NO313282B1 - Difenylalkyl-tetrahydropyridiner, fremgangsmåter for deres fremstilling og farmasöytiske blandinger inneholdende dem - Google Patents

Difenylalkyl-tetrahydropyridiner, fremgangsmåter for deres fremstilling og farmasöytiske blandinger inneholdende dem Download PDF

Info

Publication number
NO313282B1
NO313282B1 NO19992870A NO992870A NO313282B1 NO 313282 B1 NO313282 B1 NO 313282B1 NO 19992870 A NO19992870 A NO 19992870A NO 992870 A NO992870 A NO 992870A NO 313282 B1 NO313282 B1 NO 313282B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
tetrahydropyridine
formula
compound
salts
trifluoromethylphenyl
Prior art date
Application number
NO19992870A
Other languages
English (en)
Other versions
NO992870D0 (no
NO992870L (no
Inventor
Marco Baroni
Rosanna Cardamone
Jacqueline Fournier
Umberto Guzzi
Original Assignee
Sanofi Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Synthelabo filed Critical Sanofi Synthelabo
Publication of NO992870D0 publication Critical patent/NO992870D0/no
Publication of NO992870L publication Critical patent/NO992870L/no
Publication of NO313282B1 publication Critical patent/NO313282B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye 4-substituerte gem-difenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridiner med nevrotrofisk og nevrobeskyttende aktivitet, en fremgangsmåte for deres fremstilling og farmasøytiske preparater som inneholder dem.
EP-0 458 696 beskriver anvendelse av et 1-(2-naftyletyl)-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin for fremstilling av droger ment for behandling av cerebrale og nevronale forstyrrelser.
Det er nå funnet at visse gem-difenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridiner substituert med en fenyl- eller pyridylgruppe utøver en nevrotrofisk virkning på nervesystemet som er lik virkningen av nervevekstfaktor (NGF), og kan gjenskape funksjonen av ødelagte celler eller celler som oppviser anomalier i sine fysiolog-iske funksjoner.
I henhold til ett av sine trekk vedrører derfor foreliggende oppfinnelse gem-difenylalkyl-1-2,3,6-tetrahydropyridiner med formel (I):
hvor:
Y er-CH-eller-N-;
Ri er et halogen eller en CF3;
R2og R3er hver hydrogen;
n er 0 eller 1; og
Phi og Ph2er hver uavhengig usubstituert, eller monosubsitutert med halogen, CF3eller C-i-C6-alkoksy fenylgruppe;
og dets salter og solvater og dets kvaternære ammoniumsalter.
Fordelaktige forbindelser i henhold til foreliggende oppfinnelse er slike med formel (I) hvor Y er CH og Ri er CF3og slike med formel (I) hvor Y er N og Ri er Cl.
Blant disse forbindelser er de med formel (I) hvor, i tillegg, R2og R3begge er hydrogene og n er 0 eller 1, spesielt fordelaktige.
Spesielt fordelaktige forbindelser er representert ved formel (I'):
hvor R-T er CF3og Y' er CH, eller R-T er Cl og Y' er N, og n er null eller 1, mens Phiog Ph2er som definert ovenfor.
I formlene (I) og (I') er Phiog Ph2fortrinnsvis identiske, men de kan også være forskjellige, hvilket innebærer eksistens av et chiralt karbonatom.
Fordelaktig er Phiog Ph2hver uavhengig en fenylgruppe; en fenylgruppe som er monosubstituert i 2-, 3- eller 4-posisjon med et fluor- eller kloratom eller med trifluormetyl-, metoksy- eller etoksygruppe og dets salter, solvater eller kvaternære ammoniumsalter.
Hvis Phiog Ph2er forskjellige, er fortrinnsvis en av fenylgruppene usubstituert og den annnen monosubstituert i 2-, 3- eller 4-posisjon som angitt ovenfor.
I foreliggende beskrivelse betegner uttrykker "(Ci-C3)alkyl" metyl-, etyl-, n-propyl- og/-propyl-gruppene.
Betegnelsen "alkoksy" betyr en hydroksylgruppe substituert med en (CrC4)alkylgruppe.
Følgende forbindelser er spesielt foretrukket:
- 1-(2,2-difenyletyl)-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; -1 -[2,2-(4,4'-diklordifenyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; -1 -[2,2-(3,3'-bistrifluormetyldifenyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; - 1-[2,2-(4,4,-dimetoksydifenyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; - 1-[2-(4-fluorfenyl)-2-fenyletyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; -1 -(3,3-difenylpropyl)-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; -1 -[2,2-4,4'-diklordifenyl)etyl]-4-(6-klorpyrid-6-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;
og deres salter, solvater eller kvaternære ammoniumsalter.
I henhold til et annet av sine trekk vedrørende foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formel (I), deres salter eller solvater og deres kvaternære ammoniumsalter, og fremgangsmåten erkarakterisert vedat:
(a) et aryl-1,2,3,6-tetrahydropyridin med formel (II):
hvor Y og Ri er som definert ovenfor, omsettes med en syre med formel
(III):
hvor n, R2, R3, Phiog Ph2er som definert ovenfor, eller et av dens funksjonelle derivater;
(b) mellomprodukt-karbonyl med formel (IV):
blir redusert; og
(c) den resulterende forbindelse med formel (I) blir isolert og eventuelt omdannet til et av sine salter eller solvater eller et av sine kvaternære ammoniumsalter.
Reaksjonen i trinn (a) kan bekvemt utføres i et organisk løsningsmiddel ved en temperatur mellom -10°C og tilbakeløpstemperaturen til reaksjonsblandingen; reaksjonen blir fortrinnsvis utført ved lav temperatur.
Reaksjonsløsningsmidlet som anvendes, er fortrinnsvis et halogenert løsningsmiddel, f.eks. metylklorid, dikloretan, 1,1,1-trikloretan, kloroform eller lignende, eller en alkohol så som metanol eller etanol, men det er også mulig å anvende andre organiske løsningsmidler som er forlikelige med de anvendte reaktanter, f.eks. dioksan, tetrahydrofuran eller et hydrokarbon, f.eks. heksan.
Reaksjonen kan bekvemt utføres i nærvær av en proton-akseptor, f.eks. et alkalimetallkarbonat eller et tertiært amin. Passende funksjonelle derivater av syren med formel (III) som kan anvendes, er den frie syre, som kan være aktivert (f.eks. med BOP), anhydridet, et blandet anhydrid, en aktivert ester eller et syrehalogenid, fortrinnsvis kloridet eller bromidet. Blant de aktiverte estere foretrekkes spesielt p-nitrofenylesteren, men metoksyfenyl, trityl, benzhydryl og lignende estere er også egnet.
Reduksjonen av trinn (b) kan bekvemt utføres ved hjelp av passende reduksjonsmidler, f.eks. aluminiumhydrider eller et komplekst hydrid av litium og aluminium, i et inert organisk løsningsmiddel, ved en temperatur mellom 0°C og tilbakeløpstemperaturen for reaksjonsblandingen, i henhold til de vanlige teknikker.
"Inert organisk løsningsmiddel" forstås som betydningen av et løsningsmiddel som ikke interferer med reaksjonen. Eksempler på slike løsningsmidler er etere, f.eks. dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan eller 1,2-dimetoksyetan.
Forbindelsen med formel (I) som oppnås, blir isolert ved de konvensjonelle teknikker og eventuelt omdannet til et av dens syreaddisjonssalter; alternativt, hvis en syregruppe er til stede, muliggjør den amfotære karakter av forbindelsen at saltene separeres enten med syrer eller med baser.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også et farmasøytisk preparat som inneholder som aktivt prinsipp, en forbindelse som angitt i hvilket som helst av kravene 1 til 5.
Hvis saltene av forbindelsen med formel (I) fremstilles for administrering som droger, må syrene eller basene som anvendes, være farmasøytisk akseptable; hvis salter av forbindelsen med formel (I) fremstilles for et annet formål, f.eks. for å forbedre rensningen av produktet eller forbedre å utføre analytiske assays, så kan enhver syre eller base bli anvendt.
Eksempler på saltene med farmasøytisk akseptable syrer er slike med mineralsyrer, f.eks. hydrokloridet, hydrobromidet, boratet, fosfatet, sulfatet, hydrogensulfatet, hydrogenfosfatet og dihydrogenfosfatet, og slike med organiske syrer, f.eks. citrat, benzoat, askorbat, metylsulfat, naftalen-2-sulfonat, pikrat, fumarat, maleat, malonat, oksalat, suksinat, acetat, tartrat, mesylat, tosylat, isetionat, a-glycerofosfat, glukose-1 -fosfat, etc.
Eksempler på salter med farmasøytisk akseptable baser er slike med alkalimetaller eller jordalkalimetaller, f.eks. natirum, kalium, kalsium og magnesium, og slike med organiske baser, f.eks. aminer, basiske aminosyrer (lysin, arginin, histidin), trometamol, N-metylglutamin,etc.
Utgangsaminene med formel (II) hvor Y er CH, er kjente forbindelser, eller de kan fremstilles ved metoder som er analoge med dem som anvendes for å fremstille de kjente forbindelser.
Utgangsaminene med formel (II) hvor Y er N kan fremstilles ved å omsette det passende 2-halogenopyridin med formel (p): hvor Ri er som definert ovenfor, og Hal er et halogenatom, med et 1,2,3,6-tetrahydropyridin med formel (q):
hvor P° er en beskyttedne gruppe, f.eks. benzylgruppen, og Z er en substituent som tillater den nucleofile substitusjon av pyridinhalogenet. Eksempler på slike substituebter er trialkylstannaner, f.eks. tributylstannan, eller Grignard-forbindelser.
1,2,3,6-tetrahydropyridinet blir deretter avbeskyttet ved kløvning av den beskyttende gruppe under passende betingelser.
Syrene med formel (III) hvor n er 1, kan fremstilles ved en Wittig-reaksjon hvor:
a) et passende benzofenon med formel (r):
hvor Phiog Ph2er som definert ovenfor, omsettes med en forbindelse med
formel (s):
i henhold til Wittig-reaksjonen (som f.eks. beskrevet i J. Med. Chem., 1996,
39(11), 2197-2206),
b) mellomproduktet med formel (t):
blir deretter katalytisk redusert i nærvær av en katalysator, f.eks. Pd/C og
c) mellomproduktet med formel (u):
blir eventuelt alkylert i a-posisjonen i forhold til ester-karbonylet, i henhold til de kjente metoder, hvis det er ønsket å fremstille forbindelser med formel (I) hvor R2og R3er noe annet enn hydrogen, og esteren med formel (v):
blir hydrolisert for å gi syren med formel (III) hvor n er 1.
Syrene med formel (III) hvor n er 0, kan fremstilles ut fra det passende benzofenon med formel (r): hvor Phiog Ph2er som definert ovenfor, ved omsetning med trimetylsulfoksoniumiodid og oksydasjon av mellomprodukt-aldehydet med formel (w):
i henhold til den metode som er beskrevet i J. Am. Chem. Soc, 1990,112 (18), 6690 - 6695, slik at man får en tilsvarende syre.
I en annen fremgangsmåte kan også forbindelsene med formel (I) hvor n er 0, bli fremstilt ved omsetning av et aryl-1,2,3,6-tetrahydropyridin med formel (II):
hvor R-i og Y er som definert ovenfor,
med et aldenyd med formel (w) ovenfor i nærvær av et reduksjonsmiddel, f.eks. natriumcyanoborhydrid, i henhold til de kjente teknikker.
Aktiviteten til forbindelsene med formel (I) på nervesystemet blir demonstrert i in vitro- og in wVo-studier i henhold til de metoder som er beskrevet i EP-0 458 696 og, for evaluering av den nevronale overlevelse, ved hjelp av en in wfro-overlevelsestest utført ved anvendelse av nevroner isolert fra disseksjoner av den septale region i rotteembryoer.
I denne test fjernes den septale region fra 17- til 18-dager gamle rotteembryoer under et dissekeringsmikroskop under sterile betingelser, blir deretter oppløst i et trypsin/EDTA-medium. Den cellulære suspensjon anbringes i en dyrkningskolbe i et DME/Ham's F12 (v:v) medium (Dulbecco Modified Eagle's medium/Ham's F12 næringsblanding - R.G. Ham, Prdoc. Nat. Sei., 1965, 53, 288) som inneholder 5% kalveserum og 5% hesteserum, og holdes ved 37°C i 90 minutter. Denne behandling gjør det mulig å fjerne de ikke-nevronale celler.
Nevroblastene blir deretter inokulert i en rate av 17 x 104 celler/cm<2>inn i et ikke-serumkulturmedium som består av DME/HarrTs F12 medium som inneholder selen (30 nM) og transferrin (1,25^M) i brønnene til en titerplate. Hver brønn er blitt behandlet med poly-L-lysin på forhånd. De inokulerte plater blir anbrakt i en inkubator i tørkeskapet (37°C, 5% C02).
Testforbindelsene blir oppløst i DMSO og fortynnet med kulturmediet etter behov.
Nevroblastene holdes i plater som inneholder testforbindelsen eller det tilsvarende løsningsmiddel i 4 dager, uten at mediet endres.
Etter 4 dager erstattes mediet med et tetrazoliumsalt oppløst i kulturmediet (0,15 mg/ml). Cellene blir deretter anbrakt i tørkeskapet ved 37°C i 4 timer. De mitokondriale suksinat-dehydrogenaserfra de levende celler reduserer tetrazoliumsaltet til formazanblått, hvis optiske idensitet måles ved 540 nm etter oppløsning i DMSO. Denne densitet har en lineær korrelasjon med antallet av levende celler (Manthorpe et al., Dev. Brain Res., 1988, 25,191 -198).
Differansen mellom de grupper som inneholder testforbindelsene og kontrollprøvene, ble evaluert ved statistisk analyse ved anvendelse av den to-halede Dunnett t-test.
I nevnte test ble forbindelsene med formel (I) funnet å være så aktive som, eller mer aktive enn, de forbindelser som er beskrevet i EP-0 458 696, idet effektiviteten av visse forbindelser med formel (I) med hensyn til nevronal overlevelse er dobbelt så stor som for forbindelse A beskrevet i EP-0 458 696.
I kraft av denne potente nevrobeskyttende aktivitet og deres lave toksisitet som er forlikelig med anvendelse som droger, kan forbindelsene med formel (I) og deres farmasøytiske akseptable addisjonssalter, deres solvater og deres kvaternære ammoniumsalter anvendes for fremstilling av farmasøytiske preparater angitt i behandlingen og/eller profilaksen av alle sykdommer som involverer nevronal degenerering. Mer spesielt kan forbindelsene i henhold til oppfinnelsen anvendes enten som de er eller i co-administrering eller assosiasjon med andre aktive prinsipper som virker på CNS, f.eks. acetylkolinesterase-inhibitorer, selektive Ml-cholinomimetikere, NMDA-antagonister og nootropikere, f.eks. piracetam, spesielt i de følgende indikasjoner: hukommelsesforstyrrelser, vaskulær demens, postencefalitiske forstyrrelser, postaproplektiske forstyrrelser, post-traumatiske syndromer som skyldes en kranietraumatisme, forstyrrelser som stammer fra cerebral anoksia, Alzheimers sykdom, senil demens, subcortikal demens, f.eks. Huntingtons chorea og Parkinsons sykdom, demens forårsaket av AIDS, nevropati som stammer fra morbiditet eller skade på de sympatetiske eller sensoriske nerver, og hjernesykdommer, f.eks. cerebralt ødem, og spinocerebellere degenerasjoner og motor- nevro-degenrasjoner. f.eks. amyotrofisk lateral sklerose.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan passende bli administrert oralt, parenteralt, sublingualt eller transdermalt. Mengden av aktivt prinsipp som skal administreres ved behandling av cerebrale og nevronale forstyrrelser ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen, avhenger av naturen og alvorligheten av de plager som skal behandles og av pasientenes vekt. Allikevel vil de foretrukne enhetsdoser generelt omfatte fra 0,25 til 700 mg, fordelaktig fra 0,5 til 300 mg og fortrinnsvis fra 1 til 150 mg, f.eks. mellom 2 og 50 mg, i.e. 2, 5, 10,15, 20, 25, 30, 40 eller 50 mg av produkt. Disse enhetsdoser vil normalt bli administrert en eller flere ganger pr. dag, f.eks. 2, 3,4 eller 5 ganger pr. dag, og fortrinnsvis en til tre ganger pr. dag, idet den totale dose hos mennesker varierer mellom 0,5 og 1400 mg pr. dag, fordelaktig mellom 1 og 900 mg pr. dag, f.eks. fra 2 til 500 mg og mer passende fra 2 til 200 mg pr. dag.
I henhold til et annet av dens trekk vedrører foreliggende oppfinnelse et farmasøytisk preparat som som aktive prinsipper inneholder en forbindelse med formel (I) ovenfor, og en forbindelse indikert i den symptomatiske behandling av senil demens av Alzheimer-type (DAT), eller deres farmasøytisk akseptable salter.
Uttrykket "forbindelse indikert i den symptomatiske behandling av senil demens av Alzheimer-type (DAT)" indikerer et produkt som har evne til å forbedre det symptomatologiske bilde av pasienter som lider av DAT, uten å virke på årsakene til sykdommen.
Eksempler på slike forbindelser er acetylkolinesterase-inhibitorer, Mr muscarin-agonister, nikotin-agonister, NMDA-receptor-antagonister og nootropiker.
Foretrukne acetylkolinesterase-inhibitorer er donepezil og tacrin.
Eksempler på andre acetylkolinesterase-inhibitorer som kan anvendes, er rivastigmin (SDZ-ENA-713), galantamin, metrifonat, eptastigmin, velnacrin og fysosigmin (Drugs, 1997, 53(5), 752 - 768. The Merck Index, 12. utgave).
Andre acetylkolinesterase-inhibitorer er 5,7-dihydro-3-[2-[1-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]etyl]-6H-pyrrolo[3,2-f]-1,2-benzisoxazol-6-on, også katl isopezil (J. Med. Chem., 1995, 38, 2802 - 2808), MDL-73,745 eller zifrosilon (Eur. J. Pharmacol., 1995, 276, 93 - 99) og TAK-147 (J. Med. Chem., 1994, 37, 2292 - 2299).
Eksempler på andre acetylkolinesterase-inhibitorer er slike som er beskrevet i patentsøknader JP 09-095483, WO 97/13754, WO 97/21681, WO 97/19929, ZA 96-04565, US 5,455,245, WO 95-21822, EP 637 586, US 5,401,749, EP 742 207, US 5,547,960, WO 96/20176, WO 96/02524, EP 677 516, JP 07-188177, JP 07-133274, EP 649 846, EP 648 771, JP 07-948370, US 5,391,553, WO 94/29272 og EP 627 400.
I henhold til et foretrukket trekk, inneholder foreliggende oppfinnelse et farmasøytisk preparat som inneholder som aktivt prinsipp, en forbindelse som angitt i et av kravene 1 til 5, og en forbindelse indikert i den symptomatiske behandling av senil demens av Alzheimer-type (DAT), eller deres farmasøytisk akseptable salter.
Eksempler på M-i-reseptor-agonister er milamelin, besipidirin, talsaclidin, xanomelin, UM-796 og YM-954 (Eur. J. Pharmacol., 1990, 187, 479 - 486), 3-[N-(2-dietylamino-2-metylpropyl)-6-fenyl-5-propyl]pyridazinamin, også kalt SR-46559 (Biorg. Med. Chem. Let., 1992, 2, 833 -838), AF-102, CI-979, L-689,660, LU 25-109, S-99 77-2, SB 202,026, tiopilocarpin og WAL 2014 (Pharmacol, Toxicol., 1996,78, 59-68).
I henhold til et annet av dens trekk vedrører oppfinnelsen et farmasøytisk preparat som som aktive prinsipper inneholder en forbindelse med formel (I) og en nikotin-agonist eller deres farmasøytisk akseptable salter.
Eksempler på fordelaktige nikotin-agonister er MKC-231 (Biorg. Med. Chem. Let., 1995, 5(14), 1495 -1500), T-588 (Japan J. Pharmacol., 1993, 62, 81 - 86) og ABT-418 (Br. J. Pharmacol., 1997, 120, 429 - 438).
I henhold til et annet av dens trekk vedrører oppfinnelsen et farmasøytisk preparat som som aktive prinsipper inneholder en forbindelse med formel (I) og en NMDA-receptor-antagonist eller deres farmasøytisk akseptable salter.
Et eksempel på en fordelaktig NMDA-receptor-antagonist er memantin (Arzneim, Forsch., 1991,41, 773 - 780).
I henhold til et annet av dens trekk vedrører oppfinnelsen et farmasøytisk preparat som som aktive prinsipper inneholder en forbindelse med formel (I) og et nootropisk middel eller deres farmasøytisk akseptable salter.
Eksempler på nootropiske midler som kan anvendes i henhold til oppfinnelsen, er netiracetam og nebracetam (Merck Index, 12. utgave).
Dosene av de to assosierte aktive prinispper velges generelt fra de doser av hver droge som ville bli administrert i monoterapi.
I henhold til et ytterligere trekk vedrører oppfinnelsen også en fremgangsmåte for behandling av senil demens av Alzheimer-type som består i å administrere, til en pasient som lider av denne sykdom, en effektiv dose av en forbindelse med formel (I) eller et av dens farmasøytisk akseptable salter og en effektiv dose av en forbindelse indikert i den symptomatiske behandling av DAT, eller et av dens farmasøytisk akseptable salter, idet de nevnte forbindelser administreres samtidig, sekvensielt eller spredd over et tidsrom, og det er mulig at de effektive doser av de aktive prinsipper inneholdes i separate enhetsformer for administrering; alternativt, hvis de to aktive prinsipper blir administrert samtidig, inneholdes de fordelaktig i en enkelt farmasøytisk form.
I de farmasøytiske preparater i henhold til oppfinnelsen for oral, sublingual, subcutan, intramuskulær, intravenøs, transdermal eller rektal administrering, kan det aktive prinsipp bli administrert til dyr og mennesker i enhetsformer for administrering, enten som sådanne, f.eks. i lyofilisert form, eller blandet med konvensjonelle farmasøytiske bærere, for behandling av de ovennevnte plager. De aktuelle enhetsformer for administrering inkluderer orale former, f.eks. tabletter, som kan være delelige, gelatinkapsler, pulvere, granuler og løsninger eller suspensjoner som skal tas inn oralt, sublinguale og buccale former for administrering, subcutane, intramuskulære eller intravenøse former for administrering, lokale former for administrering og rektale former for administrering.
Når et fast preparat i form av tabletter blir fremstilt, blandes den aktive hovedingrediens med en farmasøytisk bærer, f.eks. gelatin, stivelse, laktose, magnesiumstearat, talk, gummiarabikum eller lignende. Tablettene kan belegges med sukrose eller andre aktuelle substanser, eller de kan behandles slik at de får forlenget eller forsinket aktivitet og slik at de frigjør en forutbestemt mengde av aktivt prinsipp kontinuerlig.
Et preparat i form av gelatinkapsler oppnås ved å blande den aktive ingrediens med et fortynningsmiddel og helle den resulterende blanding inn i myke eller harde gelatinkapser.
Et preparat i form av en sirup eller eliksir kan inneholde den aktive ingrediens sammen med et søtningsmiddel, som fortrinnsvis er kalorifritt, metylparaben og propylparaben som antiseptiske midler, et smaksstoff og en passende farge.
Vann-dispergerbare pulvere eller granuler kan inneholde den aktive ingrediens blandet med dispergeringsmidler eller fuktemidler, eller med suspenderingsmidler som f.eks. polyvinylpyrrolidon, og med søtningsmidler eller smakskorrektiver.
Rektal administrering utføres med stikkpiller, som fremstilles med bindemidler som smelter ved rektal temperatur, f.eks. kakaosmør eller polyetylenglycoler.
Parenteral administrering blir utført med vandige suspensjoner, saltvanns-oppløsninger eller injiserbare sterile løsninger som inneholder farmakologisk forlikelige dispergeringsmidler og/eller fuktemidler, f.eks. propylenglykol eller butylenglykol.
Det aktive prinsipp kan også settes ammen som mikrokapsler, eventuelt med en eller flere bærere eller additiver.
I de farmasøytiske preparater i henhold til foreliggende oppfinnelse kan det aktive prinsipp også være i form av et inklusjonskompleks i cyklodekstriner, deres etere eller deres estere.
De eksmpler som følger, illustrerer oppfinnelsen mer tydelig uten imidlertid å begrense den.
EKSEMPEL 1
1 -(2,2-difenyletyl)-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin og dets hydroklorid
1a/ 1-( a, a- difenylacetyl)- 4-( 3- trifluormetylfenyl)- 1, 2, 3, 6- tetmhydropyridin
8 g a,a-difenylacetylklorid i 50 ml metylenklorid tilsettes dråpevis ved en
temperatur på 0/+5°C til en blanding av 8 g (0,035 mol) av 4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 50 ml metylenklorid og 4,96 ml trietylamin. Reaksjonsblandingen røres i en time ved romtemperatur, løsningsmidlet fordampes under nedsatt trykk og resten tas opp med etyleter og vaskes med en 0,2 M vandig saltsyreløsning, med vann, med en vandig natriumkarbonatløsning og igjen med vann. Det tørkes over natriumsulfat, og løsningsmidlet fordampes under nedsatt trykk slik at man får 5 g av tittelforbindelsen.
1b/ 1-(2, 2-difen<y>letyl)- 4-( 3- trifluormet<y>lfen<y>l)-1, 2, 3,6- tetrahog dets hydroklorid
En løsning av 5 g (0,012 mol) av produktet fra foregående trinn i 50 ml etyleter tilsettes dråpevis ved 25°C til en blanding av 0,7 g litiumaluminiumhydrid i 10 ml etyleter. Reaksjonsblandingen røres ved romtemperatur i en time, og 5 ml vann tilsettes dråpevis. De to faser blir separert, den organiske fase tørkes over natriumsulfat, og løsningsmidlet fordampes under nedsatt trykk slik at man får 1-(2,2-difenyletyl)-4-(3- trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin. Hydrokloridet fremstilles med en mettet løsning av saltsyre i etyleter. Det krystalliseres fra 150 ml etylacetat. Smp. (hydroklorid) 207 - 210°C.
EKSEMPEL 2
1-[2,2-(4,4'-diklordifenyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin og dets oksalat
2a/ a, a-( 4, 4 '- diklordifenyl) acetaldehyd
0,75 g (0,025 mol) av en 80% dispersjon av natriumhydrid i olje tilsettes i porsjoner til en blanding av 5,5 g (0,025 mol) trimetylsulfoksoniumiodid i 10 ml vannfritt tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen oppvarmes ved 55°C i 6 timer, og 6 g (0,025 mol) 4,4-diklorbenzofenon i 10 ml vannfritt tetrahydrofuran tilsettes. Blandingen røres ved 55°C natten over, helles i vann og ekstraheres med etyleter, den organiske fase tørkes over natriumsulfat, og løsningsmidlet fordampes under nedsatt trykk. Resten oppløses i 32 ml toluen, og 3 ml BF3-EtO tilsettes. Blandingen røres i 2 minutter og får deretter henstå i 3 minutter. Det vaskes to ganger med en vandig bikarbonatløsning, den organiske fase tørkes over natriumsulfat, og løsningsmidlet fordampes under nedsatt trykk slik at man får en olje, som renses ved kromatografi på silica gel-kolonne under anvendelse av 9/1 heksan/etylacetatblanding som elueringsmiddel slik at man får
tittelforbindelsen.
2b/ 1-[ 2, 2-( 4A'- diklordifenyl) etyl]- 4-( 3- trifluorm^^
tetmnhydropyridin og dets oksalat
1,3 g (0,0045 mol) av produktet fra foregående trinn, 1,2 g (0,0053 mol) av 4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 21 ml metanol, 0,8 ml iseddik og 0,5 g vannfritt natriumacetat blandes ved en temperatur på 0/+5°C. 0,76 g (0,0121 mol) av natriumcyanoborhydrid settes til blandingen ved samme temepratur, og den resulterende blanding røres ved lav temperatur i 1,5 timer og deretter ved romtemperatur natten over. 5 ml konsentrert saltsyre tilsettes dråpevis, blandingen røres i 10 minutter, metanolen fordampes og resten tas opp med en blanding av etylacetat og fortynnet vandig NhUOH-løsning. De to faser separeres, den organiske fase
tørkes over natriumsulfat, og løsningsmidlet fordampes under nedsatt trykk slik at man får en olje, som renses ved kromatografi på en silica gel-kolonne med en 9/1 heksan/etylacetatblanding som elueringsmiddel, slik at man får tittelforbindelsen i form av basen. Oksalatet fremstilles med oksalsyre i isopropanol. Smp. (oksalat) 187 - 189°C.
EKSEMPEL 3
l-P^-Ca.<y>-bistrilfuormetyldifenyOetyll^^a-trifluormetylfenyO-I^.S.e-tetrahydropyridin og dets oksalat
3a/ a, a-( 3, 3'- bistrifluormetyldifenyl) acetaldehyd
Tittelforbindelsen oppnås ved den femgangsmåte som er beskrevet i eksempel 2a/ med unntakelse av at det anvendes 3,3'-bistrifluormetylbenzofenon.
3b/ 1-[ 2, 2-( 3, 3'- bistrifluormetyldifenyl) etyl]- 4-( 3- tr^^
tetrahydropyridin og dets oksalat
Tittelforbindelsene oppnås ved den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 2b/ med unntakelse av at produktet fra foregående trinn anvendes istedenfor a,a-(4,4'-diklordifenyl)acetaldehyd. Smp. (oksalat) 194 -196°.
EKSEMPEL 4
1-[2,2-/4,4<>>-dimetoksydifenyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin og dets hydroklorid
4a/ a, a-/ 4, 4 '- dimetoksydifenyl) acetaldehyd
Tittelforbindelsen oppnås ved den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 2a/ med unntakelse av at det anvendes 4,4'-dimetoksybenzofenon.
4b/ 1-[ 2, 2-( 4A'- dimetoksydifenyl) etyl]- 4-( 3- tnnuorm^^
tetrahydropyridin og dets hydroklorid
Tittelforbindelsene oppnås ved den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 2b/ med unntakelse av at produktet fra foregående trinn anvendes istedenfor a,a-(4,4'-diklordifenyl)acetaldehyd. Smp. (hydroklorid) 214-216°C.
EKSEMPEL 5
1-[2-(4-fluorfenyl)-2-fenyletyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin og dets hydroklorid
5a/ a- 4- fluorfenyl- a- fenylacetaldehyd
Tittelforbindelsen oppnås ved den fremgangsmåte som er beskrevet i
eksempel 2a/ med unntakelse av at det anvendes 4-fluorbenzofenon.
5b/ 1-[ 2-( 4- fluorfenyl)- 2- fenyletyl]- 4-( 3- trifluo^
tetrahydropyridin og dets hydroklorid
Tittelforbindelsene oppnås ved den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 2b/ med unntakelse av at produktet fra foregående trinn anvendes istedenfor a,a-(4,4'-diklordifenyl)acetaldehyd. Smp. (hydroklorid) 206 - 208°C.
EKSEMPEL 6
1 -(3,3-difenylpropyl)-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin og dets hydroklorid
Tittelforbindelsene oppnås ved den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 1 b/ med unntakelse av at det anvendes kommersiell 3,3-difenylpropionsyre (Aldrich, referanse D21, 165-6) istedenfor 2,2-difenyleddiksyre. Smp. (hydroklorid) 176 -178° C.
EKSEMPEL 7
1 ■ [2,2-(4,4'-diklordifenyl)etyl]-4-(6-klorpyrid-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin og dets hydroklorid
Tittelforbindelsen oppnås ved den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 2b/ med unntakelse av at det anvendes 4-(6-klorpyrid-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyidin istedenfor 4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin.
Smp. (hydroklorid) 230 - 32°C.
EKSEMPEL 8
l-^^^^-difluordifenyOetyll^S-trifluormetylfenyO-I^.S^-tetrahydropyridin- hydroklorid
1-[2,2-(4,4,-difluordifenyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin oppnås ved den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 2 med unntakelse av at 4,4'-difluorbenzofenon anvendes istedenfor 4,4'-diklorbenzofenon. Hydrokloridet fremstilles med en løsning av saltsyre i isopropanol slik at man får tittelforbindelsen. Smp. 173 - 175°C.
EKSEMPEL 9
1-[2,2-(4,4'-diklordifenyl)etyl]-4-(2-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin- hydroklorid
9a/ 4- hydroksy- 4-( 2- trifluormetylfenyl) piperidinhy
3,25 g (0,135 mol) Mg blandes med en spatelspiss av l2, og en løsning av 30,4 g (0,135 mol) av 2-brom-1-trifluormetylbenzen i 125 ml av THF tilsettes dråpevis. Blandingen røres i en time ved romtemperatur, og 10,1 g (0,041 mol) benzylpiperidon tilsettes dråpevis. Blandingen røres i 1 time ved romtemperatur, og en mettet ammoniumkloridløsning tilsettes. Etter ekstraksjon med etyleter tørkes den organiske fase, og løsningmidlet fordampes under nedsatt trykk. Produktet renses ved kromatografi på en silica gel-kolonne ved anvendelse av en cykloheksan/etylacetatblanding som elueringsmiddel slik at man får 6,8 g av 1-benzyl-4-hydroksy-4-(2-trifluormetylfenyl)piperidin, som hydrogeneres ved hjelp av 0,7 g av 10% Pd/C i 75 ml av 95% etanol som er brakt til sur pH-verdi ved tilsetning av saltsyre, idet blandingen er oppvarmet ved en temperatur på 60°C i 8 timer. Katalysatoren blir filtrert fra slik at man får 2,1 g av tittelproduktet. Smp. 247 -251°C.
9b/ 4-( 2- thfluormetylfenyl]- 1, 2, 3, 6- tetrahydropyridinhydroklorid
2,0 g (0,007 mol) av produktet fra foregående trinn blir oppløst i 12 ml iseddik. 3 ml konsentrert svovelsyre tilsettes dråpevis, og blandingen oppvarmes ved 100°C i to timer. Den helles på is, en konsentrert NaOH-løsning tilsettes til pH-verdien blir basis, og blandingen blir ekstrahert med metylenklorid. Denne organiske fase blir tørket, og løsningsmidlet blir
fordampet under nedsatt trykk. Produktet tas opp med 15 ml isopropanol slik at man får 4-(2-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin. Hydrokloridet fremstilles med en løsning av saltsyre i isopropanol slik at
man får 0,9 g av tittelforbindelsen. Smp. 213-215°C.
9c/ 1-[ 2, 2-( 4A'- diklordifenyl) etyl]- 4-( 2- trifluorm^^
tetrahydropyridinhydroklorid
0,5 g (0,0022 mol) av produktet fra foregående trinn i form av basen, 9 ml metanol, 0,33 ml iseddik og 0,2 g vannfritt natriumacetat blandes ved en temperatur på 1/+5°C. 0,5 g (0,0019 mol) av <x,a-(4,4'-diklordifenyl)acetaldehyd), fremstilt i henhold til eksempel 2a/, og deretter 0,33 g natriumcyanoborhydrid tilsettes til blandingen ved samme temperatur, og den resulterende blanding røres ved lav temperatur i 1,5 timer og deretter ved romtemperatur natten over. 2,1 ml konsentrert saltsyre tilsettes dråpevis, blandingen røres i 15 minutter, metanolen fordampes og resten tas opp med en blanding av etylacetat og fortynnet vandig NH4OH-løsning. Den organiske fase tørkes, en mettet løsning av saltsyre i isopropanol tilsettes, og løsningsmidlet fordampes slik at man får 0,48 g av tittelforbindelsen, som krystalliseres ut fra etylacetat. Smp. 229 - 230°C.

Claims (8)

1. Forbindelse med formel (I):
hvor: Y er -CH- eller -N-; Ri er et halogen eller en CF3; R2og R3er hver hydrogen; n er 0 eller 1; og Phiog Ph2er hver uavhengig usubstituert, eller monosubsitutert med halogen, CF3eller CrC6-alkoksy fenylgruppe; og dets salter og solvater og dets kvaternære ammoniumsalter.
2. Forbindelse som angitt i krav 1, hvor Y er CH og Ri er CF3, eller Y er N og Ri er Cl.
3. Forbindelse som angitt i krav 1, hvor Phiog Ph2hver er uavhengig en fenylgruppe; en fenylgruppe substituert i 2,- 3- eller 4-posisjon med et fluor- eller kloratom eller med trifluormetyl-, metoksy- eller etoksygruppe og dets salter, solvater eller kvaternære ammoniumsalter.
4. Forbindelse som angitt i hvilket som helst av kravene 1-3, hvor Phiog Ph2er identiske.
5. Forbindelse som angitt i krav 1, valgt fra 1-(2,2-difenyletyl)-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; 1 -[2,2,-(4,4'-diklordifenyl)-etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; 1-[2,2-(3,3'-bistrifluormetyldifenyl)etyl]- 4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; 1 -[2,2-(4,4'-dimetoksydifenyl)-etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; 1-[2-(4-fluorfenyl)-2-fenyletyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; 1 -(3,3-difenylpropyl)-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; 1-(2,2-(4,4'-diklordifenyl)etyl]-4-(6-klorpyrid-2-yI)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; og deres salter, solvater eller kvaternære ammoniumsalter.
6. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) som angitt i krav 1, deres salter eller solvater og deres kvaternære ammoniumsalter,karakterisert vedat: (a) et aryl-1,2,3,6-tetrahydropyridin med formel (II):
hvor Y og Ri er som definert for forbindelsene (I) i krav 1, omsettes med en syre med formel (III):
hvor n, R2, R3, Phiog Ph2er som definert i forbindelsene (I) i krav 1, eller et av dens funksjonelle derivater; (b) intermediat-karbonylet med formel (IV):
reduseres; og (c) den resulterende forbindelse med formel (I) isoleres og omdannes eventuelt til et av sine salter eller solvater eller et av sine kvaternære ammoniumsalter.
7, Farmasøytisk preparat som inneholder som aktivt prinsipp en forbindelse som angitt i hvilket som helst av kravene 1 til 5.
8. Farmasøytisk preparat som inneholder som aktivt prinsipp en forbindelse som angitt i et av kravene 1 til 5, og en forbindelse indikert i den symptomatiske behandling av senil demens av Alzheimer-type (DAT), eller deres farmasøytisk akseptable salter.
NO19992870A 1996-12-13 1999-06-11 Difenylalkyl-tetrahydropyridiner, fremgangsmåter for deres fremstilling og farmasöytiske blandinger inneholdende dem NO313282B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9615336A FR2757161B1 (fr) 1996-12-13 1996-12-13 Diphenylalkyl-tetrahydropyridines
PCT/FR1997/002289 WO1998025904A1 (fr) 1996-12-13 1997-12-12 Diphenylalkyl-tetrahydropyridines, procede pour leur preparation et composition pharmaceutique les contenant

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO992870D0 NO992870D0 (no) 1999-06-11
NO992870L NO992870L (no) 1999-08-11
NO313282B1 true NO313282B1 (no) 2002-09-09

Family

ID=9498642

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19992870A NO313282B1 (no) 1996-12-13 1999-06-11 Difenylalkyl-tetrahydropyridiner, fremgangsmåter for deres fremstilling og farmasöytiske blandinger inneholdende dem

Country Status (31)

Country Link
US (1) US6124318A (no)
EP (1) EP0950049B1 (no)
JP (1) JP2001505903A (no)
KR (1) KR100549656B1 (no)
CN (1) CN1144784C (no)
AT (1) ATE207056T1 (no)
AU (1) AU730142B2 (no)
BR (1) BR9713926A (no)
CA (1) CA2274946C (no)
CY (1) CY2282B1 (no)
CZ (1) CZ290242B6 (no)
DE (1) DE69707504T2 (no)
DK (1) DK0950049T3 (no)
EE (1) EE03764B1 (no)
ES (1) ES2167805T3 (no)
FR (1) FR2757161B1 (no)
HK (1) HK1024001A1 (no)
HU (1) HUP0001437A3 (no)
IL (2) IL130001A0 (no)
IS (1) IS2001B (no)
NO (1) NO313282B1 (no)
NZ (1) NZ336032A (no)
PL (1) PL192926B1 (no)
PT (1) PT950049E (no)
RS (1) RS49672B (no)
RU (1) RU2198874C2 (no)
SI (1) SI0950049T1 (no)
SK (1) SK283332B6 (no)
TR (1) TR199901290T2 (no)
UA (1) UA52708C2 (no)
WO (1) WO1998025904A1 (no)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2763847B1 (fr) * 1997-05-28 2003-06-06 Sanofi Sa Utilisation de tetrahydropyridines 4-substituees pour fabriquer des medicaments agissant sur le tgf-beta-1
US20030060487A1 (en) * 2000-04-12 2003-03-27 Bamdad R. Shoshana Treatment of neurodegenerative disease
WO2002083863A2 (en) 2001-04-17 2002-10-24 Sepracor, Inc. Thiazole and other heterocyclic ligands and use thereof
US20050191349A1 (en) * 2003-12-31 2005-09-01 Garth Boehm Galantamine formulations

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1321701A (en) * 1969-10-01 1973-06-27 Continental Pharma Amino-alcohols their salts and process for prepairing the same
BE775611A (fr) * 1970-11-24 1972-03-16 Synthelabo Derives de la (diphenyl-3,3 propyl-1)-1 piperidine, leur preparation etles medicaments qui en contiennent
FR2650505B1 (fr) * 1989-08-07 1994-06-03 Midy Spa Utilisation de trifluoromethylphenyltetrahydropyridines pour la preparation de medicaments destines a combattre les troubles de la motricite intestinale
US5266573A (en) * 1989-08-07 1993-11-30 Elf Sanofi Trifluoromethylphenyltetrahydropyridines for the treatment and/or prophylaxis of intestinal motility disorders
FR2662355B1 (fr) * 1990-05-22 1994-11-10 Sanofi Sa Utilisation de la 1-[2-(2-naphtyl)ethyl]-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine pour la preparation de medicaments destines au traitement de troubles cerebraux et neuronaux.
US5512584A (en) * 1991-04-16 1996-04-30 Basf Aktiengesellschaft 1,3,4-trisubstituted piperidine derivatives, the preparation and use thereof
HU211019B (en) * 1991-12-02 1995-09-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new 1,2,3,6-tetrahydropyridine and piperidine derivatives substituted with n-(hydroxylalkyl) group and compositions comprising such compounds
DK148392D0 (da) * 1992-12-09 1992-12-09 Lundbeck & Co As H Heterocykliske forbindelser

Also Published As

Publication number Publication date
EP0950049B1 (fr) 2001-10-17
IS5074A (is) 1999-06-10
IL130001A (en) 2006-04-10
SK78799A3 (en) 1999-12-10
PL192926B1 (pl) 2006-12-29
KR20000069421A (ko) 2000-11-25
EE03764B1 (et) 2002-06-17
SI0950049T1 (en) 2002-10-31
JP2001505903A (ja) 2001-05-08
BR9713926A (pt) 2000-03-21
DE69707504D1 (de) 2001-11-22
HK1024001A1 (en) 2000-09-29
IL130001A0 (en) 2000-02-29
US6124318A (en) 2000-09-26
DK0950049T3 (da) 2002-01-28
TR199901290T2 (xx) 1999-08-23
CN1144784C (zh) 2004-04-07
HUP0001437A3 (en) 2001-12-28
IS2001B (is) 2005-04-15
FR2757161A1 (fr) 1998-06-19
KR100549656B1 (ko) 2006-02-08
NZ336032A (en) 2000-12-22
RS49672B (sr) 2007-11-15
CA2274946A1 (en) 1998-06-18
HUP0001437A2 (hu) 2000-09-28
NO992870D0 (no) 1999-06-11
CA2274946C (en) 2005-09-20
SK283332B6 (sk) 2003-06-03
CZ290242B6 (cs) 2002-06-12
AU730142B2 (en) 2001-03-01
ATE207056T1 (de) 2001-11-15
RU2198874C2 (ru) 2003-02-20
CN1240428A (zh) 2000-01-05
EE9900238A (et) 1999-12-15
CZ211099A3 (cs) 1999-09-15
PL334073A1 (en) 2000-01-31
FR2757161B1 (fr) 1999-03-12
EP0950049A1 (fr) 1999-10-20
PT950049E (pt) 2002-03-28
DE69707504T2 (de) 2002-06-27
YU26399A (sh) 2000-03-21
WO1998025904A1 (fr) 1998-06-18
UA52708C2 (uk) 2003-01-15
CY2282B1 (en) 2003-07-04
AU5489598A (en) 1998-07-03
ES2167805T3 (es) 2002-05-16
NO992870L (no) 1999-08-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO310144B1 (no) 4-Aryl-1-fenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridiner med neurotropisk og neurobeskyttende aktivitet, fremgangsmåte forfremstilling derav og farmasöytisk sammensetning
US6124318A (en) Diphenylalkyl-tetrahydropyridines, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
US7297799B2 (en) Preparation of benzoylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines and use thereof
JP3881384B2 (ja) アルツハイマー病処置用１−フェニルアルキル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
MXPA99005651A (es) Uso de benzoilalquil-1,2,3,6-tetrahidropiridinas
MXPA99005108A (en) 1-phenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines for treating alzheimer&#39;s disease