]phenoxy]pentanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OCCCCC(=O)OCC)=CC=C1C(C=C1)=CC=C1CCN1CC=C(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CC1 DYFCEXPYPIZOOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- IDKAXRLETRCXKS-UHFFFAOYSA-N fenclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl IDKAXRLETRCXKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006236 fenclofenac Drugs 0.000 description 1
- 229960001419 fenoprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229950010772 glucose-1-phosphate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229950004679 hexaprofen Drugs 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- CYWFCPPBTWOZSF-UHFFFAOYSA-N ibufenac Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 CYWFCPPBTWOZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009183 ibufenac Drugs 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-SNVBAGLBSA-N levibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C([C@@H](C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229950005150 mexoprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000002161 motor neuron Anatomy 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N n-hydroxypiperidine Chemical compound ON1CCCCC1 LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 229960004526 piracetam Drugs 0.000 description 1
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000080 stannane Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000002739 subcortical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical class N1(CCCC=C1)* 0.000 description 1
- 229950001676 tetriprofen Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEKQSLXYFDHEJR-UHFFFAOYSA-N tributylstannane;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCC[SnH](CCCC)CCCC UEKQSLXYFDHEJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N trifluoro($l^{1}-oxidanylsulfonyl)methane Chemical group [O]S(=O)(=O)C(F)(F)F WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl borate Chemical compound CC(C)OB(OC(C)C)OC(C)C NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000004562 water dispersible granule Substances 0.000 description 1
- WJJYZXPHLSLMGE-UHFFFAOYSA-N xaliproden Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=C4C=CC=CC4=CC=3)CC=2)=C1 WJJYZXPHLSLMGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår nye 4-substituerte 1-fenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridiner med neurotropisk og neurobeskyttende aktivitet, en fremgangsmåte for fremstilling av dem og farmasøytiske preparater hvor de er til stede.
EP-0 458 696 beskriver anvendelse av 1-(2- naftyletyl)-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6- tetrahydropyridin for fremstilling av medikamenter for behandling av cerebrale og neuronale lidelser.
WO 93/11107 beskriver piperidiner og tetrahydropyridiner med beskyttende aktivitet for skader forårsaket av hypoksiske/ischemiske tilstander.
Det er nå funnet at visse fenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridiner substituert med en fenyl- eller pyridyl-gruppe har en neurotropisk virkning på nervesystemet som tilsvarer virkningen av nerve-vekstfaktor (NGF) og kan gjenopprette funksjonen til celler som er skadet eller har anomalier i deres fysiologiske funksjoner.
I henhold til ett trekk angår derfor foreliggende oppfinnelse forbindelsene med formel (I):
hvor
Y er -CH- eller -N-;
R<l er hydrogen, et halogenatom eller CF3;
R2 er hydrogen, et halogenatom, en (C3-C4)alkyl- eller (C<|-C4)alkoksy; R3 og R4 er hver hydrogen eller en (Ci-C3)alkyl; og
X er
(a) en (C3-C6)alkyl, (C3-C6)alkoksy eller (C-|-C4)alkoksykarbonyl-(C3-C6)alkoksy;
(b) en (C3-C7)cykloalkyl; eller
(c) en gruppe valgt fra en fenyl, fenoksy og fenylmetyl, hvori fenyl eventuelt er substituert med en eller to substituenter valgt fra halogen, C3, (C-|-C4)alkoksy, hydroksy og (Ci-C4)alkoksykarbonyl-(C3-C6)-alkoksy;
salter og solvater derav eller kvatemære ammoniumsalter derav.
I beskrivelsen betyr betegnelsen "(C-|-C3)alkyl" metyl-, etyl-, n-propyl- og /-propyl-grupper.
Betegnelsen "(Ci-C4)alkyl" betyr metyl-, etyl-, n-propyl-, /-propyl-, n-butyl-, /-butyl-, s-butyl- og f-butyl-grupper.
Betegnelsen "(C3-C6)alkyl" betyr en mettet eller umettet hydrokarbon-rest inneholdende fra 3 til 6 karbonatomer, så som, for eksempel, n-propyl, /-propyl, n-butyl, /-butyl, s-butyl, f-butyl, n-pentyl, /-pentyl, neopentyl, f-pentyl, n-heksyl, /heksyl etc.
Betegnelsen "alkoksy" betyr en hydroksyl-gruppe substituert med en alkyl-, alkenyl- eller alkynyl-gruppe.
Hvis X er en fenyl-gruppe, følger nomenklaturen anvendt for bifenyl-resten, lUPAC-reglene, dvs. nummereringen av stillingene i de to ringene er som følger:
og restene som har denne struktur er betegnet som følger:
Forbindelsene med formel (I) hvor X er i 4-stillingen til fenyl-gruppen og saltene derav, spesielt de som er farmasøytisk godtagbare, solvatene derav og de kvatemære ammonium-saltene derav, er spesielt fordelaktige forbindelser.
En annen foretrukket gruppe består av forbindelsene med formel (I) hvor Y er en gruppe -CH- og R-j er CF3.
En annen foretrukket gruppe består av forbindelsene med formel (I) hvor Y er et nitrogenatom og R-j er et kloratom.
De følgende er spesielt fordelaktige forbindelser i henhold til foreliggende oppfinnelse: 1-[2-(4-isobutylfenyl)propyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; 1-[(2S)-2-(4-isobutylfenyl)propyl]-4-(3-trifluor-metylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; 1-[(2R)-2-(4-isobutylfenyl)propyl]-4-(3-trifluor-metylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; 1-[2-(4-isobutylfenyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; 1-[2-(4-tert-butylfenyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; 1-[2-(4-isobutylfenyl)-2-metylpropyl]-4-(3-trifluor-metylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; 1-[2-(4-isopropylfenyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; 1-[2-(3'-klorbifenyl-4-yl)etyl]-4-(3-trifluor-metylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; l-P^a-klorbifenyM-yOetylH^S-trifluor-metylfenyO-I^.S.e-tetrahydropyridin; 1-[2-(4,-klorbifenyl-4-yl)etyl]-4-(3-trifluor-metylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; 1-[2-(4'-fluorbifenyl-4-yl)etyl]-4-(3-trifluor-metylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; l-^-CS-trifluormetylbifenyU-yOetylH^S-tri-fluormetylfenyO-I^.S.e-tetrahydropyridin; 1-[2-(4-cykloheksylfenyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; 1-[2-(bifenyl-4-yl)-2-etyl]-4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; 1-[2-(bifenyl-4-yl)-2-metylpropyl]-4-(3-trifluor-metylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; 1-[2-(4-fenoksyfenyl)-2-etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; 1-[2-(4-benzylfenyl)-2-etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; 1-[2-(4-n-butylfenyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; 1-[2-(bifenyl-4-yl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)- 1,2,3,6-tetrahydropyridin; 1-[2-(4-n-butoksyfenyl)eytl]-4-(3-trifluormetylfe^ 1-[2-(4-(3-etoksykarbonylpropoksy)fenyl)etyl]-4-(3- trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; 1-[2-(bifenyl-4-yl)etyl]-4-(6-klorpyrid-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; 1-[2-(2,3'-diklorbifenyl-4-yl)etyl]-4-(3-trifluor-metylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; 1-[2-(3-klorbifenyl-4-yl)etyl]-4-(3-trifluor-metylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; 1-[2-(3\5'-diklorbifenyl-4-yl)etyl]-4-(3-tri-lfuormetylfenyl)-1,2,3,6-tetra 1-[2-(2\4'-diklorbifenyl-4-yl)etyl]-4-(3-tri-fluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahy 1-[2-(2-klorbifenyl-4-yl)etyl]-4-(3-trifluor-metylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; 1-[2-(3,-klorbifenyl-4-yl)-2-metylpropyl]-4-(3-tri-fluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; 1-[2-(2-fluorbifenyl-4-yl)propyl]-4-(3-trifluor-metylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; 1-[2-(4-metoksybifenyl-3-yl)etyl]-4-(3-trifluor-metylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyri 1-[2-(4'-metoksybifenyl-4-yl)etyl]-4-(3-trifluor-m 1-[2-(4'-hydroksybifenyl-4-yl)eytl]-4-(3-trifluor-metylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridm 1 -[2-(4'-etoksykarbonylbutoksybifenyl-4-yl)etyl]-4-(3- trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; 1 -[2-(bifenyl-3-yl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; 1-[2-(3'-klor-4,-fluorbifenyl-4-yl)etyl]-4-(3-tri-fluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydrop 1-[2-(2,-trifluormeytlbifenyl-4-yl)etyl]-4-(3-tri-lfuormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrah 1-[2-(3,4-diisobutylfenyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; 1-[2-(3,4-dipropylfenyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; 1-[2-(4-cykloheksylfenyl)etyl]-4-(6-klorpyrid-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; 1-[2-(4-isobutylfenyl)propyl]-4-(6-klorpyrid-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;
og saltene derav.
I henhold til et annet trekk angår foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser ifølge formel (t): hvori benzen eventuelt kan være substituert og X' er en fenyl eventuelt substituert med en eller to substituenter valgt fra halogen, CF3, (C-|-C4)alkoksy, hydroksy og (Ci-C4)alkoksykarbonyl(C3-C6)alkoksy, kjennetegnet ved å omsette en forbindelse ifølge formel (w):
hvori benzen eventuelt kan være substituert og U er en avspaltbar gruppe, med en benzenborsyre ifølge formel X'-B(OH)2, hvori X' er som definert ovenfor, i nærvær av et palladiumsalt, en sterk base og et faseoverføringsmiddel, i et vandig medium.
Omsetningen blir utført i et organisk oppløsningsmiddel ved en temperatur mellom romtemperatur og tilbakeløpstemperaturen til det anvendte oppløsningsmiddel.
Det anvendte organiske oppløsningsmiddel er fortrinnsvis en alifatisk alkohol som har fra 1 til 6 karbonatomer, så som metanol, etanol, isopropanol, n-butanol eller n-pentanol, men det er også mulig å anvende andre oppløsningsmidler så som heksan, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, sulfolan, acetonitril, pyridin og lignende.
Reaksjonen blir fordelaktig utført i nærvær av et basisk middel så som et alkalimetallkarbonat eller trietylamin, spesielt i tilfellet hvor L er et halogenatom.
Reaksjonstemperaturen kan variere mellom romtemperatur (ca. 20°C) og tilbakeløpstemperaturen, idet reaksjonstidene varierer i samsvar med dette. Etter 6 til 12 timers tilbakeløpsbehandling er reaksjonen ferdig, og det oppnådde sluttprodukt kan isoleres ved konvensjonelle metoder, i form av den frie base eller et salt derav, idet den frie base eventuelt kan omdannes til et salt derav ved enkel saltdannelse i et organisk oppløsningsmiddel så som en alkohol, fortrinnsvis etanol eller isopropanol, en eter som 1,2-dimetoksy-etan, etylacetat, aceton eller et hydrokarbon som heksan.
Alternativt kan forbindelsene med formel (I) hvor Y er -CH-, salter eller solvater derav og kvatemære ammoniumsalter derav, fremstilles ved en fremgangsmåte hvor
(a) forbindelsen med formel (IV):
hvor R<| er som definert ovenfor, omsettes med et funksjonelt derivat av syren med formel (V): hvor R2, R3, R4 og X er som definert ovenfor, (b) karbonyl-gruppen i forbindelsen med formel (VI):
reduseres,
(c) piperidinol-mellomproduktet med formel (VII):
dehydratiseres og
(d) den resulterende forbindelse med formel (I) isoleres, og omdannes eventuelt til et salt eller solvat derav eller et kvaternært ammoniumsalt derav.
Omsetningen i trinn (a) kan hensiktsmessig utføres i et organisk oppløsningsmiddel ved en temperatur mellom -10°C og tilbakeløpstemperaturen til reaksjonsblandingen.
Passende funksjonelle derivater av syren med formel (V) som kan anvendes, er den frie syre (eventuelt aktivert med for eksempel BOP), anhydridet, et blandet anhydrid, en aktiv ester eller et syrehalogenid, fortrinnsvis bromidet. Av de aktive estere er p-nitrofenylester spesielt foretrukket, men metoksyfenyl, trityl, benzhydryl og lignende estere er også egnet.
Reaksjonstemperaturen kan variere mellom -10°C og tilbakeløpstemperaturen, men reaksjonen utføres generelt ved romtemperatur eller ved 30-50°C. Det kan være foretrukket å utføre reaksjonen kaldt hvis den er eksoterm, som i tilfellet hvor klorid anvendes som det funksjonelle derivat av syren med formel (V).
Det anvendte reaksjonsoppløsningsmiddel er fortrinnsvis et halogenert oppløsningsmiddel så som metylen klorid, dikloretan, 1,1,1-trikloretan, kloroform eller lignende eller en alkohol så som metanol eller etanol, men det er også mulig å anvende andre organiske oppløsningsmidler som er kompatible med de anvendte reaktanter, for eksempel dioksan, tetrahydrofuran eller et hydrokarbon, så som heksan.
Reaksjonen kan hensiktsmessig utføres i nærvær av en proton-akseptor, for eksempel et alkalimetallkarbonat eller et tertiært amin.
Reduksjonen i trinn (b) kan hensiktsmessig utføres med passende reduksjonsmidler så som boran-komplekser, for eksempel boran/dimetylsulfid, aluminium-hydrider eller et komplekst litium-aluminiumhydrid, i et inert organisk oppløsningsmiddel ved en temperatur mellom 0°C og tilbakeløpstemperaturen til reaksjonsblandingen, ved anvendelse av vanlige teknikker.
"Inert organisk oppløsningsmiddel" skal bety et oppløsningsmiddel som ikke innvirker på reaksjonen. Eksempler på slike oppløsningsmidler er etere, så som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan eller 1,2-dimetoksyetan.
Ved en foretrukket metode for utførelse av oppfinnelsen blir reaksjonen utført med boran/dimetylsulfid anvendt i overskudd i forhold den opprinnelige forbindelse (VI) ved tilbakeløpstemperatur, eventuelt under en inert atmosfære. Reduksjonen er normalt ferdig etter noen få timer.
Dehydratiseringen i trinn (c) utføres lett, for eksempel ved anvendelse av en eddiksyre/svovelsyre-blanding ved en temperatur mellom romtemperatur og tilbakeløpstemperaturen til det anvendte oppløsningsmiddel.
Ved en foretrukket metode blir reaksjonen i trinn (c) utført i en eddiksyre/svovelsyre-blanding i et volum-forhold på 1/3, idet reaksjonsblandingen blir oppvarmet ved en temperatur på ca. 110°C i 1-3 timer.
Den ønskede forbindelse blir isolert ved konvensjonelle teknikker i form av den frie base eller et salt derav. Den frie basen kan omdannes til et salt derav ved enkel saltdannelse i et organisk oppløsningsmiddel så som en alkohol, fortrinnsvis etanol eller isopropanol, en eter, så som 1,2-dimetoksyetan, etylacetat, aceton eller et hydrokarbon, så som heksan.
Den oppnådde forbindelsen med formel (I) blir isolert ved vanlige teknikker og omdannes eventuelt til et syreaddisjonssalt derav eller, hvis en syre-gruppe er til stede, gjør den amfotære karakter til forbindelsen at saltene kan separeres med enten syrer eller baser.
