PT950048E - 1-fenilalquil-1,2,3,6-tetrahidropiridinas para o tratamentoda doenca de alzheimer - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "l-FENILALQUIL-l,2,3,6-TETRAHIDROPIRIDINAS PARA O TRATAMENTO DA DOENÇA DE ALZHEIMER" A presente invenção diz respeito a novas l-fenilalquil-1,2,3,6-tetrahidropiridinas 4-substituídas com actividade neurotrófica e neuroprotectora, a um processo para a sua preparação, e a composições farmacêuticas que as contenham. EP-0 458 696 descreve a utilização de uma l-(2-naftiletil)-4-(3-trifluorometilfenil)-l,2,3,6-tetrahidropiridina para a preparação de medicamentos destinados ao tratamento de doenças do foro cerebral e nervoso. WO 93/11107 descreve piperidinas e tetrahidropiridinas com actividade protectora em relação aos danos causados pelos estados hipóxicos/isqué-micos.

Verifícou-se que certas fenilalquil-l,2,3,6-tetrahidropiridinas, substituídas por um grupo fenilo ou piridilo, exercem uma acção neurotrófica sobre o sistema nervoso semelhante à do factor de crescimento nervoso (NGF do inglês Nerve Growth Factor) e podem restabelecer o funcionamento das células danificadas ou revelar as anomalias nas suas funções fisiológicas. A presente invenção diz respeito portanto, segundo um dos seus aspectos, aos compostos de fórmula (I) -2-

At Wh c

em que Y representa -CH- ou -N-;

Ri representa hidrogénio, um halogéneo, um grupo CF3, (Ci-C4)alquilo ou (Ci-C4)alcoxilo; R2 representa um grupo metilo ou etilo; R3 e R4 representam cada um hidrogénio ou um (CrC3)alquilo; X representa (a) um (CrC6)alquilo; um (Ci-C6)alcoxilo; um (C3-C7)carboxialquilo; um (C[-C4)alcoxicarbonil(Ci-C6)alquilo; um (C3-C7)carboxialcoxilo; ou um (Ci-C4)alcoxicarbonil(Ci-C6)alcoxilo; (b) um radical escolhido entre um (C3-C7)cicloalquilo, (C3-C7)cicloal-quiloxi, (C3-C7)cicloalquilmetilo, (C3-C7)cicloalquilamino e ciclo-hexenilo, podendo o dito radical ser substituído por um halogéneo, hidroxi, (C]-C4)alcoxi, carboxi, (Ci-C4)alcoxicarbonilo, amino, mono- ou di-(Ci-C4)alquilamino; ou (c) um grupo escolhido entre um fenilo, fenóxi, fenilamino, N-(Cr C3)alquilfcnilamino, fcnilmctilo, feniletilo, fenilcarbonilo, feniltio, fenilsulfonilo, fenilsulfmilo ou estirilo, podendo 0 dito grupo ser mono- ou poli-substituído no grupo fenilo por um halogéneo, CF3, (Ci-C4)alquilo, (Ci-C4)alcoxi, ciano, amino, mono- ou di-(Cr C4)alquilamino, (Ci-C4)acilamino, carboxi, (Ci-C4)alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- ou di-(Ci-C4)alquilaminocarbonilo, amino-(Ci-C4)alquilo, hidroxi(C]-C4)alquilo ou halogéneo(Ci-C4)al quilo; assim como seus sais e solvatos e seus sais de amónio quaternário.

Na presente descrição o termo "(CrC3)alquilo" designa os grupos metilo, etilo, «-propilo, e /-propilo. O termo "(Ci-C4)alquilo" designa os grupos metilo, etilo, n-propilo, /-propilo, «-butilo, /-butilo, s-butilo e /-butilo. O termo "(Ci-C^alquilo" designa um radical hidrocarboneto, contendo entre 1 a 6 átomos de carbono tal como, por exemplo, metilo, etilo, «-propilo, /-propilo, «-butilo, /-butilo, s-butilo e /-butilo, n-pentilo, /-pentilo, neopentilo, /-pentilo, «-hexilo, /-hexilo, etc. O termo "alcoxi" designa um grupo hidroxilo substituído por um grupo (Ci-QJalquilo, preferencialmente (CrC4)alquilo, de preferência (Cr C3)alquilo.

Quando X representa um grupo fenilo, a nomenclatura dada ao radical bifenililo é aquela de acordo as regras IUPAC, a saber a numeração das posições dos dois ciclos é a seguinte:

5’ 6' 6 5 e os radicais que têm esta estrutura são designados 4 -4- #

Entre os compostos de fórmula (I) em que X é um grupo (c), um grupo preferido é representado pelos compostos em que o fenilo é substituído por 1 a 3 halogéneos, 1 a 3 CF3, 1 a 3 (Ci-C4)alquilo, 1 a 3 (Ci-C4)alcoxi, 1 a 3 ciano, 1 a 3 amino, 1 a 3 mono- ou di-(Ci-C4)alquilamino, 1 a 3 (Ct-C4)acilamino, 1 a 3 carboxi, 1 a 3 (CrC4)alcoxicarbonilo, 1 a 3 aminocarbonilo, 1 a 3 mono- ou di-(C1 -C4)alquilaminocarbonilo, 1 a 3 amino(Cj-C4)alquilo, 1 a 3 hidroxi(Cr C4)alquilo ou 1 a 3 halogéneo(Cj-C4)alquilo.

Um outro grupo preferido é constituído pelos compostos de fórmul-a (I) em que Y é um grupo -CH- e R( é CF3.

Um outro grupo preferido é constituído pelos compostos de fórmula (I) em que Y é um átomo de azoto e R( é um átomo de cloro. -5- -5-

Um outro grupo preferido é constituíi mula (I) em que X é um grupo (CpCôjal quilo, prefere

Compostos particularmente vantajos* fórmula (Γ) em que Ri' é CF3 e Y' é CH ou então Ri' é Cl e Y' acima definidos e seus sais, solvatos e sais de amónic

Um outro grupo preferido é consti fórmula (Γ) em que X é um grupo (CrCôjalquilo.

