PL192926B1

PL192926B1 - Dwufenyloalkilo-czterohydropirydyny, sposób ich wytwarzania i kompozycje farmaceutyczne je zawierające

Info

Publication number: PL192926B1
Application number: PL334073A
Authority: PL
Inventors: Marco Baroni; Rosanna Cardamone; Jacqueline Fournier; Umberto Guzzi
Original assignee: Sanofi Aventis
Priority date: 1996-12-13
Filing date: 1997-12-12
Publication date: 2006-12-29
Also published as: DE69707504T2; CA2274946A1; FR2757161A1; NO992870D0; EE03764B1; SI0950049T1; IS5074A; DE69707504D1; NO313282B1; CA2274946C; CN1144784C; SK78799A3; DK0950049T3; HK1024001A1; UA52708C2; IL130001A; TR199901290T2; AU730142B2; BR9713926A; CZ290242B6

Abstract

1. Zwi azek o wzorze (I), w którym Y oznacza -CH- lub -N-; R 1 oznacza chlorowiec lub grup e CF 3 ; R 2 i R 3 ka zdy oznacza atom wodoru; n oznacza 0 lub 1; Ph 1 i Ph 2 ka zdy niezale znie oznacza grup e fenylow a ewentualnie podstawion a chlorowcem, grup a CF 3 , lub (C 1 -C 4 )alkoksy; jak równie z jego sole. PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Niniejszy wynalazek dotyczy nowych dwufenyloalkilo-czterohydropirydyn, a dokładniej 4-podstawionych bliźniaczych dwufenyloalkilo-1,2,3,6-czterohydropirydyn, o działaniu neurotropowym i neuroochronnym, sposobu ich wytwarzania i kompozycji farmaceutycznych je zawierających.

EP-0 458 696 opisuje zastosowanie 1-(2-naftyloetylo)-4-(3-trójfluorometylofenylo)-1,2,3,6-czterohydropirydyny w wytwarzaniu leków przeznaczonych do leczenia zaburzeń mózgowych i neuronalnych.

Sądzi się obecnie, że pewne bliźniacze dwufenyloalkilo-1,2,3,6-czterohydropirydyny, podstawione przez grupę fenylową lub pirydylową, wywierają działanie neurotropowe na układ nerwowy podobne do działania czynnika wzrostowego nerwowego (NGF - Nerve Growth Factor) i mogą przywrócić funkcjonowanie komórek uszkodzonych lub komórek, których czynności fizjologicznych wykazują anomalie.

Niniejszy wynalazek dotyczy więc, według jednego z jego aspektów, bliźniaczych dwufenyloalkilo-1,2,3,6-czterohydropirydyn o wzorze (I)

w którym

Y oznacza -CH- lub -N-;

R1 oznacza chlorowiec lub grupę CF3;

R2 i R3 każdy oznacza atom wodoru; n oznacza liczbę 0 lub 1;

Ph1 i Ph2 każdy niezależnie oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną chlorowcem, grupą CF3, lub (C1-C4)alkoksy; jak również jego sole.

Korzystnymi związkami według niniejszego wynalazku są związki o wzorze (I), w którym Y jest CH oraz R1 jest CF3 i związki o wzorze (I), w którym Y jest N oraz R1 jest Cl.

Związkami szczególnie korzystnymi są związki o wzorze (I')

w którym R1' jest CF3 i Y ' jest CH lub R1' jest Cl i Y' jest N i n jest zero lub 1, Ph1 i Ph2 są takie jak zdefiniowano powyżej.

Korzystnie we wzorach (I) i (I'), Ph1 i Ph2 są takie same, lecz mogą również być różne, co pociąga za sobą istnienie atomu węgla chiralnego.

Korzystnie Ph1 i Ph2 każdy niezależnie oznacza grupę fenylową; grupę fenylową jednopodstawioną w pozycji 2,3 lub 4 przez atom fluoru, chloru lub przez grupę trójfluorometylową, metoksy, etoksy; grupę fenylową dwupodstawioną w pozycjach 2,4; 3,4; 3,5 lub 2,6 przez atom fluoru, chloru, lub przez grupę trójfluorometylową, lub metoksy; lub grupą fenylową trójpodstawioną w pozycjach 3,4,5; 2,4,5 lub 2,4,6 przez atom chloru, fluoru, grupę trójfluorometylową, lub metoksy.

Gdy Ph1 i Ph2 są różne, korzystnie jedna z grup fenylowych jest niepodstawiona i korzystnie druga jest jednopodstawiona w pozycji 2,3 lub 4 jak przedstawiono powyżej.

Termin grupa alkoksylowa oznacza grupę hydroksylową podstawioną przez grupę alkilową (C1-C4).

Szczególnie korzystnymi związkami są następujące związki:

1-(2,2-dwufenyloetylo)-4-(3-trójfluorometylofenylo)-1,2,3,6-czterohydropirydyna;

1-[2,2-(4,4'-dwuchlorodwufenylo)etylo]-4-(3-trójfluorometylofenylo)-1,2,3,6-czterohydropirydyna;

1-[2,2-(3,3'-bistrójfluorometylodwufenylo)etylo]-4-(3-trójfluorometylofenylo)-1,2,3,6-czterohydropirydyna;

1-[2,2-(4,4'-dwumetoksydwufenylo)etylo]-4-(3-trójfluorometylofenylo)-1,2,3,6-czterohydropirydyna;

1-[2-(4-fluorofenylo)-2-fenyloetylo]-4-(3-trójfluorometylofenylo)-1,2,3,6-czterohydropirydyna;

PL 192 926 B1

1-(3,3-dwufenylopropylo)-4-(3-trójfluorometylofenylo)-1,2,3,6-czterohydropirydyna; 1-[2,2-(4,4'-dwuchlorodwufenylo)etylo]-4-(6-chloropiryd-2-ylo)-1,2,3,6-czterohydropirydyna; i ich sole.

Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania związków o wzorze (I), i ich soli polegający na tym, że (a) poddaje się reakcji arylo-1,2,3,6-czterohydropirydynę o wzorze (II)

w którym Y i R₁ są takie jak zdefiniowano powyżej, z kwasem o wzorze (III)

w którym n, R2, R3, Ph1 i Ph2 są takie jak zdefiniowano powyżej lub jedną z jego pochodnych funkcyjnych, (b) redukuje się karbonyl pośredni o wzorze (IV),

(c) wydziela się związek o wzorze (I) wytwarzany w ten sposób i ewentualnie przekształca go w jedną z jego soli.

Reakcję etapu (a) można odpowiednio przeprowadzić w rozpuszczalniku organicznym w temperaturze zawartej między -10°C i temperaturą refluksu mieszaniny reakcyjnej. Korzystnie reakcję prowadzi się w niskiej temperaturze.

Korzystnie jako rozpuszczalnik reakcji stosuje się rozpuszczalnik chlorowcowany, taki jak chlorek metylenu, dwuchloroetan, 1,1,1-trójchloroetan, chloroform i tym podobne lub alkohol, taki jak metanol lub etanol, lecz można również zastosować inne rozpuszczalniki organiczne zdolne do mieszania się ze stosowanymi reagentami, na przykład, dioksan, czterohydrofuran lub węglowodór, taki jak heksan.

Reakcję można odpowiednio prowadzić w obecności akceptora protonów, na przykład, węglanu alkalicznego lub aminy trzeciorzędowej. Jako odpowiednią pochodną funkcyjną kwasu o wzorze (III), można zastosować wolny kwas, ewentualnie aktywowany (na przykład za pomocą BOP), bezwodnik, bezwodnik mieszany, ester aktywowany lub kwaśny halogenek, korzystnie chlorek lub bromek. Spośród aktywowanych estrów szczególnie korzystny jest ester p-nitrofenylu, lecz odpowiednie są również estry metoksyfenylu, tritylu, benzhydrylu i tym podobne.

Redukcję etapu (b) można odpowiednio przeprowadzić za pomocą środków redukujących, takich jak wodorki glinu lub złożone wodorki glinu i litu, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, w temperaturze zawartej między 0°C i temperaturą refluksu mieszaniny reakcyjnej, stosując zwykle metody.

Przez obojętny rozpuszczalnik organiczny rozumie się rozpuszczalnik, który nie wpływa na przebieg reakcji. Takimi rozpuszczalnikami są, na przykład, etery, takie jak eter dwuetylowy, czterohydrofuran, dioksan lub 1,2-dwumetoksyetan.

Wytworzony związek o wzorze (I) wydziela się za pomocą zwykle stosowanych metod i ewentualnie przekształca w jedną z jego kwaśnych soli addytywnych lub gdy obecna jest grupa kwasowa, charakter amfoteryczny związku umożliwia oddzielenie soli albo kwasami albo zasadami.

Gdy sole związku o wzorze (I) wytwarza się w celu podawania ich jako leki, zastosowane kwasy lub zasady powinny być akceptowane pod względem, farmaceutycznym. Jeśli wytwarza się sole związ4

PL 192 926 B1 ku o wzorze (I) w innym celu, na przykład, aby lepiej oczyścić produkt lub lepiej wykonać badania analityczne, można wówczas zastosować obojętne jaki kwas lub zasadę.

Solami z kwasami akceptowanymi pod względem farmaceutycznym są, na przykład, sole z kwasami nieorganicznymi, takie jak chlorowodorek, bromowodorek, boran, fosforan, siarczan, kwaśny siarczan, kwaśny fosforan, dwuwodorofosforan i sole z kwasami organicznymi, takie jak cytrynian, benzoesan, askorbinian, siarczan metylu, naftaleno-2-sulfonian, pikrynian, fumaran, maleinian, malonian, szczawian, bursztynian, octan, winian, mesylan, tosylan, izotionian, β-ketoglutaran, β-glicerofosfat, glukozo-1-fosforan itp.

Solami z zasadami akceptowanymi pod względem farmaceutycznym są na przykład, sole z metalami alkalicznymi i metalami ziem alkalicznych, takimi jak sód, potas, wapń, magnez, i sole z zasadami organicznymi, takimi jak aminy, zasadowe aminokwasy (lizyna, arginina, histydyna), trometamol, N-metyloglutamina itp.

Aminy początkowe o wzorze (II), gdzie Y jest CH, są znanymi związkami lub można wytwarzać je za pomocą metod analogicznych do metod stosowanych przy wytwarzaniu znanych związków.

Aminy początkowe o wzorze (II), gdzie Y jest N, można wytwarzać za pomocą reakcji odpowiedniej 2-chlorowcopirydyny o wzorze (p)

w którym R1 jest taki jak opisano powyżej i Hal jest atomem chlorowca, z 1,2,3,6-czteroahydropirydyną o wzorze (q)

w którym P^Q jest grupą ochronną, taką jak na przykład, grupa benzylowa i Z jest podstawnikiem, który umożliwia podstawie nie nukleofilowe chlorowca pirydyny. Takimi podstawnikami są, na przykład, trójalkilowodorek cyny, jak trójbutylowodorek cyny lub związki Grignarda.

Eliminuje się następnie funkcje ochronną w przypadku 1,2,3,6-czterohydropirydyny przez rozpad grupy ochronnej w odpowiednich warunkach.

Kwasy o wzorze (III), gdzie n jest 1, można wytwarzać stosując reakcję Wittiga, przez

a) reakcję między odpowiednim benzofenonem o wzorze (r)

(r) w którym Ph₁ i Ph₂ są takie jak zdefiniowano powyżej i związkiem o wzorze (s) O

[^c 2 ^H 5 °] ₂ P-CH₂ COOC2 H ₅ (s) stosując reakcję Wittiga (jak opisano, na przykład, w J. Med. Chem., 1996/39(11): 2197-2206), po której następuje

b) redukcja katalityczna związku pośredniego o wzorze (t)

w obecności katalizatora, takiego jak Pd/C i

c) ewentualna alkilacja związku pośredniego o wzorze (u)

PL 192 926 B1 w pozycji β w stosunku do grupy karbonylowej estru, stosują c znane metody, gdy chce się wytworzyć związki o wzorze (I), gdzie R₂ i R₃ są inne niż wodór, oraz hydroliza estru o wzorze (v)

w celu wytworzenia kwasu o wzorze (III), gdzie n jest 1.

Kwasy o wzorze (III), gdzie n jest 0, można wytwarzać z odpowiedniego benzofenonu o wzorze (r)

w którym Ph1 i Ph2 są takie jak zdefiniowano powyżej, przez reakcję z jodkiem trójmetylosulfoksonium i utlenianie aldehydu pośredniego o wzorze (w) ^Phl\ >-CHO (w)

Ph₂ ^Z stosując metodę opisaną w J. Am. Chem. Soc., 1990,112(18); 6690-6695 w celu wytworzenia odpowiedniego kwasu.

Zgodnie z innym sposobem postępowania, związki o wzorze (I), gdzie n jest 0, można również wytwarzać przez reakcję arylo-1,2,3,6-czterohydropirydyny o wzorze (II)

w której R1 i Y są takie jak zdefiniowano i aldehydu o wzorze (w) przedstawionym powyżej, w obecności środka redukującego, takiego jak cyjanoborowodorek sodowy, stosując znane metody.

Oddziaływanie związków o wzorze (I) na układ nerwowy wykazano w badaniach in vitro i in vivo, stosując metody opisane w EP-0 458 696 oraz co się tyczy oceny czasu przeżycia neuronów, za pomocą testu przeżycia in vitro przeprowadzanego z zastosowaniem neuronów wyizolowanych przez sekcję obszaru przegrodowego embrionów szczurów.

Stosując ten test pobiera się obszar przegrodowy embrionów szczurów w wieku 17-18 dni pod mikroskopem do sekcji w sterylnych warunkach. Następnie rozdziela się go w środowisku trypsynakwas etylenodwuaminoczterooctowy. Zawiesinę komórek umieszcza się w butelce pożywki w środowisku DME/Ham's F12 (v:v) (Dulbecco Modified Eagle Medium/Nutrient Mixture Ham's F12 - R.G. Ham, Proc. Nat. Sci.,1965, 53: 288) zawierającym serum cielęce w 5% i serum końskie w 5% oraz utrzymuje w 37°C w ciągu 90 minut. Umożliwia to eliminację komórek nieneuronowych.

Neuroblasty są następnie zaszczepiane w otworach płytek do miareczkowania w ilości 17x10⁴komórek/cm², w pożywce bakteryjnej niesurowiczej składającej się z DME/Ham's F12 zawierającego selen (30 nM) i transferrynę (1,25 μΜ). Wszystkie otwory traktuje się wstępnie poli-L-lizyną. Zaszczepione płytki umieszcza się w inkubatorze z suszarką (37°C; 5% CO2).

Badane związki rozpuszcza się w DMSO i rozcieńcza jak należy za pomocą pożywki bakteryjnej.

Neuroblasty utrzymuje się w płytkach zawierających badany związek lub odpowiedni rozpuszczalnik w ciągu 4 dni bez zmiany pożywki.

Po czterech dniach pożywka jest zastępowana solą tetrazolu rozpuszczoną w pożywce bakteryjnej (0,15 mg/ml). Komórki umieszcza się następnie w suszarce w 37°C na okres 4 godzin. Mitochondrialne dehydrogenazy kwasu bursztynowego żywych komórek redukują sól tetrazolu do niebieskiego formazanu, którego gęstość optyczną, po rozpuszczeniu w DMSO, mierzy się w 540 nm. Gęstość ta jest linearnie skorelowana z liczbą żywych komórek (Manthorpe i in., Dev. Brain Res., 1988, 25: 191-198).

PL 192 926 B1

Różnicę między grupami zawierającymi badane związki i próbkami wzorcowymi określono za pomocą analizy statystycznej z zastosowaniem badania dwustronnego Dunnetta (two-tailed Dunnett t-test).

W tym ostatnim badaniu związki o wzorze (I) okazały się równie aktywne lub bardziej aktywne niż związki opisane w EP-0 458 696. Skuteczność pewnych związków o wzorze (I) co się tyczy czasu przeżycia neuronów była dwukrotnie większa w stosunku do związku A opisanego w EP-0 458 696.

Dzięki tej dużej aktywności neuroochronnej i słabej toksyczności odpowiedniej przy stosowaniu ich jak leki, związki o wzorze (I), jak również ich addytywne sole akceptowane pod względem farmaceutycznym, stosuje się w wytwarzaniu kompozycji farmaceutycznych zalecanych w leczeniu i/lub profilaktyce wszystkich chorób, w których występuje zwyrodnienie neuronalne. Związki według wynalazku można stosować pojedynczo lub łącznie lub w powiązaniu z innymi składnikami aktywnymi działającymi na centralny układ nerwowy, na przykład, środkami hamującymi acetylocholinoesterazę, selektywnymi środkami naśladującymi działanie acetylocholiny M1, środkami antagonistycznymi NMDA, środkami nootropowymi, takimi jak piracetam, szczególnie przy następujących wskazaniach: zaburzenia pamięci, demencja naczyniowa, zaburzenia będące następstwem zapalenia mózgu, zaburzenia poapoplektyczne, zespoły pourazowe spowodowane urazem czaszki, zaburzenia będące pochodną anoksji mózgowej, choroba Alzheimera, demencja starcza, demencja podkorowa, taka jak pląsawica Huntingtona i choroba Parkinsona, demencja spowodowana AIDS, neuropatie pochodne stanów chorobowych lub uszkodzenia nerwów współczulnych lub czuciowych oraz choroby mózgowe, takie jak obrzęk mózgu, zwyrodnienia kręgowo-móżdżkowe, zwyrodnienia neuronów ruchowych, jak na przykład, stwardnienie zanikowe boczne.

Związki wynalazku można podawać odpowiednio drogą doustną, pozajelitową, podjęzykową lub przezskórną. Ilość składnika aktywnego podawanego w leczeniu zaburzeń mózgowych i neuronalnych według metody niniejszego wynalazku zależy od charakteru leczonego schorzenia oraz tego, jak jest ono poważne, a także wagi ciała chorego. Tym niemniej, korzystne dawki jednostkowe zawierają ogólnie od 0,25 do 700 mg, korzystnie od 0,5 do 300 mg, korzystniej od 1 do 150 mg, na przykład, między 2 i 50 mg, to znaczy, 2,5,10,15,20,25,30,40 lub 50 mg produktu. Zwykle dawki jednostkowe będą podawane jeden raz lub kilka razy dziennie, na przykład 2,3,4, lub 5 razy dziennie, korzystnie jeden do trzech razy dziennie, przy czym dawka całkowita przeznaczona dla człowieka zawiera się między 0,5 i 1400 mg dziennie, korzystnie między 1 i 900 mg dziennie, na przykład, od 2 do 500 mg, najbardziej odpowiednie są to dawki od 2 do 200 mg dziennie.

Związki według wynalazku oraz kompozycje zawierające przedmiotowe związki znajdują zastosowanie do leczenia demencji starczej typu Alzheimera. Pacjentowi cierpiącemu na tę chorobę podaje się skuteczna dawkę związku o wzorze (I) lub jednej z jego soli akceptowanych pod względem farmaceutycznym, oraz skutecznej dawki związku zalecanego w leczeniu objawowym DAT lub jednej z jego soli akceptowanych pod względem farmaceutycznym. Związki te podawane są równocześnie, jeden po drugim lub w pewnych odstępach czasu. Skuteczne dawki składników aktywnych mogą być zawarte w oddzielnych jednostkowych postaciach farmaceutycznych leku lub jeśli składniki aktywne są podawane równocześnie, korzystnie oba składniki aktywne są zawarte w jednej postaci farmaceutycznej leku.

W kompozycjach farmaceutycznych niniejszego wynalazku przeznaczonych do podawania zwierzętom i ludziom w leczeniu wyżej wymienionych chorób drogą doustną, podjęzykową, podskórną, domięśniową, dożylną, przezskórną lub doodbytniczą, składnik aktywny może być stosowany w jednostkowych postaciach podawania leku, a mianowicie takich jak, na przykład, w postaci liofilizowanej, bądź w mieszaninie ze standardowymi nośnikami farmaceutycznymi. Odpowiednie jednostkowe postacie podawania leku obejmują postacie podawane drogą doustną, takie jak tabletki ewentualnie podzielone, kapsułki, leki w proszku, granulki i roztwory lub zawiesiny doustne, postacie podawania leku drogą podjęzykową i podpoliczkową, postacie podawania leku drogą podskórną, domięśniową lub dożylną, postacie podawania leku miejscowo i postacie podawania leku drogą doodbytniczą.

Gdy wytwarza się kompozycję stałą w postaci tabletek miesza się główny składnik aktywny z podłożem farmaceutycznym, takim jak żelatyna, skrobia, laktoza, stearynian magnezu, talk, guma arabska lub tym podobne. Tabletki można powlec sacharozą lub innymi odpowiednimi materiałami lub ponadto można je poddać odpowiedniej obróbce tak, aby miały przedłużone lub spowolnione działanie i aby uwalniały w sposób ciąg ły określoną ilość składnika aktywnego.

Mieszając składnik aktywny z rozcieńczalnikiem i wlewając otrzymaną mieszaninę do miękkich lub twardych kapsułek otrzymuje się preparat w postaci kapsułek.

PL 192 926 B1

Preparat w postaci syropu lub eliksiru może zawierać składnik aktywny razem z środkiem słodzącym, korzystnie niekalorycznym, metylparaben i propylparaben jako środki antyseptyczne, jak również środek smakowy i odpowiedni barwnik.

Preparaty w proszku lub granulki dyspergujące w wodzie mogą zawierać składnik aktywny w mieszaninie ze środkami dyspergującymi lub środkami zwilżającymi lub środkami przeprowadzającymi do zawiesiny, jak poliwinylopirolidon, jak również ze środkami słodzącymi lub korektorami smaku.

W przypadku podawania leku drogą doodbytniczą , stosuje się czopki, które wytwarza się ze środkami wiążącymi, które rozpuszczają się w temperaturze odbytu, takimi jak na przykład, masło kakaowe lub glikole polietylenowe.

W przypadku podawania leku drogą pozajelitową stosuje się wodne zawiesiny, sł one roztwory lub roztwory sterylne i wstrzykiwane, które zawierają środki dyspergujące i/lub zwilżające, kompatybilne pod względem farmakologicznym, na przykład, glikol propylenowy lub glikol butylenowy.

Składnik aktywny może mieć również postać mikrokapsułek, ewentualnie z jednym lub kilkoma nośnikami lub dodatkami.

W kompozycjach farmaceutycznych według niniejszego wynalazku składnik aktywny może mieć również postać związku włączeniowego w cyklodekstrynach, ich eterach lub estrach.

Następujące przykłady lepiej ilustrują wynalazek, bynajmniej go nie ograniczając.

P r z y k ł a d 1

1-(2,2-dwufenyloetylo)-4-(3-trójfluorometylofenylo)-1,2,3,6-czterohydropirydyna i jej chlorowodorek

1a/ 1-(a,a-dwufenyloacetylo)-4-(3-trójfluorometylofenylo)-1,2,3,6-czterohydropirydyna

Do mieszaniny 8 g (0,035 mola) 4-(3-trójfluorometylofenylo)-1,2,3,6-czterohydropirydyny, 50 ml chlorku metylenu i 4,96 ml trójetyloaminy dodaje się po kropli w temperaturze 0/+5°, 8 g chlorku β,β-dwufenyloacetylowego w 50 ml chlorku metylenu. Całość miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze otoczenia, odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, traktuje pozostałość eterem etylowym, przemywa za pomocą wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego 0,2 M, w wodzie, za pomocą wodnego roztworu węglanu sodowego i dodatkowo wody. Suszy się na siarczanie sodowym i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 5 g związku tytułowego.

1b/ 1-(2,2-dwufenyloetylo)-4-(3-trójfluorometylofenylo)-1,2,3,6-czterohydropirydyna i jej chlorowodorek

Do mieszaniny 0,7 g wodorku glinu i litu w 10 ml eteru etylowego dodaje się po kropli w 25°C roztwór 5 g (0,012 mola) produktu otrzymanego na etapie poprzednim w 50 ml eteru etylowego. Miesza się w temperaturze otoczenia w ciągu 1 godziny. Dodaje się po kropli 5 ml wody. Oddziela się dwie fazy, suszy fazę organiczną na siarczanie sodowym i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się w ten sposób 1-(2,2-dwufenyloetylo)-4-(3-trójfluorometylofenylo)-1,2,3,6-czterohydro-pirydynę. Otrzymuje się chlorowodorek za pomocą roztworu eteru etylowego nasyconego kwasem chlorowodorowym. Krystalizuje się w 150 ml octanu etylu. Temperatura topnienia (chlorowodorek) 207-210°C.

P r z y k ł a d 2

1-[2,2-(4,4'-dwuchlorodwufenylo)etylo]-4-(3-trójfluorometylofenylo)-1,2,3,6-czterohydropirydyna i jej szczawian

2a/ aldehyd a,a-(4,4'-dwuchlorodwufenylo)octowy

Do mieszaniny 5,5 g (0,025 mola) jodku trójmetylosulfoksonium w 10 ml bezwodnego czterowodorofuranu dodaje się porcjami 0,75 g (0,025 mola) wodorku sodowego w 80% w oleju. Całość podgrzewa się do 55°C w ciągu 6 godzin i dodaje się 6 g (0,025 mola) 4,4'-dwuchlorobenzofenonu w 10 ml bezwodnego czterowodorofuranu. Mieszaninę miesza się w 55°C przez noc, wlewa do wody, ekstrahuje eterem etylowym, suszy fazę organiczną na siarczanie sodowym i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Rozpuszcza się pozostałość w 32 ml toluenu i dodaje 3 ml BF3-EtO. Miesza się w ciągu 2 minut, a następnie pozostawia na 3 minuty. Przemywa się dwukrotnie wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodowego, suszy fazę organiczną na siarczanie sodowym i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się olej, który oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym wymywając za pomocą mieszaniny heksan/octan etylu = 9/1. Otrzymuje się związek tytułowy.

2b/ 1-[2,2-(4,4'-dwuchlorodwufenylo)etylo]-4-(3-trójfluorometylofenylo)-1,2,3,6-czterohydropirydyna i jej szczawian

W temperaturze 0/+5°C miesza się 1,3 g (0,0045 mola) produktu otrzymanego na etapie poprzednim, 1,2 g (0,0053 mola) 4-(3-trójfluorometylofenylo)-1,2,3,6-czterohydropirydyny, 21 ml metanolu, 0,8 ml lodowatego kwasu octowego i 0,5 g bezwodnego octanu sodowego. W tej samej temperaturze dodaje się do mieszaniny 0,76 g (0,0121 mola) cyjanoborowodorku sodowego, miesza się w ciągu

PL 192 926 B1

1,5 godziny w niskiej temperaturze, następnie w temperaturze otoczenia przez noc. Dodaje się po kropli 5 ml stężonego kwasu chlorowodorowego, miesza się w ciągu 10 minut, odparowuje metanol i traktuje pozostałość w mieszaninie octan etylu/rozcieńczony wodny roztwór NH4OH. Oddziela się dwie fazy, suszy fazę organiczną na siarczanie sodowym i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się olej, który oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym wymywając za pomocą mieszaniny heksan/octan etylu = 9/1. Otrzymuje się związek tytułowy w postaci zasady. Szczawian otrzymuje się za pomocą kwasu szczawiowego w izopropanolu. Temperatura topnienia (szczawian) 187-189°C.

P r z y k ł a d 3

1-[2,2-(3,3'-bistrójfluorometylodwufenylo)etylo]-4-(3-trójtluorometylofenylo)-1,2,3,6-czterohydropirydyna i jej szczawian

3a/ aldehyd a,a-(3,3'-bistrójfluorometylodwufenylo)octowy

Postępując w sposób opisany w Przykładzie 2a, lecz stosując 3,3'-bistrójfluorometylobenzofenon, otrzymuje się związek tytułowy.

3b/ 1-[2,2-(3,3-bistrójfluorometylodwufenylo)etylo]-4-(3-trójfluorometylofenylo)-1,2,3,6-czterohydropirydyna i jej szczawian

Postępując w sposób opisany w Przykładzie 2b, lecz stosując produkt otrzymany na etapie poprzednim, zamiast aldehydu a,a-(4,4'-dwuchlorodwufenylo)octowego otrzymuje się związki tytułowe. Temperatura topnienia (szczawian) 194-196°C.

P r z y k ł a d 4

1-[2,2-(4,4'-dwumetoksydwufenylo)etylo]-4-(3-trójfluorometylofenylo)-1,2,3,6-czterohydropirydyna i jej chlorowodorek

4a/ aldehyd a,a-(4,4-dwumetoksydwufenylo)octowy

Postępując w sposób opisany w Przykładzie 2a, lecz stosując 4,4'-dwumetoksybenzofenon, otrzymuje się związek tytułowy.

4b/ 1-[2,2-(4,4-dwumetoksydwufenylo)etylo]-4-(3-trójfluorometylofeynlo)-1,2,3,6-czterohydropirydynę i jej chlorowodorek

Postępując w sposób opisany w Przykładzie 2b, lecz stosując produkt otrzymany na etapie poprzednim zamiast aldehydu a,a-(4,4'-dwuchlorodwufenylo)octowego, otrzymuje się związki tytułowe. Temperatura topnienia (chlorowodorek) 214-216°C.

P r z y k ł a d 5

1-[2-(4-fluorofenylo)-2-fenyloetylo]-4-(3-trójfluorometylofenylo)-1,2,3,6-czterohydropirydyna i jej chlorowodorek

5a/ aldehyd α-4-fluorofenylo-e-fenylooctowy

Postępując w sposób opisany w Przykładzie 2a, lecz stosując 4-fluorobenzofenon, otrzymuje się związek tytułowy.

5b/ 1-[2-(4-fluorofenylo)-2-fenyloetylo]-4-(3-trójfluorometylofenylo)-1,2,3,6-czterohydropirydyna i jej chlorowodorek

Postępując w sposób opisany w Przykładzie 2b, lecz stosując produkt otrzymany na etapie poprzednim zamiast aldehydu a,a-(4,4'-dwuchlorodwufenylo)octowego, otrzymuje się związki tytułowe. Temperatura topnienia (chlorowodorek) 206-208°C.

P r z y k ł a d 6

1-(3,3-dwufenylopropylo)-4-(3-trójfluorometylofenylo)-1,2,3,6-czterohydropirydyna i jej chlorowodorek

Postępując w sposób opisany w Przykładzie 1b, lecz stosując techniczny kwas 3,3-dwufenylopropionowy (Aldrich, numer D21,165-6) zamiast kwasu 2,2-dwufenylooctowego, otrzymuje się związki tytułowe. Temperatura topnienia (chlorowodorek) 176-178°C.

P r z y k ł a d 7

1-[2,2-(4,4'-dwuchlorodwufenylo)etylo]-4-(6-chloropiryd-2-ylo)-1,2,3,6-czterohydropirydyna i jej chlorowodorek

Postępując w sposób opisany w Przykładzie 2b, lecz stosując 4-(6-chloropiryd-2-ylo)-1,2,3,6czterohydropirydynę zamiast 4-(3-trójfluorometylofenylo)-1,2,3,6-czterohydropirydyny, otrzymuje się związek tytułowy. Temperatura topnienia (chlorowodorek) 230-232°C.

P r z y k ł a d 8

Chlorowodorek 1-[2,2-(4,4'-dwufluorodwufenylo)etylo]-4-(3-trójfluorometylofenylo)-1,2,3,6-czterohydropirydyny

PL 192 926 B1

Postępując w sposób opisany w Przykładzie 2, lecz stosując 4,4'-dwufluorobenzofenon zamiast 4,4'-dwuchlorobenzofenonu, otrzymuje się 1-[2,2-(4,4'-dwufluorodwufenylo)etylo]-4-(3-trójfluorometylofenylo)-1,2,3,6-czterohydropirydynę.

Otrzymuje się chlorowodorek za pomocą roztworu kwasu chlorowodorowego w izopropanolu. Otrzymuje się związek tytułowy. Temperatura topnienia 173-175°C.

P r z y k ł a d 9

Chlorowodorek 1-[2,2-(4,4'-dwuchlorodwufenylo)etylo]-4-(2-trójfluorometylofenylo)-1,2,3,6-czterohydropirydyny

9a/ Chlorowodorek 4-hydroksy-4-(2-trójfluorometylofenylo)piperydyny

Miesza się 3,25 g (0,135 mola) Mg ze szczyptą I2 i dodaje się po kropli roztwór 30,4 g (0,135 mola) 2-bromo-1-trójfluorometylobenzenu w 125 ml THF. Miesza się w ciągu godziny w temperaturze otoczenia i dodaje po kropli 10,1 g (0,041 mola) benzylopiperydonu. Miesza się w ciągu godziny w temperaturze otoczenia i dodaje do mieszaniny nasycony roztwór chlorku amonowego. Ekstrahuje za pomocą eteru etylowego, suszy fazę organiczną i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym wymywając za pomocą mieszaniny cykloheksan/octan etylu. Otrzymuje się 6,8 g 1-benzylo-4-hydroksy-4-(2-trójfluorometylofenylo)pirydyny, którą uwodarnia się w 75 ml etanolu w 95% przy kwaśnym pH przez dodanie kwasu chlorowodorowego, za pomocą 0,7 g Pd/C w 10%, ogrzewając w temperaturze 60°C w ciągu 8 godzin. Odsą cza się katalizator i otrzymuje w ten sposób 2,1 g produktu tytułowego. Temperatura topnienia 247-251°C.

9b/ Chlorowodorek 4-(2-trójfluorometylofenylo)-1,2,3,6-czterohydropirydyny

Rozpuszcza się 2,0 g (0,007 mola) produktu otrzymanego na etapie poprzednim w 12 ml lodowatego kwasu octowego. Dodaje się po kropli 3 ml stężonego kwasu siarkowego. Całość ogrzewa się w 100°C w cią gu dwóch godzin, wlewa się na lód, dodaje do mieszaniny stężony roztwór NaOH, aż do uzyskania zasadowego pH i ekstrahuje się w chlorku metylenu. Suszy się fazę organiczną i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Traktuje się produkt w 15 ml izopropanolu i otrzymuje się 4-(2-trójfluorometylofenylo)-1,2,3,6-czterohydropirydynę. Otrzymuje się chlorowodorek za pomocą roztworu kwasu chlorowodorowego w izopropanolu. Otrzymuje się 0,9 g związku tytułowego. Temperatura topnienia 213-215°C.

9c/ Chlorowodorek 1-[2,2-(4,4'-dwuchlorodwufenylo)etylo]-4-(2-trójfluorometylofenylo)-1,2,3,6-czterohydropirydyny

W temperaturze 0/+5°C miesza się 0,5 g (0,0022 mola) produktu otrzymanego na etapie poprzednim w postaci zasady, 9 ml metanolu, 0,33 ml lodowatego kwasu octowego i 0,2 g bezwodnego octanu sodowego. W tej samej temperaturze dodaje się do mieszaniny 0,5 g (0,0019 mola) aldehydu a,a-(4,4'-dwuchlorodwufenylo)octowego otrzymanego według Przykładu 2a, następnie 0,33 g cyjanoborowodorku sodowego, miesza się w ciągu 1,5 godziny w niskiej temperaturze, następnie w temperaturze otoczenia przez noc. Dodaje się po kropli 2,1 ml stężonego kwasu chlorowodorowego, miesza w ciągu 15 minut, odparowuje metanol i traktuje pozostałość w mieszaninie octan etylu/rozcieńczony wodny roztwór NH4OH. Suszy się fazę organiczną i dodaje roztwór izopropanolu nasycony kwasem chlorowodorowym oraz odparowuje się rozpuszczalnik. Otrzymuje się 0,48 g związku tytułowego, który krystalizuje w octanie etylu. Temperatura topnienia (chlorowodorek) 229-230°C.

Zastrzeżenia patentowe

Claims

1. Związek o wzorze (I), w którym

Y oznacza -CH- lub -N-; R1 oznacza chlorowiec lub grupę CF3; R2 i R3 każdy oznacza atom wodoru; n oznacza 0 lub 1;

PL 192 926 B1

2. Związek według zastrz. 1, w którym Y oznacza CH i R1 jest CF3, albo Y oznacza N i R1 oznacza Cl.

3. Związek według zastrz. 2, w którym R1 jest w pozycji 3 pierścienia pirydynowego.

4. Związek według zastrz. 1, albo 3, w którym Ph1 i Ph2 są takie same.

5. Związek według zastrz. 1, wybrany spośród;

1-(2,2-dwufenyloetylo)-4-(3-trójfluorometylofenylo)-1,2,3,6-czterohydropirydyny;

1-[2,2-(4,4'-dwuchlorodwufenylo)etylo]-4-(3-trójfluorometylofenylo)-1,2,3,6-czterohydropirydyny;

1-[2,2-(3,3'-bistrójfluorometylodwufenylo)etylo]-4-(3-trójfluorometylofenylo)-1,2,3,6-czterohydropirydyny;

1-[2,2-(4,4'-dwumetoksydwufenylo)etylo]-4-(3-trójfluorometylofenylo)-1,2,3,6-czterohydropirydyny;

1-[2-(4-fluoro-fenylo)-2-fenyloetylo]-4-(3-trójfluorometylofenylo)-1,2,3,6-czterohydropirydyny;

1-(3,3-dwufenylopropylo)-4-(3-trójfluorometylofenylo)-1,2,3,6-czterohydropirydyny;

1-[2,2-(4,4'-dwuchlorodwufenylo)etylo]-4-(6-chloropiryd-2-ylo)-1,2,3,6-czterohydropirydyny, oraz ich soli.

6. Sposób wytwarzania związków o wzorze (I) określonych w zastrz. 1, ich soli, znamienny tym, że (a) arylo-1,2,3,6-czterohydropirydynę o wzorze (II) w którym Y oznacza -CH- lub -N-; R1 oznacza chlorowiec lub grupę CF3, poddaje się reakcji z kwasem o wzorze (III), w którym

R2 i R3 każdy oznacza atom wodoru; n oznacza liczbę 0 lub 1; Ph1 i Ph2 każdy niezależnie oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną chlorowcem, grupą CF3, lub (C1-C4)alkoksy, lub jedną z jego pochodnych funkcyjnych;

(b) redukuje się karbonyl pośredni o wzorze (IV), i

7. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera związek określony tak jak w zastrzeżeniu 1.