Hvis salter av forbindelsene med formel (I) fremstilles for administrering som medikamenter, må de anvendte syrer eller baser være farmasøytisk godtagbare; hvis salter av forbindelsene med formel (I) fremstilles for et annet formål, for eksempel for å forbedre rensning av produktet eller for å lette analytiske forsøk, kan en hvilken som helst syre eller base anvendes.
Eksempler på salter med farmasøytisk godtagbare baser er de med alkali-eller jordalkalimetaller så som natrium, kalium, kalsium eller magnesium og de med organiske baser så som aminer, basiske aminosyrer (lysin, arginin, histidin), trometamol, N-metylglutamin, etc.
Eksempler på salter med farmasøytisk godtagbare syrer er de med mineralsyrer, så som hydroklorid, hydrobromid, borat, fosfat, sulfat, hydrogensulfat og hydrogenfosfat og de med organiske syrer, så som citrat, benzoat, askorbat, metylsulfat, naftalen-2-sulfonat, pikrat, fumarat, maleat, malonat, oksalat, succinat, acetat, tartrat, mesylat, tosylat, isetionat, a-ketoglutarat, a-glycerofosfat, glukose-1-fosfat, etc.
Utgangsaminene med formel (II) hvor Y er -CH- er kjente forbindelser eller kan fremstilles ved fremgangsmåter analoge med de som anvendes for å fremstille kjente forbindelser.
Utgangs-aminer med formel (II) hvor Y er N kan fremstilles ved omsetning av det passende 2-halogenpyridin med formel (p): med et 1,2,3,6-tetrahydropyridin med formel (q):
hvor P<*> er en beskyttelsesgruppe, så som en benzyl-gruppe og Z er en substituent som tillater nukleofil substitusjon av halogenet på pyridinet. Eksempler på slike substituenter er trialkylstannaner, så som tributylstannan eller Grignard-forbindelser.
1,2,3,6-tetrahydropyridinet blir deretter avbeskyttet ved spaltning av beskyttelsesgruppen under egnede betingelser.
Aminene med formel (IT) nedenfor:
hvor RV er halogen, CF3, (C3-C4)alkyl eller (C-|-C4)alkoksy og saltene derav, er nye forbindelser og utgjør et ytterligere trekk ved foreliggende oppfinnelse.
Syrene med formel (V) er generelt forbindelser som er beskrevet i litteraturen. Et stort antall av disse forbindelsene er generelt beskrevet som antiinflammatoriske midler, idet eksempler er heksaprofen, tetriprofen, alclofenac, butiprofen, mexoprofen, ibufenac, ibuprofen, flurbiprofen, fenoprofen, fenclofenac, ete.
Utgangsmaterialene (III) og (V) hvor X er en eventuelt substituert fenyl-gruppe kan også fremstilles ved en original fremgangsmåte, Suzuki's reaksjon som utføres i et vandig medium ved en ny fremgangsmåte som utgjør et ytterligere trekk ved foreliggende oppfinnelse.
I henhold til et annet trekk angår foreliggende oppfinnelse således en fremgangsmåte for fremstilling av bifenylyl-derivater ved en kondenserings-reaksjon mellom fenyl-derivater substituert med en utgående gruppe og benzenboronsyre i nærvær av en katalysator, en sterk base og et faseoverføringsmiddel.
Foreliggende oppfinnelse angår derfor også en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formel (t) nedenfor: hvori benzen eventuelt kan være substituert og X' er en fenyl eventuelt substituert med en eller to substituenter valgt fra halogen, CF3, (C-|-C4)alkoksy, hydroksy og (C<|-C4)alkoksykarbonyl(C3-C6)alkoksy, kjennetegnet ved å omsette en forbindelse ifølge formel (w):
hvori benzen eventuelt kan være substituert og L' er en avspaltbar gruppe, med en benzenborsyre ifølge formel X'-B(OH)2, hvori X' er som definert ovenfor, i nærvær av et palladiumsalt, en sterk base og et faseoverføringsmiddel, i et vandig medium.
Mer spesielt og i henhold til et fordelaktig trekk, angår foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formel (f): hvor R2, R3, R4 og X' er som definert ovenfor og G er en karboksylgruppe eller en gruppe L-CH2-, hvor L er en utgående gruppe som definert ovenfor, hvilken fremgangsmåte består i omsetning av en forbindelse med formel (w'):
hvor Px2, R3, R4, G og L' er som definert ovenfor, med en benzenboronsyre med formelen X'-B(OH)2, hvor X' er som definert ovenfor, i nærvær av et palladiumsalt, en sterk base og et faseoverføringsmiddel, i et vandig medium.
Foretrukne utgående grupper L' er brom og trifluormetylsulfonyloksy. Palladium-acetat er et foretrukket palladiumsalt.
Eksempler på sterke baser som kan anvendes, er alkalimetallhydroksyder eller -karbonater så som natriumhydroksyd eller -karbonat eller kaliumhydroksyd eller
-karbonat.
Faseoverføringsmidler som kan anvendes, er tetraalkylammonium-halogenider, idet tetrabutylammoniumbromid er spesielt fordelaktig.
Reaksjonen blir fordelaktig utført ved oppvarmning av blandingen til mellom 30°C og tilbakeløpspunktet, spesielt til mellom 50°C og 80°C og fortrinnsvis til ca. 70°C.
Reaksjonen blir raskt ferdig, normalt på noen få timer, avhengig av arbeidstemperaturen.
Produktene med formel (f) og syrene med formelen X'-B(OH)2 er kjent i litteraturen eller kan fremstilles ved metoder analoge med de som anvendes for kjente forbindelser. Syntese-eksempler er allikevel inkludert i det eksperimentelle avsnitt av foreliggende beskrivelse.
Aktiviteten til forbindelsene med formel (I) på nerve-systemet ble demonstrert i in vitro og in vivo undersøkelser ved anvendelse av metodene beskrevet i EP-0 458 696 og, for evaluering av neuronal overlevelse, ved en in vitro overlevelsestest utført ved anvendelse av neuroner isolert fra dissekert septal region av rotte-fostere.
Mer spesielt ble septal-regionen til 17- til 18-dager gamle rotte-fostere fjernet under et dissekerings-mikroskop under sterile betingelser og deretter dissosiert i et trypsin/EDTA medium. Celle-suspensjonen ble plassert i en dyrkningskolbe i et DME/Ham's F12 (v:v) medium (Dulbecco Modified Eagle's Medium/Han<Y>s F12 Nutrient Mixture - R.G. Ham, Proe. Nat. Sei., 1965, 53:288) inneholdende 5% kalveserum og 5% hesteserum og holdt ved 37°C i 90 minutter. Denne behandlingen gjør det mulig å eliminere ikke-neuronale celler.
Neuroblastene blir deretter inokulert i brønnene til en titer-plate i en konsentrasjon på 17x10<4> celler/cnr^, i et ikke-serum-dyrkningsmedium bestående av DME/HanrTs F12 inneholdende selen (30 nM) og transferrin (1,25 uM). Hver brønn er først behandlet med poly-L-lysin. De inokulerte platene blir plassert i en inkubator i en ovn (37°C; 5% CO2).
Test-forbindelsene oppløses i DMSO og fortynnes med dyrknings-mediet etter behov.
Neuroblastene blir holdt i 4 dager i plater inneholdende test-forbindelse eller det tilsvarende oppløsningsmiddel, uten skifting av medium.
Etter 4 dager blir mediet erstattet med et tetrazolium-salt oppløst i dyrkningsmediet (0,15 mg/ml). Cellene blir deretter plassert i ovnen ved 37°C i 4 timer. De mitokondriene succinat-dehydrogenasene til de levende cellene reduserer tetrazolium-saltet til formazan-blått, og den optiske tettheten til dette blir målt ved 540 nm etter oppløsning i DMSO; idet denne tettheten har en lineær korrelasjon med antallet levende celler (Manthorpe et al., Dev. Brain Res.,1988, 25:191-198).
Forskjellen mellom gruppene inneholdende test-forbindelsene og kontrollene ble bedømt ved statistisk analyse ved anvendelse av den to-halede Dunnett t- test.
I denne testen viste forbindelsene med formel (I) seg å være like aktive eller mer aktive enn forbindelsene beskrevet i EP-0 458 696, idet effektiviteten til noen av forbindelsene med formel (I) når det gjaldt neuronal overlevelse, var det dobbelte av den til forbindelse A beskrevet i EP-0 458 696.
På grunn av denne kraftige neurobeskyttende aktiviteten og deres lave toksisitet, som er kompatibel med anvendelse av dem som medikamenter, kan forbindelsene med formel (I), farmasøytisk godtagbare addisjonssalter derav, solvater derav og kvatemære ammoniumsalter derav, anvendes for fremstilling av farmasøytiske preparater indikert for behandling og/eller profylakse av alle sykdommer som involverer neuronal degenerasjon. Mer spesielt kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes, enten alene eller ved samadministrering eller i tilknytning til andre aktive prinsipper som virker på CNS, for eksempel selektive M1 cholinomimetika, NMDA antagonister eller nootropika så som piracetam, spesielt ved de følgende indikasjoner: hukommelses-lidelser, vaskulær demens, postencefalittiske lidelser, postapoplektiske lidelser, posttraumatiske syndromer som skyldes skade på kraniet, lidelser etter cerebral anoksi, Alzheimers sykdom, senil demens, subkortikal demens så som Huntington's chorea og Parkinson's sykdom, demens forårsaket av AIDS, neuropati etter sykdom eller skade på sympatiske eller sensoriske nerver, hjerne-sykdommer så som cerebralt ødem, spinocerebellar degenerering og motor-neuron-degenerering så som, for eksempel, amyotrofisk lateralsklerose.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre farmasøytisk sammensetning, kjennetegnet ved at den omfatter en forbindelse ifølge et av kravene 1 til 4 som aktivt prinsipp.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan hensiktsmessig administreres oralt, parenteralt, sublingvalt eller transdermalt. Mengden av aktiv bestanddel som skal administreres for behandling av cerebrale og neuronale lidelser ved metoden ifølge foreliggende oppfinnelse avhenger av typen og alvorlighetsgraden av lidelsen som skal behandles og av vekten til pasientene. Foretrukne enhetsdoser vil imidlertid generelt omfatte fra 0,5 til 700 mg produkt, hensiktsmessig fra 2 til 300 mg og fortrinnsvis fra 5 til 150 mg, for eksempel mellom 5 og 50 mg, dvs. 1, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40 eller 50 mg. Disse enhetsdoser vil normalt bli administrert én eller flere ganger pr. dag, for eksempel 2, 3, 4 eller 5 ganger pr. dag og fortrinnsvis én til tre ganger pr. dag, idet den totale dose for mennesker varierer mellom 1 og 1400 mg pr. dag og fordelaktig mellom 2 og 900 mg pr. dag, for eksempel fra 3 til 500 mg og mer hensiktsmessig fra 10 til 300 mg pr. dag.
I de farmasøytiske preparater ifølge foreliggende oppfinnelse for oral, sublingval, subkutan, intramuskulær, intravenøs, transdermal eller rektal administrering, kan det aktive prinsipp administreres til dyr og mennesker i enhetsformer for administrering, enten som sådanne, for eksempel i lyofilisert form eller blandet med konvensjonelle farmasøytiske bærere, for behandling av de ovennevnte lidelser. Passende enhetsformer for administrering omfatter orale former så som tablettter, som kan være delbare, gelatinkapsler, pulvere, granuler og løsninger eller suspensjoner som kan tas oralt, sublingvale og bukkale former for administrering, subkutane, intramuskulære eller intravenøse former for administrering, lokale former for administrering og rektale former for administrering.
Når et fast preparat i form av tabletter blir fremstilt, blir den aktive hoved bestanddel blandet med en farmasøytisk bærer, så som gelatin, stivelse, laktose, magnesium-stearat, talk, gummi arabicum eller lignende. Tablettene kan belegges med sukrose eller andre passende substanser, eller de kan behandles slik at de får forlenget eller forsinket aktivitet og slik at de frigjør en forutbestemt mengde av aktivt prinsipp kontinuerlig.
Et preparat i form av gelatinkapsler blir oppnådd ved blanding av den aktive bestanddel med et fortynningsmiddel og helle den oppnådde blandingen i myke eller harde gelatinkapsler.
Et preparat i form av en sirup eller eliksir kan inneholde den aktive bestanddel sammen med et søtningsstoff, som fortrinnsvis er kalorifritt, metylparaben og propylparaben som antiseptika, et smaksstoff og et passende farvemiddel.
De vann-dispergerbare granuler eller pulvere kan inneholde den aktive bestanddel blandet med dispergeringsmidler eller fuktemidler eller med suspenderingsmidler så som polyvinylpyrrolidon, så vel som søtningsmidler eller smaks-korrigeringsmidler.
Rektal administrering blir utført ved anvendelse av suppositorier, som fremstilles med bindemidler som smelter ved rektal temperatur, for eksempel kakaosmør eller polyetylenglykoler.
Parenteral administrering blir utført ved anvendelse av vandige suspensjoner, saltvanns-løsninger eller sterile og injiserbare løsninger som inneholder farmakologisk kompatible dispergeringsmidler og/eller fuktemidler, for eksempel propylenglykol eller butylenglykol.
Det aktive stoff kan også formuleres som mikrokapsler, med én eller flere bærere eller additiver, hvis dette er hensiktsmessig.
I de farmasøytiske preparater i henhold til foreliggende oppfinnelse, kan det aktive stoff også være i form av et innleiringskompleks i cyklodekstriner eller etere eller estere derav.
Eksemplene som følger illustrerer oppfinnelsen ytterligere.
FREMSTILLING 1
2- trifluormetylbenzenboronsyre
1,36 ml (0,01 mmol) 2-bromtrifluormetylbenzen og 10 ml vannfri etyleter blir
blandet under an argon atmosfære. Blandingen blir avkjølt til 0°C, 7 ml BuLi (1,6 M løsning i heksan) blir tilsatt.og blandingen får stå ved en temperatur på 0°C i 2 timer. Den blir deretter overført til en oppløsning av 3 ml triisopropylborat (0,0125 mol) og 15 ml vannfri THF ved -78°C under en argon-atmosfære.
Blandingen får stå ved -78°C i 3 timer og deretter ved romtemperatur natten over. Den blir hellet i 1 N vandig saltsyre-løsning og ekstrahert med etyleter, den organiske fasen blir tørret over natriumsulfat og oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk.
Residuet blir behandlet med heksan og det dannede bunnfall blir filtrert fra, hvilket gir 0,7 g av tittelforbindelsen. Sm.p. = 140-143X.
FREMSTILLING 2
3- klorbenzenboronsyre
Tittelforbindelsen blir oppnådd ved å følge fremgangsmåten beskrevet i Fremstilling 1, men ved anvendelse av 3-bromklorbenzen istedenfor 2-bromtrifluormetylbenzen. Sm.p. = 176-178X.