Compostos particularmente vantajosos ção são os seguintes: a l-[2-(3,4-dietilfenil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-l-[2-(3-metil-4-pentilfenil)etil]-4-(3-trifluorometilfei na, a l-[2-(4-metil-3-pentilfenil)etil]-4-(3-trifluorox piridina, a l-[2-(3,4-dietilfenil)etil]-4-(6-cloropiridi dina e seus sais, solvatos e sais de amónio quatemári

De acordo com um outro dos seus aspe respeito a um procedimento para a preparação de c seus sais ou solvatos e de seus sais de amónio quater

jctos, a presente invenção diz ompostos de fórmula (I), de pário, caracterizado por (a) se fazer reagir uma aril-l,2,3,6-tetrahidropiridina de fórmula (II)

em que YeR| são tais como definidos acima, com um composto de fórmula (III)

(III) em que R2, R3, R4 e X são tais como definidos anteriormente e L representa um grupo de saída, tal como por exemplo um átomo de cloro, de bromo, de iodo, o grupo metanossulfoniloxi, /3-toluenossulfoniloxi, trifluorometanossulfoniloxi; e (b) se isolar o composto de fórmula (I) assim obtido e, eventualmente, se transformar num dos seus sais ou solvatos ou num dos seus sais de amónio quaternário. A reacção é efectuada num solvente orgânico e a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente utilizado.

Como solvente orgânico preferencial, utiliza-se um álcool alifático contendo entre 1 a 6 átomos de carbono, tal como metanol, etanol, isopropanol, «-butanol, n-pentanol, mas outros solventes tais como hexano, dimetilformamida, dimetilsulfoxido, sulfolano, acetonitrilo, piridina e similares podem ser igualmente utilizados. A reacção é preferencialmente efectuada na presença de um agente básico, tal como um carbonato alcalino ou a trietilamina, principalmente quando L é um átomo de halogéneo. A temperatura de reacção pode variar entre a temperatura ambiente (cerca de 20°C) e a de refluxo e os tempos de reacção variam consequentemente. Geralmente após 6 a 12 horas de aquecimento ao refluxo, a reacção está terminada e o produto final assim obtido pode ser isolado segundo técnicas convencionais sob a forma de base livre ou de um dos seus sais, sendo a base livre eventualmente transformada num dos seus sais por simples salificação num solvente orgânico tal como um álcool, de preferência o etanol ou o isopropanol, um éter como o 1,2-dimetoxietano, o acetato de etilo, a acetona ou um hidrocarboneto como o hexano. O composto de fórmula (I) obtido é isolado segundo técnicas usuais e eventualmente transformado num dos seus sais de adição de ácidos ou, quando está presente um grupo ácido, o carácter anfotérico do composto permite a separação dos sais quer com os ácidos quer com as bases.

Quando os sais do composto de fórmula (I) são preparados para serem administrados em medicamentos é necessário que os ácidos ou as bases utilizadas sejam farmaceuticamente aceitáveis; se os sais do composto de fórmula (I) forem preparados com outro objectivo, por exemplo para purificar melhor o produto ou para efectuar melhor os ensaios analíticos, pode-se utilizar qualquer ácido ou base.

Os sais com os ácidos farmacêuticamente aceitáveis são por exemplo, aqueles com os ácidos minerais, tais como o cloridrato, o bromidrato, o -8-

At k.rt' borato, o fosfato, o sulfato, o hidrogenosulfato, o hidrogenofosfalo, o diliidro-genofosfato e aqueles com os ácidos orgânicos, tais como o citrato, o benzoato, o ascorbato, o metilsulfato, o naftaleno-2-sulfonato, o picrato, o fumarato, o malea-to, o malonato, o oxalato, o succinato, o acetato, o tartarato, o mesilato, o tosila-to, o isetionato, o a-cetoglutarato, o α-glicerofosfato, o glucose-1-fosfato, etc.

Os sais com as bases farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I) em que o substituinte X contém um carboxilo, são por exemplo aqueles com os metais alcalinos ou alcalino-terrosos, tais como o sódio, o potássio, o cálcio, o magnésio e aqueles com as bases orgânicas, tais como as aminas, os aminoácidos básicos (a lisina, a arginina, a histidina), o trometamol, a /'/-metilglucamina, etc.

As aminas de partida de fórmula (II) em que Y é CH são compostos conhecidos ou então podem ser preparados de acordo com procedimentos semelhantes àqueles utilizados para preparar os compostos conhecidos.

As aminas de partida de fórmula (II) em que Y é N podem ser preparadas por reacção da 2-halogenopiridina apropriada de fórmula (p) *1

(p) em que Rj é tal como definido anteriormente e Hal é um átomo de halogéneo, com uma 1,2,3,6-tetrahidropiridina de fórmula (q)

Z N-P° (q) m que Ρυ representa um grupo protector tal como por exemplo o grupo benzilu_e Z representa um substituinte que permite a substituição nucleófíla do halogéneo da piridina. Tais substituintes são por exemplo os trialquilestananos, como o tributilestanano ou os compostos de Grinard.

Em seguida desprotegeu-se a 1,2,3,6-tetrahidropiridina por clivagem do grupo protector em condições convenientes.

Os compostos de fórmula (III) podem ser preparados - seja, preparando um composto de fórmula (III) em que R3 = R4 = H, por reacção do benzeno apropriado de fórmula (r)

em que R2 e X são tais como definidos anteriormente, com um halogeneto de acilo de fórmula L-CH2-CO-Hal em que L e Hal são como definidos anteriormente, em presença de um ácido de Lewis de acordo com a reacção bem conhecida de Friedel-Crafts, e por redução da cetona de fórmula (s) assim obtida,

(s) de acordo com os métodos operatórios amplamente descritos na literatura; - seja por redução dos ácidos de fórmula (V) - 10-

η (V) em que R2, R3, R4 e X são tais como definidos anteriormente, em álcool, seguida pela transformação da função hidroxilo num grupo de saída. #

Os ácidos de fórmula (V) são em geral compostos descritos na literatura ou então podem ser preparados de modo semelhante.

