NO325140B1

NO325140B1 - Nye benzoylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridiner, fremgangsmate for fremstilling derav, farmasoytisk preaparat inneholdende disse, og anvendelse av forbindelsene for fremstilling av farmasoytiske preparater

Info

Publication number: NO325140B1
Application number: NO19993126A
Authority: NO
Inventors: Marco Baroni; Umberto Guzzi; Rosanna Cardamone; Jacqueline Fournier; Alessandra Ielmini
Original assignee: Sanofi Aventis
Priority date: 1996-12-24
Filing date: 1999-06-23
Publication date: 2008-02-11
Also published as: DE69722816T2; FR2757512A1; DK0950053T3; FR2757512B1; US6936621B2; NO993126L; PT950053E; US20050222187A1; WO1998028274A1; US6358965B1; EP0950053B1; US7151107B2; US7297799B2; NO993126D0; BR9714184A; CA2272453A1; EP0950053A1; ATE242766T1; US20070054931A1; JP2001513077A

Description

Foreliggende oppfinnelse angår visse benzoylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridiner som neurotrofiske og neurobeskyttende forbindelser, samt nye derivater av disse, en fremgangsmåte for deres fremstilling og farmasøytiske preparater inneholdende disse. EP-0 458 696 beskriver anvendelse av et 1-(2-naftyletyl)-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetra-hydropyridin for fremstilling av medikamenter for behandling av cerebrale og neuronale forstyrrelser.

WO91/08200 beskriver at tetrahydropyridinderivatene har beskyttende aktivitet overfor skader forårsaket av hypok-siske/iskemiske tilstander.

WO 93/11107 beskriver visse ketoner anvendelige som mellomprodukter for fremstilling av de tilsvarende alkoholer.

Det er nå funnet at visse benzylalkohol-1,2,3,6-tetrahydropyridiner oppviser en neurotrofisk virkning på nervesystemet som er sammenlignbar med virkningen av nerve-vekstfaktoren (NGF, Nerve Growth Factor) og er i stand til å gjenopprette funksjonen av skadede celler eller fremvise uregelmessighetene i deres fysiologiske funksjoner.

Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser som er kjennetegnet ved formel (I)

hvor

R'x betegner et halogenatom, CF3, en (Ci-Cj alkyl-

eller (Ci-Cj alkoksygruppe;

R' 2 betegner en { C^C^ alkyl-, en (C^-CJ alkoksygruppe, et halogenatom, CF3, en hydroksygruppe eller en gruppe valgt blant (C3-C7) sykloalkyl, fenyl, fenoksy, fenylmetyl, fenyletyl, der disse grupper kan være mono-eller polysubstituert på fenylgruppen med halogen, CF3, (Ci-Cj alkyl eller (Ci-CJ alkoksy;

R'3 betegner hydrogen, en ( C^- C6) alkyl-, en (Ci-Cj alkoksygruppe, et halogenatom, CF3 eller en hydroksygruppe; samt deres salter og solvater og deres kvarternære ammoniumsalter.

I den foreliggende beskrivelse angir betegnelsen "( C^ C4)alkyl" gruppene metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl og t-butyl.

Betegnelsen " (C^-C6)alkyl" betegner et hydrokarbon-radikal inneholdende 1 til 6 karbonatomer, slik som for eksempel metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, 1-pentyl, neopentyl, t-pentyl, n-heksyl, i-heksyl.

En foretrukket rforbindelse har formel (I<1>)

hvori X" er et farmasøytisk anion, Alk er en (C1-C4)alkylgruppe og R'lf R'2 og R'3 er som definert for forbindelsene (I) ifølge oppfinnelsen.

Blant forbindelsene med formel (I') er spesielt foretrukne forbindelser de følgende: 1-[2-(3'-klorbifenyl-4-yl)-2-oksoetyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;

1-[2-(2'-klorbifenyl-4-yl)-2-oksoetyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;

1-[2-(4'-klorbifenyl-4-yl)-2-oksoetyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;

1-[2-(4-isobutylfenyl)-2-oksoetyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;

1-[2-(4-benzylfenyl)-2-oksoetyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;

1-[2-(4-sykloheksylfenyl)-2-oksoetyl] -4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;

1-[2-(4'-fluorbifenyl-4-yl)-2-oksoetyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;

1-[2-(bifenyl-4-yl)-2-oksoetyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;

1-[2-(4-n-butylfenyl)-2-oksoetyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;

1-[2-(4-t-butylfenyl)-2-oksoetyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;

1-[2-(3,4-dietylfenyl)-2-oksoetyl]-4-(3-tri fluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;

1-[2-(2'-trifluormetylbifenyl-4-yl)-2-oksoetyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;

1-[2-(3'-trifluormetylbifenyl-4-yl)-2-oksoetyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;

1-[2-(4'-trifluormetylbifenyl-4-yl)-2-oksoetyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;

og deres salter og solvater.