FREMSTILLING 3
( 2- klor- 4- metoksyfenyl) eddiksyre
3i/ 2- klor- 4- metoksyacetofenon
14,3 g (0,11 mol) 3-kloranisol blir ved 0°C satt til en blanding av 9,3 ml (0,13 mol) acetylklorid og 350 ml metylenklorid. Blandingen blir omrørt i 1 time og deretter, mens temperaturen blir holdt ved 0°C, blir 24 g (0,18 mol) aluminiumklorid tilsatt, og reaksjonen får fortsette ved denne temperatur i 2 timer. 20 ml 1 N saltsyre-løsning og 20 ml vann blir deretter tilsatt. De to faser blir separert, den organiske fasen blir vasket med vann, tørret over natriumsulfat og filtrert, og oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk. Råproduktet blir renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved anvendelse av en 8/2 cykloheksan/etylacetat-blanding som elueringsmiddel, hvilket gir tittelforbindelsen.
3ii/ 4-( 2- klor- 4- metoksybenzyltiokarbonyl) morfolin
En blanding av 5,52 g (0,03 mol) av produktet fra foregående trinn, 7,1 ml morfolin og 1,15 g svovel blir oppvarmet ved 130°C i 4 timer. 1 N saltsyre-løsning blir deretter tilsatt, og blandingen blir ekstrahert med etylacetat. De to faser blir separert, den organiske fasen blir tørret over natriumsulfat og oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk. Råproduktet blir behandlet med 2,5 ml etylacetat og det dannede bunnfall blir filtrert fra, hvilket gir tittelforbindelsen. Sm.p. = 100-102°C.
3iii/ ( 2- klor- 4- metoksyfenyl) eddiksyre
En blanding av 6,6 g av produktet fra foregående trinn, 35 ml etanol og en oppløsning av 3 g natriumhydroksyd i 55 ml vann blir tilbakeløpskokt i 8 timer. Den blir vasket med etyleter, og den vandige løsningen blir surgjort med 1 N saltsyre og ekstrahert med etyleter. Den organiske fasen blir tørret over natriumsulfat og filtrert, og oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk, hvilket gir tittelforbindelsen. Sm.p. = 115-117°C.
FREMSTILLING 4
( 2- klor- 4- hydroksyfenyl) eddiksyre
En oppløsning av 1,6 g (8 mmol) (2-klor-4- metoksyfenyl)eddiksyre, fremstilt i henhold til Fremstilling 3, i 13 ml bromhydrogensyre (i 48% vandig løsning) blir tilbakeløpskokt i to timer. Etter avkjøling blir ammoniumhydroksyd tilsatt inntil pH er basisk, og blandingen blir ekstrahert med metylenklorid. Vannet blir avdampet fra den vandige fasen, og residuet blir vasket flere ganger med etanol, hvilket gir tittelforbindelsen.
EKSEMPEL 1
1- [2-(4-isobutylfenyl)propyl]-4-(3-trifluormetyl-fenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid
1a/ Etyl- 2-( 4- isobutylfenyl) propionat
Gassformig saltsyre blir i én time boblet inn i en oppløsning av 50 g (0,242 mol) 2- (4-isobutylfenyl)propionsyre i 700 ml absolutt etanol, og blandingen blir deretter tilbakeløpsbehandlet i to timer. Oppløsningsmidlet blir avdampet og residuet blir tatt opp med etylacetat. Blandingen blir vasket med vandig natriumbikarbonat-løsning og tørret over natriumsulfat, og oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk, hvilket gir tittelforbindelsen.
1 bl 2-( 4- isobutylfenyl) propylalkohol
En oppløsning av 59 g (0,25 mol) av forbindelsen fra det foregående trinn i 450 ml etyleter blir under nitrogen satt til en suspensjon av 9,55 g litiumaluminium-hydrid i 50 ml etyleter, mens temperaturen blir holdt ved 20°C. Reaksjonsblandingen blir omrørt ved romtemperatur i 2 timer, og en oppløsning av 60 ml 95% etanol og 60 ml vann blir deretter tilsatt, med ekstrem forsiktighet, for å ødelegge uomsatt hydrid. De dannede saltene blir filtrert fra og filtratet blir inndampet under redusert trykk, hvilket gir tittelforbindelsen.
1 cl 2-( 4- isobutylfenyl) propyl- metansulfonat
En blanding av 15,5 g (0,08 mol) av forbindelsen fra det foregående trinn, 100 ml metylenklorid og 24,2 g (0,1774 mol) trietylamin blir avkjølt til 0-5°C og en oppløsning av 12,9 g (0,1774 mol) mesylklorid i 10 ml metylenklorid blir tilsatt. Blandingen blir omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Løsningen blir deretter vasket med 1 N saltsyre-løsning, med vann, med vandig natriumbikarbonat-løsning og igjen med vann. Den organiske fasen blir tørret over natriumsulfat og oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk, hvilket gir tittelforbindelsen.
1 d/ l-^- f^ isobutylfenyOpropylJ- Ha- trmuor- metylfenyO- l^. e-tetrahydropyridin- hydroklorid
En blanding av 2,63 g (0,01 mol) 4-(3-trifluor-metylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4,2 ml (0,03 mol) trietylamin og 4 g (0,01 mol) 2-(4-isobutylfenyl)-1-(metylsulfonyloksy)propan i 40 ml isopropanol blir tilbakeløpskokt natten over. Oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk og residuet blir renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved anvendelse av en 8/2 cykloheksan/etylacetat-blanding som elueringsmiddel. Hydrokloridet av den resulterende olje blir fremstilt med en oppløsning av saltsyre i etyleter. Det oppnådde bunnfall blir filtrert fra og deretter krystallisert fra aceton. Sm.p. = 190-192°C.
EKSEMPEL 2
1-[(2S)-2-(4-isobutylfenyl)propyl]-4-(3-trif1uor-metylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid
2a/ 1-[( 2S)- 2-( 4- isobutylfenyl) propionyl]- 4- hydroksy- 4-( 3- trifluormetylfenyl) piperidin
2,06 g (0,01 mol) (2S)-2-(4-isobutylfenyl)propionsyre, 35 ml metylenklorid, 2,09 g (0,015 mol) trietylamin, 2,45 g (0,01 mol) 4-(3-trifluormetylfenyl)-4-piperidinol og
4,42 g (0,01 mol) BOP blir blandet og løsningen blir omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer. Etylacetat blir deretter tilsatt og blandingen blir vasket med vann, med 1 N saltsyre, med vann, med 1 N natriumhydroksyd og med vann. Den organiske fasen blir tørret over natriumsulfat og oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk. Den resulterende råolje blir renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved anvendelse av en 9/1 etylacetat/cykloheksan-blanding som elueringsmiddel. 3,3 g av tittelproduktet blir isolert. Sm.p. = 123- 125°C. [<x]d<20> = -66,7° (c = 1%, MeOH). 2b/ 1-[( 2S)- 2-( 4- isobutylfenyl) propyl]- 4- hydroksy- 4-( 3~
trifluormetylfenyl) piperidin hydroklorid
3,0 g (0,0069 mol) av produktet fra foregående trinn i 30 ml tetrahydrofuran blir oppvarmet til tilbakeløpspunktet, og 2,09 ml (0,02 mol) boran/dimetylsulfid i 20 ml tetrahydrofuran blir tilsatt. Blandingen blir tilbakeløpskokt i 4 timer, løsningen blir avkjølt til 10-15X og 15 ml metanol blir forsiktig tilsatt dråpevis. Blandingen blir omrørt i 15 minutter ved romtemperatur og deretter i 30 minutter under tilbakeløp. Oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk og residuet blir tatt opp med fortynnet vandig ammoniakk-løsning. Blandingen blir ekstrahert med etylacetat, den organiske fasen blir vasket med vann og tørret over natriumsulfat og oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk, hvilket gir 3,0 g av en råolje. Hydrokloridet blir fremstilt ved behandling med en mettet løsning av saltsyre i isopropanol, hvilket gir tittelforbindelsen. Sm.p. = 250-252°C. [ajp<20> = +35,01° (c = 1%, MeOH).
2c/ 1-[( 2S)- 2'( 4- isobutylfenyl) propyl]- 4-( 3- trifluor- mBtylfeny tetrahydropyridin- hydroklorid
1,3 g (0,0023 mol) av produktet fra foregående trinn oppløses i 10 ml eddiksyre, 3 ml 96% svovelsyre blir tilsatt og blandingen blir oppvarmet ved 110°C i 2 timer. Den blir hellet i en vann/is-blanding, konsentrert natriumhydroksyd-løsning blir tilsatt, og den resulterende blanding blir ekstrahert med etyleter. Den organiske fasen blir vasket med vann og tørret over natriumsulfat og oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk, hvilket gir 1,25 g av en råolje. Hydrokloridet blir fremstilt ved behandling med en mettet løsning av saltsyre i isopropanol, hvilket gir tittelforbindelsen, som blir krystallisert fra aceton. Sm.p. = 223-225°C. [ajp<20> = +46,8° (c= 1%, MeOH).
EKSEMPEL 3
1-[(2R)-2-(4-isobutylfenyl)propylH-(3-trifluor-metylfenyl)-1(2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid
3a/ 1-[( 2R)- 2-( 4- isobutylfenyl) propionyl]- 4~ hydroksy- 4-( 3- trifluormetylfenyl) piperidin
Tittelproduktet blir oppnådd ved å følge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 2a, men ved anvendelse av (2R)-2-(4-isobutylfenyl)propionsyre. Sm.p. = 122-124°C. [a]D20 = +68,7° (c = 1%, MeOH).
3b/ 1-[( 2R)- 2-( 4- isobutylfenyl) propyl]- 4- hydroksy- 4-( 3-trifluormetylfenyl) piperidin hydroklorid
Tittelproduktet blir oppnådd ved å følge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 2b ved anvendelse av forbindelsen fra trinn 3a. Sm.p. = 257-260°C. [cx]d<20> = -37,2°
(c = 1%, MeOH).
3c/ 1-[( 2R)- 2-( 4- isobutylfenyl) propyl]- 4-( 3- trifluormetylfenyl)- 1, 2, 3, 6- tetrahydropyridin hydroklorid
Tittelproduktet blir oppnådd ved å følge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 2c ved anvendelse av forbindelsen fra trinn 3b. Sm.p. = 224-226°C. [ajp<20> = -45,6°
(c= 1%, MeOH).
EKSEMPEL 4
1-[2-(4-isobutylfenyl)etyl}4-(3-trifluormetyl-fenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid
4a/ 1- brom- 2-( 4- isobutylfenyl) etan
En blanding av 5 g (0,0373 mol) isobutylbenzen, 67 ml metylenklorid og 9,86 g (0,0489 mol) bromacetylbromid blir avkjølt til 0-5°C og 5,75 g (0,0431 mol) aluminiumtriklorid blir tilsatt. Blandingen blir omrørt ved 0-5°C i én time og får deretter stå ved romtemperatur natten over. Den blir hellet i en vann/is-blanding og ekstrahert med metylenklorid, den organiske fasen blir tørret over natriumsulfat og oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk. 4,6 g (0,018 mol) av den resulterende olje blir blandet med 9,7 ml (0,123 mol) trifluoreddiksyre og 12,7 ml (0,0792 mol) trietylsilan og blandingen blir oppvarmet ved 80°C i 4 timer. Mettet vandig natriumbikarbonat-løsning blir deretter tilsatt inntil pH er basisk, blandingen blir ekstrahert med etyleter, den organiske fasen blir tørret over natriumsulfat og oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk. Den resulterende rå olje blir renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved anvendelse av cykloheksan som elueringsmiddel, hvilket gir tittelforbindelsen. Tynnskiktskromatografi (elueringsmiddel: cykloheksan): Rf = 0,5.
4b/ 1-[ 2-( 4- isobutylfenyl) etyl]- 4-( 3- tirfluormetyl-fenyl)- 1, 2, 3, 6- tetrahydropyridin- hydroklorid
En blanding av 2,5 g (0,0095 mol) 4-(3-trifluor-metylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 50 ml butanol, 3,94 g (0,0285 mol) vannfri kaliumkarbonat-chips og 2,3 g (0,0095 mol) av produktet fra foregående trinn blir tilbakeløpskokt i 8 timer. Oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk, residuet blir tatt opp med etylacetat, blandingen blir vasket med vann og tørret over natriumsulfat og oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk. Hydrokloridet av den resulterende olje blir fremstilt ved behandling med en mettet løsning av saltsyre i isopropanol, hvilket gir 2,4 g av tittelforbindelsen, som blir krystallisert fra isopropanol. Sm.p. = 242-246°C. Tynnskiktskromatografi (elueringsmiddel: cykloheksan/etylacetat = 1/1): Rf = 0,6.
EKSEMPEL 5
1-[2-(4-tetr-butylfenyl)ety|]-4-(3-trifluormetyl-fenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid
5a/ 1- brom- 2-( 4- tert- butylfenyl) etan
Tittelproduktet blir oppnådd ved å følge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 4a, men ved anvendelse av tert-butylbenzen istedenfor isobutylbenzen. Tynnskiktskromatografi (elueringsmiddel: cykloheksan): Rf = 0,6.
5b/ 1-[ 2-( 4- tert- butylfenyl) etyl]- 4-( 3- trifluor- metylfen tetrahydropyridin- hydroklorid
Tittelforbindelsen blir oppnådd ved å følge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 4b ved anvendelse av forbindelsen fra trinn 5a. Sm.p. = 261-265°C. Tynnskiktskromatografi (elueringsmiddel: cykloheksan/etylacetat = 1/1): Rf = 0,7.
EKSEMPEL 6
1-[2-(4-isobutylfenyl)-2-metylpropyl]-4-(3-trifluor-metylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-oksalat
6a/ 2-( 4- isobutylfenyl)- 2- metylpropionsyre
5 g (0,0227 mol) etyl 2-(4-isobutylfenyl)propionat (Eksempel 1a) oppløses i 50 ml DMF og 1,6 g (0,025 mol) natriumhydrid blir tilsatt i porsjoner. Etter 30 minutter blir 3,2 ml (0,0375 mol) metyljodid tilsatt. Blandingen blir omrørt ved romtemperatur i 2 timer, hellet i en vann/is-blanding og ekstrahert med etylacetat, ekstrakten blir vasket med vann og tørret over natriumsulfat og oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk. 5,7 g av den resulterende olje blir blandet med 5,7 g kaliumhydroksyd, 35 ml vann og 35 ml absolutt etanol og blandingen blir tilbakeløpskokt i 2 timer. Etanolen blir avdampet under redusert trykk, residuet blir vasket med etylacetat, den vandige fasen blir surgjort med saltsyre og ekstrahert med etylacetat, den organiske fasen blir tørret over natriumsulfat og oppløsningsmidlet blir avdampet, hvilket gir tittelforbindelsen i form av en halvfast olje.
6b/ 1-[ 2-( 4- isobutylfenyl)- 2- metylpropionyl]- 4- hydroksy- 4-( 3- trifluormetylfenyl) piperidin
2,86 g (0,013 mol) av syren fra foregående trinn, 45 ml metylenklorid, 2,7 ml (0,0195 mol) trietylamin, 3,18 g (0,013 mol) 4-hydroksy-4-(3-trifluormetylfenyl)-piperidin og 5,74 g (0,013 mol) BOP blir blandet, og blandingen blir omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer. Oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk, residuet blir tatt opp med etylacetat, blandingen blir vasket med vann, med 1 N saltsyre, med vann, med 1 N natriumhydroksyd og med vann, den organiske fasen blir tørret over natriumsulfat og filtrert og oppløsningsmidlet blir avdampet, hvilket gir
en olje. Denne blir krystallisert fra isopropyleter, hvilket gir 1,5 g av tittelforbindelsen. Sm.p. = 158-160°C. Tynnskiktskromatografi (elueringsmiddel: cykloheksan/etylacetat = 7/3): Rf =0,4.