Os exemplos de preparação estão igualmente consignados na parte experimental. A actividade dos compostos de fórmula (I) sobre o sistema nervoso foi demonstrada em estudos in vitro e in vivo de acordo com os métodos descritos na EP-0 458 696 e, por avaliação da sobrevivência neuronal, através da realização de um teste de sobrevivência in vitro a partir de dissecações da região septal de embriões de ratos.

De acordo com este teste, removeu-se a região septal de embriões de ratos com idades entre os 17-18 dias sob microscópio de dissecção em condições estéreis, e em seguida foi desagregada num meio de tripsina-EDTA. A suspensão de células foi colocada num frasco de cultura num meio DME/Ham's F12 (v:v) (Dulbecco Modifíed Eagle Médium/ Nutrient Mixtnre Ham's F12-R.G. Ham, Proc. Nat. Sei, 1965, 53:288) contendo soro de vitelo a 5% e soro de cavalo a 5% e mantida a 37°C durante 90 minutos. Este tratamento permite a eliminação das células não neuronais. - 11 - A?,

* J , \ '

Os neuroblastos foram em seguida inoculados nos poros de uma placa de titulação à razão de 17x104 células/cm2, num meio de cultura não sérico constituído por DME/Ham's F12 contendo selénio (30 nM) e transfeixina (1,25 μΜ). Cada poro foi previamente tratado com poli-L-lisina. As placas inoculadas foram colocadas numa incubadora (37°C; 5% CO2).

Os compostos a testar são dissolvidos em DMSO e diluídos como requerido pelo meio de cultura.

Os neuroblastos são mantidos nas placas contendo o composto a testar ou o solvente correspondente durante 4 dias sem alterar o meio.

Após 4 dias o meio é substituído por um sal de tetrazólio dissolvido no meio de cultura (0,15 mg/mL). As células são em seguida colocadas na estufa a 37°C durante 4 horas. As succinodesidrogenases mitocondriais das células vivas reduzem o sal de tetrazólio azul claro do qual, após dissolução em DMSO, se mediu a densidade óptica a 540 nm. Esta densidade está linearmente correlacionada com o número de células vivas (Manthorpe et al., Dev. Brain Res., 1988, 25:191-198). A diferença entre os grupos contendo os compostos a testar e os testemunhos foi avaliada por análise estatística utilizando o teste bilateral de Dunnett ("two-tailed Dunnett t-test").

Neste último teste os compostos de fórmula (I) mostram-se também activos ou mais activos que os compostos descritos em EP-0 458 696, sendo a eficácia de certos compostos de fórmula (I) em relação à sobrevivência neuronal, 0 dobro em comparação com o composto A descrito em EP-0 458 696.

Graças a esta potente actividade neuroprotectora, e à sua fraca toxicidade compatível com a sua utilização em medicamentos, os compostos de fórmula (I) bem como seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, seus solvatos e seus sais de amónio quaternário são utilizados para a preparação de composições farmacêuticas indicadas no tratamento e/ou na profilaxia de todas as doenças que impliquem uma degenerescência neuronal. Mais particularmente, os compostos da invenção são utilizáveis, sozinhos ou em co-administração ou associação com outros princípios activos eficazes sobre o SNC, por exemplo os inibidores da acetilcolinesterase, os colinomiméticos Ml selectivos, os antagonistas NMDA, os nootrópicos tais como o piracetam, nomeadamente nas seguintes indicações: problemas de memória, demência vascular, problemas pós-encefalíticos, problemas pós-apopléticos, síndromas pós-traumáticos devidos a um traumatismo craniano, problemas derivados de anoxias cerebrais, doença de Alzheimer, demência senil, demência subcortical, tal como a corea de Huntington e a doença de Parkinson, demência provocada pelo SIDA, neuropatias derivadas de morbidez ou dano dos nervos simpáticos ou sensoriais, e doenças cerebrais, tais como o edema cerebral, e as degenerescências espinocerebelosas, as degenerescências dos motoneurónios, como por exemplo a esclerose lateral amiotrófica. A administração dos compostos da invenção pode ser convenientemente efectuada por via oral, parental, sublingual ou transdérmica. A quantidade de princípio activo a administrar no tratamento de problemas do foro cerebral e nervoso de acordo com o método da presente invenção depende da natureza e da gravidade das afecções a tratar bem como do peso dos doentes. Todavia, as doses unitárias preferidas compreenderão geralmente de 0,25 a 700 mg, preferencialmente de 0,5 a 300 mg, de preferência de 1 a 150 mg, por exemplo entre 2 e 50 mg, a saber, 2, 5, 10, 15, 20, 25, ou 50 mg de produto. Estas doses unitárias serão administradas normalmente uma ou várias vezes por dia, -13-por exemplo 2, 3, 4, ou 5 vezes por dia, de preferência uma a três vezes por dia, e a dose global no homem varia entre 0,5 e 1400 mg por dia, preferencialmente entre 1 e 900 mg por dia, por exemplo de 2 a 500 mg, mais preferencialmente de 2 a 200 mg por dia.

De acordo com um outro dos seus aspectos, a presente invenção tem por objectivo uma composição farmacêutica contendo, como princípios activos, um composto de fórmula (I) anterior e um composto indicado no tratamento sintomático da demência senil do tipo Alzheimer (DAT) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. A expressão "composto indicado no tratamento sintomático da demência senil do tipo Alzeimer (DAT)" indica um produto que é capaz de melhorar o quadro sintomatológico dos pacientes atingidos pela DAT sem intervir nas causas da doença.

