DE69722816T2 - Neue derivate von benzoylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridinen - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Benzoylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
  • Die EP-0 458 696 beschreibt die Verwendung eines 1-(2-Naphthylethyl)-4-(3-trifluormethylphenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridins für die Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Gehirn- und Nervenstörungen.
  • Die WO 91/08200 beschreibt Tetrahydropyridin-Derivate mit schützender Wirkung gegenüber Schäden, die durch hypoxische/ischämische Zustände verursacht worden sind.
  • Die WO 93/11107 beschreibt bestimmte Ketone, die als Zwischenprodukte bei der Herstellung der entsprechenden Alkohole eingesetzt werden.
  • D. I. Schuster et al., J. Med. Chem. 36 (1993), 3923–3928, beschreiben eine rezeptoriologische Untersuchung einer Reihe von N-(1-Arylpropionyl)-4-aryl-1,2,3,6-tetrahydropyridinen gegenüber σ-Rezeptoren, insbesondere σ-Rezeptoren des Gehirns, sowie die potentielle Verwendung als Antipsychotika.
  • Es hat sich nunmehr gezeigt, daß bestimmte Benzoylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine eine neurotrophe Wirkung auf das Nervensystem ausüben, die vergleichbar ist mit jener des Nervenwachstumsfaktors (NGF aus dem Englischen Nerve Growth Factor) und daß sie die Funktion von geschädigten Zellen oder solchen, die in ihrer physiologischen Funktion Anomalien aufweisen, Wiederhers teilen können.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft somit gemäß einer ersten Ausführungsform die Verwendung der Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00010001
    in der
    R'1 ein Halogen, eine CF3-, (C1-C4)-Alkyl- oder (C1-C4)-Alkoxygruppe darstellt;
    R'2 eine (C1-C6)-Alkylgruppe; eine (C1-C6)-Alkoxygruppe; ein Halogen; eine CF3-Gruppe; eine Hydroxygruppe oder eine Gruppe ausgewählt aus (C3-C7)-Cycloalkyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylmethyl und Phenylethyl, wobei die Gruppe: an der Phenylgruppe durch Halogen, CF3, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy mono- oder polysubstituiert sein kann;
    R'3 Wasserstoff, eine (C1-C6)-Alkylgruppe; eine (C1-C6)-Alkoxygruppe; ein Halogen; eine CF3-Gruppe; oder eine Hydroxy bedeuten;
    sowie deren Salze und Solvate und deren quartäre Ammoniumsalze, welches neue und nützliche Verbindungen darstellen. Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung sind die bevorzugten quaternären Ammoniumsalze jene der Formel
    Figure 00020001
    in der X- ein pharmazeutisch annehmbares Anion, Alk vorzugsweise Methyl und X- vorzugsweise Cl–, Br–, I–, CH3SO3 –, C6H5SO3 – bedeuten.
  • Besonders vorteilhafte Verbindungen der Formel (I) sind die folgenden:
    1-[2-(3'-Chlor-4-biphenylyl)-2-oxo-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;
    1-[2-(2'-Chlor-4-biphenylyl)-2-oxo-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;
    1-[2-(4'-Chlor-4-biphenylyl)-2-oxo-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;
    1-[2-(4-Isobutylphenyl)-2-oxo-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;
    1-[2-(4-Benzylphenyl)-2-oxo-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;
    1-[2-(4-Cyclohexylphenyl)-2-oxo-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;
    1-[2-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-2-oxo-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;
    1-[2-(4-n-Butylphenyl)-2-oxo-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;
    1-[2-(4-Biphenylyl)-2-oxo-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;
    1-[2-(4-tert.-Butylphenyl)-2-oxo-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;
    1-[2-(3,4-Diethylphenyl)-2-oxo-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;
    1-[2-(2'-Trifluormethylbiphenyl)-2-oxo-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;
    1-[2-(3'-Trifluormethylbiphenyl)-2-oxo-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;
    1-[2-(4'-Trifluormethylbiphenyl)-2-oxo-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;
    und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), von deren Salzen oder Solvaten oder deren quaternären Ammoniumsalzen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man
    • (a) ein Aryl-1,2,3,6-tetrahydropyridin der Formel (II)
      Figure 00030001
      in der R'1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, mit einer Verbindung
      Figure 00030002
      in der R'2 und R'3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und L eine austretende Gruppe darstellt, wie beispielsweise ein Chloratom, ein Bromatom, eine Methansulfonyloxygruppe, Benzolsulfonyloxygruppe, p-Toluolsulfonyloxygruppe, Trifluormethylsulfonyloxygruppe bedeutet, wobei Brom bevorzugt ist, umsetzt; und
    • (b) die in dieser Weise erhaltene Verbindung der Formel (I) isoliert und gegebenenfalls in eines ihrer Salze oder Solvate oder eines ihrer quaternären Ammoniumsalze umwandelt.
