KR100549656B1 - 디페닐 알킬-테트라히드로피리딘, 그의 제조 방법, 및 그를 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 I]
(식에서, Y 는 -CH- 또는 -N- 을 나타내고; R1 은 할로겐, CF3 기, (C1-C
4) 알킬 또는 (C1-C4) 옥시알킬레이트를 나타내고; R2 및 R3 은 각각 수소 또는 (C1-C3) 알킬을 나타내고; n 은 0 또는 1 을 나타내며; Ph1 및 Ph2 는 각각 독립적으로 비치환, 일치환, 또는 다치환된 페닐기를 나타낸다). 또, 본 발명은 상기 화합물의 제조 방법 및 그를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 상기 화합물은 신경영양 및 신경보호 특성을 갖는다.
Description
본 발명은 신경영양(neurotrophic) 및 신경보호 활성을 갖는 신규 4-치환 젬(gem)-디페닐알킬-1,2,3,6-테트라히드로피리딘, 그의 제조 방법 및 그를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
EP-0 458 696 은 뇌 및 신경 질환 치료용 약제의 제조를 위한 1-(2-나프틸에틸)-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘의 용도를 기재한다.
페닐 또는 피리딜기로 치환된 특정 젬-디페닐알킬-1,2,3,6-테트라히드로피리딘이 신경성장 인자 (NGF)의 작용과 유사한 신경계상의 신경영양 작용을 발휘하며, 손상된 세포 또는 그의 생리적 기능에 있어 이형을 나타내는 손상된 세포의 기능을 회복시킬 수 있다는 것이 발견되었다.
그 특징 중 하나에 있어서, 본 발명은 화학식 I 의 젬-디페닐알킬-1,2,3,6-테트라히드로피리딘:
(식에서:
Y 는 -CH- 또는 -N- 이고;
R1 은 할로겐 또는 CF3, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C
4)알콕시기이고;
R2 및 R3 은 각각 수소 또는 (C1-C3)알킬이고;
n 은 0 또는 1 이며;
Ph1 및 Ph2 는 각각 독립적으로 비치환, 일치환 또는 다치환된 페닐기이다).
및 그의 염 및 용매화합물 및 그의 4차 암모늄 염에 관한 것이다.
본 발명에 따른 유리한 화합물은 Y 가 CH 이고 R1 이 CF3 인 화학식 I 의 화합물 및 Y 가 N 이고 R1 이 Cl 인 화학식 I 의 화합물이다.
이들 화합물 중에서, 추가로, R2 및 R3 이 모두 수소이고 n 이 0 또는 1 인 화학식 I 의 화합물이 특히 유리하다.
특히 유리한 화합물은 화학식 I' 으로 표시된다:
(식에서, R1' 은 CF3 이고 Y' 은 CH 이거나, 또는 R1' 은 Cl 이고 Y' 이 N 이며, n 은 0 또는 1 이고, Ph1 및 Ph2 는 상기 정의와 같다).
화학식 I 및 I' 에서, Ph1 및 Ph2 는 바람직하게는 동일하나, 또한 상이할 수도 있으며, 상이한 경우는 비대칭 탄소가 존재함을 의미한다.
유리하게는 Ph1 및 Ph2 는 각각 독립적으로 페닐기; 2-, 3- 또는 4-위치에서 불소 또는 염소 원자에 의해 또는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 트리플루오로메틸, 시아노, 메톡시, 메틸티오, 메틸술포닐, 에톡시, 에틸티오, 에틸술포닐, (C1-C3)알콕시카르보닐 또는 디(C1-C3)알킬아미노카르보닐기에 의해 일치환된 페닐기; 2,4-, 3,4-, 3,5- 또는 2,6-위치에서 불소 또는 염소 원자에 의해 또는 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 시아노 또는 메톡시기에 의해 이치환된 페닐기; 또는 3,4,5-, 2,4,5- 또는 2,4,6-위치에서 염소 또는 불소 원자에 의해 또는 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 시아노 또는 메톡시기에 의해 삼치환된 페닐기이다.
Ph1 및 Ph2 가 상이한 경우, 페닐기 가운데 하나는 바람직하게는 비치환되고 다른 것은 바람직하게는 상기한 바와 같이 2-, 3- 또는 4-위치에서 일치환된다.
본 명세서에서, "(C1-C3)알킬"이란 용어는 메틸, 에틸, n-프로필 및 i-프로필기를 가리킨다.
"알콕시"란 용어는 (C1-C4)알킬기로 치환된 히드록실기를 가리킨다.
하기 화합물 및 이들의 염, 용매화합물 또는 4차 암모늄 염이 특히 바람직하다:
- 1-(2,2-디페닐에틸)-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘;
- 1-[2,2-(4,4'-디클로로디페닐)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘;
- 1-[2,2-(3,3'-비스트리플루오로메틸디페닐)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘;
- 1-[2,2-(4,4'-디메톡시디페닐)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘;
- 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘;
- 1-(3,3-디페닐프로필)-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘;
- 1-[2,2-(4,4'-디클로로디페닐)에틸]-4-(6-클로로피리드-2-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘.