Tais compostos são por exemplo os inibidores da acetilcolinesterase, os agonistas muscarínicos Mj, os antagonistas do receptor NMDA, os nootrópicos.

Os inibidores da acetilcolinesterase preferidos são o donepezil e a tacrina.

Outros inibidores da acetilcolinesterase que podem ser utilizados são por exemplo a rivastigmina (SDZ-ENA-713), a galantamina, o metrifonato, a eptastigmina, a velnacrina, a fisostigmina (Drugs, 1997, 53(5): 752-768; The Merck índex 12 ed.).

Outros inibidores da acetilcolinesterase são ainda a 5,7-dihidro-3- [2-[l-(fenilmetil)-4-piperidinil]etil]-6H-pirrolo[3,2-f]-l,2-benzisoxazol-6-ona também designada de icopezil (J. Med. Chem., 1995, 38: 2802-2808), o MDL-73,745 ou zifrosilona (Eur. J. Pharmacol., 1995, 276: 93-99), o TAK-147 (J. Med. Chem.,1994, 37: 2292-2299).

Outros inibidores da acetilcolinesterase são por exemplo aqueles que estão descritos nos pedidos de patente JP 09-095483, WO 97/13754, WO 97/21681, WO 97/19929, ZA 96-04565, US 5,455,245, WO 95-21822, EP 637 586, US 5,401,749, EP 742 207, US 5,547,960, WO 96/20176, WO 96/02524, EP 677 516, JP 07-188177, JP 07-133274, EP 649 846, EP 648 771, JP 07-048370, US 5,391,553, WO 94/29272, EP 627 400.

De acordo com um outro dos seus aspectos, a presente invenção diz respeito a uma composição farmacêutica contendo como princípios activos, um composto de fórmula (I) e um agonista do receptor Mi, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Os agonistas do receptor Mi são por exemplo a milamelina, a besipiridina, a talsaclidina, a xanomelina, o YM-796 e o YM-954 (Eur. J. Pharmacol., 1990, 187: 479-486), a 3-[N-(2-dietilamino-2-metilpropil)-6-fenil-5-propilj-piridazinamina, também designada de SR-46559 (Biorg. Med. Chem. Let., 1992, 2: 833:838), o AF-102, o CI-979, o L-689,660, o LU 25-109, o S-9977-2, o SB 202,026, a tiopilocarpina, o WAL 2014 (Pharmacol. Toxicol., 1996, 78: 59-68).

De acordo com um outro dos seus aspectos, a invenção diz respeito a uma composição farmacêutica contendo, como princípios activos, um composto de fórmula (I) e um agonista nicotínico, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. - 15-

Os agonistas nicotínicos preferidos são por exemplo o MKC-231 (Biorg. Med. Chem. Let., 1995, 5 (14): 1495-1500), o T-588 (Japão J. Pharmacol., 1993, 62: 81-86), o ABT-418 (Br. J. Pharmacol., 1997, 120: 429-438).

De acordo com um outro dos seus aspectos, a invenção diz respeito a uma composição farmacêutica contendo, como princípios activos, um composto de fórmula (I) e um antagonista dos receptores NMDA ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Um antagonista dos receptores NMDA vantajoso é por exemplo a memantina (Arzneim. Forsch., 1991,41: 773-780).

De acordo com um outro dos seus aspectos, a invenção diz respeito a uma composição farmacêutica contendo, como princípios activos um composto de fórmula (I) e um agente nootrópico, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Os agentes nootrópicos que podem ser utilizados segundo a invenção são por exemplo o netiracetam, o nebracetam (Merck Index, 12th ed.).

As doses dos dois princípios activos associados são escolhidas em geral entre as doses que seriam administradas por cada medicamento no tratamento não combinado.

De acordo com um aspecto adicional, a presente invenção diz respeito também a um método de tratamento da demência senil do tipo Alzheimer que consiste em administrar a um paciente atingido por esta doença -16- /< C--·— uma dose eficaz de um composto de fórmula (I) ou de um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis e uma dose eficaz de um composto indicado no tratamento sintomático da DAT ou de um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, administrações essas sendo simultâneas, sequenciais ou propagadas no tempo e as doses eficazes de princípios activos podendo estar contidas em formas de administração unitárias separadas ou então, quando os princípios activos são administrados simultaneamente, os dois princípios activos estão preferencialmente contidos numa forma farmacêutica única.

Nas composições farmacêuticas da presente invenção para administração oral, sublingual, subcutânea, intramuscular, intravenosa, transdérmica ou rectal, o princípio activo pode ser administrado sob formas unitárias de administração, seja tal como por exemplo na forma liofilizada, seja misturado com os suportes farmacêuticos clássicos, aos animais e aos seres humanos para o tratamento das afecções acima mencionadas. As formas unitárias de administração apropriadas incluem as formas por via oral tais como os comprimidos eventualmente divisíveis, as cápsulas, os pós, os grânulos e as soluções ou suspensões orais, as formas de administração sublingual e bucal, as formas de administração subcutânea, intramuscular ou intravenosa, as formas de administração local e as formas de administração rectal.

Quando se prepara uma composição sólida sob a forma de comprimidos, mistura-se o princípio activo principal com um veículo farmacêutico tal como a gelatina, o amido, a lactose, o estearato de magnésio, o talco, a goma arábica ou semelhantes. Podemos revestir os comprimidos de sacarose ou de outras matérias apropriadas ou podemos ainda tratá-los de modo a que eles tenham uma actividade prolongada ou retardada e que libertem de modo contínuo uma quantidade pré-determinada de princípio activo.

Consegue-se uma preparação em cápsulas misturando-se o princípio activo com um diluente e vertendo a mistura obtida em cápsulas moles ou duras.

Uma preparação sob a forma de xarope ou de elixir pode conter o princípio activo juntamente com um edulcorante, de preferência acalórico, metil-parabeno e propilparabeno como antisépticos, bem como um agente aromatizante e um corante apropriado.

Os pós ou os grânulos dispersáveis em água podem conter o princípio activo misturado com os agentes de dispersão ou os agentes molhantes, ou os agentes de suspensão, como a polivinilpirrolidona, ou mesmo com os edulcorantes ou aromatizantes.

Para administração rectal, recorre-se a supositórios que são preparados com ligantes fundindo à temperatura rectal, por exemplo a manteiga de cacau ou os polietilenoglicois.

Para administração parental, utilizam-se suspensões aquosas, soluções salinas ou soluções estéreis e injectáveis que contenham agentes de dispersão e/ou molhantes farmacologicamente compatíveis, por exemplo o propilenoglicol ou o butilenoglicol. O princípio activo pode ser formulado igualmente sob a forma de microcápsulas, eventualmente com um ou vários suportes ou aditivos.

Nas composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção, o princípio activo pode também existir sob a forma de complexo de inclusão nas ciclodextrinas, seus éteres ou seus ésteres. -18-

Os exemplos que se seguem ilustram melhor a invenção. EXEMPLO 1

Cloridrato de 1-(2-(3,4-dietilfenil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-l>2,3,6-te-trahidropiridina. la/ l-bromo-2-(3,4-dietilfenil)etano.

Arrefeceu-se a 0-5°C uma mistura de 4,4 g (0,033 mol) de 3,4-dietilbenzeno, 50 mL de diclorometano, 8,8 g (0,044 mol) de brometo de bromoacetilo e adicionou-se 5,0 g (0,037 mol) de tricloreto de alumínio. A mistura foi agitada durante uma hora a 0-5°C e deixada de um dia para o outro à temperatura ambiente. Verteu-se a mistura reaccional numa mistura de água/gelo, extraiu-se com diclorometano, secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Misturou-se 2,9 g (0,011 mol) do óleo assim obtido com 6 mL (0,079 mol) de ácido trifluoroacético e 6,7 mL (0,057 mol) de trietilsilano e aqueceu-se a mistura a 80°C durante 4 horas. Em seguida adicionou-se uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio até pH básico, extraiu-se com éter etílico, secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. O óleo bruto assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel eluindo com ciclohexano. Foi obtido o composto em epígrafe. lb/ Cloridrato de l-[2-(3,4-dietilfenil)etilJ-4-(3-trifluorometilfenil)-l,2,3,6-te-trahidropiridina.

Uma mistura de 2,6 g (0,001 mol) de 4-(3-trifluorometilfenil)- 1,2,3,6-tetrahidropindina, 60 mL de butanol, 4,1 g (0,025 mol) de carbonato de potássio anidro em pó e 2,6 g (0,00113 mol) do produto da etapa anterior foi aquecida ao refluxo durante 5 horas. Evaporou-se o solvente sob pressão reduzida, retomou-se em acetato de etilo, lavou-se com água, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Preparou-se o cloridrato do óleo assim obtido por tratamento com uma solução saturada de isopropanol em ácido clorídrico. Obteve-se 1,6 g do composto em epígrafe. P.f. 220-222°C. EXEMPLO 2 l-[2-(3-metil-4-pentilfeniI)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-l,2,3,6-tetrahidro-piridina e l-[2-(4-metil-3-pentilfenil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-l, 2,3,6-tetrahidropiridina e seus oxalatos. 2a/ l-metil-2-pentilbenzeno A 50 mL (0,1 mol) de uma solução 2M de cloreto de n-butilmagnésio em THF sob atmosfera de azoto, adicionou-se gota a gota 4,7 g (0,035 mol) de aldeído ftálico. A mistura aqueceu espontaneamente até 40-45°C. Agitou-se a mistura durante uma hora à temperatura ambiente, verteu-se numa solução saturada de cloreto de amónio. Extraiu-se a mistura com éter etílico, lavou-se com água, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. O óleo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel eluindo com uma mistura de ciclohexano/acetato de etilo = 7/3. Isolou-se o produto de Rf mais elevado. Obteve-se 2,0 g de óleo. Dissolveu-se o produto bruto da reacção em 25 mL de etanol e adicionou-se 1 mL de ácido sulfurico concentrado e 0,15 g de Pd/C a 10%. A mistura foi hidrogenada durante 7 horas à temperatura ambiente. Filtrou-se o catalisador, evaporou-se o solvente sob pressão reduzida e retomou-se o resíduo em auetato de etilo. Lavou-se com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio, secou-se e evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Obteve-se 1,35 g do produto em epígrafe. 2b/ l-bromo-2-(3-metil-4-pentilfenil)etano e l-bromo-2-(4-metil-3-pentilfenil)-etano.

Arrefeceu-se a 0-5°C uma mistura de 1,17 g (0,0054 mol) do produto da etapa anterior, 0,62 mL (0,0072 mol) de brometo de bromoacetilo e adicionou-se 0,81 g (0,006 mol) de tricloreto de alumínio. Agitou-se durante uma hora a 0-5°C e em seguida 4 horas à temperatura ambiente. Verteu-se a mistura em gelo, separaram-se as duas fases, lavou-se a fase orgânica com água, secou-se e evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 2,9 mL de ácido trifluoroacético e adicionou-se 3,1 mL (0,0267 mol) de trietilsilano e aqueceu-se a mistura até 80°C durante 5 horas. Verteu-se a mistura numa solução aquosa de bicarbonato de sódio e extraiu-se com éter etílico. Lavou-se com água, secou-se sobre sulfato de sódio. Obteve-se uma mistura dos compostos em epígrafe. 2c/ l-[2-(3-metil-4-pentilfenil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-lf2,3,6-tetrahidro-piridina e l-[2-(4-ntetil-3-pentilfenil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-l,2,3,6-te-trahidropiridina e seus oxalatos.