6c/ 1-[ 2-( 4- isobutylfenyl)- 2- metylpropyl]- 4- hydroksy-4-( 3" trifluormetylfenyl) piperidin- hydroklorid
2,78 g (0,00622 mol) av forbindelsen fra det foregående trinn i 30 ml tetrahydrofuran blir oppvarmet til tilbakeløpspunktet og 1,9 ml (0,0186 mol) boran/dimetylsulfid i 20 ml tetrahydrofuran blir tilsatt, idet tilbakeløp blir opprettholdt i 4 timer. Løsningen blir avkjølt til 10-15°C, 15 ml metanol blir tilsatt og blandingen blir omrørt i 15 minutter ved romtemperatur og 30 minutter under tilbakeløp. Oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk, residuet blir tatt opp med vann (15 ml), konsentrert ammoniumhydroksyd blir tilsatt inntil pH er basisk, blandingen blir ekstrahert med etylacetat, ekstrakten blir vasket med vann, den organiske fasen blir tørret over natriumsulfat og oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk, hvilket gir 3 g av en olje. Denne blir omdannet til saltet ved behandling med en mettet løsning av saltsyre i isopropanol hvilket gir 1,4 g av tittelforbindelsen. Sm.p. = 263-265°C. Tynnskiktskromatografi (elueringsmiddel: cykloheksan/etylacetat = 7/3): Rf = 0,3 (base).
6d/ 1-[ 2-( 4- isobutylfenyl)- 2- metylpropyl]- 4-( 3- tri- fluorme tetrahydropyridin- oksalat
1,2 g (0,0025 mol) av forbindelsen fra det foregående trinn, 10 ml iseddik og 3 ml 96% svovelsyre blir tilbakeløpsbehandlet i 2 timer. Blandingen blir hellet i en vann/is-blanding, 20% natriumhydroksyd-løsning blir tilsatt inntil pH er basisk, den resulterende blanding blir ekstrahert med etylacetat, den organiske fasen blir vasket med vann og tørret over natriumsulfat og oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk, hvilket gir en olje. Denne blir behandlet med oksalsyre i isopropanol, hvilket gir tittelforbindelsen. Sm.p. = 164-165°C.
EKSEMPEL 7
1-[2-(4-isopropylfenyl)etyl]-4-(3-trifluormetyl-fenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid
7a/ 1- brom- 2-( 4- isopropylfenyl) etan
En blanding av 4,6 g (0,030 mol) kumen, 50 ml metylenklorid og 2,86 ml (0,033 mol) bromacetyl-bromid blir avkjølt til 0-5°C og 4 g (0,030 mol) aluminium-triklorid blir tilsatt. Blandingen blir omrørt ved 0-5°C i én time og blir deretter omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Den blir hellet i en vann/is-blanding og ekstrahert med metylenklorid, den organiske fasen blir tørret over natriumsulfat og oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk. 8,5 g av den resulterende olje blir blandet med 19 ml (0,246 mol) trifluoreddiksyre og 24,6 ml (0,154 mol) trietylsilan og blandingen blir oppvarmet ved 80°C i 4 timer. Mettet vandig natrium bikarbonat løsning blir deretter tilsatt inntil pH er basisk, blandingen blir ekstrahert med etylacetat, den organiske fasen blir tørret over natriumsulfat og oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk, hvilket gir 10 g av tittelforbindelsen.
7b/ l-^- f^ isopropylfenyOetylJ- HS- trifluor- metylfenyO- I^^ G-tetrahydropyridin- hydroklorid
En blanding av 3,7 g (0,014 mol) 4-(3-trifluor-metylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 74 ml butanol, 4,8 g (0,035 mol) vannfri kaliumkarbonat-chips og 4 g (0,018 mol) av produktet fra foregående trinn blir tilbakeløpskokt i 5 timer. Oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk, residuet blir tatt opp med etylacetat, blandingen blir vasket med vann og tørret over natriumsulfat og oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk. Hydrokloridet av den resulterende olje blir fremstilt ved behandling med en mettet løsning av saltsyre i isopropanol hvilket gir 2 g av tittelforbindelsen, som blir krystallisert fra isopropanol. Sm.p. = 262-263°C. Tynnskiktskromatografi (elueringsmiddel:
cykloheksan/etylacetat = 1/1): Rf = 0,7.
EKSEMPEL 8
1-[2-(3*-klorbifenyl-4-yl)etyl]-4-(3-trifluor-m
8a/ 1- brom- 2-( 3 '- klorbifenyl- 4- yl) etan
En blanding av 5 g (0,026 mol) 3-klorbifenyl, 50 ml metylenklorid og 6,95 g (0,034 mol) bromacetylbromid blir avkjølt til 0-5°C og 4 g (0,030 mol) aluminium-triklorid blir tilsatt. Blandingen blir omrørt i 4 timer ved romtemperatur. Den blir hellet i en vann/is-blanding og ekstrahert med metylenklorid, og den organiske fasen blir vasket med 1 N HCI løsning, tørret over natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. 7 g av den resulterende olje blir blandet med 12,1 ml (0,156 mol) trifluoreddiksyre og 15,8 ml (0,0986 mol) trietylsilan, og blandingen blir oppvarmet ved 80°C i 4 timer. Mettet vandig natriumbikarbonat-løsning blir deretter tilsatt inntil pH er basisk, blandingen blir ekstrahert med etyleter, den organiske fasen blir vasket med natriumbikarbonat-løsning og tørret over natriumsulfat og oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk, hvilket gir tittelforbindelsen.
8b/ 1-[ 2-( 3'' klorbifenyl- 4- yl) etyl]- 4-( 3' trifluor- metylfe^
tetrahydropyridin
En blanding av 2,63 g (0,010 mol) 4-(3-trifluor-metylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 80 ml butanol, 3,5 g (0,025 mol) vannfri kaliumkarbonat-chips og 2,63 g av produktet fra foregående trinn blir tilbakeløpskokt i 5 timer. Saltene blir filtrert fra, oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk, residuet blir tatt opp med etylacetat, blandingen blir vasket med vann og tørret over natriumsulfat og oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk. Råproduktet blir renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved anvendelse av en 3/7 etylacetat/cykloheksan-blanding som elueringsmiddel. Rf = 0,5. 2 g av tittelforbindelsen blir oppnådd. Sm.p. = 85-87°C.
EKSEMPEL 9
1 -[2-(2'-klorbifenyl-4-yl)etyl]-4-(3-trifluor-metylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid
9a/ 1- brom- 2-( 2 '- klorbifenyl- 4- yl) etan
8 g av tittelforbindelsen blir oppnådd ved å følge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 8a, men ved anvendelse av 5 g 2-klorbifenyl istedenfor 3-klorbifenyl.
9b/ 1-[ 2-( 2'- klorbifenyl- 4- y0etyl]- 4-( 3' trifluor- metylfen tetrahydropyridin- hydroklorid
Urenset 1-[2-(2'-klorbifenyl-4-yl)etyl]-4-(3-tri-fluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin blir oppnådd ved å følge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 8b, men ved anvendelse av forbindelsen fra trinn 9a. Dette blir renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved anvendelse av en 2/8 etylacetat/cykloheksan-blanding som elueringsmiddel; Rf = 0,5. Hydrokloridet blir fremstilt med en mettet løsning av saltsyre i isopropanol. Det resulterende produkt blir krystallisert fra isopropanol, hvilket gir 5 g av tittelforbindelsen. Sm.p. = 227-230°C.
EKSEMPEL 10
1-[2-(4'-klorbifenyl-4-yl)ety|]-4-(3-trifluor-metylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
10a/ 1- brom- 2-( 4 '- klorbifenyl- 4- yl) etan
Tittelforbindelsen blir oppnådd ved å følge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 8a, men ved anvendelse av 5 g 4-klorbifenyl istedenfor 3-klorbifenyl.
10b/ 1-[ 2-( 4'- klorbifenyl- 4- yl) etyl]- W3- tri- fluorm^
tetrahydropyridin
Den urensede tittelforbindelsen blir oppnådd ved å følge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 8b, men ved anvendelse av forbindelsen fra trinn 10a. Denne blir renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved anvendelse av en 2/8 etylacetat/cykloheksan-blanding som elueringsmiddel; Rf = 0,5. 4 g av tittelforbindelsen blir oppnådd i form av et hvitt, fast stoff, som blir krystallisert fra etylacetat. Sm.p. = 146-148°C.
EKSEMPEL 11
1-[2-(4'-fluorbifenyl-4-yl)etyl]-4-(34rifluor-metylfenylH,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid
11a/ 1- brom~ 2-( 4 '- fluorbifenyl- 4- yl) etan
Tittelforbindelsen blir oppnådd ved å følge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 8a, men ved anvendelse av 4-fluorbifenyl istedenfor 3-klorbifenyl.
11 bl 1-[ 2-( 4Wluorbifenyl- 4- yl) etyl]- 4-( 3' tri- fluormetylfenyO 6-tetrahydropyridin- hydroklorid
Urenset 1-[2-(4'-fluorbifenyl-4-yl)etyl]-4-(3- trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin blir oppnådd ved å.følge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 8b, men ved anvendelse av forbindelsen fra trinn 11a. Hydrokloridet blir fremstilt med en mettet løsning av HCI i isopropanol. Dette gir tittelforbindelsen, som blir krystallisert fra isopropanol. Sm.p. = 257-259°C. Tynnskiktskromatografi (elueringsmiddel: cykloheksan/etylacetat = 1/1): Rf = 0,5.
EKSEMPEL 12
1-[2-(3'-trifluormetylbifenyl-4-yl)etyl]-4-(3-tri-fluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid
Tittelforbindelsen blir oppnådd ved å følge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 8, men ved å starte fra 3-trifluormetylbifenyl istedenfor 3-klorbifenyl. Sm.p. = 229-233X.
EKSEMPEL 13
1-[2-(4-cykloheksylfenyl)etyl]-4-(3-trifluormetyl-fenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid
13a/ 1- brom- 2-( 4- cykloheksylfenyl) etan
5,56 g av tittelforbindelsen blir oppnådd ved å følge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 8a, men ved anvendelse av 10 g cykloheksylbenzen istedenfor 3-klorbifenyl.
13b/ 1-[ 2-( 4- cykloheksylfeny0etyl]- 4-( 3- trifluor- metylfeny^
tetrahydropyridin- hydroklorid
Urenset 1 -[2-(4-cykloheksylfenyl)etyl]-4-(3-tri-fluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin blir oppnådd ved å følge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 8b, men ved anvendelse av forbindelsen fra trinn 13a. Dette blir renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved anvendelse av en 9/1 cykloheksan/etylacetat-blanding som elueringsmiddel. Hydrokloridet blir fremstilt med en mettet løsning av saltsyre i isopropanol, hvilket gir 2,55 g av tittelforbindelsen. Sm.p. = 255-260°C. Tynnskiktskromatografi (elueringsmiddel: cykloheksan/etylacetat = 7/3): Rf = 0,5.
EKSEMPEL 14
1-[2-(bifenyl-4-yl)-2-etyl]-4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-oksalat
En blanding av 1 g (0,0047 mol) 4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 20 ml butanol, 1,6 g (0,012 mol) vannfri kaliumkarbonat-chips og 1,2 g 1-brom-2-(bifenyl- 4-yl)etan blir tilbakeløpskokt i 5 timer. Saltene blir filtrert fra, oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk, residuet blir tatt opp med etylacetat, blandingen blir vasket med vann og tørret over natriumsulfat og oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk. Oksalatet av den resulterende olje blir fremstilt ved behandling med oksalsyre i aceton. Dette gir tittelforbindelsen, som blir krystallisert fra etanol. Sm.p. = 211-215°C. Tynnskiktskromatografi (elueringsmiddel: etylacetat/cykloheksan = 1/1): Rf = 0,6.
EKSEMPEL 15
1-[2-(bifenyl-4-yl)-2-metylpropyl]-4-(3-trifluor-metylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid
15a/ Etyl- bifenyl- 4- ylacetat
45 g bifenyl-4-yleddiksyre (0,212 mol) oppløses i 650 ml absolutt etanol. Gassformig saltsyre blir boblet inn i løsningen i 1 time og løsningen blir deretter tilbakeløpsbehandlet i 2 timer. Etanolen blir avdampet, residuet blir tatt opp med etylacetat og blandingen blir vasket med vandig natriumbikarbonat-løsning og deretter med vann. Den organiske fasen blir tørret over natriumsulfat og oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk, hvilket gir 40 g av tittelforbindelsen.
15b/ a, a- dimetylbifenyl- 4- yleddiksyre
10,8 g (0,0449 mol) av produktet fra foregående trinn oppløses i 100 ml dimetylformamid. Blandingen blir avkjølt til 0-5°C og 5,04 g 55% natriumhydrid blir tilsatt i små porsjoner. Blandingen blir omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Den blir avkjølt igjen til 0-5°C, 7,9 ml metyljodid blir tilsatt dråpevis og blandingen blir omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Den blir hellet i en vann/is-blanding og ekstrahert med etylacetat, ekstrakten blir vasket med vann, den organiske fasen blir tørret over natriumsulfat og oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk. Den resulterende olje blir oppløst i en oppløsning av 12 g natriumhydroksyd i 70 ml vann og 70 ml 95% etanol. Reaksjonsblandingen blir tilbakeløpskokt i 2 timer, etanolen blir avdampet under redusert trykk og den vandige fasen blir vasket med etylacetat. Den vandige løsningen blir surgjort med konsentrert saltsyre og det dannede bunnfall blir filtrert fra, hvilket gir 8,2 g av tittelforbindelsen som blir krystallisert fra 500 ml 50% etanol. Sm.p. = 152-157°C.
15c/ 1-[ 2-( bifenyl- 4- yl)- 2- metylpropionyl]- 4- hydroksy- 4-( 3- trifluormetylfenyl)-1, 2, 3, 6- tetrahydropyridin
3,6 g (0,015 mol) av produktet fra foregående trinn, 60 ml metylenklorid, 6,3 ml (0,045 mol) trietylamin, 4,2 g (0,015 mol) 4-(3- trifluormetylfenyl)-4-piperidinol-hydroklorid og 6,6 g (0,015 mol) BOP blir blandet, og blandingen blir omrørt ved
romtemperatur i 1,5 timer. Oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk, residuet blir tatt opp med etylacetat og blandingen blir vasket med vann, deretter med 1 N saltsyre løsning, med vann, med 1 N natriumhydroksyd-løsning og igjen med vann. Den organiske fasen blir tørret over natriumsulfat og oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk, hvilket gir en olje som blir tatt opp med etylacetat. Silikagel blir tilsatt til løsningen og blandingen blir omrørt i 15 minutter. Den blir filtrert og oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk, hvilket gir 6,3 g av tittelforbindelsen.
