KR100560358B1 - 알츠하이머 질환 치료용 1-페닐알킬-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 - Google Patents

알츠하이머 질환 치료용 1-페닐알킬-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 Download PDF

Info

Publication number
KR100560358B1
KR100560358B1 KR1019997005203A KR19997005203A KR100560358B1 KR 100560358 B1 KR100560358 B1 KR 100560358B1 KR 1019997005203 A KR1019997005203 A KR 1019997005203A KR 19997005203 A KR19997005203 A KR 19997005203A KR 100560358 B1 KR100560358 B1 KR 100560358B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
compound
formula
tetrahydropyridine
ethyl
Prior art date
Application number
KR1019997005203A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20000069422A (ko
Inventor
바로니마르꼬
까르다모네로사나
푸르니에쟈끌린
구찌움베르또
Original Assignee
사노피-아벤티스
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 사노피-아벤티스 filed Critical 사노피-아벤티스
Publication of KR20000069422A publication Critical patent/KR20000069422A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100560358B1 publication Critical patent/KR100560358B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다 :
(식중, Y 는 -CH- 또는 -N- 이고 ;
R1 은 수소, 할로겐 또는 CF3,(C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시기이고 ;
R2 는 메틸 또는 에틸기이고 ;
R3 및 R4 는 각각 수소 또는 (C1-C3)알킬이고 ; 및
X 는 (a) (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C7)카르복시알킬, (C1-C4)알콕시카르보닐(C1-C6)알킬, (C3-C7)카르복시알콕시 또는 (C1-C4)알콕시카르보닐(C1-C6)알콕시 ;
(b) 할로겐, 히드록실, (C1-C4)알콕시, 카르복실, (C1-C4)알콕시카르보닐, 아미노 또는 모노 또는 디-(C1-C4)알킬아미노로 치환될 수 있는, (C3-C7)시클로알킬, (C3-C7)시클로알콕시, (C3-C7)시클로알킬메틸, (C3-C7)시클로알킬아미노 및 시클로헥세닐로부터 선택된 라디칼; 또는
(C) 할로겐, CF3, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4)알킬아미노, (C1-C4)아실아미노, 카르복실, (C1-C4)알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노- 또는 디-(C1-C4)알킬아미노카르보닐, 아미노(C1-C4)알킬, 히드록시(C1-C4)알킬 또는 할로게노(C1-C4)알킬에 의해 페닐기상에 단일치환 또는 다중치환될 수 있는, 페닐, 페녹시, 페닐아미노, N-(C1-C3)알킬페닐아미노, 페닐메틸, 페닐에틸, 페닐카르보닐, 페닐티오, 페닐술포닐, 페닐술피닐 및 스티릴로부터 선택된 기). 본 발명은 또한 그의 제조 방법 및 그를 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 상기 화합물은 신경영양 및 신경보호 활성을 갖는다.
[화학식 I]
Figure 112002038338405-pct00018
1-페닐알킬-1,2,3,6-테트라히드로피리딘

Description

알츠하이머 질환 치료용 1-페닐알킬-1,2,3,6-테트라히드로피리딘{1-PHENYLALKYL-1,2,3,6-TETRAHYDROPYRIDINES FOR TREATING ALZHEIMER'S DISEASE}
본 발명은 신경영양 및 신경보호 활성 (neurotrophic and neuroprotective activity)을 갖는 신규한 4-치환된 1-페닐알킬-1,2,3,6-테트라히드로피리딘, 그의 제조 방법 및 그를 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
EP 제 0 458 696 호는 뇌 및 신경 장애 치료용 약제의 제조 방법을 위한 1-(2-나프틸에틸)-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘의 용도를 서술하고 있다.
WO 제 93/11107 호는 저산소증/빈혈 상태로 야기된 손상에 대항하는 보호 활성을 갖는 피페리딘 및 테트라히드로피리딘을 서술하고 있다.
페닐 또는 피리딜기에 의해 치환된 어떤 페닐알킬-1,2,3,6-테트라히드로피리딘은 신경계에 신경 성장 인자 (NGF) 의 작용과 유사한 신경영양 작용을 발휘하며, 생리학적 기능에서, 손상된 세포 또는 이상상태를 나타내는 세포의 기능을 회복시킬 수 있다.
그의 특질중 하나에 따라, 본 발명은 하기 화학식 (I) 의 화합물 및 그의 염 및 용매 화합물 및 그의 4차 암모늄 염에 관한 것이다 :
Figure 111999005953338-pct00001
(식중, Y 는 -CH- 또는 -N- 이고 ;
R1 은 수소, 할로겐 또는 CF3,(C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시기이고 ;
R2 는 메틸 또는 에틸기이고 ;
R3 및 R4 는 각각 수소 또는 (C1-C3)알킬이고 ; 및
X 는 (a) (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C7)카르복시알킬, (C1-C4)알콕시카르보닐(C1-C6)알킬, (C3-C7)카르복시알콕시 또는 (C1-C 4)알콕시카르보닐(C1-C6)알콕시 ;
(b) 할로겐, 히드록실, (C1-C4)알콕시, 카르복실, (C1-C4)알콕시카르보닐, 아미노 또는 모노 또는 디-(C1-C4)알킬아미노로 치환될 수 있는, (C3-C7)시클로알킬, (C3-C7)시클로알콕시, (C3-C7)시클로알킬메틸, (C3-C7)시클로알킬아미노 및 시클로헥세닐로부터 선택된 라디칼; 또는
(C) 할로겐, CF3, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4)알킬아미노, (C1-C4)아실아미노, 카르복실, (C1-C4)알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노- 또는 디-(C1-C4)알킬아미노카르보닐, 아미노(C1-C4)알킬, 히드록시(C1-C4)알킬 또는 할로게노(C1-C4)알킬에 의해 페닐기상에 단일치환 또는 다중치환될 수 있는, 페닐, 페녹시, 페닐아미노, N-(C1-C3)알킬페닐아미노, 페닐메틸, 페닐에틸, 페닐카르보닐, 페닐티오, 페닐술포닐, 페닐술피닐 및 스티릴로부터 선택된 기).
본 명세서에서 용어 "(C1-C3)알킬" 은 메틸, 에틸, n-프로필 및 i-프로필기를 나타낸다.
용어 "(C1-C4)알킬" 은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸 및 t-부틸기를 나타낸다.
용어 "(C1-C6)알킬" 은 탄소수 1 내지 6 의 탄화수소 라디칼, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸 및 t-부틸, n-펜틸, i-펜틸, 네오펜틸, t-펜틸, n-헥실, i-헥실 등을 나타낸다.
용어 "알콕시" 는 (C1-C6)알킬, 유리하게는 (C1-C4)알킬 및 바람직하게는 (C1-C3)알킬기로 치환된 히드록시기를 나타낸다.
만일 X 가 페닐기라면, 비페닐릴 라디칼에 사용된 명명은 IUPAC 규칙에 따른다, 즉 두개의 고리 위치는 하기와 같이 번호가 매겨지고 :
Figure 111999005953338-pct00002
상기 구조의 라디칼은 하기 명칭을 갖는다 :
Figure 111999005953338-pct00003
Figure 111999005953338-pct00004
Figure 111999005953338-pct00005
X 가 기 (c) 인 화학식 (I) 의 화합물중에서, 바람직한 기는 페닐기가 1 내지 3 할로겐, 1 내지 3 CF3, 1 내지 3 (C1-C4)알킬, 1 내지 3 (C1-C4)알콕시, 1 내지 3 시아노, 1 내지 3 아미노, 1 내지 3 모노- 또는 디-(C1-C4)알킬아미노, 1 내지 3 (C1-C4)아실아미노, 1 내지 3 카르복실, 1 내지 3 (C1-C4)알콕시카르보닐, 1 내지 3 아미노카르보닐, 1 내지 3 모노- 또는 디-(C1-C4)알킬아미노카르보닐, 1 내지 3 아미노(C1-C4)알킬, 1 내지 3 히드록시(C1-C4)알킬 또는 1 내지 3 할로게노(C1-C4)알킬으로 치환된 화합물을 나타낸다.
다른 바람직한 기는 Y 가 기 -CH- 이고 R1 이 CF3 인 화학식 (I) 의 화합물로 구성된다.
다른 바람직한 기는 Y 가 질소원자이고 R1 이 염소원자인 화학식 (I) 의 화합물로 구성된다.
다른 바람직한 기는 X 가 (C1-C6)알킬기, 특히 에틸기인 화학식 (I) 의 화합물로 구성된다.
특히 유익한 화합물은 하기 화학식 (I') 및 그의 염, 용매 화합물 및 4차 암모늄 염을 나타낸다 :
Figure 111999005953338-pct00006
(식중, R1' 은 CF3 이고 Y' 는 CH 이거나 또는 R1' 는 Cl 이고 Y' 는 N 이고, R2 및 X 는 상기 정의된 바와 같다).
다른 바람직한 기는 X 가 (C1-C6)알킬기인 화학식 (I') 의 화합물로 구성된다.
본 발명에 따라 특히 유익한 화합물은 1-[2-(3,4-디에틸페닐)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘, 1-(2-(3-메틸-4-펜틸페닐)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘, 1-[2-(4-메틸-3-펜틸페닐)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘, 1-[2-(3,4-디에틸페닐)에틸]-4-(6-클로로피리드-2-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 및 그의 염, 용매 화합물 및 4차 암모늄 염을 나타낸다.
그의 다른 특질에 따라, 본 발명은 하기를 특징으로 하는, 화학식 (I) 의 화합물의 제조 방법, 그의 염 또는 용매 화합물 및 그의 4차 암모늄 염에 관한 것이다 :
(a) 화학식 (II) 의 아릴-1,2,3,6-테트라히드로피리딘을 화학식 (III) 과 반응시키고 :
Figure 111999005953338-pct00007
(식중, Y 및 R1 은 상기 정의된 바와 같다)
Figure 111999005953338-pct00008
(식중, R2, R3, R4 및 X 가 상기 정의된 바와 같고 L 은 이탈기, 예를 들어, 염소, 브롬 또는 요오드원자 또는 메탄술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시 기이다) ; 및
(b) 생성된 화학식 (I) 의 화합물을 단리시키고 임의로 그의 염 또는 용매 화합물중의 어느 하나, 또는 그의 4차 암모늄 염중 어느하나로 전환시킨다.
반응을 실온 및 사용된 용매의 환류 온도사이에서 유기 용매중에 수행한다.
메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올 또는 n-펜탄올과 같은 탄소수 1 내 지 6 의 지방족 알코올은 바람직하게는 유기 용매로서 사용되지만, 또한 헥산, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 술폴란, 아세토니트릴, 피리딘등과 같은 다른 용매를 사용할 수 있다.
특히 L 이 할로겐 원자일 때, 반응을 유리하게는 알칼리 금속 카보네이트 또는 트리에틸아민과 같은 염기성 제제의 존재하에서 수행한다.
반응 온도를 실온 (약 20 ℃) 내지 환류온도사이에서 변화시킬 수 있고, 그에 따라 반응시간이 변화한다. 일반적으로, 6 내지 12 시간의 환류후, 반응은 종결되고 수득된 최종 생성물을 유리 염기 상태 또는 그의 염의 상태로 통상적인 기술에 따라 단리시킬 수 있고, 상기 유리 염기는 임의로 알코올, 바람직하게는 에탄올 또는 이소프로판올, 에테르, 예컨대 1,2-디메톡시에탄, 에틸 아세테이트, 아세톤 또는 헥산과 같은 탄화수소와 같은 유기 용매중에서 단순히 염화에 의해 그의 염중의 하나로 전환된다.
수득된 화학식 (I) 의 화합물을 통상적인 기술에 따라 단리시키고 임의로 그의 산부가염중의 하나로 전환시키고, 대안적으로, 산기가 존재한다면, 화합물의 양쪽성 특성으로 인해 염이 산 또는 염기 어느쪽으로도 분리될 수 있다.
화학식 (I) 의 화합물의 염을 약제로서 투여하기위해 제조한다면, 사용된 산 또는 염기는 반드시 약학적으로 허용가능한 것이어야하고 ; 화학식 (I) 의 화합물의 염을 예를 들어, 생성물의 순도를 증진시키거나 또는 분석 검증을 증진시키기는 것과 같은 다른 목적을 위해 제조한다면, 어떠한 산 또는 염기라도 사용할 수 있다.
약학적으로 허용가능한 산과의 염의 예는 염화수소, 브롬화수소, 붕산염, 인산염, 황산염, 황산수소, 인산수소 및 인산이수소와 같은 미네랄산과의 염 및 시트레이트, 벤조에이트, 아스코르베이트, 메틸술페이트, 나프탈렌-2-술포네이트, 피크레이트, 푸마레이트, 말레에이트, 말로네이트, 옥살레이트, 숙시네이트, 아세테이트, 타르트레이트, 메실레이트, 토실레이트, 이세티오네이트, α-케토그루타레이트, α-글리세로포스페이트, 글루코스-1-포스페이트등과 같은 유기산과의 염이다.
X 가 카르복실을 함유하는 화학식 (I) 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염기와의 염의 예는 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속과의 염 및 아민, 염기성 아미노산 (라이신, 아르기닌, 히스티딘), 트로메타몰, N-메틸글루카민 등과 같은 유기 염기와의 염이다.
Y 가 CH 인 화학식 (II) 의 출발 아민은 공지된 화합물이거나 또는 공지된 화합물을 제조하는 데 사용된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
Y 가 N 인 화학식 (II) 의 출발 아민은 적합한 화학식 (p) 의 2-할로게노피리딘을 화학식 (q) 의 1,2,3,6-테트라히드로피리딘과 반응시켜 제조할 수 있다 :
Figure 111999005953338-pct00009
(식중, R1 은 상기 정의된 바와 같고 Hal 은 할로겐 원자이다),
Figure 111999005953338-pct00010
(식중, P°는 보호기, 예를 들어, 벤질기이고, Z 는 피리딘 할로겐을 친핵성 치환하도록하는 치환체이다).
상기 치환체의 예는 트리부틸스탄난과 같은 트리알킬스탄난 또는 그리그나드 화합물이다.
다음에 1,2,3,6-테트라히드로피리딘은 적절한 조건하에서 보호기의 분열에 의해 탈보호된다.
화학식 (III) 의 화합물을 하기에 의해 제조할 수 있다 :
- 공지된 프리델-크라프트 반응에 따라, 루이스 산의 존재하에 하기 화학식 (r) 의 적절한 벤젠을 식 L-CH2-CO-Hal (식중 L 및 Hal 은 상기 정의된 바와 같다) 의 아실 할로겐화물과 반응시키고, R3 = R4 = H 인 화학식 (III) 의 화합물 을 제조하기 위해, 생성된 화학식 (s) 의 케톤을 문헌에 널리 기재된 과정에 따라 환원시키거나 ;
- 또는 하기 화학식 (V) 의 산을 알코올로 산화시킨 다음 히드록실기를 이탈기로 전환시킨다 :
Figure 111999005953338-pct00011
(식중, R2 및 X 는 상기 정의된 바와 같다),
Figure 111999005953338-pct00012
Figure 111999005953338-pct00013
(식중, R2, R3, R4 및 X 는 상기 정의된 바와 같다).
화학식 (V) 의 산은 일반적으로 문헌에 기재된 화합물이거나 또는 유사하게 제조된 것일 수 있다.
예비 예가 또한 실험부에 주어진다.
신경계에 대한 화학식 (I) 의 화합물의 활성은, 래트 배(胚)의 중격 부분을 해부하여 분리한 뉴런을 사용하여 수행된 생체외 생존 시험을 통해, 뉴런 생존을 평가하기 위한, EP-0 458 696 에 기재된 방법에 따른 생체내 및 생체외 연구에서 증명된다.
상기 시험에서, 생후 17 내지 18 일의 래트 배의 중격 부분을 멸균 조건에서 해부현미경하에 제거한 후, 트립신/EDTA 매질에 해리시킨다. 세포 현탁액을 5% 송아지 혈청 및 5% 말 혈청을 함유하는 DME/Ham's F12 (v:v) 매질 (Dulbecco 변성의 Eagle's 매질/Ham's F12 영양 혼합물 - R.G. Ham, Proc. Nat. Sci., 1965, 53, 288) 중의 배양 플라스크에 놓고, 37℃로 90 분간 유지한다. 상기 처리는 비신경 세포를 제거시켜 준다.
이어 적정플레이트의 구멍에 셀레늄 (30 nM) 및 트랜스페린 (1.25 μM)을 함유하는 DME/Ham's F12 매질로 이루어진 비혈청 배양 매질내에 17×104 세포/cm2 의 속도로 신경아세포를 접종시킨다. 각 구멍을 사전에 폴리-L-리신으로 처리한다. 접종된 플레이트를 오븐 (37℃; 5% CO2)내 인큐베이터에 놓는다.
시험 화합물을 DMSO 에 용해시키고, 배양 매질로 요구되는 만큼 희석시킨다.
매질을 변화시키지 않고 4 일간 시험 화합물 또는 상응하는 용매를 함유하는 플레이트에 신경아세포를 유지시킨다.
4 일후, 매질을 배양 매질에 용해된 테트라졸륨 염 (0.15 mg/ml)으로 대체한다. 이어 세포를 37℃ 오븐에 4 시간 동안 놓는다. 생체 세포의 미토콘드리아 숙시네이트 탈수소효소는 테트라졸륨 염을 포르마잔 블루로 환원시키며, 그의 광학 밀도를 DMSO 에 용해시킨 후 540 nm 에서 측정한다. 상기 밀도는 생체 세포수와 선형 관계를 갖는다 (Manthorpe et al., Dev. Brain Res., 1988, 25, 191 - 198).
시험 화합물 함유군 및 대조군 사이의 차이를 2-테일드 듀넷 t-시험법을 사용한 통계 분석에 의해 평가한다.
상기 시험에서 화학식 I 의 화합물은 EP-0 458 696 에 기재된 화합물만큼의 활성 또는 보다 더 큰 활성을 갖는 것이 발견되었으며, 뉴런 생존에 대한 화학식 I 의 특정 화합물의 효능은 EP-0 458 696 에 기재된 화합물 A 의 두 배였다.
이 강력한 신경보호 활성 및 약제로서의 용도에 부합하는 저독성으로 인해, 화학식 I 의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 부가염, 그의 용매화합물 및 그의 4차 암모늄 염을 뉴런 퇴행변성와 관련한 모든 질병의 치료 및/또는 예방을 목적으로 하는 약제학적 조성물을 제조하는 데 사용할 수 있다. 보다 구체적으로는, 본 발명의 화합물은, 그들 자체로 혹은 CNS 에 작용하는 기타 활성 물질, 예를 들어 아세틸콜린에스테라제 억제제, 선택적 M1 콜린양작용제, NMDA 길항약, 및 피라세탐과 같은 누트로픽(nootropics)과 함께 공투여 내지는 결합하여, 특히 하기 목적으로 사용될 수 있다: 기억장애, 혈관성 치매, 뇌염후 질환, 졸중후 질환, 두개골 외상에 의한 외상후 증후군, 뇌성 무산소증으로부터 유래한 질환, 알츠하이머병, 노인성 치매, 헌팅턴 무도병 및 파킨슨병과 같은 피질하 치매, AIDS 에 기인한 치매, 이환(罹患)상태 또는 교감신경 또는 감각신경 손상으로부터 유래한 신경장애, 및 뇌부종과 같은 뇌질환, 및 척수소뇌 퇴행변성 및 운동뉴런 퇴행변성, 예를 들어 근위축성측삭경화증.
본 발명의 화합물은 경구, 비경구, 설하 또는 경피적으로 편리하게 투여할 수 있다. 본 발명의 방법에 따른 뇌 및 신경 질환의 치료에서, 투여할 활성 물질의 양은 치료 대상 질병의 성질 및 병세 그리고 환자의 체중에 의존한다. 바람직한 단위 투여량은 일반적으로 생성물 0.25 내지 700 mg 을 포함하나, 유리하게 는 0.5 내지 300 mg, 바람직하게는 1 내지 150 mg, 예컨대 2 내지 50 mg, 즉 2, 5, 10, 15, 20, 25 또는 50 mg 을 포함한다. 이들 단위 투여량은 보통 1 일 1 회 이상, 예컨대 1 일 2, 3, 4 또는 5 회, 바람직하게는 1 일 1 내지 3 회 투여되며, 남성에 대한 총 투여량은 1 일 0.5 내지 1400 mg, 유리하게는 1 일 1 내지 900 mg, 예컨대 1 일 2 내지 500 mg, 더 편리하게는 1 일 2 내지 200 mg 에서 변화한다.
또 다른 특징에 있어서, 본 발명은 활성 물질로서 상기 화학식 I 의 화합물 및 알츠하이머형 노인성 치매 (DAT)의 증후적 치료 목적의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
"알츠하이머형 노인성 치매 (DAT)의 증후적 치료 목적의 화합물"란 표현은 DAT 를 앓고 있는 환자의 증후학적 모습을, 병인(病因)에 작용하지 않고 개선시킬 수 있는 생성물을 의미한다.
상기 화합물의 예로는 아세틸콜린에스테라제 억제제, M1 무스카린성 작용약, 니코틴성 작용약, NMDA 수용체 길항약 및 누트로픽이 있다.
바람직한 아세틸콜린에스테라제 억제제는 도네페질 및 타크린이다.
기타 사용 가능한 아세틸콜린에스테라제 억제제의 예로는 리바스티그민 (SDZ-ENA-713), 갈란타민, 메트리포네이트, 엡타스티그민, 벨나크린 및 피소스티그민(physostigmine) (Drugs, 1997, 53(5), 752 - 768; The Merck Index, 12th edition).
기타 아세틸콜린에스테라제 억제제는 이코페질이라고도 불리는 5,7-디히드로-3-[2-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]에틸]-6H-피롤로[3,2-f]-1,2-벤지 속사졸-6-온 (J. Med. Chem., 1995, 38, 2802 - 2808), MDL-73,745 또는 지프로실론 (Eur. J. Pharmacol., 1995, 276, 93 - 99) 및 TAK-147 (J. Med. Chem., 1994, 37, 2292 - 2299)이 있다.
기타 아세틸콜린에스테라제 억제제의 예로는 특허출원 JP 09-095483, WO 97/13754, WO 97/21681, WO 97/19929, ZA 96-04565, US 5,455,245, WO 95-21822, EP 637 586, US 5,401,749, EP 742 207, US 5,547,960, WO 96/20176, WO 96/02524, EP 677 516, JP 07-188177, JP 07-133274, EP 649 846, EP 648 771, JP 07-048370, US 5,391,553, WO 94/29272 및 EP 627 400 에 기재된 것이 있다.
그의 또다른 특질에 따라, 본 발명은 활성 성분으로서, 화학식 (I) 의 화합물 및 M1 수용체 작용제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
M1 수용체 작용제의 예는 밀라멜린, 베시피리딘, 탈사크리딘, 크사노멜린, YM-796 및 YM-954 (Eur. J. Pharmacol., 1990, 187, 479-486), 3-[N-(2-디에틸아미노-2-메틸프로필)-6-페닐-5-프로필]피리다진아민이고, 또한 SR-46559 (Biorg. Med. Chem. Let., 1992, 2, 833-838), AF-102, CI-979, L-689,660, LU 25-109, S-9977-2, SB 202,026, 티오필로카르핀 및 WAL 2014 (Pharmacol. Toxicol., 1996, 78, 59-68) 로 불린다.
그의 또다른 특질에 따라, 본 발명은 활성 성분으로서, 화학식 (I) 의 화합물 및 니코틴계 작용제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
유익한 니코틴계 작용제는 MKC-231 (Biorg. Med. Chem. Let., 1995, 5,(14), 1495-1500), T-588 (Japan J. Pharmacol., 1993, 62, 81-86) 및 ABT-418 (Br. J. Pharmacol., 1997, 120, 429-438) 이다.
그의 또다른 특질에 따라, 본 발명은 활성 성분으로서, 화학식 (I) 의 화합물 및 NMDA 수용체 길항제또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약학적 조성물 에 관한 것이다.
유익한 NMDA 수용체 길항제의 예는 메만틴 (Arzneim. Forsch., 1991, 41, 773 - 780) 이다.
그의 또다른 특질에 따라, 본 발명은 활성 성분으로서, 화학식 (I) 의 화합물 및 누트로픽 제제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 누트로픽 제제의 예는 네티라세탐(netiracetam) 및 네브라세탐(nebracetam) (Merk Index, 12th edition) 이다.
두개가 결합된 활성 성분의 복용량은 일반적으로 단일치료에 투여되는 각 약제의 복용량으로부터 선택된다.
또다른 특질에 따라. 본 발명은 또한 알츠하이머 형태의 노인성 치매 치료 방법에 관한 것으로서, 상기 질환을 앓는 환자에게, 화학식 (I) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염중 어느 하나의 유효 복용량 및 DAT 의 대증치료에 사용되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염중 어느 하나의 유효 복용량을 투여함에 있으며, 상기 화합물은 동시에, 연속적으로, 또는 일정 기간에 걸쳐 투여되고, 활성 성분의 유효 복용량은 별개의 투여 단위 형태에 포함될 수 있고 ; 대안적으로, 두개의 활성 성분이 동시에 투여된다면, 유익하게는 단일 약학적 형태로 함유된다.
경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 경피 또는 직장 투여용의 본 발명의 약학적 조성물에서, 상기 언급된 질병 치료를 위해, 활성 성분은 그대로, 예를 들어 동결건조 형태로, 또는 통상의 약학적 담체와 혼합된 투여 단위 형태로 동물 및 인간에 투여될 수 있다. 투여의 적절한 단위 형태는, 경구 복용하는, 분리될 수 있는, 정제, 젤라틴 캡슐, 분말, 과립 및 용액 또는 현탁액과 같은 경구 형태, 설하 및 협측(buccal) 투여 형태, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여 형태, 국소 투여 형태 및 직장 투여 형태를 포함한다.
정제 형태인 고체 조성물을 제조할 때, 주요 활성 성분을 젤라틴, 전분, 락토오스, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 아라비아 검등과 같은 약학적 비히클과 혼합한다. 정제를 수크로스 또는 다른 적합한 물질로 코팅하거나 또는 지속 또는 지연 활성을 갖도록, 및 계속적으로 미리 결정된 양의 활성 성분을 방출하도록 처리할 수 있다.
젤라틴 캡슐의 형태인 조제는 희석제와 함께 활성 성분을 혼합하고 생성된 혼합물을 연화 또는 경화 젤라틴 캡슐에 부어서 수득한다.
시럽 또는 엘릭시르(elixir) 형태인 조제는 활성 성분과 함께, 바람직하게는 무칼로리인 감미제, 방부제로서 메틸파라벤 또는 프로필파라벤, 풍미제 및 적절한 색을 포함할 수 있다.
수분산성 분말 또는 과립은 분산제 또는 습윤제 또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 현탁제, 및 감미제 또는 미각 중화제와 함께 혼합된 활성 성분을 함유할 수 있다.
직장 투여는 직장 온도에서 용융하는 결합제로써 제조되는 좌약, 예를 들어, 코코아 버터 또는 폴리에틸렌 글리콜을 사용함으로써 수행된다.
비경구 투여는, 약물학적으로 혼화성인 분산제 및/또는 습윤제, 예를 들어, 프로필렌 글리콜 또는 부틸렌 글리콜을 함유하는 수성 현탁액, 염용액 또는 주사가능한 살균 용액을 사용함으로써 수행된다.
활성 성분은 또한, 임의로 하나 이상의 담체 또는 부가물을 갖는 마이크로캡슐로서 조제할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물에서, 활성 성분은 또한 시클로덱스트린, 그의 에테르 또는 그의 에스테르중 함유 착물의 형태일 수 있다.
하기의 예는 본 발명을 훨씬 더 명확히 설명하지만 그 범주를 제한하지는 않는다.
1-[2-(3,4-디에틸페닐)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드
1a/ 1-브로모-2-(3,4-디에틸페닐)에탄
4.4 g (0.033 몰) 의 3,4-디에틸벤젠, 50 ml 의 메틸렌 클로라이드 및 8.8 g (0.044 몰) 의 브로모아세틸 브로마이드의 혼합물을 0 - 5 ℃ 로 냉각시키고 5.0 g (0.037 몰) 의 알루미늄 트리클로라이드를 첨가한다. 혼합물을 1 시간 동안 0 - 5 ℃ 에서 교반한다음 실온에서 하룻밤동안 방치한다. 이것을 물/얼음 혼합물에 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 유기상을 황산 나트륨으로 건조시키고 용매를 감압하에서 증발제거한다. 2.9 g (0.011 몰) 의 생성된 오일을 6 ml (0.079 몰) 의 트리플루오로아세트산 및 6.7 ml (0.057 몰) 의 트리에틸실란과 혼합하고 상기 혼합물을 4 시간 동안 80 ℃ 에서 가열한다. 중탄산 나트륨 포화 수용액을 다음에 pH 가 염기성이 될 때까지 가하고, 혼합물을 에틸 에테르로써 추출하고, 유기상을 황산 나트륨으로써 건조시키고 용매를 감압하에서 증발제거한다. 생성된 조 오일을 시클로헥산을 용리액으로 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
1b/ 1-[2-(3,4-디에틸페닐)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드
2.6 g (0.001 몰) 의 4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘, 60 ml 의 부탄올, 4.1 g (0.025 몰) 의 무수 탄산 칼륨 조각 및 2.6 g (0.00113 몰) 의 이전 단계의 생성물의 혼합물을 5 시간 동안 환류한다. 용매를 감압하에서 증발제거시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로써 흡수하고, 물로써 세척하고 황산 나트륨으로써 건조시키고 용매를 감압하에서 증발제거시킨다. 생성된 오일의 염산염을 이소프로판올내 염산의 포화 용액으로써 처리함으로써 제조하여 1.6 g 의 표제 화합물을 수득한다. 용융온도 220 - 222 ℃.
실시예 2
1-[2-(3-메틸-4-펜틸페닐)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 및 1-[2-(4-메틸-3-펜틸페닐)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 및 그의 옥살산염
2a/ 1-메틸-2-펜틸벤젠
4.7 g (0.035 몰) 의 프탈알데히드를 질소 분위기하에 THF 중 2 M 의 n-부틸마그네슘 클로라이드 용액의 50 ml (0.1 몰) 의 용액에 적가하였다. 혼합물을 40 - 45 ℃ 까지 자연적으로 데운다. 이를 1 시간 동안 실온에서 교반하고 염화 암모늄 포화 용액에 붓는다. 혼합물을 에틸 에테르로써 추출하고, 물로써 세척하고 황산 나트륨으로써 건조시키고 용매를 감압하에서 증발제거시킨다. 생성된 오일을 용리액으로서 7/3 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 이용한 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 가장 높은 Rf 를 갖는 생성물을 단리하여 2.0 g 의 오일을 수득한다. 조 반응 생성물을 25 ml 의 에탄올에 용해시키고, 1 ml 의 농축 황산 및 0.15 g 의 10 % Pd/C 를 첨가한다. 혼합물을 7 시간 동안 실온에서 수소화시킨다. 촉매를 여과 제거하고, 용매를 감압하에서 증발제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트로써 흡수한다. 혼합물을 중탄산 나트륨 수용액으로써 세척하고 건조시켜 용매를 감압하에서 증발제거하여 1.35 g 의 표제 생성물을 수득한다.
2b/ 1-브로모-2-(3-메틸-4-펜틸페닐)에탄 및 1-브로모-2-(4-메틸-3-펜틸페닐)에탄
1.17 g (0.0054 몰) 의 이전 단계의 생성물 및 0.62 ml (0.0072 몰) 의 브로모아세틸 브로마이드의 혼합물을 0 - 5 ℃ 로 냉각시키고 0.81 g (0.006 몰) 의 알루미늄 트리클로라이드를 첨가한다. 혼합물을 1 시간 동안 0 - 5 ℃ 에서 교반한다음 4 시간 동안 실온에서 교반한다. 이것을 얼음에 붓고, 두개의 상을 분리시켜, 유기상을 물로써 세척하고 건조시켜 용매를 감압하에서 증발제거한다. 잔류물을 2.9 ml 의 트리플루오로아세트산에 용해시키고, 3.1 ml (0.0267 몰) 의 트리에틸실란을 첨가하고 혼합물을 5 시간 동안 80 ℃ 에서 가열한다. 이것을 중탄산 나트륨 수용액에 붓고 에틸 에테르로써 추출한다.
추출물을 물로써 세척하고 황산 나트륨으로써 건조시켜 표제 화합물의 혼합물을 수득한다.
2c/ 1-[2-(3-메틸-4-펜틸페닐)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 및 1-[2-(4-메틸-3-펜틸페닐)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 및 그의 옥살산염
0.7 g (0.0031 몰) 의 4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘, 16 ml 의 부탄올, 0.9 g (0.0065 몰) 의 무수 탄산 칼륨 조각 및 이전 단계에서 수득된 생성물 (이론량 0.0054 몰) 의 혼합물을 6 시간 동안 환류한다. 용매를 감압하에서 증발제거시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로써 흡수하고, 물로써 세척하고 황산 나트륨으로써 건조시키고 용매를 감압하에서 증발제거시킨다. 생성된 오일을 용리액으로서 7/3 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 이용한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 유사한 Rf 의 두개의 생성물을 단리한다. 가장 높은 Rf 를 갖는 생성물은 1-[2-(3-메틸-4-펜틸페닐)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘에 해당한다. 옥살산염은 아세톤내에서 제조되어 0.12 g 의 생성물이 수득된다. 용융 온도 140 - 143 ℃. 가장 낮은 Rf 를 갖는 생성물은 이성체 1-[2-(4-메틸-3-펜틸페닐)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘에 해당한다. 옥살산염은 아세톤내에서 제조된다. 생성물은 아세톤으로부터 결정화하여 0.08 g 의 생성물을 수득한다. 용융온도 167 - 169 ℃.
실시예 3
1-[2-(3,4-디에틸페닐)에틸]-4-(6-클로로피리드-2-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 염산염
3a/ (1-벤질-1,2,3,6-테트라히드로피리드-4-일)트리부틸스탄난
140 ml 의 무수 디메톡시에탄중 15.85 g (0.0837 몰) 의 1-벤질-4-피페리돈 및 140 ml 의 무수 디메톡시에탄중 25 g (0.0837 몰) 의 트리실리드라진의 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반한다. 용매를 감압하에서 증발제거한다. 잔류물을 420 ml 의 무수 헥산으로써 흡수하고, 420 ml 의 무수 테트라메틸에틸렌디아민을 첨가한다. 혼합물을 -78 ℃ 까지 냉각시키고 156 ml 의 n-부틸리튬 (0.25 몰) (헥산내 1.6 M 용액) 을 적가한다. 약 30 분 후, 온도를 0 ℃ 까지 승온하여 반응 혼합물을 15 분간 교반한다. 다음에 45 ml (0.167 몰) 의 트리부틸스탄난 클로라이드를 첨가한다. 1 시간 후, 물/얼음 혼합물을 매우 주의하면서 첨가한다. 에틸 에테르로써 추출한 후, 유기상을 물로써 세척하고 황산 나트륨으로써 건조시켜 용매를 감압하에서 증발제거하여 70 g 의 조 생성물을 수득하고, 이를 용리액으로서 95/5 시클로헥산/에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일 형태인 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3)-d(ppm):0.84(9H;m:CH3);1.19-1.58(18H;m:CH2-사슬);2.31(2H;m);2.53(2H;m);3.02(2H;m);3.56(2H;s:벤질성 메틸렌);5.76(1H;m*);7.18-7.41(5H;m:방향).
*위성 밴드(satellite band)3J시스(1H-117Sn) 및 3J시스(1H-119Sn).
3b/ 1-벤질-4-(6-클로로피리드-2-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘
질소 분위기 하에서 18.5 g (0.04 몰) 의 이전 단계의 화합물을 200 ml 의 무수 디메틸포름아미드에 용해시킨다. 11.8 g (0.08 몰) 의 2,6-디클로로피리딘, 0.64 g 의 Pd(II)(Ph3P)2Cl2, 4.38 g (0.04 몰) 의 테트라메틸암모늄 클로라이드 및 2.76 g (0.02 몰) 의 탄산칼륨을 용액에 첨가한다. 혼합물을 6 시간 동안 110 ℃ 에서 가열한 다음 100 ml 의 5 % 황산 용액에 붓는다. 에틸 에테르로써 추출한 후, 수산화 암모늄을 pH 가 염기성일 때까지 수성상에 첨가하여, 추출을 에틸 아세테이트로써 수행한다. 혼합된 유기상을 황산 나트륨으로써 건조시키고 용매를 감압하에서 증발제거한다. 잔류물을 용리액으로서 1/1 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 이용한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득한다. 용융 온도 100 - 102 ℃.
3c/ 4-(6-클로로피리드-2-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 염산염
110 ml 의 디클로로에탄 중 7.0 g (0.024 몰) 의 이전 단계의 화합물 용액을 0 - 5 ℃ 로 냉각시키고 5.8 ml (0.054 몰) 의 클로로에틸 클로로포르메이트를 첨가한다. 혼합물을 5 분간 교반하고 1.5 시간 동안 환류시킨다. 용매를 감압하에서 증발제거하고 잔류물을 100 ml 의 메탄올로써 흡수하고 1 시간 동안 환류시킨다. 용매를 증발제거하고, 잔류물을 이소프로판올로써 흡수하고 고체를 여과제거하여 표제 화합물을 수득하며, 이는 90 % 에탄올로부터 결정화한다. 용융 온도. 305 - 307 ℃.
3d/ 1-[2-(3,4-디에틸페닐)에틸]-4-(6-클로로피리드-2-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 염산염
이전 단계의 생성물을 4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 대신에 사용한 것을 제외하고는 실시예 1b/ 에 기재된 과정에 의해 표제 화합물을 수득한다. 용융 온도 234 - 236 ℃.
실시예 4- 13
적합한 마그네슘 할로겐화물을 사용한 것을 제외하고는, 하기 화합물을 실시예 2 에 기재된 과정에 의해 수득한다 :
1-[2-(3-에틸-4-메틸페닐)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 - 실시예 4
1-[2-(4-에틸-3-메틸페닐)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 - 실시예 5
1-[2-(3-에틸-4-프로필페닐)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트 라히드로피리딘 - 실시예 6
1-[2-(4-에틸-3-프로필페닐)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 - 실시예 7
1-[2-(3-부틸-4-메틸페닐)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 - 실시예 8
1-[2-(4-부틸-3-메틸페닐)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 - 실시예 9
1-[2-(3-이소부틸-4-메틸페닐)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 - 실시예 10
1-[2-(4-이소부틸-3-메틸페닐)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 - 실시예 11
1-[2-(3-이소부틸-4-에틸페닐)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 - 실시예 12
1-[2-(4-이소부틸-3-에틸페닐)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 - 실시예 13
실시예 14
1-[2-(6-메틸비페닐-3-일)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘
페닐리튬을 n-부틸마그네슘 클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 2 에 기재된 과정에 의해 표제 화합물을 수득한다.
실시예 15
1-[2-(3,4-디메틸페닐)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 염산염
15a/ 1-브로모-2-(3,4-디메틸페닐)에탄
12 ml 의 메탄올중 4.5 g (0.03 몰) 의 3,4-디메틸아세토페논을 0 - 5 ℃ 로 냉각시키고 1.5 ml (0.09 몰) 의 브롬을 적가한다. 혼합물을 24 시간 동안 실온에서 교반한 다음 실온에서 하룻밤동안 방치한다. 메탄올을 증발제거하고 혼합물을 용리액으로서 95/5 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 이용한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 5.3 g (0.013 몰) 의 생성된 생성물을 12.5 ml (0.162 몰) 의 트리플루오로 아세트산 및 18.7 ml (0.011 몰) 의 트리에틸실란과 혼합하고 혼합물을 1 시간 동안 80 ℃ 에서 가열한다. 다음에 중탄산나트륨 포화 수용액을 pH 가 염기성이 될 때까지 첨가하고, 혼합물을 에틸 에테르로써 추출하고, 유기상을 황산 나트륨으로써 건조시켜 용매를 감압하에서 증발제거하여 5.2 g 의 표제 화합물을 수득한다.
15b/ 1-[2-(3,4-디메틸페닐)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 염산염
1.8 g (0.0068 몰) 의 4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘, 25 ml 의 부탄올, 2.4 g (0.017 몰) 의 무수 탄산칼륨 조각 및 2 g (0.0094 몰) 의 이전 단계의 생성물을 6 시간 동안 환류한다. 용매를 감압하에서 증발제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로써 흡수하고, 물로써 세척하고 황산 나트륨으로써 건조시켜 용매를 감압하에서 증발제거한다. 생성물을 용리액으로서 7/3 시클로헥산/에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 생성된 오일의 염산염을 이소프로판올중 염산의 포화용액으로써 처리함으로써 제조하여 1.1 g 의 표제 화합물을 수득한다. 용융 온도 270 - 272 ℃.
실시예 16
1-[2-(3,4-디에틸페닐)에틸]-4-(2-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 염산염
16a/ 4-히드록시-4-(2-트리플루오로메틸페닐)피페리딘 염산염
3.25 g (0.135 몰) 의 Mg 를 스파툴라 팁풀 (spatular tipfull)의 I2와 혼합하고, 125 ml 의 THF 중 30.4 g (0.135 몰) 의 2-브로모-1-트리플루오로메틸벤젠 용액을 적가한다. 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하고 10.1 g (0.041 몰) 의 벤질피페리돈을 적가한다. 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하고 염화 암모늄 포화 용액을 첨가한다. 에틸 에테르로써 추출한 후, 유기상을 건조하고 용매를 감압하에서 증발제거한다. 생성물을 용리액으로서 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 이용한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6.8 g 의 1-벤질-4-히드록시-4-(2-트리플루오로메틸페닐)피페리딘을 수득하고, 이를 염산의 첨가에 의해 산 pH 가 되도록 한 75 ml 의 95 % 에탄올 중의 0.7 g 의 10 % Pd/C 로써 수소화하며, 상기 혼합물은 8 시간 동안 60 ℃ 의 온도에서 가열한다. 촉매를 여과제거하여 2.1 g 의 표제 생성물을 수득한다. 용융 온도 247 - 251 ℃.
16b/ 4-(2-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 염산염
2.0 g (0.007 몰) 의 이전 단계의 생성물을 12 ml 의 빙초산에 용해시킨다. 3 ml 의 농축 황산을 적가하고 혼합물을 2 시간 동안 100 ℃ 에서 가열한다. 이것을 얼음에 붓고, 농축 NAOH 용액을 pH 가 염기성이 될 때까지 첨가하고, 혼합물을 염화 메틸렌으로써 추출한다. 유기상을 건조시키고 용매를 감압하에서 증발제거한다. 생성물을 15 ml 의 이소프로판올로써 흡수하여 4-(2-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘을 수득한다.
염산염을 이소프로판올중 염산 용액으로써 제조하여 0.9 g 의 표제 화합물을 수득한다. 용융 온도 213 - 215 ℃.
16c/ 1-[2-(3,4-디에틸페닐)에틸]-4-(2-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 염산염
0.4 g (0.0015 몰) 의 이전 단계의 생성물 및 12 ml 의 부탄올중 0.52 g (0.0037 몰) 의 무수 K2CO3 을 30 분간 환류한다. 다음에 실시예 1a/ 에서 수득된 0.41 g (0.0017 몰) 의 생성물을 첨가하고 혼합물을 6 시간 동안 환류시킨다. 용매를 증발제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로써 흡수하고 물로써 세척하여, 유기상을 건조시키고 용매를 감압하에서 증발제거한다. 생성물을 용리액으로서 8/2 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 이용한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-[2-(3,4-디에틸페닐)에틸]-4-(2-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘을 수득한다. 염산염을 이소프로판올중 염산 용액으로써 제조하여 표제 화합물을 수득한다. 용융 온도 184 - 185 ℃.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 (I) 의 화합물 및 그의 염:
    [화학식 I]
    Figure 712005000328389-pct00014
    (식중, Y 는 -CH- 또는 -N- 이고 ;
    R1 은 수소, 할로겐 또는 CF3, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시기이고 ;
    R2 는 메틸 또는 에틸기이고 ;
    R3 및 R4 는 각각 수소 또는 (C1-C3)알킬이고 ;
    X 는 (a) (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C7)카르복시알킬, (C1-C4)알콕시카르보닐(C1-C6)알킬, (C3-C7)카르복시알콕시 또는 (C1-C4)알콕시카르보닐(C1-C6)알콕시 ;
    (b) 할로겐, 히드록실, (C1-C4)알콕시, 카르복실, (C1-C4)알콕시카르보닐, 아미노 또는 모노 또는 디-(C1-C4)알킬아미노로 치환될 수 있는, (C3-C7)시클로알킬, (C3-C7)시클로알콕시, (C3-C7)시클로알킬메틸, (C3-C7)시클로알킬아미노 및 시클로헥세닐로부터 선택된 라디칼; 또는
    (C) 할로겐, CF3, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4)알킬아미노, (C1-C4)아실아미노, 카르복실, (C1-C4)알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노- 또는 디-(C1-C4)알킬아미노카르보닐, 아미노(C1-C4)알킬, 히드록시(C1-C4)알킬 또는 할로게노(C1-C4)알킬에 의해 페닐기상에 단일치환 또는 다중치환될 수 있는, 페닐, 페녹시, 페닐아미노, N-(C1-C3)알킬페닐아미노, 페닐메틸, 페닐에틸, 페닐카르보닐, 페닐티오, 페닐술포닐, 페닐술피닐 및 스티릴로부터 선택된 기이다).
  2. 제 1 항에 있어서, Y 가 기 -CH- 이고, R1 은 CF3 인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, Y 가 질소원자이고, R1 은 염소원자인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, X 가 (C1-C6)알킬기인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, X 가, 페닐이 1 내지 3 개의 할로겐, 1 내지 3 개의 CF3, 1 내지 3 개의 (C1-C4)알킬, 1 내지 3 개의 (C1-C4)알콕시, 1 내지 3 개의 시아노, 1 내지 3 개의 아미노, 1 내지 3 개의 모노- 또는 디-(C1-C4)알킬아미노, 1 내지 3 개의 (C1-C4)아실아미노, 1 내지 3 개의 카르복실, 1 내지 3 개의 (C1-C4)알콕시카르보닐, 1 내지 3 개의 아미노카르보닐, 1 내지 3 개의 모노- 또는 디-(C1-C4)알킬아미노카르보닐, 1 내지 3 개의 아미노(C1-C4)알킬, 1 내지 3 개의 히드록시(C1-C 4)알킬 또는 1 내지 3 개의 할로게노(C1-C4)알킬로 치환된 (c) 기인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 (I') 의 화합물, 및 이의 염:
    [화학식 I']
    Figure 712005000328389-pct00015
    [식중, R1' 는 CF3 이고 Y' 는 CH 이거나, R1' 는 Cl 이고 Y' 는 N 이고, R2 및 X 는 제 1 항에서 화합물 (I) 에 대해 정의된 바와 같다].
  7. 제 6 항에 있어서, X 가 (C1-C6)알킬기인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서, 1-[2-(3,4-디에틸페닐)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘, 1-[2-(3-메틸-4-펜틸페닐)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘, 1-[2-(4-메틸-3-펜틸페닐)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘, 1-[2-(3,4-디에틸페닐)에틸]-4-(6-클로로피리드-2-일 )-1,2,3,6-테트라히드로피리딘으로부터 선택된 화합물 및 이의 염.
  9. 하기 (a) 및 (b) 를 특징으로 하는, 제 1 항에 따른 화학식 (I) 의 화합물, 이의 염의 제조 방법:
    (a) 하기 화학식 (II) 의 아릴-1,2,3,6-테트라히드로피리딘을 하기 화학식 (III) 의 화합물과 반응시키고;
    [화학식 II]
    Figure 712005000328389-pct00016
    [식중, Y 및 R1 은 제 1 항에서 화합물 (I) 에 대해 정의된 바와 같다],
    [화학식 III]
    Figure 712005000328389-pct00017
    [식중, R2, R3, R4 및 X 는 제 1 항에서 화합물 (I) 에 대해 정의된 바와 같고, L 은 이탈기이다],
    (b) 생성된 화학식 (I) 의 화합물을 단리시키고, 임의로 이의 염으로 전환시킴.
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 제 2 항에 있어서, X 가 (C1-C6)알킬기인 화합물.
  13. 제 3 항에 있어서, X 가 (C1-C6)알킬기인 화합물.
KR1019997005203A 1996-12-13 1997-12-12 알츠하이머 질환 치료용 1-페닐알킬-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 KR100560358B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9615335A FR2757160B1 (fr) 1996-12-13 1996-12-13 1-phenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines
FR96/15335 1996-12-13
PCT/FR1997/002286 WO1998025903A1 (fr) 1996-12-13 1997-12-12 1-phenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines pour le traitement de la maladie d'alzheimer

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20000069422A KR20000069422A (ko) 2000-11-25
KR100560358B1 true KR100560358B1 (ko) 2006-03-14

Family

ID=9498641

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019997005203A KR100560358B1 (ko) 1996-12-13 1997-12-12 알츠하이머 질환 치료용 1-페닐알킬-1,2,3,6-테트라히드로피리딘

Country Status (32)

Country Link
US (1) US6034090A (ko)
EP (1) EP0950048B1 (ko)
JP (1) JP3881384B2 (ko)
KR (1) KR100560358B1 (ko)
CN (1) CN1129579C (ko)
AT (1) ATE202561T1 (ko)
AU (1) AU730143B2 (ko)
BR (1) BR9713916A (ko)
CA (1) CA2275353C (ko)
CY (1) CY2274B1 (ko)
CZ (1) CZ289789B6 (ko)
DE (1) DE69705429T2 (ko)
DK (1) DK0950048T3 (ko)
EE (1) EE03763B1 (ko)
ES (1) ES2160977T3 (ko)
FR (1) FR2757160B1 (ko)
GR (1) GR3036643T3 (ko)
HK (1) HK1023997A1 (ko)
HU (1) HU224347B1 (ko)
IL (1) IL130003A (ko)
IS (1) IS1969B (ko)
NO (1) NO312720B1 (ko)
NZ (1) NZ336033A (ko)
PL (1) PL190789B1 (ko)
PT (1) PT950048E (ko)
RS (1) RS49807B (ko)
RU (1) RU2189975C2 (ko)
SI (1) SI0950048T1 (ko)
SK (1) SK283331B6 (ko)
TR (1) TR199901291T2 (ko)
UA (1) UA52707C2 (ko)
WO (1) WO1998025903A1 (ko)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2763847B1 (fr) * 1997-05-28 2003-06-06 Sanofi Sa Utilisation de tetrahydropyridines 4-substituees pour fabriquer des medicaments agissant sur le tgf-beta-1
UA81749C2 (uk) * 2001-10-04 2008-02-11 Х. Луннбек А/С Фенілпіперазинові похідні як інгібітори зворотного захоплення серотоніну
FR2832405B1 (fr) 2001-11-19 2004-12-10 Sanofi Synthelabo Tetrahydropyridyl-alkyl-heterocycles azotes, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE34545B1 (en) * 1969-10-01 1975-06-11 Continental Pharma Amino-alcohols,their salts and process for preparing the same
GB1321701A (en) * 1969-10-01 1973-06-27 Continental Pharma Amino-alcohols their salts and process for prepairing the same
FR2650505B1 (fr) * 1989-08-07 1994-06-03 Midy Spa Utilisation de trifluoromethylphenyltetrahydropyridines pour la preparation de medicaments destines a combattre les troubles de la motricite intestinale
FR2662355B1 (fr) * 1990-05-22 1994-11-10 Sanofi Sa Utilisation de la 1-[2-(2-naphtyl)ethyl]-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine pour la preparation de medicaments destines au traitement de troubles cerebraux et neuronaux.
HU211019B (en) * 1991-12-02 1995-09-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new 1,2,3,6-tetrahydropyridine and piperidine derivatives substituted with n-(hydroxylalkyl) group and compositions comprising such compounds

Also Published As

Publication number Publication date
SK78699A3 (en) 2000-01-18
PL334071A1 (en) 2000-01-31
CY2274B1 (en) 2003-07-04
FR2757160A1 (fr) 1998-06-19
ES2160977T3 (es) 2001-11-16
US6034090A (en) 2000-03-07
CN1240427A (zh) 2000-01-05
NO992869L (no) 1999-06-11
IL130003A (en) 2004-09-27
EP0950048B1 (fr) 2001-06-27
GR3036643T3 (en) 2001-12-31
EE03763B1 (et) 2002-06-17
EE9900237A (et) 1999-12-15
CZ211399A3 (cs) 2000-09-13
RU2189975C2 (ru) 2002-09-27
KR20000069422A (ko) 2000-11-25
CZ289789B6 (cs) 2002-04-17
CA2275353C (en) 2007-05-22
EP0950048A1 (fr) 1999-10-20
JP3881384B2 (ja) 2007-02-14
ATE202561T1 (de) 2001-07-15
IS1969B (is) 2004-12-15
IS5075A (is) 1999-06-10
CA2275353A1 (en) 1998-06-18
TR199901291T2 (xx) 1999-10-21
DE69705429T2 (de) 2002-05-16
HUP0001185A2 (hu) 2000-10-28
NO992869D0 (no) 1999-06-11
DE69705429D1 (de) 2001-08-02
PT950048E (pt) 2001-12-28
IL130003A0 (en) 2000-02-29
HU224347B1 (hu) 2005-08-29
WO1998025903A1 (fr) 1998-06-18
FR2757160B1 (fr) 1999-03-12
BR9713916A (pt) 2000-02-29
HK1023997A1 (en) 2000-09-29
AU5489398A (en) 1998-07-03
SI0950048T1 (en) 2001-10-31
JP2001505902A (ja) 2001-05-08
PL190789B1 (pl) 2006-01-31
CN1129579C (zh) 2003-12-03
YU24399A (sh) 2001-07-10
UA52707C2 (uk) 2003-01-15
DK0950048T3 (da) 2001-09-24
RS49807B (sr) 2008-08-07
NZ336033A (en) 2000-12-22
SK283331B6 (sk) 2003-06-03
AU730143B2 (en) 2001-03-01
NO312720B1 (no) 2002-06-24
HUP0001185A3 (en) 2002-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100560358B1 (ko) 알츠하이머 질환 치료용 1-페닐알킬-1,2,3,6-테트라히드로피리딘
US7151107B2 (en) Use of benzoylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines
KR100549656B1 (ko) 디페닐 알킬-테트라히드로피리딘, 그의 제조 방법, 및 그를 함유하는 약제학적 조성물
MXPA99005108A (en) 1-phenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines for treating alzheimer's disease
MXPA99005651A (es) Uso de benzoilalquil-1,2,3,6-tetrahidropiridinas
MXPA97010472A (en) 4-aril-phenylalkil-1,2,3,6-tetrahydropiridines that have a neuroprophic activity and neuroprotect

Legal Events

Date Code Title Description
N231 Notification of change of applicant
A201 Request for examination
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application
AMND Amendment
J201 Request for trial against refusal decision
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
B701 Decision to grant
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee