JP3881384B2 - アルツハイマー病処置用１−フェニルアルキル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン - Google Patents
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Description
本発明は、神経栄養活性および神経保護活性を有する新規の４置換１−フェニルアルキル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物に関する。
ＥＰ−０ ４５８ ６９６は、大脳およびニューロン障害の処置用の薬物製造のための、１−（２−ナフチルエチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンの使用を記載している。
ＷＯ ９３／１１１０７は、低酸素／虚血状態によって引き起こされる損傷に対する保護活性を有するピペリジンおよびテトラヒドロピリジンを記載している。
フェニルまたはピリジル基によって置換された特定のフェニルアルキル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンが、神経成長因子（ＮＧＦ）の作用に類似した神経栄養作用を神経系に対して発揮し、損傷した細胞またはその生理学的機能の異常を示す細胞の機能を回復させ得ることを見出した。
その特徴の１つによれば、本発明はそれゆえ、式（Ｉ）：
［式中、
Ｙは−ＣＨ−または−Ｎ−であり；
Ｒ1は水素、ハロゲンもしくはＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ基であり；
Ｒ2はメチルまたはエチル基であり；
Ｒ3およびＲ4は各々水素または（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり；
Ｘは：
（ａ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ3−Ｃ7）カルボキシアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）カルボキシアルコキシまたは（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ；
（ｂ）（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルコキシ、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルメチル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルアミノおよびシクロヘキセニルから選択されるラジカルであって、このラジカルは、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、カルボキシル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル、アミノまたはモノもしくはジ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノによって置換され得る；または
（ｃ）フェニル、フェノキシ、フェニルアミノ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルフェニルアミノ、フェニルメチル、フェニルエチル、フェニルカルボニル、フェニルチオ、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニルおよびスチリルから選択される基であって、この基はフェニル基において、ハロゲン、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、シアノ、アミノ、モノもしくはジ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ4）アシルアミノ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノもしくはジ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノカルボニル、アミノ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたはハロゲノ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルによって単置換または多置換され得る］
で表される化合物、その塩および溶媒和物ならびにその第４級アンモニウム塩に関する。
本明細書において、用語「（Ｃ1−Ｃ3）アルキル」は、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｉ−プロピル基を示す。
用語「（Ｃ1−Ｃ4）アルキル」は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチルおよびｔ−ブチル基を示す。
用語「（Ｃ1−Ｃ6）アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含む炭化水素ラジカル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシルなどを示す。
用語「アルコキシ」は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、有利には（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、好ましくは（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基によって置換されたヒドロキシル基を示す。
Ｘがフェニル基である場合、ビフェニリルラジカルに使用する名称はＩＵＰＡＣ規則に従う。すなわち、２つの環の位置は以下のように番号付けられ：
この構造のラジカルは以下の名称を有する：
Ｘが基（ｃ）である式（Ｉ）の化合物の中で、１つの好ましい基は、フェニルが、１〜３個のハロゲン、１〜３個のＣＦ3、１〜３個の（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、１〜３個の（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、１〜３個のシアノ、１〜３個のアミノ、１〜３個のモノもしくはジ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、１〜３個の（Ｃ1−Ｃ4）アシルアミノ、１〜３個のカルボキシル、１〜３個の（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル、１〜３個のアミノカルボニル、１〜３個のモノもしくはジ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノカルボニル、１〜３個のアミノ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、１〜３個のヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたは１〜３個のハロゲノ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルによって置換された化合物によって表わされる。
別の好ましい群は、Ｙが基−ＣＨ−であり、Ｒ1がＣＦ3である式（Ｉ）の化合物からなる。
別の好ましい群は、Ｙが窒素原子であり、Ｒ1が塩素原子である式（Ｉ）の化合物からなる。
別の好ましい群は、Ｘが（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、特にエチルである式（Ｉ）の化合物からなる。
特に有利な化合物は、式（Ｉ’）：
［式中、Ｒ1’はＣＦ3でありかつＹ’はＣＨであるか、またはＲ1’はＣｌでありかつＹ'はＮであり、Ｒ2およびＸは上記で定義したとおりである］、ならびにその塩、溶媒和物および第４級アンモニウム塩によって表される。
別の好ましい群は、Ｘが（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基である式（Ｉ’）の化合物からなる。
本発明による特に有利な化合物は以下のとおりである：１−［２−（３，４−ジエチルフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１−［２−（３−メチル−４−ペンチルフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１−［２−（４−メチル−３−ペンチルフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１−［２−（３，４−ジエチルフェニル）エチル］−４−（６−クロロピリド−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンならびにその塩、溶媒和物および第４級アンモニウム塩。
その別の特徴によれば、本発明は以下を特徴とする、式（Ｉ）の化合物、その塩、溶媒和物および第４級アンモニウム塩の製造方法に関する：
（ａ）式（ＩＩ）：
［式中、ＹおよびＲ1は上記で定義したとおりである］で表されるアリール−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを、式（ＩＩＩ）：
［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＸは上記で定義したとおりであり、Ｌは脱離基（例えば、塩素、臭素もしくはヨウ素原子またはメタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシもしくはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基）である］で表される化合物と反応させ；
（ｂ）得られる式（Ｉ）の化合物を単離し、必要に応じてその塩もしくは溶媒和物の１つまたはその第４級アンモニウム塩の１つに変換する。
反応は、有機溶媒中で、室温と使用する溶媒の環流温度との間の温度で実施される。
メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｎ−ペンタノールのような１〜６個の炭素原子を有する脂肪族アルコールが有機溶媒として好ましく使用されるが、ヘキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、アセトニトリル、ピリジンなどのような他の溶媒を使用することも可能である。
反応は、特にＬがハロゲン原子である場合、アルカリ金属炭酸塩またはトリエチルアミンのような塩基性薬剤の存在下で有利に実施される。
反応温度は、室温（約２０℃）と環流温度との間で変動し得、反応時間はそれに応じて変動する。一般に、６〜１２時間の環流後、反応は終了しており、得られる最終生成物は、従来技術に従って、遊離塩基またはその塩の１つの形態で単離され得、遊離塩基は必要に応じて、アルコール、好ましくはエタノールもしくはイソプロパノール、１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル、酢酸エチル、アセトンまたはヘキサンのような炭化水素のような有機溶媒中での単純な塩化によって、その塩の１つに変換される。
得られる式（Ｉ）の化合物は、従来技術に従って単離され、必要に応じてその酸付加塩の１つに変換される；あるいは、酸基が存在する場合は、化合物の両性特性によって、塩を酸または塩基のいずれかを用いて分離することが可能になる。
式（Ｉ）の化合物の塩が薬物としての投与用に製造される場合、用いられる酸または塩基は、医学上許容されなければならない；式（Ｉ）の化合物の塩が別の目的用に（例えば、生成物の精製を改善するために、または分析アッセイを改善するために）製造される場合は、いずれの酸または塩基も使用され得る。
医薬上許容される酸を有する塩の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ホウ酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩およびリン酸２水素塩のような無機酸を有する塩、ならびにクエン酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、メチル硫酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ピクリン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、蓚酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、メシラート、トシラート、イセチオン酸塩、α−ケトグルタル酸塩、α−グリセロリン酸塩、グルコース−１−リン酸塩などのような有機酸を有する塩である。
置換基Ｘがカルボキシルを含む式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩基を有する塩の例は、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムのようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属を有する塩、ならびにアミン、塩基性アミノ酸（リジン、アルギニン、ヒスチジン）、トロメタモール、Ｎ−メチルグルカミンなどのような有機塩基を有する塩である。
ＹがＣＨである式（ＩＩ）の出発アミンは、公知の化合物であるか、または公知の化合物を製造するために使用される方法に類似の方法によって製造され得る。
ＹがＮである式（ＩＩ）の出発アミンは、式（ｐ）：
［式中、Ｒ1は上記で定義したとおりであり、Ｈａｌはハロゲン原子である］で表される適切な２−ハロゲノピリジンを、式（ｑ）：
［式中、Ｐ°は保護基（例えば、ベンジル基）であり、Ｚはピリジンハロゲンの求核置換を可能にする置換基である］で表される１，２，３，６−テトラヒドロピリジンと反応させることによって製造され得る。そのような置換基の例は、トリブチルスタンナンのようなトリアルキルスタンナンまたはグリニャール化合物である。
次いで、１，２，３，６−テトラヒドロピリジンは、適切な条件下での保護基の開裂によって脱保護される。
式（ＩＩＩ）の化合物は：
− 式（ｒ）：
［式中、Ｒ2およびＸは上記で定義したとおりである］で表される適切なベンゼンを、式Ｌ−ＣＨ2−ＣＯ−Ｈａｌ［式中、ＬおよびＨａｌは上記で定義したとおりである］のアシルハロゲン化物と、ルイス酸の存在下で、周知のフリーデル−クラフツ反応に従って反応させ、得られる式（ｓ）：
で表されるケトンを、（ＩＩＩ）の化合物［式中、Ｒ3＝Ｒ4＝Ｈである］を製造するために、広く文献に記載されている手順に従って還元することによるか；
− または、式（Ｖ）：
［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＸは上記で定義したとおりである］で表される酸をアルコールに還元し、次いでヒドロキシル基を脱離基に変換することによるかのいずれかで製造され得る。
式（Ｖ）の酸は一般に文献に記載されている化合物であるか、または同様に製造され得る。
製造例もまた実験節に示す。
神経系に対する式（Ｉ）の化合物の活性を、ＥＰ−０ ４５８ ６９６に記載の方法に従って、そしてニューロン生存の評価については、ラット胚の中隔領域の切片から単離したニューロンを使用して実施したインビトロ生存試験を用いて、インビトロおよびインビボ研究で実証した。
この試験において、１７〜１８日齢ラット胚の中隔領域を解剖用顕微鏡下で滅菌条件下で取り出し、次いでトリプシン／ＥＤＴＡ培地中で解離させた。細胞懸濁液を、５％の仔ウシ血清および５％のウマ血清を含有するＤＭＥ／Ｈａｍ’ ｓＦ１２（ｖ：ｖ）培地（ダルベッコ改変イーグル培地／Ｈａｍ’ｓ Ｆ１２栄養混合物 − Ｒ．Ｇ． Ｈａｍ， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ｓｃｉ．， １９６５， ５３， ２８８）中で培養フラスコに入れ、３７℃で９０分間維持した。この処理は、非ニューロン細胞の除去を可能にする。
次いで、神経芽細胞を、タイタープレートのウェル中のセレン（３０ｎＭ）およびトランスフェリン（１．２５μＭ）を含有するＤＭＥ／Ｈａｍ’ｓ Ｆ１２培地からなる無血清培養培地中に、１７×１０4細胞／ｃｍ2の割合で接種する。各ウェルをポリ−Ｌ−リジンで前もって処理しておく。接種したプレートを、オーブン（３７℃；５％ＣＯ2）中のインキュベーター中に入れる。
試験化合物をＤＭＳＯ中に溶解し、必要であれば培養培地で希釈する。
神経芽細胞を試験化合物または対応する溶媒を含有するプレート中で、４日間、培地を交換することなく維持する。
４日後、培養培地中に溶解したテトラゾリウム塩（０．１５ｍｇ／ｍｌ）で培地を置換する。次いで、細胞を３７℃のオーブン中に４時間入れる。生存細胞のミトコンドリアコハク酸デヒドロゲナーゼは、テトラゾリウム塩をホルマザンブルーに還元し、ホルマザンブルーの光学密度は５４０ｎｍにおいてＤＭＳＯ中の溶解後に測定される。この密度は、生存細胞数との直線的相関を有する（Ｍａｎｔｈｏｒｐｅら， Ｄｅｖ． Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．， １９８８， ２５， １９１−１９８）。
試験化合物を含有する群とコントロールとの間の差を、両側Ｄｕｎｎｅｔｔｔ検定を使用する統計学的解析によって評価した。
この試験において、式（Ｉ）の化合物は、ＥＰ−０ ４５８ ６９６に記載の化合物と同様に活性であるかまたはそれ以上に活性であることが見出され、ニューロン生存に関して特定の式（Ｉ）の化合物の効力は、ＥＰ−０ ４５８ ６９６に記載の化合物Ａの効力の２倍であった。
この強力な神経保護活性および薬物としての使用に適合する低い毒性によって、式（Ｉ）の化合物ならびにその医薬上許容される付加塩、溶媒和物および第４級アンモニウム塩を、ニューロン変性が関与する全ての疾患の処置および／または予防に必要とされる医薬組成物の製造用に使用することができる。より詳細には、本発明の化合物を、単独でまたはＣＮＳに作用する他の有効成分（例えば、アセチルコリンエステラーゼインヒビター、選択的Ｍ１コリン作用薬、ＮＭＤＡアンタゴニストおよびピラセタムのようなヌートロピック（ｎｏｏｔｒｏｐｉｃ））と、同時投与でもしくは共同してのいずれかで、特に以下の適応性において使用することができる：記憶障害、血管性痴呆、脳炎後障害、卒中後障害、頭蓋外傷に起因する外傷後症候群、大脳無酸素症に由来する障害、アルツハイマー病、老人性痴呆、ハンティングトン舞踏病およびパーキンソン病のような皮質下性痴呆、ＡＩＤＳによって引き起こされる痴呆、交感神経または感覚神経に対する羅患性または損傷に由来するニューロパシー、ならびに脳水腫、脊髄小脳変性および運動ニューロン変性のような脳疾患（例えば、筋萎縮性側索硬化症）。
本発明の化合物は、経口、非経口、舌下または経皮で便利に投与され得る。本発明の方法に従って大脳およびニューロン障害の処置におい投与されるべき有効成分の量は、処置されるべき病訴の性質および重篤度ならびに患者の体重に依存する。それにもかかわらず、好ましい単位用量は一般に、０．２５〜７００ｍｇ、有利には０．５〜３００ｍｇ、好ましくは１〜１５０ｍｇ、例えば２ｍｇと５０ｍｇとの間、すなわち２、５、１０、１５、２０、２５または５０ｍｇの生成物を含む。この単位用量は、通常１日に１回以上、例えば１日に２、３、４または５回、好ましくは１日に１〜３回投与され、１人の全体用量は、１日当り０．５ｍｇと１４００ｍｇとの間、有利には１日当り１ｍｇと９００ｍｇとの間、例えば２〜５００ｍｇ、より便利には１日当り２〜２００ｍｇで変動する。
その別の特徴によれば、本発明は、有効成分として上記の式（Ｉ）の化合物およびアルツハイマー型の老人性痴呆（ＤＡＴ）の対症処置において必要とされる化合物、またはその医薬上許容される塩を含有する医薬組成物に関する。
表現「アルツハイマー型の老人性痴呆（ＤＡＴ）の対症処置において必要とされる化合物」は、疾患の原因に作用することなく、ＤＡＴを患う患者の徴候学的病像を改善し得る生成物を示す。
そのような化合物の例は、アセチルコリンエステラーゼインヒビター、Ｍ1ムスカリン様アゴニスト、ニコチン様アゴニスト、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストおよびヌートロピックである。
好ましいアセチルコリンエステラーゼインヒビターは、ドネペジル（ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ）およびタクリンである。
使用され得る他のアセチルコリンエステラーゼインヒビターの例は、リバスチグミン（ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ）（ＳＤＺ−ＥＮＡ−７１３）、ガランタミン、メトリホナート、エプタスチグミン（ｅｐｔａｓｔｉｇｍｉｎｅ）、ベルナクリン（ｖｅｌｎａｃｒｉｎｅ）およびフィゾスチグミンである（Ｄｒｕｇｓ， １９９７， ５３（５）， ７５２−７６８；Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ，第１２版）。
その他のアセチルコリンエステラーゼインヒビターは、５，７−ジヒドロ−３−［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル］−６Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］−１，２−ベンズイソオキサゾール−６−オン（イコペジル（ｉｃｏｐｅｚｉｌ）とも呼ばれる）（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９９５， ３８， ２８０２−２８０８）、ＭＤＬ−７３，７４５またはジフロシロン（ｚｉｆｒｏｓｉｌｏｎｅ）（Ｅｒｕ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， １９９５，２７６， ９３−９９）およびＴＡＫ−１４７（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９９４， ３７， ２２９２−２２９９）である。
その他のアセチルコリンエステラーゼインヒビターの例は、特許出願ＪＰ ０９−０９５４８３、ＷＯ ９７／１３７５４、ＷＯ ９７／２１６８１、ＷＯ ９７／１９９２９、ＺＡ ９６−０４５６５、ＵＳ ５，４５５，２４５、ＷＯ ９５−２１８２２、ＥＰ ６３７ ５８６、ＵＳ ５，４０１，７４９、ＥＰ ７４２ ２０７、ＵＳ ５，５４７，９６０、ＷＯ ９６／２０１７６、ＷＯ ９６／０２５２４、ＥＰ ６７７ ５１６、ＪＰ ０７−１８８１７７、ＪＰ ０７−１３３２７４、ＥＰ ６４９ ８４６、ＥＰ ６４８ ７７１、ＪＰ ０７−０４８３７０、ＵＳ ５，３９１，５３３、ＷＯ ９４／２９２７２およびＥＰ ６２７ ４００に記載されるものである。
その別の特徴によれば、本発明は、有効成分として式（Ｉ）の化合物およびＭ1受容体アゴニストまたはその医薬上許容される塩を含有する医薬組成物に関する。
Ｍ1受容体アゴニストの例は、ミラメリン（ｍｉｌａｍｅｌｉｎｅ）、ベシピリジン（ｂｅｓｉｐｉｒｉｄｉｎｅ）、タルサクリジン（ｔａｌｓａｃｌｉｄｉｎｅ）、キサノメリン（ｘａｎｏｍｅｌｉｎｅ）、ＹＭ−７９６およびＹＭ−９５４（Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， １９９０， １８７， ４７９−４８６）、３−［Ｎ−（２−ジエチルアミノ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−５−プロピル］ピリダジンアミン（ＳＲ−４６５５９とも呼ばれる）（Ｂｉｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔ．， １９９２， ２， ８３３−８３８）、ＡＦ−１０２、ＣＩ−９７９、Ｌ−６８９，６６０、ＬＵ ２５−１０９、Ｓ−９９７７−２、ＳＢ ２０２，０２６、チオピロカルピン（ｔｈｉｏｐｉｌｏｃａｒｐｉｎｅ）およびＷＡＬ ２０１４（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｔｏｘｉｃｏｌ．， １９９６， ７８， ５９−６８）である。
その別の特徴によれば、本発明は、有効成分として式（Ｉ）の化合物およびニコチン様アゴニストまたはその医薬上許容される塩を含有する医薬組成物に関する。
有利なニコチン様アゴニストの例は、ＭＫＣ−２３１（Ｂｉｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔ．， １９９５， ５（１４）， １４９５−１５００）、Ｔ−５８８（Ｊａｐａｎ Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， １９９３， ６２， ８１−８６）およびＡＢＴ−４１８（Ｂｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， １９９７， １２０， ４２９−４３８）である。
その別の特徴によれば、本発明は、有効成分として式（Ｉ）の化合物およびＮＭＤＡ受容体アンタゴニストまたはその医薬上許容される塩を含有する医薬組成物に関する。
有利なＮＭＤＡ受容体の例は、メマンチン（Ａｒｚｎｅｉｍ． Ｆｏｒｓｃｈ．， １９９１， ４１， ７７３−７８０）である。
その別の特徴によれば、本発明は、有効成分として式（Ｉ）の化合物およびヌートロピック剤またはその医薬上許容される塩を含有する医薬組成物に関する。
本発明に従って使用され得るヌートロピック剤の例は、ネチラセタム（ｎｅｔｉｒａｃｅｔａｍ）およびネブラセタム（ｎｅｂｒａｃｅｔａｍ）である（Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ， 第１２版）。
２つの付随する有効成分の用量は一般に、単独治療で投与される各々の薬物の用量から選択される。
さらなる特徴によれば、本発明はまた、アルツハイマー型の老人性痴呆の処置方法に関する。この方法は、この疾患を患う患者に有効用量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の１つおよび有効用量のＤＡＴの対処処置に必要とされる化合物またはその医薬上許容される塩の１つを投与する工程からなり、この化合物は、同時に、連続的にまたは一定期間にわたって投与され、有効用量の有効成分を別の単位投与形態に含めることが可能である；あるいは、２つの有効成分が同時に投与される場合、それらは単一の医薬形態中に有利に含まれる。
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、経皮または直腸投与用の本発明の医薬組成物において、有効成分は、動物またはヒトに、単位投与形態で、単独で（例えば、凍結乾燥形態で）または従来の医薬担体と混合してのいずれかで、上記の病訴の処置のために投与され得る。適切な単位投与形態は、錠剤（分割可能であり得る）、ゼラチンカプセル、粉末、顆粒および経口で摂取されるべき溶液または懸濁液のような経口形態、舌下および頬投与形態、皮下、筋肉内または静脈内投与形態、局所投与形態ならびに直腸投与形態を含む。
錠剤形態の固体組成物を製造する場合は、主要な有効成分を、ゼラチン、デンプン、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルカム、アラビアゴムなどのような医薬ビヒクルと混合する。錠剤をスクロースまたは他の適切な物質で被覆し得るか、または持続もしくは遅延した活性を有するようにおよび事前に決定された量の有効成分を継続的に放出するように処理し得る。
ゼラチンカプセルの形態の製剤は、有効成分を希釈剤と混合し、得られる混合物を軟または硬ゼラチンカプセル中に注入することによって得られる。
シロップまたはエリキシルの形態の製剤は、有効成分を、甘味料（好ましくは無カロリーである）、防腐薬としてのメチルパラベンおよびプロピルパラベン、香料ならびに適切な着色料とともに含有し得る。
水分散性の粉末または顆粒は、分散剤もしくは湿潤剤と、またはポリビニルピロリドンのような懸濁剤と、そして甘味料または味覚矯正剤と混合された有効成分を含有し得る。
直腸投与は坐剤を使用して行え、これは直腸温度で融解する結合剤（例えば、カカオ脂またはポリエチレングリコール）を用いて製造される。
非経口投与は、医薬上適合性の分散剤および／または湿潤剤（例えば、プロピレングリコールまたはブチレングリコール）を含有する水性懸濁液、生理食塩水溶液または注射用滅菌溶液を使用して行える。
有効成分はまた、必要に応じて１つ上記の担体または添加物とともに、マイクロカプセルとして処方することができる。
本発明による医薬組成物において、有効成分はまた、シクロデキストリン、そのエーテルまたはエステル中の封入体複合体の形態とすることができる。
以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
実施例１
１−［２−（３，４−ジエチルフェニル）エチル−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンヒドロクロリド
１ａ／ １−ブロモ−２−（３，４−ジエチルフェニル）エタン
４．４ｇ（０．０３３ｍｏｌ）の３，４−ジエチルベンゼン、５０ｍｌの塩化メチレンおよび８．８ｇ（０．０４４ｍｏｌ）の臭化ブロモアセチルの混合物を０〜５℃に冷却し、５．０ｇ（０．０３７ｍｏｌ）の３塩化アルミニウムを添加する。この混合物を０〜５℃で１時間撹拌し、次いで一晩室温で放置する。これを水／氷混合物中に注入し、塩化メチレンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。２．９ｇ（０．０１１ｍｏｌ）の得られる油を６ｍｌ（０．０７９ｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸および６．７ｍｌ（０．０５７ｍｏｌ）のトリエチルシランと混合し、この混合物を８０℃で４時間加熱する。次いで、ｐＨが塩基性になるまで飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、混合物をエチルエーテルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。得られる粗油を、シクロヘキサンを溶出液として使用するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得る。
１ｂ／ １−［２−（３，４−ジエチルフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンヒドロクロリド
２．６ｇ（０．００１ｍｏｌ）の４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、６０ｍｌのブタノール、４．１ｇ（０．０２５ｍｏｌ）の無水炭酸カリウムチップおよび２．６ｇ（０．００１１３ｍｏｌ）の前工程の生成物の混合物を５時間環流する。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルを用いて取り出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。得られる油の塩酸塩をイソプロパノール中の飽和塩酸溶液での処理によって調製して、１．６ｇの表題化合物を得る。融点 ２２０〜２２２℃。
実施例２
１−［２−（３−メチル−４−ペンチルフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンおよび１−［２−（４−メチル−３−ペンチルフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンならびにその蓚酸塩
２ａ／ １−メチル−２−ペンチルベンゼン
４．７ｇ（０．０３５ｍｏｌ）のフタルアルデヒドを、ＴＨＦ中のｎ−ブチルマグネシウムクロリドの２Ｍ溶液５０ｍｌ（０．１ｍｏｌ）に窒素雰囲気下で添加する。この混合物は自発的に４０〜４５℃に温まる。これを室温で１時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液中に注入する。この混合物をエチルエーテルで抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。得られる油を、７／３シクロヘキサン／酢酸エチル混合物を溶出液として使用するシリカカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。最高のＲｆを有する生成物を単離して、２．０ｇの油を得る。粗反応生成物を２５ｍｌのエタノール中に溶解し、１ｍｌの濃硫酸および０．１５ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを添加する。この混合物を室温で７時間水素化する。触媒を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルを用いて取り出す。この混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、１．３５ｇの表題化合物を得る。
２ｂ／ １−ブロモ−２−（３−メチル−４−ペンチルフェニル）エタンおよび１−ブロモ−２−（４−メチル−３−ペンチルフェニル）エタン
１．１７ｇ（０．００５４ｍｏｌ）の前工程の生成物および０．６２ｍｌ（０．００７２ｍｏｌ）の臭化ブロモアセチルの混合物を０〜５℃に冷却し、０．８１ｇ（０．００６ｍｏｌ）の３塩化アルミニウムを添加する。この混合物を０〜５℃で１時間、次いで室温で４時間撹拌する。これを氷上に注ぎ、２相に分離させ、有機相を水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣を２．９ｍｌのトリフルオロ酢酸中に溶解し、３．１ｍｌ（０．０２６７ｍｏｌ）のトリエチルシランを添加し、この混合物を８０℃で５時間加熱する。これを重炭酸ナトリウム水溶液中に注入し、エチルエーテルで抽出する。抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、表題化合物の混合物を得る。
２ｃ／ １−［２−（３−メチル−４−ペンチルフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンおよび１−［２−（４−メチル−３−ペンチルフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンならびにその蓚酸塩
０．７ｇ（０．００３１ｍｏｌ）の４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１６ｍｌのブタノール、０．９ｇ（０．００６５ｍｏｌ）の無水炭酸カリウムチップおよび前工程で得られた生成物（理論量０．００５４ｍｏｌ）の混合物を６時間環流する。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルを用いて取り出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。得られる油を、７／３シクロヘキサン／酢酸エチル混合物を溶出液として使用するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。類似したＲｆの２つの生成物を単離する。最高のＲｆを有する生成物は１−［２−（３−メチル−４−ペンチルフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンに対応する。蓚酸塩をアセトン中で調製して、０．１２ｇの生成物を得る。融点１４０〜１４３℃。最低のＲｆを有する生成物は異性体１−［２−（４−メチル−３−ペンチルフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンに対応する。蓚酸塩をアセトン中で調製する。生成物をアセトンから結晶化させて、０．０８ｇの生成物を得る。融点１６７〜１６９℃。
実施例３
１−［２−（３，４−ジエチルフェニル）エチル］−４−（６−クロロピリド−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンクロリド
３ａ／ （１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−４−イル）トリブチルスタンナン
１４０ｍｌの無水ジメトキシエタン中の１５．８５ｇ（０．０８３７ｍｏｌ）の１−ベンジル−４−ピペリドンおよび１４０ｍｌの無水ジメトキシエタン中の２５ｇ（０．０８３７ｍｏｌ）のトリシリドラジン（ｔｒｉｓｉｌｉｄｒａｚｉｎｅ）の混合物を室温で３時間撹拌する。溶媒を減圧下蒸発させる。残渣を４２０ｍｌの無水ヘキサンを用いて取り出し、４２０ｍｌの無水テトラメチルエチレンジアミンを添加する。混合物を−７８℃に冷却し、１５６ｍｌのｎ−ブチルリチウム（０．２５ｍｏｌ）（ヘキサン中の１．６Ｍ溶液）を滴下する。約３０分後、温度を０℃に上昇させ、反応混合物を１５分間撹拌する。次いで、４５ｍｌ（０．１６７ｍｏｌ）のトリブチルスタンナンクロリド添加する。１時間後、水／氷混合物を非常に慎重に添加する。エチルエーテルでの抽出後、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、７０ｇの粗生成物を得、これを９５／５シクロヘキサン／酢酸エチル混合物を溶出液として使用するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を油の形態で得る。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）−ｄ（ｐｐｍ）：０．８４（９Ｈ；ｍ：ＣＨ3）；１．１９−１．５８（１８Ｈ；ｍ：ＣＨ2−鎖）；２．３１（２Ｈ；ｍ）；２．５３（２Ｈ；ｍ）；３．０２（２Ｈ；ｍ）；３．５６（２Ｈ；ｓ：ベンジルメチレン）；５．７６（１Ｈ；ｍ*）；７．１８−７．４１（５Ｈ；ｍ：芳香族）。
*付随バンド3Ｊcis（1Ｈ−117Ｓｎ）および3Ｊcis（1Ｈ−119Ｓｎ）。
３ｂ／ １−ベンジル−４−（６−クロロピリド−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
１８．５ｇ（０．０４ｍｏｌ）の前工程の化合物を２００ｍｌの無水ジメチルホルムアミド中に窒素雰囲気下で溶解する。１１．８ｇ（０．０８ｍｏｌ）の２，６−ジクロロピリジン、０．６４ｇのＰｄ（ＩＩ）（Ｐｈ3Ｐ）2Ｃｌ2、４．３８ｇ（０．０４ｍｏｌ）のテトラメチルアンモニウムクロリドおよび２．７６ｇ（０．０２ｍｏｌ）の炭酸カリウムを溶液に添加する。この混合物を１１０℃で６時間加熱し、次いで１００ｍｌの５％硫酸溶液中に注入する。エチルエーテルでの抽出後、ｐＨが塩基性になるまで水酸化アンモニウムを水相に添加し、抽出を酢酸エチルを用いて実施する。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣を１／１シクロヘキサン／酢酸エチル混合物を溶出液として使用するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得る。融点 １００〜１０２℃。
３ｃ／ ４−（６−クロロピリド−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンヒドロクロリド
１１０ｍｌのジクロロエタン中の７．０ｇ（０．０２４ｍｏｌ）の前工程の化合物の溶液を０〜５℃に冷却し、５．８ｍｌ（０．０５４ｍｏｌ）のクロロエチルクロロホルメートを添加する。混合物を５分間撹拌し、次いで１．５時間環流する。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を１００ｍｌのメタノールを用いて取り出し、１時間環流する。溶媒を蒸発させ、残渣をイソプロパノールを用いて取り出し、固体を濾過して、表題化合物を得、これを９０％エタノールから結晶化させる。融点 ３０５〜３０７℃。
３ｄ／ １−［２−（３，４−ジエチルフェニル）エチル］−４−（６−クロロピリド−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンヒドロクロリド
表題化合物を、前工程の生成物を４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンの代わりに使用する以外、実施例１ｂ／に記載の手順によって得る。融点 ２３４〜２３６℃。
実施例４〜１３
以下の化合物を、適切なハロゲン化マグネシウムを使用する以外、実施例２に記載の手順によって得る。
１−［２−（３−エチル−４−メチルフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン − 実施例４
１−［２−（４−エチル−３−メチルフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン − 実施例５
１−［２−（３−エチル−４−プロピルフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン − 実施例６
１−［２−（４−エチル−３−プロピルフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン − 実施例７
１−［２−（３−ブチル−４−メチルフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン − 実施例８
１−［２−（４−ブチル−３−メチルフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン − 実施例９
１−［２−（３−イソブチル−４−メチルフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン − 実施例１０
１−［２−（４−イソブチル−３−メチルフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン − 実施例１１
１−［２−（３−イソブチル−４−エチルフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン − 実施例１２
１−［２−（４−イソブチル−３−エチルフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン − 実施例１３
実施例１４
１−［２−（６−メチルビフェニル−３−イル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
表題化合物を、フェニルリチウムをｎ−ブチルマグネシウムクロリドの代わりに使用する以外、実施例２に記載の手順によって得る。
実施例１５
１−［２−（３，４−ジメチルフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチリフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンヒドロクロリド
１５ａ／ １−ブロモ−２−（３，４−ジメチルフェニル）エタン
１２ｍｌのメタノール中の４．５ｇ（０．０３ｍｏｌ）の３，４−ジメチルアセトフェノンを０〜５℃に冷却し、１．５ｍｌ（０．０９ｍｏｌ）の臭素を滴下する。この混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで一晩室温で放置する。メタノールを蒸発させ、混合物を、９５／５シクロヘキサン／酢酸エチル混合物を溶出液として使用するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。５．３ｇ（０．０１３ｍｏｌ）の得られる生成物を１２．５ｍｌ（０．１６２ｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸および１８．７ｍｌ（０．０１１ｍｏｌ）のトリエチルシランと混合し、この混合物を８０℃で１時間加熱する。次いで、ｐＨが塩基性になるまで飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、混合物をエチルエーテルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、５．２ｇの表題化合物を得る。
１５ｂ／ １−［２−（３，４−ジメチルフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンヒドロクロリド
１．８ｇ（０．００６８ｍｏｌ）の４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、２５ｍｌのブタノール、２．４ｇ（０．０１７ｍｏｌ）の無水炭酸カリウムチップおよび２ｇ（０．００９４ｍｏｌ）の前工程の生成物を混合物の６時間環流する。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルを用いて取り出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。生成物を、７／３シクロヘキサン／酢酸エチル混合物を溶出液として使用するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。得られる油の塩酸塩を、イソプロパノール中の飽和塩酸溶液での処理によって調製して、１．１ｇの表題化合物を得る。融点 ２７０〜２７２℃。
実施例１６
１−［２−（３，４−ジエチルフェニル）エチル］−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンヒドロクロリド
１６ａ／ ４−ヒドロキシ−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピリジンヒドロクロリド
３．２５ｇ（０．１３５ｍｏｌ）のＭｇをスパチュラー杯のＩ2と混合し、１２５ｍｌのＴＨＦ中の３０．４ｇ（０．１３５ｍｏｌ）の２−ブロモ−１−トリフルオロメチルベンゼンの溶液を滴下する。この混合物を１時間室温で撹拌し、１０．１ｇ（０．０４１ｍｏｌ）のベンジルピペリドンを滴下する。この混合物を１時間室温で撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液を添加する。エチルエーテルでの抽出後、有機相を乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。生成物を、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物を溶出液として使用するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、６．８ｇの１−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジンを得、これを塩酸の添加によって酸性ｐＨにしておいた７５ｍｌの９５％エタノール中の０．７ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを用いて水素化し、この混合物を６０℃の温度で８時間加熱する。触媒を濾過して、２．１ｇの表題混合物を得る。融点 ２４７〜２５１℃。
１６ｂ／ ４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンヒドロクロリド
２．０ｇ（０．００７ｍｏｌ）の前工程の生成物を１２ｍｌの氷酢酸中に溶解する。３ｍｌの濃硫酸を滴下し、この混合物を１００℃で２時間加熱する。これを氷上に注ぎ、ｐＨが塩基性になるまで濃ＮａＯＨ溶液を添加し、混合物を塩化メチレンで抽出する。有機相を乾燥させ、溶媒を減圧下で乾燥させる。生成物を１５ｍｌのイソプロパノールを用いて取り出して、４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを得る。塩酸塩をイソプロパノール中の塩酸溶液を用いて調製して、０．９ｇの表題化合物を得る。融点２１３〜２１５℃。
１６ｃ／ １−［２−（３，４−ジエチルフェニル）エチル］−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンヒドロクロリド
０．４ｇ（０．００１５ｍｏｌ）の前工程の生成物および１２ｍｌのブタノール中の０．５２ｇ（０．００３７ｍｏｌ）の無水Ｋ2ＣＯ3を３０分間環流する。次いで、０．４１ｇ（０．００１７ｍｏｌ）の実施例１ａ／で得た生成物を添加し、この混合物を６時間環流する。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルを用いて取り出し、水で洗浄し、有機相を乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。生成物を、８／２シクロヘキサン／酢酸エチル混合物を溶出液として使用するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、１−［２−（３，４−ジエチルフェニル）エチル］−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを得る。塩酸塩をイソプロパノール中の塩酸溶液を用いて調製して、表題化合物を得る。融点 １８４〜１８５℃。
ＥＰ−０ ４５８ ６９６は、大脳およびニューロン障害の処置用の薬物製造のための、１−（２−ナフチルエチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンの使用を記載している。
ＷＯ ９３／１１１０７は、低酸素／虚血状態によって引き起こされる損傷に対する保護活性を有するピペリジンおよびテトラヒドロピリジンを記載している。
フェニルまたはピリジル基によって置換された特定のフェニルアルキル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンが、神経成長因子（ＮＧＦ）の作用に類似した神経栄養作用を神経系に対して発揮し、損傷した細胞またはその生理学的機能の異常を示す細胞の機能を回復させ得ることを見出した。
その特徴の１つによれば、本発明はそれゆえ、式（Ｉ）：
Ｙは−ＣＨ−または−Ｎ−であり；
Ｒ1は水素、ハロゲンもしくはＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ基であり；
Ｒ2はメチルまたはエチル基であり；
Ｒ3およびＲ4は各々水素または（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり；
Ｘは：
（ａ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ3−Ｃ7）カルボキシアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）カルボキシアルコキシまたは（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ；
（ｂ）（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルコキシ、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルメチル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルアミノおよびシクロヘキセニルから選択されるラジカルであって、このラジカルは、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、カルボキシル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル、アミノまたはモノもしくはジ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノによって置換され得る；または
（ｃ）フェニル、フェノキシ、フェニルアミノ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルフェニルアミノ、フェニルメチル、フェニルエチル、フェニルカルボニル、フェニルチオ、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニルおよびスチリルから選択される基であって、この基はフェニル基において、ハロゲン、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、シアノ、アミノ、モノもしくはジ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ4）アシルアミノ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノもしくはジ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノカルボニル、アミノ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたはハロゲノ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルによって単置換または多置換され得る］
で表される化合物、その塩および溶媒和物ならびにその第４級アンモニウム塩に関する。
本明細書において、用語「（Ｃ1−Ｃ3）アルキル」は、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｉ−プロピル基を示す。
用語「（Ｃ1−Ｃ4）アルキル」は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチルおよびｔ−ブチル基を示す。
用語「（Ｃ1−Ｃ6）アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含む炭化水素ラジカル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシルなどを示す。
用語「アルコキシ」は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、有利には（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、好ましくは（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基によって置換されたヒドロキシル基を示す。
Ｘがフェニル基である場合、ビフェニリルラジカルに使用する名称はＩＵＰＡＣ規則に従う。すなわち、２つの環の位置は以下のように番号付けられ：
別の好ましい群は、Ｙが基−ＣＨ−であり、Ｒ1がＣＦ3である式（Ｉ）の化合物からなる。
別の好ましい群は、Ｙが窒素原子であり、Ｒ1が塩素原子である式（Ｉ）の化合物からなる。
別の好ましい群は、Ｘが（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、特にエチルである式（Ｉ）の化合物からなる。
特に有利な化合物は、式（Ｉ’）：
別の好ましい群は、Ｘが（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基である式（Ｉ’）の化合物からなる。
本発明による特に有利な化合物は以下のとおりである：１−［２−（３，４−ジエチルフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１−［２−（３−メチル−４−ペンチルフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１−［２−（４−メチル−３−ペンチルフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１−［２−（３，４−ジエチルフェニル）エチル］−４−（６−クロロピリド−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンならびにその塩、溶媒和物および第４級アンモニウム塩。
その別の特徴によれば、本発明は以下を特徴とする、式（Ｉ）の化合物、その塩、溶媒和物および第４級アンモニウム塩の製造方法に関する：
（ａ）式（ＩＩ）：
（ｂ）得られる式（Ｉ）の化合物を単離し、必要に応じてその塩もしくは溶媒和物の１つまたはその第４級アンモニウム塩の１つに変換する。
反応は、有機溶媒中で、室温と使用する溶媒の環流温度との間の温度で実施される。
メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｎ−ペンタノールのような１〜６個の炭素原子を有する脂肪族アルコールが有機溶媒として好ましく使用されるが、ヘキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、アセトニトリル、ピリジンなどのような他の溶媒を使用することも可能である。
反応は、特にＬがハロゲン原子である場合、アルカリ金属炭酸塩またはトリエチルアミンのような塩基性薬剤の存在下で有利に実施される。
反応温度は、室温（約２０℃）と環流温度との間で変動し得、反応時間はそれに応じて変動する。一般に、６〜１２時間の環流後、反応は終了しており、得られる最終生成物は、従来技術に従って、遊離塩基またはその塩の１つの形態で単離され得、遊離塩基は必要に応じて、アルコール、好ましくはエタノールもしくはイソプロパノール、１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル、酢酸エチル、アセトンまたはヘキサンのような炭化水素のような有機溶媒中での単純な塩化によって、その塩の１つに変換される。
得られる式（Ｉ）の化合物は、従来技術に従って単離され、必要に応じてその酸付加塩の１つに変換される；あるいは、酸基が存在する場合は、化合物の両性特性によって、塩を酸または塩基のいずれかを用いて分離することが可能になる。
式（Ｉ）の化合物の塩が薬物としての投与用に製造される場合、用いられる酸または塩基は、医学上許容されなければならない；式（Ｉ）の化合物の塩が別の目的用に（例えば、生成物の精製を改善するために、または分析アッセイを改善するために）製造される場合は、いずれの酸または塩基も使用され得る。
医薬上許容される酸を有する塩の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ホウ酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩およびリン酸２水素塩のような無機酸を有する塩、ならびにクエン酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、メチル硫酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ピクリン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、蓚酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、メシラート、トシラート、イセチオン酸塩、α−ケトグルタル酸塩、α−グリセロリン酸塩、グルコース−１−リン酸塩などのような有機酸を有する塩である。
置換基Ｘがカルボキシルを含む式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩基を有する塩の例は、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムのようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属を有する塩、ならびにアミン、塩基性アミノ酸（リジン、アルギニン、ヒスチジン）、トロメタモール、Ｎ−メチルグルカミンなどのような有機塩基を有する塩である。
ＹがＣＨである式（ＩＩ）の出発アミンは、公知の化合物であるか、または公知の化合物を製造するために使用される方法に類似の方法によって製造され得る。
ＹがＮである式（ＩＩ）の出発アミンは、式（ｐ）：
次いで、１，２，３，６−テトラヒドロピリジンは、適切な条件下での保護基の開裂によって脱保護される。
式（ＩＩＩ）の化合物は：
− 式（ｒ）：
− または、式（Ｖ）：
式（Ｖ）の酸は一般に文献に記載されている化合物であるか、または同様に製造され得る。
製造例もまた実験節に示す。
神経系に対する式（Ｉ）の化合物の活性を、ＥＰ−０ ４５８ ６９６に記載の方法に従って、そしてニューロン生存の評価については、ラット胚の中隔領域の切片から単離したニューロンを使用して実施したインビトロ生存試験を用いて、インビトロおよびインビボ研究で実証した。
この試験において、１７〜１８日齢ラット胚の中隔領域を解剖用顕微鏡下で滅菌条件下で取り出し、次いでトリプシン／ＥＤＴＡ培地中で解離させた。細胞懸濁液を、５％の仔ウシ血清および５％のウマ血清を含有するＤＭＥ／Ｈａｍ’ ｓＦ１２（ｖ：ｖ）培地（ダルベッコ改変イーグル培地／Ｈａｍ’ｓ Ｆ１２栄養混合物 − Ｒ．Ｇ． Ｈａｍ， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ｓｃｉ．， １９６５， ５３， ２８８）中で培養フラスコに入れ、３７℃で９０分間維持した。この処理は、非ニューロン細胞の除去を可能にする。
次いで、神経芽細胞を、タイタープレートのウェル中のセレン（３０ｎＭ）およびトランスフェリン（１．２５μＭ）を含有するＤＭＥ／Ｈａｍ’ｓ Ｆ１２培地からなる無血清培養培地中に、１７×１０4細胞／ｃｍ2の割合で接種する。各ウェルをポリ−Ｌ−リジンで前もって処理しておく。接種したプレートを、オーブン（３７℃；５％ＣＯ2）中のインキュベーター中に入れる。
試験化合物をＤＭＳＯ中に溶解し、必要であれば培養培地で希釈する。
神経芽細胞を試験化合物または対応する溶媒を含有するプレート中で、４日間、培地を交換することなく維持する。
４日後、培養培地中に溶解したテトラゾリウム塩（０．１５ｍｇ／ｍｌ）で培地を置換する。次いで、細胞を３７℃のオーブン中に４時間入れる。生存細胞のミトコンドリアコハク酸デヒドロゲナーゼは、テトラゾリウム塩をホルマザンブルーに還元し、ホルマザンブルーの光学密度は５４０ｎｍにおいてＤＭＳＯ中の溶解後に測定される。この密度は、生存細胞数との直線的相関を有する（Ｍａｎｔｈｏｒｐｅら， Ｄｅｖ． Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．， １９８８， ２５， １９１−１９８）。
試験化合物を含有する群とコントロールとの間の差を、両側Ｄｕｎｎｅｔｔｔ検定を使用する統計学的解析によって評価した。
この試験において、式（Ｉ）の化合物は、ＥＰ−０ ４５８ ６９６に記載の化合物と同様に活性であるかまたはそれ以上に活性であることが見出され、ニューロン生存に関して特定の式（Ｉ）の化合物の効力は、ＥＰ−０ ４５８ ６９６に記載の化合物Ａの効力の２倍であった。
この強力な神経保護活性および薬物としての使用に適合する低い毒性によって、式（Ｉ）の化合物ならびにその医薬上許容される付加塩、溶媒和物および第４級アンモニウム塩を、ニューロン変性が関与する全ての疾患の処置および／または予防に必要とされる医薬組成物の製造用に使用することができる。より詳細には、本発明の化合物を、単独でまたはＣＮＳに作用する他の有効成分（例えば、アセチルコリンエステラーゼインヒビター、選択的Ｍ１コリン作用薬、ＮＭＤＡアンタゴニストおよびピラセタムのようなヌートロピック（ｎｏｏｔｒｏｐｉｃ））と、同時投与でもしくは共同してのいずれかで、特に以下の適応性において使用することができる：記憶障害、血管性痴呆、脳炎後障害、卒中後障害、頭蓋外傷に起因する外傷後症候群、大脳無酸素症に由来する障害、アルツハイマー病、老人性痴呆、ハンティングトン舞踏病およびパーキンソン病のような皮質下性痴呆、ＡＩＤＳによって引き起こされる痴呆、交感神経または感覚神経に対する羅患性または損傷に由来するニューロパシー、ならびに脳水腫、脊髄小脳変性および運動ニューロン変性のような脳疾患（例えば、筋萎縮性側索硬化症）。
本発明の化合物は、経口、非経口、舌下または経皮で便利に投与され得る。本発明の方法に従って大脳およびニューロン障害の処置におい投与されるべき有効成分の量は、処置されるべき病訴の性質および重篤度ならびに患者の体重に依存する。それにもかかわらず、好ましい単位用量は一般に、０．２５〜７００ｍｇ、有利には０．５〜３００ｍｇ、好ましくは１〜１５０ｍｇ、例えば２ｍｇと５０ｍｇとの間、すなわち２、５、１０、１５、２０、２５または５０ｍｇの生成物を含む。この単位用量は、通常１日に１回以上、例えば１日に２、３、４または５回、好ましくは１日に１〜３回投与され、１人の全体用量は、１日当り０．５ｍｇと１４００ｍｇとの間、有利には１日当り１ｍｇと９００ｍｇとの間、例えば２〜５００ｍｇ、より便利には１日当り２〜２００ｍｇで変動する。
その別の特徴によれば、本発明は、有効成分として上記の式（Ｉ）の化合物およびアルツハイマー型の老人性痴呆（ＤＡＴ）の対症処置において必要とされる化合物、またはその医薬上許容される塩を含有する医薬組成物に関する。
表現「アルツハイマー型の老人性痴呆（ＤＡＴ）の対症処置において必要とされる化合物」は、疾患の原因に作用することなく、ＤＡＴを患う患者の徴候学的病像を改善し得る生成物を示す。
そのような化合物の例は、アセチルコリンエステラーゼインヒビター、Ｍ1ムスカリン様アゴニスト、ニコチン様アゴニスト、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストおよびヌートロピックである。
好ましいアセチルコリンエステラーゼインヒビターは、ドネペジル（ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ）およびタクリンである。
使用され得る他のアセチルコリンエステラーゼインヒビターの例は、リバスチグミン（ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ）（ＳＤＺ−ＥＮＡ−７１３）、ガランタミン、メトリホナート、エプタスチグミン（ｅｐｔａｓｔｉｇｍｉｎｅ）、ベルナクリン（ｖｅｌｎａｃｒｉｎｅ）およびフィゾスチグミンである（Ｄｒｕｇｓ， １９９７， ５３（５）， ７５２−７６８；Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ，第１２版）。
その他のアセチルコリンエステラーゼインヒビターは、５，７−ジヒドロ−３−［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル］−６Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］−１，２−ベンズイソオキサゾール−６−オン（イコペジル（ｉｃｏｐｅｚｉｌ）とも呼ばれる）（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９９５， ３８， ２８０２−２８０８）、ＭＤＬ−７３，７４５またはジフロシロン（ｚｉｆｒｏｓｉｌｏｎｅ）（Ｅｒｕ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， １９９５，２７６， ９３−９９）およびＴＡＫ−１４７（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９９４， ３７， ２２９２−２２９９）である。
その他のアセチルコリンエステラーゼインヒビターの例は、特許出願ＪＰ ０９−０９５４８３、ＷＯ ９７／１３７５４、ＷＯ ９７／２１６８１、ＷＯ ９７／１９９２９、ＺＡ ９６−０４５６５、ＵＳ ５，４５５，２４５、ＷＯ ９５−２１８２２、ＥＰ ６３７ ５８６、ＵＳ ５，４０１，７４９、ＥＰ ７４２ ２０７、ＵＳ ５，５４７，９６０、ＷＯ ９６／２０１７６、ＷＯ ９６／０２５２４、ＥＰ ６７７ ５１６、ＪＰ ０７−１８８１７７、ＪＰ ０７−１３３２７４、ＥＰ ６４９ ８４６、ＥＰ ６４８ ７７１、ＪＰ ０７−０４８３７０、ＵＳ ５，３９１，５３３、ＷＯ ９４／２９２７２およびＥＰ ６２７ ４００に記載されるものである。
その別の特徴によれば、本発明は、有効成分として式（Ｉ）の化合物およびＭ1受容体アゴニストまたはその医薬上許容される塩を含有する医薬組成物に関する。
Ｍ1受容体アゴニストの例は、ミラメリン（ｍｉｌａｍｅｌｉｎｅ）、ベシピリジン（ｂｅｓｉｐｉｒｉｄｉｎｅ）、タルサクリジン（ｔａｌｓａｃｌｉｄｉｎｅ）、キサノメリン（ｘａｎｏｍｅｌｉｎｅ）、ＹＭ−７９６およびＹＭ−９５４（Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， １９９０， １８７， ４７９−４８６）、３−［Ｎ−（２−ジエチルアミノ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−５−プロピル］ピリダジンアミン（ＳＲ−４６５５９とも呼ばれる）（Ｂｉｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔ．， １９９２， ２， ８３３−８３８）、ＡＦ−１０２、ＣＩ−９７９、Ｌ−６８９，６６０、ＬＵ ２５−１０９、Ｓ−９９７７−２、ＳＢ ２０２，０２６、チオピロカルピン（ｔｈｉｏｐｉｌｏｃａｒｐｉｎｅ）およびＷＡＬ ２０１４（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｔｏｘｉｃｏｌ．， １９９６， ７８， ５９−６８）である。
その別の特徴によれば、本発明は、有効成分として式（Ｉ）の化合物およびニコチン様アゴニストまたはその医薬上許容される塩を含有する医薬組成物に関する。
有利なニコチン様アゴニストの例は、ＭＫＣ−２３１（Ｂｉｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔ．， １９９５， ５（１４）， １４９５−１５００）、Ｔ−５８８（Ｊａｐａｎ Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， １９９３， ６２， ８１−８６）およびＡＢＴ−４１８（Ｂｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， １９９７， １２０， ４２９−４３８）である。
その別の特徴によれば、本発明は、有効成分として式（Ｉ）の化合物およびＮＭＤＡ受容体アンタゴニストまたはその医薬上許容される塩を含有する医薬組成物に関する。
有利なＮＭＤＡ受容体の例は、メマンチン（Ａｒｚｎｅｉｍ． Ｆｏｒｓｃｈ．， １９９１， ４１， ７７３−７８０）である。
その別の特徴によれば、本発明は、有効成分として式（Ｉ）の化合物およびヌートロピック剤またはその医薬上許容される塩を含有する医薬組成物に関する。
本発明に従って使用され得るヌートロピック剤の例は、ネチラセタム（ｎｅｔｉｒａｃｅｔａｍ）およびネブラセタム（ｎｅｂｒａｃｅｔａｍ）である（Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ， 第１２版）。
２つの付随する有効成分の用量は一般に、単独治療で投与される各々の薬物の用量から選択される。
さらなる特徴によれば、本発明はまた、アルツハイマー型の老人性痴呆の処置方法に関する。この方法は、この疾患を患う患者に有効用量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の１つおよび有効用量のＤＡＴの対処処置に必要とされる化合物またはその医薬上許容される塩の１つを投与する工程からなり、この化合物は、同時に、連続的にまたは一定期間にわたって投与され、有効用量の有効成分を別の単位投与形態に含めることが可能である；あるいは、２つの有効成分が同時に投与される場合、それらは単一の医薬形態中に有利に含まれる。
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、経皮または直腸投与用の本発明の医薬組成物において、有効成分は、動物またはヒトに、単位投与形態で、単独で（例えば、凍結乾燥形態で）または従来の医薬担体と混合してのいずれかで、上記の病訴の処置のために投与され得る。適切な単位投与形態は、錠剤（分割可能であり得る）、ゼラチンカプセル、粉末、顆粒および経口で摂取されるべき溶液または懸濁液のような経口形態、舌下および頬投与形態、皮下、筋肉内または静脈内投与形態、局所投与形態ならびに直腸投与形態を含む。
錠剤形態の固体組成物を製造する場合は、主要な有効成分を、ゼラチン、デンプン、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルカム、アラビアゴムなどのような医薬ビヒクルと混合する。錠剤をスクロースまたは他の適切な物質で被覆し得るか、または持続もしくは遅延した活性を有するようにおよび事前に決定された量の有効成分を継続的に放出するように処理し得る。
ゼラチンカプセルの形態の製剤は、有効成分を希釈剤と混合し、得られる混合物を軟または硬ゼラチンカプセル中に注入することによって得られる。
シロップまたはエリキシルの形態の製剤は、有効成分を、甘味料（好ましくは無カロリーである）、防腐薬としてのメチルパラベンおよびプロピルパラベン、香料ならびに適切な着色料とともに含有し得る。
水分散性の粉末または顆粒は、分散剤もしくは湿潤剤と、またはポリビニルピロリドンのような懸濁剤と、そして甘味料または味覚矯正剤と混合された有効成分を含有し得る。
直腸投与は坐剤を使用して行え、これは直腸温度で融解する結合剤（例えば、カカオ脂またはポリエチレングリコール）を用いて製造される。
非経口投与は、医薬上適合性の分散剤および／または湿潤剤（例えば、プロピレングリコールまたはブチレングリコール）を含有する水性懸濁液、生理食塩水溶液または注射用滅菌溶液を使用して行える。
有効成分はまた、必要に応じて１つ上記の担体または添加物とともに、マイクロカプセルとして処方することができる。
本発明による医薬組成物において、有効成分はまた、シクロデキストリン、そのエーテルまたはエステル中の封入体複合体の形態とすることができる。
以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
実施例１
１−［２−（３，４−ジエチルフェニル）エチル−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンヒドロクロリド
１ａ／ １−ブロモ−２−（３，４−ジエチルフェニル）エタン
４．４ｇ（０．０３３ｍｏｌ）の３，４−ジエチルベンゼン、５０ｍｌの塩化メチレンおよび８．８ｇ（０．０４４ｍｏｌ）の臭化ブロモアセチルの混合物を０〜５℃に冷却し、５．０ｇ（０．０３７ｍｏｌ）の３塩化アルミニウムを添加する。この混合物を０〜５℃で１時間撹拌し、次いで一晩室温で放置する。これを水／氷混合物中に注入し、塩化メチレンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。２．９ｇ（０．０１１ｍｏｌ）の得られる油を６ｍｌ（０．０７９ｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸および６．７ｍｌ（０．０５７ｍｏｌ）のトリエチルシランと混合し、この混合物を８０℃で４時間加熱する。次いで、ｐＨが塩基性になるまで飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、混合物をエチルエーテルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。得られる粗油を、シクロヘキサンを溶出液として使用するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得る。
１ｂ／ １−［２−（３，４−ジエチルフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンヒドロクロリド
２．６ｇ（０．００１ｍｏｌ）の４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、６０ｍｌのブタノール、４．１ｇ（０．０２５ｍｏｌ）の無水炭酸カリウムチップおよび２．６ｇ（０．００１１３ｍｏｌ）の前工程の生成物の混合物を５時間環流する。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルを用いて取り出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。得られる油の塩酸塩をイソプロパノール中の飽和塩酸溶液での処理によって調製して、１．６ｇの表題化合物を得る。融点 ２２０〜２２２℃。
実施例２
１−［２−（３−メチル−４−ペンチルフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンおよび１−［２−（４−メチル−３−ペンチルフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンならびにその蓚酸塩
２ａ／ １−メチル−２−ペンチルベンゼン
４．７ｇ（０．０３５ｍｏｌ）のフタルアルデヒドを、ＴＨＦ中のｎ−ブチルマグネシウムクロリドの２Ｍ溶液５０ｍｌ（０．１ｍｏｌ）に窒素雰囲気下で添加する。この混合物は自発的に４０〜４５℃に温まる。これを室温で１時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液中に注入する。この混合物をエチルエーテルで抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。得られる油を、７／３シクロヘキサン／酢酸エチル混合物を溶出液として使用するシリカカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。最高のＲｆを有する生成物を単離して、２．０ｇの油を得る。粗反応生成物を２５ｍｌのエタノール中に溶解し、１ｍｌの濃硫酸および０．１５ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを添加する。この混合物を室温で７時間水素化する。触媒を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルを用いて取り出す。この混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、１．３５ｇの表題化合物を得る。
２ｂ／ １−ブロモ−２−（３−メチル−４−ペンチルフェニル）エタンおよび１−ブロモ−２−（４−メチル−３−ペンチルフェニル）エタン
１．１７ｇ（０．００５４ｍｏｌ）の前工程の生成物および０．６２ｍｌ（０．００７２ｍｏｌ）の臭化ブロモアセチルの混合物を０〜５℃に冷却し、０．８１ｇ（０．００６ｍｏｌ）の３塩化アルミニウムを添加する。この混合物を０〜５℃で１時間、次いで室温で４時間撹拌する。これを氷上に注ぎ、２相に分離させ、有機相を水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣を２．９ｍｌのトリフルオロ酢酸中に溶解し、３．１ｍｌ（０．０２６７ｍｏｌ）のトリエチルシランを添加し、この混合物を８０℃で５時間加熱する。これを重炭酸ナトリウム水溶液中に注入し、エチルエーテルで抽出する。抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、表題化合物の混合物を得る。
２ｃ／ １−［２−（３−メチル−４−ペンチルフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンおよび１−［２−（４−メチル−３−ペンチルフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンならびにその蓚酸塩
０．７ｇ（０．００３１ｍｏｌ）の４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１６ｍｌのブタノール、０．９ｇ（０．００６５ｍｏｌ）の無水炭酸カリウムチップおよび前工程で得られた生成物（理論量０．００５４ｍｏｌ）の混合物を６時間環流する。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルを用いて取り出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。得られる油を、７／３シクロヘキサン／酢酸エチル混合物を溶出液として使用するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。類似したＲｆの２つの生成物を単離する。最高のＲｆを有する生成物は１−［２−（３−メチル−４−ペンチルフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンに対応する。蓚酸塩をアセトン中で調製して、０．１２ｇの生成物を得る。融点１４０〜１４３℃。最低のＲｆを有する生成物は異性体１−［２−（４−メチル−３−ペンチルフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンに対応する。蓚酸塩をアセトン中で調製する。生成物をアセトンから結晶化させて、０．０８ｇの生成物を得る。融点１６７〜１６９℃。
実施例３
１−［２−（３，４−ジエチルフェニル）エチル］−４−（６−クロロピリド−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンクロリド
３ａ／ （１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−４−イル）トリブチルスタンナン
１４０ｍｌの無水ジメトキシエタン中の１５．８５ｇ（０．０８３７ｍｏｌ）の１−ベンジル−４−ピペリドンおよび１４０ｍｌの無水ジメトキシエタン中の２５ｇ（０．０８３７ｍｏｌ）のトリシリドラジン（ｔｒｉｓｉｌｉｄｒａｚｉｎｅ）の混合物を室温で３時間撹拌する。溶媒を減圧下蒸発させる。残渣を４２０ｍｌの無水ヘキサンを用いて取り出し、４２０ｍｌの無水テトラメチルエチレンジアミンを添加する。混合物を−７８℃に冷却し、１５６ｍｌのｎ−ブチルリチウム（０．２５ｍｏｌ）（ヘキサン中の１．６Ｍ溶液）を滴下する。約３０分後、温度を０℃に上昇させ、反応混合物を１５分間撹拌する。次いで、４５ｍｌ（０．１６７ｍｏｌ）のトリブチルスタンナンクロリド添加する。１時間後、水／氷混合物を非常に慎重に添加する。エチルエーテルでの抽出後、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、７０ｇの粗生成物を得、これを９５／５シクロヘキサン／酢酸エチル混合物を溶出液として使用するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を油の形態で得る。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）−ｄ（ｐｐｍ）：０．８４（９Ｈ；ｍ：ＣＨ3）；１．１９−１．５８（１８Ｈ；ｍ：ＣＨ2−鎖）；２．３１（２Ｈ；ｍ）；２．５３（２Ｈ；ｍ）；３．０２（２Ｈ；ｍ）；３．５６（２Ｈ；ｓ：ベンジルメチレン）；５．７６（１Ｈ；ｍ*）；７．１８−７．４１（５Ｈ；ｍ：芳香族）。
*付随バンド3Ｊcis（1Ｈ−117Ｓｎ）および3Ｊcis（1Ｈ−119Ｓｎ）。
３ｂ／ １−ベンジル−４−（６−クロロピリド−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
１８．５ｇ（０．０４ｍｏｌ）の前工程の化合物を２００ｍｌの無水ジメチルホルムアミド中に窒素雰囲気下で溶解する。１１．８ｇ（０．０８ｍｏｌ）の２，６−ジクロロピリジン、０．６４ｇのＰｄ（ＩＩ）（Ｐｈ3Ｐ）2Ｃｌ2、４．３８ｇ（０．０４ｍｏｌ）のテトラメチルアンモニウムクロリドおよび２．７６ｇ（０．０２ｍｏｌ）の炭酸カリウムを溶液に添加する。この混合物を１１０℃で６時間加熱し、次いで１００ｍｌの５％硫酸溶液中に注入する。エチルエーテルでの抽出後、ｐＨが塩基性になるまで水酸化アンモニウムを水相に添加し、抽出を酢酸エチルを用いて実施する。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣を１／１シクロヘキサン／酢酸エチル混合物を溶出液として使用するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得る。融点 １００〜１０２℃。
３ｃ／ ４−（６−クロロピリド−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンヒドロクロリド
１１０ｍｌのジクロロエタン中の７．０ｇ（０．０２４ｍｏｌ）の前工程の化合物の溶液を０〜５℃に冷却し、５．８ｍｌ（０．０５４ｍｏｌ）のクロロエチルクロロホルメートを添加する。混合物を５分間撹拌し、次いで１．５時間環流する。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を１００ｍｌのメタノールを用いて取り出し、１時間環流する。溶媒を蒸発させ、残渣をイソプロパノールを用いて取り出し、固体を濾過して、表題化合物を得、これを９０％エタノールから結晶化させる。融点 ３０５〜３０７℃。
３ｄ／ １−［２−（３，４−ジエチルフェニル）エチル］−４−（６−クロロピリド−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンヒドロクロリド
表題化合物を、前工程の生成物を４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンの代わりに使用する以外、実施例１ｂ／に記載の手順によって得る。融点 ２３４〜２３６℃。
実施例４〜１３
以下の化合物を、適切なハロゲン化マグネシウムを使用する以外、実施例２に記載の手順によって得る。
１−［２−（３−エチル−４−メチルフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン − 実施例４
１−［２−（４−エチル−３−メチルフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン − 実施例５
１−［２−（３−エチル−４−プロピルフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン − 実施例６
１−［２−（４−エチル−３−プロピルフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン − 実施例７
１−［２−（３−ブチル−４−メチルフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン − 実施例８
１−［２−（４−ブチル−３−メチルフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン − 実施例９
１−［２−（３−イソブチル−４−メチルフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン − 実施例１０
１−［２−（４−イソブチル−３−メチルフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン − 実施例１１
１−［２−（３−イソブチル−４−エチルフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン − 実施例１２
１−［２−（４−イソブチル−３−エチルフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン − 実施例１３
実施例１４
１−［２−（６−メチルビフェニル−３−イル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
表題化合物を、フェニルリチウムをｎ−ブチルマグネシウムクロリドの代わりに使用する以外、実施例２に記載の手順によって得る。
実施例１５
１−［２−（３，４−ジメチルフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチリフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンヒドロクロリド
１５ａ／ １−ブロモ−２−（３，４−ジメチルフェニル）エタン
１２ｍｌのメタノール中の４．５ｇ（０．０３ｍｏｌ）の３，４−ジメチルアセトフェノンを０〜５℃に冷却し、１．５ｍｌ（０．０９ｍｏｌ）の臭素を滴下する。この混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで一晩室温で放置する。メタノールを蒸発させ、混合物を、９５／５シクロヘキサン／酢酸エチル混合物を溶出液として使用するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。５．３ｇ（０．０１３ｍｏｌ）の得られる生成物を１２．５ｍｌ（０．１６２ｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸および１８．７ｍｌ（０．０１１ｍｏｌ）のトリエチルシランと混合し、この混合物を８０℃で１時間加熱する。次いで、ｐＨが塩基性になるまで飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、混合物をエチルエーテルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、５．２ｇの表題化合物を得る。
１５ｂ／ １−［２−（３，４−ジメチルフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンヒドロクロリド
１．８ｇ（０．００６８ｍｏｌ）の４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、２５ｍｌのブタノール、２．４ｇ（０．０１７ｍｏｌ）の無水炭酸カリウムチップおよび２ｇ（０．００９４ｍｏｌ）の前工程の生成物を混合物の６時間環流する。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルを用いて取り出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。生成物を、７／３シクロヘキサン／酢酸エチル混合物を溶出液として使用するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。得られる油の塩酸塩を、イソプロパノール中の飽和塩酸溶液での処理によって調製して、１．１ｇの表題化合物を得る。融点 ２７０〜２７２℃。
実施例１６
１−［２−（３，４−ジエチルフェニル）エチル］−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンヒドロクロリド
１６ａ／ ４−ヒドロキシ−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピリジンヒドロクロリド
３．２５ｇ（０．１３５ｍｏｌ）のＭｇをスパチュラー杯のＩ2と混合し、１２５ｍｌのＴＨＦ中の３０．４ｇ（０．１３５ｍｏｌ）の２−ブロモ−１−トリフルオロメチルベンゼンの溶液を滴下する。この混合物を１時間室温で撹拌し、１０．１ｇ（０．０４１ｍｏｌ）のベンジルピペリドンを滴下する。この混合物を１時間室温で撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液を添加する。エチルエーテルでの抽出後、有機相を乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。生成物を、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物を溶出液として使用するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、６．８ｇの１−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジンを得、これを塩酸の添加によって酸性ｐＨにしておいた７５ｍｌの９５％エタノール中の０．７ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを用いて水素化し、この混合物を６０℃の温度で８時間加熱する。触媒を濾過して、２．１ｇの表題混合物を得る。融点 ２４７〜２５１℃。
１６ｂ／ ４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンヒドロクロリド
２．０ｇ（０．００７ｍｏｌ）の前工程の生成物を１２ｍｌの氷酢酸中に溶解する。３ｍｌの濃硫酸を滴下し、この混合物を１００℃で２時間加熱する。これを氷上に注ぎ、ｐＨが塩基性になるまで濃ＮａＯＨ溶液を添加し、混合物を塩化メチレンで抽出する。有機相を乾燥させ、溶媒を減圧下で乾燥させる。生成物を１５ｍｌのイソプロパノールを用いて取り出して、４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを得る。塩酸塩をイソプロパノール中の塩酸溶液を用いて調製して、０．９ｇの表題化合物を得る。融点２１３〜２１５℃。
１６ｃ／ １−［２−（３，４−ジエチルフェニル）エチル］−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンヒドロクロリド
０．４ｇ（０．００１５ｍｏｌ）の前工程の生成物および１２ｍｌのブタノール中の０．５２ｇ（０．００３７ｍｏｌ）の無水Ｋ2ＣＯ3を３０分間環流する。次いで、０．４１ｇ（０．００１７ｍｏｌ）の実施例１ａ／で得た生成物を添加し、この混合物を６時間環流する。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルを用いて取り出し、水で洗浄し、有機相を乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。生成物を、８／２シクロヘキサン／酢酸エチル混合物を溶出液として使用するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、１−［２−（３，４−ジエチルフェニル）エチル］−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを得る。塩酸塩をイソプロパノール中の塩酸溶液を用いて調製して、表題化合物を得る。融点 １８４〜１８５℃。
Claims (9)
- 式（Ｉ）：
［式中、
Ｙは−ＣＨ−または−Ｎ−であり；
Ｒ1は水素、ハロゲンもしくはＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ基であり；
Ｒ2はメチルまたはエチル基であり；
Ｒ3およびＲ4は各々水素または（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり；そして
Ｘは：
（ａ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ3−Ｃ7）カルボキシアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）カルボキシアルコキシまたは（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ；
（ｂ）（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルコキシ、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルメチル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルアミノおよびシクロヘキセニルから選択されるラジカルであって、該ラジカルは、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、カルボキシル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル、アミノまたはモノもしくはジ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノによって置換され得る；または
（ｃ）フェニル、フェノキシ、フェニルアミノ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルフェニルアミノ、フェニルメチル、フェニルエチル、フェニルカルボニル、フェニルチオ、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニルおよびスチリルから選択される基であって、該基はフェニル基において、ハロゲン、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、シアノ、アミノ、モノもしくはジ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ4）アシルアミノ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノもしくはジ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノカルボニル、アミノ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたはハロゲノ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルによって単置換または多置換され得る］
で表される化合物、その塩もしくは溶媒和物またはその第４級アンモニウム塩。 - Ｙが基−ＣＨ−であり、Ｒ1がＣＦ3である請求項１記載の化合物。
- Ｙが窒素原子であり、Ｒ1が塩素原子である請求項１記載の化合物。
- Ｘが（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基である請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
- Ｘが基（ｃ）であり、ここでフェニルが１〜３個のハロゲン、１〜３個のＣＦ3、１〜３個の（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、１〜３個の（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、１〜３個のシアノ、１〜３個のアミノ、１〜３個のモノもしくはジ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、１〜３個の（Ｃ1−Ｃ4）アシルアミノ、１〜３個のカルボキシル、１〜３個の（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル、１〜３個のアミノカルボニル、１〜３個のモノもしくはジ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノカルボニル、１〜３個のアミノ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、１〜３個のヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたは１〜３個のハロゲノ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルによって置換される請求項１記載の化合物。
- 式（Ｉ’）：
［式中、Ｒ1’はＣＦ3でありかつＹ’はＣＨであるか、またはＲ1’はＣｌでありかつＹ'はＮであり、Ｒ2およびＸは請求項１において化合物（Ｉ）について定義したとおりである］で表される請求項１記載の化合物、その塩もしくは溶媒和物またはその第４級アンモニウム塩。 - Ｘが（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基である請求項６記載の化合物。
- １−［２−（３，４−ジエチルフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１−［２−（３−メチル−４−ペンチルフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１−［２−（４−メチル−３−ペンチルフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１−［２−（３，４−ジエチルフェニル）エチル］−４−（６−クロロピリド−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンならびにその塩、溶媒和物または第４級アンモニウム塩から選択される請求項１記載の化合物。
- 式（ＩＩ）：
［式中、ＹおよびＲ1は請求項１において化合物（Ｉ）について定義したとおりである］で表されるアリール−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを、式（ＩＩＩ）：
［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＸは請求項１において化合物（Ｉ）について定義したとおりであり、Ｌは脱離基である］で表される化合物と反応させ；
（ｂ）得られる式（Ｉ）の化合物を単離し、必要に応じてその塩もしくは溶媒和物の１つまたはその第４級アンモニウム塩の１つに変換することを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その塩もしくは溶媒和物またはその第４級アンモニウム塩の製造方法。
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