ES2200218T3 - Nuevos derivados de benzoilalquil-1,2,3,6-tetrahidropiridinas, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticos que los contienen. - Google Patents
Nuevos derivados de benzoilalquil-1,2,3,6-tetrahidropiridinas, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticos que los contienen.Info
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A LA UTILIZACION DE COMPUESTOS DE FORMULA (I) PARA LA PREPARACION DE MEDICAMENTOS DESTINADOS AL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS NEURONALES Y CEREBRALES. LA INVENCION SE REFIERE TAMBIEN A LOS COMPUESTOS DE FORMULA (I''), SU PROCEDIMIENTO DE PREPARACION Y LAS COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN.
Description
Nuevos derivados de
benzoilalquil-1,2,3,6-tetrahidropiridinas,
procedimiento para su preparación y composiciones farmacéuticas que
los contienen.
La presente invención hace referencia a nuevos
derivados de
benzoilalquil-1,2,3,6-tetrahidropirinas,
a un procedimiento para su preparación y a unas composiciones
farmacéuticas que los contienen.
EP-0 458 696 describe la
utilización de una
1-(2-naftiletil)-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
para la preparación de medicamentos destinados al tratamiento de
trastornos cerebrales y neuronales.
WO 91/08200 describe unos derivados de la
tetrahidropiridina con actividad protectora frente a las
perturbaciones originadas por los estados hipóxidos/isquémicos.
WO 93/11107 describe determinadas cetonas
utilizadas como intermediarios para la preparación de los
correspondientes alcoholes.
D.I. Schuster y otros, J. Med. Chem. 19.93,
36, 3923-3928 describen un estudio de
receptología de una serie
N-(1-arilpropionil)-4-aril-1,2,3,6-tetrahidropirinas
frente a receptores \sigma, especialmente los receptores \sigma
cerebrales así como su utilización potencial como
antipsicóticos.
Se ha descubierto ahora que determinadas
benzoilalquil-1,2,3,6-tetrahidropiridinas
ejercen una acción neurotrópica sobre el sistema nervioso parecida
a la del factor de crecimiento nervioso (NGF del inglés Nerve
Growth Factor) y pueden restablecer el funcionamiento de células
dañadas o que presenten anomalías en sus funciones
fisiológicas.
La presente invención se refiere, pues, de
acuerdo con uno de sus aspectos, a la utilización de los compuestos
de fórmula (I)
en la
que:
- R_{1},
- representa un halógeno, un grupo CF_{3}, (C_{1}-C_{4})alquilo o (C_{1}-C_{4})alcoxilo;
- R_{2},
- representa un (C_{1}-C_{6})alquilo, un (C_{1}-C_{6})alcoxilo, un halógeno, un grupo CF_{3}, un hidroxi o un grupo elegido entre un (C_{3}-C_{7}) cicloalquilo, unfenilo, fenoxi, fenilmetilo, feniletilo, pudiendo dicho grupo ser mono o polisustituido sobre el grupo fenilo por un halógeno, CF_{3}, (C_{1}-C_{4})alquilo, (C_{1}-C_{4})alcoxi;
- R_{3},
- representa el hidrógeno, un (C_{1}-C_{6})alquilo, un (C_{1}-C_{6})alcoxilo, un halógeno, un grupo CF_{3}, un hidroxi.
así como de sus sales y solvatos y de sus sales
de amonio cuaternario, son compuestos nuevos y constituyen un
aspecto ulterior de la presente invención. Las sales de amonio
preferentes son las de fórmula
(I')
donde X- a un anión farmacéuticamente aceptable,
siendo Alk de preferencia metilo y siendo preferentemente X' Cl,
Br, I, CH_{3}SO_{3},
C_{6}H_{5}SO_{3}.
Entre los compuestos de fórmula (I) unos
compuestos particularmente interesantes son los siguientes:
1-[2-(3'-cloro-4-bifenilil)-2-oxo-etil]-4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropirina;
1-[2-(2'-cloro-4-bifenilil)-2-oxo-etil]-4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
1-[2-(4'-cloro-4-bifenilil)-2-oxo-etil]-4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
1-[2-(4-isobutilfenil)-2-oxo-etil]-4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
1-[2-(4-bencilfenil)-2-oxo-etil]-4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
1-[2-(4-ciclohexilfenil)-2-oxo-etil]-4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
1-[2-(4'-fluoro-4-bifenilil)-2-oxo-etil]-4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
1-[2-(4-n-butilfenil)-2-oxo-etil]-4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
1-[2-(4-bifenilil)-2-oxo-etil]-4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
1-[2-(4-t-butilfenil)-2-oxo-etil]-4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
1-[2-(3,4-dietilfenil)-2-oxo-etil]-4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
1-[2-(2'-trifluorometilbifenil)-2-oxo-etil]-4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
1-[2-(3'-trifluorometilfenil)-2-oxo-etil]-4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
1-[2-(4'-trifluorometilfenil)-2-oxo-etil]-4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
sus sales y solvatos farmacéuticamente
aceptables.