  • Die Reaktion wird in einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.
  • Als bevorzugtes organisches Lösungsmittel verwendet man einen aliphatischen Alkohol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Butanol oder n-Pentanol, wenngleich man auch andere Lösungsmittel, wie Hexan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Acetonitril, Pyridin und ähnliche Lösungsmittel verwenden kann.
  • Die Reaktion wird mit Vorteil in Gegenwart eines basischen Mittels, wie eines Alkalimetallhydroxids oder -carbonats oder von Triethylamin durchgeführt, insbesondere dann, wenn L ein Halogenatom bedeutet.
  • Die Reaktionstemperatur kann zwischen Raumtemperatur (etwa 20°C) und der Rückflußtemperatur variieren, wobei die Reaktionszeit entsprechend variiert. Im allgemeinen ist die Reaktion nach dem Erhitzen während 0,5 bis 12 Stunden zum Sieden am Rückflug beendet und man kann das in dieser Weise erhaltene Endprodukt mit Hilfe üblicher Techniken in Form der freien Base oder eines ihrer Salze oder Solvate isolieren, wobei die freie Base gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol, vorzugsweise Ethanol oder Isopropanol, einem Ether, wie 1,2-Dimethoxyethan, Ethylacetat, Aceton oder einem Kohlenwasserstoff, wie Hexan, durch einfache Salzbildung in eines ihrer Salze umgewandelt wird.
  • Die erhaltene Verbindung der Formel (I), die mit Hilfe üblicher Techniken isoliert worden ist, wird gegebenenfalls durch Umsetzen mit einem Alkylhalogenid der Formel (IV) Alk-Hal (IV)worin Alk eine (C1-C4)-Alkylgruppe und Hal Chlor, Brom oder Iod bedeuten, in eines ihrer quartären Ammoniumsalze umgewandelt.
  • Das in dieser Weise erhaltene quartäre Ammoniumsalz der Formel (I''a)
    Figure 00040001
    kann beispielsweise mit Hilfe eines Anionenaustauschers in der Form (X')–, worin X' ein von Hal verschiedenes pharmazeutisch annehmbares Anion darstellt, vorzugsweise CH3SO3 –, C6H5SO3 – oder p-CH3-C6H5SO3 – (p-Toluolsulfonyloxyanion) bedeutet, in ein anderes Salz umgewandelt werden.
  • Wenn die Salze der Verbindung der Formel (I) für die Verabreichung als Arzneimittel hergestellt werden, ist es notwendig, daß die verwendeten Säuren pharmazeutisch annehmbar sind; wenn man jedoch die Salze der Verbindung der Formel (I) für einen anderen Zweck herstellt, beispielsweise zur besseren Reinigung des Produkts oder zur besseren Durchführung der analytischen Unter, suchungen oder zur Trennung der Enantiomeren in Gegenwart eines chiralen Kohlenstoffatoms, kann man auch irgendeine andere geeignete Säure oder Base verwenden.
  • Die Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren sind beispielsweise jene mit anorganischen Säuren, wie das Hydrochlorid, das Hydrobromid, das Borat, das Phosphat, das Sulfat, das Hydrogensulfat, das Hydrogenphosphat, das Dihydrogenphosphat, und jene mit organischen Säuren, wie das Citrat, das Benzoat, das Ascorbat, das Methylsulfat, das Naphthalin-2-sulfonat, das Pikrat, das Fumarat, das Maleat, das Malonat, das Oxalat, das Succinat, das Acetat, das Tartrat, das Mesylat, das Tosylat, das Isethionat, das α-Ketoglutarat, das α-Glycerophosphat oder das Glucose-1-phosphat.
  • Die als Ausgangsmaterialien eingesetzten Amine der Formel (II) sind bekannte Verbindungen oder können mit Hilfe analoger Verfahren hergestellt werden, die für die Herstellung der bekannten Verbindungen verwendet werden.
  • Die Verbindungen der Formel (III) können durch Umsetzen des geeigneten Benzols der Formel (V)
    Figure 00050001
    in der R'2 und R'3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Acylhalogenid der Formel L-CH2-CO-Hal in Gegenwart einer Lewis-Säure mit Hilfe der gut bekannten Friedel-Crafts-Reaktion hergestellt werden.
  • Alternativ können die Ausgangsprodukte (III), in denen R3 eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe darstellt, auch dadurch hergestellt werden, daß man eine Sukuzi-Reaktion in wäßrigem Medium durchführt, das heißt, eine Kondensation zwischen den Phenylderivaten, die durch eine austretende Gruppe substituiert sind, und Benzolboronsäuren in Gegenwart eines Katalysators, von starken Basen und eines Phasentransfermittels gemäß den von D. Badone et al.
  • beschriebenen Bedingungen (212th ACS National Meeting, American Chemical Society, Orlando, FL, 25.–29. August 1996, Abstract 351).
  • Die Wirkung der Verbindungen der Formel (I) auf das Nervensystem wurde bei in vitro- und in vivo-Untersuchungen mit Hilfe der in der EP-0 458 696 beschriebenen Methoden gezeigt und zur Bewertung des Überlebens der Nervenzellen wurde ein in vitro-Überlebenstest durchgeführt unter Verwendung von Nervenzellen, die ausgehend von Schnitten des septalen Bereichs von Rattenembryonen isoliert worden sind.
  • Insbesondere wurde der septale Bereich von Rattenembryonen mit einem Alter von 17–18 Tagen unter dem Seziermikroskop unter sterilen Bedingungen entnommen und es wurde dann das Material in einem Trypsin-EDTA-Medium dissoziiert. Die Suspension der Zellen wurde in eine Kulturflasche in einem Medi um DME/Ham's F 12 (V/V) (Dulbecco Modified Eagle Medium/Nährstoffmischung Ham's F 12 – R. G. Ham, Proc. Nat. Sci., 53 (1965), 288) eingebracht, welches 5% Kalbsfötenserum und 5% Pferdeserum enthält, und wurde während 90 Minuten bei 37°C gehalten. Diese Behandlung ermöglicht die Eliminierung der Nicht-Nervenzellen.
  • Anschließend sät man die Neuroblasten in die Näpfchen einer Titrierplatte in einer Menge von 17 × 104 Zellen/cm2 aus in einem nicht-serumhaltigen Kulturmedium, welches aus DME/Ham's F12 besteht, welches Selen (30 nM) und Transferrin (1,25 μM) enthält. Jedes Näpfchen wurde zuvor mit Poly-L-lysin behandelt. Die angesäten Platten werden dann in einen Heizinkubator eingebracht (37°C; 5% CO2).
  • Man löst die zu untersuchenden Verbindungen in DMSO und verdünnt sie in der auf das Kulturmedium abgestimmten Weise.
  • Man hält die Neuroblasten in den Platten, die die zu untersuchenden Verbindungen oder das entsprechende Lösungsmittel enthalten, während 4 Tagen, ohne das Medium zu wechseln.
  • Nach 4 Tagen ersetzt man das Medium durch ein in dem Kulturmedium gelöstes Tetrazoliumsalz (0,15 mg/ml). Anschließend bringt man die Zellen während 4 Stunden bei 37°C in den Wärmeschrank. Die in den lebenden Zellen vorhandenen Mitochondrien-Succinodehydrogenasen reduzieren das Tetrazoliumsalz zu dem Formazanblau, dessen optische Dichte man nach dem Auflösen in DMSO bei 540 nm bestimmt, welche Dichte linear proportional ist der Zahl der lebenden Zellen (Manthorpe et al., Dev. Brain Res., 25 (1988), 191–198).
  • Man bewertet die Differenz zwischen den Gruppen, die die zu untersuchenden Verbindungen enthalten, und die Kontrollgruppe durch statistische Analyse unter Anwendung des bilateralen t-Tests nach Dunnett ("two-tailed Dunnett t-test").
  • Bei diesem letzteren Test haben sich die; Verbindungen der Formel (I) als ebenso wirksam oder wirksamer erwiesen als die in der EP-0 458 696 beschriebenen Verbindungen, wobei die Wirksamkeit bestimmter Verbindungen der Formel (I) bezüglich des Überlebens der Nervenzellen doppelt so groß ist im Vergleich zu der in der EP-0 458 696 beschriebenen Verbindung A.
  • Aufgrund dieser starken nervenschützenden Wirkung und ihrer geringen Toxizität, die verträglich ist mit einer Anwendung als Arzneimittel, können die Verbindungen der Formel (I) sowie ihrer pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze, ihre Solvate und ihre quartären Ammoniumsalze, insbesondere jene der Formel (I') verwendet werden für die Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen, die indiziert sind für die Behandlung und/oder Prophylaxe von sämtli chen Erkrankungen, bei denen eine Degenerierung der Nervenzellen auftritt, welche Anwendung einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft. Insbesondere betrifft die Erfindung die Verwendung der Verbindungen der Formel (I), insbesondere der Formel (I') allein oder bei gleichzeitiger Verabreichung van oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen, die auf das ZNS einwirken, beispielsweise die selektiven Cholinomimetika M1, die NMDA-Antagonisten, die nootropen Mittel, wie Piracetam, bei den folgenden Indikationen: Gedächtnisstörungen, vaskuläre Demenz, post-enzephalitische Störungen, post-apoplektische Störungen, post-traumatische Syndrome als Folge eines Schädeltraumas, der Alzheimerschen Krankheit, senile Demenz, subkortikale Demenz, wie der Huntington Chorea und der Parkinsonschen Krankheit, durch AIDS hervorgerufene Demenz, Neuropathien, die durch Morbidität oder Schädigung der sympathischen oder sensorischen Nerven hervorgerufen sind, und Gehirnerkrankungen, wie Gehirnödeme, spinn-zerebrale Degenerationen, motoneuronale Degenerationen, wie beispielsweise die amyotrophe Lateralsklerose.
  • Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in geeigneter Weise auf oralem, parenteralem, sublingualem oder transdermalem Wege erfolgen. Die Menge des zu verabreichenden Wirkstoffs bei der Behandlung von zerebralen und neuronalen Störungen gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren hängt von der Art und der Schwere der zu behandelnden Erkrankung sowie dem Gewicht der Kranken ab. Im allgemeinen variiert die globale Dosis in den pharmazeutischen Zubereitungen beim Menschen zwischen 1 und 1400 mg pro Tag, vorzugsweise zwischen 2 und 900 mg pro Tag, beispielsweise zwischen 3 und 500 mg, und noch geeigneter zwischen 10 und 300 mg pro Tag. Die erfindungsgemäßen Zubereitungen werden vorzugsweise in Dosiseinheitsformen verabreicht. Diese Dosiseinheitsformen enthalten im allgemeinen 0,5 bis 700 mg, vorteilhafterweise 2 bis 300 mg, bevorzugter 5 bis 150 mg, beispielsweise zwischen 5 und 50 mg, das heißt, 1, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40 oder 50 mg des Wirkstoffs. Diese Einheitsdosierungen werden normalerweise ein- oder mehrmals täglich, beispielsweise 2-, 3-, 4- oder 5-mal täglich, beispielsweise ein- bis dreimal täglich, verabreicht.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zubereitung, die als Wirkstoff eine Verbindung der obigen Formel (I) und eine Verbindung, die für die symptomatische Behandlung der senilen Demenz des Typs Alzheimer (DAT) oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon enthält.
  • Der Ausdruck "Bindung, die indiziert ist bei der symptomatischen Behandlung der senilen Demenz vom Typ Alzheimer (DAT)" bezeichnet ein Produkt, welches dazu geeignet ist, die Symptome von Patienten, die an DAT leiden, zu verbessern, ohne auf die Ursache der Krankheit einzuwirken.
  • Solche Verbindungen sind beispielsweise Inhibitoren der Acetylcholinesterase, Muscarinagonisten M1, Nicotinatonisten, Antagonisten des NMDA-Rezeptors und nootrope Mittel.
  • Die bevorzugten Acetylcholinesterase-Inhibitoren sind Donepezil und Tacrin.
  • Andere Inhibitoren der Acetylcholinesterase, die verwendet werden können, sind beispielsweise Rivastigmin (SDZ-ENA-713), Galanthamin, Metrifonat, Eptastigmin, Velnacrin, Physostigmin (Drugs, 53(5), (1997), 752–768; The Merck Index, 12. Ausgb.).
  • Weitere Inhibitoren der Acetylcholinesterase sind 5,7-Dihydro-3-[2-[1-(Phenylmethyl)-4-piperidinyl]-ethyl]-6H-pyrrolo[3,2-f]-1,2-benzisoxazol-6-on, das auch als Icopezil bezeichnet wird (J. Med. Chem., 38 (1995), 2802–2808), MDL-73,745 oder Zifrosilon (Eur. J. Pharmacol., 276 (1995), 93–99); TAK-147 (J. Med. Chem., 37 (1994), 2292–2299).
  • Andere Inhibitoren der Acetylcholinesterase sind beispielsweise jene, die in den Patentanmeldungen JP 09-095483, WO 97/13754, WO 97/21681, WO 97/19929, ZA 96-04565, US 5,455,245 , WO 95-21822, EP 637 586 , US 5,401,749 , EP 742 207 , US 5,547,960 , WO 96/20176, WO 96/02524, EP 677 516, JP 07-188177, JP 07-133274, EP 649 846 , EP 648 771 , JP 07-048370, US 5,391,553 , WO 94/29272, EP 627 400 beschrieben sind.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zubereitung, die als Wirkstoff eine Verbindung der Formel (I) und einen Agonisten des Rezeptors M1 oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon enthält.
  • Die Agonisten des Rezeptors M1 sind beispielsweise Milamelin, Besipiridin, Talsaclidin, Xanomelin, YM-796 und YM-954 (Eur. J. Pharmacol., L87 (1990), 479–486), 3-[N-(2-Diethylamino-2-methylpropyl)-6-phenyl-5-propyl]-pyridazinamin, das auch als SR-46559 bezeichnet wird (Biorg. Med. Chem. Lett., 2 (1992), 833–838), AF-102, CI-979, L-689. 660, LU-25-109, S-99 77–2, SB 202.026, Thiopilocarpin und WAL 2014 (Pharmacol. Toxicol., 78 (1996), 59–68). [0040] Gemäß einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Zubereitung, die als Wirkstoff eine Verbindung der Formel (I) und einen Nicotin-Agonisten oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon enthält.
  • Vorteilhafte Nicotin-Agonisten sind beispielsweise MKC-231 (Biorg. Med. Chem. Let., 5(4) (1995), 1495–1500), T-588 (Japan J. Pharmacol., 62 (1993), 81–86), ABT-418 (Br. J. Pharmacol., 120 (1997), 429–438).
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegend Erfindung eine pharmazeutische Zubereitung, die als Wirkstoff eine Verbindung der Formel (I) und einen Antagonisten der NMDA-Rezeptoren oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon enthält.
  • Ein vorteilhafter Antagonist der NMDA-Rezeptoren ist beispielsweise Memantin (Arzneim. Forsch., 41 (1991), 773–780).
  • Gemäß einer anderen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zubereitung, die als Wirkstoff eine Verbindung der Formel (I) und ein nootropes Mittel oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon enthält.
  • Nootrope Mittel, die erfindungsgemäß verwendet werden können, sind beispielsweise Netiracetam und Nebraceta m (Merck Index, 12. Ausg.).
  • Die Dosierungen der beiden kombinierten Wirkstoffe werden im allgemeinen aus den Dosierungen ausgewählt, in denen jedes Arzneimittel bei der nicht kombinierten Behandlung verwendet wird.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung weiterhin ein Verfahren zur Behandlung der senilen Demenz des Typs Alzheimer, welches darin besteht, einem an dieser Krankheit erkrankten Patienten eine wirksame Dosis einer Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze und eine wirksame Dosis einer Verbindung, die bei der symptomatischen Behandlung der DAT indiziert ist oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze zu verabreichen, wobei diese Verabreichungen gleichzeitig, nacheinander oder in zeitlichem Abstand erfolgen und wobei die wirksamen Dosierungen der Wirkstoffe in getrennten Einheitsdosierungsformen vorliegen können oder, wenn die Wirkstoffe gleichzeitig verabreicht werden können, mit Vorteil in einer einzigen pharmazeutischen Zubereitungsform gleichzeitig vorhanden sind.
  • Demzufolge betrifft die vorliegende Erfindung gemäß einer weiteren Ausführungsform pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff eine Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze oder Solvate oder eines ihrer quartären Ammoniumsalze, insbesondere der Formel (I') enthalten.
  • Bei den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen für die orale, sublinguale, subkutane, intramuskuläre, intravenöse, transdermale oder rektale Verabreichung kann der Wirkstoff in einer Einheitsverabreichungsform, beispielsweise in gefriergetrockneter Form oder in Mischung mit klassischen pharmazeutischen Trägermaterialien zur Behandlung der genannten Erkrankun gen an Tiere und Menschen verabreicht werden. Die geeigneten Einheitsverabreichungsformen umfassen Formen für die orale Verabreichung, wie Tabletten, die gegebenenfalls teilbar sind, Gelkapseln, Pulver, Granulate und oral zu gebende Lösungen oder Suspensionen, Formen für die sublinguale und bukkale Verabreichung, Formen für die subkutane, intramuskuläre oder intravenöse Verabreichung, Zubereitungsformen für die lokale Verabreichung und Zubereitungsformen für die rektale Verabreichung.
  • Wenn man eine feste Zubereitung in Form von Tabletten herstellt, vermischt man den Haupt-Wirkstoff mit einem pharmazeutischen Trägermaterial, wie Gelatine, Stärke, Lactose, Magnesiumstearat, Talkum, Gummi arabicum oder dergleichen. Man kann die Tabletten mit Saccharose oder anderen geeigneten Materialien umhüllen oder man kann sie in der Weise behandeln, daß sie eine verlängerte oder verzögerte Wirkung entfalten und daß sie eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs in kontinuierlicher Weise freisetzen.
  • Man erhält ein Präparat in Form von Gelkapseln durch Vermischen des Wirkstoffs mit einem Verdünnungsmittel und Einbringen der erhaltenen Mischung in weiche oder harte Gelkapseln.
  • Präparate in Form eines Sirups oder Elixiers können den Wirkstoff zusammen mit einem vorzugsweise kalorienfreien Süßungsmittel, Methylparaben oder Propylparaben als Antiseptika sowie Mitteln, die einen geeigneten Geschmack und geeignete Färbung ergeben, enthalten.
  • Die in Wasser dispergierbaren Pulver oder Granulate können den Wirkstoff in Mischung mit Dispergiermitteln oder Netzmitteln oder Suspendiermitteln, wie Polyvinylpyrrolidon sowie auch mit Süßungsmitteln und Geschmacksverbesserungsmitteln enthalten.
  • Für die rektale Verabreichung greift man auf Suppositorien zurück, die man mit Bindemitteln herstellt, die bei der Rektaltemperatur schmelzen, beispielsweise Kakaobutter oder Polyethylenglykole.