Forbindelsene med formel (I) fremstilles som beskrevet i WO 91/08200 og WO 93/11107.

Ifølge et annet aspekt angår foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) ifølge oppfinnelsen, deres salter eller solvater og deres kvarternære ammoniumsalter, som er kjennetegnet ved at

(a) et aryl-1,2,3,6-tetrahydropyridin med formel (II)

hvori R'x er som definert for forbindelsene (I) ifølge krav 1, omsettes med en forbindelse med formel (III) der R'2 og R'3 er som definert for forbindelser (I)ifølge krav 1 og L betegner en forlatende gruppe;

og

(b) den oppnådde forbindelse med formel (I) isoleres og omdannes eventuelt til et salt eller solvat eller kvarternaert ammoniumsalt.

Reaksjonen utføres i et organisk løsningsmiddel og ved en temperatur mellom omgivelsestemperaturen og tilbakeløps-temperaturen for det anvendte løsningsmiddel.

Som organisk løsningsmiddel anvendes fortrinnsvis en alifatisk alkohol med 1 til 6 karbonatomer, slik som metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, n-pentanol, men andre løsnings-midler som heksan, dimetylformamid, dimetylsulfoksid, sulfolan, acetonitril, pyridin og lignende kan-også anvendes.

Reaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av et basisk middel slik som et alkalihydroksid eller -karbonat eller tri-etylamin, spesielt i tilfellet hvor L er et halogenatom.

Reaksjonstemperaturen kan variere mellom omgivelsestemperatur (ca. 20 °C) og tilbakeløpstemperaturen, og reaksjons-tiden varierer i forhold til denne. Vanligvis avsluttes reaksjonen etter 0,5 til 12 timers tilbakeløpskoking og det oppnådde sluttprodukt kan isoleres etter konvensjonelle teknikker for dannelse av den frie base eller et salt eller en oppløsning, og den frie base overføres eventuelt til et salt ved enkel salt-dannelse i et organisk løsningsmiddel som en alkohol, fortrinnsvis etanol eller isopropanol, en eter som 1,2 dimetoksyetan, etylacetat, aceton eller et hydrokarbon som heksan.

De oppnådde forbindelser med formel (I'), isolert ved hjelp av vanlige teknikker, overføres eventuelt til et kvarternaert ammoniumsalt ved reaksjon med et alkylhalogenid med formel (IV)

Alk-Hal (IV)

hvor Alk er en (C^-CJ alkylgruppe og Hal er klor, brom eller jod.

Det således oppnådde kvarternære ammoniumsalt med formel (I'.'a) kan overføres til et annet salt, for eksempel til en ladet anionbytterresin (X')", hvor X<1> er et farmasøytisk akseptabelt anion foruten Hal, fortrinnsvis anionet CH3S03~, C6H5S03" eller p-CH3-C6HsS03~ (paratoluensulfonyloksy) .

Når saltene av forbindelsene med formel (I) og (I<1>) skal fremstilles for å administreres som medikamenter, så må de anvendte syrer være farmasøytisk akseptable; dersom saltene av forbindelsene med formel (I) og (I<1>) fremstilles med et annet formål, for eksempel for å oppnå en bedre rensing av produktet eller for å oppnå bedre utførelse av analytiske analyser, eller for å separere enantiomerene i nærvær av et kiralt karbonatom, så kan det benyttes enhver egnet syre eller base.

Salter av farmasøytisk akseptable syrer er for eksempel salter av mineralsyrer, slik som klorhydrater, bromhydrater, borater, fosfater, sulfater, hydrogensulfater, hydrogenfosfater eller dihydrogenfosfater, og salter av organiske syrer, slik som citrater, benzoater, askorbater, metylsulfater, naftalen-2-sulfonater, pikrater, fumarater, maleater, malonater, oksalater, succinater, acetater, tartrater, mesylater, tosylater, isotienater, 1<1>a-ketoglutarater, 1'a-glyserofosfater eller glukose-1-fosfater.

Utgangsaminene med formel (II) er kjente forbindelser eller de kan fremstilles etter analoge fremgangsmåter for fremstilling av kjente forbindelser.