Uma mistura de 0,7 g (0,0031 mol) de 4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina, 16 mL de butanol, 0,9 g (0,0065 mol) de carbonato de potássio anidro em pó e do produto obtido na etapa precedente (0,0054 mol teórico) foi aquecida à temperatura de refluxo durante 6 horas. Evaporou-se o solvente sob pressão reduzida, retomou-se em acetato de etilo, lavou-se com água, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. O óleo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel eluindo com uma mistura ciclohexano/acetato de etilo = 7/3. Isolaram-se dois produtos de Rf semelhantes. O produto de Rf mais elevado corresponde a l-[2-(3-metil-4-pentilfenil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-l,2,3,6-tetrahidropiridi-na. O seu oxalato foi preparado em acetona. Obteve-se 0,12 g de produto. P.f. 140-143°C. O produto de Rf mais baixo corresponde ao isómero l-[2-(4-metil-3-pentilfenil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-l,2,3,6-tetrahidropiridina. O seu oxalato foi preparado em acetona. Recristalizou-se o produto em acetona. Obteve-se 0,08 g de produto. P.f. 167-169°C. EXEMPLO 3

Cloridrato de l-[2-(3,4-dietilfenil)etil]-4-(6-cloropirid-2-il)-l,2,3,6-tetra-hidropiridina. 3a/ (l-benzil-l,2,3,6-tetrahidropirid-4-il)tributilestanano

Agitou-se à temperatura ambiente durante 3 horas uma mistura de 15,85 g (0,0837 mol) de l-benzil-4-piperidona em 140 mL de dimetoxietano anidro e 25 g (0,0837 mol) de trisilidrazina em 140 mL de dimetoxietano anidro. Evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Retomou-se o resíduo em 420 mL de hexano anidro e adicionou-se 420 mL de tetrametiletilenodiamina anidra. Arrefeceu-se a mistura a -78°C e adicionou-se gota a gota 156 mL de «-butil lítio (0,25 mol) (solução 1,6 M em hexano). Após cerca de 30 minutos deixou-se voltar a temperatura até 0°C e agitou-se durante 15 minutos. Adicionou-se de seguida à mistura reaccional 45 mL (0,167 mol) de cloreto de tributilestanano. Ao fim de 1 hora adicionou-se, cuidadosamente uma mistura água/gelo. Extraiu-se com éter etílico, lavou-se a fase orgânica com água, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Obteve-se 70 g de produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel eluindo com uma uma mistura ciclohexano/acetato de etilo = 95/5. Obteve-se o composto em epígrafe sob a forma de óleo. 'H-RMN (CDC13) - δ (ppm) : 0,84 (9H; m: CH3); 1,19-1,58 (18H; m: CHr cadeia); 2,31 (2H; m); 2,53 (2H; m); 3,02 (2H; m); 3,56 (2H; s: metileno benzílico); 5,76 (1H; m*); 7,18-7,41 (5H; m: arom.) * bandas satélites ^('Η-11^) e ^(‘H-^Sn). 3b/ l-benzil-4-(6-cloropirid-2-il)-l,2,3,6-tetrahidropiridina.

Dissolveu-se 18,5 g (0,04 moí) do composto da etapa anterior em 200 mL de dimetilformamida anidra sob atmosfera de azoto. Adicionou-se à solução 11,8 g (0,08 mol) de 2,6-dicloropiridina, 0,64 g de Pd(II) (Ph3P)2Cl2, 4,38 g (0,04 mol) de cloreto de tetrametilamónio e 2,76 g (0,02 mol) de carbonato de potássio. Aqueceu-se a 110°C durante 6 horas e em seguida verteu-se a mistura em 100 mL de uma solução de ácido sulfurico a 5%. Extraiu-se com éter etílico, adicionou-se à fase aquosa hidróxido de amónio até pH básico e extraiu-se com acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas foram secas sobre sulfato de sódio e o solvente evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel eluindo com uma mistura ciclohexano/acetato de etilo = 1/1. Obteve-se 0 composto em epígrafe. P.f. 100-102°C. 3c/ Cloridrato de 4-(6-cloropirid-2-il)-l,2,3,6-tetrahidropiridina.

Uma solução de 7,0 g (0,024 mol) do composto da etapa anterior em 110 mL de dicloroetano foi arrefecida a 0-5°C e adicionou-se 5,8 mL (0,054 \r\

ν -23-mol) de cloroformiato de cloroetilo. Agitou-se durante 5 minutos e em seguida aqueceu-se ao refluxo durante 1,5 horas. Evaporou-se o solvente sob pressão reduzida, retomou-se o resíduo em 100 mL de metanol e aqueceu-se ao refluxo durante 1 hora. Evaporou-se o solvente, retomou-se o resíduo em isopropanol e filtrou-se o sólido. Obteve-se o composto em epígrafe que foi recristalizado com etanol a 90%. P.f. 305-307°C. 3d/ Cloridrato de l-[2-(3,4-dietilfenil)etil]-4-(6-cloropirid-2-il)-l,2,3,6-tetra-hidropiridina.