  • Für die parenterale Verabreichung verwendet man wäßrige Suspensionen, Salzlösungen oder sterile und injizierbare Lösungen, welche pharmakologisch verträgliche Dispergiermittel und/oder Netzmittel, wie beispielsweise Propylenglykol oder Butylenglykol, enthalten.
  • Der Wirkstoff kann auch in Form von Mikrokapseln formuliert werden, gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren Trägermaterialien oder Hilfsstoffen.
  • In den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen kann der Wirkstoff auch in Form eines Einschlußkomplexes in Cyclodextrinen und deren Ethern oder Estern vorliegen.
  • Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
  • BEISPIEL 1
  • 1-[2-(3'-Chlorbiphenyl-4-yl)-2-oxoethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetraypdropyridin-Hydrochlorid
  • 1a/ 1-Brom-2-(3'-chlorbiphenyl-4-yl)-ethanon
  • Man kühlt eine Mischung aus 5 g (0,026 Mol) 3-Chlorbiphenyl, 50 ml Methylenchlorid, 6,95 g (0,034 Mol) Bromacetylbromid auf 0–5°C ab und gibt 4 g (0,030 Mol) Aluminiumtrichlorid zu. Man rührt während 1 Stunde bei 5°C und dann während 4 Stunden bei Raumtemperatur. Man gießt in eine Wasser/Eis-Mischung, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit eine 1 N HCl-Lösung, trocknet über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Man erhält 4,5 g des Titelprodukts. Schmelzpunkt 63–65°C.
  • 1b/ 1-(2-(3'-Chlorbrphenyl-4-yl)-2-oxoethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Hydrochlorid
  • Man erhitzt eine Mischung aus 0,4 g (0,013 Mol) des Produkts der vorhergehenden Stufe, 2,95 g (0,013 Mol) 4-(3-Trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 80 ml Ethanol und 2,32 g (0,0167 Mol) wasserfreies, pulverisiertes Kaliumcarbonat während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß. Man entfernt die Salze durch Filtration, säuert die Lösung durch Zugabe einer mit Chlorwasserstoffsäure gesättigten Ethanollösung an, engt unter vermindertem Druck auf etwa 40 ml ein und läßt über Nacht bei 5°C stehen. Man filtriert den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und anschließend mit Isopropanol. Man erhält 4,9 g der Titelverbindung. Schmelzpunkt 217–220°C.
  • BEISPIEL 2
  • 1-[2-(2'-Chlorbiphenyl-4-yl)-2-oxoethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Hydrochlorid
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Verwendung von 2-Chlorbiphenyl anstelle von 3-Chlorbiphenyl erhält man die Titelverbindung. Schmelzpunkt 200–202°C (nach der Kristallisation aus Isopropanol).
  • BEISPIEL 3
  • 1-[2-(4'-Chlorbiphenyl-4-yl)-2-ogoethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Hydrochlorid
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Verwendung von 4-Chlorbiphenyl anstelle von 3-Chlorbiphenyl erhält man die Titelverbindung. Schmelzpunkt 210–215°C.
  • BEISPIEL 4
  • 1-[2-2-(4-Isobutylphenyl)-2-oxoethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Hydrochlorid
  • Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise, jedoch unter Verwendung von 4-Isobutylbenzol anstelle von 3-Chlorbiphenyl erhält man die Titelverbindung. Schmelzpunkt 224–228°C (nach der Kristallisation aus Isopropanol).
  • BEISPIEL 5
  • 1-(2-(4-Phenoxyphenyl)-2-oxoethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Hydrochlorid
  • Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise, jedoch unter Verwendung von Diphenylether anstelle von 3-Chlorbiphenyl erhält man die Titelverbindung. Schmelzpunkt 205–210°C.
  • BEISPIEL 6
  • 1-[2-(4-Cyclohexylphenyl)-2-oxoethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Hydrochlorid
  • Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise, jedoch unter Verwendung von Cyclohexylbenzol anstelle von 3-Chlorbiphenyl erhält man die Titelverbindung. Schmelzpunkt 209–213°C (nach der Kristallisation aus Isopropanol).
  • BEISPIEL 7
  • 1-[2-(4'-Fluorbiphenyl-4-yl)-2-oxoethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Hydrochlorid
  • Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise, jedoch unter Verwendung von 4-Fluorbiphenyl anstelle von 3-Chlorbiphenyl erhält man die Titelverbindung. Schmelzpunkt 123–125°C (nach der Kristallisation aus Isopropanol).
  • BEISPIEL 8
  • 1-[2-(Biphenyl-4-yl)-2-oxoethyl]-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Hydrochlorid
  • Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise, jedoch unter Verwendung von Biphenyl anstelle von 3-Chlorbiphenyl erhält man die Titelverbindung. Schmelzpunkt 145–147°C (Base); Schmelzpunkt 240–143°C (Hydrochlorid).
