CN1240428A - 二苯基烷基－四氢吡啶类化合物,其制备方法以及含有它们的药物组合物 - Google Patents

二苯基烷基－四氢吡啶类化合物,其制备方法以及含有它们的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(Ⅰ)化合物、其制备方法以及含有它们的药物组合物:其中:Y为－CH－或－N－;R1为卤素或CF3,(C1－C4)烷基或(C1－C4)烷氧基;R2和R3各自为氢或(C1－C3)烷基;n为0或1;以及Ph1和Ph2各自独立地为未取代的、单取代的或多取代的苯基。这些化合物具有神经营养和神经保护活性。

Description

二苯基烷基-四氢吡啶类化合物， 其制备方法以及含有它们的药物组合物
本发明涉及具有神经营养和神经保护活性的新的4-取代偕-二苯基烷基-1，2，3，6-四氢吡啶化合物，其制备方法以及含有它们的药物组合物。
EP-0 458 696中描述了1-(2-萘乙基)-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶在制备用于治疗大脑及神经元疾病的药物中的用途。
现已发现，某些被苯基或吡啶基取代的偕-二苯基烷基-1，2，3，6-四氢吡啶化合物对神经系统能够产生神经营养性作用，即类似于神经生长因子(NGF)的作用，而且还能够恢复损伤细胞或其生理作用表现异常的细胞的功能。
为此，本发明一方面提供了式(I)偕-二苯基烷基-1，2，3，6-四氢吡啶及其盐和溶剂化物以及其季铵盐：其中：Y为-CH-或-N-；R1为卤素或CF3，(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；R2和R3各自为氢或(C1-C3)烷基；n为0或1；和Ph1和Ph2各自独立地为未取代的、单取代的或多取代的苯基。
优选的本发明化合物为其中Y为CH且R1为CF3的式(I)化合物以及其中Y为N而R1为Cl的式(I)化合物。
而且，在这些化合物中，特别优选其中R2和R3都为氢且n为0或1的式(I)化合物。
特别优选的化合物用式(I′)表示：其中R1′为CF3和Y′为CH，或R1′为Cl和Y′为N，以及n为0或1，Ph1和Ph2的定义同上。
在式(I)和(I′)中，优选Ph1与Ph2相同，但它们也可以不同，这意味着存在有手性碳原子。
优选Ph1与Ph2各自独立地为苯基；2-、3-或4-位被下列基团单取代的苯基：氟或氯原子，或甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、三氟甲基、氰基、甲氧基、甲硫基、甲磺酰基、乙氧基、乙硫基、乙磺酰基、(C1-C3)烷氧基羰基或二(C1-C3)烷基氨基羰基；在2，4-，3，4-，3，5-或2，6-位上被氟、氯原子或被甲基、乙基、三氟甲基、氰基或甲氧基二取代的苯基；或在3，4，5-，2，4，5-或2，4，6-位上被氯、氟原子或被甲基、乙基、三氟甲基、氰基或甲氧基三取代的苯基。
若Ph1与Ph2不同，则这两个苯基基团之一优选为未取代的，而另一优选为如上所述的那样在2-、3-或4-位上单取代。
在本说明书中，术语“(C1-C3)烷基”是指甲基、乙基、正丙基和异丙基。
术语“烷氧基”是指被(C1-C4)烷基取代的羟基。
特别优选下列化合物：-1-(2，2-二苯基乙基)-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶；-1-[2，2-(4，4′-二氯二苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶；-1-[2，2-(3，3′-双三氟甲基二苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶；-1-[2，2-(4，4′-二甲氧基二苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶；-1-[2-(4-氟苯基)-2-苯基乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶；-1-(3，3-二苯基丙基)-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶；-1-[2，2-(4，4′-二氯二苯基)乙基]-4-(6-氯吡啶-2-基)-1，2，3，6-四氢吡啶；以及它们的盐、溶剂化物或季铵盐。
本发明另一方面提供了制备式(I)化合物、其盐或溶剂化物以及其季铵盐的方法，其特征在于：(a)使式(II)芳基-1，2，3，6-四氢吡啶：
Figure A9718058300071
其中Y及R1的定义同上，与式(III)酸或其任一种官能衍生物反应：
Figure A9718058300072
其中n，R2，R3，Ph1和Ph2的定义同上；(b)还原式(IV)羰基化物中间体：
Figure A9718058300073
和(c)分离所得化合物，并任选地转化为其盐或溶剂化物或其季铵盐。
步骤(a)的反应可以很方便地于-10℃至反应混合物的回流温度下在有机溶剂中进行；反应优选在低温下进行。
所用的反应溶剂优选为卤代溶剂如二氯甲烷，二氯乙烷，1，1，1-三氯乙烷，氯仿等，或醇如甲醇或乙醇，但亦可以使用与所用反应物相容的其它有机溶剂，例如二噁烷，四氢呋喃或烃类如己烷。
反应适宜在有质子受体(例如碱金属碳酸盐或叔胺)存在下进行。可用的式(III)酸的合适官能衍生物为游离酸[其可以被活化(例如用BOP活化)]，酸酐，混合酸酐，活性酯或酰基卤(优选酰氯或酰溴)。特别优选的活性酯为对-硝基苯基酯，但甲氧基苯基，三苯甲基，二苯甲基和类似的酯亦都是适宜的。
步骤(b)的还原作用可以按照常规技术采用适当还原剂(如铝的氢化物或锂与铝的复合氢化物)在惰性有机溶剂中于0℃-反应混合物的回流温度下很方便地进行。
“惰性有机溶剂”应理解为是指不干扰反应的溶剂。这类溶剂的实例包括醚类如乙醚，四氢呋喃，二噁烷或1，2-二甲氧基乙烷。
利用常规技术分离所得的式(I)化合物，并任选地转化为任一种酸加成盐；另一方面，如果存在酸基，化合物的这种两性性质使得它们能够与酸或与碱形成盐而加以分离。
如果所制备的式(I)化合物的盐是用作供服用的药物时，则所用的酸或碱必须是可药用的；但当所制备的式(I)化合物的盐用于其它目的，例如改进产物的纯化过程或更好地进行分析测定时，则可以使用任何酸或碱。
与可药用酸所成盐的实例包括与无机酸所成的盐，例如盐酸盐，氢溴酸盐，硼酸盐，磷酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，磷酸氢盐和磷酸二氢盐，以及与有机酸所成的盐，例如柠檬酸盐，苯甲酸盐，抗坏血酸盐，甲磺酸盐，萘-2-磺酸盐，苦味酸盐，富马酸盐，马来酸盐，丙二酸盐，草酸盐，琥珀酸盐，乙酸盐，酒石酸盐，甲磺酸盐，甲苯磺酸盐，羟乙磺酸盐，α-酮戊二酸盐，α-甘油磷酸盐，葡糖-1-磷酸盐等。
与可药用碱所成盐的实例包括与碱金属或碱土金属(例如钠，钾，钙和镁)所成的盐，以及与有机碱例如胺，碱性氨基酸(赖氨酸，精氨酸，组氨酸)，氨基丁三醇，N-甲基谷氨酰胺等所成的盐。
其中Y为CH的式(II)起始胺是已知化合物，或者它们可用制备已知化合物所用的类似方法制备。
其中Y为N的式(II)起始胺可通过使适当的式(p)2-卤代吡啶：其中R1的定义同上，且Hal为卤原子，与式(q)1，2，3，6-四氢吡啶反应而制得：
Figure A9718058300092
其中P°为保护基，例如苄基，而Z为能亲核取代吡啶上卤原子的取代基。这类取代基的实例包括三烷基锡烷如三丁基锡烷，或格利雅化合物。
然后通过在适当条件下解离保护基而使1，2，3，6-四氢吡啶脱保护。
其中n为1的式(III)酸可通过Wittg反应制备，其中：
a)按照Wittig反应(如药物化学杂志(J.Med.Chem.)1996，39(11)，2197-2206中所述)，使适当的式(r)二苯酮：
Figure A9718058300093
其中Ph1和Ph2的定义同上，与式(s)化合物反应：
Figure A9718058300101
b)尔后在催化剂如Pd/C存在下催化还原式(t)中间体：
Figure A9718058300102
和
c)如果需要制备其中R2和R3不为氢的式(I)化合物，可按照已知方法在式(u)中间体中相对于酯羰基的α-位上进行烷基化：
Figure A9718058300103
并水解式(v)酯：
Figure A9718058300104
制得其中n为1的式(III)酸。
其中n为0的式(III)酸可如下制备：按照美国化学会会志(J.Am.Chem.Soc.).1990，112(18)，6690-6695中所述方法，使适当的式(r)二苯酮：
Figure A9718058300111
其中Ph1与Ph2的定义同上，与碘化三甲基氧化锍反应，并氧化式(w)中间体醛：
Figure A9718058300112
得到相应的酸。
在另一方法中，其中n为0的式(I)化合物亦可以根据已知技术通过使式(II)芳基-1，2，3，6-四氢吡啶：
Figure A9718058300113
其中R1与Y的定义同上，与上述式(w)醛在有还原剂如氰基硼氢化钠存在下反应而制得。
式(I)化合物对神经系统的活性按照EP-0458696中所述方法通过体外和体内研究证实，而且为了评价神经元的存活性，还通过采用自大鼠胚胎隔区解剖标本中分离到的神经元进行体外存活试验加以研究。
在这一试验中，在无菌条件下，借助解剖显微镜切除17-至18-日龄大鼠胚胎的隔区，然后置于胰蛋白酶/EDTA培养基中解离。将细胞悬浮物置于培养瓶内，其中含有包含5％小牛血清和5％马血清的DME/Ham氏F12(v∶v)培养基(Dulbecco改性Eagle培养基/Ham氏F12营养混合物-R.G.Ham，Proc.Nat.Sci.，1965，53，288)，并在37℃保持90分钟。这种处理能够除去非神经元细胞。
然后以17×104细胞/cm2量将成神经细胞接种到滴定板孔内的无血清培养基中，所述培养基由含硒(30nM)和运铁蛋白(1.25μM)的DME/Ham氏F12培养基构成。每孔预先用聚-L-赖氨酸处理。将接种板置于恒温箱中的培养器内(37℃；5％CO2)。
将受试化合物溶于DMSO，如果需要的话加培养基稀释。
将成神经细胞在含受试化合物或相应溶剂的孔板内保存4天，这期间不更换培养基。
4天后，将培养液换成溶在培养基中的四唑鎓(0.15mg/ml)。然后将细胞置于恒温箱内(37℃)4小时。活细胞中的线粒体琥珀酸脱氢酶还原四唑鎓形成甲蓝，待溶于DMSO后在540nm处测量其光密度。这种密度与活细胞数量之间存在线性相关性(Manthorpe等，脑研究进展(Dev.Brain Res.)，1988，25，191-198)。
采用双侧Dunnett t-试验，统计分析评价含受试化合物的组与对照组之间的差异。
在所述试验中，发现式(I)化合物具有与EP-0458696中所述化合物相当或更强的活性，而且就神经元存活性而言，某些式(I)化合物的效力为EP-0458696中所述化合物A的两倍。
凭借这种强有效的神经保护活性以及它们作为药物时可接受的低毒性，式(I)化合物及其可药用的加成盐、溶剂化物和季铵盐可用于制备用于治疗和/或预防所有与神经元变性有关疾病的药物组合物。更具体讲，本发明化合物(其本身或与作用于CNS的其它活性成分共同或联合施用)尤其可用于下列指症：记忆障碍，脉管性痴呆，脑炎后疾病，中风后疾病，颅创伤所致的创伤后综合症，大脑缺氧所引起的病症，阿尔茨海默氏病，老年性痴呆，皮质下性痴呆如杭延顿舞蹈病和帕金森氏病，艾滋病所致的痴呆症，交感或感觉神经的病变或损伤所引起的神经病，以及脑病如脑水肿，和脊髓小脑变性和进行性神经元变性如肌萎缩性侧索硬化。其中所述的其它活性成分如乙酰胆碱酯酶抑制剂，选择性M1胆碱模拟物(cholinomimetics)，NMDA拮抗剂和神经营养药(nootropics)如吡拉西坦。
本发明化合物可以很方便地通过口服、胃肠道外、舌下或透皮途径施用。采用本发明方法治疗大脑及神经元疾病时所施用的活性成分的量取决于受治疗疾病的性质和严重程度以及患者的体重。不过优选的单位剂量一般包含0.25-700mg，较有利的为0.5-300mg，且优选1-150mg，例如2-50mg之间，即2，5，10，15，20，25，30，40或50mg产物。这些单位剂量通常每天施用一次或多次，例如每天2、3、4或5次，优选1-3次/天，对人来说，每天的总剂量在0.5-1400mg之间变化，优选1-900mg/天，例如2-500mg，更适宜的为2-200mg/天。
本发明的再一方面涉及药物组合物，其包含作为活性成分的上述式(I)化合物和阿尔茨海默型老年性痴呆(DAT)的症状性治疗中所用的化合物，或它们的可药用盐。
术语“阿尔茨海默型老年性痴呆(DAT)的症状性治疗中所用的化合物”是指不对病因起作用但能改变DAT患者症状的产物。
这类化合物的实例包括乙酰胆碱酯酶抑制剂，M1毒蝇碱性受体激动剂，烟碱性受体激动剂，NMDA受体拮抗剂以及神经营养药。
优选的乙酰胆碱酯酶抑制剂为donepezil和他克林。
可使用的其它乙酰胆碱酯酶抑制剂的实例有rivastigmine(SDZ-ENA-713)，加兰他敏，敌百虫，eptastigmine，维纳克林和毒扁豆碱(药物(Drugs)，1997，53(5)，752-768；The Merck Index，第12版)。
其它乙酰胆碱酯酶抑制剂有5，7-二氢-3-[2-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]乙基]-6H-吡咯并[3，2-f]-1，2-标本异噁唑-6-酮，亦称作icoezil(药物化学杂志，1995，38，2802-2808)，MDL-73，745或zifrosilone(欧洲药理学杂志(Eur.J.Pharmacol.)，1995，276，93-99)和TAK-147(药物化学杂志，1994，37，2292-2299)。
其它乙酰胆碱酯酶抑制剂的实例包括下列专利申请中所述的那些：JP 09-095483，WO 97/13754，WO 97/21681，WO 97/19929，ZA96-04565，US 5,455,245，WO 95-21822，EP 637586，US 5,401,749，EP 742207，US 5,547,960，WO 96/20176，WO 96/02524，EP 677516，JP 07-188177，JP 07-133274，EP 649 846，EP 648771，JP 07-048370，US 5,391,553，WO 94/29272和EP 627400。
本发明的再一方面涉及一种药物组合物，其包含作为活性成分的式(I)化合物以及M1受体激动剂或它们的可药用盐。
M1受体激动剂的实例包括milameline，besipiridine，talsaclidine，xanomeline，YM-796和YM-954(欧洲药理学杂志，1990，187，479-486)，3-[N-(2-二乙氨基-2-甲基丙基)-6-苯基-5-丙基]哒嗪胺[亦称作SR-46559](生物有机药物化学通讯(Biorg.Med.Chem.Let.)，1992，2，833-838)，AF-102，CI-979，L-689，660，LU25-109，S-99 77-2，SB 202，026，thiopilocarpine和WAL2014(药理毒理学(Pharmacol.Toxicol.)，1996，78，59-68)。
本发明的另一方面涉及包含式(I)化合物和烟碱性受体激动剂或它们的可药用盐作为活性成分的药物组合物。
优选的烟碱性受体激动剂的实例有MKC-231(生物有机药物化学通讯，1995，5(14)，1495-1500)，T-588(日本药理学杂志(Japan J.Pharmacol.)，1993，62，81-86)和ABT-418(英国药理学杂志(Br.J.Pharmacol.)，1997，120，429-438)。
本发明的再一方面涉及包含式(I)化合物和NMDA受体拮抗剂或它们的可药用盐作为活性成分的的药物组合物。
有益的NMDA受体拮抗剂的实例有美金刚(Arzneim.Forsch.，1991，41，773-780)。
本发明的又一方面涉及包含式(I)化合物和神经营养药或它们的可药用盐作为活性成分的药物组合物。
可使用的神经营养药的实例有netiracetam和奈拉西坦(nebracetam)(Merck Index，第二版)。
所选择的两种组合的活性成分的剂量一般为单独治疗时所施用的每种药物的剂量。
本发明的再一方面涉及治疗阿尔茨海默型老年性痴呆的方法，该方法包括对患有这种疾病的患者施用有效剂量的式(I)化合物或其可药用盐以及有效剂量的DAT的症状性治疗中所用化合物或其可药用盐，所述化合物可以同时、有序或在一段时间内分散施用，而且有效剂量的活性成分可以包含在分开的单位给药剂型中；另一方面，如果两种活性成分同时施用，则它们最好包含在单一药物剂型内。
在供口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、经皮或直肠给药用的本发明药物组合物中，活性成分可以以其本身(例如冻干形式)或与常规药物载体混合的单位形式施予动物和人用来治疗上述疾病。合适的单位给药剂型包括口服剂型如片剂(可以为可分割形式)，明胶胶囊，粉剂，颗粒剂以及口服施用的溶液或悬浮液，舌下和经颊给药剂型，皮下、肌内或静脉内给药剂型，局部给药剂型以及直肠给药剂型。
当制备片剂形式的固体组合物时，需将主活性成分与可药用赋形剂如明胶、淀粉、乳糖、硬脂酸镁、滑石、阿拉伯胶等混合。这些片剂可用蔗糖或其它合适物质包衣，或者处理它们使其具有持续或延迟释放活性以及能连续释放预定量活性成分。
明胶胶囊形式的制剂可如下制备：混合活性成分与稀释剂，并将所得混合物填充到软或硬明胶胶囊内。
糖浆或酏剂形式的制剂可以包含活性成分以及甜味剂(优选为无热值的)，防腐剂尼泊金甲酯和尼泊金丙酯，调味剂和适当的色素。
水分散性粉剂或颗粒剂可含有与分散剂或湿润剂，或与悬浮剂如聚乙烯吡咯烷酮，以及与甜味剂或矫味剂混合的活性化合物。
直肠给药利用栓剂完成，它们采用在直肠温度下能融化的粘合剂(例如可可脂或聚乙二醇)而制得。
胃肠道外给药利用含有药物上相容的分散剂和/或湿润剂(例如丙二醇或丁二醇)的水悬液、盐水溶液或无菌注射液实现。
活性成分也可以配制成微囊剂，其中任选地含有一种或多种载体或添加剂。
在本发明的药物组合物中，活性成分亦可以为环糊精、其醚或其酯包涵复合物形式。
下列实施例更清楚地说明了本发明，但它们并限制本发明。
                    实施例11-(2，2-二苯基乙基)-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶及其盐酸盐1a/1-(α，α-二苯基乙酰基)-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶
0/+5℃下，向8g(0.035mol)4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶、50ml二氯甲烷及4.96ml三乙胺的混合物内逐滴加入8gα，α-二苯基乙酰氯/50ml二氯甲烷。室温下搅拌此反应混合物1小时，然后减压蒸除溶剂，将残留物溶于乙醚内，并用0.2M盐酸溶液、水、碳酸钠水溶液以及水依次洗涤。经硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂，得到5g标题化合物。1b/1-(2，2-二苯基乙基)-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶及其盐酸盐
25℃下，向0.7g氢化铝锂/10ml乙醚混合物内逐滴加入5g(0.012mol)上一步产物的50ml乙醚溶液。室温搅拌反应混合物1小时，然后逐滴加入5ml水。分开两相，并将有机相用硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂后得到1-(2，2-二苯基乙基)-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶。其盐酸盐用氢氯酸的乙醚饱和溶液制备，并用150ml乙酸乙酯结晶。M.p.(盐酸盐)：207-210℃。
                    实施例21-[2，2-(4，4′-二氯二苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶及其草酸盐2a/α，α-(4，4′-二氯二苯基)乙醛
将0.75g(0.025mol)80％氢化钠/油分散物分批加到5.5g(0.025mol)碘化三甲基氧化锍/10ml无水四氢呋喃混合物内。在55℃下加热反应混合物6小时，然后加入6g(0.025mol)4，4′-二氯二苯酮/10ml无水四氢呋喃。将此混合物在55℃搅拌过夜，倾入到水中，并用乙醚提取。尔后用硫酸钠干燥有机相，并减压蒸除溶剂。将残留物溶于32ml甲苯，加入3ml BF3-EtO。搅拌混合物2分钟，然后放置3分钟。用碳酸氢钠水溶液洗涤两次，并将有机相用硫酸钠干燥，尔后减压蒸除溶剂，得到一油状物，进而通过硅胶柱色谱纯化，使用9/1己烷/乙酸乙酯混合物作为洗脱剂，得到标题化合物。2b/1-[2，2-(4，4′-二氯二苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶及其草酸盐
在0/+5℃下，混合1.3g(0.0045mol)上一步产物、1.2g(0.0053mol)4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶、21ml甲醇、0.8ml冰乙酸与0.5g无水乙酸钠。尔后在同一温度下向此混合物内加入0.76g(0.0121mol)氰基硼氢化钠，并低温搅拌所得混合物1.5小时，然后在室温下搅拌过夜。逐滴加入5ml浓盐酸，搅拌混合物10分钟，蒸除甲醇，继之将残留物溶于乙酸乙酯/稀NH4OH水溶液中。分离两相，并用硫酸钠干燥有机相，减压蒸除溶剂，得到一油状物，进而通过硅胶柱色谱纯化，使用9/1己烷/乙酸乙酯混合物作为洗脱剂，得到碱形式标题化合物。其草酸盐使用草酸在异丙醇中制备。M.p.(草酸盐)187-189℃。
                    实施例31-[2，2-(3，3′-双三氟甲基二苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶及其草酸盐3a/α，α-(3，3′-双三氟甲基二苯基)乙醛
按照实施例2a/所述方法，使用3，3′-双三氟甲基二苯酮，制得标题化合物。3b/1-[2，2-(3，3′-双三氟甲基二苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶及其草酸盐
标题化合物按照实施例2b/所述方法制备，不过其中使用上一步产物代替α，α-(4，4′-二氯二苯基)乙醛。M.p.(草酸盐)194-196℃。
                    实施例41-[2，2-(4，4′-二甲氧基二苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶及其盐酸盐4a/α，α-(4，4′-二甲氧基二苯基)乙醛
按照实施例2a/所述方法，使用4，4′-二甲氧基二苯酮，制得标题化合物。4b/1-[2，2-(4，4′-二甲氧基二苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶及其盐酸盐
按照实施例2b/所述方法制备标题化合物，不过其中使用上一步产物代替α，α-(4，4′-二氯二苯基)乙醛。M.p.(盐酸盐)214-216℃。
                    实施例51-[2-(4-氟苯基)-2-苯基乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶及其盐酸盐5a/α-4-氟苯基-α-苯基乙醛
按照实施例2a/所述方法，使用4-氟二苯酮，制得标题化合物。5b/1-[2，2-(4-氟苯基)-2-苯基乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶及其盐酸盐
按照实施例2b/所述方法制备标题化合物，不过其中使用上一步产物代替α，α-(4，4′-二氯二苯基)乙醛。M.p.(盐酸盐)206-208℃。
                    实施例61-(3，3-二苯基丙基)-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶及其盐酸盐
按照实施例1b/所述方法，使用市售3，3-二苯基丙酸(Aldrich，代号D21，165-6)代替2，2-二苯基乙酸，制得标题化合物。M.p.(盐酸盐)176-178℃。
                    实施例71-[2，2-(4，4′-二氯二苯基)乙基]-4-(6-氯吡啶-2-基)-1，2，3，6-四氢吡啶及其盐酸盐
按照实施例2b/所述方法制得标题化合物，不过其中使用4-(6-氯吡啶-2-基)-1，2，3，6-四氢吡啶代替4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶。M.p.(盐酸盐)230-32℃。
                    实施例81-[2，2-(4，4′-二氟二苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐
按照实施例2所述方法，使用4，4′-二氟二苯酮代替4，4′-二氯二苯酮，制得1-[2，2-(4，4′-二氟二苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶。其盐酸盐采用氢氯酸/异丙醇溶液制备，得到标题化合物。M.p.173-175℃。
                    实施例91-[2，2-(4，4′-二氯二苯基)乙基]-4-(2-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐9a/4-羟基-4-(2-三氟甲基苯基)哌啶盐酸盐
混合3.25g(0.135mol)Mg与一满刮勺I2，滴加入30.4g(0.135mol)2-溴-1-三氟甲基苯在125ml THF中的溶液。室温搅拌此混合物1小时，然后逐滴加入10.1g(0.041mol)苄基哌啶酮。混合物在室温下搅拌1小时，加入氯化铵饱和溶液。经乙醚提取后，干燥有机相，并减压蒸除溶剂。所得产物通过硅胶柱色谱纯化，使用环己烷/乙酸乙酯混合物作为洗脱剂，得到6.8g 1-苄基-4-羟基-4-(2-三氟甲基苯基)哌啶，进而借助于0.7g 10％Pd/C在75ml 95％乙醇中(已加盐酸调节至酸性pH)氢化，将混合物在60℃下加热8小时。滤除催化剂，得到2.1g标题化合物。M.p.247-251℃。9b/4-(2-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐
将2.0g(0.007mol)上一步产物溶于12ml冰乙酸内，逐滴加入3ml浓硫酸，并将混合物在100℃加热2小时。尔后将它们倾倒在冰上，加入浓氢氧化钠溶液至pH呈碱性，并将混合物用二氯甲烷提取。干燥有机相，且减压除去溶剂。将产物溶于15ml异丙醇，得到4-(2-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶。其盐酸盐用氢氯酸/异丙醇溶液制备，得到0.9g标题化合物。M.p.213-215℃。9c/1-[2，2-(4，4′-二氯二苯基)乙基]-4-(2-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐
在0/+5℃下，取0.5g(0.0022mol)上一步所得的碱形式产物与9ml甲醇、0.33ml冰乙酸和0.2g无水乙酸钠混合。然后在相同温度下向所得混合物内依次加入0.5g(0.0019mol)α，α-(4，4′-二氯二苯基)乙醛(按照实施例2a/制得)和0.33g氰基硼氢化钠，低温下搅拌所得混合物1.5小时，然后再于室温下搅拌过夜。逐滴加入2.1ml浓盐酸，搅拌混合物15分钟，尔后蒸除甲醇，并将残留物溶于乙酸乙酯与NH4OH稀水溶液的混合物内。干燥有机相，加入氢氯酸/异丙醇饱和溶液，蒸除溶剂后得到0.48g标题化合物，进而用乙酸乙酯结晶。M.p.229-230℃。

Claims (10)

1.式(I)化合物及其盐和溶剂化物以及其季铵盐：
Figure A9718058300021
其中：Y为-CH-或-N-；R1为卤素或CF3，(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；R2和R3各自为氢或(C1-C3)烷基；n为0或1；以及Ph1和Ph2各自独立地为未取代的、单取代的或多取代的苯基。
2.根据权利要求1的化合物，其中Y为CH且R1为CF3，或Y为N而R1为Cl。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中R2和R3均为氢。
4.根据权利要求1的化合物，所述化合物为式(I′)化合物及其盐和溶剂化物以及其季铵盐：
Figure A9718058300022
其中R1′为CF3和Y′为CH，或R1′为Cl和Y′为N，且n，Ph1和Ph2的定义同权利要求1中的化合物(I)。
5.根据权利要求1-4中任一项的化合物，其中Ph1和Ph2各自为苯基；2-、3-或4-位被下列基团单取代的苯基：氟或氯原子，或甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，三氟甲基，氰基，甲氧基，甲硫基，甲磺酰基，乙氧基，乙硫基，乙磺酰基，(C1-C3)烷氧基羰基或二(C1-C3)烷基氨基羰基；在2，4-，3，4-，3，5-或2，6-位上被氟、氯原子或被甲基、乙基、三氟甲基、氰基或甲氧基二取代的苯基；或在3，4，5-，2，4，5-或2，4，6-位上被氯、氟原子或被甲基、乙基、三氟甲基、氰基或甲氧基三取代的苯基。
6.根据权利要求5的化合物，其中Ph1与Ph2相同。
7.根据权利要求1的化合物，所述化合物选自1-(2，2-二苯基乙基)-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶；1-[2，2-(4，4′-二氯二苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶；1-[2，2-(3，3′-双三氟甲基二苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶；1-[2，2-(4，4′-二甲氧基二苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶；1-[2-(4-氟苯基)-2-苯基乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶；1-(3，3-二苯基丙基)-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶；1-[2，2-(4，4′-二氯二苯基)乙基]-4-(6-氯吡啶-2-基)-1，2，3，6-四氢吡啶；以及它们的盐、溶剂化物或季铵盐。
8.制备权利要求1的式(I)化合物、其盐或溶剂化物以及其季铵盐的方法，其特征在于：
(a)使式(II)芳基-1，2，3，6-四氢吡啶：
Figure A9718058300031
其中Y及R1的定义同权利要求1中的化合物(I)，与式(III)酸或其任一种官能衍生物反应：其中n，R2，R3，Ph1和Ph2的定义同权利要求1中的化合物(I)；
(b)还原式(IV)羰基化物中间体：
Figure A9718058300041
和
(c)分离所得式(I)化合物，并任选地转化为其盐或溶剂化物或其季铵盐。
9.药物组合物，其中包含作为活性成分的权利要求1-7中任一项的化合物。
10.药物组合物，其中包含作为活性成分的权利要求1-7中任一项的化合物和阿尔茨海默型老年性痴呆(DAT)的症状性治疗中所用的化合物，或它们的可药用盐。
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