15d/ 1-[ 2-( bifenyl- 4- yl)- 2- metylpropyl]- 4- hydroksy- 4-( 3-trifluormetylfenyl) piperidin
Produktet fra foregående trinn blir oppløst i 70 ml vannfri tetrahydrofuran. Løsningen blir oppvarmet til tilbakeløpspunktet, og en oppløsning av 3,7 ml (0,039 mol) boran/dimetylsulfid i 45 ml vannfri tetrahydrofuran blir tilsatt dråpevis. Blandingen blir tilbakeløpskokt i 4 timer og deretter avkjølt til 10-15°C og 15 ml metanol blir forsiktig tilsatt. Blandingen blir omrørt i 15 min ved romtemperatur og deretter i 30 min under tilbakeløp. Oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk, residuet blir tatt opp med 15 ml vann, ammoniumhydroksyd blir tilsatt inntil pH er basisk og blandingen blir ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen blir vasket med vann og tørret over natriumsulfat og oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk, hvilket gir tittelforbindelsen som blir krystallisert fra 50 ml metanol. Sm.p. = 270-272X.
15e/ 1-[ 2-( bifenyl- 4- yl)- 2- metylpropyl]- 4-( 3- tri' fluormetylfen tetrahydropyridin- hydroklorid
1,7 g (0,0035 mol) av produktet fra foregående trinn, 14,6 ml iseddik og 4,4 ml 96% svovelsyre blir blandet. Blandingen blir tilbakeløpskokt i to timer og blir deretter hellet i en vann/is-blanding. Natriumhydroksyd blir tilsatt inntil pH er basisk, blandingen blir ekstrahert med etylacetat, ekstrakten blir tørret over natriumsulfat og oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk. Hydrokloridet blir fremstilt med en mettet løsning av saltsyre i isopropanol. Sm.p. = 238-240°C.
EKSEMPEL 16
1-[2-(4-fenoksyfenyl)-2-etyl]-4-(3-triflu hydroklorid
16a/ 1- brom- 2-( 4- fenoksyfenyl) etan
En blanding av 3,31 g (0,038 mol) bromacetylbromid, 50 ml metylenklorid og 5 g (0,029 mol) difenyleter blir avkjølt til 0-5°C og 4,42 ml (0,033 mol) aluminiumklorid blir tilsatt. Blandingen blir omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Den blir hellet i en vann/is-blanding, de to faser blir separert og den organiske fasen blir vasket med 1 N saltsyre og med vann. Den organiske fasen blir tørret over natriumsulfat og oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk. Residuet blir renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved anvendelse av en 7/3 cykloheksan/etylacetat-blanding som elueringsmiddel. Fraksjonen som svarer til 3,2 g 2-(4-fenoksyfenyl)acetylbromid blir isolert. Den resulterende olje blir blandet med 5,9 ml (0,077 mol) trifluoreddiksyre og 7,7 ml (0,048 mol) trietylsilan. Blandingen blir oppvarmet ved 80°C i 4 timer og residuet blir tatt opp med en etyleter/natriumbikarbonat-blanding. De to faser blir separert, den organiske fasen blir tørret over natriumsulfat og oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk, hvilket gir 7 g av tittelforbindelsen.
16b/ ^ ^2-f4-feno/rsyfeny/>2-ety/7-4-f3-fr/f/uor-mefy/feny/>t,2,3, 6-tetrahydropyridin- hydroklorid
En blanding av 2,63 g (0,010 mol) 4-(3-trifluor metylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 80 ml butanol, 3,5 g (0,025 mol) vannfri kaliumkarbonat-chips og 3,05 g (0,011 mol) av produktet fra foregående trinn blir tilbakeløpskokt i 5 timer. Saltene blir filtrert fra, oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk, residuet blir tatt opp med etylacetat, blandingen blir vasket med vann og tørret over natriumsulfat og oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk. Råproduktet blir renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved anvendelse av en 3/7 etylacetat/cykloheksan-blanding som elueringsmiddel. Produktet med Rf« 0,5 blir isolert. Hydrokloridet blir fremstilt med en mettet løsning av saltsyre i isopropanol. Sm.p. = 196-198°C.
EKSEMPEL 17
1-[2-(4-benzylfenyl)-2-etyl]-4-(3-trifluormetyl-fenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid
17a/ 1- brom- 2-( 4- benzylfenyl) etan
En blanding av 2,7 g (0,030 mol) bromacetylbromid, 54 ml metylenklorid og 4 g (0,0238 mol) difenylmetan blir avkjølt til 0-5°C og 3,7 ml (0,0274 mol) aluminiumklorid blir tilsatt. Blandingen blir omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Den blir hellet i en vann/is-blanding og de to faser blir separert. Den organiske fasen blir tørret over natriumsulfat og oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk. Residuet blir tatt opp med isopropyleter, blandingen blir omrørt og det dannede bunnfall blir filtrert fra. 4,5 g 2-(4-benzylfenyl)acetylbromid blir isolert. Det resulterende produkt blir blandet med 8 ml trifluoreddiksyre og 4,57 ml (0,048 mol) trietylsilan. Blandingen blir oppvarmet ved 80°C i 4 timer og residuet blir tatt opp med en etyleter/natriumbikarbonat-blanding. De to faser blir separert, den organiske fasen blir tørret over natriumsulfat og oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk, hvilket gir 6,5 g av tittelforbindelsen som blir renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved anvendelse av en 9/1 cykloheksan/etylacetat-blanding som elueringsmiddel. Den først eluerte fraksjon, som svarer til tittelforbindelsen, blir isolert.
17b/ t-/2-r4-benzy/efny/>2-efy/;-^3-tr/f/uor-mefy/feny/>7,2,3,6-tetrahydropyridin- hydroklorid
En blanding av 2,6 g (0,0098 mol) 4-(3-trifluor-metylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 80 ml butanol, 3,4 g (0,0246 mol) vannfri kaliumkarbonat-chips og 3 g av produktet fra foregående trinn blir tilbakeløpskokt i 5 timer. Saltene blir filtrert fra, oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk, residuet blir tatt opp med etylacetat, blandingen blir vasket med vann og tørret over natriumsulfat og oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk. Råproduktet blir renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved anvendelse av en 3/7 etylacetat/cykloheksan-blanding som elueringsmiddel. 2 g base blir isolert. Hydrokloridet blir fremstilt med en mettet løsning av saltsyre i isopropanol, hvilket gir tittelforbindelsen som blir krystallisert fra aceton. Sm.p. = 169-172°C.
EKSEMPEL 18
1-[2-(4-n-butylfenyl)etyl]-4-(3-trifluormetyl-fenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid oksalat
18a/ 1- brom- 2-( 4- n- butylfenyl) etan
2,5 g av tittelforbindelsen blir oppnådd ved å følge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 8a, men ved anvendelse av 4,7 ml (0,030 mol) n-butylbenzen istedenfor 3-klorbifenyl. Tynnskiktskromatografi (elueringsmiddel: cykloheksan): Rf = 0,4.
18b/ 1-[ 2-( 4- n- butylfenyl) etyl]- 4-( 3- trifluormetyl- fenyl)- 1^ 6-tetrahydropyridin- oksalat
Urenset 1 -[2-(4-n-butylfenyl)etyl]-4-(3-trifluor-metylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin blir oppnådd ved å følge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 8b, men ved anvendelse av forbindelsen fra trinn 18a. Dette blir renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved anvendelse av en 1/1 etylacetat/cykloheksan-blanding som elueringsmiddel. Oksalatet blir fremstilt med oksalsyre i aceton. Det resulterende produkt blir krystallisert fra isopropanol, hvilket gir 1,18 g av tittelforbindelsen. Sm.p. = 162-165X.
EKSEMPEL 19
1 -[2-(bifenyl-4-yl)etyl]-4-(3-trifluormetyIfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin og dets hydroklorid
19a/ Etyl- bifenyl- 4- ylacetat
Tittelforbindelsen blir oppnådd ved å følge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1a, ved anvendelse av bifenyl-4-yleddiksyre istedenfor 2-(4-isobutylfenyl)propionsyre.
19b/ Bifenyl- 4- yletylalkohol
Tittelforbindelsen blir oppnådd ved å følge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1b ved anvendelse av produktet fra trinn 19a. Sm.p. = 75-80°C.
19c/ 2-( bifenyl- 4- yl) etyl metansulfonat
Tittelforbindelsen blir oppnådd ved å følge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1c ved anvendelse av produktet fra trinn 19b. Sm.p. = 75-77°C.
19d/ 1-[ 2-( bifenyl- 4- yl) etyl]- 4-( 3- trifluormetyl- fenyl)^^ 6- tetrahydropyridin og dets hydroklorid
En blanding av 8,3 g (0,03 mol) av produktet fra foregående trinn, 100 ml isopropanol, 12,8 ml (0,0915 mol) trietylamin og 7,91 g (0,03 mol) 4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin blir tilbakeløpskokt i 8 timer. Oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk og residuet blir tatt opp med 70 ml etylacetat. Blandingen blir vasket to ganger med vann og tørret over natriumsulfat og oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk, hvilket gir 1-[2-(bifenyl-4-yl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin som blir krystallisert fra 30 ml isopropanol. Sm.p. = 114-116°C.
Hydrokloridet blir fremstilt med en mettet løsning av saltsyre i isopropanol, hvilket gir tittelforbindelsen som blir krystallisert fra 95% etanol. Sm.p. = 262-263°C.
EKSEMPEL 20
1-[2-(4-n-butoksyfenyl)etylH-(3-trif1uormetyl-fenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid
20a/ 1-[ 2-( 4- hydroksyfenyl) etyl]- 4-( 3- trifluormetyl- fenyl)- 1, 2, 3^
tetrahydropyridin og dets hydroklorid
En blanding av 5,6 g (0,0211 mol) 4-(3-trifluor-metylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 7,3 g (0,0528 mol) kaliumkarbonat, 112 ml amyl alkohol og 3,3 g (0,0211 mol) 4-hydroksyfenetylklorid blir tilbakeløpskokt i 5 timer. Eventuelle salter blir filtrert fra, oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk, residuet blir tatt opp med etylacetat, blandingen blir vasket med vann, den organiske fasen blir tørret over natriumsulfat og oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk. Hydrokloridet blir fremstilt med en mettet løsning av saltsyre i isopropanol hvilket gir 3 g av tittelforbindelsen. Sm.p. = 220-222°C.
20b/ 1-[ 2-( 4- n- butoksyfenyl) eytl]- 4-( 3- trifluor- metylfen tetrahydropyridin- hydroklorid
En blanding av 1 g (0,0029 mol) av forbindelsen fra det foregående trinn i form av basen, 15 ml DMSO og 150 mg (0,0038 mol) 60% natriumhydrid blir omrørt i 2 timer ved romtemperatur. 0,4 ml (0,0038 mol) 1-brombutan og 150 mg (0,001 mol) kaliumjodid blir satt til reaksjonsblandingen, som blir omrørt i ytterligere to timer ved romtemperatur. Den blir hellet i en vann/is-blanding og ekstrahert med etylacetat, den organiske fasen blir tørret over natriumsulfat og oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk. Hydrokloridet blir fremstilt med en mettet løsning av saltsyre i isopropanol, hvilket gir 500 mg av tittelforbindelsen. Sm.p. = 212-214°C.
EKSEMPEL 21
1-[2-(4-(3-etoksykarbonylpropoksy)fenyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 20b blir fulgt ved anvendelse av etyl-4-brombutyrat istedenfor 1-brombutan. Dette gir tittelforbindelsen som blir krystallisert fra isopropanol. Sm.p. = 204-205°C.
EKSEMPEL 22
1-[2-(bifenyl-4-yl)etyl]-4-(6-klorpyrid-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
22a/ ( 1- benzyl- 1, 2, 3, 6- tetrahydropyrid- 4- yl) tirbutyl- stannan
En blanding av 15,85 g (0,0837 mol) 1-benzyl-4-piperidon i 140 ml vannfri dimetoksyetan og 25 g (0,0837 mol) trisilidrazin i 140 ml vannfri dimetoksyetan blir omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk. Residuet blir tatt opp med 420 ml vannfri heksan, og 420 ml vannfri tetrametyletylendiamin blir tilsatt. Blandingen blir avkjølt til -78°C og 156 ml n-butyllitium (0,25 mol) (1,6 M løsning i heksan) blir tilsatt dråpevis. Etter ca. 30 minutter får temperaturen stige til 0°C, og blandingen blir omrørt i 15 minutter. 45 ml (0,167 mol) tributylstannanklorid blir deretter tilsatt til reaksjonsblandingen. Etter 1 time blir en vann/is-blanding meget forsiktig tilsatt. Reaksjonsblandingen blir ekstrahert med etyleter, den organiske fasen blir vasket med vann og tørret over natriumsulfat og oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk. Dette gir 70 g råprodukt, som blir renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved anvendelse av en 95/5 cykloheksan/etylacetat-blanding som elueringsmiddel, hvilket gir tittelforbindelsen i form av en olje.
<1>H NMR (CDCI3) - 5 (ppm): 0,84 (9H; m: CH3); 1,19-1,58 (18H; m: CH2 - kjede); 2,31 (2H; m); 2,53 (2H; m); 3,02 (2H; m); 3,56 (2H; s: benzyl metylen); 5,76 (1H; m<*>); 7,14-7,18 (5H; m: arom.).
<*> satellitt-bånd: <3>jcis(<l>H-117Sn) og <3>jcjs(<1>H-119Sn).
22b/ 1- benzyl- 4-( 6- klorpyrid- 2- yl)- 1, 2, 3, 6- tetrahydropyridin
18,5 g (0,04 mol) av forbindelsen fra det foregående trinn oppløses i 200 ml vannfri dimetylformamid under en nitrogenatmosfære. 11,8 g (0,08 mol) 2,6-diklorpyridin, 0,64 g Pd(ll)(Ph3P)2Cl2, 4,38 g (0,04 mol) tetrametylammoniumklorid og 2,76 g (0,02 mol) kaliumkarbonat blir satt til løsningen. Blandingen blir oppvarmet ved 110°C i 6 timer og blir deretter hellet i 100 ml 5% svovelsyre-løsning. Den blir ekstrahert med etyleter, ammoniumhydroksyd blir satt til den vandige fasen inntil pH er basisk og blandingen blir ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske faser blir tørret over natriumsulfat og oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk. Residuet blir renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved anvendelse av en 1/1 cykloheksan/etylacetat-blanding som elueringsmiddel, hvilket gir tittelforbindelsen. Sm.p. = 100-102°C.
22c/ 4-( 6- klorpyrid- 2- yl)- 1, 2, 3, 6- tetrahydropyridin- hydroklorid
En oppløsning av 7,0 g (0,024 mol) av forbindelsen fra det foregående trinn i 110 ml dikloretan blir avkjølt til 0-5°C og 5,8 ml (0,054 mol) kloretylklorformiat blir tilsatt. Blandingen blir omrørt i 5 minutter og blir deretter tilbakeløpsbehandlet i 1,5 timer. Oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk, residuet blir tatt opp med 100 ml metanol og blandingen blir tilbakeløpskokt i 1 time. Oppløsningsmidlet blir avdampet, residuet blir tatt opp med isopropanol og det faste stoffet blir filtrert fra, hvilket gir tittelforbindelsen som blir krystallisert fra 90% etanol. Sm.p. = 305-307°C.