Forbindelsene med formel (III) kan fremstilles ved omsetning av et benzen med formel (V)

der R'2 og R'3 er som definert ovenfor, med et acylhalogenid med formel L-CH2-CO-Hal der L og Hal er som definert ovenfor, i nærvær av en Lewis-syre, ifølge den velkjente Friedel-Crafts-reaksjon.

Alternativt kan utgangsproduktene (III) der R'2 er en fenylgruppe som eventuelt er substituert, likeledes fremstilles etter Sukuzi-reaksjonen, i et vandig miljø, dvs ved kondensasjon av et fenylderivat substituert med en forlatende gruppe, med benzenborsyre, i nærvær av en katalysator, en sterk base (baser) og et faseoverføringsmiddel, ifølge betingelsene beskrevet av D. Badone et al. 212th ACS National Meeting, American Chemical Society, Orlando FL, August 25-29 1996, Abstract 351.

Aktiviteten av forbindelsene med formel (I), spesielt forbindelsene (I'), på nervesystemet er beskrevet ved under-søkelser in vitro og in vivo ifølge metodene beskrevet i EP-0 458 696 og ble, for å evaluere den neuronale overlevelse, utført ved hjelp av en test for overlevelse in vitro ved anvendelse av de isolerte neuroner fra disseksjoner av rotteembryoets septale område.

Nærmere bestemt ble det septale området hos rotte-embryoer med alder 17-18 timer fjernet under et disseksjons-mikroskop ved sterile betingelser, etterfulgt av at de ble dissosiert i et trypsin-EDTA-miijø. Cellesuspensjonen ble plassert i.en dyrkningsbeholder med DME/Hams F12 (v:v) (Dulbecco Modified Eagle Medium/Nutrient Mixture Ham's F12 - R.G. Ham, Proe. Nat. Sei, 1965, 53:288) inneholdende 5 % kalveserum og 5 % hesteserum, og ble oppbevart ved 37 °C i 90 minutter. Denne behandling tillater eliminering av de ikke-neuronale celler.

Neuroblastene ble deretter inokulert i brønnene på en titrereringsplate i en mengde på 17 x 10<*> celler/cm<2> i et ikke-serøst dyrkningsmiljø bestående av DME/Hams F12 inneholdende selen (30 nM) og transferrin (1,25 m). Hver brønn ble først behandlet med poly-L-lysin. De inokulerte plater ble plassert i en inkubator (37 °C; 5 % C02) .

Testforbindelsene ble oppløst i DMSO og fortynnet i overensstemmelse med dyrkningsmiljøet.

Neuroblastene ble oppbevart i platene inneholdende testforbindelsene eller løsningsmiddel i 4 timer uten endring av mediet.

Etter 4 timer ble mediet erstattet med et tetra-zoliumsalt oppløst i dyrkningsmediet (0,15 mg/ml). Cellene ble deretter oppvarmet ved 37 °C i 4 timer. De mitokondriale succinodeshydrogenaser i de levende celler reduserer tetra-zoliumsaltet til blå formazan og, etter oppløsning i DMSO, ble den optiske densitet målt ved 540 nm, en densitet som er lineært samsvarende med antallet levende celler (Manthorpe et al, Dev. BrainRes., 1988, 25.191-1998).

Forskjellen mellom gruppene inneholdende testforbindelsene og kontrollgruppene ble evaluert ved statistisk analyse ved. anvendelse av den bilaterale t-test ifølge Dunnet ("two-tailed Dunnet t-test"). . I.den siste test av forbindelsene med formel (I) , nærmere bestemt forbindelsene med formel (I'), viste de seg like aktive, eller mer aktive, enn forbindelsene beskrevet i EP-0 458 696; effektiviteten av visse forbindelser med formel (I<1>), med hensyn til den neuronale overlevelse, var det dobbelte i forhold til forbindelse A beskrevet i EP-0 458 696.

På grunn av denne sterke neurobeskyttende aktivitet og deres lave toksisitet som er forenlig med anvendelse som medikamenter, er forbindelsene med formel (I), spesielt de med formel (I1), så vel som deres farmasøytisk akseptable addi-sjonssalter, solvater og kvarternære ammoniumsalter, anvendelige for fremstilling farmasøytiske preparater til behandling og/eller profylakse av alle sykdommer som impliserer en neuronal degene-rering, hvilken anvendelse utgjør et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse. Mer spesielt angår oppfinnelsen anvendelse av en forbindelse ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et medisinsk produkt indikert for behandling og/eller profylakse av hukommelsesforstyrrelser, vaskulær demens, post-traumatiske syndromer etter et kranietraume, Alzheimers sykdom, senil demens, subkortikal demens slik som Huntingtons chorea og Parkinsons sykdom, demens indusert av AIDS og neuropatier forårsaket av nervemorbiditet eller skade.

Administrering av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan passende utføres oralt, parenteralt, sublingualt eller transdermalt. Mengden av det aktive prinsipp som skal administreres ved behandling av cerebrale og neuronale forstyrrelser ved metoden ifølge foreliggende oppfinnelse, avhenger av type og alvorlighet av sykdommene som skal behandles, så vel som vekten av de syke. Generelt er den totale dose for mennesker variabel og mellom 1 og 1 400 mg pr dag, fordelaktig mellom 2 og 900 mg pr dag, for eksempel 3 til 500 mg, i farmasøytiske preparater. Preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse administreres fortrinnsvis i en enhetsdoseform. Disse enhetsdoser inneholder vanligvis fra 0,5 til 700 mg, fordelaktig 2 til 300 mg, fortrinnsvis 5 til 150 mg, for eksempel mellom 5 og 50 mg, dvs 1, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40 eller 50 mg av produktet. Disse enhetsdoser administreres vanligvis én eller flere ganger pr dag, for eksempel 2, 3, 4 eller 5 ganger pr dag, fortrinnsvis én til tre ganger pr dag.

Ifølge et annet aspekt angår foreliggende oppfinnelse et farmasøytisk preparat som inneholder som aktivt prinsipp en forbindelse med formel (I) beskrevet ovenfor og en forbindelse indikert ved symptomatisk behandling av senil demens av typen Alzheimer (DAT), eller farmasøytisk akseptable salter derav.

Betegnelsen "forbindelse indikert ved symptomatisk behandling av senil demens av typen Alzheimer (DAT)" angir et produkt som er i stand til å forbedre den symptomatologiske ramme hos pasienter rammet av DAT, uten å innvirke på årsakene til sykdommen.

Slike forbindelser er for eksempel inhibitorer av. acetylkolinesterase, muskarinagonister M1# nikotinagonister, antagonister av reseptoren NMDA, nootropiske forbindelser.

Foretrukne inhibitorer av acetylkolinesterase er done-pezil og tacrin. Andre inhibitorer av acetylkolinesterase som kan anvendes er for eksempel rivastigmin (SDZ-ENA-713), galantamin, metrifonat, eptastigmin, velnakrin, fysostigmin (Drugs, 1997, 53(5):752-768; The Merck Index 12 ed.).

Andre inhibitorer av acetylkolinesterase er videre 5,7-dihydro-3-[2-[1-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]etyl]-6H-pyrrolo[3,2-f]-1,2-benzisoksazol-6-on også betegnet som ico-bezil (J. Med. Chem., 1995, 38:2802-2808), MDL-73,745 eller zifrosilon (Eur. J. Pharmacol., 1995, 276: 93-99) TAK-147 (J. Med. Chem., 1994, 37:2292-2299).

Andre inhibitorer av acetylkolinesterase er for eksempel, de som er beskrevet i de følgende patentsøknader JP 09-095483, WO 97/13754, WO 97/21681, WO 97/19929, ZA 96-04565, US 5,455,245, WO 95-21822, EP 637 586, US 5,401,749, EP 742 207, US 5,547,960, WO 96/20176, WO 96/02524, EP 677 516, JP 07-188177, JP 07-133274, EP 649 846, EP 648 771, JP 07-048370, US 5,391,553, WO 94/29272, EP 627 400.

Ifølge et annet aspekt angår foreliggende oppfinnelse et farmasøytisk preparat som inneholder som aktivt prinsipp en forbindelse med formel (I) og en agonist av reseptoren Mlf eller farmasøytisk akseptable salter derav.

Agonister av reseptor Mx er for eksempel milamelin, besipiridin, talsaclidin, xanomelin, YM-796 og YM-954 (Eur. J. Pharmacol., 1990, 187:479-486), 3- [N-(2-dietylamino-2-metyl-propyl)-6-fenyl-5-propyl]-pyridazinamin også betegnet som SR-46559 (Biorg. Med. Chem. Let., 1992, 2:833:838), AF-102, CI-979, L-689,660, LU 25-109, S-99 77-2, SB 202,026, tiopilokarpin, WAL 2014 (Pharmacol. Toxicol., 1996, 78:59-68).

Ifølge et annet aspekt angår oppfinnelsen et farma-søytisk preparat som inneholder som aktivt prinsipp en forbindelse med formel (I) og en nikotinagonist eller farmasøytisk akseptable salter derav.

Fordelaktige nikotinagonister er for eksempel MKC-231 (Biorg. Med. Chem. Let., 1995, 5 (14):1495-1500), T-588 (Japan J. Pharmacol., 1993, 62:81-86), ABT-418 (Br. J. Pharmacol., 1997, 120:429-438).

Ifølge et annet aspekt angår oppfinnelsen et farma-søytisk preparat som inneholder som aktivt prinsipp i en forbindelse med formel (I) og en antagonist av reseptoren NMDA eller farmasøytisk akseptable salter derav.

En fordelaktig antagonist av reseptoren NMDA er for eksempel memantin (Arzneim. Forsch., 1991,41:773-780).

Ifølge et annet aspekt angår oppfinnelsen et farma-søytisk preparat som inneholder som aktivt prinsipp en forbindelse med formel (I) og et nootropisk middel, eller farmasøytisk akseptable salter derav.

Nootropiske midler som kan anvendes ifølge oppfinnelsen er for eksempel netiracetam og nebracetam (Merck Index, 12. utg.).

Dosene av de to aktive prinsipper utvelges generelt blant de doser som skal administreres for hvert medikament ved en ikke-kombinert behandling.

I de farmasøytiske preparater ifølge foreliggende oppfinnelse som skal administreres oralt, sublingualt, subkutant, intramuskulaert, intravenøst, transdermalt eller rektalt, kan det aktive prinsipp administreres som sådant i en enkel administrering, for eksempel i en lyofilisert form, i blanding med klassiske farmasøytiske støttematerialer, til dyr og mennesker, for behandling av de ovennevnte sykdommer. De passende enhetlige administreringsformer omfatter orale former som eventuelt sammenpressede tabletter, gelatinkapsler, puddere, granuler og orale løsninger eller suspensjoner, sublinguale og bukkale administreringsformer, subkutane, intramuskulære eller intra-venøse administreringsformer, lokale administreringsformer og rektale administreringsformer.

Når det skal fremstilles et fast preparat i form av

tabletter blandes den aktive hovedingrediens med en farmasøytisk vehikkel som gelatin, stivelse, laktose, magnesiumstearat, talkum, gummi arabicum eller analoger av disse. Tablettene kan overtrekkes med sakkarose eller andre passende materialer, eller de kan også behandles med slike materialer som gir en forlenget, eller retardert, aktivitet <p>g som frigjør en forutbestemt mengde av det aktive prinsipp på en kontinuerlig måte.

Gelatinbelagte kapsler oppnås ved å blande den aktive ingrediens med et fortynningsmiddel og helle den oppnådde blanding i myke eller harde gelatinkapsler.

Et preparat i form av en sirup eller en eliksir kan inneholde den aktive ingrediens sammen med et søtningsmiddel, fortrinnsvis ikke-kaloriholdig, metylparaben og propylparaben som antiseptiske midler, så vel som et middel som gir passende smak og farge.

Puddere eller granuler dispergerbare i vann kan inneholde den aktive ingrediens i blanding med dispersjonsmidler eller fuktemidler, eller suspensjonsmidler, slik som polyvinyl-pyrrolidon, og kan også inneholde søtningsmidler eller smaks-korreksj onsmidler.

For rektal administrering anvendes suppositorier som fremstilles med mykningsmidler som smelter ved rektaltempera-turen, for eksempel kakaosmør eller polyetylenglykoler.

For parenteral administrering anvendes vandige suspensjoner, saltløsninger eller sterile løsninger og injeksjons-løsninger som inneholder dispersjonsmidler og/eller fuktemidler som er farmakologisk forenlige, for eksempel propylenglykol eller butylenglykol.

Det aktive prinsipp kan likeledes formuleres i form av mikrokapsler, eventuelt med ett eller flere støttematerialer eller additiver.

I de farmasøytiske preparater ifølge foreliggende oppfinnelse kan det aktive prinsipp også foreligge i form av et inklusjonskompleks i syklodekstriner, deres etere eller estere.

De etterfølgende eksempler gir en nærmere illustrering av oppfinnelsen.