  • BEISPIEL 9
  • 1-[2-(4-n-butylphenyl)-2-oxoethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Hydrochlorid
  • Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise, jedoch unter Verwendung von 4-n-Butylbenzol anstelle von 3-Chlorbiphenyl erhält man die Titelverbindung. Schmelzpunkt 218–221°C.
  • BEISPIEL 10
  • 1-[2-(4-tert.-Butylphenyl)-2-osoethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydroppridin-Hydrochlorid
  • Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise, jedoch unter Verwendung von 4-tert.-Butylbenzol anstelle von 3-Chlorbiphenyl erhält man die Titelverbindung. Schmelzpunkt 97–9°C (Base).
  • BEISPIEL 11
  • 1-[2-(3,4-Diethylphenyl)-2-osoethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Hydrochlorid
  • Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise, jedoch unter Verwendung von 3,4-Diethylbenzol anstelle von 3-Chlorbiphenyl erhält man die Titelverbindung. Schmelzpunkt 232–234°C.
  • BEISPIEL 12
  • 1-[2-(2'-Trifluormethylbiphenyl-4-yl)-2-oxoethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Hydrochlorid
  • 12a/ 2-(4-Bromphenyl)-2,2-dimethoxyethan
  • Man erhitzt eine Mischung aus 2 g (0,01 Mol) 4-Bromacetophenon, 5,6 ml Orthoameisensäuretrimethylester, 5,6 ml Methanol und 0,67 g Amberlite® IR 120 während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen filtriert man über Celit®, dampft die filtrierte Lösung ein und erhält 2,4 g der Titelverbindung in Form eines Öls.
  • 12b/ 2,2-Dimethoxy-2-(2'-trifluormethylbiphenyl-4-yl)-ethan
  • Man rührt eine Mischung aus 4,9 g (14 mMol) des Produkts der vorliergehenden Stufe, 245 g (16 mMol) 2-Trifluormethylbenzolboronsäure, 63 mg (0,28 mMol) Palladiumacetat, 4,84 g (35 mMol) Kaliumcarbonat und 4,5 g (14 mMol) Tetrabutylammoniumbromid in 19 ml Wasser während 1 Stunde bei 70°C. Man läßt abkühlen und extrahiert mit Ethylacetat. Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, filtriert und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man erhält die Titelverbindung in Form eines Öls.
  • 12c/ 4-(2-Trifluorphenyl)-acetophenon
  • Man gibt zu einer Lösung von 4,6 g (0,0105 Mol) des Produkts der vorhergehenden Stufe in 4 ml Methylenchlorid bei 0°C eine Lösung von 4 ml Trifluoressigsäure in 4 ml Wasser. Man rührt während 2 Stunden bei Raumtemperatur, gießt in Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Man trocknet die organische Phase, filtriert und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man reinigt das rohe Material säulenchromatographisch über Kieselgel unter Elution mit einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung (9/1) und erhält 1,97 g des Titelprodukts.
  • 12d/ α-Brom-4-(2-trifluormethylphenyl)-acetophenon
  • Man gibt zu einer Lösung von 1,97 g (7,5 mMol) des Produkts der vorhergehenden Stufe in 5,4 ml Methanol tropfenweise bei einer Temperatur von 0°C 0,38 ml (7,5 mMol) Brom. Man rührt während 3 Stunden bei Raumtemperatur, verdampft das Lösungsmittel, nimmt den Rückstand mit Wasser auf und extrahiert mit Ethylacetat. Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, filtriert, verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und erhält das Titelprodukt.
  • 12e/ 1-(2-(2'-Trifluorniethylbiphenyl-4-yl)-2-oxoethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Hydrochlorid
  • Man erhitzt eine Mischung aus 0,74 g (0,0028 Mol) 4-(3-Trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 14 ml Ethanol und 1,27 g (0,0092 Mol) wasserfreies pulverisiertes Kaliumcarbonat während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß- Man gibt eine Lösung von 1,2 g (0,0035 Mol) des Öls der vorhergehenden Stufe in 3 ml Ethanol zu und erhitzt während 30 Minuten zum Sieden am Rückfluß. Man entfernt die Salze durch Filtration, säuert die Lösung durch Zugabe einer wäßrigen 1 N Chlorwasserstoffsäurelösung an, verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, extrahiert mit Chloroform, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, filtriert und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man setzt die Base mit einer konzentrierten Ammoniaklösung frei, extrahiert sie mit Ethylacetat und reinigt das Produkt säulenchromatographisch über Kieselgel unter Elution mit einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung (8/2). Man erhält die Titelverbindung und bereitet das Hydrochlorid mit Hilfe einer mit Chlorwasserstoffsäure gesättigten Isopropanollösung. Schmelzpunkt 195– 197°C.
  • BEISPIEL 13
  • 1-[2-(3'-Trifluormethplbiphenyl-4-yl)-2-oxoethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Hydrochlorid
  • Nach der in Beispiel 12 beschriebenen Verfahrensweise, jedoch unter Verwendung von 3-Trifluormethylbenzolboronsäure anstelle von 2-Trifluormethylbenzolboronsäure in der Stufe 12b/ erhält man die Titelverbindung. Schmelzpunkt 232–234°C.
  • BEISPIEL 14
  • 1-[2-(4'-Trifluormethylbiphenyl-4-yl)-2-oxoethyl]-4-(3-trifluormethylphenylt)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Hydrochlorid
  • Nach der in Beispiel 12 beschriebenen Verfahrensweise, jedoch unter Verwendung von 4-Trifluormethylbenzolboronsäure anstelle von 2-Trifluormethylbenzolboronsäure in der Stufe 12b/ erhält man die Titelverbindung. Schmelzpunkt 245–247°C.

Claims (7)

  1. Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00160001
    in der R'1 ein Halogen, eine CF3-, (C1-C4)-Alkyl- oder (C1-C4)-Alkoxygruppe darstellt; R'2 eine (C1-C6)-Alkylgruppe; eine (C1-C6)-Alkoxygruppe; ein Halogen; eine CF3-Gruppe; eine Hydroxygruppe oder eine Gruppe ausgewählt aus (C3-C7)-Cycloalkyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylmethyl und Phenylethyl, wobei die Gruppe an der Phenylgruppe durch Halogen, CF3, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-A1koxy mono- oder polysubstituiert sein kann; R'3 Wasserstoff, eine (C1-C6)-Alkylgruppe; eine (C1-C6)-Alkoxygruppe; ein Halogen; eine CF3-Gruppe; oder eine Hydroxy bedeuten; sowie deren Salze und Solvate und deren quartäre Ammoniumsalze.
  2. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel (I')
    Figure 00160002
    in der X– ein pharmazeutisch annehmbares Anion und Alk eine (C1-C4)-Alkylgruppe bedeuten und R'1, R'2 und R'3 die bezüglich der Verbindungen (I) in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 ausgewählt aus 1-[2-(3'-Chlor-4-biphenylyl)-2-oxo-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; 1-[2-(2'-Chlorbiphenylyl-4-yl)-2-oxoethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; 1-[2-(4'-Chlorbiphenylyl-4-yl)-2-oxoethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; 1-(2-(4-Isobutylphenyl)-2-oxoethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; 1-[2-(4-Benzylphenyl)-2-oxoethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; 1-[2-(4-Cyclohexylphenyl)-2-oxoethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; 1-[2-(4'-Fluorbiphenylyl-4-yl)-2-oxoethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; 1-[2-(Biphenylyl-4-yl)-2-oxoethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; 1-[2-(4-n-Butylphenyl)-2-oxo-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; 1-[2-(4-n-Butylphenyl)-2-oxoethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; 1-[2-(4-tert.-Butylphenyl)-2-oxoethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; 1-[2-(3,4-Diethylphenyl)-2-oxoethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; 1-[2-(2'Trifluormethylbiphenyl-4-yl)-2-oxoethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; 1-[2-(3'-Trifluormethylbiphenyl-4-yl)-2-oxoethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; 1-[2-(4'-Trifluormethylbiphenyl-4-yl)-2-oxoethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; deren Salze und deren Solvate.
  4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, von deren Salzen oder Solvaten und deren quaternären Ammoniumsalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man (a) ein Aryl-1,2,3,6-tetrahydropyridin der Formel (II)
    Figure 00170001
    in der R'1 die für die Verbindungen (I) in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, mit einer Verbindung der Formel (III)
    Figure 00180001
    in der R'2 und R'3 die für die Verbindungen (I) in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und L eine austretende Gruppe darstellt, umsetzt; und (b) die in dieser Weise erhaltene Verbindung der Formel (I) isoliert und gegebenenfalls in eines ihrer Salze oder Solvate oder eines ihrer quaternären Ammoniumsalze umwandelt.
  5. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3.
  6. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend als Wirkstoff eine verbindung; der Formel I nach Anspruch 1 oder eine Verbindung der Formel I' nach Anspruch 2. und eine bei der symptomatischen Behandlung der senilen Demenz vom Typ Alzheimer (DAT) indizierte Verbindung ausgewählt aus Inhibitoren der Acetylcholinesterase, Muscarinagonisten M1, Nicotinagonisten, Antagonisten des NMDA-Rereptors und nootrope Mittel und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
  7. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 für die Herstellung von Arzneimitteln, die für die Behandlung und/oder die Prophylaxe von Gedächtnisstörungen, der vaskulären Demenz, post-traumatischen Störungen als Folge eines Schädeltraumas, der Azheimerschen Krankheit, der senilen. Demenz, der subcorticalen Demenz, wie der Huntington-Chorea und der Parkinsonschen Krankheit, der durch AIDS hervorgerufenen Demenz und von Neuropathien, die durch die Morbidität oder Nervenschädigungen hervorgerufen sind, indiziert sind.
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