22d/ 1-[ 2-( bifenyl- 4- yl) etyl]- 4-( 6- klorpyrid- 2- yl)- 1, 2, 3W
En blanding av 1,35 g (0,0053 mol) 4-(2-brom-etyl)bifenyl, 25 ml butanol, 1,72 g (0,0125 mol) vannfri kaliumkarbonat-chips og 1,16 g (0,005 mol) av produktet fra foregående trinn blir tilbakeløpskokt i 6 timer. Oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk, residuet blir tatt opp med etylacetat, blandingen blir vasket med vann og tørret over natriumsulfat og oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk. Residuet blir tatt opp med 30 ml isopropyleter og det dannede bunnfall blir filtrert fra, hvilket gir tittelforbindelsen som blir omkrystallisert fra isopropanol. Sm.p. = 135- 136°C.
EKSEMPEL 23
1-[2-(2,3,-diklorbifenyl-4-yl)etyl]-4-(3-trifluor-metylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid
23a/ Etyl-( 3- klor- 4- trifluormetylsulfonylfenyl)- acetat
Gassformig saltsyre blir boblet inn i en oppløsning av 5 g (27 mmol) (3-klor-4-hydroksyfenyl)eddiksyre i 60 ml etanol, med avkjøling i isbad i én time, og blandingen blir deretter tilbakeløpsbehandlet i 5 timer. Oppløsningsmidlet blir avdampet, residuet blir tatt opp med mettet vandig natriumbikarbonat-løsning og blandingen blir ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten blir filtrert, den organiske fasen blir tørret over natriumsulfat og oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk. Råproduktet blir renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved anvendelse av en 7/3 cykloheksan/etylacetat-blanding som elueringsmiddel, hvilket gir etyl 3-klor-4-hydroksyfenylacetat. 4 g (18,6 mmol) av denne forbindelsen oppløses i 14 ml pyridin og 3,36 ml (20 mmol) triflinsyreanhydrid blir tilsatt dråpevis under en nitrogenatmosfære, mens temperaturen blir holdt ved 0°C i 1 time. Blandingen blir hellet i is og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen blir tørret over natriumsulfat og filtrert, og oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk. Råproduktet blir renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved anvendelse av en 9/1 cykloheksan/etylacetat-blanding som elueringsmiddel, hvilket gir tittelforbindelsen.
23b/ Etyl-( 2, 3'- diklorbifenyl- 4- yl) acetat
En blanding av 4,9 g (14 mmol) av produktet fra foregående trinn, 2,45 g (16 mmol) 3-klorbenzenboronsyre, 63 mg (0,28 mmol) palladiumacetat, 4,84 g (35 mmol) kaliumkarbonat og 4,5 g (14 mmol) tetrabutylammoniumbromid i 19 ml vann blir omrørt ved 70°C i 1 time. Den får avkjøles og blir og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen blir tørret over natriumsulfat og filtrert, og oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk. Det urensede reaksjonsproduktet blir renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved anvendelse av en 9/1 cykloheksan/etylacetat-blanding som elueringsmiddel, hvilket gir tittelforbindelsen i form av en olje.
23c/ ( 2, 3'- diklorbifenyl- 4- yl) eddiksyre
En blanding av produktet oppnådd i foregående trinn og 1,57 g (28 mmol) kaliumhydroksyd i 39 ml metanol blir oppvarmet ved 80°C i 2 timer. Oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk og residuet blir vasket med 1 N saltsyre-løsning og ekstrahert med metylenklorid. Den organiske fasen blir tørret over natriumsulfat og filtrert, og oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk. Råproduktet blir behandlet med heksan hvilket gir et hvitt utfelt stoff. Dette blir filtrert fra og krystallisert fra en heksan/etylacetat-blanding hvilket gir 1,4 g av tittelproduktet. Sm.p. = 92- 94°C.
23d/ 1-[( 2, 3'- dikIorbifenyl- 4- yl) acetyl]- 4- hydroksy- 4-( 3- triflu piperidin
En blanding av 1,2 g (4,3 mmol) av produktet fra foregående trinn, 1,2 g (4,3 mmol) 4-hydroksy-4-(3-trifluormetylfenyl)piperidin, 17,2 ml metylenklorid, 1,54 ml (11 mmol) trietylamin og 1,9 g (4,3 mmol) BOP blir omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Den blir hellet i vann og ekstrahert med metylenklorid og den organiske fasen blir vasket med 1 N saltsyre løsning, med vann, med 1 N natriumhydroksyd løsning og igjen med vann. Den organiske fasen blir tørret over natriumsulfat og filtrert, og oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk. Råproduktet blir renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved anvendelse av en 1/1 cykloheksan/etylacetat-blanding som elueringsmiddel, hvilket gir tittelproduktet i form av et hvitt, fast stoff. Sm.p. = 154-155X.
23e/ 1-[ 2-( 2, 3'- diklorbifenyl- 4- yl) etyl]- 4- hydroksy- 4-( 3- trffl^
piperidin
1,6 g (3,15 mmol) av forbindelsen fra det foregående trinn i 17 ml tetrahydrofuran blir oppvarmet til tilbakeløpspunktet og 0,92 ml (9,3 mmol) boran/dimetylsulfid i 12 ml tetrahydrofuran blir tilsatt, mens tilbakeløp blir opprettholdt i 4 timer. Løsningen blir avkjølt til 0°C, 15 ml metanol blir tilsatt og blandingen blir omrørt i 30 minutter under tilbakeløp. Oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk, residuet blir tatt opp med vann (15 ml), konsentrert ammoniumhydroksyd blir tilsatt inntil pH er basisk, blandingen blir ekstrahert med etylacetat, den organiske fasen blir vasket med vann og tørret over natriumsulfat og oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk. Produktet blir renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved anvendelse av en 1/1 cykloheksan/etylacetat-blanding som elueringsmiddel, hvilket gir 1,2 g av tittelproduktet i form av en olje.
23f/ 1-[ 2-( 2, 3'- diklorbifenyl- 4- yl) etyl]- 4-( 3- trhfluorm^
tetrahydropyridin- hydroklorid
1,2 g (2,43 mmol) av forbindelsen fra det foregående trinn, 12,7 ml iseddik og 3 ml 96% svovelsyre blir oppvarmet ved 100°C i 1 time. Blandingen blir hellet i en vann/is-blanding, 20% natriumhydroksyd-løsning blir tilsatt inntil pH er basisk, den resulterende blanding blir ekstrahert med etylacetat, den organiske fasen blir vasket med vann og tørret over natriumsulfat og oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk. Produktet blir renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved anvendelse av en 7/3 cykloheksan/etylacetat-blanding som elueringsmiddel. Hydrokloridet av det resulterende produkt blir fremstilt med en mettet løsning av saltsyre i isopropanol.
Et hvitt, fast stoff blir oppnådd. Sm.p. = 204-206°C.
EKSEMPEL 24
1-[2-(3-klorbifenyl-4-yl)etyl]-4-(3-trif1uor-metylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid
24a/ Etyl-( 2- klor- 4- trifluormetylsulfonylfenyl)- acetat
Tittelforbindelsen blir oppnådd ved å følge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 23a, men ved anvendelse av (2-klor-4-hydroksyfenyl)eddiksyre, fremstilt i henhold til Fremstilling 4, istedenfor (3-klor-4-hydroksyfenyl)eddiksyre.
24b/ Etyl-( 3- klorbifenyl- 4- yl) acetat
Tittelforbindelsen blir oppnådd ved å følge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 23b, men ved anvendelse av produktet fra foregående trinn istedenfor produktet fra trinn 23a og benzenboronsyre istedenfor 3-klorbenzenboronsyre.
24c/ ( 3- klorbifenyl- 4- yl) eddiksyre
Tittelforbindelsen blir oppnådd ved å følge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 23c, men ved anvendelse av esteren fra foregående trinn.
24d/ 1-[( 3- klorbifenyl- 4- yl) acetyl]- 4- hydroksy- 4-( 3~ trifluormetylfen
Tittelforbindelsen blir oppnådd ved å følge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 23d, men ved anvendelse av produktet fra foregående trinn istedenfor produktet fra trinn 23c.
24e/ 1-[ 2-( 3' klorbifenyl- 4- yl) etyl]- 4- hydroksy- 4-( 3- trifluormetylfe^
Tittelforbindelsen blir oppnådd ved å følge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 23e, men ved anvendelse av produktet fra foregående trinn istedenfor produktet fra trinn 23d.
24f/ 1-[ 2-( 3- klorbifenyl- 4- yl) etyl]- 4-( 3- trlffuor- metylfe^
tetrahydropyridin- hydroklorid
Tittelforbindelsen blir oppnådd ved å følge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 23f, men ved anvendelse av produktet fra foregående trinn istedenfor produktet fra trinn 23e. Sm.p. = 227°C.
EKSEMPEL 25
1-[2-(3\5,-diklorbifenyl-4-yl)etyl]-4-(3-tri-fluormetylfenyl)-1,2>3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid
25a/ 2-( 3', 5'- diklorbifenyl- 4- yl) etanol
Tittelforbindelsen blir oppnådd ved å følge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 23b, men ved anvendelse av 2-(p-bromfenyl)etanol istedenfor etyl-(3-klor-4-trifluormetyl-sulfonylfenyl)acetat og 3,5-diklorbenzenboronsyre istedenfor 3-klorbenzenboronsyre.
25b/ 2-( 3', 5'- diklorbifenyl' 4- yl) etyl- metansulfonat
Tittelforbindelsen blir oppnådd ved å følge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1c, men ved anvendelse av produktet fra foregående trinn istedenfor 2-(4-isobutylfenyl)propylalkohol.'
25c/ 1-[ 2-( 3\ 5'- diklorbifenyl- 4- yl) etyl]- 4-( 3^
tetrahydropyridin- hydroklorid
Tittelforbindelsen blir oppnådd ved å følge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1d, men ved anvendelse av produktet fra foregående trinn istedenfor 2-(4-isobutylfenyOpropyl-metansulfonat. Sm.p. = 200-202°C.
EKSEMPEL 26
^^'^'-diklorbifenyM-yOetylH^S-tri-fluormetylfenyl^l^^^-tetrahydropyridin-hydroklorid
Tittelforbindelsen blir oppnådd ved å følge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 25, men ved anvendelse av 2,4-diklorbenzenboronsyre istedenfor 3,5-diklorbenzenboronsyre. Sm.p. = 204-206°C.
EKSEMPEL 27
1-[2-(2-klorbifenyl-4-yl)etyl]-4-(3-trifluor-metylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyri hydroklorid
27a/ ( 2- klorbifenyl- 4- yl) eddiksyre
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 23b, men ved anvendelse av benzenboronsyre istedenfor 3-klorbenzenboronsyre, blir tittelforbindelsen oppnådd i form av et fast stoff, som blir krystallisert fra etylacetat. Sm.p. = 103-105°C.
27b/ 1-[( 2- klorbifenyl- 4- yl) acetyl]- 4- hydroksy- 4-( 3- trifluormetylfen
Tittelforbindelsen blir oppnådd ved å følge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 23d, men ved anvendelse av forbindelsen fra foregående trinn istedenfor (2,3'-diklorbifenyl-4-yl)eddiksyre. Sm.p. = 46- 49°C.
27c/ 1'[ 2-( 2- klorbifenyl- 4- y0etyl]- 4-( 3- trifluor- metylfen tetrahydropyridin- hydroklorid
Tittelforbindelsen blir oppnådd ved å følge fremgangsmåten beskrevet i Eksemplene 23e og 23f, men ved anvendelse av produktet fra foregående trinn istedenfor 1 -[(2,3'-diklorbifenyl-4-yl)acetyl]-4-hydroksy-4-(3-trifluormetylfenyhpiperidin. Sm.p. = 210-212°C.
EKSEMPEL 28
l-P^S^klorbifenyM-yO^-metylpropylH-tS-trifluormetylfenyO-l^^^-tetrahydropyridin-hydroklorid
28a/ Etyl- 2-( 4- bromfenyl)- 2- metylpropionat
7,5 g (31 mmol) etyl-4-bromfenylacetat oppløses i 120 ml DMF og 2,5 g
natriumhydrid (60% dispersjon i olje) blir tilsatt langsomt. Blandingen blir omrørt ved romtemperatur i 30 minutter og deretter avkjølt til 10°C, 4,1 ml (61 mmol) metyljodid blir tilsatt, og blandingen blir omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Den blir hellet i en vann/is-blanding og ekstrahert med etylacetat, den organiske fasen blir tørret over
natriumsulfat og filtrert og oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk.
Råproduktet blir renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved anvendelse av en 95/5 cykloheksan/etylacetat-blanding som elueringsmiddel, hvilket gir tittelforbindelsen.
28b/ 2-( 3'- klorbifenyl- 4- yl)- 2- metylpropionsyre
En blanding av 2,18 g (8 mmol) av produktet fra foregående trinn, 1,38 g (8,8 mmol) 3-klorbenzenboronsyre, 2,76 g (20 mmol) kaliumbikarbonat, 2,58 g (8 mmol) tetrabutylammonium bromid og 40 mg palladiumacetat i 11 ml vann blir oppvarmet ved 70°C i 3 timer under en argon-atmosfære. Etter avkjøling blir den ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen blir tørret over natriumsulfat og filtrert og oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk.
Det rå reaksjonsprodukt blir renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved anvendelse av en 9/1 cykloheksan/etylacetat-blanding som elueringsmiddel, hvilket gir 1,85 g av etylesteren av tittelsyren. Dette produkt blir blandet med 0,7 g kaliumhydroksyd i 14 ml metanol, og blandingen blir oppvarmet ved 80°C i 3 timer. Oppløsningsmidlet blir avdampet og residuet blir hellet i vann. Blandingen blir surgjort med 1 N saltsyre-løsning. Den blir ekstrahert med metylenklorid, den organiske fasen blir tørret over natriumsulfat og filtrert og oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk. Det oppnådde faste stoffet blir krystallisert fra en heksan/etylacetat-blanding hvilket gir 1 g av tittelforbindelsen i form av et hvitt, fast stoff. Sm.p. = 145-146°C.
28c/ 1-[ 2-( 3'- klorbifenyl- 4- yl)- 2- metylpropyl]' 4-( 3- trifluorm^
tetrahydropyridin- hydroklorid
Tittelforbindelsen blir oppnådd ved å følge fremgangsmåten beskrevet i Eksemplene 23d, 23e og 23f, men ved anvendelse av forbindelsen fra foregående trinn istedenfor (2,3'-diklorbifenyl-4-yl)eddiksyre. Sm.p. = 215-217°C.
EKSEMPEL 29
1-[2-(2-fluorbifenyl-4-yl)propyl]-4-(3-trifluor-metylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid
Tittelforbindelsen blir oppnådd ved å følge fremgangsmåten beskrevet i Eksemplene 23d, 23e og 23f, men ved anvendelse av flurbiprofen istedenfor (2,3'-diklorbifenyl-4-yl)eddiksyre. Sm.p. = 181-183°C (fri base); sm.p. = 204-206°C (hydroklorid).