De acuerdo con otro de sus aspectos, la presente
invención se refiere a un procedimiento para la preparación de los
compuestos de fórmula (I), de sus sales o solvatos y de sus sales
de amonio cuaternario, caracterizado porque
- a)
- se hace reaccionar una aril-1,2,3,6-tetrahidropirina de fórmula (II)
- en la que R_{1} es tal como se ha definido anteriormente, con un compuesto de fórmula (III)
- en la que R_{2} y R_{3} son tal como se ha definido precedentemente y L representa un grupo inicial, tal como, por ejemplo, un átomo de cloro, de bromo, de yodo, el grupo metanosulfóniloxi, bencenosulfoniloxi, p-toluenosulfoniloxi, trifluorometilsulfoniloxi, siendo preferente el bromo;
- b)
- se aisla el compuesto de fórmula (I) obtenido de esta manera y, eventualmente, se le transforma en una de sus sales o solvatos o una de sus sales de amonio cuaternario.
La reacción se conduce en un disolvente orgánido
y a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la
temperatura de reflujo del disolvente que se haya utilizado.
Como disolvente orgánico preferente se utiliza
un alcohol alifático con entre 1 y 6 átomos de carbono, tal como
metanol, etanol, isopropanol, n-butanol,
n-pentanol, pero también otros disolventes tales
como hexano, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, sulfolano,
acetonitrilo, piridina y similares pueden ser utilizados.
La reacción se conduce ventajosamente en
presencia de un agente básico, tal como un hidróxido o carbonato
alcalino o trietilamina, especialmente en el caso de que L sea un
átomo de halógeno.
La temperatura de reacción puede variar entre la
temperatura ambiente (aproximadamente 20ºC) y la temperatura de
reflujo y los tiempos de reacción pueden variar en consecuencia. En
general, después de entre 0,5 y 12 horas de calentamiento a
reflujo, termina la reacción y el producto final obtenido de esta
manera puede ser aislado siguiendo las técnicas convencionales en
forma de base libre o de una de sus sales o solvatos y la base
libre puede ser eventualmente transformada en una de sus sales por
simple salificación en un disolvente orgánico tal como un alcohol,
preferentemente etanol o isopropanol, un éter como
1,2-dimetoxietano, acetato de etilo, acetona o un
hidrocarburo tal como el hexano.
El compuesto de fórmula (I) obtenido, aislado
según las técnicas usuales, puede eventualmente transformarse en
una de sus sales de amonio cuaternario por reacción con un
halogenuro de alquilo de fórmula (IV)
Alk-Hal(IV)
donde Alk es un
(C_{1}-C_{4})alquilo y Hal es cloro,
bromo o
yodo.
La sal de amonio cuaternario obtenida de esta
forma, de fórmula (I''a)
puede transformarse en otra sal, por ejemplo,
por una resina intercambiadora de aniones cargada (X'), donde X' es
un anión farmacéuticamente aceptable diferente de Hal,
preferentemente el anión CH_{3}SO_{3}-, C_{6}H_{5}SO_{3}-
o
p-CH_{3}-C_{6}H_{5}SO_{3}-(paratoluenosulfoniloxi).
Cuando las sales del compuesto de fórmula (I) se
preparan para ser administradas como medicamento, resulta necesario
que los ácidos empleados sean farmacéuticamente aceptables; se se
preparan sales del compuesto de fórmula (I) con otra finalidad, por
ejemplo, para purificar mejor el producto o para efectuar en
mejores condiciones ensayos analíticos o para separar los
enantiómeros en presencia de un átomo de carbono chiral, puede
utilizarse en este caso cualquier ácido o base que resulten
adecuados.
Las sales con ácidos farmacéuticamente
aceptables son, por ejemplo, aquellas con ácidos minerales tales
como el clorhidrato, el bromhidrato, el borato, el fosfato, el
sulfato, elhidrogenofosfato, el dihidrógenofosfato y aquellas con
los ácidos orgánicos tales como el citrato, elbenzoato, el
ascorbato, el metilsulfato, el
naftaleno-2-sulfonato, el picrato,
el fumarato, el maleato, la malonata, el oxalato, el succinato, el
acetato, el tartrato, el mesilato, el tosilato, el isiotionato,
\alpha-cetoglucarato, el
\alpha-glicerofosfato, la
glucosa-1-fosfato.
Las aminas de salida de fórmula (II) son
compuestos conocidos o bien pueden ser preparadas según unos
procedimientos análogos a los utilizados para la preparación de
compuestos conocidos.
Los compuestos de fórmula (III) pueden prepararse
por reacción del benceno apropiado de fórmula (V)
en la que R_{2}, y R_{3}, son tal como se ha
definido precedentemente, con un halogenuro de fórmula
L-CH_{2}-CO-Hal en
presencia de un ácido de Lewis según la reacción bien conocida de
Friedel-Crafts.
Alternativamente, los productos de salida (III)
donde R_{3} es un grupo fenilo, eventualmente sustituido, pueden
igualmente prepararse efectuando la reacción de Suzuki operando en
medio acuoso, a saber por condensación entre unos fenil derivados
sustituidos por un grupo inicial y ácidos bencenoborónicos, en
presencia de un catalizador de bases fuertes y de un agente de
transfer de fase según las condiciones descritas por D. Badone y
otros, 212th, ACS National Meeting, American Chemical Society
Orlando FL. August 25-29 1996, Abstract 351.
La actividad de los compuestos de fórmula (I)
sobre el sistema nervioso ha sido demostrada en los estudios
"in vitro" e "in vivo" según los métodos
descritos en EP-0 458 696 y, para la evalucación de
la supervivencia neuronal, con ayuda de una prueba de supervivencia
"in vitro" realizada utilizando neuronas aisladas a
partir de disecciones de la región septal de embriones de
ratas.
Más en particular, se ha extraído de la región
septal de embriones de ratas de una edad de entre 17 y 18 días bajo
microscopio de disección en condiciones estériles, y después se le
ha disociado en un medio trypisine-EDTA.
Se ha situado la suspensión de células en un
frasco de cultivo en un medio DME/Ham's F-12 (v:v)
(Dulbecco Modified Eagle Medium/Nutrient
Mixture Ham's F12-R.G. Ham. Proc. Nat. Sci. 1965,
53: 288) conteniendo serum de ternera al 5% y serum de
caballo al 5% y mantenido a 37ºC durante 90 minutos. Este
tratamiento permite la eliminación de las células
no-neuronales.
Las neutoblastas son seguidamente inseminadas en
los pozos de una placa de filtración a razón de 17x10^{4}
células/ cm^{2}, en un medio de cultivo no sérico, constituido
por DME/Ham's F12 conteniendo selenio (30 nM) y transferrina (1,25
\muM). Cada pozo ha sido previamente tratado con
poli-L-lisina. Las placas
inseminadas son situadas en un incubador con estufa (37ºC, 5%
CO_{2}).
Los compuestos sometidos a prueba son disueltos
en DMSO y diluidos tal como exija el medio de cultivo.
Los neuroblastomas se mantienen en placas
conteniendo el compuesto sometido a prueba o el disolvente
correspondiente durante 4 días sin cambiar el medio.
Después de 4 días se reemplaza el medio por una
sal de tetrazolium disuelto en el medio de cultivo (0,15 mg/ml).
Seguidamente, se sitúan las células en la estufa
a 37ºC durante 4 horas. Las succinodehidrogenasas metocondriales de
las cálulas vivas reducen la sal de tetrazolio en azul formazán,
del cual, después de su disolución en DMSO, se mide la densidad
óptica a 540 nm, densidad que es linealmente correlacionada con el
número de células vivas (Manthorpe y otros, Dev. Brain Res., 1988,
25: 191-198).
La diferencia entre los grupos que contienen los
compuestos sometidos a prueba y los testigos ha sido evaluada por
análisis estadístico utilizando el test t bilateral de Dunnett
("two-tailed Dunnett
t-test").
En esta última prueba los compuestos de fórmula
(I) se han mostrado tan activos o más activos que los compuestos
descritos en EP-0 458 696, siendo doble la eficacia
de determinados compuestos de fórmula (I) con respecto al
compuesto A que aparece descrito en EP-0 458
696.
Merced a esta potente actividad neuroprotectora,
y a su reducida toxicidad, compatible con su utilización a título
de medicamentos, los compuestos de fórmula (I) así como sus sales
de adición farmacéuticamente aceptables, sus solvatos y sus sales
de amonio cuaternario, especialmente los de fórmula (I'), pueden
ser utilizados para la preparación de composiciones farmacéuticas
indicadas para el tratamiento y/o la profilaxis de todas las
enfermedades que implican una degeneración neuronal, utilización
que constituye un aspecto ulterior de la presente invención. Más en
particular, la invención se refiere a la utilización de los
compuestos de fórmula (I), especialmente (I'), solos o en
coadministración o en asociación con otros principios activos que
actuan sobre el SNC, por ejemplo, los colinomiméticos Ml
selectivos, los antagonistas NMDA, los beotrópicos tales como el
piracetam, para las siguientes indicaciones perturbaciones de la
memoria, demencia vascular, perturbaciones
post-encefalíticas, perturbaciones
post-apopléticas, síndromes
post-traumáticos debidos a un traumatismo craneal,
enfermedad de Alzheimer, demencia senil, tal como la corea de
Huntington y la enfermedad de Parkinson, demencia provocada por el
SIDA, neuropatías derivadas de morbilidad o perjuicios de los
nervios simpáticos, o sensoriales, y enfermedades cerebrales, tales
como el edema cerebral, y las degeneraciones espirocerebélicas, las
degeneraciones de motoneuronas, como, por ejemplo, la esclerosis
lateral amiotrópica.
La administración de los compuestos que
constituyen objeto de la invención puede convenientemente llevarse a
cabo por vía oral, parenteral, sublingual o transdérmica. La
cantidad de principio activo que debe administrarse para el
tratamiento de trastornos cerebrales y neuronales según el método
de la presente invención depende de la naturaleza y de la gravedad
de las afecciones que deban tratarse así como del peso de los
enfermos. En general, la dosis global en el hombre puede variar
entre 1 y 1400 mg por día, ventajosamente entre 2 y 900 mg cada día,
por ejemplo, entre 3 y 500 mg, y más adecuadamente entre 10 y 300
mg por día en las composiciones farmacéuticas. Las composiciones
objeto de la presente invención se administrarán preferentemente
bajo la forma de unidades de dosificación. Estas dosis unitarias
comprenderán generalmente entre 0,5 y 700 mg, ventajosamente entre
2 y 300 mg y preferentemente entre 5 y 150 mg, por ejemplo, entre 5
y 50 mg, a saber 1, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40 ó 50 mg de
producto. Estas dosis unitarias se administrarán normalmente una o
varias veces por día, por ejemplo, 2, 3, 4 ó 5 veces cada día, y
preferentemente entre una y tres veces cada día.
De acuerdo con otro de sus aspectos, la presente
invención tiene por objeto una composición farmacéutica que
contiene, a título de principio activo, un compuesto de fórmula (I)
y un compuesto indicado para el tratamiento sintomático de la
demencia senil del tipo Alzheimer (DAT) o sus sales
farmacéuticamente aceptables.
La expresión "compuesto indicado para el
tratamiento sintomático de la demencia senil del tipo Alzheimer
(DAT)" indica un producto que sea capaz de mejorar el cuadro
sintomatológico de los pacientes afectados por la DAT sin
intervenir sobre las causas de la enfermedad.
Unos compuestos de este tipo son, por ejemplo,
los inhibidores de la acetilcolinesterasa, los agonistas
nicotinicos, los antagonistas del receptor NMDA, los
nootrópicos.
Los inhibidores de la acetilcolinesterasa
preferidos son el donepezil y la tacrina.
Otros inhibidores de la acetilcolinesterasa que
pueden ser utilizados son, por ejemplo, la rivastigmina
(SDZ-ENA-713), la galantamina, el
metrifonato, la eptastigmina, la veinacrina, la fisostigmina
(Drugs, 1997, 53(5); 652-768; The Merck
Index 12 ed.).
Otros inhibidores de la acetilcolinesterasa son
también la
5,7-dihidro-3-[2-[1-(fenilmetil)-4-piperdinil]etil-6H-pirollo[3,2-f]-1,2-bencisoxazol-6-ona
asimismo denominada icopezil (J. Med. Chem., 1995, 38;
2802-2808), la MDL-73,745 o
zifrosilona (Eur. J. Pharmacol., 1995, 276,
93-99), el TAK-147 (J. Med. Chem.,
1994, 37, 2292-2293).
Otros inhibodores de la acetilcolinesterasa son,
por ejemplo, los que aparecen descritos en las solicitudes de
patente JP 09-095483, WO 97/13754, WO 97/21681, WO
97/19929, ZA 96-04565, US 5.455.245, WO
95-21822, EP 637 586, US 5.401.749, EP 742 207, US
5.547.960, WO 96/20176, WO 96/02524, EP 677 516, JP
07-188177, JP 07-133274, EP 649 846,
EP 648 771, JP 07048370, US 5.391.553, WO 94/29272, EP 627 400.
De acuerdo con otro de sus aspectos, la presente
invención hace referencia a una composición farmacéutica que
contiene a título de principio activo, un compuesto de fórmula (I)
y un agonista del receptor M_{1}, o sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Unos agonistas del receptor M_{1} son, por
ejemplo, la milamelina, la besipiridina, la xanomelina, el
YM-796 y el YM-954 (Eur. J.
Pharmacol., 1990, 187; 479-486), el
3-[N-(2-dietilamino-2-metilpropil)-6-fenil-5-propil]-piridacinamina,
también denominada SR-46559 (Biorg. Med. Chem.
Let., 1992, 2, 833-838), el
AF-102, Ic CI-979, el
L-689,660, el LU 25-109, el
S-99 77-2, el SB 202,026, la
tiopilocarpina, el WAL 2014 (Pharmacol. Toxicol., 1996, 78,
59-68).
De acuerdo con otro de sus aspectos, la
invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene, a
título de principio activo, un compuesto de fórmula (I) y un
agonista nicotínico o sus sales farmacéuticamente aceptables.
Unos agonistas nicotinicos ventajosos puede ser,
por ejemplo, el MCK-231 (Biorg. Med. Chem. Let.,
1995, 5 (14), 1495-1500), el
T-588 (Japan J. Pharmacol., 1993, 62,
81-86), el ABT-418 (Br. J.
Pharmacol., 1997, 120, 429-438).
Según otro de sus aspectos, la invención se
refiere a una composición farmacéutica que contiene, a título de
principio activo, un compuesto de fórmula (I) y un antagonista de
los receptores NMDA o sus sales farmacéuticamente aceptables.
Un antagonista de los receptores NMDA ventajoso
puede ser, por ejemplo, la memantina (Arzneim. Forsch., 1991,
41, 773-780).
De acuerdo con otro de sus aspectos, la
invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene, a
título de principio activo, un compuesto de fórmula (I) y un
agente nootrópico, o sus sales farmacéuticamente aceptables.
Unos agentes nootrópicos que pueden ser
utilizados de acuerdo con la invención son, por ejemplo, el
niceracetam, el nebracetam (Merck Index, 12ª ed.).
Las dosis de los principios activos asociados se
elegirán, por lo general, entre las dosis que deberían ser
administradas para cada medicamento en el supuesto de un
tratamiento no combinado.
Según un aspecto ulterior, la presente invención
se refiere también a un método para el tratamiento de la demencia
senil del tipo Alzheimer que consiste en administrar a un paciente
afectado por esta enfermedad una dosis eficaz de un compuesto de
fórmula (I) o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables y
una dosis eficaz de un compuesto indicado para el tratamiento
sintomático de la DAT o de una de sus sales farmacéuticamente
aceptables, siendo estas administraciones simultáneas, secuenciales
o separadas en el tiempo y pudiendo hallarse contenidas las dosis
eficaces de los principios activos en formas de administración
unitarias separadas o bien, cuando los principios activos se
administran simultáneamente, estando los dos principios activos
contenidos en una forma farmacéutica única.
\newpage
Así, según otro de sus aspectos, la presente
invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen, a
título de principio activo, un compuesto de fórmula (I) o una de
sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables o una de sus
sales de amonio cuaternario, especialmente de fórmula (I').
En las composiciones farmacéuticas que
constituyen objeto de la presente invención para la administración
oral., sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa,
transdérmica o rectal, el principio activo puede ser administrado
bajo una forma unitaria de administración, tal como, por ejemplo,
bajo una forma liofilizada, ya sea mezclado con soportes
farmacéuticos clásicos, a los animales y a los seres humanos, para
el tratamiento de las afecciones que se han indicado. Las formas
unitarias de administración apropiadas comprenden las formas por
vía oral tales como los comprimidos. eventualmente dividibles, las
gélulas, los polvos, los granulados y las soluciones o suspensiones
orales, las formas de administración sublingual y bucal, las formas
de administración subcutánea, intramuscular o endovenosa, las
formas de administración local y las formas de administración
rectal.
Cuando se prepara una composición sólida en forma
de comprimidos, se mezcla el ingrediente activo principal con un
vehículo farmacéutico tal como la gelatina, el almidón, la
lactosa, el estearato de magnesio, el talco, la goma arábiga o
análogos. Pueden envolverse los comprimidos con sacarosa o con
otros materiales apropiados o incluso resulta posible tratarlos de
tal manera que tengan una actividad prolongada o retardada y que
liberen de una manera continua una cantidad predeterminada de
principio activo.
Se obtiene una preparación en forma de gélulas
mezclando el ingrediente activo con un diluyente y vertiendo la
mezcla obtenida en gélulas blandas o duras.
Una preparación en forma de jarabe o elixir
puede contener el ingrediente activo conjuntamente con un
edulcorante, preferentemente acalórico, metilparaben y
propilparaben como antisépticos, así como un agente conferidor de
gusto y un colorante de tipo apropiado.
Los polvos y los gránulos dispersables en agua
pueden contener el ingrediente activo mezclado con agentes de
dispersión o con agentes mojadores, o con agentes de puesta en
suspensión, como la polivinilpirrolidona, igual que con agentes
edulcorantes o con correctores de gusto.
En vistas a una administración rectal, se
recurre a supositorios que se preparan con ligantes que fundan a la
temperatura rectal, por ejemplo, manteca de cacao o
polietilenoglicols.
Para una administración parenteral, se utilizan
suspensiones acuosas, soluciones salinas o soluciones estériles e
inyectables que contienen agentes de dispersión y/o mojantes
farmacológicamente compatibles, por ejemplo, propilenoglicol o
butilenoglicol.
El principio activo puede igualmente formularse
en forma de microcápsulas, eventualmente con uno o varios soportes o
aditivos.
En las composiciones farmacéuticas según la
presente invención, el principio activo puede también presentarse
bajo la forma de complejo de inclusión en ciclodextrinas, sus
éteres o sus esteres.
Los ejemplos que siguen ilustran de manera más
clara la invención.
Se enfría a 0-5ºC una mezcla de 5
g (0,026 mols) de 3-clorobifenilo, 50 ml de cloruro
de metileno, 6,95 g (0,034 mols) de bromuro de bromoacetilo y se le
añaden 4 g (0,030 mols) de tricloruro de aluminio. Se agita
durante 1 hora a 5ºC y después 4 horas a la temperatura ambiente.
Se vierte en una mezcla agua/hielo, se extrae con cloruro de
metileno, se lava la fase orgánica con una solución 1N de HC1, se
seca sobre sulfato de sodio y se evapora bajo presión reducida. Se
obtienen 4,5 g del producto del titulo. P.f.
63-65ºC.
Se calienta a reflujo durante 1 hora una mezcla
de 0,4 g (0,013 mols) del producto de la etapa precedente, 2,95 g
(0,013 mols) de
4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
80 ml de etanol y 2,32 g (0,0167 mols) de carbonato de potasio
anhidro rallado. Se eliminan las sales por filtración, y se
acidifica la solución mediante la adición de una solución de etanol
saturado en ácido clorhídrico. Se concentra bajo presión reducida
hasta aproximadamente 40 ml y se deja durante una noche a 5ºC. Se
filtra el precipitado, se lo lava con agua y seguidamente con
isopropanol. Se obtienen 4,9 g del compuesto del título. P.f.
217-220ºC.
Operando tal como se ha descrito en el ejemplo 1
pero utilizando 2-clorofenilo en lugar de
3-clorobifenilo, se obtiene el compuesto del título.
P.f. 200-202ºC (cristalizado en propanol).
Operando tal como se ha descrito en el ejemplo 1
pero utilizando 4-clorobifenilo en lugar de
3-clorobifenilo se obtiene el compuesto del título.
P.f. 210-215ºC.
Operando tal como se ha descrito en el ejemplo 1
pero utilizando 4-isobutilbenceno en lugar de
3-clorobifenilo, se obtiene el compuesto del
título. P.f. 224-228ºC (cristalizado en
isopropanol).
Operando tal como se ha descrito en el ejemplo 1
pero utilizando difenileter en lugar de
3-clorobifenilo, se obtiene el compuesto del
título. P.f. 205-210ºC.
Operando tal como se ha descrito en el ejemplo 1
pero utilizando ciclohexilbenceno en lugar de
3-clorobifenilo, se obtiene el compuesto del
título. P.f. 209-213ºC (cristalizado en
isopropanol).
Operando tal como se ha descrito en el ejemplo
1, pero utilizando 4-flurobifenilo en lugar de
3-clorobifenilo, se obtiene el compuesto del
título. P.f. 123-125ºC (cristalizado en
isopropanol).
Operando tal como se ha descrito en el ejemplo 1
pero utilizando el bifenilo en lugar de
3-clorobifenilo, se obtiene el compuesto del
título. P.f. 145-147ºC (base); P.f.
240-243ºC (clorhidrato).
Operando tal como se ha descrito en el ejemplo 1
pero utilizando 4-n-butilbenceno en
lugar de 3-clorobifenilo, se obtiene el compuesto
del título. P.f. 218-210ºC.
Operando tal como se ha descrito en el ejemplo 1
pero utilizando 4-t-butilbenceno en
lugar de 3-clorobifenilo, se obtiene el compuesto
del titulo. P.f. 97-9ºC (base).
\newpage
Operando tal como se ha descrito en el ejemplo 1
pero utilizando 3,4-dietilbenceno en lugar de
3-clorobifenilo, se obtiene el compuesto del titulo.
P.f. 232-234ºC.
Se calienta a reflujo durante 3 horas una mezcla
de 2 g (0,01 mols) de
4-bromoaceto-fenona, 5,6 ml de
ortoformiato de trimetilo, 5,6 ml de metanol y 0,67 g de Amberlite®
IR 120. Después de enfriamiento, se filtra sobre Celite® y se
evapora la solución filtrada. Se obtiene 2,4 g del producto del
titulo bajo una forma aceitosa.
Se agita a 70ºC durante 1 hora, una mezcla de 4,9
g (14 mmols) del producto de la etapa precedente, 2,45 g (16 mmols)
de ácido 2-trifluorometilbencenoborónico, 63 mg
(0,28 mmols) de acetato de paladio, 4,84 g (35 mmols) de carbonato
de potasio y 4,5 g (14 mmols) de bromuro de tetrabutilamonio en 19
ml de agua. Se deja enfriar y se extrae con acetato de etilo. Se
seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtra y se
evapora el disolvente bajo presión reducida. Se obtiene el
compuesto del título bajo una forma aceitosa.
A una solución de 4,6 g (0,0105 mols) del
producto de la etapa precedente en 4 ml de cloruro de metileno se
le añade, a 0ºC, una solución de 4 ml de ácido trifluoroacético y 4
ml de agua. Se agita a la temperatura ambiente durante 2 horas, se
vierte en agua, se extrae con cloruro de metileno. Se seca la fase
orgánica, se filtra y se evapora el disolvente bajo presión
reducida. Se purifica el bruto por cromatografía sobre columna de
gel de sílice eluyendo con una mezcla ciclohexano/acetato de etilo
= 9/1. Se obtienen 1,97 g del producto del título.
A una solución de 1,97 g (7,5 mmols) del producto
de la etapa precedente en 5,4 ml de metanol, se le añaden gota a
gota, a una temperatura de 0ºC, 0,38 ml (7,5 mmols) de bromo. Se
agita a la temperatura ambiente durante 3 horas, se evapora el
disolvente, se recupera el residuo en agua y se extrae con acetato
de etilo. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se
filtra y se evapora el disolvente bajo presión reducida. Se obtiene
el producto del título.
Se calienta a reflujo durante 1 hora una mezcla
de 0,74 g (0,0028 mols) de
4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
14 ml de etanol y 1,27 g (0,0092 mols) de carbonato de potasio
anhidro rallado. Se le añade una solución de 1,2 g (0,0035 mols)
del aceite de la etapa precedente en 3 ml de etanol y se deja a
reflujo durante 30 minutos. Se eliminan las sales por filtración, y
se acidifica la solución mediante la adición de una solución acuosa
de ácido clorhídrico 1N. Se evapora el disolvente bajo presión
reducida, se extrae con cloroformo, se seca la fase orgánica sobre
sulfato de sodio, se filtra y se evapora el disolvente bajo presión
reducida. Se libera la base con ayuda de una solución de amoníaco
concentrado, se extrae con acetato de etilo, y se purifica el
producto por cromatografía sobre columna de gel de sílice eluyendo
con una mezcla ciclohexano/acetato de etilo 8/2. Se obtiene el
compuesto del titulo. Se prepara el clorhidrato con ayuda de una
solución de isopropanol saturado en ácido clorhídrico. P.f.
195-197ºC.
Operando tal como se ha descrito en el ejemplo
12 pero utilizando ácido
3-triflurometil-bencenobrpnico en
lugar de ácido
2-trifluorometilbence-noborónico en
la etapa 12b/ se obtiene el compuesto del título. P.f.
232-234ºC.
Operando tal como se ha descrito en el ejemplo
12 pero utilizando ácido
4-trifluorometilbence-noborónico en
lugar de ácido
2-trifluorometil-bencenoborónico en
la etapa 12b/, se obtiene el compuesto del título. P.f.
245-247ºC.
Claims (7)
1. Compuestos de fórmula (I)
en la
que
- R_{1},
- representa un halógeno, un grupo CF_{3}, (C_{1}-C_{4})alquilo o (C_{1}-C_{4})alcofilo;
- R_{2},
- representa un (C_{1}-C_{6})alquilo; un (C_{1}-C_{6}) alcoxi; un halógeno; un grupo CF_{3}; un hidroxi o un grupo elegido entre un (C_{3}-C_{7})cicloalquilo, un fenilo, fenoxi, fenilmetilo, feniletilo, pudiendo dicho grupo ser mono- o polisustituido sobre el grupo fenilo por un halógeno, CF_{3}, (C_{1}-C_{4})alquilo, (C_{1}-C_{4})alcoxi;
- R_{3},
- representa el hidrógeno; un (C_{1}-C_{6}) alcoxilo; un halógeno; un grupo CF_{3}; un hidroxi, así como sus sales y solvatos y sus ales de amonio cuaternario.
2. Compuesto según la reivindicación 1 de
fórmula (I')
donde X' es un anión farmacéuticamente aceptable,
Alk es un (C_{1}-C_{4})alquilo y
R'_{1}, R'_{2} y R'_{3} son tal como ha quedado definido para
los compuestos (I) en la reivindicación
1.
3. Compuesto según la reivindicación 1 elegido
entre
1-[2-(3'-cloro-4-bifenilil)-2-oxo-etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
1-[2-(2'-clorobifenilil-4-il)-2-oxoetil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
1-[2-(4'-clorobifenilil-4-il)-2-oxoetil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
1-[2-(4-isobutilfenil)-2-oxoetil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
1-[2-(4-bencilfenil)-2-oxoetil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
1-[2-(4-cicloexilfenil)-2-oxoetil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
1-[2-(4'-fluorobifenilil-4-il)-2-oxoetil]-4-(3trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
1-[2-(bifenilil-4-il)-2-oxoetil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
1-[2-(4-n-butilfenil)-2-oxo-etil]-4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
1-[2-(4-n-butilfenil)-2-oxoetil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
1-[2-(4-t-butilfenil)-2-oxoetil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
1-[2-(3,4-dietilfenil)-2-oxoetil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
1-[2-(2'-trifluorometilbifenil-4-il)-2-oxoetil]4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
1-[2-(3'-trifluorometilbifenil-4-il)-2-oxoetil]4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
1-[2-(4'-trifluorometilbifenil-4-il)-2-oxoetil]4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina:
sus sales y solvatos.
4. Procedimiento para la preparación de los
compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, de sus sales o
solvatos y de sus sales de amonio cuaternario, caracterizado
porque
- (a)
- se hace reaccionar una aril-1,2,3,6-tetrahidropiridina de fórmula (II)
- en la que R'_{1} es tal como se ha definido para los compuestos (I) en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula (III)
- en la que R'_{2} y R'_{3} son tal como se ha definido para los compuestos (I) en la reivindicación 1 y L representa un grupo inicial, y
- (b)
- se aísla el compuesto de fórmula (I) así obtenido y, eventualmente, se le transforma en una de sus sales o solvatos o una de sus sales de amonio cuaternario.
5. Composición farmacéutica que contiene a título
de principio activo un compuesto según una de las reivindicaciones
1 a 3.
6. Composición farmacéutica conteniendo a título
de principio activo un compuesto de fórmula I según la
reivindicación 1 o un compuesto de fórmula I'. según la
reivindicación 2 y un compuesto indicado para el tratamiento
sintomático de la demencia senil del tipo Alzheimer (DAT), elegido
entre los inhibidores de la acetilcolinestearasa, los agonistas
mescarínicos M1, los agonistas nicotinicos, los antagonistas del
receptor NMDA y los nootrópicos, y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
7. Utilización de un compuesto según las
reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de medicamentos
indicados para el tratamiento o la profilaxis de los trastornos de
la memoria, de la demencia vascular, de los trastornos
post-traumáticos debidos a un traumatismo craneal,
de la enfermedad de Alzheimer, de la demencia senil, de la demencia
subcortical tal como la corea de Huntigton y de la enfermedad de
Parkinson, de la demencia provocada por el SIDA, de las neuropatías
derivadas de la morbilidad y desperfectos de los nervios.
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