Eksempel 1

1-[2-(3'klorbifenyl-4-yl)-2-oksoetyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-klorhydrat.

la. l-brom-2-(3■-klorbifenyl-4-yl)etanon

En blanding av 5 g (0,026 mol) 3-klorbifenyl, 50 ml metylenklorid, 6,95 g (0,034 mol) bromacetylbromid avkjøles til 0-5 °C og tilsettes 4 g (0,030 mol) aluminiumtriklorid. Blandingen omrøres i 1 time ved 5 °C og deretter i 4 timer ved omgivelsestemperatur. Blandingen helles over i en blanding av vann/is, ekstraheres med metylenklorid, den organiske fase vaskes med en lN-oppløsning av HCL, tørkes over natriumsulfat og inndampes under redusert trykk.

Det oppnås 4,5 g av tittelproduktet. Smeltepunkt 63-

65 °C.

lb. 1-[2-(3'klorbifenyl-4-yl)-2-oksoetyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-klorhydrat

En blanding av 0,4 g (0,013 mol) og produktet fra det foregående trinn 2,95 g (0,013 mol) 4-(3-trifluor-metylf enyl) -1 , 2 , 3 , 6-tetrahydropyridin, 80 ml etanol og 2,32 g (0,0167 mol) vannfritt kaliumkarbonatpulver tilbakeløpskokes i 1 time. Saltene fjernes ved filtrering og løsningen surgjøres ved tilsetning av en etanolløsning mettet med saltsyre. Løsningen konsentreres under redusert trykk til ca. 40 ml og hensettes i en natt ved 5 °C. Bunnfallet avfiltreres og vaskes med vann og deretter med isopropanol. Det oppnås 4,9 g av tittelforbindelsen. Smeltepunkt 217-220 °C.

Eksempel 2

1-[2-(2■-klorbifenyl-4-yl)-2-oksoetyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1, 2, 3,6-tetrahydropyridin-klorhydrat

Ved å benytte fremgangsmåten som beskrevet i eksempel 1, men ved anvendelse av 2-klorbifenyl istedenfor 3-klorbifenyl, oppnås tittelforbindelsen. Smeltepunkt 200-202 °C (krystallisert fra isopropanol).

Eksempel 3

1-[2-(4'-klorbifenyl-4-yl)-2-oksoetyl]-4-(3-trifluormetylfenyl) - 1,2,3,6-tetrahydropyridin-klorhydrat

Ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, men ved anvendelse av 4-klorbifenyl istedenfor 3-klorbifenyl, oppnås tittelforbindelsen. Smeltepunkt 210-215 °C.

Eksempel 4

1-[2-(4-isobutylfenyl)-2-oksoetyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-klorhydrat

Ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, men ved anvendelse av 4-isobutylbenzen istedenfor 3-klor-bif enyl, oppnås tittelforbindelsen. Smeltepunkt 224-228 °C (krystallisert fra isopropanol).

Eksempel 5

1-[2-(4-fenoksyfenyl)-2-oksoetyl]-4-(3-trifluormetylfenyl) - 1,2,3,6-tetrahydropyridin-klorhydrat

Ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, men ved anvendelse av difenyleter istedenfor 3-klorbifenyl, oppnås tittelforbindelsen. Smeltepunkt 205-210 °C.

Eksempel 6

1-[2-(4-sykloheksylfenyl)-2-oksoetyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-klorhydrat

Ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel

1, men ved anvendelse av sykloheksylbenzen istedenfor 3-klor-bif enyl, oppnås tittelforbindelsen. Smeltepunkt 209-213 °C.

(krystallisert fra isopropanol).

Eksempel 7

1-[2-(4'-fluorbifenyl-4-yl)-2-oksoetyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-klorhydrat

Ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel

1, men ved anvendelse av 4-fluorbifenyl istedenfor 3-klorbifenyl, oppnås tittelforbindelsen. Smeltepunkt 123-125 °C (krystallisert fra isopropanol).

Eksempel 8

1-[2-(bifenyl-4-yl)-2-oksoetyl]-4-(3-trifluormetyl-fenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-klorhydrat

Ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel

1, men ved anvendelse av bifenyl istedenfor 3-klorbifenyl,. oppnås tittelforbindelsen. Smeltepunkt 145-147 °C (base); smeltepunkt 140-143 °C (klorhydrat).

Eksempel 9

1-[2-(4-n-butylfenyl)-2-oksoetyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-klorhydrat

Ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel

1, men ved anvendelse av 4-n-butylbenzen istedenfor 3-klorbifenyl, oppnås tittelforbindelsen. Smeltepunkt 218-221 °C.

Eksempel 10

1-[2-(4-t-butylfenyl)-2-oksoetyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-klorhydrat

Ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel

1, men ved anvendelse av 4-t-butylbenzen istedenfor 3-klor-bif enyl, oppnås tittelforbindelsen. Smeltepunkt 97-99 °C (base).

Eksempel 11

1-[2-(3,4-dietylfenyl)-2-oksoetyl]-4-(3-trifluormetylfenyl) - 1,2,3,6-tetrahydropyridin-klorhydrat

Ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, men ved anvendelse av 3,4-dietylbenzen istedenfor 3-klor-bif enyl, oppnås tittelforbindelsen. Smeltepunkt 232-234 °C.

Eksempel 12

1- [2-(2,-trifluormetylbifenyl-4-yl)-2-oksoetyl] -4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin

12a. 2-( 4 - br om f enyl )- 2, 2- dimetoksyetan - klorhydrat

En blanding av 2 g (0,01 mol) 4-bromacetofenon, 5,6 ml trimetylortoformiat, 5,6 ml metanol og 0,67 g "amberlite" IR 120. Tilbakeløpskokes i 3 timer. Etter avkjøling filtreres blandingen gjennom "celitt" og

filtratet inndampes. Det oppnås 2,4 g av tittelforbindelsen i form av en olje.

12b. 2, 2- dimetoksy- 2-( 2 '- trifludrmetylbifenyl- 4- yl) etan En blanding av 4,9 g (14 mmol) av produktet fra det foregående trinn, 2,45 g (16 mmol) 2-trifluormetylbenzenborsyre, 63 mg (0,28 mmol) palladium acetat, 4,84 g (35 mmol) kaliumkarbonat og 4,5 g (14 mmol) tetrabutylammoniumbromid omrøres ved 70 °C i 1 time i 19 ml vann. Blandingen avkjøles og ekstraheres med

etylacetat. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat, filtreres og løsningsmiddelet avdampes under

redusert trykk. Tittelforbindelsen oppnås som en olje.

12c. 4-( 2- tri fluor f enyl) ace tof enon

Til en oppløsning av 4,6 g (0,0105 mol) av produktet fra det foregående trinn i 4 ml metylenklorid tilsettes ved 0 °C en oppløsning av 4 ml trifluor-eddiksyre i 4 ml vann. Blandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 2 timer, helles over i vann og ekstraheres med metylenklorid. Den organiske fase tørkes, filtreres og løsningsmiddelet avdampes under redusert trykk. Råproduktet renses ved kromatografi på kiselgel og elueres med en blanding av sykloheksan/etylacetat=9/l.Det oppnås 1,97 g av

tittelproduktet.

12d. a- brom- 4 - ( 2- tri f luormetyl f enyl ) acetofenon

En oppløsning av 1,97 g (7,5 mmol) av produktet

fra det foregående trinn tilsettes 5,4 ml metanol og tilsettes ved 0 °C dråpevis 0,3 8 ml (7,5 mmol) brom. Blandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 3 timer, løsningsmiddelet avdampes, resten oppløses i vann og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat, filtreres og løsnings middelet avdampes under redusert trykk, og tittelforbindelsen oppnås.

12e. l-[ 2-( 2 • - trifluormetylbifenyl- 4- yl) - 2- okaoetyl]- 4-( 3-trifluormetyl fenyl)- 1, 2, 3, 6- tetrahydropyridin-klorhydrat

0,74 g (0,0028 mol) 4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 14 ml etanol og 1,27 g (0,0092 mol) vannfritt kaliumkarbonatpulver tilbake-løpskokes i 1 time. Blandingen tilsettes en oppløsning av 1,2 g 0,0035 mol), av oljen fra det foregående trinn oppløst i 3 ml etanol og tilbakeløpskokes i 30 minutter.

Saltene fjernes ved filtrering og løsningen sur-gjøres ved tilsetning av en IN vandig salt-syreløsning. Løsningsmiddelet avdampes under redusert trykk, resten ekstraheres med kloroform, den organiske fase tørkes over natriumsulfat, filtreres og løsningsmiddelet avdampes under redusert trykk. Basen frigjøres med en oppløsning av konsentrert ammoniakk, ekstraheres med etylacetat og produktet renses ved kromatografi på en kiselgel-kolonne ved eluering med en blanding av sykloheksaner/etylacetat= 8/2. Tittelforbindelsen oppnås. Klorhydratet fremstilles ved hjelp av en isopropanolløsning mettet med saltsyre. Smeltepunkt 195-197 °C.

Eksempel 13

1- [2-(3'-trifluormetylbifenyl-4-yl)-2-oksoetyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-klorhydrat

Ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 12, men ved anvendelse av 3-trifluormetylbenzenborsyre istedenfor 2- trifluormetylbenzenborsyre i trinn 12b, oppnås tittelforbindelsen. Smeltepunkt 232-234 °C.

Eksempel 14

1- [2-(4'-trifluormetylbifenyl-4-yl)-2-oksoetyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-klorhydrat

Ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 12, men ved anvendelse av 4-trifluormetylbenzenborsyre istedenfor 2- trifluormetylbenzenborsyre i trinn 12b, oppnås tittelforbindelsen. Smeltepunkt 245-247 °C.

Claims

1. Forbindelser, karakterisert ved formel (I) hvor R<1>! betegner et halogenatom, CF3, en (Ci-Q,) alkyl- eller (C-l-CJ alkoksygruppe;

R'2 betegner en (Ci-Cj alkyl-, en (Ci-CJ-alkoksygruppe, et halogenatom, CF3, en hydroksygruppe eller en gruppe valgt blant (C3-C7)sykloalkyl, fenyl, fenoksy, fenylmetyl, fenyletyl, der disse grupper kan være mono-eller polysubstituert på fenylgruppen med halogen, CF3, (C^-CJ alkyl eller (C^-CJ alkoksy;

R'3 betegner hydrogen, en ( C^ Cg) alkyl-, en (Ci-Cg) alkoksygruppe, et halogenatom, CF3 eller en hydroksygruppe; samt deres salter og solvater og deres kvarternære ammoniumsalter.

2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den har formel (1<1>) hvori X" er et farmasøytisk anion, Alk er en (C^-CJ alkylgruppe og R'lf R'2 og R'3 er som definert for forbindelsene (I) ifølge krav 1.

3. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at de er valgt blant 1-[2-(3'-klorbifenyl-4-yl)-2-oksoetyl]-4- (3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; It[2-(2'-klorbifenyl-4-yl)-2-oksoetyl]-4-( 3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; 1-[2-(4'-klorbifenyl-4-yl)-2-oksoetyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; 1-[2-(4-isobutylfenyl)-2-oksoetyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; 1-[2-(4-benzylfenyl)-2-oksoetyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; 1-[2-(4-sykloheksylfenyl)-2-oksoetyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; 1-[2-(4'-fluorbifenyl-4-yl)-2-oksoetyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; 1-[2-(bifenyl-4-yl)-2-oksoetyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; 1-[2-(4-n-butylfenyl)-2-oksoetyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; 1-[2-(4-t-butylfenyl)-2-oksoetyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; 1-[2-(3,4-dietylfenyl)-2-oksoetyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; 1-[2-(2<1->trifluormetylbifenyl-4-yl)-2-oksoetyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; 1-[2-(3<1->trifluormetylbifenyl-4-yl)-2-oksoetyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; 1-[2-(4'-trifluormetylbifenyl-4-yl)-2-oksoetyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; og deres salter og solvater.

4. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, deres salter eller solvater og deres kvarternære ammoniumsalter, karakterisert ved at (a) et aryl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridin med formel (II) hvori R'! er som definert for forbindelsene (I) ifølge krav 1, omsettes med en forbindelse med formel (III) der R<1>2 og R'3 er som definert for forbindelser (I)ifølge krav 1 og L betegner en forlatende gruppe; og (b) den oppnådde forbindelse med formel (I) isoleres og omdannes eventuelt til et salt eller solvat eller kvarternært ammoniumsalt.

5. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det som aktiv bestanddel inneholder en forbindelse ifølge krav 1-3.

6. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det som aktiv bestanddel inneholder en forbindelse med formel I som definert i krav 1 eller en forbindelse med formel I' som definert i krav 2, og en forbindelse indikert for symptomatisk behandling av senil demens av Alzheimers type(DAT), valgt blant acetylkolinesteraseinhibi-torer, agonister av muskarin M1# nikotinagonister, antagonister av reseptor NMDA og nootropiske forbindelser, og deres farma-søytisk akseptable salter.

7. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1-3 for fremstilling av et medisinsk produkt indikert for behandling og/eller profylakse av hukommelsesforstyrrelser, vaskulær demens, post-traumatiske syndromer etter et kranietraume, Alzheimers sykdom, senil demens, subkortikal demens slik som Huntingtons chorea og Parkinsons sykdom, demens indusert av AIDS og neuropatier forårsaket av nervemorbiditet eller skade.