Procedeu-se como descrito no exemplo lb/ mas utilizando-se o produto da etapa anterior em vez da 4-(3-trifluorometilfenil)-l,2,3,6-tetrahidropiridina, obtendo-se o composto em epígrafe. P.f. 234-236°C. EXEMPLOS 4-13

Procedeu-se como descrito no exemplo 2 utilizando-se o haloge-neto de magnésio apropriado, obtendo-se os compostos seguintes: l-[2-(3-etil-4-metilfenil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-l,2,3,6-tetrahidro-piridina - Ex. 4 l-[2-(4-etiI-3-metiIfenil)etilJ-4-(3-trifluorometiIfenil)-l,2,3,6-tetrahidro-piridina - Ex. 5 l-[2-(3-etil-4-propilfenil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-l,2,3,6-tetrahidro-piridina - Ex. 6 l-[2-(4-etil-3-propilfentl)etil]-4-(3-trifluoromeiilfenil)-l,2,3,6-tetralilclro-piridina - Ex. 7 l-[2-(3-butil-4-metilfenil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-l,2,3,6-tetrahidro-piridina - Ex. 8 l-[2-(4-butil-3-metilfenil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-l,2,3,6-tetrahidro-piridina - Ex. 9 l-[2-(3-ísobutil-4-metilfenil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-l,2,3,6-tetrahidro-piridina - Ex. 10 l-[2-(4-ísobutil-3-metilfenil)etil|-4-(3-trifluorometilfenil)-l,2,3,6-tetrahidro-piridina - Ex. 11 l-[2-(3-iS0butil-4-etilfenil)etil]-4-(3-trifluoroiiietilfenil)-l,2,3,6-tetrahidro-piridina - Ex. 12 l-[2-(4-/sobutiI-3-etilfeniI)etiI]-4-(3-trifluorometiIfenil)-l,2,3>6-tetrahidro-piridina - Ex. 13 EXEMPLO 14 l-[2-(6-metil-3-bifenilil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-l,2,3,6-tetrahidro- piridina

Procedeu-se como descrito no exemplo 2 utilizando-se fenil-lítio em vez de cloreto de n-butilmagnésio, obtendo-se o composto em epígrafe. EXEMPLO 15

Cloridrato de l-[2-(3,4-dimetilfenil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-l, 2,3,6- tetrahidropiridina 15a/ l-bromo-2-(3,4-dimetilfenil)etano.

Arrefeceu-se a 0-5°C 4,5 g (0,03 mol) de 3,4-dimetilacetofenona em 12 mL de metanol e adicionou-se gota a gota 1,5 mL (0,09 mol) de bromo. Agitou-se à temperatura ambiente durante 24 horas e em seguida deixou-se à temperatura ambiente de um dia para o outro. Evaporou-se o metanol e purificou-se a mistura por cromatografia em coluna sobre sílica gel eluindo com uma mistura ciclohexano/acetato de etilo = 95/5. Misturou-se 5,3 g (0,013 mol) do produto assim obtido com 12,5 mL (0,162 mol) de ácido trifluoroacético e 18,7 mL (0,011 mol) de trietilsilano e aqueceu-se a 80°C durante 1 hora. Adicionou-se em seguida uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio até pH básico, extraiu-se com éter etílico, secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Obteve-se 5,2 g do composto em epígrafe. 15b/ Cloridrato de l-[2-(3,4-dimetilfenil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-l,2,3,6-tetrahidropiridina.

Uma mistura de 1,8 g (0,0068 mol) de 4- (3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina, 25 ml de butanol, 2,4 g (0,017 mol) de carbonato de potássio anidro em pó e 2 g (0,0094 mol) do produto da etapa anterior foi aquecida ao refluxo durante 6 horas. Evaporou-se o solvente sob pressão reduzida, retomou-se em acetato de etilo, lavou-se com água, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. O produto foi -26- .Atb-Ki'1

C purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel eluindo com uma mistura ciclohexano/acetaío de etilo = 7/3. O cloridrato do óleo assim obtido foi preparado por tratamento com uma solução saturada de isopropanol em ácido clorídrico. Obteve-se 1,1 g do composto em epígrafe. P.f. 270-272°C. EXEMPLO 16

Cloridrato de l-[2-(3,4-dietilfenil)etil]-4-(2-trifluorometilfenil)-l,2,3,6-tetra-hidropiridina 16a/ Cloridrato de 4-hidroxi-4-(2-trifluorometilfenil)piperidina.

Misturou-se 3,25 g (0,135 mol) de Mg com uma ponta de espátula de I2 e adicionou-se gota a gota uma solução de 30,4 g (0,135 mol) de 2-bromo-1-trifluorometilbenzeno em 125 mL de THF. Agitou-se durante uma hora à temperatura ambiente e adicionou-se gota a gota 10,1 g (0,041 mol) de benzilpiperidona. Agitou-se durante 1 hora à temperatura ambiente e adicionou-se à mistura uma solução saturada de cloreto de amónio. Extraiu-se com éter etílico, secou-se a fase orgânica e evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. O produto foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel eluindo com uma mistura ciclohexano/acetato de etilo. Obteve-se 6,8 g de l-benzil-4-hidroxi-4-(2-trifluorometilfenil)piperidina que foi hidrogenada em 75 ml de etanol a 95% a pH ácido por adição de ácido clorídrico, com o auxílio de 0,7 g de Pd/C a 10 %, aquecendo à temperatura de 60°C durante 8 horas. Filtrou-se o catalisador e obteve-se assim 2,1 g do produto em epígrafe. P.f. 247-251°C. 16b/ Cloridrato de 4-(2-trifluorometilfenil)-l,2,3,6-tetrahidropiridina.

Dissolveu-se 2,0 g (0,007 mol) do produto da etapa anterior em 12 -27-mL de ácido acético glacial. Adicionou-se gota a gota 3 mL de ácido sulfurico concentrado e aqueceu-se a 100°C durante duas horas. Verteu-se em gelo, adicionou-se à mistura uma solução concentrada de NaOH até pH básico e extraiu-se com diclorometano. Secou-se a fase orgânica e evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Retomou-se o produto em 15 mL de isopropanol e obteve-se a 4-(2-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina. O cloridrato foi preparado com o auxílio de uma solução de ácido clorídrico em isopropanol. Obteve-se 0,9 g do composto em epígrafe. P.f. 213-215°C. 16c/ Cloridrato de l-[2-(3,4-dietilfenil)etU]-4-(2-trifluorometilfenil)-l,2,3,6-tetrahidropiridina.