또 다른 특징에 있어서, 본 발명은 다음을 특징으로 하는 화학식 I 의 화합물, 그의 염 또는 용매화합물 및 그의 4차 암모늄 염의 제조 방법에 관한 것이다:
(a) 화학식 II 의 아릴-1,2,3,6-테트라히드로피리딘:
(식에서, Y 및 R1 은 상기 정의와 같다) 을 화학식 III 의 산:
(식에서, n, R2, R3, Ph1 및 Ph2 는 상기 정의와 같다) 또는 그의 작용기를 갖는 유도체와 반응시키고;
(b) 화학식 IV 의 중간체 카르보닐:
을 환원시키고;
(c) 생성된 화학식 I 의 화합물을 분리하고, 경우에 따라서는 그의 염 또는 용매화합물 중의 하나 또는 그의 4차 암모늄 염 중의 하나로 전환시키는 것.
단계 (a) 의 반응은 편리하게는 -10℃ 내지 반응혼합물의 환류 온도로 유기 용매에서 수행될 수 있으며, 반응은 저온에서 수행되는 것이 바람직하다.
사용되는 반응 용매는 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 1,1,1-트리클로로에탄, 클로로포름 등과 같은 할로겐화 용매, 또는 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜이 바람직하나, 반응물과 상용가능한 기타 유기 용매, 예를 들어 디옥산, 테트라히드로푸란, 또는 헥산과 같은 탄화수소를 사용하는 것 또한 가능하다.
반응은 편리하게는 양성자 수용체, 예컨대 알칼리금속 카보네이트 또는 3차 아민의 존재하에 수행될 수 있다. 사용 가능한 화학식 III 의 산의 적당한 작용기를 갖는 유도체는, (예컨대 BOP 로) 활성화될 수 있는 유리 산, 무수물, 혼합 무수물, 활성화된 에스테르 또는 산 할로겐화물, 바람직하게는 염화물 또는 브롬화물이다. 활성화된 에스테르 중에서, p-니트로페닐 에스테르가 특히 바람직하나, 메톡시페닐, 트리틸, 벤즈히드릴 및 유사한 에스테르 또한 사용하기 좋다.
단계 (b) 의 환원은 편리하게는 알루미늄 수화물 또는 리튬 및 알루미늄의 복합 수화물과 같은 적당한 환원제를 사용하여, 유기 용매에서, 0℃ 내지 반응혼합물의 환류 온도로, 통상의 기술에 따라 수행될 수 있다.
"불활성 유기 용매"란 반응에 개입하지 않는 용매를 의미하는 것으로 이해된다. 상기 용매의 예로는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르가 있다.
수득된 화학식 I 의 화합물은 통상의 기술에 의해 분리되며, 경우에 따라서는 그의 산 부가염 중의 하나로 전환되고, 다른 방법으로는, 산성기가 존재하는 경우, 화합물의 양쪽성이 염으로 하여금 산 또는 염기 중의 하나로 분리할 수 있게 한다.
화학식 I 의 화합물의 염이 약제로서 투여하기 위해 제조되는 경우, 사용되는 산 또는 염기는 약제학적으로 허용가능하여야 하며, 화학식 I 의 화합물의 염이 또 다른 목적, 예를 들어 생성물을 정제하거나 더 양호한 분석 검량을 수행하기 위해 제조되는 경우, 임의의 산 또는 염기가 사용될 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 산과의 염의 예로는, 염산염, 브롬산염, 붕산염, 인산염, 황산염, 황산수소염, 인산수소염 및 인산이수소염과 같은 무기산과의 염, 및 시트르산염, 벤조산염, 아스코르브산염, 메틸황산염, 나프탈렌-2-술폰산염, 피크르산염, 푸마르산염, 말레산염, 말론산염, 옥살산염, 숙신산염, 아세트산염, 타르트산염, 메실산염, 토실산염, 이세티온산염, α-케토글루타르산염, α-글리세로인산염, 글루코스-1-인산염 등과 같은 유기산과의 염이 있다.
약제학적으로 허용가능한 염기와의 염의 예로는, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리금속 또는 알칼리토금속과의 염, 및 아민, 염기성 아미노산 (리신, 아르기닌, 히스티딘), 트로메타몰, N-메틸글루타민 등과 같은 유기염기와의 염이 있다.
Y 가 CH 인 화학식 II 의 출발 아민은 공지의 화합물이거나, 또는 공지의 화합물을 제조하는 데 사용되는 것과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
Y 가 N 인 화학식 II 의 출발 아민은 화학식 p 의 적당한 2-할로게노피리딘:
(식에서, R1 은 상기 정의와 같고 Hal 은 할로겐 원자이다) 을 화학식 q 의 1,2,3,6-테트라히드로피리딘:
(식에서, Po 는 보호기, 예컨대 벤질기이고, Z 는 피리딘 할로겐의 친핵성 치환을 허용하는 치환체이다) 과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 치환체의 예로는 트리부틸스탄난과 같은 트리알킬스탄난, 또는 그리냐르 화합물이 있다.
이어 1,2,3,6-테트라히드로피리딘을 적당한 조건하에 보호기를 분리시킴으로써 탈보호화한다.
n 이 1 인 화학식 III 의 산은 다음과 같은 위티그(Wittig) 반응에 의해 제조할 수 있다:
a) 화학식 r 의 적당한 벤조페논:
(식에서, Ph1 및 Ph2 는 상기 정의와 같다) 을 위티그 반응(예컨대 J. Med. Chem., 1996, 39(11), 2197-2206)에 따라 화학식 s 의 화합물과 반응시킨 후:
b) 화학식 t 의 중간체:
를 Pd/C 와 같은 촉매의 존재하에 접촉환원시키고,
c) 경우에 따라서는, R2 및 R3 이 수소 이외의 것인 화학식 I 의 화합물을 제조하기를 원하는 경우, 화학식 u 의 중간체:
를 공지의 방법에 따라 에스테르 카르보닐에 대해 α-위치에서 알킬화시키고, 화학 식 v 의 에스테르:
를 가수분해하여 n 이 1 인 화학식 III 의 산을 생성한다.
n 이 0 인 화학식 III 의 산은 화학식 r 의 적당한 벤조페논:
[화학식 r]
(식에서, Ph1 및 Ph2 는 상기 정의와 같다) 을 J. Am. Chem. Soc., 1990, 112(18), 6690 - 6695 에 기재된 방법에 따라, 트리메틸술폭소늄 요드화물과 반응시키고, 화학식 w 의 중간체 알데히드:
를 산화시켜, 상응하는 산을 생성하여 제조할 수 있다.
또다른 절차로, n 이 0 인 화학식 I 의 화합물은 화학식 II 의 아릴-1,2,3,6-테트라히드로피리딘:
[화학식 II]
(식에서, R1 및 Y 는 상기 정의와 같다) 을, 공지의 기술에 따라, 소듐 시아노보로히드라이드와 같은 환원제의 존재하에 상기 화학식 w 의 알데히드와 반응시켜 제조할 수 있다.
신경계에 대한 화학식 I 의 화합물의 활성은, 래트 배(胚)의 중격 부분을 해부하여 분리한 뉴런을 사용하여 수행된 생체외 생존 시험을 통해, 뉴런 생존을 평가하기 위한, EP-0 458 696 에 기재된 방법에 따른 생체내 및 생체외 연구에서 증명된다.
상기 시험에서, 생후 17 내지 18 일의 래트 배의 중격 부분을 멸균 조건에서 해부현미경하에 제거한 후, 트립신/EDTA 매질에 해리시킨다. 세포 현탁액을 5% 송아지 혈청 및 5% 말 혈청을 함유하는 DME/Ham's F12 (v:v) 매질 (Dulbecco 변성의 Eagle's 매질/Ham's F12 영양 혼합물 - R.G. Ham, Proc. Nat. Sci., 1965, 53, 288) 중의 배양 플라스크에 놓고, 37℃로 90 분간 유지한다. 상기 처리는 비신경 세포를 제거시켜 준다.
이어 적정플레이트의 구멍에 셀레늄 (30 nM) 및 트랜스페린 (1.25 μM)을 함유하는 DME/Ham's F12 매질로 이루어진 비혈청 배양 매질내에 17×104 세포/cm2 의 속도로 신경아세포를 접종시킨다. 각 구멍을 사전에 폴리-L-리신으로 처리한다. 접종된 플레이트를 오븐 (37℃; 5% CO2)내 인큐베이터에 놓는다.
시험 화합물을 DMSO 에 용해시키고, 요구되는 배양 매질로 희석시킨다.
매질을 변화시키지 않고 4 일간 시험 화합물 또는 상응하는 용매를 함유하는 플레이트에 신경아세포를 유지시킨다.
4 일후, 매질을 배양 매질에 용해된 테트라졸륨 염 (0.15 mg/ml)으로 대체한다. 이어 세포를 37℃ 오븐에 4 시간동안 둔다. 생체 세포의 미토콘드리아 숙시네이트 탈수소효소는 테트라졸륨 염을 포르마잔 블루로 환원시키며, 그의 광학 밀도를 DMSO 에 용해시킨 후 540 nm 에서 측정한다. 상기 밀도는 생체 세포수와 선형 관계를 갖는다 (Manthorpe et al., Dev. Brain Res., 1988, 25, 191 - 198).
시험 화합물 함유군 및 대조군 사이의 차이를 2-테일드 듀넷 t-시험법을 사용한 통계 분석에 의해 평가한다.
상기 시험에서 화학식 I 의 화합물은 EP-0 458 696 에 기재된 화합물만큼의 활성 또는 보다 더 큰 활성을 갖는 것이 발견되었으며, 뉴런 생존에 대한 화학식 I 의 특정 화합물의 효능은 EP-0 458 696 에 기재된 화합물 A 의 두 배였다.
이 강력한 신경보호 활성 및 약제로서의 용도와 상용성인 저독성으로 인해, 화학식 I 의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 부가염, 그의 용매화합물 및 그의 4차 암모늄 염을 뉴런 퇴행변성과 관련한 모든 질병의 치료 및/또는 예방을 목적으로 하는 약제학적 조성물을 제조하는 데 사용할 수 있다. 보다 구체적으 로는, 본 발명의 화합물은, 그들 자체로 또는 CNS 에 작용하는 기타 활성 물질, 예를 들어 아세틸콜린에스테라제 억제제, 선택적 M1 콜린양작용제, NMDA 길항제 (antagonist), 및 피라세탐과 같은 누트로픽(nootropics)과 함께 공투여 내지는 결합하여, 특히 하기 목적으로 사용될 수 있다: 기억장애, 혈관성 치매, 뇌염후 질환, 졸중후 질환, 두개골 외상에 의한 외상후 증후군, 뇌성 무산소증으로부터 유래한 질환, 알츠하이머병, 노인성 치매, 헌팅턴 무도병 및 파킨슨병과 같은 피질하 치매, AIDS 에 기인한 치매, 이환(罹患)상태 또는 교감신경 또는 감각신경 손상으로부터 유래한 신경장애, 및 뇌부종과 같은 뇌질환, 및 척수소뇌 퇴행변성 및 운동뉴런 퇴행변성, 예를 들어 근위축성측삭경화증.
본 발명의 화합물은 경구, 비경구, 설하 또는 경피적으로 편리하게 투여할 수 있다. 본 발명의 방법에 따른 뇌 및 신경 질환의 치료에서, 투여할 활성 물질의 양은 치료 대상 질병의 성질 및 병세 그리고 환자의 체중에 의존한다. 바람직한 단위 투여량은 일반적으로 생성물 0.25 내지 700 mg 을 포함하나, 유리하게는 0.5 내지 300 mg, 바람직하게는 1 내지 150 mg, 예컨대 2 내지 50 mg, 즉 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40 또는 50 mg 을 포함한다. 이들 단위 투여량은 보통 1 일 1 회 이상, 예컨대 1 일 2, 3, 4 또는 5 회, 바람직하게는 1 일 1 내지 3 회 투여되며, 남성에 대한 총 투여량은 1 일 0.5 내지 1400 mg, 유리하게는 1 일 1 내지 900 mg, 예컨대 1 일 2 내지 500 mg, 더 편리하게는 1 일 2 내지 200 mg 에서 변화한다.
또 다른 특징에 있어서, 본 발명은 활성 물질로서 상기 화학식 I 의 화합물 및 알츠하이머형 노인성 치매 (DAT)의 증후적 치료 목적의 화합물, 또는 그 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
"알츠하이머형 노인성 치매 (DAT)의 증후적 치료 목적의 화합물"란 표현은 DAT 를 앓고 있는 환자의 증후학적 모습을, 병인(病因)에 작용하지 않고 개선시킬 수 있는 생성물을 의미한다.
상기 화합물의 예로는 아세틸콜린에스테라제 억제제, M1 무스카린성 작용제(agonist), 니코틴성 작용제, NMDA 수용체 길항제 및 누트로픽(nootropics)이 있다.
바람직한 아세틸콜린에스테라제 억제제는 도네페질 및 타크린이다.
기타 사용 가능한 아세틸콜린에스테라제 억제제의 예로는 리바스티그민 (SDZ-ENA-713), 갈란타민, 메트리포네이트, 엡타스티그민, 벨나크린 및 피소스티그민(physostigmine) (Drugs, 1997, 53(5), 752 - 768; The Merck Index, 12th edition)가 있다.
기타 아세틸콜린에스테라제 억제제는 이코페질로도 불리는 5,7-디히드로-3-[2-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]에틸]-6H-피롤로[3,2-f]-1,2-벤지속사졸-6-온 (J. Med. Chem., 1995, 38, 2802 - 2808), MDL-73,745 또는 지프로실론 (Eur. J. Pharmacol., 1995, 276, 93 - 99) 및 TAK-147 (J. Med. Chem., 1994, 37, 2292 - 2299)이 있다..
기타 아세틸콜린에스테라제 억제제의 예로는 특허출원 JP 09-095483, WO 97/13754, WO 97/21681, WO 97/19929, ZA 96-04565, US 5,455,245, WO 95-21822, EP 637 586, US 5,401,749, EP 742 207, US 5,547,960, WO 96/20176, WO 96/02524, EP 677 516, JP 07-188177, JP 07-133274, EP 649 846, EP 648 771, JP 07-048370, US 5,391,553, WO 94/29272 및 EP 627 400 에 기재된 것이 있다.
또다른 특징에 있어서, 본 발명은 활성 성분으로서, 화학식 (I) 의 화합물 및 M1 수용체 작용제 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
M1 수용체 작용제의 예로는 밀라멜린, 베시피리딘, 탈사클리딘, 크사노멜린, YM-796 및 YM-954 (Eur. J. Pharmacol., 1990, 187, 479-486), SR-46559 으로도 불리는 3-[N-(2-디에틸아미노-2-메틸프로필)-6-페닐-5-프로필]피리다진아민 (Biorg. Med. Chem. Let., 1992, 2, 833-838), AF-102, CI-979, L-689,660, LU 25-109, S-99 77-2, SB 202,026, 티오필로카르핀 및 WAL 2014 (Pharmacol. Toxicol., 1996, 78, 59-68) 이 있다.
또다른 특징에 있어서, 본 발명은 활성 성분으로서, 화학식 (I) 의 화합물 및 니코틴계 작용제 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
유리한 니코틴계 작용제의 예로는 MKC-231 (Biorg. Med. Chem. Let., 1995, 5,(14), 1495-1500), T-588 (Japan J. Pharmacol., 1993, 62, 81-86) 및 ABT-418 (Br. J. Pharmacol., 1997, 120, 429-438) 이 있다.
또다른 특징에 있어서, 본 발명은 활성 성분으로서, 화학식 (I) 의 화합물 및 NMDA 수용체 길항제 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
유리한 NMDA 수용체 길항제의 예로는 메만틴 (Arzneim. Forsch., 1991, 41, 773 - 780) 이 있다.
또다른 특징에 있어서, 본 발명은 활성 성분으로서, 화학식 (I) 의 화합물 및 누트로픽 제제 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 누트로픽 제제의 예는 네티라세탐 및 네브라세탐 (Merck Index, 12th edition) 이다.
두개의 결합된 활성 성분의 투여량은 일반적으로 단일치료에 투여되는 각 약제의 투여량으로부터 선택된다.
또다른 특징에 있어서. 본 발명은 또한 알츠하이머형 노인성 치매의 치료 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 상기 질환을 앓는 환자에게, 화학식 (I) 의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 중의 하나의 유효 투여량 및 DAT 의 징후적 치료 목적의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 중의 하나의 유효 투여량을 투여하는 것으로 이루어지며, 상기 화합물은 동시에, 순차적으로 또는 일정 기간에 걸쳐 고르게 투여되고, 활성 성분의 유효 투여량은 개별적 단위 투여 형태에 포함될 수 있으며, 다른 방법으로는, 두 활성 성분을 동시에 투여하는 경우, 단일한 약제학적 형태에 함유되는 것이 유리하다.
경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 경피적 또는 직장 투여용의 본 발명의 약제학적 조성물에서, 활성 성분은 단위 투여 형태, 예컨대 동결건조 형태로, 또는 통상의 약제학적 담체와 혼합되어, 상기 언급된 질병의 치료를 위해 동물 또는 인간에 투여될 수 있다. 적당한 단위 투여 형태는 분할 가능한 정제와, 젤라틴 캡슐, 분말, 과립 및 용액 또는 경구투여되는 현탁액과 같은 경구 투여 형태, 설하 및 바칼 투여 형태, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여 형태, 국소 투여 형태 및 직장 투여 형태를 포함한다.
정제 형태인 고체 조성물을 제조할 때, 주요 활성 성분을 젤라틴, 전분, 락토스, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 아라비아 고무등과 같은 약학적 담체와 혼합한다. 정제를 수크로스 또는 다른 적당한 물질로 피복하거나 또는 지속 또는 지연 활성을 갖도록 하기 위해서 및 계속적으로 소정량의 활성 성분을 방출하기 위해 처리할 수 있다.
젤라틴 캡슐 형태의 제제는 활성 성분을 희석제와 혼합하고 생성된 혼합물을 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐내에 넣어서 수득할 수 있다.
시럽 또는 엘릭시르 형태의 제제는 감미제 (바람직하게는 무칼로리), 방부제로서 메틸파라벤 및 프로필파라벤, 향미제 및 적당한 색소와 함께 활성 성분을 함유할 수 있다.
수분산성 분말 또는 과립은 분산제 또는 습윤화제, 또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 현탁제, 및 감미제 또는 미각중화제와 혼합된 활성 성분을 함유할 수 있다.
직장 투여는, 직장 온도에서 녹는 결합제, 예를 들면 카카오기름 또는 폴리 에틸렌 글리콜로 제조된 좌약을 사용하여 달성한다.
비경구 투여는 약제학적으로 상용가능한 분산제 및/또는 습윤화제, 예를 들어 프로필렌 글리콜 또는 부틸렌 글리콜을 함유하는 수성 현탁액, 염 용액 또는 멸균 주사액을 사용하여 달성한다.
활성 성분은 또한, 선택적으로 하나 이상의 담체 또는 첨가제를 갖는, 마이크로캡슐로 제형화될 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물에서, 활성 성분은 또한 시클로덱스트린, 그 에테르 또는 그 에스테르내 함유 복합체의 형태일 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 더 명확히 예시하나 그에 한정하는 것은 아니다.
실시예 1
1-(2,2-디페닐에틸)-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 및 그의 염산염
1a/ 1-(α,α-디페닐아세틸)-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘
메틸렌 클로라이드 50 ml 중의 α,α-디페닐아세틸 클로라이드 8 g 을, 4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 8 g (0.035 몰), 메틸렌 클로라이드 50 ml 및 트리에틸아민 4.96 ml 의 혼합물에, 0/+5℃ 의 온도에서 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하고, 용매를 감압하에 증발제거하고, 잔류물을 에틸에테르에 녹이고 0.2 M 염산 수용액, 물, 탄산나트륨 수용액 및 다시 물로 세척한다. 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 감압하에 증발제거하여 표 제 화합물 5 g 을 수득한다.
1b/ 1-(2,2-디페닐에틸)-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 및 그의 염산염
에틸에테르 50 ml 중의 앞 단계 생성물 5 g (0.012 몰) 용액을, 에틸에테르 10 ml 중의 수소화알루미늄리튬 0.7 g 혼합물에 25℃에서 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하고, 물 5 ml 를 적가한다. 두 상을 분리하고, 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에 증발제거하여 1-(2,2-디페닐에틸)-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘을 수득한다. 에틸에테르 중의 염산 포화 용액으로 염산염을 제조한다. 에틸 아세테이트 150 ml 로부터 결정화한다. 녹는점 (염산염) 207 - 210℃.
실시예 2
1-[2,2-(4,4'-디클로로디페닐)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 및 그의 옥살레이트
2a/ α,α-(4,4'-디클로로디페닐)아세트알데히드
유중(油中) 수소화나트륨 80% 분산액 0.75 g (0.025 몰)을, 무수 테트라히드로푸란 10 ml 중의 트리메틸술폭소늄 요드화물 5.5 g (0.025 몰) 혼합물에 조금씩 나누어 첨가한다. 반응 혼합물을 55℃에서 6 시간 가열하고, 무수 테트라히드로푸란 10 ml 중의 4,4'-디클로로벤조페논 6 g (0.025 몰)을 가한다. 혼합물을 55℃에서 하룻밤 교반하고, 물에 붓고 에틸에테르로 추출하고, 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에 증발제거한다. 잔류물을 톨루엔 32 ml 에 용해시키고, BF3-EtO 3 ml 를 가한다. 혼합물을 2 분간 교반한 후 3 분간 방치한다. 중탄산나트륨 수용액으로 2 회 세척하고, 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에 증발제거하여 오일을 수득하며, 이것을 9/1 헥산/에틸아세테이트 혼합물 용리액을 사용하여 실리카겔 칼럼에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
2b/ 1-[2,2-(4,4'-디클로로디페닐)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 및 그의 옥살레이트
앞 단계의 생성물 1.3 g (0.0045 몰), 4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 1.2 g (0.0053 몰), 메탄올 21 ml, 빙초산 0.8 ml 및 무수 아세트산나트륨 0.5 g 을 0/+5℃ 의 온도에서 혼합한다. 나트륨 시아노보로히드라이드 0.76 g (0.0121 몰)을 같은 온도에서 혼합물에 가하고, 생성된 혼합물을 저온에서 1.5 시간 교반한 후 실온에서 하룻밤 교반한다. 진한 염산 5 ml 를 적가하고, 혼합물을 10 분간 교반하고, 메탄올을 증발제거하고, 잔류물을 에틸아세테이트 및 묽은 NH4OH 수용액의 혼합물에 녹인다. 두 상을 분리하고, 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에 증발제거하여 오일을 수득하며, 이것을 9/1 헥산/에틸아세테이트 혼합물 용리액을 사용하여 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 염기 형태의 표제 화합물을 수득한다. 이소프로판올 중의 옥살산으로 옥살레이트를 제조한다. 녹는점 (옥살레이트) 187 - 189℃.
실시예 3
1-[2,2-(3,3'-비스트리플루오로메틸디페닐)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 및 그의 옥살레이트
3a/ α,α-(3,3'-비스트리플루오로메틸디페닐)아세트알데히드
3,3'-비스트리플루오로메틸벤조페논을 사용하는 것 외에는 실시예 2a/ 에 기재된 절차에 의해 표제 화합물을 수득한다.
3b/ 1-[2,2-(3,3'-비스트리플루오로메틸디페닐)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 및 그의 옥살레이트
α,α-(4,4'-디클로로디페닐)아세트알데히드 대신 앞 단계의 생성물을 사용하는 것 외에는 실시예 2b/ 에 기재된 절차에 의해 표제 화합물을 수득한다. 녹는점 (옥살레이트) 194 - 196℃.
실시예 4
1-[2,2-(4,4'-디메톡시디페닐)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 및 그의 염산염
4a/ α,α-(4,4'-디메톡시디페닐)아세트알데히드
4,4'-디메톡시벤조페논을 사용하는 것 외에는 실시예 2a/ 에 기재된 절차에 의해 표제 화합물을 수득한다.
4b/ 1-[2,2-(4,4'-디메톡시디페닐)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 및 그의 염산염
α,α-(4,4'-디클로로디페닐)아세트알데히드 대신 앞 단계의 생성물을 사용하는 것 외에는 실시예 2b/ 에 기재된 절차에 의해 표제 화합물을 수득한다. 녹는점 (염산염) 214 - 216℃.
실시예 5
1-[2-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 및 그의 염산염
5a/ α-4-플루오로페닐-α-페닐아세트알데히드
4-플루오로벤조페논을 사용하는 것 외에는 실시예 2a/ 에 기재된 절차에 의해 표제 화합물을 수득한다.
5b/ 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 및 그의 염산염
α,α-(4,4'-디클로로디페닐)아세트알데히드 대신 앞 단계 생성물을 사용하는 것 외에는 실시예 2b/ 에 기재된 절차에 의해 표제 화합물을 수득한다.
실시예 6
1-(3,3-디페닐프로필)-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 및 그의 염산염
2,2-디페닐아세트산 대신 시판되는 3,3-디페닐프로피온산 (Aldrich, 참조 D21,165-6)을 사용하는 것 외에는 실시예 1b/ 에 기재된 절차에 의해 표제 화합물을 수득한다. 녹는점 (염산염) 176 - 178℃.
실시예 7
1-[2,2-(4,4'-디클로로디페닐)에틸]-4-(6-클로로피리드-2-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 및 그의 염산염
4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 대신 4-(6-클로로피리드-2-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘을 사용하는 것 외에는 실시예 2b/ 에 기재된 절차에 의해 표제 화합물을 수득한다. 녹는점 (염산염) 230 - 232℃.
실시예 8
1-[2,2-(4,4'-디플루오로디페닐)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 염산염
4,4'-디클로로벤조페논 대신 4,4'-디플루오로벤조페논을 사용하는 것 외에는 실시예 2 에 기재된 절차에 의해 1-[2,2-(4,4'-디플루오로디페닐)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘을 수득한다. 녹는점 173 - 175℃.
실시예 9
1-[2,2-(4,4'-디클로로디페닐)에틸]-4-(2-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 염산염
9a/ 4-히드록시-4-(2-트리플루오로메틸페닐)피페리딘 염산염
Mg 3.25 g (0.135 몰)을 스패츌러 하나의 I2 와 혼합하고, THF 125 ml 중의 2-브로모-1-트리플루오로메틸벤젠 30.4 g (0.135 몰) 용액을 적가한다. 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하고, 벤질피페리돈 10.1 g (0.041 몰)을 적가한다. 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하고, 염화암모늄 포화용액을 가한다. 에틸에테르로 추출한 후, 유기상을 건조시키고, 용매를 감압하에 증발제거한다. 생성물을 시클로헥산/에틸아세테이트 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피로 정제하여 1-벤질-4-히드록시-4-(2-트리플루오로메틸페닐)피페리딘 6.8 g 을 수득하며, 이것을 95% 에탄올 75 ml 중의 10% Pd/C 0.7 g 을 사용하여 수소화하고, 염산을 첨가하여 산성 pH 로 만들며, 혼합물을 60℃ 온도로 8 시간 가열한다. 촉매를 여과제거하여 표제 생성물 2.1 g 을 수득한다. 녹는점 247 - 251℃.
9b/ 4-(2-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 염산염
앞 단계 생성물 2.0 g (0.007 몰)을 빙초산 12 ml 에 용해시킨다. 진한 황산 3 ml 를 적가하고 혼합물을 100℃로 2 시간 가열한다. 이를 얼음에 붓고, pH 가 염기성이 되도록 진한 NaOH 용액을 첨가하고, 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기상을 건조시키고 용매를 감압하에 증발제거한다. 생성물을 이소프로판올 15 ml 에 녹여 4-(2-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘을 수득한다. 이소프로판올중의 염산 용액으로 염산염을 제조하여 표제 화합물 0.9 g 을 수득한다. 녹는점 213 - 215℃.
9c/ 1-[2,2-(4,4'-디클로로디페닐)에틸]-4-(2-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 염산염
염기 형태의 앞 단계 생성물 0.5 g (0.0022 몰), 메탄올 9 ml, 빙초산 0.33 ml 및 무수 아세트산나트륨 0.2 g 을 0/+5℃ 의 온도에서 혼합한다. 실시예 2a/ 에 따라 제조된 α,α-(4,4'-디클로로디페닐)아세트알데히드 0.5 g (0.0019 몰)에 이어 나트륨 시아노보로히드라이드 0.33 g 을 같은 온도에서 혼합물에 가하고 생성된 혼합물을 저온에서 1.5 시간 교반한 후 실온에서 하룻밤 교반한다. 진한 염산 2.1 ml 를 적가하고, 혼합물을 15 분간 교반하고, 메탄올을 증발제거하고, 잔류물을 에틸아세테이트 및 묽은 NH4OH 수용액으로 녹인다. 유기상을 건조시키고, 이소프로판올중의 염산 포화용액을 가하고, 용매를 증발제거하여 표제 화합물 0.48 g 을 수득하며, 이것을 에틸아세테이트로부터 결정화한다. 녹는점 229 - 230℃.
Claims (11)
- 화학식 I 의 화합물 및 그의 염 및 그의 4차 암모늄 염:[화학식 I]
(식에서:Y 는 -CH- 또는 -N- 이고;R1 은 할로겐 또는 CF3, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시기이고;R2 및 R3 은 각각 수소 또는 (C1-C3)알킬이고;n 은 0 또는 1 이며;Ph1 및 Ph2 는 각각 독립적으로 비치환, 일치환 또는 다치환된 페닐기이다). - 제 1 항에 있어서, Y 가 CH 이고 R1 이 CF3 이거나, 또는 Y 가 N 이고 R1 이 Cl 인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, R2 및 R3 모두가 수소인 화합물.
- 제 2 항에 있어서, R2 및 R3 모두가 수소인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 화학식 I' 의 화합물, 및 그의 염 및 그의 4차 암모늄 염:[화학식 I']
(식에서, R1' 은 CF3 이고 Y' 은 CH 이거나, 또는 R1' 이 Cl 이고 Y' 이 N 이며, n, Ph1 및 Ph2 는 제 1 항에서 화학식 I 의 정의와 같다). - 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, Ph1 및 Ph2 가 각각 페닐기; 2-, 3- 또는 4-위치에서 불소 또는 염소 원자에 의해, 또는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 트리플루오로메틸, 시아노, 메톡시, 메틸티오, 메틸술포닐, 에톡시, 에틸티오, 에틸술포닐, (C1-C3)알콕시카르보닐 또는 디(C1-C3)알킬아미노카르보닐기에 의해 치환된 페닐기; 2,4-, 3,4-, 3,5- 또는 2,6-위치에서 염소 또는 불소 원자에 의해, 또는 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 시아노 또는 메톡시기에 의해 이치환된 페닐기; 또는 3,4,5-, 2,4,5- 또는 2,4,6-위치에서 염소 또는 불소 원자에 의해, 또는 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 시아노 또는 메톡시기에 의해 삼치환된 페닐기인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, Ph1 및 Ph2 가 동일한 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 1-(2,2-디페닐에틸)-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘; 1-[2,2-(4,4'-디클로로디페닐)-에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘; 1-[2,2-(3,3'-비스트리플루오로메틸디페닐)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘; 1-[2,2-(4,4'-디메톡시디페닐)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘; 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘; 1-(3,3-디페닐프로필)-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘; 1-[2,2-(4,4'-디클로로디페닐)에틸]-4-(6-클로로피리드-2-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘; 및 이들의 염 또는 4차 암모늄 염으로부터 선택되는 화합물.
- 제 1 항에 따른 화학식 I 의 화합물, 그의 염 및 그의 4차 암모늄 염의 제조 방법에 있어서, 하기를 특징으로 하는 방법:(a) 화학식 II 의 아릴-1,2,3,6-테트라히드로피리딘을 화학식 III 의 산 또는 작용기를 갖는 그 유도체 중의 하나와 반응시키고:[화학식 II]
(식에서, Y 및 R1 은 제 1 항에서 화학식 I 의 정의와 같다);[화학식 III]
(식에서, n, R2, R3, Ph1 및 Ph2 는 제 1 항에서 화합물 I 의 정의와 같다);(b) 화학식 IV 의 중간체 카르보닐을 환원시키고:[화학식 IV]
(c) 생성된 화학식 I 의 화합물을 분리하고, 경우에 따라서는 그의 염 중의 하나 또는 그의 4 차 암모늄 염 중의 하나로 전환시키는 것. - 삭제
- 삭제
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