SK283331B6 - 1-Fenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridíny, spôsob ich prípravy a farmaceutický prípravok - Google Patents

1-Fenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridíny, spôsob ich prípravy a farmaceutický prípravok Download PDF

Info

Publication number
SK283331B6
SK283331B6 SK786-99A SK78699A SK283331B6 SK 283331 B6 SK283331 B6 SK 283331B6 SK 78699 A SK78699 A SK 78699A SK 283331 B6 SK283331 B6 SK 283331B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl
group
alkoxy
ethyl
Prior art date
Application number
SK786-99A
Other languages
English (en)
Other versions
SK78699A3 (en
Inventor
Marco Baroni
Rosanna Cardamone
Jacqueline Fournier
Umberto Guzzi
Original Assignee
Sanofi-Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi-Synthelabo filed Critical Sanofi-Synthelabo
Publication of SK78699A3 publication Critical patent/SK78699A3/sk
Publication of SK283331B6 publication Critical patent/SK283331B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých Y predstavuje -CH- alebo -N-; R1 predstavuje vodík, halogén, skupinu CF3, C1-C4-alkylovú skupinu alebo C1-C4-alkoxylovú skupinu; R2 predstavuje metylovú alebo etylovú skupinu; R3 a R4 predstavujú vodík alebo C1-C3-alkylovú skupinu; X prestavuje (a) C1-C6-alkylovú skupinu; C1-C6-alkoxykarbonyl-C1-C6-alkylovú skupinu; C3-C7-karboxyalkylovú skupinu; alebo C1-C4-alkoxykarbonyl-C1-C6-alkoxylovú skupinu; (b) zvyšok vybraný zo súboru C3-C7-cykloalkylová skupina, C3-C7-cykloalkoxyskupina, C3-C7-cykloalkylaminoskupina a cyklohexenylová skupina, pričom tento zvyšok môže byť substituovaný halogénom, hydroxyskupinou, C1-C4-alkoxyskupinou, karboxyskupinou, C1-C4-alkoxykarbonylovou skupinou, aminoskupinou, mono- alebo di- C1-C4-alkylaminoskupinou; alebo (c) skupinu vybratú zo súboru fenylová skupina, fenoxyskupina, fenylaminoskupina, N - C1-C3-alkylfenylaminoskupina, fenylmetylová skupina, fenyletylová skupina, fenylkarbonylová skupina, fenyltioskupina, fenylsulfonylová skupina, fenylsulfinylová skupina alebo styrylová skupina, pričom táto skupina môže byť mono- alebo polysubstituovaná na fenylovej skupine halogénom, CF3 skupinou, C1-C4-alkylovou skupinou, C1-C4-alkoxylovou skupinou, kyanoskupinou, aminoskupinou, mono- alebo di- C1-C4-alkylaminoskupinou, acylaminoskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, karboxylovou skupinou, C1-C4-alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, mono- alebo di- C1-C4-alkylaminokarbonylovou skupinou, C1-C4-aminoalkylovou skupinou, C1-C4-hydroxyalkylovou skupinou alebo C1-C4-halogénalkylovou skupinou; spôsob ich výroby a farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú

Description

Oblasť techniky
Tento vynález sa týka nových 4-substituovaných 1-fenylalkyl-l,2,3,6-tetrahydropyridínov, ktoré majú neurotropnú a neuroprotektívnu aktivitu, postupu ich výroby a farmaceutických prostriedkov obsahujúcich tieto látky.
Doterajší stav techniky
V európskom patente č. EP - 0 458 696 sa opisuje použitie l-(2-naftyletyl)-4-(3-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu na výrobu liečiv určených na liečenie mozgových a nervových porúch.
V medzinárodnej zverejnenej patentovej prihláške č. WO 93/11107 sa opisujú piperidíny a tetrahydropyridíny s protektívnou aktivitou vzhľadom na poškodenia spôsobené hypoxickými/ischemickými stavmi.
V súčasnej dobe bolo zistené, že niektoré fenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridiny, substituované fenylovou alebo pyridylovou skupinou majú neurotropný účinok na nervový systém podobný tomu, ktorý má faktor nervového rastu (NGF alebo Nerve Growth Factor), pričom môžu obnoviť funkciu poškodených buniek alebo buniek s anomáliami vo fyziologických funkciách.
Podstata vynálezu
Vynález sa teda podľa jedného zo svojich aspektov týka l-fenylalkyl-l,2,3,6-tetrahydropyridínov so všeobecným vzorcom (I)
Y predstavuje -CH- alebo -N-;
R[ predstavuje vodík, halogén, skupinu CF3, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka;
R2 predstavuje metylovú alebo etylovú skupinu;
R3 a R4 predstavujú vodík alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka;
X predstavuje
a) alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka; alkoxylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka; karboxyalkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 3 až 7 atómov uhlíka; alkoxykarbonylalkylovú skupinu obsahujúcu v alkoxy-časti 1 až 4 atómy uhlíka a v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka; karboxyalkoxylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka; alebo alkoxykarbonylalkoxylovú skupinu obsahujúcu v prvej alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka a v druhej alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka:
b) zvyšok vybraný zo súboru zahrnujúceho cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka, cykloalkyloxyskupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka, cykloalkylmetylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka, cykloalkylaminoskupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka a cyklohexenylovú skupinu, pričom tento zvyšok môže byť substituovaný halogénom, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou obsahujúcou v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, aminoskupinou, mono - alebo dialkylaminoskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka; alebo
c) skupinou vybranou zo súboru zahrnujúceho fenylovú skupinu, fenoxyskupinu, fenylaminovú skupinu, N-alkylfenylaminoskupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka, fenylmetylovú skupinu, fenyletylovú skupinu, fenylkarbonylovú skupinu, fenyltioskupinu, fenylsulfonylovú skupinu, fenylsulfinylovú skupinu alebo styrylovú skupinu, pričom táto skupina môže byť mono alebo polysubstituovaná na fenylovej skupine halogénom, CF3 skupinou, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, kyanoskupinou, aminoskupinou, mono- alebo dialkylaminoskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, acylaminoskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou obsahujúcou v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, aminoalkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo halogénalkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka;
a rovnako tak rozsah vynálezu zahrnuje ich soli a solváty a ich kvartéme amónne soli.
V tomto opise pojem „alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka“ označuje metylovú skupinu, etylovú skupinu, n-propylovú skupinu a izopropylovú skupinu.
Pojem „alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka“ označuje metylovú skupinu, etylovú skupinu, n-propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, n-butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, s-butylovú skupinu a terebutylovú skupinu.
Pojem „alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka“ označuje uhľovodíkovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka napríklad metylovú skupinu, etylovú skupinu, n-propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, n-bufylovú skupinu, izobutylovú skupinu, s-butylovú skupinu, terebutylovú skupinu, n-pentylovú skupinu, izopentylovú skupinu, neopentylovú skupinu, terepentylovú skupinu, n-hexylovú skupinu, izohexylovú skupinu atď.
Pojem „alkoxyskupina“ označuje hydroxylovú skupinu substituovanú alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, výhodne alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, najmä potom alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 3 atómy uhlíka.
Ak X predstavuje fenylovú skupinu, je nomenklatúra použitá na bifenylylovú skupinu taká, aby vyhovovala pravidlám IUPAC, to znamená, že číslovanie polôh v oboch cykloch je nasledujúce:
5-6· 65 a skupiny, ktoré majú túto štruktúru, sú nazvané
bifenyl - 4 - yl bifenyl - 3 - yl bifenyl - 2 - yl
Pri zlúčeninách so všeobecným vzorcom (I), kde X predstavuje skupinu (c), je výhodná skupina zlúčenín reprezentovaná zlúčeninami, v ktorých je fenylová skupina substituovaná 1 až 3 halogénmi, 1 až 3 skupinami CF3, 1 až 3 alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka, 1 až 3 alkoxylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka, 1 až 3 kyanoskupinami, 1 až 3 aminoskupinami, 1 až 3 mono - alebo dialkylaminoskupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka, 1 až 3 acylaminoskupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka, 1 až 3 karboxylovými skupinami, 1 až 3 alkoxykarbonylovými skupinami obsahujúcimi v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, 1 až 3 aminokarbonylovými skupinami, 1 až 3 mono - alebo dialkylaminokarbonylovými skupinami obsahujúcimi v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, 1 až 3 hydroxyalkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka alebo 1 až 3 halogénalkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka.
Iná výhodná skupina je tvorená zlúčeninami so všeobecným vzorcom (I), v ktorom Y predstavuje skupinu -CH- a Rj je skupina CF3.
Iná výhodná skupina je tvorená zlúčeninami so všeobecným vzorcom (I), v ktorom Y je atóm dusíka a Rj je atóm chlóru.
Iná výhodná skupina je tvorená zlúčeninami so všeobecným vzorcom (I), v ktorom X je alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, najmä potom etylová skupina.
Výhodné sú najmä zlúčeniny so všeobecným vzorcom ď) (l><
J
v ktorom
R/je skupina CF3 a Y’je CH alebo
Rj' je Cl a Y' je N, pričom R2 a X majú rovnaký význam ako bolo definované, ich soli, solváty a kvartéme amónne soli.
Iná výhodná skupina je tvorená zlúčeninami so všeobecným vzorcom (ľ), kde X je alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka.
Podľa tohto vynálezu sú výhodné najmä nasledujúce zlúčeniny: l-[2-(3,4-dietylfenyl)etyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridín, l-[2-(3-metyl-4-pentylfenyl)etyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín, l-[2-(4-metyl-3-pentylfenyl)etyll-4-(3-trifluórmetyIfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín,
1-(2-(3,4-dietylfenyl)etyl]-4-(6-chlórpyrid-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín a ich soli, solváty a kvartéme amónne soli.
Podľa iného zo svojich aspektov sa vynález týka postupu výroby zlúčenín so všeobecným vzorcom (I), ich solí alebo solvátov a ich kvartémych amónnych solí, ktorého podstata spočíva v tom, že
a) sa nechá reagovať aryl-l,2,3,6-tetrahydropyridín so všeobecným vzorcom (II)
v ktorom Y a Rj majú rovnaký význam ako bolo definované, so zlúčeninou so všeobecným vzorcom (III)
v ktorom:
R2, R3, R, a X majú rovnaký význam ako bolo definované a L predstavuje odštiepiteľnú skupinu, napríklad atóm chlóru, brómu, jódu, metánsulfonyloxyskupinu, p-toluénsulfonyloxyskupinu, trifluórmetánsulfonyloxyskupmu; a
b) sa izoluje takto získaná zlúčenina so všeobecným vzorcom (la), prípadne sa transformuje na jednu zo svojich solí alebo solvátov, alebo jednu zo svojich kvartémych amónnych solí.
Reakcia sa uskutočňuje v organickom rozpúšťadle a pri teplote v rozmedzí medzi teplotou okolia a teplotou varu použitého rozpúšťadla pod spätným chladičom.
Ako výhodné organické rozpúšťadlo sa používa alifatický alkohol obsahujúci 1 až 6 uhlíkov, napríklad metanol, etanol, izopropanol, n-butanol, n-pentanol, ale rovnako môžu byť použité ďalšie rozpúšťadlá, napríklad hexán, dimetylformamid, dimetylsulfoxid, sulfolan, acetonitril, pyridin atď.
Reakcia sa výhodne uskutočňuje za prítomnosti zásaditého činidla, napríklad zásaditého uhličitanu alebo trietylamínu, najmä ak L predstavuje atóm halogénu.
Teplota reakcie sa môže pohybovať v rozmedzí medzi teplotou okolia (približne 20 °C) a teplotou varu pod spätným chladičom, a podľa tejto teploty sa rovnako odlišuje reakčný čas. Všeobecne je možné uviesť, že po 6 až 12 hodinách zahrievania pri teplote varu pod spätným chladičom je reakcia ukončená a takto získaný konečný produkt môže byť izolovaný zvyčajnými metódami vo forme voľnej bázy alebo niektorej z jeho solí, pričom voľná báza sa prípadne prevedie na niektorú zo svojich soli jednoduchým spôsobom, pri ktorom sa konvertuje na túto soľ v organickom rozpúšťadle, napríklad v alkohole, výhodne v etanole alebo izopropanole, v éteri, napríklad 1,2-dimetoxyetáne, etylacetáte, acetóne alebo v uhľovodíku, napríklad hexáne.
Získaná zlúčenina so všeobecným vzorcom (I) sa izoluje zvyčajnými metódami a prípadne sa transformuje na niektorú zo svojich adičných solí s kyselinami alebo, ak prítomná kyslá skupina umožňuje amfotémy charakter zlúčeniny, separáciou solí buď kyselinami, alebo so zásadami.
Ak sú vyrábané soli zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) na podávanie vo forme liekov, je potrebné, aby kyseliny alebo zásady používané pri výrobe boli farmaceutický prijateľné; ak sa vyrábajú soli zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) na iný účel, napríklad na lepšie čistenie produktu alebo na účely lepšieho uskutočnenia analytických pokusov, môže byť použitá akákoľvek kyselina alebo zásada.
Soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami sú napríklad soli s minerálnymi kyselinami, napríklad hydrochlorid, hydrobromid, borát, fosforečnan, síran, hydrogensíran, hydrogenfosforečnan, dihydrogenfosforečnan a soli s organickými kyselinami, napríklad citrát, benzoát, askorbát, metylsulfát, naftalén-2-sulfonát, pikrát, fúmarát, maleát, malonát, šťaveľan, jantarát, octan, vínan, mesylát, tosylát, isetionát, a-cetoglutarát, α-glyccrofosfát, glukózo-1-fosfát atď.
Soli s farmaceutický prijateľnými zásadami zlúčenín so všeobecným vzorcom (I), v ktorom substituent X obsahuje karboxylovú skupinu, sú napríklad soli s alkalickými kovmi alebo kovmi alkalických zemín, ako je napríklad sodík, draslík, vápnik, horčík a soli s organickými zásadami, ako sú amíny, bázické aminokyseliny (lysín, arginín, histidín), trometamol, N-metylglukamín atď.
Východiskové amíny so všeobecným vzorcom (II), v ktorom Y je CH skupina, sú známe zlúčeniny alebo zlúčeniny, ktoré môžu byť pripravené analogickými postupmi ako sú všeobecne známe postupy výroby týchto známych zlúčenín.
Východiskové amíny so všeobecným vzorcom (II), v ktorom Y je N, môžu byť pripravené reakciou vhodného 2-halogénpyridínu so všeobecným vzorcom (p)
N Hal v ktorom:
R] má rovnaký význam ako bolo definované a Hal je atóm halogénu, s 1,2,3,6-tetrahydropyridínom so všeobecným vzorcom (q)
Ζ-λ^Ν-Ρ° (q), v ktorom:
P° predstavuje chrániacu skupinu, napríklad benzylovú skupinu a
Z predstavuje substituent, ktorý' dovoľuje nukleofilnú substitúciu halogénu na pyridín. Takýmito substituentmi sú napríklad trialkylcínové zlúčeniny, ako je tributylcín alebo Grignardove zlúčeniny.
Potom sa 1,2,3,6-tetrahydropyridín zbaví chrániacich skupín odštiepením chrániacej skupiny pri vhodných podmienkach.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (III) môžu byť pripravené
- buď prípravou zlúčeniny so všeobecným vzorcom (III), v ktorom R3=R4=H, reakciou vhodného benzénu so všeobecným vzorcom (r)
Ψ >>' R2 v ktorom R2 a X majú rovnaký význam ako bolo definované, s acylhalogenidom so všeobecným vzorcom
L - CH2 - CO - Hal, v ktorom L a Hal majú rovnaký význam ako bolo definované, za prítomnosti Lewisovej kyseliny dobre známou Friedel-Craflsovou reakciou, a redukciou takto získaného ketónu so všeobecným vzorcom (s)
pri použití výrobných metód opísaných v literatúre; - alebo redukciou kyselín so všeobecným vzorcom (V)
v ktorom: R2, R>, R4 a X majú rovnaký význam ako bolo definované, v alkohole, pričom potom nasleduje výmena hydroxylovej skupiny za odštiepiteľnú skupinu.
Kyseliny so všeobecným vzorcom (V) sú všeobecne zlúčeniny opísané v literatúre alebo zlúčeniny, ktoré môžu byť pripravené analogickým spôsobom.
Príklady prípravy týchto zlúčenín sú rovnako uvedené v experimentálnej časti.
Účinok zlúčenín so všeobecným vzorcom (I) na nervový systém bol dokumentovaný v štúdiách in vitro a in vivo metódami, ktoré sú opísané v európskom patente EP - 0 458 696 a, na stanovenie neuronálneho prežitia, pomocou testu prežitia in vitro uskutočneného pri použití neurónov izolovaných disekciou septálnej oblasti embryí krýs.
Podľa tohto testu sa odoberá septálna oblasť embryí krýs starých 17 - 18 dní pod mikroskopom na disekciu pri sterilných podmienkach a potom sa disociuje v prostredí trypsín-EDTA. Suspenzia buniek je umiestnená do fľaštičky do prostredia DME/Ham s F12 (v : v) (Dulbecco Modified Eagle Medium/Nutrient Mixture Ham s F12-R. G. Ham, Proc. Nat. Sci, 1965, 53: 288) obsahujúca 5 % teľacieho séra a 5 % konského séra, a udržovaná pri teplote 37 °C počas 90 minút. Toto spracovanie umožňuje elimináciu neneuronálnych buniek.
Neuroblasty sú potom diseminované do misiek na titračnom podnose s hustotou 17 x 104 buniek/cm2, v prostredí kultúry bez prítomnosti séra tvorené DME/Ham s F12 obsahujúcim selén (30 nM) a transferín (1,25 μΜ). Každá miska bola predtým spracovaný poly-L-lyzínom. Diseminované podnosy sú umiestnené v inkubátore (37 °C: 5 % CO2).
Testované zlúčeniny sú rozpustené v DMSO a riedené, ako to vyžaduje prostredie kultúry.
Neuroblasty sú uchovávané na podnosoch obsahujúcich testovanú zlúčeninu alebo zodpovedajúce rozpúšťadlo počas 4 dní bez zmeny prostredia.
Po 4 dňoch je prostredie nahradené tetrazoliovou soľou rozpustenou v prostredí kultúry (0,15 mg/ml). Bunky sú potom umiestnené v inkubátore pri teplote 37 °C počas 4 hodín. Mitochondriálne sukcínodehydrogenázy živých buniek redukujú tetrazoliovú soľ na modrý formazan, pri ktorom sa po rozpustení v DMSO meria optická hustota pri 540 nm. Táto hustota lineárne zodpovedá počtu živých buniek 25 : 191 - 198).
Rozdiel medzi skupinami obsahujúcimi testované zlúčeniny a porovnávacími roztokmi bol stanovený štatistickou analýzou pri použití Dunnettovho bilatelárneho testu t („two-tailed Dunnett t-test“).
V tomto poslednom teste sa zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) ukázali rovnako účinné alebo účinnejšie ako zlúčeniny opísané v európskom patente EP - 0 458 696, pričom účinok niektorých zlúčenín so všeobecným vzorcom (I) týkajúci sa neuronálneho prežitia bol dvojnásobný v porovnaní so zlúčeninou A opísanou v európskom patente EP-0458 696.
Vďaka tejto silnej neuroprotektívnej aktivite a ich slabej toxicite prijateľnej na použitie ako liečivá sú zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) rovnako ako ich farmaceutický prijateľné adičné soli, ich solváty a kvartérne amónne soli použiteľné na prípravu farmaceutických prostriedkov indikovaných na liečenie a/alebo profylaxiu všetkých ochorení, ktoré zahrnujú neuronálnu degeneráciu. Sú to potom najmä zlúčeniny podľa vynálezu použiteľné samostatne alebo spoločne podávané, alebo v kombinácii s ďalšími účinnými zložkami pôsobiace na centrálny nervový systém (CNS), ako sú napríklad inhibitory acetylcholínesterázy, selektívne cholinomimetiká Ml, antagonisty NMDA, nootropiká, napríklad piracetamém, najmä pri nasledujúcich indikáciách: poruchy pamäti, vaskuláma demencia, post-encefalitické poruchy, post-apoplektické poruchy, post-traumatické syn drómy spôsobené poranením lebky, poruchy odvodené z mozgových anoxií, Alzheimerova choroba, senilná demencia, subkortikálna demencia, napríklad Huntingtonova choroba a Parkinsonova choroba, demencia spôsobená vírusom AIDS, neuropatie odvodené zo zániku alebo poškodení sympatických alebo senzorových nervov, a mozgovej choroby, napríklad edém mozgu, a spinocerebrálna degenerácia, degenerácia motoneurónov, ako je napríklad laterálna amyotrofhá skleróza.
Podávanie zlúčenín podľa vynálezu sa môže výhodne uskutočňovať orálne, parenterálne, transdermálne alebo sublinguálne. Podávané množstvá účinnej zložky pri liečení mozgových a neuronálnych porúch metódou podľa tohto vynálezu závisia od povahy a vážnosti liečených chorôb a od hmotnosti chorého. Viac-menej výhodné jednotkové dávky budú obsahovať všeobecne 0,25 až 700 miligramov, výhodne 0,5 až 300 miligramov, najmä potom 1 až 250 miligramov, napríklad 2 až 50 miligramov, to znamená 2, 5, 10,15,20,25 alebo 50 miligramov produktu. Tieto jednotkové dávky budú podávané bežným spôsobom jeden alebo niekoľkokrát denne, napríklad dvakrát, trikrát, štyrikrát alebo 5-krát denne, výhodne jeden až trikrát denne, pričom celková dávka u človeka sa bude pohybovať v rozmedzí 0,5 až 1400 miligramov denne, výhodne v rozmedzí 1 až 900 miligramov denne, napríklad 2 až 500 miligramov, najmä potom 2 až 200 miligramov denne.
Podľa iného z aspektov je cieľom tohto vynálezu farmaceutický prostriedok obsahujúci ako účinnú zložku opísanú zlúčeninu so všeobecným vzorcom (I) a zlúčeninu indikovanú na symptomatické liečenie senilnej demencie Alzheimerovho typu (DAT) alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Výraz „zlúčenina indikovaná na symptomatické liečenie senilnej demencie Alzheimerovho typu (DAT)“ označuje látku, ktorá je schopná zlepšiť symptomatológiu pacientov zasiahnutých DAT bez toho, aby ovplyvnila príčiny choroby.
Z týchto zlúčenín sú to napríklad inhibítory' acetylcholínesterázy, muskarinické agonisty Ml, nikotinické agonisty, antagonisty receptorov NMDA, nootropiká.
Výhodné inhibítory acetylcholínesterázy sú donepezil a tacrin.
Ďalšie inhibítory acetylcholínesterázy, ktoré môžu byť použité, sú napríklad rivastigmín (SDZ-ENA-713), galanthamín, metrifonát, eptastigmín, velnacrin, physostigmín (Drugs, 1997, 53 (5): 752 - 768; The Merck Index 12 ed.).
Ďalšie inhibítory acetylcholínesterázy sú 5,7-dihydro-3-[2-[ 1 -(fenylmetyl)-4-piperidinyl]-etyl]-6H-pyrrolo[3,2-f]-l,2-benzisoxazol-6-on, rovnako zvaný icopezil (J. Med. Chem., 1995, 38: 2802 - 2808), MDL-73, 745 alebo zifrosilon (Eur. J. Pharmacol., 1995, 276: 93 - 99), TAK-147 (J. Med. Chem., 1994, 37: 2292 - 2299).
Ďalšie inhibítory acetylcholínesterázy sú napríklad inhibítory opísané v japonskej zverejnenej patentovej prihláške JP 09 - 095483, v medzinárodných zverejnených patentových prihláškach WO 97/13754, WO 97/21681, WO 97/19929, ZA 96 - 04565, US 5,455,245, WO 95 - 21822, EP 637 586, US 5,401,749, v európskej patentovej prihláške EP 742 207, v patente Spojených štátov amerických č. 5 547 960, v medzinárodných zverejnených patentových prihláškach WO 96/20176, WO 96%02524, v európskej patentovej prihláške EP 677 516, v japonských zverejnených prihláškach JP č.7 - 188177, JP 07 - 133274, v európskych zverejnených prihláškach EP 649 846, EP 648 771, v japonskej zverejnenej prihláške JP 07 - 048370, v patente Spojených štátov amerických č. 5 391 553, vo zverejnenej medzinárodnej patentovej prihláške WO 94/29272 a v európskej patentovej prihláške EP 627 400.
Podľa ďalšieho zo svojich aspektov sa tento vynález týka farmaceutického prostriedku obsahujúceho ako účinnú zložku zlúčeninu so všeobecným vzorcom (I) a agonistu receptoru M| alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Agonistami receptora M j sú napríklad milamelín, besipiridín, talsaclidín, xanomelín, YM-796 a YM-954 (Eur. J. Pharmacol., 1990, 187: 479 - 486), 3-[N-(2-dietylamino-2-metylpropyl)-6-fenyl-5 -propyljpyridaziamín, označovaný taktiež SR-46559 (Biorg. Med. Chem. Let., 1992, 2: 833 až 838), AF-102, CI-979, L-689, 660, LU 25 - 109, S-9977-2, SB 202, 026, thiopilocarpin, WAL 2014 (Pharmacol. Toxicol., 1996,78: 59-68.
Podľa ďalšieho zo svojich aspektov sa vynález týka farmaceutického prostriedku obsahujúceho ako účinnú zložku zlúčeninu so všeobecným vzorcom (I) a nikotínového agonistu alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Výhodné nikotínové agonisty sú napríklad MK.C-231 (Biorg. Med. Chem. Let., 1995 5 (14): 1495 - 1500), T - 588 (Japan J. Pharmacol., 1993, 62: 81 - 86), ABT-418 (Br. J. Pharmacol., 1997,120: 429 - 438).
Podľa ďalšieho zo svojich aspektov sa vynález týka farmaceutického prostriedku obsahujúceho ako účinnú zložku zlúčeninu so všeobecným vzorcom (I) a antagonistu receptorov NMDA alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Výhodne používaný antagonista receptorov NMDA je napríklad memantín (Arzneim. Forsch., 1991, 44: 773 až 780).
Podľa ďalšieho zo svojich aspektov sa vynález týka farmaceutického prostriedku obsahujúceho ako účinnú zložku zlúčeninu so všeobecným vzorcom (I) a nootropikum alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Nootropiká, ktoré môžu byť použité podľa vynálezu, sú napríklad netiracetám, nebracetám (Merck Index, 12th ed.). Dávky oboch spojených účinných zložiek sú volené všeobecne z dávok, ktoré by boli podávané pre každé liečivo pri nekombinovanom liečení.
Podľa ďalšieho z aspektov sa vynález týka rovnako metódy liečenia senilnej demencie Alzheimerovho typu, ktorá spočíva v podávaní účinnej dávky zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) alebo niektorej z jej farmaceutický prijateľných solí a účinnej dávky zlúčeniny indikovanej v symptomatickom liečení DAT alebo niektorej z ich farmaceutický prijateľných solí pacientovi zasiahnutému touto chorobou, pričom toto podávanie môže byť simultánne, sekvenčné alebo rozvrhnuté v čase a účinné dávky aktívnych zložiek môžu byť obsiahnuté v oddelenej jednotkovej dávkovej forme, alebo ak sú účinné zložky podávané simultánne, sú obe účinné zložky výhodne obsiahnuté v jedinej farmaceutickej forme.
Vo farmaceutických prostriedkoch podľa vynálezu na ústne podávanie, sublinguálne podávanie subkutánne podávanie, intramuskuláme podávanie, intravenózne podávanie, transdermálne alebo rektálne podávanie, môže byť účinná zložka podávaná vo forme dávkových jednotiek a to buď v lyofilizovanej forme, alebo v zmesi s klasickými farmaceutickými nosičovými látkami zvieratám a ľuďom na liečenie uvedených chorôb. Medzi formy vhodných dávkových jednotiek je možné zaradiť perorálne formy, napríklad tablety, prípadne delené, gelule, prášky, granuly, perorálne roztoky alebo suspenzie, sublinguálne formy a bukálne formy, subkutánne formy podávania, intramuskuláme formy podávania alebo intravenózne formy podávania, formy lokálneho podávania a formy rektálneho podávania.
Pri príprave kompozície v pevnej forme vo forme tabliet sa mieša hlavná účinná zložka s farmaceutickým nosi čom, napríklad želatínou, amidonom, laktózou, stearátom horečnatým, mastencom, arabskou gumou a podobne. Tablety sa môžu obaliť sacharózou alebo iným vhodným obalom, alebo je možné ich spracovať tak, aby mali predĺženú alebo retardovanú aktivitu a aby kontinuálne uvoľňovali vopred stanovené množstvo účinnej zložky.
Gelule sú získané zmiešaním účinnej zložky s riedidlom a preliatím získanej zmesi do mäkkých alebo tvrdých gelulí.
Forma sirupu alebo elixíru môže obsahovať účinnú zložku spolu so sladidlom, výhodne nekalorickým, metylparabénom a propylparabénom ako antiseptikami, rovnako ako vhodnú chuťovú prísadu a farbivo.
Prášky alebo granuly dispergovateľné vo vode môžu obsahovať účinnú zložku v zmesi s disperznými činidlami alebo zmáčacími činidlami, alebo činidlami napomáhajúcimi tvorbu suspenzie, ako je polyvinylpyrolidón, rovnako ako sladidlami alebo chuťovými prísadami.
Na rektálne podávanie sa využívajú čapíky, ktoré sú pripravené pri použití spojív rozpúšťajúcich sa pri rektálnej teplote, napríklad kakaové maslo alebo polyetylénglykoly.
Na parenterálne podávanie sa používajú vodné suspenzie, soľné alebo sterilné roztoky aplikovateľné pomocou injekcií, ktoré obsahujú farmakologicky kompatibilné disperzné a/alebo zmáčacie činidlá, napríklad propylénglykol alebo butylénglykol.
Účinná zložka môže byť pripravená rovnako vo forme mikrokapsúl, prípadne s jedným alebo niekoľkými nosičmi alebo aditívami.
Vo farmaceutických prostriedkoch podľa vynálezu môže byť účinná zložka rovnako vo forme komplexu inkorporovaného do cyklodextrínov, ich éterov alebo ich esterov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady sú uvedené s cieľom jeho ďalšieho bližšieho objasnenia, pričom však tieto príklady žiadnym spôsobom neobmedzujú jeho rozsah.
Príklad 1
Hydrochlorid 1 -(2-(3,4-dietylfenyl)etyl]-4-(3-trifluórmetylfeny 1)-1,2,3,6-tetrahydropyridínu
1. a) 1 -Bróm-2-(3,4-dietylfenyl)etán
Podľa tohto postupu bola použitá zmes obsahujúca 4,4 gramu (0,033 molu) 3,4-dietylbenzénu, 50 mililitrov metylénchloridu a 8,8 gramu (0,044 molu) brómacetylbromidu, pričom táto zmes bola ochladená na teplotu 0 až 5 °C a potom k nej bolo pridaných 5,0 gramov (0,037 molu) chloridu hlinitého. Potom bola pri teplote 0 až 5 °C táto zmes pretrepávaná počas jednej hodiny a potom ponechaná cez noc pri teplote okolia. Získaná zmes bola naliata do systému voda/ľad, na čo bol tento podiel extrahovaný metylénchloridom, organická fáza bola sušená pomocou síranu sodného a rozpúšťadlo bolo odparené pod zníženým tlakom. Potom bolo 2,9 gramu (0,011 molu) takto získaného oleja zmiešaných s 6 mililitrami (0,079 molu) kyseliny trifluóroctovej a 6,7 mililitrami (0,057 molu) trietylsilanu a táto zmes bola zahrievaná počas 4 hodín pri teplote 80 °C. Potom bol pridávaný nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného až do dosiahnutia zásaditej hodnoty pH, na čo bola uskutočnená extrakcia etyléterom, organická fáza bola sušená pomocou síranu sodného a rozpúšťadlo bolo odparené pri zníženom tlaku. Takto získaný surový olej bol čistený chromatografickou metódou v kolóne naplnenej silikagélom, pričom eluovanie bolo uskutočnené cyklohexánom. Týmto spôsobom bola získaná požadovaná titulná zlúčenina.
l.b) Hydrochlorid 1-(2-(3,4-dietylfenyl)etyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridínu
Podľa tohto postupu bola použitá zmes obsahujúca 2,6 gramu (0,001 molu) 4-(3-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridínu, 60 mililitrov butanolu, 4,1 gramu (0,025 molu) bezvodého drveného uhličitanu draselného a 2,6 gramu (0,00113 molu) produktu z predchádzajúcej fázy, pričom táto zmes bola zahrievaná pri teplote varu pod spätným tokom počas 5 hodín. Rozpúšťadlo bolo odparené za zníženého tlaku, ďalej bolo uskutočnené vyluhovanie pomocou etylacetátu, premytie vodou a sušenie na sírane sodnom, pričom použité rozpúšťadlo bolo odparené pri zníženom tlaku. Hydrochlorid takto získaného oleja bol pripravený spracovaním s nasýteným roztokom izopropanolu v kyseline chlorovodíkovej. Týmto spôsobom sa získalo 1,6 gramu požadovanej titulnej zlúčeniny s teplotou topenia v rozmedzí od 220 do 222 °C.
Príklad 2 l-[2-(3-Metyl-4-pentylfenyl)etyI]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin a l-[2-(4-metyl-3-pentylfenyl)eyl]-4-(3-trifluórmetyl-fenyl)-l ,2,3,6-tetrahydropyridín a ich oxaláty
1. a) l-Metyl-2-pentylbenzén
Podľa tohto postupu bolo k 50 mililitrom (0,1 molu) 2 M roztoku n-butylmagnéziumchloridu v THF v atmosfére dusíka po kvapkách pridaných 4,7 gramu (0,035 molu) aldehydu kyseliny fialovej. Zmes sa spontánne zahriala na teplotu v rozmedzí od 40 do 45 °C. Získaná reakčná zmes bola potom pretrepávaná pri teplote okolia počas jednej hodiny, na čo bola preliata do nasýteného roztoku chloridu amónneho. Táto zmes bola potom extrahovaná etyléterom, premytá vodou, sušená pomocou síranu sodného a rozpúšťadlo bolo odparené pri zníženom tlaku. Takto získaný olej bol čistený chromatografickou metódou v kolóne naplnenej silikagélom, pričom eluovanie bolo uskutočnené zmesou cyklohexán/etylacetát v pomere 7/3. Týmto spôsobom bol izolovaný produkt, ktorý má vyššiu hodnotu Rf. Uvedeným postupom boli získané 2,0 gramy oleja. Surový reakčný produkt bol potom rozpustený v 25 mililitroch etanolu a potom bol k roztoku pridaný 1 mililiter koncentrovanej kyseliny sírovej a 0,15 gramu Pd/C s koncentráciou 10 %. Potom bola uskutočňovaná počas 7 hodín hydrogenácia pri teplote okolia. Použitý katalyzátor bol oddelený filtráciou, rozpúšťadlo bolo odparené pri zníženom tlaku a zvyšok bol vylúhovaný etylacetátom. Produkt bol potom premytý vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, sušený a potom bolo odparené použité rozpúšťadlo pri zníženom tlaku. Týmto spôsobom sa získalo 1,35 gramov požadovaného titulného produktu.
2. b) l-Bróm-2-(3-metyl-4-pentylfenyl)etán a l-bróm-2-(4-metyl-3-pentylfenyl)etán
Podľa tohto postupu bola použitá zmes obsahujúca 1,17 gramu (0,0054 molu) produktu z predchádzajúcej fázy a 0,62 mililitra (0,072 molu) brómacetylbromidu, ktorá bola ochladená na teplotu 0 až 5 °C, na čo bolo k tejto reakčnej zmesi pridaných 0,81 gramu (0,006 molu) chloridu hlinitého. Pri teplote 0 až 5 °C bola potom táto zmes pretrepávaná počas jednej hodiny a potom 4 hodiny pri teplote okolia. Získaná reakčná zmes bola naliata na ľad, pričom boli separované dve fázy, organická fáza bola premytá vodou, sušená a rozpúšťadlo bolo odparené pod zníženým tlakom.
Zvyšok bol rozpustený v 2,9 mililitroch kyseliny trifluóroctovej, na čo bolo pridaných 3,1 mililitra (0,0267 molu) trietylsilanu a táto zmes bola zahrievaná počas 5 hodín pri teplote 80 °C. Zmes bola preliata do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom bola uskutočnená extrakcia etylesterom. Získaná zmes bola premytá vodou a sušená pomocou síranu sodného. Týmto spôsobom bola získaná požadovaná zmes zlúčenín uvedených v záhlaví.
2. c) l-[2-(3-Metyl-4-pentylfenyl)etyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropiridín a l-[2-(4-metyl-3-pentylfenyl)etyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridín a ich oxaláty
Podľa tohto postupu bola použitá zmes obsahujúca 0,7 gramu (0,0031 molu) 4-(3-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridínu, 16 mililitrov butanolu, 0,9 gramu (0,065 molu) bezvodého drveného uhličitanu draselného a produktu z predchádzajúcej fázy (0,0054 molu teoreticky), ktorá bola zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom počas 6 hodín. Použité rozpúšťadlo bolo odparené pri zníženom tlaku, ďalej bolo uskutočnené vylúhovanie pomocou etylacetátu, premytie vodou, sušenie na sírane sodnom a potom odstránenie rozpúšťadla odparením pri zníženom tlaku. Takto získaný olej bol čistený chromatografickou metódou v kolóne naplnenej silikagélom, pričom eluovanie bolo uskutočnené pri použití zmesi cyklohexán/etylacetát v pomere 7/3. Týmto spôsobom boli získané dva produkty, ktoré mali podobnú hodnotu Rf. Produkt s vyšším Rf zodpovedal l-[2-(3-metyl-4-pentylfenyl)etyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridínu. V ďalšom postupe bol pripravený oxalát v acetóne. Týmto spôsobom sa získalo 0,12 gramov produktu s teplotou topenia 140 až 143 °C. Produkt s nižším Rf zodpovedal izoméru 1-[2-(4-metyl-3-pentylfenyl)etyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6-tctrahydropyridínu. V ďalšom postupe bol pripravený oxalát v acetóne. Konečný produkt bol vykryštalizovaný z acetónu. Týmto spôsobom sa získalo 0,08 gramu produktu s teplotou topenia 167 až 169 °C.
Príklad 3
Hydrochlorid 1 - [2-(3,4-diety lfenyl)ety l]-4-(6-chlórpyrid-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridínu
3. a) (1 -Benzyl-1,2,3,6-tetrahydropyrid-4-yl)tributylcín
Podľa tohto postupu bola použitá zmes obsahujúca 15,85 gramu (0,0837 molu) l-benzyl-4-piperidonu v 140 mililitroch bezvodom dimetoxyetáne a 25 gramov (0,0837 molu) trisilidrazínu v 140 mililitroch bezvodého dimetoxyetánu, pričom táto zmes bola pretrepávaná pri teplote okolia počas 3 hodín. Rozpúšťadlo bolo odparené pri zníženom tlaku. Zvyšok bol vylúhovaný v 420 mililitroch bezvodého hexánu a bolo pridaných 420 mililitrov bezvodého tetrametyletyléndiamínu. Takto získaná zmes bola ochladená na teplotu -78 °C a po kvapkách bolo pridaných 156 mililitrov n-butyllítia (0,25 molu) (1,6 M roztok v hexáne). Približne po 30 minútach sa nechala teplota stúpnuť na 0 °C a táto zmes bola potom pretrepávaná počas 15 minút. Potom bolo k reakčnej zmesi pridaných 45 mililitrov (0,167 molu) tributylcínanchloridu. Po 1 hodine bola pridaná s extrémnou opatrnosťou zmes voda/ľad. V ďalšom postupe bola uskutočnená extrakcia etyléterom, organická fáza bola premytá vodou, sušená pomocou síranu sodného a rozpúšťadlo bolo odparené pri zníženom tlaku. Týmto spôsobom sa získalo 70 gramov surového produktu, ktorý bol čistený chromatografickou metódou v kolóne neplnenej silikagélom, pričom eluovanie bolo uskutočnené zmesou cyklohexán/etylacetát v pomere 95/5. Týmto postupom bola získaná požadovaná titulná zlúčenina vo forme oleja.
'H-NMR (CDClj)-d (ppm):
0,84 (9H; m: CHS); 1,19 - 1,58 (18H; m: CH2- pás);
2,31 (2H; m); 2,53 (2H; m); 3,02 (2H;m);
3,56 (2H; s: benzylmetylén); 5,76 (IH; m*);
7,18 - 7,41 (5H; m: aróm.) * sprievodné pásy 3 * * *J cis ('H-7 *Sn) a3Jcis('H-9Sn).
.b) 1 -Benzyl-4-(6-chlórpyrid-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín
Podľa tohto postupu bolo rozpustených 18,5 gramu (0,04 molu) zlúčeniny z predchádzajúcej fázy v 200 mililitroch bezvodého dimetylformamidu v atmosfére dusíka. K tomuto roztoku bolo potom pridaných 11,8 gramu (0,08 molu) 2,6-dichlórpyridínu, 0,64 gramu Pd(II) (Ph3P)2Cl2, 4,38 gramu (0,04 molu) tetrametylamóniumchloridu a 2,76 gramu (0,02 molu) uhličitanu draselného. Táto reakčná zmes bola zahrievaná pri teplote 110 °C počas 6 hodín a potom preliata do 100 mililitrov 5 % roztoku kyseliny sírovej. V ďalšom postupe bola uskutočnená extrakcia etyléterom, k vodnej fáze bol pridávaný hydroxid amónny až do alkalickej hodnoty pH a potom bola uskutočnená extrakcia etylacetátom. Organické fázy boli spoločne sušené pomocou síranu sodného a rozpúšťadlo bolo odparené pri zníženom tlaku. Zvyšok bol čistený chromatografickou metódou v kolóne naplnenej silikagélom a eluovanie bolo uskutočnené zmesou cyklohexán/etylacetát v pomere 1,1. Týmto spôsobom bola získaná požadovaná zlúčenina uvedená v záhlaví s teplotou topenia 100 až 102 °C.
3.c) Hydrochlorid 4-(6-chlórpyrid-2-yl)-l,2,3,6-tetrahydropyridínu
Podľa tohto postupu bol použitý roztok obsahujúci 7,0 gramov (0,024 molu) zlúčeniny z predchádzajúcej fázy v 110 mililitroch dichlóretánu, ktorý bol ochladený na teplotu 0 až 5 °C, pričom k tomuto roztoku bolo pridaných 5,8 mililitra (0,054 molu) chlóretylchlórmravčanu. Tento roztok bol 5 minút pretrepávaný a potom ohrievaný pri teplote varu pod spätným chladičom počas 1,5 hodiny. Použité rozpúšťadlo bolo odparené pri zníženom tlaku a zvyšok bol vylúhovaný 100 mililitrami metanolu a zahrievaný pri teplote varu pod spätným chladičom počas 1 hodiny. Rozpúšťadlo bolo odparené, zvyšok bol vylúhovaný v izopropanole a pevná fáza bola odfiltrovaná. Týmto spôsobom sa získala požadovaná zlúčenina uvedená v záhlaví, ktorá sa vykryštalizovala z etanolu (výťažok 90 %). Teplota topenia 305-307 °C.
3.d) Hydrochlorid 1-(2-(3,4-dietylfenyl)etyl]-4-(6-chlórpyrid-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridínu
Rovnakým postupom ako v príklade lb/, ale pri použití produktu z predchádzajúcej fázy namiesto 4-(3-trifluórmetylfenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridínu, bola získaná požadovaná zlúčenina uvedená v záhlaví s teplotou topenia 234 až236°C.
Príklady 4 až 13
Rovnakým postupom ako v príklade 2, ale pri použití vhodného halogenidu horčíka, boli získané nasledujúce zlúčeniny:
Príklad 4 l-[2-(3-Etyl-4-metylfenyl)etyl]-4-(3-trifluórmetyl-fenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín
Príklad 5 l-[2-(4-Etyl-3-metylfenyl)etyl]-4-(3-trifluórmetyl-fenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín
Príklad 6 l-[2-(3-Etyl-4-propylfenyl)etyl]-4-(3-trifluórmetylf-enyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín
Príklad 7 l-[2-(4-Etyl-3-propylfenyl)etyl]-4-(3-trifluórmetyl-fenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín
Príklad 8 l-[2-(3-Butyl-4-metylfenyl)etyl]-4-(3-trifluórmetyl-fenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
Príklad 9 l-[2-(4-Butyl-3-metylfenyl)etyl]-4-(3-trifluórmetyl-fenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín
Príklad 10 l-[2-(3-Izobutyl-4-metylfenyl)etyl]-4-(3-trifluórmetyl-fenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín
Príklad 11 l-[2-(4-Izobutyl-3-metylfenyl)etyl]-4-(3-trifluórmetyl-fenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín
Príklad 12 l-[2-(3-Izobutyl-4-etylfenyl)etyl]-4-(3-trifluórmetyl-fenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín
Príklad 13 l-[2-(4-Izobutyl-3-etylfenyl)etyl]-4-(3-trifluórmetyl-fenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín
Príklad 14 l-[2-(6-Metyl-3-bifenylyl)etyl]-4-(3-trifluórmetyl-fenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín
Postupom rovnakým ako v príklade 2, ale pri použití fenyllítia namiesto n-butylmagnéziumchloridu bola získaná zlúčenina uvedená v názve.
Príklad 15
Hydrochlorid 1-(2-(3,4-dimetylfenyl)etyl]-4-(3-trifluórmetyl-fenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridínu
15.a) l-Bróm-2-(3,4-dimetylfenyl)etán
Podľa tohto postupu bolo použitých 4,5 gramu (0,03 molu) 3,4-dimetylacetofenolu v 12 mililitroch metanolu, pričom tento podiel bol ochladený na teplotu 0 až 5 °C a po kvapkách bolo k tomuto podielu pridávaných 1,5 mililitra (0,09 molu) brómu. Získaný roztok bol pretrepávaný pri teplote okolia počas 24 hodín, potom nechaný jednu noc pri teplote okolia. Metanol bol odparený a zmes bola čistená chromatografickou metódou v kolóne naplnenej silikagélom, pričom eluovanie bolo uskutočnené zmesou cyklohexán/etylacetát v pomere 95/5. Potom bolo 5,3 gramu (0,013 molu) takto získaného produktu zmiešaných s 12,5 mililitrami (0,162 molu) kyseliny trifluóroctovej a 18,7 mililitra (0,011 molu) trietylsilanu a táto zmes bola potom zahrievaná počas 1 hodiny pri teplote 80 °C.
Potom bol pridávaný nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného až do dosiahnutia alkalickej hodnoty pH, na čo bola uskutočnená extrakcia etyléterom, organická fáza bola sušená pomocou síranu sodného a rozpúšťadlo bolo odparené pri zníženom tlaku. Týmto spôsobom sa získalo 5,2 gramu požadovanej zlúčeniny uvedenej v záhlaví.
15. b) Hydrochlorid 1-(2-(3,4-dimetylfenyl)etyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridínu
Podľa tohto postupu bola použitá zmes obsahujúca 1,8 gramu (0,0068 molu) 4-(3-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridínu, 25 mililitrov butanolu, 2,4 gramu (0,017 molu) bezvodého drveného uhličitanu draselného a 2 gramy (0,0094 molu) produktu z predchádzajúcej fázy, pričom táto reakčná zmes bola zahrievaná pri teplote varu pod spätným tokom počas 6 hodín. Použité rozpúšťadlo bolo odparené pri zníženom tlaku, a takto získaný podiel bol potom močený pomocou etylacetátu, premytý vodou a sušený na sírane sodnom, na čo bolo použité rozpúšťadlo odparené pri zníženom tlaku. Takto získaný produkt bo čistený chromatografickou metódou v kolóne naplnenej silikagélom, pričom elúcia bola uskutočnená zmesou cyklohexán/etylacetát v pomere 7/3. Hydrochlorid takto získaného oleja bol získaný spracovaním s nasýteným roztokom izopropanolu v kyseline chlorovodíkovej. Týmto spôsobom sa získalo 1,1 gramu požadovanej zlúčeniny uvedenej v záhlaví s teplotou topenia 270 až 272 °C.
Príklad 16
Hydrochlorid 1-(2-(3,4-dietylfenyl)-etyl]-4-(2-trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridínu
16. a) Hydrochlorid 4-hydroxy-4-(2-trifluórmetylfenyl)-piperidínu
Pri uskutočňovaní tohto postupu sa zmiešalo 3,25 gramu (0,135 molu) Mg s množstvom na špičku lyžičky nabratého I2 a po kvapkách bol pridaný roztok 30,4 gramu (0,135 molu) 2-bróm-l-trifluórmetylbenzénu v 125 mililitroch THF. Tento roztok bol potom pretrepávaný pri teplote okolia počas 1 hodiny, potom bolo po kvapkách pridaných 10,1 gramu (0,041 molu) benzylpiperidonu. Získaný roztok bol pretrepávaný počas 1 hodiny pri teplote okolia, na čo bol pridaný nasýtený roztok chloridu amónneho. Potom bola uskutočnená extrakcia etyléterom, organická fáza bola sušená pomocou síranu sodného a rozpúšťadlo bolo odparené pri zníženom tlaku. Produkt bol Čistený chromatografickou metódou na kolóne naplnenej silikagélom, pričom elúcia bola uskutočnená zmesou cyklohexán/etyíacetát. Týmto spôsobom sa získalo 6,8 gramu l-benzyl-4-hydroxy-4-(2-trifluórmetylfenyl) piperidinu, ktorý bol hydrogenovaný v 75 mililitroch etanolu na 95 % v kyslom pH prídavkom kyseliny chlorovodíkovej, pomocou 0,7 gramu 10 %-ného Pd/C, zahrievaním pri teplote 60 °C počas 8 hodín. Katalyzátor bol odfiltrovaný a týmto spôsobom sa získalo 2,1 gramu požadovaného produktu uvedeného v záhlaví s teplotou topenia 247 až 251 °C.
16.b) Hydrochlorid 4-(2-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridínu
Pri tomto postupe boli použité 2,0 gramy (0,007 molu) produktu z predchádzajúcej fázy, pričom tento podiel bol rozpustený v 12 mililitroch ľadovej kyseliny octovej. Po kvapkách boli pridané 3 mililitre koncentrovanej kyseliny sírovej a zmes bola zahrievaná pri teplote 100 °C počas dvoch hodín. Získaná reakčná zmes bola zahrievaná pri teplote 100 °C počas dvoch hodín. Získaná reakčná zmes bola naliata na ľad a potom bol pridávaný koncentrovaný roztok NaOH až do dosiahnutia alkalickej hodnoty pH, na čo bola uskutočnená extrakcia metylénchloridom. Organická fáza bola sušená a rozpúšťadlo bolo odparené pri zníženom tlaku. Produkt bol vylúhovaný v 15 mililitroch izopropanolu a týmto spôsobom získaný 4-(2-trifluónnetylfenyl)SK 283331 B6
-1,2,3,6-tetrahydropyridín. Hydrochlorid bol pripravený pomocou roztoku kyseliny chlorovodíkovej v izopropanole. Týmto spôsobom sa získalo 0,9 gramu zlúčeniny uvedenej v záhlaví s teplotou topenia 213 až 215 °C.
ló.c) Hydrochlorid l-[2-(3,4-dietylfenyl)etyl]-4-(2-trifluórmetyfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridínu
Podľa tohto postupu bola použitá zmes obsahujúca 0,4 gramu (0,0015 molu) produktu z predchádzajúcej fázy a 0,52 gramu (0,037 molu) bezvodého drveného uhličitanu draselného v 12 mililitroch butanolu, ktorá bola zahrievaná pri teplote varu pod spätným tokom počas 30 minút. Potom bolo pridaných 0,41 gramu (0,017 molu) produktu získaného v príklade I.a/ a táto zmes bola zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom počas 6 hodín. Rozpúšťadlo bolo odparené pri zníženom tlaku a ďalej bolo uskutočnené vylúhovanie pomocou etylacetátu, premytie vodou a sušenie organickej fázy, pričom použité rozpúšťadlo bolo odparené pri zníženom tlaku. Takto získaný produkt bol čistený chromatografickou metódou v kolóne naplnenej silikagélom, pričom elúcia bola uskutočnená zmesou cyklohexán/etylacetát v pomere 8/2. Takto sa získal l-[2-(3,4-dietylfenyl)etyl]-4-(2-trifluórmetylfenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin. Hydrochlorid bol pripravený pomocou roztoku kyseliny chlorovodíkovej v izopropanole. Týmto spôsobom bola získaná požadovaná zlúčenina uvedená v nadpise s teplotou topenia 184 až 185 °C.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. l-Fenylalkyl-l,2,3,6-tetrahydropyridíny so všeobecným vzorcom (I) v ktorom:
    Y predstavuje -CH- alebo -N-;
    Ri predstavuje vodík, halogén, skupinu CF3, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka;
    R2 predstavuje metylovú alebo etylovú skupinu;
    R, a R< predstavujú vodík alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka;
    X predstavuje
    a) alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka; alkoxylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka; karboxyalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka; alkoxykarbonylalkylovú skupinu obsahujúcu v alkoxy-časti 1 až 6 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka; karboxyalkoxylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka; alebo alkoxykarbonylalkoxylovú skupinu obsahujúcu v prvej alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka a v druhej alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka;
    b) zvyšok vybraný zo súboru zahrnujúceho cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka, cykloalkyloxyskupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka, cykloalkylmetylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka, cykloalkylaminoskupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka a cyklohexenylovú skupinu, pričom tento zvyšok môže byť substituovaný halogénom, hydroxyskupinou, alkoxylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou obsahujúcou v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, aminoskupinou, mono alebo dialkylaminoskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka; alebo
    c) skupinou vybranou zo súboru zahrnujúceho fenylovú skupinu, fenoxyskupinu, fenylaminoskupinu, N-alkylfenylaminoskupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka, fenylmetylovú skupinu, fenyletylovú skupinu, fenylkarbonylovú skupinu, fenyltioskupinu, fenylsulfonylovú skupinu, fenylsulfmylovú skupinu alebo styrylovú skupinu, pričom táto skupina môže byť mono alebo polysubstituovaná na fenylovej skupine halogénom, CF3 skupinou, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, kyanoskupinou, aminoskupinou, mono- alebo dialkylaminoskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, acylaminoskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou obsahujúcou v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, aminokarbonylovou skupinou, mono- alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou obsahujúcou v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, aminoalkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo halogénalkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka;
    a rovnako tak soli, solváty a kvartéme amónne soli odvodené od týcho zlúčenín.
  2. 2. l-Fenylalkyl-l,2,3,6-tetrahydropyridíny podľa nároku 1, v ktorých Y predstavuje skupinu -CH- a R, je skupina CF3.
  3. 3. l-Fenylalkyl-l,2,3,6-tetrahydropyridíny podľa nároku 1, v ktorých Y predstavuje atóm dusíka a R| predstavuje atóm chlóru.
  4. 4. l-Fenylalkyl-l,2,3,6-tetrahydropyridíny podľa niektorého z nárokov 1 až 3, v ktorých X je alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka.
  5. 5. l-Fenylalkyl-l,2,3,6-tetrahydropyridíny podľa nároku 1, v ktorých X predstavuje skupinu (c), kde fenylová skupina je substituovaná 1 až 3 halogénmi, 1 až 3 skupinami CF3, 1 až 3 alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka, 1 až 3 alkoxyskupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka, 1 až 3 kyanoskupinami, 1 až 3 aminoskupinami, 1 až 3 mono- alebo dialkylaminoskupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka, 1 až 3 acylaminoskupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka, 1 až 3 karboxyskupinami, 1 až 3 alkoxykarbonylovými skupinami obsahujúcimi v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, 1 až 3 aminokarbonylovými skupinami, 1 až 3 mono- alebo dialkylaminokarbonylovými skupinami obsahujúcimi v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, 1 až 3 aminoalkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka, 1 až 3 hydroxyalkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka alebo 1 až 3 halogénalkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka.
  6. 6. l-Fenylalkyl-l,2,3,6-tetrahydropyridíny podľa nároku 1 so všeobecným vzorcom (ľ) v ktorom:
    Rf je skupina CF3 a Y' je CH alebo R/ je Cl a Y' je N, pričom R2 a X sú rovnaké ako boli definované pre zlúčeniny všeobecného vzorca (I) v nároku 1, rovnako ako ich soli, solváty a kvartéme amóniové soli.
  7. 7. l-Fenylalkyl-l,2,3,6-tetrahydropyridíny podľa nároku 6, v ktorých X je alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka.
    SK 283331 Β6
  8. 8. l-Fcnylalkyl-l,2,3,6-tctrahydropyridín podľa nároku 1, ktorým je l-[2-(3,4-dietylfenyl)etyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridín, l-[2-(3-metyl-4-pentylfenyl)etyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-
    -1,2,3,6-tetrahydropyridín, l-[2-(4-metyl-3-pentylfenyl)etyl]-4-(3-lrifluórmetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín,
    1 - [2-(3,4-d iety Ifeny l)ety 1]-4-(6-chl ó rpyr id-2 -y 1)-1,2,3,6-tetrahydropyridín a ďalej soli, solváty a kvartéme amóniové soli odvodené od týchto zlúčenín.
  9. 9. Spôsob výroby l-fenylalkyl-l,2,3,6-tetrahydropyridínov so všeobecným vzorcom (I) podľa nároku 1, ich solí alebo solvátov a ich kvartémych amóniových solí, vyznačujúci sa tým, že:
    a) sa nechá reagovať aryl-l,2,3,6-tetrahydopyridín so všeobecným vzorcom (II) v ktorom Y a R] majú rovnaký význam ako bolo definované pre zlúčeniny I v nároku 1, so zlúčeninou so všeobecným vzorcom (III) v ktorom:
    R,, R3, R4 a X majú rovnaký význam ako bolo definované pre zlúčeniny I v nároku 1 a L predstavuje odštiepiteľnú skupinu; a
    b) takto získaná zlúčenina so všeobecným vzorcom (I) sa oddelí a prípadne sa prevedie na jednu zo svojich solí alebo solvátov alebo jednu zo svojich kvartémych amóniových solí.
  10. 10. Farmaceutický prostriedok, vyznačuj úci sa tým, že obsahuje l-fenylalkyl-l,2,3,6-tetrahydropyridín podľa niektorého z nárokov 1 až 8 ako účinnú látku.
SK786-99A 1996-12-13 1997-12-12 1-Fenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridíny, spôsob ich prípravy a farmaceutický prípravok SK283331B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9615335A FR2757160B1 (fr) 1996-12-13 1996-12-13 1-phenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines
PCT/FR1997/002286 WO1998025903A1 (fr) 1996-12-13 1997-12-12 1-phenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines pour le traitement de la maladie d'alzheimer

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK78699A3 SK78699A3 (en) 2000-01-18
SK283331B6 true SK283331B6 (sk) 2003-06-03

Family

ID=9498641

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK786-99A SK283331B6 (sk) 1996-12-13 1997-12-12 1-Fenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridíny, spôsob ich prípravy a farmaceutický prípravok

Country Status (32)

Country Link
US (1) US6034090A (sk)
EP (1) EP0950048B1 (sk)
JP (1) JP3881384B2 (sk)
KR (1) KR100560358B1 (sk)
CN (1) CN1129579C (sk)
AT (1) ATE202561T1 (sk)
AU (1) AU730143B2 (sk)
BR (1) BR9713916A (sk)
CA (1) CA2275353C (sk)
CY (1) CY2274B1 (sk)
CZ (1) CZ289789B6 (sk)
DE (1) DE69705429T2 (sk)
DK (1) DK0950048T3 (sk)
EE (1) EE03763B1 (sk)
ES (1) ES2160977T3 (sk)
FR (1) FR2757160B1 (sk)
GR (1) GR3036643T3 (sk)
HK (1) HK1023997A1 (sk)
HU (1) HU224347B1 (sk)
IL (1) IL130003A (sk)
IS (1) IS1969B (sk)
NO (1) NO312720B1 (sk)
NZ (1) NZ336033A (sk)
PL (1) PL190789B1 (sk)
PT (1) PT950048E (sk)
RS (1) RS49807B (sk)
RU (1) RU2189975C2 (sk)
SI (1) SI0950048T1 (sk)
SK (1) SK283331B6 (sk)
TR (1) TR199901291T2 (sk)
UA (1) UA52707C2 (sk)
WO (1) WO1998025903A1 (sk)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2763847B1 (fr) * 1997-05-28 2003-06-06 Sanofi Sa Utilisation de tetrahydropyridines 4-substituees pour fabriquer des medicaments agissant sur le tgf-beta-1
UA81749C2 (uk) * 2001-10-04 2008-02-11 Х. Луннбек А/С Фенілпіперазинові похідні як інгібітори зворотного захоплення серотоніну
FR2832405B1 (fr) * 2001-11-19 2004-12-10 Sanofi Synthelabo Tetrahydropyridyl-alkyl-heterocycles azotes, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1321701A (en) * 1969-10-01 1973-06-27 Continental Pharma Amino-alcohols their salts and process for prepairing the same
IE34545B1 (en) * 1969-10-01 1975-06-11 Continental Pharma Amino-alcohols,their salts and process for preparing the same
FR2650505B1 (fr) * 1989-08-07 1994-06-03 Midy Spa Utilisation de trifluoromethylphenyltetrahydropyridines pour la preparation de medicaments destines a combattre les troubles de la motricite intestinale
FR2662355B1 (fr) * 1990-05-22 1994-11-10 Sanofi Sa Utilisation de la 1-[2-(2-naphtyl)ethyl]-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine pour la preparation de medicaments destines au traitement de troubles cerebraux et neuronaux.
HU211019B (en) * 1991-12-02 1995-09-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new 1,2,3,6-tetrahydropyridine and piperidine derivatives substituted with n-(hydroxylalkyl) group and compositions comprising such compounds

Also Published As

Publication number Publication date
JP3881384B2 (ja) 2007-02-14
BR9713916A (pt) 2000-02-29
DE69705429D1 (de) 2001-08-02
PT950048E (pt) 2001-12-28
NO992869L (no) 1999-06-11
AU730143B2 (en) 2001-03-01
DK0950048T3 (da) 2001-09-24
NO992869D0 (no) 1999-06-11
HU224347B1 (hu) 2005-08-29
TR199901291T2 (xx) 1999-10-21
IL130003A (en) 2004-09-27
HUP0001185A3 (en) 2002-10-28
CZ211399A3 (cs) 2000-09-13
KR100560358B1 (ko) 2006-03-14
IL130003A0 (en) 2000-02-29
CA2275353C (en) 2007-05-22
CY2274B1 (en) 2003-07-04
CN1129579C (zh) 2003-12-03
EE9900237A (et) 1999-12-15
HUP0001185A2 (hu) 2000-10-28
CZ289789B6 (cs) 2002-04-17
ES2160977T3 (es) 2001-11-16
WO1998025903A1 (fr) 1998-06-18
RU2189975C2 (ru) 2002-09-27
JP2001505902A (ja) 2001-05-08
US6034090A (en) 2000-03-07
YU24399A (sh) 2001-07-10
FR2757160A1 (fr) 1998-06-19
CA2275353A1 (en) 1998-06-18
IS1969B (is) 2004-12-15
NZ336033A (en) 2000-12-22
EP0950048A1 (fr) 1999-10-20
CN1240427A (zh) 2000-01-05
KR20000069422A (ko) 2000-11-25
EE03763B1 (et) 2002-06-17
UA52707C2 (uk) 2003-01-15
RS49807B (sr) 2008-08-07
GR3036643T3 (en) 2001-12-31
NO312720B1 (no) 2002-06-24
PL190789B1 (pl) 2006-01-31
AU5489398A (en) 1998-07-03
SK78699A3 (en) 2000-01-18
IS5075A (is) 1999-06-10
FR2757160B1 (fr) 1999-03-12
DE69705429T2 (de) 2002-05-16
PL334071A1 (en) 2000-01-31
ATE202561T1 (de) 2001-07-15
SI0950048T1 (en) 2001-10-31
EP0950048B1 (fr) 2001-06-27
HK1023997A1 (en) 2000-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3302351B2 (ja) 神経栄養活性および神経保護活性を有する４−アリール−１−フェニルアルキル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
SK283331B6 (sk) 1-Fenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridíny, spôsob ich prípravy a farmaceutický prípravok
KR100549656B1 (ko) 디페닐 알킬-테트라히드로피리딘, 그의 제조 방법, 및 그를 함유하는 약제학적 조성물
US7297799B2 (en) Preparation of benzoylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines and use thereof
MXPA99005108A (en) 1-phenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines for treating alzheimer&#39;s disease
MXPA99005651A (es) Uso de benzoilalquil-1,2,3,6-tetrahidropiridinas
MXPA97010472A (en) 4-aril-phenylalkil-1,2,3,6-tetrahydropiridines that have a neuroprophic activity and neuroprotect