EKSEMPEL 30
l-P^-metoksybifenyl-S-yOetylH-fS-trifluor-metylfenylJ-I^.S.e-tetrahydropyridin-hydroklorid og 1-[2-(4"-metoksybifenyl-4-yl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
11,5 g (0,0652 mol) 4-metoksybifenyl, 50 ml dikloretan og 5,42 g (0,0625 mol) bromacetylbromid blir blandet. Blandingen blir avkjølt til -10°C og 9,3 g (0,070 mol) aluminiumtriklorid blir tilsatt. Blandingen blir omrørt ved -10°C i 2 timer og surgjort med 1 N saltsyre-løsning, de to faser blir separert og den vandige fasen blir ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske faser blir tørret over natriumsulfat, oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk og råproduktet blir renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved anvendelse av en 9/1 cykloheksan/etylacetat-blanding som elueringsmiddel. En fraksjon med Rf« 0,3, bestående av en 75:25 blanding av 3-bromacetyl-4-metoksybifenyl- og 4'-bromacetyl-4-metoksybifenyl-isomerer, blir isolert. 5,8 g (0,019 mol) av isomer-blandingen ovenfor i 11,6 ml trifluoreddiksyre og 5,8 ml trietylsilan blir tilbakeløpsbehandlet i 3 timer. Blandingen blir hellet i is, 1 N natriumhydroksyd-løsning blir tilsatt inntil pH er basisk, og blandingen blir ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen blir tørret over natriumsulfat og oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk. Residuet blir tatt opp med 160 ml butanol og 5,1 g (0,019 mol) 4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin og 5,9 g (0,0427 mol) kaliumkarbonat blir tilsatt. Blandingen blir tilbakeløpskokt i 6 timer, saltene dannet blir filtrert fra og oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk. Residuet blir tatt opp med etylacetat, blandingen blir vasket med vann, den organiske fasen blir tørret over natriumsulfat og oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk. Residuet blir renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved anvendelse av en 7/3 cykloheksan/etylacetat-blanding som elueringsmiddel. Fraksjonen med Rf * 0,5 blir isolert (tynnskiktskromatografi; elueringsmiddel: cykloheksan/etylacetat =1/1). Produktet med den litt høyere Rf svarer til 1-[2-(4-metoksybifenyl-3-yl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetra-hydropyridin, idet hydrokloridet av dette blir fremstilt
med en mettet løsning av saltsyre i etyleter. 0,9 g blir oppnådd. Sm.p. = 185-187°C (krystallisert fra aceton).
Produktet med den litt lavere Rf, svarende til 1-[2-(4'-metoksybifenyl-4-yl)etyl]-4-(3-trifluor-metylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, blir isolert fra isopropyleter i form av et fast stoff. Sm.p. = 120-123°C.
EKSEMPEL 31
1-[2-(4'-hydroksybifenyl-4-yl)etyl]-4-(3-trifluor-metylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid
0,5 g (1,14 mmol) 1-[2-(4'-metoksybifenyl-4- yl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, fremstilt i henhold til Eksempel 30, blir oppløst i 3,5 ml 33% bromhydrogensyre i eddiksyre og løsningen blir tilbakeløpskokt i 3,5 timer. Den blir hellet i is og konsentrert ammoniumhydroksyd-løsning blir satt til blandingen, som blir ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen blir vasket med vann og tørret og oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk. Residuet blir renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved anvendelse av en 7/3 cykloheksan/etylacetat-blanding som elueringsmiddel. Hydrokloridet blir fremstilt med en mettet løsning av saltsyre i etyleter, hvilket gir 0,43 g av tittelproduktet som blir krystallisert fra 95% etanol. Sm.p. = 248-254°C.
EKSEMPEL 32
1-[2-(4'-etoksykarbonylbutoksybifenyl-4-yl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid
En blanding av 400 mg (0,9 mmol) av produktet fra Eksempel 31 (fri base), 5 ml DMSO og 49 mg 60% natriumhydrid blir omrørt ved romtemperatur i 2 timer. 46 mg kaliumjodid og 0,17 ml (1 mmol) etyl-1-brombutyrat blir tilsatt. Blandingen blir omrørt ved romtemperatur i 2 timer, hellet i vann og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen blir vasket med vann og tørret over natriumsulfat, og oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk. Residuet blir renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved anvendelse av en 8/2 cykloheksan/etylacetat-blanding som elueringsmiddel. Hydrokloridet blir fremstilt med en mettet løsning av saltsyre i en etyleter/isopropanol-blanding hvilket gir tittelforbindelsen. Sm.p. = 242-247°C.
EKSEMPEL 33
1-[2-(bifenyl-3-yl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenylH>2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid
33a/ 2-( bifenyl- 3- yl) etanol
Tittelforbindelsen blir oppnådd ved å følge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 23b, men ved anvendelse av 3-bromfenetyl-alkohol istedenfor (3-klor-4-trifluormetylsulfonylfenyl)eddiksyreester og benzenboronsyre istedenfor 3-klorbenzen-boronsyre. Sm.p. = 58-60°C.
33b/ 2-( bifenyl- 3- yl) etyl p- toluensulfonat
0,7 g (3,5 mmol) av produktet fra foregående trinn og 1 g (5,2 mmol) tosylklorid i 5 ml pyridin blir omrørt ved romtemperatur natten over. Blandingen blir hellet i 1 N saltsyre-løsning og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen blir vasket med 3 M natriumhydroksyd løsning. Den blir tørret over natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. Residuet blir renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved anvendelse av en 9/1 og deretter 8/2 cykloheksan/etylacetat-blanding som elueringsmiddel, hvilket gir tittelforbindelsen i form av en olje.
33c/ 1-[ 2-( bifenyl- 3- yl) etyl]- 4-( 3- trifluormetyl- fen hydroklorid
Tittelforbindelsen blir oppnådd ved å følge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1d, men ved anvendelse av produktet fra foregående trinn istedenfor 2-(4-isobutylfenyl)propyl-metansulfonat. Sm.p. = 191-192°C.
EKSEMPEL 34
l-P-tS^klor^-fluorbifenyM-yOetylH^S-tri-fluormetylfenyO-I^.S.e-tetrahydropyridin-hydroklorid
34a/ 2-( 3'- klor- 4'- fluorbifenyl- 4- yl) etanol
Tittelforbindelsen blir oppnådd ved å følge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 23b, men ved anvendelse av 2-(p-bromfenyl)etanol istedenfor etyl-(3-klor-4-trifluor-metylsulfonylfenyl)acetat og 3-klor-4-fluor-benzenboronsyre istedenfor 3-klorbenzenboronsyre.
34b/ 2-( 3'- klor- 4'- fluorbifenyl- 4- yl) etyl- metansulfonat
Tittelforbindelsen blir oppnådd ved å følge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1c, men ved anvendelse av produktet fra foregående trinn istedenfor 2-(4-isobutylfenyl)propylalkohol.
34c/ 1-[ 2-( 3'' klor- 4'- fluorbifenyl- 4- yl) etyl]- 4-( 3- trfflu tetrahydropyridin- hydroklorid
Tittelforbindelsen blir oppnådd ved å følge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1d, men ved anvendelse av produktet fra foregående trinn istedenfor 2-(4-isobutylfenyl)propyl-metansulfonat. Sm.p. = 218-220°C.
EKSEMPEL 35
1-[2-(2'-trifluormetylbifenyl-4-yl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid
35a/ 2-( 4- bromfenyl)- 2, 2- dimetoksyetan
En blanding av 2 g (0,01 mol) 4-bromacetofenon, 5,6 ml trimetylortoformiat, 5,6 ml metanol og 0,67 g Amberlite® IR 120 blir tilbakeløpskokt i 3 timer. Etter avkjøling blir den filtrert på Célite, og den filtrerte løsningen blir inndampet, hvilket gir 2,4 g av tittelproduktet i form av en olje.
35b/ 2, 2- dimetoksy- 2-( 2'- trifluormetylbifenyl- 4- yl)- etan
Tittelforbindelsen blir oppnådd ved å følge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 23b, men ved anvendelse av produktet fra foregående trinn istedenfor etyl-(2,3'-diklorbifenyl-4-yl)acetat og 2-trifluormetylfenylbenzenboronsyre istedenfor 3-klorbenzenboronsyre.
35c/ 4-( 2- trifluormetylfenyl) acetofenon
En oppløsning av 4 ml trifluoreddiksyre og 4 ml vann blir ved 0°C satt til en oppløsning av 4,6 g (0,0105 mol) av produktet fra foregående trinn i 4 ml metylenklorid. Blandingen blir omrørt ved romtemperatur i 2 timer, hellet i vann og ekstrahert med metylenklorid. Den organiske fasen blir tørret og filtrert, og oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk. Råproduktet blir renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved anvendelse av en 9/1 cykloheksan/etylacetat-blanding som elueringsmiddel, hvilket gir 1,97 g av tittelproduktet.
35d/ a- brom- 4-( 2- trifluormetylfenyl) acetofenon
0,38 ml (7,5 mmol) brom blir ved en temperatur på 0°C satt dråpevis til en oppløsning av 1,97 g (7,5 mmol) av produktet fra foregående trinn i 5,4 ml metanol. Blandingen blir omrørt ved romtemperatur i 3 timer, oppløsningsmidlet blir avdampet, residuet blir tatt opp med vann og blandingen blir ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen blir tørret over natriumsulfat og filtrert og oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk, hvilket gir 2,3 g av tittelproduktet.
35e/ 1- brom- 2-( 2'- trifluormetylbifenyl- 4- yl) etan
1,2 g (3,5 mmol) av produktet fra foregående trinn, 4,4 ml trifluoreddiksyre og 2,3 ml trietylsilan blir blandet, og blandingen blir tilbakeløpskokt i 3 timer. Den blir deretter hellet i en blanding bestående av konsentrert natriumhydroksyd-løsning og is, reaksjonsblandingen blir ekstrahert med etylacetat, den organiske fasen blir tørret over natriumsulfat og oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk, hvilket gir tittelforbindelsen.
35f/ 1'[ 2-( 2'- trifluormetylbifenyl- 4- yl) etyl]- 4-( 3- trmuom^
tetrahydropyridin- hydroklorid
Tittelforbindelsen blir oppnådd ved å følge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1d, men ved anvendelse av produktet fra foregående trinn istedenfor 2-(4-isobutylfenyl)propyl-metansulfonat. Sm.p. = 176-178°C.
EKSEMPEL 36
1-[2-(3,4-diisobutylfenyl)etyl}-4-(3-trifluormetyl-fenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-oksalat
36a/ 1, 2- diisobutylbenzen
En oppløsning av 9,4 g (0,07 mol) 1,2-diftalaldehyd i 30 ml TH F blir satt dråpevis under en nitrogenatmosfære til en 2 M løsning av isopropylmagnesium-klorid i THF. Blandingen blir deretter omrørt ved romtemperatur i 2 timer og hellet i mettet ammoniumklorid-løsning, THF blir avdampet under redusert trykk og residuet blir ekstrahert med etyleter. Den organiske fasen blir tørret over natriumsulfat og oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk. Residuet blir renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved anvendelse av en 7/3 cykloheksan/etylacetat-blanding som elueringsmiddel. Den resulterende diol blir oppløst i 110 ml absolutt etanol og 5 ml 96% svovelsyre og 0,67 g 10% Pd/C blir tilsatt. Blandingen blir hydrogenert ved atmosfærisk trykk og romtemperatur. Etter at den teoretiske mengde hydrogen er forbrukt (ca. 7 timer) blir katalysatoren filtrert fra, oppløsningsmidlet blir avdampet, residuet blir tatt opp med etylacetat, blandingen blir vasket med vandig bikarbonat-løsning og deretter med vann, den organiske fasen blir tørret og oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk, hvilket gir 3,9 g av tittelforbindelsen i form av en olje.
36b/ 1- brom- 2-( 3, 4- diisobutylfenyl) etan
Tittelforbindelsen blir oppnådd ved å følge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 4a, men ved anvendelse av produktet fra foregående trinn istedenfor isobutylbenzen.
36c/ 1-[ 2-( 3, 4~ diisobutylfenyl) etyl]- W3- trifluor- m^
tetrahydropyridin- oksalat
Tittelforbindelsen blir oppnådd ved å følge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 4b, men ved anvendelse av produktet fra foregående trinn istedenfor 1-brom-2-(4-isobutylfenyl)etan og behandling av den resulterende base med oksalsyre istedenfor saltsyre. Sm.p. = 175-178°C.
EKSEMPEL 37
1-[2-(3,4-dipropylfenyl)etyl]-4-(3-trifluormetyl-fenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-oksalat
37a/ 1, 2- dipropylbenzen
Tittelforbindelsen blir oppnådd ved å følge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 36a, men ved anvendelse av 1,2-dikarboksyaldehyd istedenfor 1,2-diftalaldehyd.
37b/ 1- brom- 2-( 3, 4- dipropylfenyl) etan
Tittelforbindelsen blir oppnådd ved å følge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 36b, men ved anvendelse av produktet fra foregående trinn istedenfor 1,2-diisobutylbenzen.
37c/ 1-[ 2-( 3, 4- dipropylfenyl) etyl]- 4-( 3- trifluor- metylfen tetrahydropyridin- oksalat
Tittelforbindelsen blir oppnådd ved å følge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 36c, men ved anvendelse av produktet fra foregående trinn istedenfor 1-brom-2-(3,4-diisopropylfenyl)etan. Sm.p. = 180-182°C.
EKSEMPEL 38
1-[2-(4-cykloheksylfenyl)etyl]-4-(6-klorpyrid-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
Tittelforbindelsen blir oppnådd ved å følge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 22d, men ved anvendelse av 1-brom-2-(4-cyklo-heksylfenyl)etan (fremstilt i henhold til Eksempel 19a) istedenfor 4-(2-brometyl)bifenyl.
EKSEMPEL 39
1-[2-(4-isobutylfenyl)propyl}-4-(6-klorpyrid-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid
Tittelforbindelsen blir oppnådd ved å følge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1d, men ved anvendelse av 4-(6-klorpyrid-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (fremstilt i henhold til Eksempel 22c) istedenfor 4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin. Sm.p. = 185-190°C.
Claims (16)
1. Forbindelse, karakterisert ved formel (I):
hvori
Y er-CH-eller-N-; R-| er hydrogen, et halogenatom eller CF3;
R2 er hydrogen, et halogenatom, en (C3-C4)alkyl- eller (C-|-C4)alkoksy;
R3 og R4 er hver hydrogen eller en (C-|-C3)alkyl; og
X er (a) en (C3-C6)alkyl, (C3-C6)alkoksy eller (Ci-C4)alkoksykarbonyl-(C3-C6)alkoksy; (b) en (C3-C7)cykloalkyl; eller (c) en gruppe valgt fra en fenyl, fenoksy og fenylmetyl, hvori fenyl eventuelt er substituert med en eller to substituenter valgt fra halogen, C3, (C-i-C4)alkoksy, hydroksy og (C-|-C4)alkoksykarbonyl-(C3-C6)-alkoksy;
salter og solvater derav eller kvatemære ammoniumsalter derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at X er i 4-stilling i fenylgruppen.
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller krav 2, karakterisert ved at X er en gruppe (c).
4. Forbindelse ifølge et av kravene 1-3, karakterisert ved at den er 1-[2-(bisfenyl-4-yl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, eller salter og solvater derav.
5. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel (IT):
hvori R-f er en halogen eller en CF3, eller salter derav.
6. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel (i):
hvori R-|, R2, R3, R4, X og Y er som definert for (I) i krav 1 og W er en metylen eller en karbonyl, eller salter derav.
7. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser ifølge formel (t):
hvori benzen eventuelt kan være substituert og X' er en fenyl eventuelt substituert med en eller to substituenter valgt fra halogen, CF3, (C-|-C4)alkoksy, hydroksy og (C<|-C4)alkoksykarbonyl(C3-C6)alkoksy, karakterisert ved å omsette en forbindelse ifølge formel (w):
hvori benzen eventuelt kan være substituert og L' er en avspaltbar gruppe, med en benzenborsyre ifølge formel X'-B(OH)2, hvori X' er som definert ovenfor, i nærvær av et palladiumsalt, en sterk base og et faseoverføringsmiddel, i et vandig medium.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 7 for fremstilling av forbindelse ifølge formel (f):
hvori F<2 er hydrogen, et halogen, en (C3-C4)alkyl eller en (C<|-C4)alkoksy, R3 og R4 er hver hydrogen eller en (C-|-C3)alkyl, X' er som definert for (t) i krav 7 og G er en karboksylgruppe eller en gruppe L-CH2-, hvori L er en avspaltbar gruppe, karakterisert ved at den omfatter omsetning av en forbindelse ifølge formel (w'):
hvori R2, R3, R4 og G er som definert ovenfor og L' er som definert for (w) i krav 7, med en benzenborsyre ifølge formel X'-B(OH)2, hvori X' er som definert oven-for, i nærvær av et palladiumsalt, en sterk base og et faseoverføringsmiddel, i et vandig medium.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 7 eller 8, karakterisert ved at den avspaltbare gruppen U er brom eller trifluormetylsulfonyloksygruppen.
10. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 7 til 9, karakterisert ved at palladiumsaltet som blir anvendt er palladiumacetat.
11. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 7 til 10, karakterisert ved at den sterke basen er valgt fra alkalimetallhydroksyder og karbonater.
12. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 8 til 12, karakterisert ved at faseoverføringsmidlet er et tetraalkylammoniumhalid.
13. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 7 til 12, karakterisert ved at reaksjonen er utført ved en temperatur mellom 30°C og tilbakeløpspunktet.
14. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter en forbindelse ifølge et av kravene 1 til 4 som aktivt prinsipp.
15. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 15, karakterisert ved at den er i form av en enhetsdose, hvori det aktive prinsippet er blandet med minst en farmasøytisk akseptabel eksipient.
16. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 15, karakterisert ved at den omfatter fra 0,5 til 700 mg aktivt prinsipp.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9507760A FR2736053B1 (fr) | 1995-06-28 | 1995-06-28 | Nouvelles 1-phenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines |
PCT/FR1996/000995 WO1997001536A1 (fr) | 1995-06-28 | 1996-06-26 | 4-aryl-1-phenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines ayant une activite neurotrophique et neuroprotectrice |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO976079D0 NO976079D0 (no) | 1997-12-23 |
NO976079L NO976079L (no) | 1997-12-23 |
NO310144B1 true NO310144B1 (no) | 2001-05-28 |
Family
ID=9480466
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO19976079A NO310144B1 (no) | 1995-06-28 | 1997-12-23 | 4-Aryl-1-fenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridiner med neurotropisk og neurobeskyttende aktivitet, fremgangsmåte forfremstilling derav og farmasöytisk sammensetning |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5981754A (no) |
EP (2) | EP0837848B1 (no) |
JP (2) | JP3147906B2 (no) |
KR (1) | KR100460581B1 (no) |
CN (1) | CN1153765C (no) |
AT (1) | ATE223897T1 (no) |
AU (1) | AU715090B2 (no) |
BR (1) | BR9608662A (no) |
CA (1) | CA2225746C (no) |
CY (1) | CY2312B1 (no) |
CZ (1) | CZ291075B6 (no) |
DE (1) | DE69623631T2 (no) |
DK (1) | DK0837848T3 (no) |
EE (1) | EE03870B1 (no) |
ES (1) | ES2183965T3 (no) |
FR (1) | FR2736053B1 (no) |
HK (1) | HK1014952A1 (no) |
HU (1) | HUP9900055A3 (no) |
IL (1) | IL122159A (no) |
IS (1) | IS1999B (no) |
NO (1) | NO310144B1 (no) |
NZ (1) | NZ312723A (no) |
PL (2) | PL192353B1 (no) |
PT (1) | PT837848E (no) |
RU (1) | RU2163237C2 (no) |
SK (2) | SK283707B6 (no) |
TR (1) | TR199701710T1 (no) |
UA (1) | UA62914C2 (no) |
WO (1) | WO1997001536A1 (no) |
ZA (1) | ZA965527B (no) |
Families Citing this family (36)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2762514B1 (fr) * | 1997-04-29 | 1999-10-22 | Sanofi Sa | Utilisation de derives de la tetrahydropyridine pour la preparation de medicaments pour le traitement des maladies entrainant une demyelinisation |
FR2763847B1 (fr) | 1997-05-28 | 2003-06-06 | Sanofi Sa | Utilisation de tetrahydropyridines 4-substituees pour fabriquer des medicaments agissant sur le tgf-beta-1 |
FR2771006B1 (fr) * | 1997-11-14 | 2000-12-01 | Sanofi Sa | Association de principes actifs pour le traitement de la demence senile du type alzheimer |
FR2771007B1 (fr) * | 1997-11-14 | 2000-12-01 | Sanofi Sa | Association de principes actifs pour le traitement de la demence senile du type alzheimer |
CO4980891A1 (es) * | 1997-11-14 | 2000-11-27 | Sanofi Sa | Asociacion de principios activos para el tratamiento de la demencia senil de tipo azheimer |
WO1999065896A1 (en) * | 1998-06-19 | 1999-12-23 | Eli Lilly And Company | Preparation of heteroaryl compounds |
FR2803593B1 (fr) * | 2000-01-06 | 2002-02-15 | Sanofi Synthelabo | Nouvelles tetrahydropyridines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
ATE365162T1 (de) | 2001-04-20 | 2007-07-15 | Sanofi Aventis | Tetrahydropyridyl-alkyl-heterozykle, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen die sie enthalten |
FR2823748B1 (fr) * | 2001-04-20 | 2004-02-20 | Sanofi Synthelabo | Tetrahydropyridyl-alkyl-benzodiazines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
FR2840896B1 (fr) * | 2002-06-18 | 2005-04-08 | Sanofi Synthelabo | Phenyl-et pyridyl-piperazines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
EA009027B1 (ru) * | 2002-12-16 | 2007-10-26 | Мицубиси Фарма Корпорейшн | Производные 3-замещенного-4-пиримидона |
EP1657240A4 (en) | 2003-08-18 | 2009-04-08 | Fujifilm Finechemicals Co Ltd | PYRIDYLTETRAHYDROPYRIDINE, PYRIDYLPIPERIDINE AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF |
TWI350168B (en) * | 2004-05-07 | 2011-10-11 | Incyte Corp | Amido compounds and their use as pharmaceuticals |
EA200700118A1 (ru) * | 2004-06-24 | 2007-08-31 | Инсайт Корпорейшн | Амидосоединения и их применение в качестве лекарственных средств |
CA2584502A1 (en) * | 2004-06-24 | 2006-01-05 | Incyte Corporation | 2-methylpropanamides and their use as pharmaceuticals |
EP1758882A4 (en) * | 2004-06-24 | 2008-01-23 | Incyte Corp | AMID COMPOUNDS AND THEIR USE AS MEDICAMENTS |
US20060009491A1 (en) * | 2004-06-24 | 2006-01-12 | Incyte Corporation | Amido compounds and their use as pharmaceuticals |
EP1758580A4 (en) | 2004-06-24 | 2008-01-16 | Incyte Corp | N-SUBSTITUTED PIPERIDINE AND ITS USE AS A MEDICAMENT |
US20060122197A1 (en) * | 2004-08-10 | 2006-06-08 | Wenqing Yao | Amido compounds and their use as pharmaceuticals |
GEP20125565B (en) * | 2004-11-10 | 2012-07-10 | Incyte Corp | Lactam compounds and their pharmaceutical use |
US8110581B2 (en) | 2004-11-10 | 2012-02-07 | Incyte Corporation | Lactam compounds and their use as pharmaceuticals |
CA2587153A1 (en) * | 2004-11-18 | 2006-05-26 | Incyte Corporation | Inhibitors of 11-.beta. hydroxyl steroid dehydrogenase type 1 and methods of using the same |
FR2883285B1 (fr) * | 2005-03-17 | 2007-05-18 | Sanofi Aventis Sa | Sel besylate de la 7-(2-(4-(3-trifluoromethyl-phenyl) -1,2,3,6-tetrahudro-pyrid-1-yl)ethyl) isoquinoleine, sa preparation et son utilisation en therapeutique |
JP4864342B2 (ja) * | 2005-04-27 | 2012-02-01 | 北興化学工業株式会社 | ビアリール化合物の製造方法 |
US20070066584A1 (en) * | 2005-09-21 | 2007-03-22 | Wenqing Yao | Amido compounds and their use as pharmaceuticals |
BRPI0619446A2 (pt) * | 2005-12-05 | 2011-10-04 | Incyte Corp | compostos de lactama, suas composições e método de modulação da atividade de 11bhsd1 |
WO2007084314A2 (en) * | 2006-01-12 | 2007-07-26 | Incyte Corporation | MODULATORS OF 11-ß HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF USING THE SAME |
BRPI0707408A2 (pt) * | 2006-01-31 | 2011-05-03 | Incyte Corp | compostos de amido e seu uso como produtos farmacêuticos |
WO2007101270A1 (en) * | 2006-03-02 | 2007-09-07 | Incyte Corporation | MODULATORS OF 11-β HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF USING THE SAME |
US20070208001A1 (en) * | 2006-03-03 | 2007-09-06 | Jincong Zhuo | Modulators of 11- beta hydroxyl steroid dehydrogenase type 1, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using the same |
US20070293529A1 (en) * | 2006-05-01 | 2007-12-20 | Yun-Long Li | Tetrasubstituted ureas as modulators of 11-beta hydroxyl steroid dehydrogenase type 1 |
WO2007137066A2 (en) * | 2006-05-17 | 2007-11-29 | Incyte Corporation | HETEROCYCLIC INHIBITORS OF 11-β HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE I AND METHODS OF USING THE SAME |
CL2008001839A1 (es) * | 2007-06-21 | 2009-01-16 | Incyte Holdings Corp | Compuestos derivados de 2,7-diazaespirociclos, inhibidores de 11-beta hidroxil esteroide deshidrogenasa tipo 1; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; utiles para tratar la obesidad, diabetes, intolerancia a la glucosa, diabetes tipo ii, entre otras enfermedades. |
KR20100135711A (ko) | 2007-12-20 | 2010-12-27 | 엔비보 파마슈티칼즈, 인코퍼레이티드 | 사중치환된 벤젠 |
JP5899119B2 (ja) * | 2010-01-19 | 2016-04-06 | バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングBayer Intellectual Property GmbH | アリール酢酸誘導体及びヘテロアリール酢酸誘導体を製造する方法 |
US10858351B2 (en) | 2017-04-26 | 2020-12-08 | Alberta Research Chemicals Inc. | Substituted tetrahydropyridine derivatives as IDO-1 inhibitors and uses thereof |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2098248T3 (es) * | 1989-05-17 | 1997-05-01 | Pfizer | Derivados de 2-piperidino-1-alcanoles como agentes antiisquemicos. |
FR2650505B1 (fr) * | 1989-08-07 | 1994-06-03 | Midy Spa | Utilisation de trifluoromethylphenyltetrahydropyridines pour la preparation de medicaments destines a combattre les troubles de la motricite intestinale |
FR2662355B1 (fr) * | 1990-05-22 | 1994-11-10 | Sanofi Sa | Utilisation de la 1-[2-(2-naphtyl)ethyl]-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine pour la preparation de medicaments destines au traitement de troubles cerebraux et neuronaux. |
HU211019B (en) * | 1991-12-02 | 1995-09-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new 1,2,3,6-tetrahydropyridine and piperidine derivatives substituted with n-(hydroxylalkyl) group and compositions comprising such compounds |
DE4325855A1 (de) * | 1993-08-02 | 1995-02-09 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue Benzoesäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
-
1995
- 1995-06-28 FR FR9507760A patent/FR2736053B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-06-26 EP EP96924023A patent/EP0837848B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-26 AU AU64619/96A patent/AU715090B2/en not_active Ceased
- 1996-06-26 NZ NZ312723A patent/NZ312723A/en unknown
- 1996-06-26 EE EE9700348A patent/EE03870B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 HU HU9900055A patent/HUP9900055A3/hu unknown
- 1996-06-26 AT AT96924023T patent/ATE223897T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 KR KR1019970709747A patent/KR100460581B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 WO PCT/FR1996/000995 patent/WO1997001536A1/fr active IP Right Grant
- 1996-06-26 US US08/973,712 patent/US5981754A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-26 EP EP02006482A patent/EP1216996A3/fr not_active Withdrawn
- 1996-06-26 DK DK96924023T patent/DK0837848T3/da active
- 1996-06-26 IL IL12215996A patent/IL122159A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 RU RU98101492/04A patent/RU2163237C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 PL PL357052A patent/PL192353B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 JP JP50420697A patent/JP3147906B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-26 SK SK1781-97A patent/SK283707B6/sk unknown
- 1996-06-26 CA CA002225746A patent/CA2225746C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-26 TR TR97/01710T patent/TR199701710T1/xx unknown
- 1996-06-26 PT PT96924023T patent/PT837848E/pt unknown
- 1996-06-26 BR BR9608662A patent/BR9608662A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 CZ CZ19974222A patent/CZ291075B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 DE DE69623631T patent/DE69623631T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-26 UA UA97126360A patent/UA62914C2/uk unknown
- 1996-06-26 SK SK593-2003A patent/SK285433B6/sk unknown
- 1996-06-26 PL PL96324216A patent/PL187087B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 ES ES96924023T patent/ES2183965T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-26 CN CNB961950900A patent/CN1153765C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-28 ZA ZA965527A patent/ZA965527B/xx unknown
-
1997
- 1997-12-23 NO NO19976079A patent/NO310144B1/no unknown
- 1997-12-23 IS IS4641A patent/IS1999B/is unknown
-
1999
- 1999-01-14 HK HK99100183A patent/HK1014952A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-07-31 JP JP2000231069A patent/JP3302351B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-01-15 CY CY0300004A patent/CY2312B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO310144B1 (no) | 4-Aryl-1-fenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridiner med neurotropisk og neurobeskyttende aktivitet, fremgangsmåte forfremstilling derav og farmasöytisk sammensetning | |
AU3255200A (en) | New substituted pyridine or piperidine compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
US7151107B2 (en) | Use of benzoylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines | |
US6124318A (en) | Diphenylalkyl-tetrahydropyridines, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them | |
KR100560358B1 (ko) | 알츠하이머 질환 치료용 1-페닐알킬-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 | |
CA2420620A1 (en) | 4-aryl-1-phenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines having neurotrophic and neuroprotective activity | |
MXPA97010472A (en) | 4-aril-phenylalkil-1,2,3,6-tetrahydropiridines that have a neuroprophic activity and neuroprotect | |
CZ291185B6 (cs) | Způsob přípravy bifenylových derivátů vhodných pro přípravu 4-aryl-1-fenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridinů |