KR100460581B1 - 신경영양성및신경보호성활성을갖는4-아릴-1-페닐알킬-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 - Google Patents

신경영양성및신경보호성활성을갖는4-아릴-1-페닐알킬-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 Download PDF

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Abstract

하기 화학식 (I)의 화합물, 그의 염, 용매화물 및 4차 암모늄염:
[화학식 I]
(I)
[식 중,
Y는 -CH- 또는 -N-; R1은 수소, 할로겐 또는 CF3 기, (C3-4)알킬 또는 (C 1-4)알콕실이고; R2는 수소, 할로겐, 히드록실 또는 CF3 기, (C3-4)알킬 또는 (C1-4)알콕실이고; R3 및 R4는 각각 수소 또는 (C1-3)알킬이고; X는 (a) (C3-6 )알킬, (C3-6)알콕실, (C3-7)카르복시알킬, (C1-4)알콕시카르보닐(C3-6)알킬, (C3-7)카르복시알콕시 또는 (C1-4)알콕시카르보닐(C3-6)알콕실이거나; (b) (C3-7)시클로알킬, (C3-7)시클로알킬옥시, (C3-7)시클로알킬메틸, (C3-7)시클로알킬아미노 및 시클로헥세닐에서 선택되고, 할로겐, 히드록시, (C1-4)알콕시, 카르복시, (C1-4)알콕시카르보닐, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-4)알킬아미노에 의해 경우에 따라서는 치환된 라디칼이거나; (c) 페닐, 페녹시, 페닐아미노, N-(C1-3)알킬-페닐아미노, 페닐메틸, 페닐에틸, 페닐카르보닐, 페닐티오, 페닐술포닐, 페닐술피닐 및 스티릴에서 선택되고, 경우에 따라서는 할로겐, CF3, (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디-(C 1-4)알킬아미노, (C1-4)아실아미노, 카르복시, (C1-4)알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노- 또는 디-(C1-4)알킬아미노카르보닐, 아미노(C1-4)알킬, 히드록시(C1-4)알킬 또는 할로(C1-4)알킬에 의해 페닐기 상에서 단일 치환 또는 복수 치환될 수 있는 기이다.]; 상기 화합물들의 제조 방법; 및 상기 화합물들을 함유하는 약학 조성물이 공개되었다. 상기 화합물들은 신경 영양성 및 신경 보호성 활성을 갖는다.

Description

신경 영양성 및 신경 보호성 활성을 갖는 4-아릴-1-페닐알킬-1,2,3,6-테트라히드로피리딘{4-ARYL-1-PHENYLALKYL-1,2,3,6-TETRAHYDROPYRIDINES HAVING NEUROTROPHIC AND NEUROPROTECTIVE ACTIVITY}
본 발명은 신종 신경 영양성 및 신경 보호성 활성을 갖는 4-치환-1-페닐알킬-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 및 그의 제조 방법 및 그를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
EP-O 458 696 은 대뇌 및 신경원 질환 치료용 약품 제조를 위해 1-(2-나프틸에틸)-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘의 사용을 기재하고 있다.
WO 93/11107은 저산소증/허혈성 상태에 의한 손상에 보호 활성을 갖는 피페리딘 및 테트라히드로피리딘을 기재하고 있다.
이제 페닐 또는 피리딜기로 치환된 특정 페닐알킬-1,2,3,6-테트라히드로피리딘이 신경계에 신경 증식 요인 (NGF)의 작용과 유사한 신경 영양성 작용을 갖는다는 것, 및 손상되거나 생리 기능의 이상을 나타내는 세포의 기능을 회복시킬 수 있다는 것을 발견하였다.
그의 특징 중 하나에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 그의 염 및 용매화물 및 그의 4차 암모늄염에 관한 것이다:
(I)
[식 중,
Y는 -CH- 또는 -N-;
R1은 수소, 할로겐 또는 CF3, (C3-C4)알킬 또는 (C1-C 4)알콕시 기이고;
R2는 수소, 할로겐, 히드록실 또는 CF3, (C3-C4)알킬 또는 (C 1-C4)알콕시 기이고;
R3 및 R4는 각각 수소 또는 (C1-C3)알킬이고; 및
X는
(a) (C3-C6)알킬, (C3-C6)알콕시, (C3-C7 )카르복시알킬, (C1-C4)알콕시카르보닐(C3-C6)알킬, (C3-C7)카르복시알콕시 또는 (C1-C 4)알콕시카르보닐(C3-C6)알콕시;
(b) (C3-C7)시클로알킬, (C3-C7)시클로알콕시, (C3 -C7)시클로알킬메틸, (C3-C7)시클로알킬아미노 및 시클로헥세닐에서 선택되고, 할로겐, 히드록실, (C1 -C4)알콕시, 카르복실, (C1-C4)알콕시카르보닐, 아미노 또는 모노- 또는 디-(C1-C 4)알킬아미노에 의해 치환될 수 있는 라디칼; 또는
(c) 페닐, 페녹시, 페닐아미노, N-(C1-C3)알킬페닐아미노, 페닐메틸, 페닐에틸, 페닐카르보닐, 페닐티오, 페니술포닐, 페닐술피닐 및 스티릴에서 선택되고, 할로겐, CF3, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4)알킬아미노, (C1-C4)아실아미노, 카르복실, (C1-C4 )알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노- 또는 디-(C1-C4)알킬아미노카르보닐, 아미노(C1-C4)알킬, 히드록시(C1-C4)알킬 또는 할로게노(C1-C4)알킬에 의해 페닐기에서 단일 치환 또는 복수 치환될 수 있는 기이다.].
본 명세서에서 "(C1-C3)알킬"라는 용어는 메틸, 에틸, n-프로필 및 i-프로필기를 표시한다.
"(C1-C4)알킬"라는 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸 및 t-부틸기를 표시한다.
"(C3-C6)알킬"라는 용어는 3 내지 6 탄소 원자를 함유한 포화 또는 불포화 탄화수소 라디칼, 예를 들면 n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸 및 t-부틸, n-펜틸, i-펜틸, 네오펜틸, t-펜틸, n-헥실, i-헥실 등을 표시한다.
"알콕시"라는 용어는 알킬, 알케닐 또는 알키닐기로 치환된 히드록실기를 표시한다.
만약 X가 페닐기이면, 비페닐 라디칼에 사용되는 명명법은 IUPAC의 규칙에 따르고, 즉 2 개 고리의 위치 순서는 하기와 같고:
이 구조를 가진 라디칼은 하기와 같이 명명한다:
X가 페닐기의 4-위치에 있는 화학식 (I)의 화합물, 및 그의 염, 특히 약학적으로 허용되는 것, 및 그의 용매화물 및 그의 4차 암모늄염이 특히 유리한 화합물들이다.
X가 (c)기인 화학식 (I)의 화합물 중 바람직한 군은 페닐기가 1 내지 3 개의 할로겐, 1 내지 3 개의 CF3, 1 내지 3 개의 (C1-C4)알킬, 1 내지 3 개의 (C1-C4)알콕시, 1 내지 3 개의 시아노, 1 내지 3 개의 아미노, 1 내지 3 개의 모노- 또는 디-(C1-C4)알킬아미노, 1 내지 3 개의 (C1-C4)아실아미노, 1 내지 3 개의 카르복실, 1 내지 3 개의 (C1-C4)알콕시카르보닐, 1 내지 3 개의 아미노카르보닐, 1 내지 3 개의 모노- 또는 디-(C1-C4)알킬아미노카르보닐, 1 내지 3 개의 아미노(C1-C 4)알킬, 1 내지 3 개의 히드록시(C1-C4)알킬 또는 1 내지 3 개의 할로게노(C1-C4 )알킬에 의해 치환된 화합물에 의해 표시된다.
다른 바람직한 군은 Y가 -CH- 기이고, R1이 CF3인 화학식 (I)의 화합물로 이루어진다.
다른 바람직한 군은 Y가 질소 원자이고, R1이 염소 원자인 화학식 (I)의 화합물로 이루어진다.
본 발명에 따르는 특히 유리한 화합물들은 하기의 화합물들 및 그의 염이다:
1-[2-(4-이소부틸페닐)프로필]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘;
1-[(2S)-2-(4-이소부틸페닐)프로필]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘;
1-[(2R)-2-(4-이소부틸페닐)프로필]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘;
1-[2-(4-이소부틸페닐)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘;
1-[2-(4-t-부틸페닐)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘;
1-[2-(4-이소부틸페닐)-2-메틸프로필]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘;
1-[2-(4-이소프로필페닐)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘;
1-[2-(3'-클로로비페닐-4-일)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘;
1-[2-(2'-클로로비페닐-4-일)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘;
1-[2-(4'-클로로비페닐-4-일)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘;
1-[2-(4'-플루오로비페닐-4-일)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘;
1-[2-(3'-트리플루오로메틸비페닐-4-일)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘;
1-[2-(4-시클로헥실페닐)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘;
1-[2-(비페닐-4-일)-2-에틸]-4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘;
1-[2-(비페닐-4-일)-2-메틸프로필]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘;
1-[2-(4-페녹시페닐)-2-에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘;
1-[2-(4-벤질페닐)-2-에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘;
1-[2-(4-n-부틸페닐)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘;
1-[2-(비페닐-4-일)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘;
1-[2-(4-n-부톡시페닐)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘;
1-[2-(4-(3-에톡시카르보닐프로폭시)페닐)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘;
1-[2-(비페닐-4-일)에틸]-4-(6-클로로피리드-2-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘;
1-[2-(2,3'-디클로로비페닐-4-일)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘;
1-[2-(3-클로로비페닐-4-일)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘;
1-[2-(3',5'-디클로로비페닐-4-일)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘;
1-[2-(2',4'-디클로로비페닐-4-일)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘;
1-[2-(2-클로로비페닐-4-일)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘;
1-[2-(3'-클로로비페닐-4-일)-2-메틸프로필]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘;
1-[2-(2-플루오로비페닐-4-일)프로필]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘;
1-[2-(4-메톡시비페닐-3-일)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘;
1-[2-(4'-메톡시비페닐-4-일)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘;
1-[2-(4'-히드록시비페닐-4-일)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘;
1-[2-(4'-에톡시카르보닐부톡시비페닐-4-일)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘;
1-[2-(비페닐-3-일)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘;
1-[2-(3'-클로로-4'-플루오로비페닐-4-일)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘;
1-[2-(2'-트리플루오로메틸비페닐-4-일)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘;
1-[2-(3,4-디이소부틸페닐)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘;
1-[2-(3,4-디프로필페닐)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘;
1-[2-(4-시클로헥실페닐)에틸]-4-(6-클로로피리드-2-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘;
1-[2-(4-이소부틸페닐)프로필]-4-(6-클로로피리드-2-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘.
그의 특징 중 하나에 따르면, 본 발명은
(a) 하기 화학식 (II)의 아릴-1,2,3,6-테트라히드로피리딘을 하기 화학식 (III)의 화합물과 반응시키고;
(II)
(식 중, Y 및 R1은 상기에 정의된 바와 같다.)
(III)
(식 중, R2, R3, R4 및 X는 상기에 정의된 바와 같고, L은 이탈기, 예를 들면 염소, 브롬, 요오드 원자 또는 메탄술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시 또는 트리플루오로메틸술포닐옥시기이다.)
(b) 화학식 (I)의 생성된 화합물을 단리하고, 경우에 따라서는 그의 염 및 용매화물 및 그의 4차 암모늄염으로 전환시키는 것을 포함하는, 화학식 (I)의 화합물, 그의 염 및 용매화물 및 그의 4차 암모늄염의 제조 방법에 관한 것이다.
반응은 유기 용매 내에서, 실온 내지 사용된 용매의 환류점의 온도에서 실행된다.
사용되는 유기 용매는 바람직하게는 1 내지 6 탄소 원자를 갖는 지방족 알코올, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올 또는 n-펜탄올이나, 다른 용매, 예를 들면 헥산, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 술포란, 아세토니트릴, 피리딘 등을 사용할 수도 있다.
반응은 특히 L이 할로겐 원자인 경우, 유리하게는 염기성 물질, 예를 들면 알칼리 금속 카르보네이트 또는 트리에틸아민의 존재하에 실행된다.
반응 온도는 실온 (약 20 ℃) 내지 환류점의 온도에서 변할 수 있고, 이에 따라 반응 시간도 변한다. 일반적으로 환류 6 내지 12 시간 후 반응은 종결되고, 얻어진 최종 생성물은 통상적 방법에 의해 유리 염기 또는 그의 염의 형태로 전환될 수 있고, 상기 유리 염기는 경우에 따라서는 유기 용매, 예를 들면 알코올, 바람직하게는 에탄올 또는 이소프로판올, 1,2-디메톡시에탄 같은 에테르, 에틸 아세테이트, 아세톤 또는 헥산 같은 탄화수소 내에서 단순 염화에 의해 그의 염으로 전환된다.
다른 방법으로는, Y가 -CH-인 화학식 (I)의 화합물, 그의 염 및 용매화물 및 그의 4차 암모늄염은
(a) 하기 화학식 (IV)의 화합물을 하기 화학식 (V)의 산의 관능성 유도체와 반응시키고:
(IV)
(식 중, R1은 상기에 정의된 바와 같다.)
(V)
(식 중, R2, R3, R4 및 X는 상기에 정의된 바와 같다.)
(b) 하기 화학식 (VI)의 화합물의 카르보닐기를 환원하고:
(VI)
(c) 하기 화학식 (VII)의 중간체 피페리디놀을 탈수하고:
(VII)
(d) 화학식 (I)의 생성된 화합물을 단리하고 경우에 따라서는 그의 염 및 용매화물 및 그의 4차 암모늄염으로 전환시키는 것을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
상기 단계 (a)의 반응은 유기 용매 내에서 -10 ℃ 내지 반응 혼합물의 환류점 사이의 온도에서 편리하게 수행될 수 있다.
사용될 수 있는 화학식 (V)의 산의 적당한 관능성 유도체는 유리산 (경우에 따라서는 예를 들면 BOP로 활성화될 수 있다.), 무수물, 혼합된 무수물, 활성 에스테르 또는 산 할로겐화물, 바람직하게는 브로마이드이다. 활성 에스테르 중 P-니트로페닐 에스테르가 특히 바람직하지만, 메톡시페닐, 트리틸, 벤즈히드릴 및 이와 유사한 에스테르 들이 또한 적합하다.
반응 온도는 -10 ℃ 내지 환류점 사이에서 변할 수 있으나, 반응은 일반적으로 실온 내지 30-50 ℃에서 실행된다. 화학식 (V)의 산의 관능성 유도체로서 클로라이드가 사용되는 경우에서처럼, 발열 반응이라면 반응을 저온에서 실행하는 것이 바람직하다.
사용되는 반응 용매는 바람직하게는 할로겐화된 용매, 예를 들면 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 1,1,1-트리클로로에탄, 클로로포름 등, 또는 알코올, 예를 들면 메탄올 또는 에탄올이 사용되나, 사용되는 반응물들과 상용성이 있는 기타 유기 용매, 예를 들면 디옥산, 테트라히드로푸란 또는 헥산 같은 탄화수소를 사용할 수 있다.
반응은 양성자 수용체, 예를 들면 알칼리 금속 카르보네이트 또는 3차 아민의 존재하에서 편리하게 실행된다.
단계 (b)의 환원은 적당한 환원제, 예를 들면 보란/디메틸 술피드 같은 보란 착체, 알루미늄 하이드라이드 또는 착체 리튬 알루미늄 하이드라이드를 사용하여, 불활성 유기 용매에서 0 ℃ 내지 반응 혼합물의 환류점 사이의 온도에서 통상적 방법으로 편리하게 실행될 수 있다.
"불활성 유기 용매"는 반응을 방해하지 않는 용매를 의미하는 것으로 이해될 것이다. 이러한 용매의 예로서 디에틸 에테르 같은 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 1,2-디메톡시에탄이 포함된다.
본 발명을 실행하는 바람직한 방법에서, 반응은 환류점에서 경우에 따라서는 불활성 분위기에서 초기 화합물 (VI)에 대하여 과량의 보란/디메틸 술피드를 사용하여 실행된다. 환원은 정상적으로는 수 시간 후 종결된다.
단계 (c)의 탈수는 예를 들면 아세트산/황산 혼합물을 사용하여 실온 내지 사용되는 용매의 환류점 사이의 온도에서 실행이 용이하다.
바람직한 방법으로, 단계 (c)의 반응은 1 내지 3 시간 동안 약 110 ℃의 온도에서 가열된 아세트산/황산 혼합물 (부피비 1/3)에서 실행된다.
목적한 화합물은 종래의 방법에 의해 유리 염기 또는 그의 염의 형태로 단리 된다. 유리 염기는 유기 용매, 예를 들면 알코올, 바람직하게는 에탄올 또는 이소프로판올, 1,2-디메톡시에탄 같은 에테르, 에틸 아세테이트, 아세톤 또는 헥산 같은 탄화수소내에서 단순 염화에 의해 그의 염으로 전환될 수 있다.
얻어진 화학식 (I)의 화합물은 통상적 방법으로 단리될 수 있고, 경우에 따라서는 그의 산 부가염로 전환되거나 또는 산성기가 존재한다면 화합물의 양쪽성 특성은 염을 산 또는 염기와 함께 단리될 수 있도록 한다.
화학식 (VI) 및 (VII)의 화합물들은 하기 화학식 (i)로 표시될 수 있고, 이 화합물들은 화합물 (I)의 합성에서 주요 중간체이며, 이들은 신종 화합물들이고 또한 본 발명의 주제이다.
(i)
(식 중, R1, R2, R3, R4, X 및 Y는 상기에 정의된 바와 같고, W는 메틸렌기 또는 카르보닐기이다.)
화합물 (I)의 염이 약제의 투여용으로 제조된다면, 사용되는 산 또는 염기는 약학적으로 허용되어야 한다; 화합물 (I)의 염이 다른 목적으로 제조된다면 예를 들면 생성물의 순도를 향상시키기 위해 또는 분석적 평가를 용이하게 하기 위해 제조된다면 어떤 산 또는 염기라도 사용될 수 있다.
약학적으로 허용되는 염기를 가진 염의 예로서 알칼리 또는 알칼리 토금속 예를 들면 소듐, 포타슘, 칼슘 또는 마그네슘을 가진 염, 및 유기 염기를 가진 염 예를 들면 아민, 염기성 아미노산 (리신, 아르기닌, 히스티딘), 트로메타몰, N-메틸글루타민을 가진 염 등이 있다.
약학적으로 허용되는 산을 가진 염의 예로서 무기산 예를 들면 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 보레이트, 포스페이트, 술페이트, 하이드로젠술페이트 및 하이드로젠포스페이트 등을 가진 염, 및 유기산 예를 들면 시트레이트, 벤조에이트, 아스코르베이트, 메틸술페이트, 나프탈렌-2-술포네이트, 피크레이트, 푸마레이트, 말레에이트, 말로네이트, 옥살레이트, 숙시네이트, 아세테이트, 타르트레이트, 메실레이트, 토실레이트, 이세티오네이트, α-케토글루타레이트, α-글리세로포스페이트, 글루코오스-1-포스페이트 등을 가진 염이 있다.
Y가 -CH-인 화합물 (II)의 출발 아민은 공지의 화합물이거나 또는 공지의 화합물을 제조하기 위해 사용되는 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
Y가 N인 화합물 (II)의 출발 아민은 하기 화합물 (p)의 적당한 2-할로게노피리딘을 하기 화합물 (q)의 1,2,3,6-테트라히드로피리딘과 반응시켜 제조할 수 있다:
(p)
(q)
(식 중 P°는 보호기 예를 들면 벤질기이고, Z는 피리딘의 할로겐을 친핵치환할 수 있게 하는 치환기이다. 이러한 치환기의 예로서 트리알킬스타난 예를 들면 트리부틸스타난, 또는 그리냐아드 화합물이 있다.
1,2,3,6-테트라히드로피리딘은 그 후 적당한 조건에서 보호기의 절단에 의해 탈보호된다.
하기 화학식 (II')의 아민 및 그의 염은 신종 화합물이고 본 발명의 다른 주제이다:
(II')
(식 중, R1'는 할로겐, CF3, (C3-C4)알킬 또는 (C1-C 4)알콕시이다.)
화합물 (III)은
- 화학식 (V)의 산을 알코올로 환원하고 히드록실기를 이탈기로 전환함으로써, 또는
- R3 = R4 = H인 화합물 (III)를 제조하기 위해 공지된 프리델-크래프츠 반응에 따라 하기 화학식 (r)의 적당한 벤젠을 화학식 L-CH2-CO-Hal의 아실 할라이드와 루이스 산의 존재하에서 반응시키고, 하기 화학식 (s)의 생성된 케톤을 문헌에 기재된 공지된 방법에 따라 환원시킴으로써 제조할 수 있다:
(r)
(식 중, R2 및 X는 상기에 정의된 바와 같다.)
(s)
화학식 (V)의 산은 문헌에 기재된 통상적인 화합물이다. 이 화합물 다수가 통상 항염제로서 기재되어 있고, 그 예는 헥사프로펜, 테트리프로펜, 알클로페낙, 부티프로펜, 멕소프로펜, 이부페낙, 이부프로펜, 플루르비프로펜, 페노프로펜, 펜클로페낙 등이 있다.
X가 경우에 따라서는 페닐기로 치환되는 출발 물질 (III) 및 (V)는 본래의 방법, 수성 매질에서 진행되는 스즈끼 반응으로 제조될 수 있으며, 이는 신종 방법으로서 본 발명의 다른 주제이다.
따라서 본 발명의 다른 특성에 따르면 본 발명은 촉매, 강염기 및 상이동제의 존재 하에 이탈기로 치환된 페닐 유도체 및 벤젠보론산의 축합 반응에 의한 비페닐릴 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
그러므로 또한 본 발명은 하기 화학식 (t)의 화합물의 제조 방법에 있어서:
(t)
(식 중, 벤젠은 경우에 따라서는 치환될 수 있고, X'는 할로겐, CF3, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4)알킬아미노, (C1-C4)아실아미노, 카르복실, (C1-C4)알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노- 또는 디-(C1 -C4)알킬아미노카르보닐, 아미노(C1-C4)알킬, 히드록시(C1-C 4)알킬 또는 할로게노(C1-C4)알킬에 의해 경우에 따라서는 단일치환 또는 복수치환될 수 있는 페닐이다.)
하기 화학식 (w)의 화합물을 수성 매질 내에서 팔라듐염, 강염기 및 상이동제의 존재하에 화학식 X'-B(OH)2 (식 중, X'는 상기에 정의된 바와 같다.)의 벤젠보론산과 반응시키는 것으로 이루어진 방법에 관한 것이다:
(w)
(식 중, 벤젠은 경우에 따라서는 치환될 수 있고, L'는 L에 대해 상기에 정의된 것처럼 이탈기이다.).
좀더 구체적으로는 유리한 특성에 따르면 본 발명은 하기 화학식 (w')의 화합물을 수성 매질 내에서 팔라듐염, 강염기 및 상이동제의 존재하에 화학식 X'-B(OH)2 (식 중, X'는 상기에 정의된 바와 같다.)의 벤젠보론산과 반응시키는 것으로 이루어진 하기 화학식 (t')의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
(t')
[식 중, R2, R3, R4 및 X'는 상기에 정의된 바와 같고, G는 카르복실기 또는 L-CH2-기 (식 중 L은 상기에 정의된 것처럼 이탈기이다.)이다.]
(w')
(식 중, R2, R3, R4, G 및 L'는 상기에 정의된 바와 같다.)
바람직한 이탈기 L'는 브로마인 또는 트리플루오로메틸술포닐옥시기이다.
팔라듐 아세테이트가 바람직한 팔라듐염이다.
사용될 수 있는 강염기의 예로서 알카리 금속 히드록시드 또는 카르보네이트 예를 들면 소듐 히드록시드 또는 카르보네이트 또는 포타슘 히드록시드 또는 카르보네이트가 있다.
사용될 수 있는 상이동제는 테트라알킬암모늄 할로겐화물이고, 테트라부틸암모늄 브로마이드가 특히 유리하다.
반응은 유리하게는 30 ℃ 내지 환류점 사이, 특히 50 내지 80 ℃ 사이, 바람직하게는 약 70 ℃ 이하의 온도에서 혼합물을 가열하여 수행된다.
반응은 신속하게, 정상적으로는 조작 온도에 따라 수 시간 내에 종결된다.
화학식 (t')의 생성물 및 화학식 X'-B(OH)2 의 산은 문헌에 공지되어 있거나 또는 공지된 화합물에 사용되는 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다. 그러나 또한 합성 예들은 본 발명의 실험 부분에 포함되어 있다.
신경계에서 화합물 (I)의 활성은 신경원 생존의 평가를 위해 쥐의 배자의 해부된 중격부로부터 단리된 신경원을 사용하여 수행된 실험적 생존 시험에 의해, EP-0 458 696에 기재된 방법을 사용한 실험적 및 생체적 연구에서 증명될 수 있다.
좀더 구체적으로는 17 내지 18 일 된 쥐의 배자의 중격부를 무균 조건하의 해부 현미경 하에서 제거하고, 트립신/EDTA 배지 내에서 단리한다. 세포 현탁액을 5 % 의 송아지 혈청 및 5 %의 말의 혈청을 함유한 DME/햄 F12 (v:v) 배지 (Dulbecco Modified Eagle 배지/Ham's F12 영양 혼합물 - R.G.Ham, Proc.Nat.Sci.,1965,53:288) 속의 배양 플라스크에 놓고, 37 ℃에서 90 분 동안 유지시킨다. 이 처리는 비신경원 세포의 제거를 가능하게 한다.
그 후 신경 아세포는 셀레늄 (30 nM) 및 트랜스페린 (1.25 μM)를 함유하는 DME/햄 F12 배지로 이루어진 비혈청 배양 배지에서 17 x 104 세포/cm2의 속도로 적정 플레이트의 웰에 접종한다. 각 웰은 폴리-L-리신으로 처리된 것이다. 접종된 플레이트는 오븐 내의 인큐베이터에 놓는다. (37 ℃; 5 % CO2)
시험 화합물들은 DMSO에 용해시키고, 필요하다면 배지로 희석한다.
신경아세포들은 시험 화합물 또는 상응하는 용매들을 함유하는 플레이트에서 배지를 변화시키지 않고 4 일 동안 방치한다.
4 일 후 배지를 배양 배지에 용해된 테트라졸륨염 (0.15 mg/mL)으로 교체한다. 그 후 세포들을 37 ℃의 오븐에 4 시간 동안 놓는다. 살아있는 세포의 미토콘드리아의 숙신산 탈수소효소는 테트라졸륨염을 포르마잔 블루로 환원시키고, 그의 광학적 밀도는 DMSO의 용해 후 540 nm에서 측정된다; 상기 밀도는 살아있는 세포수에 대하여 직선 관계를 갖는다. (Manthorpe et al., Dev.Brain Res., 1988, 25:191-198)
시험 화합물을 함유하는 군과 제어군의 차이는 통계적 분석 (two-tailed Dunnett t-test)에 의해 평가되었다.
상기 시험에서 화학식 (I)의 화합물은 EP-0 458 696에 기재된 화합물만큼 또는 그보다 더 효과적임이 입증되었고, 화학식 (I)의 일부 화합물들은 신경원 생존에 대하여 그 효율이 EP-0 458 696에 기재된 화합물 A의 2 배이다.
이들의 잠재적 신경 보호 활성 및 저독성 덕분으로(약으로서 그의 용도로 상용가능함) 화학식 (I)의 화합물, 약학적으로 허용되는 그의 부가염, 그의 용매화물 및 그의 4차 암모늄염은 신경원 퇴화와 관련된 모든 질병의 치료 및/또는 예방에 지시된 약학적 조성물의 제조용으로 사용될 수 있다. 좀더 구체적으로는 본 발명의 화합물들은 이들 화합물만으로 또는 CNS에 작용하는 유효 성분들, 예를 들면 선택적 M1 콜린양작용의 NMDA 길항 물질 또는 누트로픽스, 예를 들면 피라세탐과 함께 처방하여 또는 조합하여 특히 하기의 증상에 사용될 수 있다: 기억 장애, 혈관성 치매, 뇌염후 장애, 졸중후 장애, 두부 외상으로 인한 외상후 증후군, 대뇌 무산소증에 의한 장애, 알츠하이머병, 노인성 치매, 피질하 치매 예를 들면 헌팅톤 무도병 및 파킨스병, AIDS 에 의한 치매, 이환 상태 또는 교감 신경 또는 감각 신경 손상에 의한 신경 장애, 뇌 질병들 예를 들면 대뇌부종, 척수 소뇌의 퇴화 및 운동 신경원 퇴화 예를 들면 근위축성측삭 경화증.
다른 특징에 따르면 본 발명은 본 발명에 따른 화합물의 약학적 유효량을 그 자체로 또는 종래의 약학적 담체와 혼합하여 환자에게 필요할 때 투여하는 것으로 이루어진 전술된 질병들의 치료법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 통상 경구적, 비경구적, 설하 또는 경피적으로 투여된다. 본 발명의 방법에 의하여 대뇌 또는 신경원 장애를 치료하기 위해 투여되는 유효 성분의 양은 환자의 체중 및 치료될 질병의 종류와 정도에 의존한다. 그러나, 바람직한 단위 투여량은 일반적으로 생성물의 0.5 내지 700 mg, 유리하게는 2 내지 300 mg 및 바람직하게는 5 내지 150 mg, 예를 들면 5 와 50 mg 사이, 즉 1, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40 또는 50 mg 을 포함할 것이다. 이들 단위 투여량은 정상적으로는 1일 1회 이상, 예를 들면 1 일 2, 3, 4, 또는 5 회, 바람직하게는 1 일 1 내지 3 회 투여되고, 총 인체 투여량은 1일 1 내지 1400 mg, 유리하게는 1일 2 내지 900 mg, 에를 들면 1일 3 내지 500 mg, 좀더 편리하게는 1일 10 내지 300 mg 이다.
경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 경피 또는 직장 투여를 위한 본 발명의 약학적 조성물에서, 상기 질병들의 치료를 위해 유효 성분은 처방의 단일한 형태, 예를 들면 냉동 건조 형태로서 또는 종래의 약학적 담체와 혼합된 형태로 투여될 수 있다. 투여의 적당한 단일 형태는 경구형 예를 들면 단리될 수 있는 정제형, 젤라틴 캡슐형, 분제형, 과립제형 또는 경구적으로 취할 수 있는 용액 또는 현탁액형, 설하 및 구강형 투여, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여, 국부형 투여 및 직장형 투여를 포함한다.
정제형에서 고형 조성물이 제조될 때 주된 유효 성분은 약학적 부형제 예를 들면 젤라틴, 전분, 락토오스, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 아라비아 고무 등과 혼합된다. 정제는 수크로오스 또는 다른 적당한 물질로 피복되거나 그렇지 않으면 연장된 또는 지연된 활성을 갖도록 처리되어 유효 성분의 사전 결정된 양을 지속적으로 방출하도록 한다.
젤라틴 캡슐형의 제제는 희석제로 유효 성분을 혼합하고 수득된 혼합물을 부드럽거나 딱딱한 젤라틴 캡슐에 부어서 수득될 수 있다.
시럽 또는 엘릭시르 형태의 제제는 바람직하게는 열량이 없는 감미료, 살균, 향미 및 적당한 색으로서 메틸파라벤 및 프로필 파라벤을 유효 성분과 함께 함유할 수 있다.
수중 분산성 과립제 또는 분제는 유효 성분을 분산제 또는 습윤제와 함께 또는 현탁제 예를 들면 폴리비닐피롤리돈 및 감미료 또는 향미조정제와 함께 함유할 수 있다.
직장 투여는 좌약을 사용하여 실행되고, 직장 온도에서 용융하는 결합제, 예를 들면 코코아 버터 또는 폴리에틸렌 글리콜과 함께 제조된다.
비경구적 투여는 수성 현탁액, 염수 또는 약학적으로 상용성이 있는 분산제 및/또는 습윤제 예를 들면 프로필렌 글리콜 또는 부틸렌 글리콜을 함유하는 무균의 주사용 용액을 사용하여 실행된다.
유효 성분은 또한 적합하다면 하나 이상의 담체 또는 첨가제와 함께 미소 캡슐로서 처방된다.
본 발명에 따르는 약학적 조성물들에서 유효 성분들은 또한 시클로덱스트린 또는 에테르 또는 그의 에스테르 중의 착체를 함유하는 형태일 수 있다.
하기 실시예들이 본 발명을 더욱 명확히 그러나 제한함이 없이 설명히고 있다.
제조 1
2-트리플루오로메틸벤젠보론산
1.36 mL (0.01 mmol)의 2-브로모트리플루오로메틸벤젠 및 10 mL의 무수 에틸 에테르를 아르곤 분위기에서 혼합한다. 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 7 mL의 BuLi (1.6 M의 헥산 용액)을 첨가하고, 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 방치한다. 그런 다음 혼합물을 3 mL의 트리이소프로필보레이트 (0.0125 mol) 및 15 mL의 무수 THF의 용액으로 아르곤 분위기의 -78 ℃에서 이동시킨다.
혼합물을 -78 ℃에서 3 시간 동안, 그 후 실온에서 밤 동안 방치한다. 그런 다음 1 N의 염산 수용액에 붓고 에틸 에테르로 추출한 후 유기상은 소듐 술페이트를 사용하여 건조시키고 용매는 감압하에 증발 제거한다.
잔류물은 헥산으로 처리하고, 생성된 침전물은 여과하여 0.7 g의 표제 화합물을 얻는다. 녹는점 = 140 - 143 ℃
제조 2
3-클로로벤젠보론산
2-브로모트리플루오로메틸벤젠 대신 3-브로모클로로벤젠을 사용한 것을 제외하고는 제조 1에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 얻는다. 녹는점 = 176 - 178 ℃
제조 3
(2-클로로-4-메톡시페닐)아세트산
3i/ 2-클로로-4-메톡시아세토페논
14.3 g (0.11 mol)의 3-클로로아니솔을 9.3 mL (0.13 mol)의 아세틸 클로라이드 및 350 mL의 메틸렌 클로라이드의 혼합물에 0 ℃에서 첨가한다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 온도를 0 ℃로 유지하면서 24 g (0.18 mol)의 알루미늄 클로라이드를 첨가한 후 반응을 이 온도에서 2 시간 동안 진행시킨다. 20 mL의 1 N 염산 용액 및 20 mL의 물을 첨가한다. 2 개의 상이 단리되면, 유기상을 물로 세척하여 소듐 술페이트를 사용하여 건조시키고 여과하여 용매는 감압하에 증발 제거한다. 조 생성물은 8/2 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 용리액으로 사용한 실리키 겔 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻는다.
3ii/ 4-(2-클로로-4-메톡시벤질티오카르보닐)모르폴린
5.52 g (0.03 mol)의 상기 단계의 생성물, 7.1 mL의 모르폴린 및 1.15 g의 황의 혼합물을 130 ℃에서 4 시간 동안 가열한다. 1 N 염산 용액을 첨가하고 혼합물은 에틸 아세테이트로 추출한다. 2 개의 상으로 단리되고, 유기상은 소듐 술페이트를 사용하여 건조시키고 용매는 감압하에 증발 제거한다. 조 생성물은 2.5 mL의 에틸 아세테이트로 처리하고, 형성된 침전물은 여과하여 표제 화합물을 얻는다. 녹는점 = 100 - 102 ℃
3iii/ (2-클로로-4-메톡시페닐)아세트산
6.6 g의 상기 단계에서 얻어진 생성물, 35 mL의 에탄올 및 3 g 수산화나트륨의 55 mL 물의 용액의 혼합물을 8 시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 에틸 에테르로 세척하고 수용액을 1 N 염산 용액으로 산성화하고, 에틸 에테르로 추출한다. 유기상은 소듐 술페이트를 사용하여 건조시키고 여과하여 용매는 감압하에 증발 제거하여 표제 화합물을 얻는다. 녹는점 = 115 - 117 ℃
제조 4
(2-클로로-4-히드록시페닐)아세트산
제조 3에서 얻은 1.6 g (8 mmol) 의 (2-클로로-4-메톡시페닐)아세트산의 13 mL 의 브롬산 (48 % 수용액)의 용액을 2 시간 동안 환류시킨다. 냉각 후 수산화암모늄을 pH가 염기성이 될 때까지 첨가하고, 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 물을 수성 상으로부터 증발시키고, 잔류물은 수회 에탄올로 세척하여 표제 화합물을 얻는다.
실시예 1
1-[2-(4-이소부틸페닐)프로필]-4-(3-플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드
1a/ 에틸 2-(4-이소부틸페닐)프로피오네이트
가스성 염산을 50 g (0.242 mol) 의 2-(4-이소부틸페닐)프로피온산의 700 mL 무수 에탄올 용액에 1 시간 동안 기포로 주입한 후 혼합물을 2 시간 동안 환류시킨다. 용매는 증발 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트로 회수한다. 혼합물은 소듐 비카르보네이트 수용액으로 세척하고, 소듐 술페이트를 사용하여 건조시키고 용매는 감압하에 증발 제거하여 표제 화합물을 얻는다.
1b/ 2-(4-이소부틸페닐)프로필 알코올
20 ℃로 유지된 온도에서 59 g (0.25 mol)의 상기 단계의 화합물의 450 mL 에틸 에테르 용액을 질소 분위기 하에서 9.55 g의 리튬 알루미늄 하이드라이드의 50 mL 에틸 에테르의 현탁액에 첨가한다. 반응 혼합물은 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 60 mL의 95 % 에탄올 용액 및 60 mL의 물을 조심스럽게 첨가하여 미반응 하이드라이드를 파괴한다. 형성된 염은 여과하고, 여과액은 감압하에 증발 제거하여 표제 화합물을 얻는다.
1c/ 2-(4-이소부틸페닐)프로필 메탄술포네이트
15.5 g (0.08 mol)의 상기 단계의 화합물, 100 mL의 메틸렌 클로라이드 및 24.2 g (0.1774 mol)의 트리에틸아민의 혼합물을 0-5 ℃로 냉각시키고, 12.9 g (0.1774 mol)의 메실 클로라이드의 10 mL 메틸렌 클로라이드의 용액을 첨가한다. 혼합물은 실온에서 5 시간 동안 교반한다. 용액은 그 후 1 N 염산 용액, 물, 소듐 비카르보네이트 수용액, 그 후 다시 물로 세척한다. 유기상은 소듐 술페이트를 사용하여 건조시키고 용매는 감압하에 증발 제거하여 표제 화합물을 얻는다.
1d/ 1-[2-(4-이소부틸페닐)프로필]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3, 6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드
2.63 g (0.01 mol)의 4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘, 4.2 mL (0.03 mol)의 트리에틸아민 및 4 g (0.01 mol)의 2-(4-이소부틸페닐)-1-(메틸술포닐옥시)프로판의 40 mL 이소프로판올의 혼합물을 밤 동안 환류시킨다. 용매는 감압하에 증발 제거하고 잔류물은 8/2 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 용리액으로 사용한 실리카 겔 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제한다. 생성된 오일 중 히드로클로라이드는 염산의 에틸 에테르 용액으로 제조된다. 얻어진 침전물은 여과되고 아세톤으로부터 결정화된다. 녹는점 = 190 - 192 ℃
실시예 2
1-[(2S)-2-(4-이소부틸페닐)프로필]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드
2a/ 1-[(2S)-2-(4-이소부틸페닐)프로피오닐]-4-히드록시-4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페리딘
2.06 g (0.01 mol)의 (2S)-2-(4-이소부틸페닐)프로피온산, 35 mL의 메틸렌 클로라이드, 2.09 g (0.015 mol)의 트리에틸아민, 2.45 g (0.01 mol)의 4-(3-트리플루오로메틸페닐)-4-피페리디놀 및 4.42 g (0.01 mol)의 BOP를 혼합하고, 용액을 실온에서 1.5 시간 동안 교반한다. 그런 다음 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 물, 1 N 염산, 물, 1 N 수산화나트륨 및 물로 세척한다. 유기상은 소듐 술페이트를 사용하여 건조시키고 용매는 감압하에 증발 제거한다. 생성된 조 오일은 9/1 에틸 아세테이트/시클로헥산 혼합물을 용리액으로 사용한 실리카 겔 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제한다. 3.3 g의 표제 생성물을 단리한다. 녹는점 = 123 - 125 ℃. = -66.7 ° ( c=1%, MeOH ).
2b/ 1-[(2S)-2-(4-이소부틸페닐)프로필]-4-히드록시-4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페리딘 히드로클로라이드
30 mL의 테트라히드로푸란 중의 3.0 g (0.0069 mol)의 상기 단계의 생성물을 환류점까지 가열하고, 20 mL의 테트라히드로푸란 중의 2.09 mL (0.02 mol)의 보란/디메틸 술피드를 첨가한다. 혼합물을 4 시간 동안 환류하고, 용액을 10-15 ℃로 냉각하고, 15 mL의 메탄올을 조심스럽게 적가한다. 혼합물을 15 분 동안 실온에서 교반한 후 30 분 동안 환류하에서 교반한다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 묽은 암모니아 수용액으로 회수한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상은 물로 세척하고, 소듐 술페이트를 사용하여 건조시키고 용매는 감압하에 증발 제거하여 3.0 g의 조 오일을 얻는다. 히드로클로라이드를 염산의 이소프로판올 포화 용액으로 처리하여 표제 화합물을 얻는다. 녹는점 = 250 - 252 ℃. = +35.01 ° ( c=1%, MeOH ).
2c/ 1-[(2S)-2-(4-이소부틸페닐)프로필]-4-(3-트리플루오로메틸페닐) 1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드
1.3 g (0.0023 mol)의 상기 단계의 생성물을 10 mL의 아세트산에 용해시키고, 3 mL의 96 % 황산을 첨가하고 혼합물을 110 ℃에서 2 시간 동안 가열한다. 이것을 물/얼음 혼합물에 붓고, 진한 수산화나트륨 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 에테르로 추출한다. 유기상은 물로 세척하고 소듐 술페이트를 사용하여 건조시키고 용매는 감압하에 증발 제거하여 1.25 g의 조 오일을 얻는다. 히드로클로라이드를 염산의 이소프로판올 포화 용액으로 처리하여 표제 화합물을 얻고, 아세톤으로부터 결정화한다. 녹는점 = 223 - 225 ℃. = +46.8 ° ( c=1%, MeOH ).
실시예 3
1-[(2R)-2-(4-이소부틸페닐)프로필]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드
3a/ 1-[(2R)-2-(4-이소부틸페닐)프로피오닐]-4-히드록시-4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페리딘
(2R)-2-(4-이소부틸페닐)프로피온산을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2a에 기재된 방법에 따라 표제 생성물을 얻는다. 녹는점 = 122 - 124 ℃. = +68.7 ° ( c=1%, MeOH ).
3b/ 1-[(2R)-2-(4-이소부틸페닐)프로필]-4-히드록시-4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페리딘 히드로클로라이드
단계 3a의 화합물을 사용하여 실시예 2b에 기재된 방법에 따라 표제 생성물을 얻는다. 녹는점 = 257-260 ℃. = -37.2 ° ( c=1%, MeOH ).
3c/ 1-[(2R)-2-(4-이소부틸페닐)프로필]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드
단계 3b의 화합물을 사용하여 실시예 2c에 기재된 방법에 따라 표제 생성물을 얻는다. 녹는점 = 224-226 ℃. = -45.6 ° ( c=1%, MeOH ).
실시예 4
1-[2-(4-이소부틸페닐)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드
4a/ 1-브로모-2-(4-이소부틸페닐)에탄
5 g (0.0373 mol)의 이소부틸벤젠, 67 mL의 메틸렌 클로라이드 및 9.86 g (0.0489 mol)의 브로모아세틸 브로마이드의 혼합물을 0-5 ℃로 냉각시키고, 5.75 g (0.0431 mol)의 알루미늄 트리클로라이드를 첨가한다. 혼합물을 0-5 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후 실온에서 밤 동안 방치한다. 이것을 물/얼음 혼합물에 붓고, 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 유기상은 소듐 술페이트를 사용하여 건조시키고 용매는 감압하에 증발 제거한다. 4.6 g (0.018 mol)의 생성된 오일을 9.7 mL (0.123 mol)의 트리플루오로아세트산 및 12.7 mL (0.0792 mol)의 트리에틸실란과 혼합하고, 혼합물을 80 ℃에서 4 시간 동안 가열한다. 그런 다음 소듐 비카르보네이트 포화 수용액을 pH가 염기성이 될 때까지 첨가하고, 혼합물을 에틸 에테르로 추출하고, 유기상은 소듐 술페이트를 사용하여 건조시키고 용매는 감압하에 증발 제거한다. 생성된 조 오일은 시클로헥산을 용리액으로 사용한 실리카 겔 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻는다. TLC (박층 크로마토그래피) (용리액: 시클로헥산): Rf = 0.5.
4b/ 1-[2-(4-이소부틸페닐)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드
2.5 g (0.0095 mol)의 4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘, 50 mL의 부탄올, 3.94 g (0.0285 mol)의 무수 포타슘 카르보네이트 칩 및 2.3 g (0.0095 mol)의 상기 단계의 생성물의 혼합물을 8 시간 동안 환류시킨다. 용매는 감압하에 증발 제거하고, 잔류물은 에틸 아세테이트로 회수하고, 혼합물은 물로 세척하여 소듐 술페이트를 사용하여 건조시키고 용매는 감압하에 증발 제거한다. 생성된 오일의 히드로클로라이드는 염산의 이소프로판올 포화 용액으로 처리하여 제조하고, 2.4 g의 표제 화합물을 얻어, 이소프로판올로부터 결정화한다. 녹는점 = 242 - 246 ℃. TLC (용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 = 1/1): Rf = 0.6.
실시예 5
1-[2-(4-t-부틸페닐)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드
5a/ 1-브로모-2-(4-t-부틸페닐)에탄
이소부틸벤젠 대신 t-부틸벤젠을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 4a에 기재된 방법에 따라 표제 생성물을 얻는다. TLC (용리액: 시클로헥산): Rf = 0.6.
5b/ 1-[2-(4-t-부틸페닐)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드
단계 5a의 화합물을 사용하여 실시예 4b에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 얻는다. TLC (용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 = 1/1): Rf = 0.7.
실시예 6
1-[2-(4-이소부틸페닐)-2-메틸프로필]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 옥살레이트
6a/ 2-(4-이소부틸페닐)-2-메틸프로피온산
5 g (0.0227 mol)의 에틸 2-(4-이소부틸페닐)프로피오네이트 (실시예 1a) 를 50 mL의 DMF에 용해시키고, 1.6 g (0.025 mol)의 소듐 하이드라이드를 조금씩 첨가한다. 30 분 후 3.2 mL (0.0375 mol)의 요오드화 메틸을 첨가한다. 혼합물은 실온에서 2 시간 동안 교반한 후 물/얼음 혼합물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 물로 세척하고, 소듐 술페이트를 사용하여 건조시키고 용매는 감압하에 증발 제거한다. 5.7 g의 생성된 오일을 5.7 g의 수산화칼륨, 35 mL의 물 및 35 mL의 무수 에탄올과 혼합하고, 혼합물을 2 시간 동안 환류시킨다. 에탄올은 감압하에 증발 제거히고, 잔류물은 에틸 아세테이트로 세척하고, 수성 상은 염산으로 산성화하여 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상은 소듐 술페이트를 사용하여 건조시키고 용매는 증발 제거하여 표제 화합물을 반고체 오일 형태로 얻는다.
6b/ 1-[2-(4-이소부틸페닐)-2-메틸프로피오닐]-4-히드록시-4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페리딘
2.86 g (0.013 mol)의 상기 단계의 산, 45 mL의 메틸렌 클로라이드, 2.7 mL (0.0195 mol)의 트리에틸아민, 3.18 g (0.013 mol)의 4-히드록시-4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페리딘 및 5.74 g (0.013 mol)의 BOP을 혼합하고, 그 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반한다. 용매는 감압하에서 증발 제거하고, 잔류물은 에틸 아세테이트로 회수하고, 혼합물은 물, 1 N 염산, 물, 1 N 수산화나트륨 및 물로 세척하고, 유기상은 소듐 술페이트를 사용하여 건조시키고 여과하고 용매는 증발 제거하여 오일을 얻는다. 상기를 이소프로필 에테르로부터 결정화하여 1.5 g의 표제 화합물을 얻는다. 녹는점 = 158 - 160 ℃. TLC (용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 = 7/3): Rf = 0.4.
6c/ 1-[2-(4-이소부틸페닐)-2-메틸프로필]-4-히드록시-4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페리딘 히드로클로라이드
30 mL의 테트라히드로푸란 중의 2.78 g (0.00622 mol)의 상기 단계의 화합물을 환류점까지 가열하고, 20 mL의 테트라히드로푸란 중의 1.9 mL (0.0186 mol)의 보란/디메틸 술피드를 첨가하고, 4 시간 동안 환류시킨다. 용액을 10-15 ℃로 냉각하고, 15 mL의 메탄올을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안, 환류하에서 30 분 동안 교반한다. 용매는 감압하에서 증발 제거하고, 잔류물은 물 (15 mL)로 세척하여, 진한 수산화 암모늄을 pH가 염기성이 될 때까지 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물은 물로 세척하고, 유기상은 소듐 술페이트를 사용하여 건조시키고 용매는 감압하에 증발 제거하여 3 g의 오일을 얻는다. 이것을 염산의 이소프로판올 포화 용액으로 처리하여 염화하고 1.4 g의 표제 화합물을 얻는다. 녹는점 = 263 - 265 ℃. TLC (용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 = 7/3): Rf = 0.3 (염기).
6d/ 1-[2-(4-이소부틸페닐)-2-메틸프로필]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 옥살레이트
1.2 g (0.0025 mol)의 상기 단계의 화합물, 10 mL의 빙초산 및 3 mL의 96 % 황산을 2 시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 물/얼음 혼합물에 붓고, 20 % 수산화나트륨 용액을 pH가 염기성이 될 때까지 첨가하고, 생성된 혼합물은 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상은 물로 세척하고 소듐 술페이트를 사용하여 건조시키고 용매는 감압하에 증발 제거하여 오일을 얻는다. 이것을 이소프로판올 중 옥살산으로 처리하여 표제 화합물을 얻는다. 녹는점 = 164 - 165 ℃.
실시예 7
1-[2-(4-이소프로필페닐)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드
7a/ 1-브로모-2-(4-이소프로필페닐)에탄
4.6 g (0.030 mol)의 쿠멘, 50 mL의 메틸렌 클로라이드 및 2.86 mL (0.033 mol)의 브로모아세틸 브로마이드의 혼합물을 0-5 ℃로 냉각시키고, 4 g (0.030 mol)의 알루미늄 트리클로라이드를 첨가한다. 혼합물을 0-5 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 실온에서 4 시간 동안 교반한다. 이것을 물/얼음 혼합물에 붓고, 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 유기상은 소듐 술페이트를 사용하여 건조시키고 용매는 감압하에 증발 제거한다. 8.5 g의 생성된 오일을 19 mL (0.246 mol)의 트리플루오로아세트산 및 24.6 mL (0.154 mol)의 트리에틸실란과 혼합하고, 혼합물을 80 ℃에서 4 시간 동안 가열한다. 그 후 소듐 비카르보네이트 포화 수용액을 pH가 염기성이 될 때까지 첨가하고, 혼합물은 에틸 아세테이트로 추출하고 유기상은 소듐 술페이트를 사용하여 건조시키고 용매는 감압하에 증발 제거하여 10 g의 표제 화합물을 얻는다.
7b/ 1-[2-(4-이소프로필페닐)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3, 6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드
3.7 g (0.014 mol)의 4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘, 74 mL의 부탄올, 4.8 g (0.035 mol)의 무수 포타슘 카르보네이트 칩 및 4 g (0.018 mol)의 상기 단계의 생성물의 혼합물을 5 시간 동안 환류시킨다. 용매는 감압하에 증발 제거하고, 잔류물은 에틸 아세테이트로 회수하고, 혼합물은 물로 세척하고 소듐 술페이트를 사용하여 건조시키고 용매는 감압하에 증발 제거한다. 생성된 오일의 히드로클로라이드는 염산의 이소프로판올 포화 용액으로 처리하여 제조하고, 2 g의 표제 화합물을 얻고, 이소프로판올로부터 결정화한다. 녹는점 = 262 - 263 ℃. TLC (용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 = 1/1): Rf = 0.7.
실시예 8
1-[2-(3'-클로로비페닐-4-일)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘
8a/ 1-브로모-2-(3'-클로로비페닐-4-일)에탄
5 g (0.026 mol)의 3-클로로비페닐, 50 mL의 메틸렌 클로라이드 및 6.95 g (0.034 mol)의 브로모아세틸 브로마이드의 혼합물을 0-5 ℃로 냉각시키고 4 g (0.030 mol)의 알루미늄 트리클로라이드를 첨가한다. 혼합물은 실온에서 4 시간 동안 교반한다. 이것을 물/얼음 혼합물에 붓고, 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 유기상은 1 N 염산 용액으로 세척하고 소듐 술페이트를 사용하여 건조시키고 용매는 감압하에 증발 제거한다. 7 g의 생성된 오일을 12.1 mL (0.156 mol)의 트리플루오로아세트산 및 15.8 mL (0.0986 mol)의 트리에틸실란과 혼합하고, 혼합물을 80 ℃에서 4 시간 동안 가열한다. 그런 다음 소듐 비카르보네이트 포화 수용액을 pH가 염기성이 될 때까지 첨가하고, 혼합물은 에틸 에테르로 추출하고, 유기상은 소듐 비카르보네이트 용액으로 세척하고 소듐 술페이트를 사용하여 건조시키고 용매를 감압하에서 증발시켜 표제 화합물을 얻는다.
8b/ 1-[2-(3'-클로로비페닐-4-일)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)- 1,2,3,6-테트라히드로피리딘
2.63 g (0.010 mol)의 4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘, 80 mL의 부탄올, 3.5 g (0.025 mol)의 무수 포타슘 카르보네이트 칩 및 2.63 g의 상기 단계의 생성물의 혼합물을 5 시간 동안 환류시킨다. 염들을 여과하고, 용매는 감압하에 증발 제거하고, 잔류물울 에틸 아세테이트로 회수하여 혼합물을 물로 세척하고, 소듐 술페이트를 사용하여 건조시키고 용매는 감압하에 증발 제거한다. 조 생성물은 3/7 에틸 아세테이트/시클로헥산 혼합물을 용리액으로 사용한 실리카 겔 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제한다. Rf = 0.5. 2 g 의 표제 화합물을 얻는다. 녹는점 = 85 - 87 ℃.
실시예 9
1-[2-(2'-클로로비페닐-4-일)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드
9a/ 1-브로모-2-(2'-클로로비페닐-4-일)에탄
3-클로로비페닐 대신 5 g의 2-클로로비페닐을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 8a에 기재된 방법에 따라 8 g의 표제 화합물을 얻는다.
9b/ 1-[2-(2'-클로로비페닐-4-일)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드
단계 9a의 화합물을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 8b에 기재된 방법에 따라 조 1-[2-(2'-클로로비페닐-4-일)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘을 얻는다. 이것을 2/8 에틸 아세테이트/시클로헥산 혼합물을 용리액으로 사용한 실리카 겔 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제한다; Rf = 0.5. 히드로클로라이드를 이소프로판올 중 염산의 포화 용액으로 제조한다. 생성물은 이소프로판올로부터 결정화하여 5 g 의 표제 화합물을 얻는다. 녹는점 = 227 - 230 ℃.
실시예 10
1-[2-(4'-클로로비페닐-4-일)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘
10a/ 1-브로모-2-(4'-클로로비페닐-4-일)에탄
3-클로로비페닐 대신 5 g의 4-클로로비페닐을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 8a에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 얻는다.
10b/ 1-[2-(4'-클로로비페닐-4-일)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘
단계 10a의 화합물을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 8b에 기재된 방법에 따라 표제 조 화합물을 얻는다. 이것을 2/8 에틸 아세테이트/시클로헥산 혼합물을 용리액으로 사용한 실리카 겔 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제한다; Rf = 0.5. 4 g 의 백색 고체의 표제 화합물을 얻고, 에틸 아세테이트로부터 결정화한다. 녹는점 = 146 - 148 ℃.
실시예 11
1-[2-(4'-플루오로비페닐-4-일)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드
11a/ 1-브로모-2-(4'-플루오로비페닐-4-일)에탄
3-클로로비페닐 대신 4-플루오로비페닐을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 8a에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 얻는다.
11b/ 1-[2-(4'-플루오로비페닐-4-일)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드
단계 11a의 화합물을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 8b에 기재된 방법에 따라 조 1-[2-(4'-플루오로비페닐-4-일)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘을 얻는다. 히드로클로라이드를 이소프로판올 중 염산의 포화 용액으로 제조한다. 이렇게하여 표제 화합물을 얻고 이소프로판올로부터 결정화한다. 녹는점 = 257 - 259 ℃. TLC (용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 = 1/1): Rf = 0.5.
실시예 12
1-[2-(3'-트리플루오로메틸비페닐-4-일)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드
3-클로로비페닐 대신 3-트리플루오로메틸비페닐로 출발하는 것을 제외하고는 실시예 8에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 얻는다. 녹는점 = 229 - 233 ℃.
실시예 13
1-[2-(4-시클로헥실페닐)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드
13a/ 1-브로모-2-(4-시클로헥실페닐)에탄
3-클로로비페닐 대신 10 g의 시클로헥실벤젠을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 8a에 기재된 방법에 따라 5.56 g의 표제 화합물을 얻는다.
13b/ 1-[2-(4-시클로헥실페닐)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드
단계 13a의 화합물을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 8b에 기재된 방법에 따라 조 1-[2-(4-시클로헥실페닐)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘을 얻는다. 이것을 9/1 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 용리액으로 사용한 실리카 겔 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제한다. 히드로클로라이드를 이소프로판올 중 염산의 포화 용액으로 제조하여 2.55 g의 표제 화합물을 얻는다. 녹는점 = 255 - 260 ℃. TLC (용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 = 7/3): Rf = 0.5.
실시예 14
1-[2-(비페닐-4-일)-2-에틸]-4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 옥살레이트
1 g (0.0047 mol)의 4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘, 20 mL의 부탄올, 1.6 g (0.012 mol)의 무수 포타슘 카르보네이트 칩 및 1.2 g의 1-브로모-2-(비페닐-4-일)에탄을 5 시간 동안 환류시킨다. 염들을 여과하고, 용매를 감압하에 증발 제거하고, 잔류물울 에틸 아세테이트로 회수하여 혼합물을 물로 세척하고, 소듐 술페이트를 사용하여 건조시키고 용매는 감압하에 증발 제거한다. 생성된 오일의 옥살레이트는 아세톤 중의 옥살산으로 처리하여 제조한다. 표제 화합물을 얻고, 에탄올로부터 결정화한다. 녹는점 = 211 - 215 ℃. TLC (용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 = 1/1): Rf = 0.6.
실시예 15
1-[2-(비페닐-4-일)-2-메틸프로필]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드
15a/ 에틸 비페닐-4-일아세테이트
45 g의 비페닐-4-일아세트산 (0.212 mol)을 650 mL의 무수 에탄올에 용해시킨다. 가스성 염산을 용액에 1 시간 동안 기포로 주입하고, 용액을 2 시간 동안 환류시킨다. 에탄올은 증발 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트로 회수하여 혼합물은 소듐 비카르보네이트 수용액 및 다음으로 물로 세척한다. 유기상은 소듐 술페이트를 사용하여 건조시키고 용매는 감압하에 증발 제거하여 40 g의 표제 화합물을 얻는다.
15b/ α,α-디메틸비페닐-4-일아세트산
10.8 g (0.0449 mol)의 상기 단계의 생성물을 100 mL의 디메틸포름아미드에 용해시킨다. 혼합물을 0-5 ℃로 냉각시키고, 5.04 g의 55 % 수소화나트륨을 조금씩 첨가한다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한다. 이것을 0-5 ℃로 다시 냉각시키고, 7.9 mL의 요오드화메틸을 적가한 후 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한다. 이것을 물/얼음 혼합물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 그 추출물은 물로 세척하고 유기상은 소듐 술페이트를 사용하여 건조시키고 용매는 감압하에 증발 제거한다. 생성된 오일은 12 g 수산화나트륨의 70 mL 물과 70 mL 95 % 에탄올의 용액에 용해시킨다. 반응 매질을 2 시간 동안 환류시키고, 에탄올을 감압하에 증발 제거하고 수성 상은 에틸 아세테이트로 세척한다. 수용액은 진한 염산으로 산성화하고, 형성된 침전물을 여과하여 8.2 g의 표제 화합물을 얻어 500 mL의 50 % 에탄올로부터 결정화한다. 녹는점 = 152 - 157 ℃.
15c/ 1-[2-(비페닐-4-일)-2-메틸프로피오닐]-4-히드록시-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘
3.6 g (0.015 mol)의 상기 단계의 생성물, 60 mL의 메틸렌 클로라이드, 6.3 mL (0.045 mol)의 트리에틸아민, 4.2 g (0.015 mol)의 4-(3-트리플루오로메틸페닐)-4-피페리디놀 히드로클로라이드 및 6.6 g (0.015 mol)의 BOP을 혼합하고, 그 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반한다. 용매는 감압하에 증발 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 회수하여, 혼합물을 물, 1 N 염산 용액 , 물, 1 N 수산화나트륨 용액, 그리고 다시 물로 세척한다. 유기상은 소듐 술페이트를 사용하여 건조시키고 용매는 감압하에 증발 제거하여, 오일을 얻고 에틸 아세테이트로 회수한다. 실리카 겔을 상기 용액에 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 교반한다. 이것을 여과하고 용매는 감압하에 증발 제거하여 6.3 g의 표제 화합물을 얻는다.
15d/ 1-[2-(비페닐-4-일)-2-메틸프로필]-4-히드록시-4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페리딘
상기 단계의 생성물을 70 mL의 무수 테트라히드로푸란에 용해시킨다. 용액을 환류점까지 가열하고, 3.7 mL (0.039 mol)의 보란/디메틸술피드의 45 mL 무수 테트라히드로푸란 용액을 적가한다. 혼합물을 4 시간 동안 환류시킨 후 10-15 ℃로 냉각시키고, 15 mL의 메탄올을 조심스럽게 첨가한다. 그 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하고, 30 분 동안 환류하에서 다시 교반한다. 용매를 감압하에서 증발 제거하고 그 잔류물을 15 mL의 물로 회수하고, 수산화 암모늄을 pH가 염기성이 될 때까지 첨가하여, 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다, 유기상은 물로 세척하고, 소듐 술페이트를 사용하여 건조시키고 용매는 감압하에 증발 제거하여 표제 화합물을 얻고, 이를 50 mL의 메탄올로부터 결정화한다. 녹는점 = 270 - 272 ℃.
15e/ 1-[2-(비페닐-4-일)-2-메틸프로필]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드
1.7 g (0.0035 mol)의 상기 단계의 생성물, 14.6 mL의 빙초산 및 4.4 mL의 96 % 황산을 혼합한다. 혼합물을 2 시간 동안 환류시킨 후 물/얼음 혼합물에 붓는다. 수산화나트륨을 pH가 염기성이 될 때까지 첨가하고, 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 소듐 술페이트를 사용하여 건조시키고 용매는 감압하에 증발 제거한다. 히드로클로라이드는 염산의 이소프로판올 포화 용액으로 제조한다. 녹는점 = 238 - 240 ℃.
실시예 16
1-[2-(4-페녹시페닐)-2-에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드
16a /1-브로모-2-(4-페녹시페닐)에탄
3.31 g (0.038 mol)의 브로모아세틸 브로마이드, 50 mL의 메틸렌 클로라이드 및 5 g (0.029 mol)의 디페닐 에테르의 혼합물을 0-5 ℃로 냉각시키고, 4.42 g (0.033 mol)의 알루미늄 클로라이드를 첨가한다. 그 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한다. 이것을 물/얼음 혼합물에 부어 2 개의 상으로 단리시키고, 유기상을 1 N 염산 용액 및 물로 세척한다. 유기상은 소듐 술페이트를 사용하여 건조시키고 용매는 감압하에 증발 제거한다. 잔류물을 7/3 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 용리액으로 사용한 실리카 겔 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제한다. 3.2 g의 2-(4-페녹시페닐)아세틸 브로마이드에 해당되는 매질 부분을 단리한다. 생성된 오일은 5.9 mL (0.077 mol)의 트리플루오로아세트산 및 7.7 mL (0.048 mol)의 트리에틸실란과 혼합한다. 혼합물을 80 ℃에서 4 시간 동안 가열하고 잔류물을 에틸 에테르/소듐 비카르보네이트 혼합물로 회수한다. 2 개의 상으로 단리하고 유기상은 소듐 술페이트를 사용하여 건조시키고 용매는 감압하에 증발 제거하여 7 g의 표제 화합물을 얻는다.
16b/ 1-[2-(4-페녹시페닐)-2-에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드
2.63 g (0.010 mol)의 4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘, 80 mL의 부탄올, 3.5 g (0.025 mol)의 무수 포타슘 카르보네이트 칩 및 3.05 g (0.011 mol)의 상기 단계의 생성물의 혼합물을 5 시간 동안 환류시킨다. 염들을 여과하고, 용매는 감압하에 증발시키고, 잔류물은 에틸 아세테이트로 회수하고, 혼합물을 물로 세척하고 소듐 술페이트를 사용하여 건조시키고 용매는 감압하에 증발 제거한다. 조 생성물을 3/7 에틸 아세테이트/시클로헥산 혼합물을 용리액으로 사용한 실리카 겔 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제한다. Rf ≒ 0.5 인 생성물을 단리한다. 히드로클로라이드는 염산의 이소프로판올 포화 용액으로 제조한다. 녹는점 = 196 - 198 ℃.
실시예 17
1-[2-(4-벤질페닐)-2-에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드
17a /1-브로모-2-(4-벤질페닐)에탄
2.7 g (0.030 mol)의 브로모아세틸 브로마이드, 54 mL의 메틸렌 클로라이드 및 4 g (0.0238 mol)의 디페닐메탄의 혼합물을 0-5 ℃로 냉각시키고, 3.7 g (0.0274 mol)의 알루미늄 클로라이드를 첨가한다. 그 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한다. 이것을 물/얼음 혼합물에 부어 2 개의 상으로 단리시킨다. 유기상은 소듐 술페이트를 사용하여 건조시키고 용매는 감압하에 증발 제거한다. 잔류물을 이소프로필 에테르로 회수하고, 혼합물을 교반하여 형성된 침전물을 여과한다. 4.5 g의 2-(4-벤질페닐)아세틸 브로마이드를 단리한다. 생성물은 8 mL 의 트리플루오로아세트산 및 4.57 mL (0.048 mol)의 트리에틸실란과 혼합한다. 혼합물을 80 ℃에서 4 시간 동안 가열하고 잔류물을 에틸 에테르/소듐 비카르보네이트 혼합물로 회수한다. 2 개의 상으로 단리하고 유기상은 소듐 술페이트를 사용하여 건조시키고 용매는 감압하에 증발 제거하여 6.5 g의 표제 화합물을 얻어서, 9/1 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 용리액으로 사용한 실리카 겔 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제한다. 표제 화합물에 해당되는 첫 번째로 용리되는 부분을 단리한다.
17b/ 1-[2-(4-벤질페닐)-2-에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드
2.6 g (0.0098 mol)의 4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘, 80 mL의 부탄올, 3.4 g (0.0246 mol)의 무수 포타슘 카르보네이트 칩 및 3 g 의 상기 단계의 생성물의 혼합물을 5 시간 동안 환류시킨다. 염들을 여과하고, 용매는 감압하에 증발시키고, 잔류물은 에틸 아세테이트로 회수하고, 혼합물을 물로 세척하여 소듐 술페이트를 사용하여 건조시키고 용매는 감압하에 증발 제거한다. 조 생성물을 3/7 에틸 아세테이트/시클로헥산 혼합물을 용리액으로 사용한 실리카 겔 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제한다. 2 g의 염기를 단리한다. 히드로클로라이드는 염산의 이소프로판올 포화 용액으로 제조하여 표제 화합물을 얻고, 이를 아세톤으로부터 결정화한다. 녹는점 = 169 - 172 ℃.
실시예 18
1-[2-(4-n-부틸페닐)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 옥살레이트
18a/ 1-브로모-2-(4-n-부틸페닐)에탄
3-클로로비페닐 대신 4.7 mL (0.030 mol)의 n-부틸벤젠을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 8a에 기재된 방법에 따라 2.5 g의 표제 화합물을 얻는다. TLC (용리액: 시클로헥산): Rf = 0.4.
18b/ 1-[2-(4-n-부틸페닐)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 옥살레이트
단계 18a의 화합물을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 8b에 기재된 방법에 따라 조 1-[2-(4-n-부틸페닐)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘을 얻는다. 이것을 1/1 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 용리액으로 사용한 실리카 겔 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제한다. 옥살레이트는 아세톤 중의 옥살산으로 제조한다. 생성물은 이소프로판올로부터 결정화하여 1.18 g의 표제 화합물을 얻는다. 녹는점 = 162 - 165 ℃.
실시예 19
1-[2-(비페닐-4-일)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 및 그의 히드로클로라이드
19a/ 에틸 비페닐-4-일-아세테이트
2-(4-이소부틸페닐)프로피온산 대신 비페닐-4-일아세트산을 사용하여 실시예 1a에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 얻는다.
19b/ 비페닐-4-일에틸 알코올
단계 19a의 생성물을 사용하여 실시예 1b에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 얻는다. 녹는점 = 75 - 80 ℃.
19c/ 2-(비페닐-4-일)에틸 메탄술포네이트
단계 19b의 생성물을 사용하여 실시예 1c에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 얻는다. 녹는점 = 75 - 77 ℃.
19d/ 1-[2-(비페닐-4-일)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 및 그의 히드로클로라이드
8.3 g (0.03 mol)의 상기 단계의 생성물, 100 mL의 이소프로판올, 12.8 mL (0.0915 mol)의 트리에틸아민 및 7.91 g (0.03 mol)의 4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘의 혼합물을 8 시간 동안 환류시킨다. 용매를 감압 하에서 증발 제거하고, 잔류물은 70 mL의 에틸 아세테이트로 회수한다. 혼합물은 물로 2 회 세척하고, 소듐 술페이트를 사용하여 건조시키고 용매는 감압하에 증발 제거하여 1-[2-(비페닐-4-일)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘을 얻고, 이것을 30 mL의 이소프로판올로부터 결정화시킨다. 녹는점 = 114 - 116 ℃.
히드로클로라이드는 이소프로판올 중 염산의 포화 용액으로 제조하여 표제 화합물을 얻고, 이것을 95 % 에탄올로부터 결정화시킨다. 녹는점 = 262 - 263 ℃.
실시예 20
1-[2-(4-n-부톡시페닐)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드
20a/ 1-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6 -테트라히드로피리딘 및 그의 히드로클로라이드
5.6 g (0.0211 mol)의 4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘, 7.3 g (0.0528 mol)의 포타슘 카르보네이트, 112 mL의 아밀 알코올 및 3.3 g (0.0211 mol)의 4-히드록시펜에틸 클로라이드의 혼합물을 5 시간 동안 환류시킨다. 염들을 모두 여과하고 용매를 감압하에 증발 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 회수하고, 혼합물을 물로 세척하고 유기상을 소듐 술페이트를 사용하여 건조시키고 용매는 감압하에 증발 제거한다. 히드로클로라이드는 이소프로판올 중 염산의 포화 용액으로 제조하여 3 g의 표제 화합물을 얻는다. 녹는점 = 220 - 222 ℃.
20b/ 1-[2-(4-n-부톡시페닐)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3, 6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드
1 g (0.0029 mol)의 염기 형태의 상기 단계의 화합물, 15 mL의 DMSO 및 150 mg (0.0038 mol)의 60 % 수소화나트륨의 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반한다. 0.4 mL (0.0038 mol)의 1-브로모부탄 및 150 mg (0.001 mol)의 요오드화 칼륨을 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 더 교반한다. 이것을 물/얼음 혼합물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하여, 유기상은 소듐 술페이트를 사용하여 건조시키고 용매는 감압하에 증발 제거한다. 히드로클로라이드는 이소프로판올 중 염산의 포화 용액으로 제조하여 500 mg의 표제 화합물을 얻는다. 녹는점 = 212 - 214 ℃.
실시예 21
1-[2-(4-(3-에톡시카르보닐프로폭시)페닐)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드
1-브로모부탄 대신 에틸 4-브로모부티레이트를 사용하여 실시예 20b 에 기재된 방법을 반복한다. 이렇게 하여 표제 화합물을 얻고, 이것을 이소프로판올로부터 결정화한다. 녹는점 = 204 - 205 ℃.
원소 분석 % C % H % N
계산값 62.71 6.27 2.81
얻어진 값 62.69 6.34 2.80
실시예 22
1-[2-(비페닐-4-일)에틸]-4-(6-클로로피리드-2-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘
22a/ (1-벤질-1,2,3,6-테트라히드로피리드-4-일)트리부틸스타난
140 mL 무수 디메톡시에탄 중의 15.85 g (0.0837 mol)의 1-벤질-4-피페리돈 및 140 mL 무수 디메톡시에탄 중의 25 g (0.0837 mol)의 트리실리드라진의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한다. 용매는 감압하에서 증발 제거한다. 잔류물은 420 mL의 무수 헥산으로 회수하고, 420 mL의 무수 테트라메틸에틸렌디아민을 첨가한다. 혼합물을 -78 ℃로 냉각시키고, 156 mL의 n-부틸리튬 (0.25 mol)(헥산 중 1.6 M 용액)을 적가한다. 약 30 분 후 온도를 0 ℃ 까지 승온시키고 혼합물을 15 분 동안 교반한다. 그런 다음 45 mL (0.167 mol)의 트리부틸스타난 클로라이드를 반응 혼합물에 첨가한다. 1 시간 후 물/얼음 혼합물을 매우 조심스럽게 첨가한다. 반응 매질은 에틸 에테르로 추출하고, 유기상은 물로 세척하여, 소듐 술페이트를 사용하여 건조시키고 용매는 감압하에 증발 제거한다. 이렇게 해서 70 g의 조 생성물을 얻고 95/5 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 용리액으로 사용한 실리카 겔 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제하여, 오일 형태의 표제 화합물을 얻는다.
1H NMR (CDCl3) - δ(ppm): 0.84 (9H; m: CH3); 1.19-1.58 (18H; m: CH 2-사슬); 2.31 (2H; m); 2.53 (2H; m); 3.02 (2H; m); 3.56 (2H; s: 벤질 메틸렌); 5.76 (1H; m*); 7.14-7.18 (5H; m: 방향족).
[상기에서 * 위성띠: 3Jcis (1H-117Sn) 및 3Jcis (1H-119Sn)].
22b/ 1-벤질-4-(6-클로로피리드-2-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘
18.5 g (0.04 mol)의 상기 단계의 화합물을 질소 분위기하에서 200 mL의 무수 디메틸포름아미드에 용해시킨다. 11.8 g (0.08 mol)의 2,6-디클로로피리딘, 0.64 g의 Pd(II)(Ph3P)2Cl2, 4.38 g (0.04 mol)의 테트라메틸암모늄 클로라이드 및 2.76 g (0.02 mol)의 포타슘 카르보네이트를 용액에 첨가한다. 혼합물을 110 ℃에서 6 시간 동안 가열하고, 100 mL의 5 % 황산 용액에 붓는다. 이것을 에틸 에테르로 추출하고, 수산화 암모늄을 pH가 염기성이 될 때까지 수성 상에 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 복합된 유기상들을 소듐 술페이트를 사용하여 건조시키고 용매는 감압하에 증발 제거한다. 잔류물을 1/1 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 용리액으로 사용한 실리카 겔 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻는다. 녹는점 = 100 - 102 ℃.
22c/ 4-(6-클로로피리드-2-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드
110 mL 디클로로에탄 중의 7.0 g (0.024 mol)의 상기 단계의 화합물의 용액을 0-5 ℃로 냉각시키고, 5.8 mL (0.054 mol)의 클로로에틸클로로포르메이트를 첨가한다. 혼합물을 5 분 동안 교반한 후 1.5 시간 동안 환류시킨다. 용매는 감압하에 증발 제거하고 잔류물을 100 mL의 메탄올로 회수하고, 혼합물을 1 시간 동안 환류시킨다. 용매를 증발 제거하고, 잔류물을 이소프로판올로 회수하고, 고체는 여과 제거하여 표제 화합물을 얻고, 이것을 90 %의 에탄올로부터 결정화한다. 녹는점 = 305 - 307 ℃.
22d/ 1-[2-(비페닐-4-일)에틸]-4-(6-클로로피리드-2-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘
1.35 g (0.0053 mol)의 4-(2-브로모에틸)비페닐, 25 mL의 부탄올, 1.72 g (0.0125 mol)의 무수 포타슘 카르보네이트 칩 및 1.16 g (0.005 mol)의 상기 단계의 생성물의 혼합물을 6 시간 동안 환류시킨다. 용매는 감압하에서 증발 제거하고, 잔류물은 에틸 아세테이트로 회수하여, 그 혼합물을 물로 세척하고 소듐 술페이트를 사용하여 건조시키고 용매는 감압하에 증발 제거한다. 잔류물은 30 mL 이소프로필 에테르로 회수하고, 형성된 침전물을 여과 제거하여 표제 화합물을 얻고, 이것을 이소프로판올로부터 재결정한다. 녹는점 = 135 - 136 ℃.
실시예 23
1-[2-(2,3'-디클로로비페닐-4-일)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드
23a/ 에틸 (3-클로로-4-트리플루오로메틸술포닐페닐)아세테이트
가스성 염산을 60 mL의 에탄올 중의 5 g (27 mmol) 의 (3-클로로-4-히드록시페닐)아세트산의 용액에 1 시간 동안 빙욕에서 냉각시키면서 기포로 주입한 후 혼합물은 5 시간 동안 환류시킨다. 용매는 증발 제거하고 잔류물을 소듐 비카르보네이트 포화 수용액으로 회수하고 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 여과하고, 유기상은 소듐 술페이트를 사용하여 건조시키고 용매는 감압하에 증발 제거한다. 조 생성물을 7/3 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 용리액으로 사용한 실리카 겔 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제하여 에틸 3-클로로-4-히드록시페닐 아세테이트를 얻는다.
이 화합물 4 g (18.6 mmol)을 14 mL의 피리딘에 용해시키고, 3.36 mL (20 mmol)의 트리플릭 무수물을 질소 분위기하에 1 시간 동안 0 ℃로 유지된 온도에서 적가한다. 혼합물을 얼음에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상은 소듐 술페이트를 사용하여 건조시키고 여과하여 용매는 감압하에 증발 제거한다. 조 생성물을 9/1 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 용리액으로 사용한 실리카 겔 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻는다.
23b/ 에틸 (2,3'-디클로로비페닐-4-일)아세테이트
19 mL 물 중의 4.9 g (14 mmol)의 상기 단계의 생성물, 2.45 g (16 mmol)의 3-클로로벤젠보론산, 63 mg (0.28 mmol)의 팔라듐 아세테이트, 4.84 g (35 mmol)의 포타슘 카르보네이트 및 4.5 g (14 mmol)의 테트라부틸암모늄 브로마이드의 혼합물을 70 ℃에서 1 시간 동안 교반한다. 이것을 냉각시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상은 소듐 술페이트를 사용하여 건조시키고 여과하여 용매는 감압하에 증발 제거한다. 조 반응 생성물을 9/1 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 용리액으로 사용한 실리카 겔 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제하여 오일 형태로 표제 화합물을 얻는다.
23c/ (2,3'-디클로로비페닐-4-일)아세트산
39 mL 메탄올 중의 상기 단계에서 수득된 생성물 및 1.57 g (28 mmol)의 수산화칼륨의 혼합물을 80 ℃에서 2 시간 동안 가열한다. 용매는 감압하에서 증발 제거하고 잔류물은 1 N 염산 용액으로 세척하고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기상은 소듐 술페이트를 사용하여 건조시키고 여과하여 용매는 감압하에 증발 제거한다. 조 생성물을 헥산으로 처리하여 백색 침전물을 얻는다. 이것을 여과 제거하여 헥산/에틸 아세테이트 혼합물로부터 결정화하여 1.4 g의 표제 화합물을 얻는다. 녹는점 = 92 - 94 ℃.
23d/ 1-[(2,3'-디클로로비페닐-4-일)아세틸]-4-히드록시-4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페리딘
1.2 g (4.3 mmol)의 상기 단계의 생성물, 1.2 g (4.3 mmol)의 4-히드록시-4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페리딘, 17.2 mL의 메틸렌 클로라이드, 1.54 mL (11 mmol)의 트리에틸아민 및 1.9 g (4.3 mmol)의 BOP의 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반한다. 이것을 물에 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출하고 유기상은 1 N 염산 용액, 물, 1 N 수산화나트륨 용액, 그리고 다시 물로 세척한다. 유기상을 소듐 술페이트를 사용하여 건조시키고 여과하여 용매는 감압하에 증발 제거한다. 조 생성물을 1/1 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 용리액으로 사용한 실리카 겔 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체 형태의 표제 화합물을 얻는다. 녹는점 = 154 - 155 ℃.
23e/ 1-[2-(2,3'-디클로로비페닐-4-일)에틸]-4-히드록시-4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페리딘
17 mL 테트라히드로푸란 중의 1.6 g (3.15 mmol)의 상기 단계의 화합물을 환류점으로 가열하고 12 mL 테트라히드로푸란 중의 0.92 mL (9.3 mmol)의 보란/디메틸 술피드를 첨가하고, 환류는 4 시간 동안 유지시킨다. 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 15 mL의 메탄올을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 환류하에서 교반한다. 용매는 감압하에서 증발 제거하고, 잔류물을 물 (15 mL)로 회수하고, 진한 수산화암모늄을 pH가 염기성이 될 때까지 첨가한 후, 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하여 유기상을 물로 세척하고 소듐 술페이트를 사용하여 건조시키고 용매는 감압하에 증발 제거한다. 생성물은 1/1 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 용리액으로 사용한 실리카 겔 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제하여 1.2 g의 표제 화합물을 오일 형태로 얻는다.
23f/ 1-[2-(2,3'-디클로로비페닐-4-일)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드
1.2 g (2.43 mmol)의 상기 단계의 화합물, 12.7 mL의 빙초산 및 3 mL의 96 % 황산을 100 ℃에서 1 시간 동안 가열한다. 그 혼합물을 물/얼음 혼합물에 붓고, 20 % 수산화나트륨 용액을 pH가 염기성이 될 때까지 첨가하고, 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기상은 물로 세척하여 소듐 술페이트를 사용하여 건조시키고 용매는 감압하에 증발 제거한다. 생성물은 7/3 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 용리액으로 사용한 실리카 겔 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제한다. 생성물의 히드로클로라이드는 이소프로판올 중 염산의 포화 용액으로 제조한다.
백색 고체가 얻어진다. 녹는점 = 204-206 ℃.
실시예 24
1-[2-(3-클로로비페닐-4-일)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드
24a/ 에틸 (2-클로로-4-트리플루오로메틸술포닐페닐)아세테이트
(3-클로로-4-히드록시페닐)아세트산 대신 제조 4에 따라 제조된 (2-클로로-4-히드록시페닐)아세트산을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 23a에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 얻는다.
24b/ 에틸 (3-클로로비페닐-4-일)아세테이트
단계 23a의 생성물 대신 상기 단계의 생성물, 및 3-클로로벤젠보론산 대신 벤젠보론산을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 23b에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 얻는다.
24c/ (3-클로로비페닐-4-일)아세트산
상기 단계의 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 23c에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 얻는다.
24d/ 1-[(3-클로로비페닐-4-일)아세틸]-4-히드록시-4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페리딘
단계 23c의 생성물 대신 상기 단계의 생성물을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 23d에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 얻는다.
24e/ 1-[2-(3-클로로비페닐-4-일)에틸]-4-히드록시-4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페리딘
단계 23d의 생성물 대신 상기 단계의 생성물을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 23e에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 얻는다.
24f/ 1-[2-(3-클로로비페닐-4-일)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)- 1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드
단계 23e의 생성물 대신 상기 단계의 생성물을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 23f에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 얻는다. 녹는점 = 227 ℃.
실시예 25
1-[2-(3',5'-디클로로비페닐-4-일)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)- 1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드
25a/ 2-(3',5'-디클로로비페닐-4-일)에탄올
에틸 (3-클로로-4-트리플루오로메틸술포닐페닐)아세테이트 대신 2-(p-브로모페닐)에탄올 및 3-클로로벤젠보론산 대신 3,5-디클로로벤젠보론산을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 23b에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 얻는다.
25b/ 2-(3',5'-디클로로비페닐-4-일)에틸 메탄술포네이트
2-(4-이소부틸페닐)프로필 알코올 대신 상기 단계의 생성물을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1c에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 얻는다.
25c/ 1-[2-(3',5'-디클로로비페닐-4-일)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드
2-(4-이소부틸페닐)프로필 메탄술포네이트 대신 상기 단계의 생성물을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1d에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 얻는다. 녹는점 = 200 - 202 ℃.
실시예 26
1-[2-(2',4'-디클로로비페닐-4-일)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)- 1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드
3,5-디클로로벤젠보론산 대신 2,4-디클로로벤젠보론산을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 25에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 얻는다. 녹는점 = 204 - 206 ℃.
실시예 27
1-[2-(2-클로로비페닐-4-일)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)- 1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드
27a/ (2-클로로비페닐-4-일)아세트산
3-클로로벤젠보론산 대신 벤젠보론산을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 23b에 기재된 방법에 따라 고체 형태의 표제 화합물을 얻고, 이것을 에틸 아세테이트로부터 결정화한다. 녹는점 = 103 - 105 ℃.
27b/ 1-[(2-클로로비페닐-4-일)아세틸]-4-히드록시-4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페리딘
(2,3'-디클로로비페닐-4-일)아세트산 대신 상기 단계의 화합물을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 23d에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 얻는다. 녹는점 = 46 - 49 ℃.
27c/ 1-[2-(2-클로로비페닐-4-일)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)- 1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드
1-[(2,3'-디클로로비페닐-4-일)아세틸]-4-히드록시-4-(3-트리플루오로메틸페 닐)피페리딘 대신 상기 단계의 생성물을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 23e 및 23f에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 얻는다. 녹는점 = 210 - 212 ℃.
실시예 28
1-[2-(3'-클로로비페닐-4-일)-2-메틸프로필]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드
28a/ 에틸 2-(4-브로모페닐)-2-메틸프로피오네이트
7.5 g (31 mmol)의 에틸 4-브로모페닐아세테이트를 120 mL의 DMF에 용해시키고, 2.5 g 의 소듐 하이드라이드(오일 중 60 % 분산)를 서서히 첨가한다. 그 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 10 ℃로 냉각시키고, 4.1 mL (61 mmol) 의 요오드화 메틸을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한다. 이것을 물/얼음 혼합물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하여, 유기상은 소듐 술페이트를 사용하여 건조시키고 용매는 감압하에 증발 제거한다. 조 생성물은 95/5 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 용리액으로 사용한 실리카 겔 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻는다.
28b/ 2-(3'-클로로비페닐-4-일)-2-메틸프로피온산
11 mL 물 중의 2.18 g (8 mmol)의 상기 단계의 생성물, 1.38 g (8.8 mmol)의 3-클로로벤젠보론산, 2.76 g (20 mmol)의 포타슘 비카르보네이트, 2.58 g (8 mmol)의 테트라부틸암모늄 브로마이드 및 40 mg의 팔라듐 아세테이트의 혼합물을 아르곤 분위기하의 70 ℃에서 3 시간 동안 가열한다. 냉각 후 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 소듐 술페이트를 사용하여 건조시키고 용매는 감압하에 증발 제거한다.
조 반응 생성물을 9/1 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 용리액으로 사용한 실리카 겔 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제하여, 표제 산의 에틸 에스테르 1.85 g을 얻는다. 이 생성물은 14 mL 메탄올 중의 0.7 g의 수산화칼륨과 혼합하고, 이 혼합물을 80 ℃에서 3 시간 동안 가열한다. 용매를 증발 제거하고 잔류물을 물에 붓는다. 그 혼합물을 1 N 염산 용액으로 산성화한다. 이것을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 유기상은 소듐 술페이트를 사용하여 건조시키고 용매는 감압하에 증발 제거한다. 얻어진 고체는 헥산/에틸 아세테이트 혼합물로부터 결정화하여 백색 고체의 표제 화합물을 1 g 얻는다. 녹는점 = 145 - 146 ℃.
28c/ 1-[2-(3'-클로로비페닐-4-일)-2-메틸프로필]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드
(2,3'-디클로로비페닐-4-일)아세트산 대신 상기 단계의 화합물을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 23d, 23e 및 23f에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 얻는다. 녹는점 = 215 - 217 ℃.
실시예 29
1-[2-(2-플루오로비페닐-4-일)프로필]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드
(2,3'-디클로로비페닐-4-일)아세트산 대신 플루르비프로펜을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 23d, 23e 및 23f에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 얻는다. 녹는점 = 181 - 183 ℃ (유리 염기); 녹는점 = 204 - 206 ℃ (히드로클로라이드).
실시예 30
1-[2-(4-메톡시비페닐-3-일)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드 및 1-[2-(4'-메톡시비페닐-4-일)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘
11.5 g (0.0652 mol)의 4-메톡시비페닐, 50 mL의 디클로로에탄 및 5.42 g (0.0625 mol)의 브로모아세틸 브로마이드를 혼합한다. 이 혼합물을 -10 ℃로 냉각시키고, 9.3 g (0.070 mol)의 알루미늄 트리클로라이드를 첨가한다. 혼합물을 -10 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 1 N 염산 용액으로 산성화하고, 2 개의 상으로 단리하여 수성상을 에틸 아세테이트로 추출한다. 복합된 유기상들은 소듐 술페이트를 사용하여 건조시키고 용매는 감압하에 증발 제거하여, 조 생성물을 9/1 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 용리액으로 사용한 실리카 겔 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제한다. 3-브로모아세틸-4-메톡시비페닐 및 4'-브로모아세틸-4-메톡시비페닐 이성질체들의 72:25 혼합물로 구성된 Rf ≒ 0.3 인 부분을 단리한다. 11.6 mL의 트리플루오로아세트산 중의 5.8 g (0.019 mol)의 상기 이성질체 혼합물 및 5.8 mL의 트리에틸실란을 3 시간 동안 환류시킨다. 이 혼합물을 얼음에 붓고, 1 N 수산화나트륨 용액을 pH가 염기성이 될 때까지 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 소듐 술페이트를 사용하여 건조시키고 용매는 감압하에 증발 제거한다. 잔류물은 160 mL의 부탄올로 회수하고, 5.1 g (0.019 mol)의 4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 및 5.9 g (0.0427 mol)의 포타슘 카르보네이트를 첨가한다. 혼합물을 6 시간 동안 환류시키고, 형성된 염을 여과 제거하고, 용매를 감압하에 증발 제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 회수하고, 그 혼합물을 물로 세척하고, 유기상은 소듐 술페이트를 사용하여 건조시키고 용매는 감압하에 증발 제거한다. 그 잔류물은 7/3 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 용리액으로 사용한 실리카 겔 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제한다. Rf ≒ 0.5 인 부분을 단리한다(TLC; 용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 = 1/1). 약간 더 높은 Rf를 가진 생성물은 1-[2-(4-메톡시비페닐-3-일)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘에 해당되고, 그 히드로클로라이드는 에틸 에테르 중 염산의 포화 용액으로 제조된다. 0.9 g이 얻어진다. 녹는점 = 185 - 187 ℃ (아세톤으로부터 결정화).
약간 더 낮은 Rf를 가진 생성물은 1-[2-(4'-메톡시비페닐-4-일)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘에 해당되고, 고체 형태로 이소프로필 에테르로부터 단리된다. 녹는점 = 120 - 123 ℃.
실시예 31
1-[2-(4'-히드록시비페닐-4-일)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드
실시예 30에 따라 제조된 0.5 g (1.14 mmol)의 1-[2-(4'-메톡시비페닐-4-일)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘을 아세트산 중의 33 % 브롬화수소산 3.5 mL에 용해시키고, 용액을 3.5 시간 동안 환류시킨다. 이것을 얼음에 붓고, 진한 수산화 암모늄 용액을 혼합물에 첨가하여, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 물로 세척하고 건조시키고, 그 용매는 감압하에 증발 제거한다. 그 잔류물은 7/3 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 용리액으로 사용한 실리카 겔 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제한다. 히드로클로라이드는 에틸 에테르 중 염산의 포화 용액으로 제조하여 0.43 g의 표제 화합물을 얻고, 이것을 95 % 에탄올로부터 결정화한다. 녹는점 = 248 - 254 ℃.
실시예 32
1-[2-(4'-에톡시카르보닐부톡시비페닐-4-일)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드
400 mg (0.9 mmol)의 실시예 31의 생성물 (유리 염기), 5 mL의 DMSO 및 49 mg의 60 % 수소화나트륨의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한다. 46 mg의 요오드화 칼륨 및 0.17 mL (1 mmol)의 에틸 1-브로모부티레이트를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상은 물로 세척하고, 소듐 술페이트를 사용하여 건조시키고 용매는 감압하에 증발 제거한다. 그 잔류물은 8/2 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 용리액으로 사용한 실리카 겔 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제한다. 히드로클로라이드는 에틸 에테르/이소프로판올 혼합물 중 염산의 포화 용액으로 제조하여 표제 화합물을 얻는다. 녹는점 = 242 - 247 ℃.
실시예 33
1-[2-(비페닐-3-일)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드
33a/ 2-(비페닐-3-일)에탄올
(3-클로로-4-트리플루오로메틸술포닐페닐)아세트산 에스테르 대신 3-브로모펜에틸 알코올 및 3-클로로벤젠보론산 대신 벤젠 보론산을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 23b에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 얻는다. 녹는점 = 58 - 60 ℃.
33b/ 2-(비페닐-3-일)에틸 p-톨루엔술포네이트
0.7 g (3.5 mmol)의 상기 단계의 생성물 및 5 mL 피리딘 중의 1 g (5.2 mmol) 토실 클로라이드를 실온에서 밤동안 교반한다. 혼합물을 1 N 염산 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상은 3 M 수산화나트륨 용액으로 세척한다. 이것을 소듐 술페이트를 사용하여 건조시키고 용매는 감압하에 증발 시킨다. 그 잔류물은 9/1 및 다음으로 8/2 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 용리액으로 사용한 실리카 겔 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제하여 오일 형태의 표제 화합물을 얻는다.
33c/ 1-[2-(비페닐-3-일)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드
2-(4-이소부틸페닐)프로필 메탄술포네이트 대신 상기 단계의 생성물을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1d에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 얻는다. 녹는점 = 191 - 192 ℃.
실시예 34
1-[2-3'-클로로-4'-플루오로비페닐-4-일)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드
34a/ 2-(3'-클로로-4'-플루오로비페닐-4-일)에탄올
에틸 (3-클로로-4-트리플루오로메틸술포닐페닐)아세테이트 대신 2-(p-브로모페닐)에탄올 및 3-클로로벤젠보론산 대신 3-클로로-4-플루오로벤젠보론산을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 23b에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 얻는다.
34b/ 2-(3'-클로로-4'-플루오로비페닐-4-일)에틸 메탄술포네이트
2-(4-이소부틸페닐)프로필 알코올 대신 상기 단계의 생성물을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1c에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 얻는다.
34c/ 1-[2-(3'-클로로-4'-플루오로비페닐-4-일)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드
2-(4-이소부틸페닐)프로필 메탄술포네이트 대신 상기 단계의 생성물을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1d에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 얻는다. 녹는점 = 218 - 220 ℃.
실시예 35
1-[2-(2'-트리플루오로메틸비페닐-4-일)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드
35a/ 2-(4-브로모페닐)-2,2-디메톡시에탄
2 g (0.01 mol)의 4-브로모아세토페논, 5.6 mL의 트리메틸오르토포르메이트, 5.6 mL의 메탄올 및 0.67 g의 앰버라이트 (Amberlite, 등록 상표명) IR 120 의 혼합물을 3 시간 동안 환류시킨다. 냉각 후 셀라이트로 여과하고, 여과된 용액을 증발시켜 2.4 g의 표제 화합물을 오일 형태로 얻는다.
35b/ 2,2-디메톡시-2-(2'-트리플루오로메틸비페닐-4-일)에탄
에틸 (2,3'-디클로로비페닐-4-일)아세테이트 대신 상기 단계의 생성물 및 3-클로로벤젠보론산 대신 2-트리플루오로메틸페닐벤젠보론산을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 23b에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 얻는다.
35c/ 4-(2-트리플루오로메틸페닐)아세토페논
4 mL의 트리플루오로아세트산 및 4 mL 물의 용액을 0 ℃에서 4 mL 메틸렌 클로라이드 중의 4.6 g (0.0105 mol)의 상기 단계의 생성물의 용액에 첨가한다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 물에 붓고, 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기상은 건조, 여과하여 그 용매를 감압하에 증발 제거한다. 조 생성물은 9/1 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 용리액으로 사용한 실리카 겔 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제하여 1.97 g의 표제 화합물을 얻는다.
35d/ α-브로모-4-(2-트리플루오로메틸페닐)아세토페논
0.38 mL (7.5 mmol)의 브롬을 5.4 mL 메탄올 중의 1.97 g (7.5 mmol)의 상기 단계의 생성물의 용액에 0 ℃에서 적가한다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 용매를 증발 제거하고, 잔류물을 물로 회수하여 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상은 소듐 술페이트를 사용하여 건조시키고 여과하여 용매는 감압하에 증발 제거하여 2.3 g의 표제 화합물을 얻는다.
35e/ 1-브로모-2-(2'-트리플루오로메틸비페닐-4-일)에탄
1.2 g (3.5 mmol)의 상기 단계의 생성물, 4.4 mL의 트리플루오로아세트산 및 2.3 mL의 트리에틸실란을 혼합하고, 그 혼합물을 3 시간 동안 환류시킨다. 그런 다음 이것을 진한 수산화나트륨 용액 및 얼음으로 구성된 혼합물에 붓고, 반응 매질을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기상을 소듐 술페이트를 사용하여 건조시키고 용매는 감압하에 증발 제거하여 표제 화합물을 얻는다.
35f/ 1-[2-(2'-트리플루오로메틸비페닐-4-일)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드
2-(4-이소부틸페닐)프로필 메탄술포네이트 대신 상기 단계의 생성물을 사용하는것을 제외하고는 실시예 1d에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 얻는다. 녹는점 = 176 - 178 ℃.
실시예 36
1-[2-(3,4-디이소부틸페닐)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 옥살레이트
36a/ 1,2-디이소부틸벤젠
30 mL THF 중의 9.4 g (0.07 mol)의 1,2-디프탈알데히드의 용액을 질소 분위기에서 THF 중의 2 M의 이소프로필마그네슘 클로라이드의 용액에 적가한다. 그런 다음 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 포화 암모늄 클로라이드 용액에 붓고, THF를 감압하에 증발 제거하고, 그 잔류물을 에틸 에테르로 추출한다. 유기상은 소듐 술페이트를 사용하여 건조시키고 용매는 감압하에 증발 제거한다. 잔류물을 7/3 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 용리액으로 사용한 실리카 겔 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제한다. 생성된 디올을 110 mL의 무수 에탄올에 용해시키고, 5 mL의 96 % 황산 및 0.67 g의 10 % Pd/C 를 첨가한다. 혼합물을 대기압 및 실온에서 수소화한다. 수소의 이론적 양이 모두 소비된 후 (약 7 시간 후) 촉매를 여과 제거하고, 용매는 증발 제거하여 잔류물을 에틸 아세테이트로 회수하고, 혼합물은 비카르보네이트 수용액으로, 다음에 물로 세척하고, 유기상은 건조시키고, 용매는 감압하에 증발 제거하여 3.9 g의 표제 화합물을 오일 형태로 얻는다.
36b/ 1-브로모-2-(3,4-디이소부틸페닐)에탄
이소부틸벤젠 대신 상기 단계의 생성물을 사용하는 것을 제외하고는 실시예4a에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 얻는다.
36c/ 1-[2-(3,4-디이소부틸페닐)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)- 1,2,3,6-테트라히드로피리딘 옥살레이트
1-브로모-2-(4-이소부틸페닐)에탄 대신 상기 단계의 생성물을 사용하고, 생성된 염기를 염산 대신 옥살산으로 처리하는 것을 제외하고는, 실시예 4b에 기재된 방법을 따라 표제 화합물을 얻는다. 녹는점 = 175 - 178 ℃.
실시예 37
1-[2-(3,4-디프로필페닐)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 옥살레이트
37a/ 1,2-디프로필벤젠
1,2-디프탈알데히드 대신 1,2-디카르복시알데히드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 36a에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 얻는다.
37b/ 1-브로모-2-(3,4-디프로필페닐)에탄
1,2-디이소부틸벤젠 대신 상기 단계의 생성물을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 36b에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 얻는다.
37c/ 1-[2-(3,4-디프로필페닐)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 옥살레이트
1-브로모-2-(3,4-디이소프로필페닐)에탄 대신 상기 단계의 생성물을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 36c에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 얻는다. 녹는점 = 180 - 182 ℃.
실시예 38
1-[2-(4-시클로헥실페닐)에틸]-4-(6-클로로피리드-2-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘
4-(2-브로모에틸)비페닐 대신 1-브로모-2-(4-시클로헥실페닐)에탄 (실시예 19a에 따라 제조)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 22d에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 얻는다.
실시예 39
1-[2-(4-이소부틸페닐)프로필]-4-(6-클로로피리드-2-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드
4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 대신 4-(6-클로로피리드-2-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 (실시예 22c에 따라 제조)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1d 에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 얻는다. 녹는점 = 185 - 190 ℃.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 그의 염 및 용매화물 및 그의 4차 암모늄염:
    [화학식 I]
    (I)
    [식 중,
    Y는 -CH- 또는 -N- 이고;
    R1은 수소, 할로겐 또는 CF3, (C3-C4)알킬 또는 (C1-C 4)알콕시 기이고;
    R2는 수소, 할로겐, 히드록실 또는 CF3, (C3-C4)알킬 또는 (C 1-C4)알콕시 기이고;
    R3 및 R4는 각각 수소 또는 (C1-C3)알킬이고; 및
    X는
    (a) (C3-C6)알킬, (C3-C6)알콕시, (C3-C7 )카르복시알킬, (C1-C4)알콕시카르보닐(C3-C6)알킬, (C3-C7)카르복시알콕시 또는 (C1-C 4)알콕시카르보닐(C3-C6)알콕시;
    (b) (C3-C7)시클로알킬, (C3-C7)시클로알콕시, (C3 -C7)시클로알킬메틸, (C3-C7)시클로알킬아미노 및 시클로헥세닐에서 선택되고, 할로겐, 히드록실, (C1 -C4)알콕시, 카르복실, (C1-C4)알콕시카르보닐, 아미노 또는 모노- 또는 디-(C1-C 4)알킬아미노에 의해 치환될 수 있는 라디칼; 또는
    (c) 페닐, 페녹시, 페닐아미노, N-(C1-C3)알킬페닐아미노, 페닐메틸, 페닐에틸, 페닐카르보닐, 페닐티오, 페닐술포닐, 페닐술피닐 및 스티릴에서 선택되고, 이들 기는 할로겐, CF3, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4)알킬아미노, (C1-C4)아실아미노, 카르복실, (C 1-C4)알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노- 또는 디-(C1-C4)알킬아미노카르보닐, 아미노(C1-C 4)알킬, 히드록시(C1-C4)알킬 또는 할로게노(C1-C4)알킬에 의해 페닐기 상에서 단일 치환 또는 복수 치환될 수 있다.]
  2. 제 1 항에 있어서, X가 페닐기의 4-위치에 있는 화합물.
  3. 제 1 항 또는 2 항에 있어서, X는 페닐이 1 내지 3 개의 할로겐, 1 내지 3 개의 CF3, 1 내지 3 개의 (C1-C4)알킬, 1 내지 3 개의 (C1-C 4)알콕시, 1 내지 3 개의 시아노, 1 내지 3 개의 아미노, 1 내지 3 개의 모노- 또는 디-(C1-C4)알킬아미노, 1 내지 3 개의 (C1-C4)아실아미노, 1 내지 3 개의 카르복실, 1 내지 3 개의 (C1 -C4)알콕시카르보닐, 1 내지 3 개의 아미노카르보닐, 1 내지 3 개의 모노- 또는 디-(C1-C4)알킬아미노카르보닐, 1 내지 3 개의 아미노(C1-C4)알킬, 1 내지 3 개의 히드록시(C1-C4)알킬 또는 1 내지 3 개의 할로게노(C1-C4)알킬에 의해 치환되는 기(c)인 화합물.
  4. (a) 하기 화학식 (II)의 아릴-1,2,3,6-테트라히드로피리딘을 하기 화학식 (III)의 화합물과 반응시키고:
    [화학식 II]
    (II)
    (식 중, Y 및 R1은 제 1 항의 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.)
    [화학식 III]
    (III)
    (식 중, R2, R3, R4 및 X는 제 1 항의 화학식 (I)에서 정의된 바와 같고, L은 이탈기이다.)
    (b) 화학식 (I)의 생성된 화합물을 단리하고, 경우에 따라서는 그의 염 또는 용매화물 또는 그의 4차 암모늄염으로 전환시키는 것을 포함하는, 화학식 (I)의 화합물, 그의 염 또는 용매화물 및 그의 4차 암모늄염의 제조 방법.
  5. (a) 하기 화학식 (IV)의 화합물을 하기 화학식 (V)의 산의 관능성 유도체와 반응시키고:
    [화학식 IV]
    (IV)
    (식 중, R1은 제 1 항의 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.)
    [화학식 V]
    (V)
    (식 중, R2, R3, R4 및 X는 제 1 항의 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.)
    (b) 하기 화학식 (VI)의 생성된 화합물의 카르보닐기를 환원하고:
    [화학식 VI]
    (VI)
    (c) 하기 화학식 (VII)의 생성된 중간체 피페리디놀을 탈수하고:
    [화학식 VII]
    (VII)
    (d) 화학식 (I)의 생성된 화합물을 단리하고 경우에 따라서는 그의 염 또는 용매화물 또는 그의 4차 암모늄염으로 전환시키는 것을 포함하는, Y가 -CH-인 화학식 (I)의 화합물, 그의 염 또는 용매화물 및 그의 4차 암모늄염의 제조 방법.
  6. 하기 화학식 (II')의 화합물, 및 그의 염:
    [화학식 II']
    (II')
    (식 중, R1'는 할로겐, CF3, (C3-C4)알킬 또는 (C1-C 4)알콕시이다.)
  7. 하기 화학식 (i)의 화합물, 및 그의 염:
    [화학식 i]
    (i)
    (식 중, R1, R2, R3, R4, X 및 Y는 제 1 항의 화학식 (I)에서 정의된 바와 같고, W는 메틸렌기 또는 카르보닐기이다.)
  8. 유효 성분으로서 제 1 항 또는 2 항에 따른 화합물을 유효량 함유하는, 신경 퇴행 질환 (neurodegenerative disease) 치료용 약학 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 화합물이 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 혼합된, 단위 투여형의 약학 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서, 0.5 내지 700 mg의 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물.
  11. 제 1 항에 있어서, 1-[2-(비페닐-4-일)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘, 또는 그의 염 및 용매화물인 화합물.
  12. 유효 성분으로서 제 3 항에 따른 화합물을 유효량 함유하는 신경퇴행 질환 치료용 약학 조성물.
  13. 유효 성분으로서 제 11 항에 따른 화합물을 유효량 함유하는 신경퇴행 질환 치료용 약학 조성물.
  14. 제 12 항 또는 13 항에 있어서, 유효 성분이 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 혼합된, 단위 투여형의 약학 조성물.
  15. 제 14 항에 있어서, 0.5 내지 700 mg의 유효 성분을 함유하는 약학 조성물.
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