SK283332B6

SK283332B6 - Difenylalkyltetrahydropyridíny, spôsob ich prípravy a farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú

Info

Publication number: SK283332B6
Application number: SK787-99A
Authority: SK
Inventors: Marco Baroni; Rosanna Cardamone; Jacqueline Fournier; Umberto Guzzi
Original assignee: Sanofi-Synthelabo
Priority date: 1996-12-13
Filing date: 1997-12-12
Publication date: 2003-06-03
Also published as: AU730142B2; ES2167805T3; EP0950049A1; US6124318A; IL130001A0; EE9900238A; RU2198874C2; WO1998025904A1; YU26399A; FR2757161A1; DE69707504T2; CA2274946C; NO992870D0; NZ336032A; KR20000069421A; NO992870L; IL130001A; HK1024001A1; BR9713926A; ATE207056T1

Abstract

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom Y predstavuje -CH- alebo -N-; R1 predstavuje vodík, halogén, skupinu CF3, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka; R2 a R3 predstavujú vodík alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka; n je 0 alebo 1; Ph1 a Ph2 predstavuje každý nesubstituovanú alebo mono- až trisubstituovanú fenylovú skupinu, spôsob ich prípravy a farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú. Tieto zlúčeniny majú neutropnú a neuroprotektívnu aktivitu.ŕ

Description

Oblasť vynálezu

Vynález sa týka 4-substituovaných gem-difenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridínov, ktoré majú neurotropnú a neuroprotektivnu aktivitu, postupu ich výroby a farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú tieto látky.

Doterajší stav techniky

V európskom patente EP-0 458 696 sa opisuje použitie l-(2-naftyletyl)-4-(3-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridínu na výrobu liečiv určených na liečenie mozgových a nervových porúch.

V súčasnosti bolo zistené, že niektoré gem-difenylalkyl-l,2,3,6-tetrahydropyridíny, substituované fenylovou alebo pyridylovou skupinou majú neurotropný účinok na nervový systém podobný tomu, ktorý má faktor nervového rastu (NGF, Nerve Growth Factor) a môžu obnoviť funkciu poškodených buniek alebo buniek s anomáliami vo fyziologických funkciách.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu sú difenylalkyltetrahydropyridíny všeobecného vzorca (I)

v ktorom:

Y predstavuje -CH- alebo -N-;

R, predstavuje vodík, halogén, skupinu CF₃, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka;

R₂ a R₃ predstavujú vodík, alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka;

nje 0 alebo 1,

Ph] a Ph₂ predstavuje každý nezávisle fenylovú skupinu; fenylovú skupinu substituovanú v polohe 2, 3 alebo 4 atómom fluóru, chlóru, metylovou skupinou, etylovou skupinou, n-propylovou skupinou, izopropylovou skupinou, n-butylovou skupinou, izobutylovou skupinou, sek.butylovou skupinou, terc.butylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinou, metoxyskupinou, metyltioskupinou, metylsulfonylovou skupinou, etoxyskupinou, etyltioskupinou, etylsulfonylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou obsahujúcou v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou obsahujúcou v každej alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka; disubstituovanú fenylovú skupinu v polohách 2,4; 3,4; 3,5 alebo 2,6 atómom chlóru, fluóru alebo metylovou skupinou, etylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinou, metoxyskupinou; alebo trisubstituovanú fenylovú skupinu v polohách 3,4,5; 2,4,5 alebo 2,4,6 atómom chlóru, fluóru alebo metylovou skupinou, etylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinou alebo metoxyskupinou, rovnako ako ich soli a solváty a ich kvartéme amóniové soli.

Výhodné zlúčeniny podľa vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom Y predstavuje skupinu -CHa R] je skupina CF₃ a zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom Y je atóm dusíka a R_t je atóm chlóru.

Z týchto zlúčenín sú zvlášť výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom navyše R₂ a R₃ predstavujú vodík.

Zvlášť výhodné sú difenylalkyltetrahydropyridíny všeobecného vzorca (ľ) ^Rť

v ktorom:

R] je skupina CF₃ a Y’ je CH alebo R]’ je Cl a Y’ je N, a n, Ph| a Ph₂ majú rovnaký význam ako boli definované skôr.

Vo všeobecných vzorcoch (I) a (ľ) sú Ph] a Ph₂ výhodne rovnaké, ale môžu sa rovnako líšiť v prípade existencie chirálneho atómu uhlíka.

Pokiaľ sú Ph] a Ph₂ rôzne, je jedna z fenylových skupín výhodne nesubstituovaná a druhá je výhodne monosubstituovaná v polohe 2, 3 alebo 4 ako bolo uvedené skôr.

V tomto opise označuje pojem „alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka“ metylovú skupinu, etylovú skupinu, n-propylovú skupinu a izopropylovú skupinu.

Pojem „alkoxyskupina“ označuje hydroxylovú skupinu substituovanú alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka.

Zvlášť výhodné podľa tohto vynálezu sú nasledujúce zlúčeniny:

- l-(2,2-difenyletyl)-4-(3-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridín,

- 1 -[2,2-(4,4’-dichlórdifenyl)etyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín,

- l-[2,2-(3,3’-bistrifluórmetyldifenyl)etyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín,

-[2,2-(4,4’-dimetoxydifenyl)etyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín,

- l-[2-(4-fluórfenyl)-2-fenyletyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín,

- 1 -(3,3-difenylpropyl)-4-(3-trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín, l-[2,2-(4,4’-dichlórdifenyl)etyl]-4-(6-chlórpyrid-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín;

a ich soli, solváty a kvartérne amónne soli.

Vynález sa rovnako týka spôsobu prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I), ich solí alebo solvátov a ich kvartémych amóniových solí, ktorého podstata spočíva v tom, že

a) nechá sa reagovať aryl-l,2,3,6-tetrahydropyridin všeobecného vzorca (II)

v ktorom:

Y a R] majú rovnaký význam ako bolo definované, so zlúčeninou všeobecného vzorca (III)

ho—

I /

n (ΙΠ) v ktorom n, R₂, R₃, Ph, a Ph₂ majú rovnaký význam ako bolo definované skôr, alebo s jedným z ich funkčných derivátov,

b) redukuje sa karbonyl všeobecného vzorca (IV) vznikajúci ako medziprodukt

c) a izoluje sa takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (I) a potom sa prípadne prevedie na jednu zo svojich solí alebo solvátov alebo jednu zo svojich kvartémych amónnych solí.

Reakcia v stupni (a) môže byť výhodne vykonaná v organickom rozpúšťadle a pri teplote v rozpätí medzi -10 °C a teplotou varu reakčnej zmesi pod spätným chladičom, pričom výhodne sa táto reakcia uskutočňuje pri nízkej teplote.

Ako výhodné organické rozpúšťadlo sa používa halogénové rozpúšťadlo, napríklad metylénchlorid, dichlóretán, 1,1,1-trichlóretán, chloroform a podobne alebo alkohol, napríklad metanol alebo etanol, ale môžu byť rovnako použité ďalšie organické rozpúšťadlá, kompatibilné s použitými reakčnými zložkami, napríklad dioxán, tetrahydrofurán alebo uhľovodík, napríklad hexán.

Reakcia môže byť výhodne uskutočnená v prítomnosti akceptora protónov, napríklad alkalického uhličitanu alebo terciárneho amínu. Ako vhodný funkčný derivát kyseliny všeobecného vzorca (111) môže byť použitá akákoľvek kyselina, prípadne aktivovaná (napríklad pomocou BOP), anhydrid, zmesový anhydrid, aktivovaný ester alebo halogenid kyseliny, výhodne chlorid alebo bromid. Z aktivovaných esterov je zvlášť výhodný p-nitrofenylester, ale rovnako vyhovujú metoxyfenylester, trietylester, benzhydrylester a podobne.

Redukcia v stupni (b) môže byť výhodne realizovaná obvyklými metódami pomocou vhodných redukčných činidiel, ako sú hydridy hliníka alebo komplexný hydrid lítia a hliníka v inertnom organickom rozpúšťadle pri teplote v rozpätí od 0 °C do teploty varu reakčnej zmesi pod spätným chladičom.

Termínom „inertné organické rozpúšťadlo“ sa rozumie rozpúšťadlo, ktoré neovplyvňuje nepriaznivým spôsobom reakčný priebeh. Takéto rozpúšťadlá sú napríklad étery, napríklad dietyléter, tetrahydrofurán, dioxán alebo 1,2-dimetoxyetán.

Získaná zlúčenina všeobecného vzorca (I) je izolovaná obvyklými metódami a prípadne prevedená na jednu zo svojich adičných kyslých solí alebo pokiaľ je prítomná kyslá skupina, dovoľuje amfotémy charakter zlúčeniny separáciu solí buď s kyselinami alebo so zásadami.

Pokiaľ sú vyrábané soli zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na podávanie vo forme liekov, je potrebné, aby kyseliny alebo zásady používané pri výrobe boli farmaceutický prijateľné; pokiaľ sa vyrábajú soli zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na iný účel, napríklad na lepšie čistenie produktu alebo s cieľom lepšie uskutočniť analytické pokusy, môže byť použitá akákoľvek kyselina alebo zásada.

Soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami sú napríklad soli s minerálnymi kyselinami, napríklad hydrochlorid, hydrobromid, borát, fosforečnan, síran, hydrogensíran, hydrogenfosforečnan, dihydrogenfosforečnan a soli s organickými kyselinami, napríklad citrát, benzoát, askorbát, metylsulfál, naftalén-2-sulfonát, pikrát, fumarát, maleát, malonát, šťaveľan, jantaran, octan, vínan, mesylát, tosylát, izetionát, a-cetoglutarát, α-glycerofosfát, glukózo-1-fosfát atď.

Soli s farmaceutický prijateľnými zásadami sú napríklad soli s alkalickými kovmi alebo kovmi alkalických zemín, ako je sodík, draslík, vápnik, horčík a soli s organickými zásadami, ako sú amíny, bázické aminokyseliny (lyzin, arginín, histidín), trometamol, N-metylglukamín atď.

Východiskové amíny všeobecného vzorca (II), v ktorom Y je CH skupina sú známe zlúčeniny alebo zlúčeniny, ktoré môžu byť pripravené analogickými postupmi, ako sú všeobecne známe postupy výroby týchto známych zlúčenín.

Východiskové amíny všeobecného vzorca (II), v ktorom Y je N, môžu byť pripravené reakciou vhodného 2-halogénpyridínu všeobecného vzorca (p)

v ktorom:

Ri má rovnaký význam ako bolo definované skôr a Hal je atóm halogénu, s 1,2,3,6-tetrahydropyridínom všeobecného vzorca (q)

v ktorom:

P° predstavuje chrániacu skupinu, napríklad benzylovú skupinu a

Z predstavuje substituent, ktorý dovoľuje nukleofilnú substitúciu halogénu na pyridín. Takýmito substituentmi sú napríklad trialkyleínové zlúčeniny, ako je tributyleín alebo Grignardove zlúčeniny.

Potom sa 1,2,3,6-tetrahydropyridín zbaví ochrany odštiepením chrániacej skupiny za vhodných podmienok.

Kyseliny všeobecného vzorca (III), v ktorom n je 1 môžu byť pripravené Wittigovou reakciou uskutočnenou

a) reakciou vhodného benzofenónu všeobecného vzorca (r) o=c_{x (I)}

Ph₂ v ktorom Ph, a Ph₂ majú rovnaký význam ako bolo definované skôr, a zlúčeniny všeobecného vzorca (s)

O f 3 ¹¹ [_C₂H₅oJ P — CH₂COOC₂H₅ (s)

Wittigovou reakciou (ako je to opísané napríklad v publikácii J. Med. Chem, 1996, 39 (11): 2197-2206), nasledovanou

b) katalytickou redukciou medziproduktu všeobecného vzorca (t)

Ph

v prítomnosti katalyzátora, napríklad Pd/C, a (0

c) prípadnou alkyláciou medziproduktu všeobecného vzorca (u)

v polohe a vo vzťahu ku karbonylovej skupine esteru známymi metódami, pokiaľ sa vyrábajú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R₂ a R₃ sú iné ako vodík a hydrolýzou esteru všeobecného vzorca (v)

s cieľom získať kyselinu všeobecného vzorca (III), kde n je

1.

Kyseliny všeobecného vzorca (III), kde n je 0 môžu byť vyrobené z vhodného benzofenónu všeobecného vzorca (r) _/hl

O = C \

Ph₂ (r) v ktorom Ph] a Ph₂ majú rovnaký význam ako bolo definované skôr, reakciou s trimetylsulfoxóniumjodidom a oxidáciou vzniknutého aldehydu všeobecného vzorca (w)

metódou opísanou v J. Am. Chem. Soc., 1990, 112 (18): 6690-6695 s cieľom získať zodpovedajúcu kyselinu.

Podľa iného postupu môžu byť zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde n je 0 rovnako vyrobené reakciou aryl-1,2,3,6-tetrahydropyridínu všeobecného vzorca (II)

v ktorom R| a Y majú rovnaký význam ako bolo definované skôr, a uvedeného aldehydu všeobecného vzorca (w) za prítomnosti redukčného činidla, napríklad kyanoborohydridu sodného známymi metódami.

Účinok zlúčenín všeobecného vzorca (I) na nervový systém bol dokumentovaný v štúdiách in vitro a in vivo metódami, ktoré sú opísané v európskom patente EP-0 458 696 a pre stanovenie neuronálneho prežitia, pomocou testu prežitia in vitro, uskutočneného použitím neurónov izolovaných z disekcií septálnej oblasti embryí potkanov.

Podľa tohto testu sa odoberá septálna oblasť embryí potkanov starých 17 -18 dni pod mikroskopom na disekciu za sterilných podmienok a potom sa disociuje v prostredí trypsín-EDTA. Suspenzia buniek je umiestnená do fľaštičky do prostredia DME/Ham s F12 (v:v) (Dulbecco Modified Eagle Medium/Nutrient Mixture Ham s F12 - R.G. Ham, Proc. Nat. Sci., 1965, 53:288) obsahujúcej 5 % teľacieho séra a 5 % konského séra a udržovaná pri teplote °C počas 90 minút. Toto spracovanie umožňuje elimináciu ne-neuronálnych buniek.

Neuroblasty sú potom diseminované do misiek na titračnej platni s hustotou 17 x 10⁴ buniek/cm², v prostredí kultúry bez prítomnosti séra tvorené DME/Ham s F12 obsahujúcim selén (30 nM) a transferín (1,25 μΜ). Každá miska bola predtým spracovaná poly-L-lyzínom. Diseminované platne sú umiestnené v inkubátore (37 °C; 5 % CO₂).

Testované zlúčeniny sú rozpustené v DMSO a riedené ako to vyžaduje prostredie kultúry.

Neuroblasty sú uchovávané na platniach obsahujúcich testovanú zlúčeninu alebo zodpovedajúce rozpúšťadlo počas 4 dní bez zmeny prostredia.

Po 4 dňoch je prostredie nahradené tetrazóliovou soľou rozpustenou v prostredí kultúry (0,15 mg/ml). Bunky sú potom umiestnené v inkubátore pri teplote 37 °C počas 4 hodín. Mitochondriálne sukcinodehydrogenázy živých buniek redukujú tetrazóliovú soľ na modrý formazán, u ktorého sa po rozpustení v DMSO meria optická hustota pri 540 nm. Táto hustota lineárne zodpovedá počtu živých buniek (Manthorpe a kol., Dev. BrainRes., 1988,25:191-198).

Rozdiel medzi skupinami obsahujúcimi testované zlúčeniny a porovnávacími roztokmi bol stanovený štatistickou analýzou použitím Dunnetovho bilaterálneho testu t („two-tailed Dunnett t-test“).

V tomto poslednom teste sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) ukázali rovnako účinné alebo účinnejšie ako zlúčeniny opísané v európskom patente EP-0 458 696, pričom účinok niektorých zlúčenín všeobecného vzorca (I) týkajúci sa neuronálneho prežitia bol dvojnásobný v porovnaní so zlúčeninou A opísanou v európskom patente EP-0 458 696.

Vďaka tejto silnej neuroprotektívnej aktivite a ich slabej toxicite prijateľnej pri použití vo funkcii liečiv sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) rovnako ako ich farmaceutický prijateľné adičné soli, ich solváty a kvartérne amóniové soli použiteľné na prípravu farmaceutických kompozícií indikovaných na liečenie a/alebo profylaxiu všetkých ochorení, ktoré zahrnujú neuronálnu degeneráciu. Zvlášť potom sú zlúčeniny podľa vynálezu použiteľné samy alebo spoločne podávané, alebo v asociácii s ďalšími účinnými zložkami pôsobiacimi na SNC, napríklad inhibítory acetylcholínesterázy, selektívnymi cholinomimetikami Ml, antagonistami NMDA, nootropikami, napríklad piracetamom, zvlášť v nasledujúcich indikáciách: poruchy pamäti, vaskulárne demencie, post-encefalitické poruchy, post-apoplektické poruchy, post-traumatické syndrómy spôsobené poranením lebky, poruchy odvodené z mozgových anoxií, Alzheimerova choroba, senilná demencia, subkortikálna demencia, napríklad Huntingtonova choroba a Parkinsonova choroba, demencia spôsobená vírusom AIDS, neuropatie odvodené zo zániku alebo poškodenia sympatických alebo senzorových nervov, a mozgové choroby, napríklad edém mozgu a spinocerebeláma degenerácia, degenerácia motoneurónov, ako je napríklad laterálna amyotrofná skleróza.

Podávanie zlúčenín podľa vynálezu sa môže výhodne uskutočňovať orálne, parenterálne, transdermálne alebo sublinguálne. Podávané množstvo účinnej zložky na liečenie mozgových a neuronálnych porúch metódou podľa tohto vynálezu závisí od povahy a vážnosti liečených ochorení a od hmotnosti chorého. Ale výhodné jednotkové dávky budú obsahovať všeobecne 0,25 až 700 miligramov, výhodne 0,5 až 300 miligramov, zvlášť potom 1 až 150 miligramov, napríklad 2 až 50 miligramov, to znamená 2, 5, 10, 15, 20, 25 alebo 50 miligramov produktu. Tieto jednotkové dávky budú podávané bežným spôsobom raz alebo niekoľ4 kokrát denne, napríklad dvakrát, trikrát, štyrikrát alebo 5-krát denne, výhodne raz až trikrát denne, pričom celková dávka u človeka sa bude pohybovať v rozpätí 0,5 až 1400 miligramov denne, výhodne v rozpätí 1 až 900 miligramov denne, napríklad 2 až 500 miligramov, obzvlášť potom 2 až 200 miligramov denne.

Vynález sa týka i farmaceutickej kompozície obsahujúcej ako účinnú zložku opísanú zlúčeninu všeobecného vzorca (I). Táto kompozícia môže navyše obsahovať zlúčeninu indikovanú na symptomatické liečenie senilnej demencie Alzheimerovho typu (DAT) alebo jej farmaceutický prijateľné soli.

Výraz „zlúčenina indikovaná na symptomatické liečenie senilnej demencie Alzeimerovho typu (DAT)“ označuje produkt, ktorý je schopný zlepšiť symptomatológiu pacientov zasiahnutých DAT bez toho, že by ovplyvnil príčinu ochorenia.

Z týchto zlúčenín sú napríklad inhibítory acetylcholínesterázy, muskarinné agonisty M_b nikotinické agonisty, antagonisty receptora NMDA, nootropiká.

Výhodné inhibítory acetylcholínesterázy sú donepczil a tacrin.

Ďalšie inhibítory acetylcholínesterázy, ktoré môžu byť použité, sú napríklad rivastigmin (SDZ-ENA-713), galantamín, metrifonát, eptastigmin, velnacrin, physostigmin (Drugs, 1997, 53 (5): 752-768; The Merck Index 12 ed.).

Ďalšie inhibítory acetylcholínesterázy sú 5,7-dihydro-3-[2-[l-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]etyl]-6H-pyrolo[3,2-f]-l,2-benzizoxazol-6-ón, rovnako nazývaný icopezil (J. Med. Chem., 1995, 38: 2802-2808), MDL-73,745 alebo zifrosilon (Eur. J. Pharmacol., 1995, 276: 93-99), TAK-147 (J. Med. Chem, 1994, 37: 2292-2299).

Ďalšie inhibítory acetylcholínesterázy sú napríklad inhibítory opísané v japonskej zverejnenej patentovej prihláške JP 09-095483, v medzinárodných zverejnených patentových prihláškach WO 97/13754, WO 97/21681, WO 97/19929, ZA 96-04565, US 5455245, WO 95-21822, EP 637 586, US 5401749, v európskej patentovej prihláške EP 742 207, v patente Spojených štátov amerických č. 5547960, v medzinárodných zverejnených patentových prihláškach WO 96/20176, WO 96/02524, v európskej patentovej prihláške EP 677 516, v japonských zverejnených prihláškach JP 07-188177, JP 07-133247, v európskych zverejnených prihláškach EP 649 846, EP 648 771, v japonskej zverejnenej prihláške JP 07-048370, v patente Spojených štátov amerických č. 5391553, vo zverejnenej medzinárodnej patentovej prihláške WO 94/29272, a v európskej patentovej prihláške EP 627 400.

Uvedená kompozícia môže navyše obsahovať agonistu receptora M_b

Agonisty receptora M] sú napríklad milamelín, besipiridín, talsaclidín, xanomelín, YM-796 a YM-954 (Eur. J. Pharmacol., 1990, 187: 479-486), 3-[N-(2-dietylamino-2-metylpropyl)-6-fenyl-5-propyl]-pyridazínamín, nazývaný tiež SR-46559 (Biorg. Med. Chem. Let., 1992,2: 833-838), AF-102, CI-979, L-689,660, LU 25-109, S-9977-2, SB 202,026, thiopilocarpin. WAL 2014 (Pharmacol. Toxicol., 1996, 78: 59-68.

Uvedená kompozícia môže navyše obsahovať nikotínového agonistu.

Výhodne nikotínové agonisty sú napríklad MKC-231 (Biorg. Med. Chem. Let., 1995 5 (14): 1495-1500), T-588 (Japan J. Pharmacol., 1993, 62: 81-86), ABT-418 (Br. J. Pharmacol., 1997, 120: 429-438).

Uvedená kompozícia môže navyše obsahovať antagonistu receptorov NMDA.

Výhodne používaný antagonista receptorov NMDA je napríklad memantin (Arzneim. Forsch., 1991,41:773-780).

Uvedená kompozícia môže navyše obsahovať nootropikum.

Nootropiká, ktoré môžu byť použité podľa vynálezu sú napríklad netiracetam, nebracetam (Merck Index, 12^th ed.).

Dávky oboch spojených účinných zložiek sú volené všeobecne z dávok, ktoré by boli podávané pre každé liečivo pri nekombinovanom liečení.

Liečenie senilnej demencie Alzheimerovho typu, môže spočívať v podávaní účinnej dávky zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo niektorej z jej farmaceutický prijateľných solí a účinnej dávky zlúčeniny indikovanej v symptomatickom liečení DAT pacientovi zasiahnutému touto chorobou, pričom toto podávanie môže byť simultánne, sekvenčné alebo rozvrhnuté v čase a účinné dávky aktívnych zložiek môžu byť obsiahnuté v separovanej jednotkovej forme alebo, pokiaľ sú účinné zložky podávané simultánne, sú obidve účinné zložky výhodne obsiahnuté v jednej farmaceutickej forme.

Vo farmaceutických kompozíciách podľa vynálezu na ústne podávanie, sublinguálne podávanie, subkutánne podávanie, intramuskuláme podávanie, intravenózne podávanie, transdermálne alebo rektálne podávanie, môže byť účinná zložka podávania vo forme dávkových jednotiek a to buď v lyofilizovanej forme alebo v zmesi s klasickými farmaceutickými nosičovými látkami zvieratám a ľuďom na liečenie uvedených ochorení. Medzi formy vhodných dávkových jednotiek je možné zaradiť perorálne formy, napríklad tablety, prípadne delené, geluly, prášky, granuly, perorálne roztoky alebo suspenzie, sublinguálne formy a bukálne formy, subkutánne formy podávania, intramuskuláme formy podávania alebo intravenózne formy podávania, formy lokálneho podávania a formy rektálneho podávania.

Pri príprave kompozície v pevnej forme vo forme tabliet sa mieša hlavná účinná zložka s farmaceutickým nosičom, napríklad želatínou, amidonom, laktózou, stearátom horečnatým, mastencom, arabskou gumou a podobne. Tablety sa môžu obaliť sacharózou alebo iným vhodným obalom, alebo je možné ich spracovať tak, aby mali predĺženú alebo retardovanú aktivitu a aby kontinuálne uvoľňovali vopred stavené množstvo účinnej zložky.

Geluly sú získané zmiešaním účinnej zložky s riedidlom a preliatím získanej zmesi do mäkkých alebo tvrdých gelúl.

Forma sirupu alebo elixíru môže obsahovať účinnú zložku spolu so sladidlom, výhodne nekalorickým, metylparabenom a propylparabenom ako antiseptiká, rovnako ako vhodnú chuťovú prísadu a farbivo.

Prášky alebo granuly dispergovateľné vo vode môžu obsahovať účinnú zložku v zmesi s disperznými činidlami alebo zvlhčovacími činidlami alebo činidlami napomáhajúcimi tvorbe suspenzie, ako je polyvinylpyrolidón, rovnako ako sladidlami alebo chuťovými prísadami.

Na rektálne podávanie sa využívajú čapiky, ktoré sú pripravené použitím spojív rozpúšťajúcich sa pri rektálnej teplote, napríklad kakaové maslo alebo polyetylénglykoly.

Na parenterálne podávanie sa používajú vodné suspenzie, soľné alebo sterilné roztoky aplikovateľné pomocou injekcií, ktoré obsahujú farmakologicky kompatibilné disperzné a/alebo zvlhčovacie činidlá, napríklad propylénglykol alebo butylénglykol.

Účinná zložka môže byť pripravená rovnako vo forme mikrokapsúl, prípadne s jedným alebo niekoľkými nosičmi alebo aditívami.

Vo farmaceutických kompozíciách podľa vynálezu môže byť účinná zložka rovnako vo forme komplexu inkorporovaného do cyklodextrínov, ich éterov alebo ich esterov.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Nasledujúce príklady sú uvedené s cieľom jeho ďalšieho bližšieho ilustrovania, pričom tieto príklady žiadnym spôsobom neobmedzujú jeho rozsah.

Príklad 1

-(2,2-Difeny 1 ety l)-4 - (3 -trifluórmety lfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín a jeho hydrochlorid (1 a) 1 -(a,a-Difenylacctyl)-4-(3-trifluórmetylfenyl)-l ,2,3,6-tetrahydropyridín

Podľa tohto postupu bola použitá zmes obsahujúca 8 gramov (0,035 molu) 4-(3-trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridínu, 50 mililitrov metylénchloridu a 4,96 mililitra trietylamínu, pričom do tejto zmesi bolo pridané po kvapkách pri teplote 0/+5 °C 8 gramov α,α-difenylacetylchloridu v 50 mililitroch metylénchloridu. Táto zmes bola potom pretrepávaná počas jednej hodiny pri teplote okolia, rozpúšťadlo sa odparilo pri zníženom tlaku, zvyšok bol vylúhovaný etyléterom, získaný podiel bol premývaný vodným roztokom 0,2 M kyseliny chlorovodíkovej, vodou, vodným roztokom uhličitanu sodného a znovu vodou. Takto získaná zmes bola potom sušená síranom sodným, rozpúšťadlo sa odparilo pri zníženom tlaku. Týmto uvedeným spôsobom sa získalo 5 gramov zlúčeniny uvedenej v záhlaví.

(lb) l-(2,2-Difenyletyl)-4-(3-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridín a jeho hydrochlorid

Podľa tohto postupu sa k zmesi obsahujúcej 0,7 gramov hydridu hliníka a lítia v 10 mililitroch etyléteru pridal po kvapkách pri teplote 25 °C roztok obsahujúci 5 gramov (0,012 molu) produktu z predchádzajúcej fázy v 50 mililitroch etyléteru. Táto reakčná zmes bola potom pretrepávaná počas jednej hodiny pri teplote okolia a potom sa po kvapkách pridalo 5 mililitrov vody. Vzniknuté dve fázy boli oddelené, pričom organická fáza sa sušila na sírane sodnom a rozpúšťadlo bolo odparené za zníženého tlaku. Takto bol získaný 1 -(2,2-difenyletyl)-4-(3-trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín. Hydrochlorid bol pripravený pomocou nasýteného roztoku etyléteru v kyseline chlorovodíkovej. Táto látka bola vykryštalizovaná zo 150 mililitrov etylacetátu. Teplota topenia hydrochloridu bola 207 až 210 °C.

Príklad 2

-(2,2-(4,4’-Dichlórdifenyl)etyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridín a jeho šťaveľan (2a) a,a-(4,4’-Dichlórdifenyl)acetaldehyd

Podľa tohto postupu sa použila zmes obsahujúca 5,5 g (0,025 mol) trimetylsulfoxóniumjodidu v 10 mililitroch bezvodého tetrahydrofuránu, pričom k tejto zmesi sa pridalo po častiach 0,75 gramu (0,025 molu) 80 % hydridu sodného v oleji. Táto zmes bola zahrievaná pri teplote 55 °C počas 6 hodín, potom sa pridalo 6 gramov (0,025 molu) 4,4’-dichlórbenzofenónu v 10 mililitroch bezvodého tetrahydrofuránu. Získaná zmes bola pretrepávaná pri teplote 55 °C počas noci, potom bola preliata do vody, extrahovaná etyléterom, organická fáza sa sušila síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparilo pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustil v 32 mililitroch toluénu, potom boli pridané 3 mililitre

BF₃-EtO. Získaný roztok bol pretrepávaný počas 2 minút, potom ponechaný v pokoji počas 3 minút. Dvakrát bolo vykonané premytie vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, organická fáza bola sušená na sírane sodnom a rozpúšťadlo bolo odparené za zníženého tlaku. Týmto spôsobom bol získaný olej, ktorý bol čistený chromatografickou metódou v kolóne naplnenej silikagélom a eluovaný zmesou hexán/etylacetát v pomere 9/1. Týmto spôsobom sa získala zlúčenina uvedená v názve.

(2b) l-[2,2-(4,4’-Dichlórdifenyl)etyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin ajeho šťaveľan

Podľa tohto postupu bolo pri teplote 0/+5 °C zmiešané 1,3 gramu (0,0045 molu) produktu z predchádzajúcej fázy, 1,2 gramu (0,0053 molu) 4-(3-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridínu, 21 mililitrov metanolu, 0,8 mililitrov ľadovej kyseliny octovej a 0,5 gramu bezvodého octanu sodného. Pri rovnakej teplote bolo pridané 0,76 gramu (0,0121 molu) kyanoborohydridu sodného, táto reakčná zmes bola potom pretrepávaná počas 1,5 hodiny pri nízkej teplote a potom pri teplote okolia po celú noc. V ďalšom postupe bolo po kvapkách pridané 5 mililitrov koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej, táto zmes bola pretrepávaná počas 10 minút, metanol bol odparený a zvyšok bol vylúhovaný zmesou etylacetát/riedený vodný roztok NH^OH. Týmto spôsobom boli oddelené dve fázy, pričom organická fáza bola sušená na sírane sodnom a rozpúšťadlo bolo odparené za zníženého tlaku. Takto bol získaný olej, ktorý' bol čistený chromatografickou metódou v kolóne naplnenej silikagélom a eluovaný zmesou hexán/etylacetát v pomere 9/1. Týmto spôsobom bola získaná zlúčenina uvedená v záhlaví v bázickej forme. Šťaveľan bol pripravený pomocou roztoku kyseliny šťaveľovej v izopropanole. Teplota topenia šťaveľanu bola 187 až 189 °C.

Príklad 3

1-(2,2-(3,3’-Bistrifluórmetyldifenyl)etyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridínu ajeho šťaveľan (3a) a,a-(3,3’-Bistrifluórmetyldifenyl)acetaldehyd

Postupom rovnakým ako v príklade 2a), ale s použitím 3,3’-bistrifluórmetylbenzofenónu sa získala zlúčenina uvedená v záhlaví.

(3b) 1-(2,2-(3,3’-Bistrifluórmetyldifenyl)etyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridín ajeho šťaveľan

Postupom rovnakým ako v príklade 2b), ale s použitím produktu z predchádzajúcej fázy miesto a,a-(4,4’-dichlórdifenyl)acetaldehydu boli získané zlúčeniny uvedené v záhlaví. Teplota topenia šťaveľanu bola 194- 196 °C.

Príklad 4 l-[2,2-(4,4’-Dimetoxydifenyl)etyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridín ajeho hydrochlorid (4a) a,a-(4,4’-Dimetoxydifenyl)acetaldehyd

Postupom rovnakým ako v príklade 2a), ale s použitím 4,4’-dimetoxybenzofenónu bola získaná zlúčenina uvedená v záhlaví (4b) 1 -(2,2-(4,4’-Dimetoxydifenyl)etyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridín ajeho hydrochlorid

Postupom rovnakým ako v príklade 2b), ale s použitím a,a-(4,4’-dichlórdifenyl)acetaldehydu boli získané zlúčeniny uvedené v záhlaví. Teplota topenia hydrochloridu bola 214 až 216 °C.

Príklad 5 l-[2,2-(4-Fluórfenyl)-2-fenyletyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridín a jeho hydrochlorid (5a) α-4-Fluórfenyl-a-fenylacetaldehyd

Postupom rovnakým ako v príklade 2a), ale s použitím 4-fluórbenzofenónu sa získala zlúčenina uvedená v záhlaví.

(5b) l-[2,2-(4-Fluórfenyl)-2-fenyletyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)l,2,3,6-tetrahydropyridín a jeho hydrochlorid

Postupom rovnakým ako v príklade 2 b), ale s použitím produktu z predchádzajúcej fázy miesto a,a-(4,4’-dichlórdifenyljacetaldehydu sa získali zlúčeniny uvedené v záhlaví. Teplota topenia hydrochloridu bola 206 až 208 °C.

Príklad 6 l-(3,3-Difenylpropyl)-4-(3-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridín a jeho hydrochlorid

Postupom rovnakým ako v príklade lb), ale s použitím komerčnej kyseliny 3,3-difenylpropiónovej (Aldrich, referencie D21, 165-6) namiesto kyseliny 2,2-difenyloctovej sa získali zlúčeniny uvedené v záhlaví. Teplota topenia hydrochloridu bola 176 až 178 °C.

Príklad 7 l-[2,2-(4,4’-Dichlórdifenyl)etyl]-4-(6-chlórpyrid-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín a jeho hydrochlorid

Postupom rovnakým ako v príklade 2b), ale s použitím 4-(6-chl órpyr i d-2 -y 1)-1,2,3,6-tetrahydropyridínu namiesto 4-(3-trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridínu bola získaná zlúčenina uvedená v záhlaví. Teplota topenia hydrochloridu bola 230 až 232 °C.

Príklad 8 l-[2,2-(4,4’-Difluórdifenyl)etyl]-4-(3-trifluórmetylfeny 1)-1,2,3,6-tetrahydropyridínu ajeho hydrochlorid

Postupom rovnakým ako v príklade 2, ale s použitím 4,4’-difluórbenzofenónu namiesto 4,4’-dichlórbenzofenónu sa získal l-[2,2-(4,4’-difluórdifenyl)etyl]-4-(3-trifluónnetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridín. Hydrochlorid sa pripravil pomocou roztoku kyseliny chlorovodíkovej v izopropanole. Týmto spôsobom sa získala zlúčenina uvedená v záhlaví. Teplota topenia 173 až 175 °C.

Príklad 9 l-[2,2-(4,4’-Dichlórdifenyl)etyl]-4-(2-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridín ajeho hydrochlorid (9a) Hydrochlorid 4-hydroxy-4-(2-trifluórmetylfenyl)piperidínu

Podľa tohto postupu bolo zmiešané 3,25 gramu (0,135 molu) Mg s množstvom jódu na špičke lyžičky a po kvapkách bol pridaný roztok obsahujúci 30,4 gramu (0,135 molu) 2-bróm-l-trifluórmetylbenzénu v 125 militroch THF. Táto reakčná zmes bola pretrepávaná počas 1 hodiny pri teplote okolia a po kvapkách bolo pridané 10,1 gramu (0,041 molu) benzylpiperidónu. Tento podiel bol potom pretrepávaný počas 1 hodiny pri teplote okolia a k takto získanej zmesi bol pridaný nasýtený roztok chloridu amónneho. Zmes bola extrahovaná etyléterom, organická fáza bola sušená a rozpúšťadlo bolo odparené pri zníženom tlaku. Produkt bol čistený chromatografickou metódou v kolóne naplnenej silikagélom a eluovaný zmesou cyklohexán/etylacetát. Týmto uvedeným postupom bolo získaných

6,8 gramu l-benzyl-4-hydroxy-4-(2-trifluórmetylfenyl)piperidinu, ktorý bol hydrogenovaný v 75 mililitroch 95 % etanolu pri kyslom pH, prídavkom kyseliny chlorovodíkovej pomocou 0,7 gramu 10 % Pd/C a zahrievaním pri teplote 60 °C počas 8 hodín. Katalyzátor bol odfiltrovaný a takto sa získalo 2,1 gramu zlúčeniny uvedenej v záhlaví. Teplota topenia 247 až 251 °C.

(9b) Hydrochlorid 4-(2-trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridínu

Podľa tohto postupu boli rozpustené 2,0 gramy (0,007 molu) produktu z predchádzajúcej fázy v 12 mililitroch ľadovej kyseliny octovej. Potom boli po kvapkách pridané 3 mililitre koncentrovanej kyseliny sírovej a táto reakčná zmes bola zahrievaná pri teplote 100 °C počas 2 hodín. Získaná zmes sa vyliala na ľad, k tejto zmesi bol pridaný koncentrovaný roztok NaOH až do dosiahnutia zásaditej hodnoty pH, a tento podiel bol potom extrahovaný metylénchloridom. Organická fáza bola sušená a rozpúšťadlo bolo odparené pri zníženom tlaku. Produkt bol vylúhovaný 15 mililitrami izopropanolu a týmto spôsobom sa získal 4-(2-trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín. Hydrochlorid bol pripravený pomocou roztoku kyseliny chlorovodíkovej v izopropanole. Týmto spôsobom sa získalo 0,9 gramu zlúčeniny uvedenej v záhlaví s teplotou topenia 213 až 215 °C.

(9c) Hydrochlorid l-[2,2-(4,4’-dichlórdifenyl)etyl]-4-(2-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridínu

Pri tomto postupe bolo pri teplote 0/+5 °C zmiešaných 0,5 gramu (0,0022 molu) produktu z predchádzajúcej fázy v bázickej forme, 9 mililitrov metanolu, 0,33 mililitrov ľadovej kyseliny octovej a 0,2 gramu bezvodého octanu sodného. Pri rovnakej uvedenej teplote bolo pridaných 0,5 gramu (0,0019 molu) a,a-(4,4’-dichlórdifenyl)acetaldehydu pripraveného podľa príkladu 2a), potom 0,33 gramu kyanoborohydridu sodného, táto reakčná zmes bola pretrepávaná počas 1,5 hodiny pri nízkej teplote a potom pri teplote okolia počas noci. V ďalšom postupe sa po kvapkách pridalo 2,1 mililitra koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej, tento podiel sa pretrepával počas 15 minút, metanol sa odparil a zvyšok sa vylúhoval zmesou etylacetátu/riedený vodný roztok NH₄OH. Organická fáza bola usušená, potom sa pridal roztok izopropanolu nasýtený kyselinou chlorovodíkovou a rozpúšťadlo bolo odparené. Takto sa získalo 0,48 gramu zlúčeniny uvedenej v záhlaví, ktorá bola vykryštalizovaná z etylacetátu. Teplota topenia 229 až 230 °C.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Difenylalkyltetrahydropyridiny všeobecného vzorca v ktorom

Y predstavuje -CH- alebo -N-;

R₁ predstavuje vodík, halogén, skupinu CF₃, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka;

R₂ a R₃ predstavujú vodík, alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka;

n je 0 alebo 1, v ktorom Y a R, majú významy uvedené v nároku 1, s kyselinou všeobecného vzorca (III)

Ph! a Ph₂ predstavuje každý nezávisle fenylovú skupinu; fenylovú skupinu substituovanú v polohe 2, 3 alebo 4 atómom fluóru, chlóru, metylovou skupinou, etylovou skupinou, n-propylovou skupinou, izopropylovou skupinou, n-butylovou skupinou, izobutylovou skupinou, sek.butylovou skupinou, terc.butylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinou, metoxyskupinou, metyltioskupinou, metylsulfonylovou skupinou, etoxyskupinou, etyltioskupinou, etylsulfonylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou obsahujúcou v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou obsahujúcou v každej alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka; disubstituovanú fenylovú skupinu v polohách 2,4; 3,4; 3,5 alebo 2,6 atómom chlóru, fluóru alebo metylovou skupinou, etylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinou, metoxyskupinou; alebo trisubstituovanú fenylovú skupinu v polohách 3,4,5; 2,4,5 alebo 2,4,6 atómom chlóru, fluóru alebo metylovou skupinou, etylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinou alebo metoxyskupinou, rovnako ako ich soli a solváty a ich kvartéme amóniové soli.
2. Difenylalkyltetrahydropyridíny podľa nároku 1, všeobecného vzorca (I), v ktorom Y predstavuje skupinu -CH a R! je skupina CF₃ alebo Y je N a R] je Cl.
3. Difenylalkyltetrahydropyridíny podľa nároku 1 alebo 2, všeobecného vzorca (I), v ktorom R₂ a R₃ predstavujú vodík.
4. Difenylalkyltetrahydropyridíny podľa nároku 1 všeobecného vzorca (ľ)

Rf (ΠΙ) v ktorom n, R₂, R₃, Ph] a Ph₂ majú významy uvedené v nároku 1, alebo s niektorým z ich funkčných derivátov, potom sa

b) v získanom medziprodukte všeobecného vzorca (IV) v ktorom R|, R₂, R₃, Y, Phj a Ph₂ a N majú významy uvedené v nároku 1, redukuje karbonylovú skupina a

c) a takto získané difenylalkyltetrahydropyridíny všeobecného vzorca (I) sa izolujú a prípadne sa prevedú na niektorú z ich solí alebo solvátov, alebo na niektorú z ich kvartémych amóniových solí.

8. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje ako účinnú látku difenylalkyltetrahydropyridin podľa niektorého z nárokov 1 až 6.

v ktorom:

R] ’ je skupina CF₃ a Y’ je CH alebo R,’ je Cl a Y’ je N, a n, Phi a Ph₂ majú významy uvedené v nároku 1, rovnako ako i ich soli a solváty a ich kvartéme amóniové soli.
5. Difenylalkyltetrahydropyridíny podľa niektorého z nárokov 1 až 4, všeobecného vzorca (I) alebo (ľ), v ktorom Ph] a Ph₂ sú zhodné.
6. Difenylalkyltetrahydropyridíny podľa nároku 1, ktorými sú: l-(2,2-difenyletyl)-4-(3-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin,

1 - [2,2-(4,4 ’ -d i ch lórdifeny l)ety l]-4-(3 -trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín, l-[2,2-(3,3’-bistrifluórmetyldifenyl)etyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridín, l-[2,2-(4,4’-dimetoxydifenyl)etyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín, l-[2-(4-fluórfenyl)-2-fenyletyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, l-(3,3-difenylpropyl)-4-(3-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridín, l-[2,2-(4,4’-dichlórdifenyl)etyl]-4-(6-chlórpyrid-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, ako i ich soli, solváty alebo kvartéme amóniové soli.
7. Spôsob prípravy difenylalkyltetrahydropyridínov všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ich solí alebo solvátov a ich kvartémych amóniových solí, vyznačujúci sa tým, že:

a) sa nechá reagovať aryl-l,2,3,6-tetrahydropyridín všeobecného vzorca (II)