CN1240427A - 用于治疗阿耳茨海默氏病的1－苯基烷基1,2,3,6－四氢吡啶类化合物 - Google Patents

用于治疗阿耳茨海默氏病的1－苯基烷基1,2,3,6－四氢吡啶类化合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(Ⅰ)化合物,其中,Y是－CH－或－N－;R1是氢、卤素、CF3、(C1－C4)烷基或(C1－C4)烷氧基;R2是甲基或乙基;R3和R4分别为氢或(C1－C3)烷基;X是(a)(C1－C6)烷基、(C1－C6)烷氧基、(C3－C7)羧基烷基、(C1－C4)烷氧基羰基(C1－C6)烷基、(C3－C7)羧基烷氧基或(C1－C4)烷氧基羰基(C1－C6)烷氧基;(b)一个选自(C3－C7)环烷基、(C3－C7)环烷氧基、(C3－C7)环烷基甲基、(C3－C7)环烷基氨基和环己烯基的基团;该基团可以被卤素、羟基、(C1－C4)烷氧基、羧基、(C1－C4)烷氧基羰基、氨基、单－或二－(C1－C4)烷基氨基取代;或(c)一个选自苯基、苯氧基、苯基氨基、N－(C1－C3)烷基苯基氨基、苯甲基、苯乙基、苯基羰基、苯基硫基、苯基磺酰基、苯基亚磺酰基和苯乙烯基的基团;该基团的苯基可以被卤素、CF3、(C1－C4)烷基、(C1－C4)烷氧基、氰基、氨基、单－或二－(C1－C4)烷基氨基、(C1－C4)酰基氨基、羧基、(C1－C4)烷氧基羰基、氨基羰基、单－或二－(C1－C4)烷基氨基羰基、氨基(C1－C4)烷基、羟基(C1－C4)烷基或卤代(C1－C4)烷基单取代或多取代;本发明还涉及其制备方法与含该化合物的药物组合物。这些化合物具有神经营养和神经保护作用。

Description

用于治疗阿耳茨海默氏病的 1-苯基烷基-1，2，3，6-四氢吡啶类化合物
本发明涉及新的具有神经营养和神经保护活性的4-取代1-苯基烷基-1，2，3，6-四氢吡啶类化合物及其制备方法以及含有它们的药物组合物。
EP-0 458 696公开了1-(2-萘乙基)-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶在制备用于治疗脑性及神经疾病药物中的用途。
WO 93/11107公开了对缺氧/局部缺血症状所致损伤能够产生保护作用的哌啶和四氢吡啶类化合物。
现已发现，某些苯基或吡啶基取代的苯基烷基-1，2，3，6-四氢吡啶类化合物对神经系统表现出与神经生长因子(NGF)相似的神经营养作用，并且可以恢复损伤细胞或在生理功能上表现异常的细胞的机能。
一方面，本发明涉及式(I)所示化合物：其中：Y是-CH-或-N-；R1是氢、卤素或CF3、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；R2是甲基或乙基；R3和R4分别为氢或(C1-C3)烷基；和X是：
(a)(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)羧基烷基、(C1-C4)烷氧基羰基(C1-C6)烷基、(C3-C7)羧基烷氧基或(C1-C4)烷氧基羰基(C1-C6)烷氧基；
(b)一个选自(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷氧基、(C3-C7)环烷基甲基、(C3-C7)环烷基氨基和环己烯基的基团；该基团可以被卤素、羟基、(C1-C4)烷氧基、羧基、(C1-C4)烷氧基羰基、氨基或单-或二-(C1-C4)烷基氨基取代；或
(c)一个选自苯基、苯氧基、苯基氨基、N-(C1-C3)烷基苯基氨基、苯甲基、苯乙基、苯基羰基、苯基硫基、苯基磺酰基、苯基亚磺酰基和苯乙烯基的基团；该基团的苯基可以被卤素、CF3、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氰基、氨基、单-或二-(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)酰基氨基、羧基、(C1-C4)烷氧基羰基、氨基羰基、单-或二-(C1-C4)烷基氨基羰基、氨基(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基或卤代(C1-C4)烷基一取代或多取代；及其盐和溶剂化物，以及它们的季铵盐。
本申请说明书中的术语“(C1-C3)烷基”代表甲基、乙基、正丙基和异丙基。
术语“(C1-C4)烷基”代表甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
术语“(C1-C6)烷基”代表含有1至6个碳原子的烃基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、正己基、异己基等。
术语“烷氧基”代表由(C1-C6)烷基，适宜由(C1-C4)烷基并优选由(C1-C3)烷基取代的羟基。
若X为苯基，则适于联苯基命名的原则为国际纯粹化学与应用化学联合会(IUPAC)规则，即两个环的位置编号如下所示：并且具有这种结构的基团命名如下：
Figure A9718058100071
   联苯-4-基
Figure A9718058100072
     联苯-3-基
Figure A9718058100073
  联苯-2-基
在其中X为基团(c)的式(I)化合物中，一组优选的化合物是其中苯基由1至3个卤素、1至3个CF3、1至3个(C1-C4)烷基、1至3个(C1-C4)烷氧基、1至3个氰基、1至3个氨基、1至3个单-或二-(C1-C4)烷基氨基、1至3个(C1-C4)酰基氨基、1至3个羧基、1至3个(C1-C4)烷氧基羰基、1至3个氨基羰基、1至3个单-或二-(C1-C4)烷基氨基羰基、1至3个氨基(C1-C4)烷基、1至3个羟基(C1-C4)烷基或1至3个卤代(C1-C4)烷基取代的化合物。
另一组优选的化合物是其中Y为-CH-并且R1为CF3的式(I)化合物。
另一组优选的化合物是其中Y为氮原子并且R1氯原子的式(I)化合物。
另一组优选的化合物是其中X为(C1-C6)烷基，尤其是乙基的式(I)化合物。
特别适宜的化合物如式(I’)所示：
Figure A9718058100074
其中R1’为CF3并且Y’为CH，或R1’为Cl并且Y’为N，R2和X如上定义；及其盐、溶剂化物及季铵盐。
另一组优选的化合物为其中X为(C1-C6)烷基的式(I’)化合物。
本发明特别有利的化合物为：1-[2-(3，4-二乙基苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶、1-[2-(3-甲基-4-戊基苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶、1-[2-(4-甲基-3-戊基苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶、1-[2-(3，4-二乙基苯基)乙基]-4-(6-氯代吡啶-2-基)-1，2，3，6-四氢吡啶及其盐、溶剂化物和季铵盐。
本发明的另一方面涉及式(I)化合物及其盐或溶剂化物与其季铵盐的制备方法，该方法的特征在于：(a)将式(II)的芳基-1，2，3，6-四氢吡啶：
Figure A9718058100081
其中Y和R1定义如上，与式(III)化合物反应：
Figure A9718058100082
其中R2、R3、R4和X具有上述含义并且L是离去基团，例如氯、溴或碘原子或甲磺酰氧基、对-甲苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基；和(b)分离出生成的式(I)化合物，并可将其视具体情况而定转化为其盐或溶剂化物之一或其季铵盐中的一种。
上述反应是在有机溶剂中以及室温至所用溶剂回流温度的范围内进行。
优选具有1至6个碳原子的脂肪醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇或正戊醇)作为所述有机溶剂，但也可以采用其他溶剂，例如己烷，二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、环丁砜、乙腈、吡啶等。
该反应有利地在碱性试剂例如碱金属碳酸盐或三乙胺存在下进行，尤其是当L为卤素原子时。
上述反应的温度可以在室温(约20℃)和回流温度之间变化，而反应时间也随之变化。通常，在回流加热6至12小时后，反应结束，并且通过常规技术可以分离出呈游离碱或其一种盐形式的终产物；利用简单成盐作用可以视具体情况而定将游离碱在有机溶剂中转化为其一种盐，所述有机溶剂例如是醇(优选乙醇和异丙醇)、醚(例如1，2-二甲氧基乙烷)、乙酸乙酯、丙酮或烃(例如己烷)。
可以采用常规技术分离得到的式(I)化合物，并且可视具体情况而定将其转化为其酸加成盐之一；而且，如果存在酸基，该化合物的两性特征将确保其盐的分离既可以用酸也可以用碱。
为了作为药物用于给药而制备若式(I)化合物的盐时，所使用的酸或碱必须是可药用的；若制备式(I)化合物的盐是为了另一目的，例如用于提高产物纯度或改进分析方法时，则可以采用任意的酸或碱。
与可药用酸形成的盐的例子为：那些与无机酸形成的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硼酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸氢盐和磷酸二氢盐；和那些与有机酸形成的盐，例如柠檬酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、甲基硫酸盐、萘基-2-磺酸盐、苦味酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、醋酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、羟乙基磺酸盐、α-酮戊二酸盐、α-甘油磷酸盐、葡糖-1-磷酸盐等。
其中取代基X含有羧基的式(I)化合物与可药用碱形成盐的例子是：那些与碱金属或碱土金属，如钠、钾、钙和镁形成的盐；以及那些与有机碱，例如胺、碱性氨基酸(赖氨酸、精氨酸、组氨酸)、氨基丁三醇、N-甲基葡糖胺形成的盐等。
其中Y为CH的式(II)胺类起始反应物是已知的化合物，或者可以通过与用于制备已知化合物的方法相类似的制备方法来制得。
其中Y为N的式(II)胺类起始反应物的制备可以通过将适当的式(p)2-卤代吡啶：其中R1具有上述定义并且Hal为卤素原子，与式(q)的1，2，3，6-四氢吡啶反应：
Figure A9718058100101
其中P0为一个保护基团(例如苄基)并且Z是可以被吡啶卤素亲核取代的取代基。此类取代基的例子是三烷基锡烷(例如三丁基锡)或格氏试剂。
随后，在适宜的条件下通过保护基的解离使1，2，3，6-四氢吡啶脱保护。
式(III)化合物可以制备如下：
-既可通过将适当的式(r)苯：
Figure A9718058100102
其中R2和X具有上述含义，与式L-CH2-CO-Hal的酰基卤(其中L和Hal定义如上)在路易斯酸存在下进行为人熟知的弗瑞德-克来福特反应；随后将所得式(s)酮还原：该还原可采用文献公开的多种方法，从而制得其中R3＝R4＝H的式(III)化合物；
-或者通过将式(V)酸还原：
Figure A9718058100104
其中R2、R3、R4和X如上述定义，得到相应的醇，并且进而将羟基转化为一个离去基团。
式(V)的酸通常是已公开在文献中的化合物，或者可以按照类似方法制备。
本发明在试验部分还描述了制备实施例。
式(I)化合物对于神经系统的作用已在根据EP-0 458 696所述方法进行的体外和体内实验中得以证实，而且，可借助于体外存活试验对神经元的存活进行评估，在该试验中采用了从大鼠胚胎隔区剖分得到的神经元。
该试验中，在解剖显微镜和灭菌的条碱下分离出17至18天龄大鼠的胚胎隔区，随后使其在胰蛋白酶/EDTA介质内解离。将细胞悬浮液置于内含DME/Ham氏F12(v∶v)培养基(Dulbecco改进的Eagle培养基/Ham’s F12营养培养基-R.G.Ham，Proc.Nat.Sci.，1965，53，288)的培养瓶中，上述培养基中含有5％小牛血清和5％马血清，并在37℃下将其保持90分钟。这种处理方法能够去除非神经元细胞。
随后，将成神经细胞以17×104细胞/cm2的比率接种在滴定平板加样孔内的非血清培养基内，该培养基由含有硒(30nM)和转铁蛋白(1.25μM)的DME/Ham氏F12培养基组成。事先用聚-L-赖氨酸处理各个加样孔。将接种平板放置在位于烤箱内的孵化器(37℃；5％CO2)中。
将被测化合物溶解在DMSO中并根据需要用培养基稀释。
将该成神经细胞在含有被测化合物或相应溶剂的平板中保存4天并且不更换培养基。
4天之后，用溶解在培养基内的四唑鎓盐(0.15mg/ml)更换上述培养基。进而将上述细胞在37℃的烘箱内放置4小时。成活细胞的线粒体琥珀酸脱氢酶将四唑鎓盐还原为甲蓝，在将其溶于DMSO后于540nm下测定其光密度。此光密度值与成活细胞的数目呈线性相关(Manthorpe等人，Dev.Brain Res.，1988，25，191-198)。
利用双尾Dunnett t-检验的统计学分析评估含有被测化合物的试验组与对照组之间的差异。
式(I)化合物在上述试验中表现出与EP-0 458 696所述化合物相同的活性，或者，活性甚至更高；某些式(I)化合物在神经元存活方面的有效性为EP-0 458 696所述化合物A的两倍。
鉴于这种有效的神经保护活性及其适合用作药物的低毒性，式(I)化合物及其可药用加成盐、其溶剂化物及其季铵盐可用于制备用于治疗和/或预防所有涉及神经元变性的疾病的药物组合物。具体而言，可以单独施用本发明化合物，或者将其与其他作用于中枢神经系统(CNS)的活性成分共同给药或结合，所述活性成分有如乙酰胆碱酯酶抑制剂、选择性M1拟胆碱药、NMDA拮抗剂和促智能药(例如吡烷酮醋胺)；尤其是用于下列适应症：记忆障碍、血管性痴呆、脑炎后遗症、卒中后遗症、颅侧创伤引起的外伤后综合症、脑缺氧所致疾病、阿耳茨海默氏病(早老性痴呆)、老年性痴呆、皮质下痴呆(如杭廷顿氏舞蹈病和帕金森氏病)、艾滋病(AIDS)引起的痴呆、交感神经或感觉神经发病或损伤造成的神经病、脑性疾病(如脑水肿)、脊髓小脑变性以及运动神经元变性(如肌萎缩性外侧硬化)。
本发明的化合物通常可以口服、非肠道、舌下或经皮给药。根据本发明所述的方法，活性成分在治疗脑性和神经疾病中的给药量取决于有待治疗的疾患性质和严重程度以及患者的体重。虽然如此，优选的单位剂量一般含有0.25至700mg，适宜含有0.5至300mg并优选含有1至150mg所述产物，例如介于2至50mg的范围内，即含有2、5、10、15、20、25或50mg产物。这些单位剂量通常每天给药一次或多次，例如每天给药2、3、4或5次，并且优选每天给药1至3次。在男子体内给药的总剂量是在0.5至1400mg/天的范围内变化，适宜在1至900mg/天(如2至500mg/天)并且更适宜在2至200mg/天的范围内。
另一方面，本发明涉及一种含有上述式(I)化合物和专用于症状治疗阿耳茨海默型老年性痴呆(DAT)中的化合物或其可药用盐作为活性成分的药物组合物。
术语“专用于阿耳茨海默型痴呆(DAT)症状治疗中的化合物”是指能够改善DAT患者症状但不对致病原因产生作用的产品。
此类化合物的例子是乙酰胆碱酯酶抑制剂、M1毒草硷激动剂、烟碱激动剂、NMDA受体拮抗剂和吡乙酰胺类化合物。
优选的乙酰胆碱酯酶抑制剂是多奈派齐(donepezil)和9-氨基四氢吖啶。
其他适用的乙酰胆碱酯酶抑制剂的例子是利司的明(rivastigmine)(SDZ-ENA-713)、加兰他敏、敌百虫、依斯的明、维纳克林和毒扁豆碱(药物，1997，53(5)，752-768；默克索引第12版)。
其他乙酰胆碱酯酶抑制剂是5，7-二氢-3-[2-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]乙基]-6H-吡咯并[3，2，-f]-1，2-苯并异噁唑-6-酮，也称作艾可派齐(icopezil)(医学化学杂志，1995，38，2802-2808)，MDL-73，745或zifrosilone(欧洲药理学杂志，1995，276，93-99)和TAK-147(医学化学杂志，1994，37，2292-2299)。
其他乱酰胆碱酯酶抑制剂的例子公开在专利申请：JP 09-095483、WO 97/13754、WO 97/21681、WO 97/19929、ZA 96-04565、US5,455,245、WO95-21822、EP 637 586、US 5,401,749、EP 742 207、US 5,547,960、WO 96/20176、WO 96/02524、EP 677 516、JP 07-188177、JP 07-133274、EP 649 846、EP 648 771、JP 07-048370、US5,391,553、WO 94/29272和EP 627 400。
另一方面，本发明涉及含有式(I)化合物和M1受体激动剂或其可药用盐作为活性成分的药物组合物。
M1受体激动剂的例子是米拉美林(milameline)、贝西吡啶、他萨利定(talsaclidine)、呫诺美林、YM-796和YM-954(欧洲药理学杂志，1990，187，479-486)、3-[N-(2-二乙基氨基-2-甲基丙基)-6-苯基-5-丙基]哒嗪胺(pyridazinamine)(也称作SR 46559)(生物医学和化学文献，1992，2，833-838)、AF-102、CI-979 ″L-689，660 LU 25-109、S-9977-2、SB 202，026、硫代匹鲁卡品和WAL 2014(药理学和毒理学，1996，78，59-68)。
另一方面，本发明涉及一种含有式(I)化合物和烟碱激动剂或其可药用盐作为活性成分的药物组合物。
适用的烟碱激动剂的例子是MKC-231(生物医学和化学文献，1995，5(14)，1495-1500)、T-588(日【药理学杂志，1993，62，81-86)和ABT-418(英国药理学杂志，1997，120，429-438)。
再一方面，本发明涉及一种含有式(I)化合物和NMDA受体拮抗剂或其可药用盐作为活性成分的药物组合物。
适用的NMDA受体拮抗剂的例子是二甲金刚胺(Arzneim.Forsch.，1991，41，773-780)。
另一方面，本发明涉及一种含有式(I)化合物和促智能药剂或其可药用盐作为活性成分的药物组合物。
适用于本发明的促智能药剂例如是netiracetam和nebracetam(默克索引，第12版)。
两种相结合的活性成分的剂量通常选自各药物在单独治疗中的给药剂量。
另一方面，本发明还涉及一种治疗阿耳茨海默型老年性痴呆的方法，该方法是给患此疾病的患者施用有效剂量的式(I)化合物或其一种可药用盐以及有效剂量的专用于DAT症状治疗中的化合物或其可药用盐，这些化合物可同时、顺序或在一个时间阶段内分散给药，并且可以在分别的单位给药形式中含有有效剂量的活性成分；此外，若同时施用两种活性成分，则它们适宜含在同一药用形式内。
在本发明用于口服、舌下、皮下、肌肉内、静脉内、经皮或直肠给药的药物组合物中，所述活性成分可以以单位给药形式施用于动物和人用于治疗上述疾病，例如以冻干的形式，或者与常规药用载体混合给药。适宜的单位给药形式包括：口服形式，例如可分割片剂、明胶胶囊、粉剂、颗粒剂和口服溶液或悬浮液；舌下和颊部给药形式；皮下、肌肉内和静脉内的给药形式；局部给药形式和直肠给药形式。
在将固体组合物制成片剂形式时，主活性组可分与药用赋形剂如明胶、淀粉、乳糖、硬脂酸镁、滑石、阿拉伯树胶等混合。所述片剂可以用蔗糖或其他适当物质包衣，或者将它们处理成为具有长释或缓释的活性以使其连续释放出预定量的活性成分。
明胶胶囊形式的制剂是通过将活性组分与稀释剂混合并将所得混合物灌入软明胶或硬明胶胶囊内制得。
糖浆或酏剂形式的制剂可以含有与甜味剂(优选无热量甜味剂)、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、矫味剂和适当的着色剂相结合的活性组分。
水分散性粉末或颗粒可以含有与分散剂或湿润剂混合的或与悬浮剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)和甜味剂或矫味剂混合的活性成分。
可以采用栓剂直肠给药，所述栓剂的制备是与在直肠温度下熔融的粘合剂(例如椰子油和聚乙二醇)混合。
非肠道给药适合采用水悬浮液、盐水溶液或可注射灭菌溶液，它们含有药理学相容的分散剂和/或湿润剂，例如丙二醇或丁二醇。
所述活性成分还可以配制为视具体情况而定含有一种或多种载体或添加剂的微囊形式。
在本发明的药物组合物中，活性成分也可以是处于环糊精、其醚或其酯内的包合配合物形式。
以下列非限定实施例进一步说明本发明。
                      实施例11-[2-(3，4-二乙基苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐1a/ 1-溴-2-(3，4-二乙基苯基)乙烷
将4.4g(0.033mol)3，4-二乙基苯、50ml二氯甲烷和8.8g(0.044mol)溴代乙酰溴的混合物冷却至0-5℃，加入5.0g(0.037mol)三氯化铝。将混合物在0至5℃下搅拌1小时，随后室温放置过夜。将其倾入水/冰混合物中并用二氯甲烷提取，用硫酸钠干燥有机相并减压蒸除溶剂。将所得2.9g(0.011mol)的油与6ml(0.079mol)三氟乙酸和6.7ml(0.057mol)三乙基硅烷混合，将混合物在80℃下加热4小时。随后，加入饱和碳酸氢钠水溶液直至pH呈碱性，用乙醚提取混合物，用硫酸钠干燥有机相并减压蒸除溶剂。所得粗品油在硅胶柱上用环己烷作为洗脱剂进行色谱提纯，得到本标题化合物。1b/ 1-[2-(3，4-二乙基苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐
将2.6(0.001mol)4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶、60ml丁醇、4.1g(0.025mol)无水碳酸钾碎末和2.6g(0.00113mol)前一步骤所得产物的混合物回流加热5小时。减压蒸除溶剂，将残余物溶解在乙酸乙酯中，用水洗涤并以硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。经过在盐酸中的饱和异丙醇溶液的处理，可制得该油的盐酸盐，得到1.6g本标题化合物。熔点：220-222℃。
                        实施例21-[2-(3-甲基-4-戊基苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶和1-[2-(4-甲基-3-戊基苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶及其草酸盐2a/ 1-甲基-2-戊基苯
在氮气氛下，将4.7g(0.035mol)邻苯二醛滴加在50ml(0.1mol)2M正丁基氯化镁在THF中的溶液内。混合物自发升温至40-45℃。将其在室温下搅拌1小时并倾入饱和氯化铵溶液内。用乙醚提取该混合物，用水洗涤并用硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。所得油在硅胶柱上用7/3环己烷/乙酸乙酯混合物作为洗脱剂进行色谱提纯。分离具有最高Rf的产物，得到2.0g油。将该反应粗产物溶于25ml乙醇中，加入1ml浓硫酸和0.15g 10％碳载钯(Pd/C)。室温下使混合物氢化7小时。滤出催化剂，减压蒸除溶剂并将残余物溶解在乙酸乙酯中。用碳酸氢钠水溶液洗涤混合物并干燥，减压蒸除溶剂，生成1.35g本标题化合物。2b/ 1-溴-2-(3-甲基-4-戊基苯基)乙烷和1-溴-2-(4-甲基-3-戊基苯基)乙烷
将1.17g(0.0054mol)前一步骤产物和0.62ml(0.0072mol)溴代乙酰溴的混合物冷却至0-5℃并加入0.81g(0.006mol)三氯化铝。将混合物在0-5℃下搅拌1小时，进而在室温下搅拌4小时。将其倾入冰中，分离两相，用水洗涤有机相，干燥并减压蒸除溶剂。将残余物溶于2.9ml三氟乙酸中，加入3.1ml(0.0267mol)三乙基硅烷，将混合物在80℃下加热5小时。随后，将其倾入碳酸氢钠水溶液，用乙醚提取。将提取物用水洗涤，硫酸钠干燥，生成含有本标题化合物的混合物。2c/ 1-[2-(3-甲基-4-戊基苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶和1-[2-(4-甲基-3-戊基苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶及其草酸盐
将0.7g(0.0031mol)4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶、16ml丁醇、0.9g(0.0065mol)无水碳酸钾碎末和上步所得产物(理论产量0.0054mol)的混合物回流加热6小时。减压蒸除溶剂，将残余物溶解在乙酸乙酯中，用水洗涤、硫酸钠干燥并减压蒸除溶剂。将生成的油在硅胶柱上用7/3环己烷/乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂进行色谱提纯。分离Rf相近的两种产物。与最高Rf相对应的产物是1-[2-(3-甲基-4-戊基苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶。在丙酮中制备其草酸盐，生成0.12g产物。熔点140-143℃。与最低Rf相对应的产物是异构体1-[2-(4-甲基-3-戊基苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶。在丙酮中制备其草酸盐。产物自丙酮中结晶生成0.08g产物。熔点167-169℃。
                         实施例31-[2-(3，4-二乙基苯基)乙基]-4-(6-氯吡啶-2-基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐3a/ (1-苄基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)三丁基锡烷
室温下，将15.85g(0.0837mol)1-苄基-4-哌啶酮在140ml无水二甲氧基乙烷中和25g(0.0837mol)三硅联氮(trisilidrazine)在140ml无水二甲氧基乙烷中的混合物搅拌3小时。减压蒸除溶剂。将残余物溶解在420ml无水己烷中，加入420ml无水四甲基乙二胺。将混合物冷却至-78℃并滴加156ml正丁基锂(0.25mol)(1.6M的己烷溶液)。30分钟后，将温度升至0℃并将反应混合物搅拌15分钟。随后，加入45ml(0.167mol)三丁基锡烷氯化物。1小时后，极其小心地加入水/冰混合物。在用乙醚提取后，将有机相用水洗涤、硫酸钠干燥并减压蒸除溶剂，生成70g粗产物，将其在硅胶柱上用95/5环己烷/乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂进行色谱提纯，生成油状本标题化合物。1H-NMR(CDCl3)-d(ppm)：0.84(9H；m：CH3)1.19-1.58(18H；m：CH2链)；2.31(2H；m)；2.53(2H；m)；3.02(2H；m)；3.56(2H；s：苄基的亚甲基)；5.76(2H；m*)；7.18-7.41(5H；m：芳香氢)。*卫星式谱带3Jcis(1H-117Sn)和3Jcis(1H-119Sn)。3b/ 1-苄基-4-(6-氯吡啶-2-基)-1，2，3，6-四氢吡啶
氮气氛下，将18.5g(0.04mol)上步生成的化合物溶解在200ml无水二甲基甲酰胺中。将11.8g(0.08mol)2，6-二氯吡啶、0.64gPd(II)(Ph3P)2Cl2、4.38g(0.04mol)四甲基氯化铵和2.76g(0.02mol)碳酸钾加入上述溶液中。将混合物在110℃加热6小时，随后倾入100ml5％硫酸溶液中。用乙醚提取后，将氢氧化铵加入到水相中直至其pH呈碱性为止，用乙酸乙酯提取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。残余物在硅胶柱上用1/1环己烷/乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂进行色谱提纯，生成本标题化合物。熔点：100-102℃。3c/4-(6-氯吡啶-2-基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐
将7.0g(0.024mol)上步所得化合物在110ml二氯乙烷中的溶液冷却至0-5℃并加入5.8ml(0.054mol)氯甲酸氯乙酯。将混合物搅拌5分钟并回流加热1.5小时。减压蒸除溶剂，将残余物溶解在100ml甲醇中并回流加热1小时。蒸除溶剂，将残余物溶解在异丙醇中，滤出固体，得到本标题化合物，将其自90％乙醇中结晶，熔点：305-307℃。3d/ 1-[2-(3，4-二乙基苯基)乙基]-4-(6-氯吡啶-2-基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐
按照实施例1b/所述方法进行操作，所不同的是用上步所得产物代替4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶来制备本标题化合物，熔点：234-236℃。实施例4-13
按照实施例2的方法进行操作，所不同的是采用适当的镁卤化物制备下列化合物：1-[2-(3-乙基-4-甲基苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶  -实施例41-[2-(4-乙基-3-甲基苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶  -实施例51-[2-(3-乙基-4-丙基苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶  -实施例61-[2-(4-乙基-3-丙基苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶  -实施例71-[2-(3-丁基-4-甲基苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶  -实施例81-[2-(4-丁基-3-甲基苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶  -实施例91-[2-(3-异丁基-4-甲基苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶  -实施例101-[2-(4-异丁基-3-甲基苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶  -实施例111-[2-(3-异丁基-4-乙基苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶  -实施例121-[2-(4-异丁基-3-甲基苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶  -实施例13
                        实施例141-[2-(6-甲基联苯-3-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶
按照实施例2的方法进行操作，所不同的是用苯基锂代替正丁基氯化镁制备本标题化合物。
                        实施例151-[2-(3，4-二甲基苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐15a/ 1-溴-2-(3，4-二甲基苯基)乙烷
将在12ml甲醇中的4.5g(0.03mol)3，4-二甲基苯乙酮冷却至0-5℃并滴加1.5ml(0.09mol)溴。将混合物在室温下搅拌24小时，随后室温下放置过夜。蒸除甲醇并将混合物在硅胶柱上用95/5环己烷/乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂进行色谱提纯。将所得5.3g(0.013mol)产物与12.5ml(0.162mol)三氟乙酸和18.7ml(0.011mol)三乙基硅烷混合，并且将混合物在80℃下加热1小时。随后加入饱和碳酸氢钠水溶液直至pH呈碱性为止，用乙醚提取混合物，将有机相用硫酸钠干燥并减压蒸除溶剂，得到5.2g本标题化合物。15b/ 1-[2-(3，4-二甲基苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐
将1.8g(0.0068mol)4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶、25ml丁醇、2.4g(0.017mol)无水碳酸钾碎末和2g(0.0094mol)上步产物的混合物回流加热6小时。减压蒸除溶剂，将残余物溶解在乙酸乙酯中，用水洗涤，用硫酸钠干燥并减压蒸除溶剂。将产物在硅胶柱上用7/3环己烷/乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂进行色谱提纯。通过借助盐酸中的饱和异丙醇溶液进行处理，制得如此获得的油的盐酸盐，得到1.1g本标题化合物。熔点：270-272℃。
                       实施例161-[2-(3，4-二乙基苯基)乙基]-4-(2-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐16a/4-羟基-4-(2-三氟甲基苯基)吡啶盐酸盐
将3.25g(0.135mol)Mg与一铲尖的I2混合并且滴加30.4g(0.135mol)2-溴-1-三氟甲基苯在125mlTHF中的溶液。将混合物在室温下搅拌1小时并滴加10.1g(0.041mol)苄基哌啶酮。室温下将混合物搅拌1小时并加入饱和氯化铵溶液。用乙醚提取后，将有机相干燥，减压蒸除溶剂。将产物在硅胶柱上用环己烷/乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂进行色谱提纯，得到6.8gl-苄基-4-羟基-4-(2-三氟甲基苯基)哌啶，于用盐酸调至pH呈酸性的75ml 95％乙醇中借助0.7g 10％碳载钯氢化，将混合物在60℃下加热8小时。滤出催化剂，得到2.1g本标题化合物，熔点：247-251℃。16b/4-(2-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐
将2.0g(0.007mol)上步产物溶解在12ml冰醋酸中。滴加3ml浓硫酸并将混合物在100℃下加热2小时。将其倾入冰中，加入氢氧化钠浓溶液直至pH为碱性为止，用二氯甲烷提取该混合物。将有机相干燥并减压蒸除溶剂。将产物溶解在15ml异丙醇中，生成4-(2-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶。用在异丙醇中的盐酸溶液制备其盐酸盐，得到0.9g本标题化合物。熔点：213-215℃。16c/ 1-[2-(3，4-二乙基苯基)乙基]-4-(2-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐
将处于12ml丁醇中的0.4g(0.0015mol)上步产物和0.52g(0.0037mol)无水碳酸钾回流加热30分钟。随后加入0.41g(0.0017mol)实施例1a/中的产物并将混合物回流加热6小时。蒸除溶剂，残余物被溶于乙酸乙酯中，用水洗涤，将有机相干燥并减压蒸除溶剂。将产物在硅胶柱上用8/2环己烷/乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂进行色谱提纯，得到1-[2-(3，4-二乙基苯基)乙基]-4-(2-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶。用在异丙醇中的盐酸溶液进行处理，可制得其盐酸盐，得到本标题化合物。熔点：184-185℃。

Claims (11)

1.式(I)化合物：
Figure A9718058100021
其中：Y是-CH-或-N-；R1是氢、卤素或CF3、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；R2是甲基或乙基；R3和R4分别为氢或(C1-C3)烷基；和X是：
(a)(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)羧基烷基、(C1-C4)烷氧基羰基(C1-C6)烷基、(C3-C7)羧基烷氧基或(C1-C4)烷氧基羰基(C1-C6)烷氧基；
(b)一个选自(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷氧基、(C3-C7)环烷基甲基、(C3-C7)环烷基氨基和环己烯基的基团；该基团可以被卤素、羟基、(C1-C4)烷氧基、羧基、(C1-C4)烷氧基羰基、氨基或单-或二-(C1-C4)烷基氨基取代；或
(c)一个选自苯基、苯氧基、苯基氨基、N-(C1-C3)烷基苯基氨基、苯甲基、苯乙基、苯基羰基、苯基硫基、苯基磺酰基、苯基亚磺酰基和苯乙烯基的基团；该基团的苯基可以被卤素、CF3、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氰基、氨基、单-或二-(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)酰基氨基、羧基、(C1-C4)烷氧基羰基、氨基羰基、单-或二-(C1-C4)烷基氨基羰基、氨基(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基或卤代(C1-C4)烷基单取代或多取代；及其盐和溶剂化物，以及它们的季铵盐。
2.权利要求1所述的化合物，其中Y为-CH-和R1为CF3-。
3.权利要求1所述的化合物，其中Y为氮原子和R1为氯原子。
4.权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中X为(C1-C6)烷基。
5.权利要求1所述的化合物，其中X为基团(c)，(c)基团中的苯基被1至3个卤素、1至3个CF3、1至3个(C1-C4)烷基、1至3个(C1-C4)烷氧基、1至3个氰基、1至3个氨基、1至3个单-或二-(C1-C4)烷基氨基、1至3个(C1-C4)酰基氨基、1至3个羧基、1至3个(C1-C4)烷氧基羰基、1至3个氨基羰基、1至3个单-或二-(C1-C4)烷基氨基羰基、1至3个氨基(C1-C4)烷基、1至3个羟基(C1-C4)烷基或1至3个卤代(C1-C4)烷基取代。
6.权利要求1所述的式(I’)化合物：
Figure A9718058100031
其中：R1’为CF3并且Y’为CH，或R1’为Cl并且Y’为N，R2和X如权利要求1中式(I)化合物所定义；及其盐、溶剂化物和季铵盐。
7.权利要求6所述的化合物，其中X为(C1-C6)烷基。
8.权利要求1所述的化合物，该化合物选自：1-[2-(3，4-二乙基苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶、1-[2-(3-甲基-4-戊基苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶、1-[2-(4-甲基-3-戊基苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶、1-[2-(3，4-二乙基苯基)乙基]-4-(6-氯吡啶-2-基)-1，2，3，6-四氢吡啶及其盐、溶剂化物或季铵盐。
9.制备权利要求1的化合物(I)及其盐或溶剂化物与其季铵盐的方法，其特征在于：
(a)将式(II)所示芳基-1，2，3，6-四氢吡啶：
其中Y和R1如权利要求1中化合物(I)所定义，与式(III)化合物反应：
Figure A9718058100041
其中R2、R3、R4和X如权利要求1中化合物(I)所定义并且L是离去基团；和(b)分离出生成的式(I)化合物并视具体情况而定将其转化为其盐或溶剂化物之一或其季铵盐中的一种。
10.药物组合物，其特征在于：该组合物含有权利要求1至8中任一项的化合物作为活性成分。
11.药物组合物，该组合物含有一种权利要求1至8中任一项的化合物以及一种用于症状治疗阿耳茨海默型老年性痴呆(DAT)的化合物或其可药用盐作为活性成分。
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