Aqueceu-se ao refluxo durante 30 minutos 0,4 g (0,0015 mol) do produto da etapa anterior e 0,52 g (0,0037 mol) de K2C03 anidro em 12 mL de butanol. Adicionou-se em seguida 0,41 g (0,0017 mol) do produto obtido no exemplo la/ e aqueceu-se ao refluxo durante 6 horas. Evaporou-se o solvente, retomou-se o resíduo em acetato de etilo, lavou-se com água, secou-se a fase orgânica e evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. O produto foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel eluindo com uma mistura ciclohexano/acetato de etilo = 8/2. Obteve-se assim a l-[2~(3,4-dietilfenil)etil]-4-(2-trifluorometilfenil)-l,2,3,6-tetrahidropiridina. Preparou-se o cloridrato com o auxílio de uma solução de ácido clorídrico em isopropanol. Obteve-se o composto em epígrafe. P.f. 184-185°C.

Lisboa, 26 de Setembro de 2001

ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedads industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims (11)

1. X REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula (I)

   (I) em que Y representa -CH- ou -N-; Ri representa o hidrogénio, um halogéneo, um grupo CF3, (Ci-C4)alquilo ou (Ci-C4)alcoxilo; R2 representa um grupo metilo ou etilo; R3 e R4 representam cada um o hidrogénio ou um (Ci-C3)alquilo; X representa (a) um (Ci-C6)alquilo; um (Ci-C6)alcoxilo; um (C3-C7)carboxialquilo; um (Ci-C4)alcoxicarbonil(Ci-C6)alquilo; um (C3-C7)carboxialcoxilo; ou um (Ci-C4)alcoxicarbonil(Ci-C6)alcoxilo; (b) um radical escolhido entre um (C3-C7)cicloalquilo, (C3-C7)ciclo-alquiloxi, (C3-C7)cicloalquilmetilo, (C3-C7)cicloalquilamino e ciclo-hexcnilo, podendo o dito radical ser substituído por um halogéneo, hidroxi, (CrC4)alcoxi, carboxi, (Ci-C4)alcoxicarbonilo, amino, mono- ou di-(Ci-C4)alquilamino; ou (c) um grupo escolhido entre um fenilo, fenóxi, fenilamino, N-(Cr C3)alquilfenilamino, fenilmetilo, feniletilo, fenilcarbonilo, feniltio, fenilsulfonilo, fenilsulfmilo ou stirilo, podendo o dito o grupo ser mono- ou poli-substituído no grupo fenilo por um halogéneo, CF3, (C]-C4)alquilo, (Ci-C4)alcoxi, ciano, amino, mono- ou di-(Ci-C4)al-quilamino, (Ci-C4)acilamino, carboxi, (CrC4)alcoxicarbonilo, ami-nocarbonilo, mono- ou di-(Ci-C4)alquilaminocarbonilo, amino(Cr C4)alquilo, hidroxi(Ci-C4)alquilo ou halogéneo(Ci-C4)alquilo; assim como seus sais e solvatos e seus sais de amónio quaternário.
2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Y é um grupo -CH- e Ri é CF3.
3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Y é um átomo de azoto e Ri é um átomo de cloro.
4. 4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que X é um grupo (Ci-C6)alquilo.
5. 5. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que X é um grupo (c) onde o fenilo é substituído por 1 a 3 halogéneos, 1 a 3 CF3, 1 a 3 (Ci-C4)alquilo, 1 a 3 (Ci-C4)alcoxi,l a 3 ciano, 1 a 3 amino, 1 a 3 mono- ou di-(Ci-C4)alquilamino, 1 a 3 (Ci-C4)acilamino, 1 a 3 carboxi, 1 a 3 (CrC4)alcoxi-carbonilo, 1 a 3 aminocarbonilo, 1 a 3 mono- ou di-(CrC4)alquilaminocarbonilo, 1 a 3 amino(Ci-C4)alquilo, 1 a 3 hidroxi(Ci-C4)alquilo ou 1 a 3 halogéneo(Cr C4)alquilo.
6. 6. Composto dc acordo com a reivindicação 1 de fórmula (Γ) -3- h^r jO ‘•ÍW,---^ I

   em que R,' é CF3 e Y’ é CH ou então R,' é Cl e Y' é N e R2 e X são tais como definidos para os compostos (I) na reivindicação 1, bem como seus. sais e solvatos e sais de amónio quaternário.
7. 7. Composto segundo a reivindicação 6, em que X é um grupo (CrC6)alquilo.
8. 8. Composto segundo a reivindicação 1, escolhido entre a l-[2-(3,4-dietilfenil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-l ,2,3,6-tetrahidropiridina, la l-[2-(3-metil-4-pentilfenil)etil)-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina, a 1 -[2-(4-metil-3-pentilfenil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-l,2,3,6-tetrahidropiridina, a l-[2-(3,4-dietilfenil)etil]-4-(6-cloropirid-2-il)-l,2,3,6-tetrahidropiridina e seus sais, solvatos ou sais de amónio quaternário.
9. 9. Procedimento para a preparação dos compostos de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, de seus sais ou solvatos e de seus sais de amónio quaternário, caracterizado por: (a) se fazer reagir uma aril-l,2,3,6-tetrahidropiridina de fórmula (II) (Π) N-H Πγ em que Y e R| são tais como definidos para os compostos (I) na reivindicação 1, com um composto de fórmula (III)

   X (III) em que R2, R3, R4 e X são tais como definidos para os compostos (I) na reivindicação 1, e L representa um grupo de saída; e (b) se isolar o composto de fórmula (I) assim obtido e, eventualmente, se transformar num dos seus sais ou solvatos ou num dos seus sais de amónio quaternário.
10. 10. Composição farmacêutica, caracterizada por conter um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8 como princípio activo.
11. 11. Composição farmacêutica contendo, como princípio activo, um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8 e um composto indicado no tratamento sintomático da demência senil do tipo Alzheimer (DAT) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Lisboa, 26 de Setembro de 2001

    ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA