PL190789B1

PL190789B1 - 1-Fenyloalkilo-1,2,3,6-tetrahydropirydyny, sposób ich wytwarzania i kompozycja farmaceutyczna je zawierająca

Info

Publication number: PL190789B1
Application number: PL334071A
Authority: PL
Inventors: Marco Baroni; Rosanna Cardamone; Jacqueline Fournier; Umberto Guzzi
Original assignee: Sanofi Aventis
Priority date: 1996-12-13
Filing date: 1997-12-12
Publication date: 2006-01-31
Also published as: JP2001505902A; CZ289789B6; PL334071A1; FR2757160A1; KR20000069422A; UA52707C2; ATE202561T1; EE9900237A; HU224347B1; NO312720B1; CZ211399A3; KR100560358B1; IS5075A; US6034090A; WO1998025903A1; HUP0001185A3; AU5489398A; IL130003A0; CY2274B1; CN1129579C

Abstract

1. 1-fenyloalkilo-1,2,3,6-tetrahydropirydyny o wzorze (I): w którym Y oznacza -CH- lub -N-; R 1 oznacza wodór, chlorowiec, grupe CF 3 , (C 1 -C 4 ) alkil lub (C 1 -C 4 ) alkoksyl; R 2 oznacza grupe metylowa lub etylowa; R 3 i R 4 oznaczaja, kazdy, wodór lub (C 1 -C 3 ) alkil; X oznacza (C 1 -C 6 ) alkil lub fenyl; oraz jego sole. PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku są nowe 4-podstawione 1-fenyloalkilo-1,2,3,6-tetrahydropirydyny o działaniu neurotroficznym i neuroochronnym, sposób ich wytwarzania i zawierające je kompozycje farmaceutyczne.

W patencie EP-0458696 opisano użycie 1-(2-naftyloetylo)-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny do wytwarzania leków przeznaczonych do leczenia zaburzeń mózgowych i neuronowych.

W patencie WO 93/11107 opisano piperydyny i tetrahydropirydyny o działaniu ochronnym w odniesieniu do uszkodzeń wywołanych przez stany niedotlenienia/niedokrwienia.

Obecnie stwierdzono, że niektóre fenyloalkilo-1,2,3,6-tetrahydropirydyny, podstawione grupą fenylową lub pirydylową, wykazują działanie neurotroficzne na układ nerwowy podobne do czynnika wzrostu nerwów i mogą przywrócić pracę komórek uszkodzonych lub wykazujących anomalie w ich funkcjach fizjologicznych.

Przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze (I):

w którym Y oznacza -CH- lub -N-;

R1 oznacza wodór, chlorowiec, grupę CF3, (C1-C4) alkil lub (C1-C4) alkoksyl;

R2 oznacza grupę metylową lub etylową;

R3 i R4 oznaczają, każdy wodór lub (C1-C3) alkil;

X oznacza (C1-C6) alkil lub fenyl;

oraz jego sole.

Korzystny jest związek według wynalazku, w którym Y oznacza grupę -CH- a R1 oznacza CF3. Korzystny jest związek według wynalazku, w którym Y oznacza atom azotu a R1 oznacza atom chloru.

Korzystny jest związek według wynalazku, w którym X oznacza grupę (C1-C6) alkilową. Korzystny jest związek według wynalazku o wzorze (I'):

w którym R1' oznacza CF3a Y' oznacza CH lub też R1' oznacza Cla Y' oznacza N zaś R2i X są takie jak określone dla związków (I), a także jego sole.

Korzystny jest związek o wzorze (I') według wynalazku, w którym X oznacza grupę (C1-C6) alkilową. Korzystny jest związek według wynalazku, wybrany spośród chlorowodorków lub szczawianów 1-[2-(3,4-dietylofenylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny, 1-[2-(3-metylo-4-pentylofenylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny, 1-[2-(4-metylo-3-pentylofenylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny, 1-[2-(3,4-dietylofenylo)etylo]-4-(6-chloropiryd-2-ylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny.

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związków o wzorze (I) określonym powyżej, ich soli, charakteryzujący się tym, że:

PL 190 789 B1

a) arylo-1,2,3,6-tetrahydropirydynę o wzorze (II):

w którym Y i R1 są takie jak określone dla związków (I) w zastrzeżeniu 1, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (III):

w którym R2, R3,R4 i Xsątakiejakokreślonedlazwiązków (I); a L oznacza grupę odchodzącą;

b) wyodrębnia się tak otrzymany związek o wzorze (I) i ewentualnie, przekształca go w jedną zjegosoli.

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna, charakteryzująca się tym, że zawiera jako składnik aktywny związek określony powyżej.

W niniejszym opisie określenie (C1-C3) alkil oznacza grupy: metylową, etylową, n-propylową ii-propylową.

Określenie (C1-C4) alkil oznacza grupy: metylową, etylową, n-propylową, i-propylową, n-butylową, i-butylową, s-butylową i t-butylową.

Określenie (C1-C6) alkil oznacza rodnik węglowodorowy zawierający 1do 6 atomów węgla taki jak na przykład metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, i-pentyl, neopentyl, t-pentyl, n-heksyl, i-heksyl itp.

Określenie alkoksy oznacza grupę hydroksylową podstawioną grupą (C1-C6) alkilową, korzystnie (C1-C4) alkilową, jeszcze korzystniej (C1-C3) alkilową.

Jeśli X oznacza grupę fenylową, nazewnictwo nadane rodnikowi bifenylilowemu jest zgodne z regułami IUPAC, co oznacza, że numeracja pozycji obu pierścieni jest następująca:

a rodniki mające tę strukturę nazywa się:

PL 190 789B1

Reakcję wytwarzania związku o wzorze (I) prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym, w temperaturze zawartej między temperaturą pokojową i temperaturą refluksu użytego rozpuszczalnika.

Jako korzystny rozpuszczalnik organiczny stosuje się alkohol o 1 do 6 atomach węgla, taki jak metanol, etanol, izopropanol, n-butanol, n-pentanol, lecz można również stosować inne rozpuszczalniki, takie jak heksan, dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek, sulfolan, acetonitryl, pirydyna i podobne.

Reakcję prowadzi się korzystnie w obecności środka zasadowego, takiego jak węglan alkaliczny lub trietyloamina, zwłaszcza, gdy L jest atomem chlorowca.

Temperatura reakcji może wahać się między temperaturą otoczenia (około 20°C) i temperaturą refluksu i w związku z tym zmieniają się czasy reakcji. Zazwyczaj po 6 do 12 godzinach ogrzewania w temperaturze refluksu reakcja jest zakończona, a otrzymany produkt końcowy można wyodrębnić znanymi sposobami w postaci wolnej zasady lub jednej z jej soli, przy czym wolną zasadę przekształca się ewentualnie w jedną z jej soli przez zwykłe przeprowadzenie w sól w rozpuszczalniku organicznym, takim jak alkohol, korzystnie etanol lub izopropanol, eter jak 1,2-dimetoksyetan, octan etylu, aceton lub węglowodór jak heksan.

Otrzymany związek o wzorze (I) wyodrębnia się znanymi sposobami i ewentualnie przekształca w jedną z jego soli addycyjnych z kwasem lub, jeśli obecna jest grupa kwasowa, amfoteryczny charakter związku pozwala na oddzielenie soli bądź z kwasami bądź z zasadami.

Jeśli sole związku o wzorze (I) są sporządzone do podawania jako leki, trzeba, aby użyte kwasy lub zasady były farmaceutycznie dopuszczalne; jeśli sporządza się sole związku o wzorze (I) w innym celu, na przykład dla lepszego oczyszczenia produktu lub dla lepszego prowadzenia badań analitycznych, można użyć dowolny kwas lub zasadę.

Sole z kwasami farmaceutycznie dopuszczalnymi są na przykład solami z kwasami mineralnymi, takimi jak chlorowodorek, bromowodorek, boran, fosforan, siarczan, wodorosiarczan, wodorofosforan, dwuwodorofosforan, lub z kwasami organicznymi, takimi jak cytrynian, benzoesan, askorbinian, metylosiarczan, naftaleno-2-sulfonian, pikrynian, fumaran, maleinian, malonian, szczawian, bursztynian, octan, winian, mezylan, tozylan, izotionian, α-ketoglutaran, α -glicerofosforan, glukozo-1-fosforan itp.

Wyjściowe aminy o wzorze (II), gdzie Y oznacza CH są związkami znanymi lub mogą być otrzymane sposobami analogicznymi do stosowanych przy wytwarzaniu związków znanych.

Wyjściowe aminy o wzorze (II), gdzie Y oznacza N mogą być otrzymane przez reakcję odpowiedniej 2-chlorowcopirydyny o wzorze (p):

w którym R1 jest taki jak określony poprzednio a Hal jest atomem chlorowca, z 1,2,3,6-tetrahy-

jak grupa benzylowa, a Z oznacza podstawnik umożliwiający podstawienie nukleofilowe chlorowca pirydyny. Takimi podstawnikami są na przykład trialkilostannany jak tributylostannan lub związki Grignarda.

Następnie odbezpiecza się 1,2,3,6-tetrahydropirydynę przez odszczepienie grupy zabezpieczającejw dogodnych warunkach.

Związki o wzorze (III) mogą być otrzymane - bądź, dla wytworzenia związku o wzorze (III), wktórym R3=R4=H, przez reakcję odpowiedniego benzenu o wzorze (r):

PL 190 789 B1 w którym R2 i X są takie jak określone poprzednio, z halogenkiem acylu o wzorze L-CH2-CO-Hal, w którym L i Hal są takie jak określone poprzednio, w obecności kwasu Lewisa według dobrze znanej reakcji Friedla-Craftsa i przez redukcję tak otrzymanego ketonu o wzorze (s):

według metod postępowania szeroko opisanych w literaturze - bądź przez redukcję kwasów o wzorze (V):

gdzie R2, R3,R4 i X są takie jak określone poprzednio, do alkoholu, a następnie przez przekształcenie grupy hydroksylowej w grupę odchodzącą.

Kwasy o wzorze (V) są zazwyczaj związkami opisanymi w literaturze lub mogą być otrzymane wsposób analogiczny.

Przykłady wytwarzania są również podane w części doświadczalnej.

Aktywność związków o wzorze (I) w odniesieniu do układu nerwowego została wykazana w badaniach in vitro i in vivo według metod opisanych w EP-0458696 oraz, dla oceny przeżycia neuronowego, za pomocą testu przeżycia in vitro prowadzonego przy użyciu neuronów wyodrębnionych przez sekcje okolicy przegrodowej embrionów szczura.

Według tego testu, do sekcji pod mikroskopem w warunkach sterylnych pobiera się okolicę przegrodową embrionów szczura w wieku 17-18 dni, po czym dysocjuje się ją w środowisku trypsyna -EDTA. Zawiesinę komórek umieszcza się w fiolce do hodowli na pożywce DME/Ham's F12 (v:v) (Dulbecco Modified Eagle Medium/Nutrient Mixture Ham's F12 -R. G. Ham, Proc. Nat. Sci. 1965, 53: 288) zawierającej 5% surowicę cielęcą i 5% surowicę końską i utrzymuje się w 37°C w ciągu 90 minut. Postępowanie to pozwala na usunięcie komórek nie-neuronowych.

Następnie posiewa się neuroblastydo zagłębień płytki titracyjnej, w ilości 17x104 komórek/cm², na pożywce niesurowiczej składającej się z DME/Ham's F12 zawierającego selen (30 nM) i transferynę (1,25 (M). Każde zagłębienie traktuje się wcześniej poli-L-lizyną. Posiane płytki umieszcza się winkubatorze w cieplarce (37°C; 5% CO2).

Związki do testowania rozpuszcza się w DMSO i rozcieńcza jak tego wymaga pożywka.

Neuroblasty utrzymuje się w płytkach zawierających związek do testowania lub odpowiedni rozpuszczalnik w ciągu 4 dni bez zmiany środowiska.

Po 4 dniach środowisko zastępuje się solą tetrazoliową rozpuszczoną w pożywce (0,15 mg/ml). Następnie komórki umieszcza się w suszarce w 37°C na 4 godziny. Mitochondrialne sukcynodehydrogenazy żywych komórek redukują sól tetrazoliową do niebieskiego formazanu, którego gęstość optyczną mierzy się przy 540 nm, po rozpuszczeniu w DMSO. Gęstość ta koreluje liniowo z ilością żywych komórek (Manthorpe i in., Dev. Brain Res., 1988, 25: 191-198).

Różnicę między grupami zawierającymi związki do testowania, a grupami kontrolnymi ocenia się przez analizę statystyczną, stosując bilateralny t test Dunnetta (two-tailed Dunnett t-test).

W teście tym związki o wzorze (I) okazały się tak samo lub bardziej aktywne od związków opisanych w patencie EP-0458696, przy czym skuteczność niektórych związków o wzorze (I) w odniesieniudoprzeżycianeuronowegobyładwukrotniewyższaniżskutecznośćzwiązkuAopisanegowtym patencie.

Dzięki tej znacznej aktywności neuroochronnej i niskiej toksyczności pozwalającej na stosowanie jako leków, związki o wzorze (I) oraz ich sole addycyjne farmaceutycznie dopuszczalne nadają się

PL 190 789B1 do stosowania do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych wskazanych przy leczeniu i/lub profilaktyce wszelkich chorób z udziałem degeneracji neuronowej. Związki według wynalazku nadają się zwłaszcza do stosowania, same lub podawane wspólnie bądź w połączeniu z innymi substancjami aktywnymi działającymi na centralny układ nerwowy, na przykład inhibitorami acetylocholinoesterazy, selektywnymi M1 cholinomimetykami, antagonistami NMDA, lekami psychoenergizującymi takimi jak piracetam, zwłaszcza przy następujących wskazaniach: zaburzenia pamięci, otępienie naczyniowe, zaburzenia po przebytym zapaleniu mózgu, zaburzenia poudarowe, zespoły pourazowe wywołane urazem czaszki, zaburzenia pochodzące z niedotlenienia mózgowego, choroba Alzheimera, otępienie starcze, otępienie podkorowe takie jak pląsawica Huntingtona i choroba Parkinsona, otępienie spowodowane AIDS, neuropatie pochodzące ze stanu chorobowego lub uszkodzenia nerwów sympatycznych lub czuciowych, a także choroby mózgu takie jak obrzęk mózgowy, oraz zwyrodnienia rdzeniowo-móżdżkowe, zwyrodnienia motoneuronów, jak na przykład stwardnienie zanikowe boczne.

Podawanie związków według wynalazku można dogodnie prowadzić drogą doustną, pozajelitową, podjęzykową lub przezskórną. Ilość składnika aktywnego do podawania w leczeniu zaburzeń mózgowych i neuronowych zależy od rodzaju i ciężkości chorób, a także od wagi chorych. Tym niemniej, korzystne dawki jednostkowe zawierają zazwyczaj od 0,25 do 700 mg, lepiej od0,5do300 mg, a zwłaszcza od 1 do 150 mg, na przykład między 2 i 50 mg, a mianowicie 2, 5, 10, 15, 20, 25 lub 50 mg produktu. Takie dawki jednostkowe będą zazwyczaj podawane raz lub kilka razy dziennie, na przykład 2, 3, 4lub 5 razy dziennie, korzystnie raz do trzech razy dziennie, przy czym dawka globalna u człowieka waha się od 0,5 do 1400 mg dziennie, korzystnie między 1i 900 mg dziennie, na przykład od 2 do 500 mg, a dogodniej od2 do 200 mg dziennie.

W kompozycjach farmaceutycznych według wynalazku do podawania doustnego, podjęzykowego, podskórnego, domięśniowego, dożylnego, przezskórnego lub doodbytnicznego składnik aktywny może być podawany w jednostkowych formach podawania, bądź w takiej jak na przykład forma liofilizowana, bądź w mieszaninie z klasycznymi podłożami farmaceutycznymi, zwierzętom i ludziom dla leczenia wymienionych wyżej chorób. Odpowiednie jednostkowe formy do podawania obejmują formy doustne takie jak tabletki ewentualnie dające się dzielić, kapsułki żelatynowe, proszki, granulki i roztwory lub zawiesiny doustne, formy do podawania podjęzykowego lub doustnego, formy do podawania podskórnego, domięśniowego lub dożylnego, formy do podawania miejscowego i formy do podawania doodbytniczego.

Jeśli sporządza się stałą kompozycję do podawania w postaci tabletek, miesza się podstawowy składnik aktywny z podłożem farmaceutycznym takim jak żelatyna, skrobia, laktoza, stearynian magnezu, talk, guma arabska lub podobne. Tabletki można zaprawiać sacharozą lub innymi odpowiednimi materiałami lub też można je przygotowywać w taki sposób, aby miały działanie przedłużone lub opóźnione i żeby uwalniały w sposób ciągły z góry określoną ilość składnika aktywnego.

Preparat w postaci kapsułek żelatynowych otrzymuje się przez zmieszanie składnika aktywnego z rozcieńczalnikiem i przeniesienie otrzymanej mieszaniny do kapsułek żelatynowych miękkich lub twardych.

Preparat w postaci syropu lub eliksiru może zawierać składnik aktywny wraz ze środkiem słodzącym, korzystnie niekalorycznym, metyloparabenem i propyloparabenem jako antyseptykami, a także środkiem nadającym smak i odpowiednim barwnikiem.

Proszki lub granulaty dyspergujące w wodzie mogą zawierać składnik aktywny w mieszaninie ze środkami dyspergującymi lub środkami zwilżającymi, lub ze środkami do sporządzania zawiesiny, jak poliwinylopirolidonem, a także ze środkami słodzącymi lub poprawiającymi smak.

Do podawania doodbytniczego stosuje się czopki, które sporządza się ze środkami wiążącymi topiącymi się w temperaturze odbytu, na przykład masłem kakaowym lub glikolami polietylenowymi.

Do podawania pozajelitowego stosuje się zawiesiny wodne, roztwory soli lub roztwory sterylne nadające się do wstrzyknięć, zawierające środki dyspergujące i/lub zwilżające farmaceutycznie zgodne, na przykład glikol propylenowy lub glikol butylenowy.

Składnik aktywny może mieć również formę mikrokapsułek, ewentualnie z jednym lub więcej podłożami lub środkami pomocniczymi.

W kompozycjach farmaceutycznych według wynalazku składnik aktywny może mieć również formę kompleksu inkluzyjnego w cyklodekstrynach, ich eterach lub ich estrach.

Poniższe przykłady ilustrują wynalazek.

Przykład 1

Chlorowodorek 1-[2-(3,4-dietylofenylo)etylo]-4-(trifluorometylofenylo)-1,2,3,6,-tetrahydropirydyny.

PL 190 789 B1

1a) 1-Bromo-2-(3,4-dietylofenylo)etan.

Mieszaninę 4,4 g (0,033 mola) 3,4-dietylobenzenu, 50 ml chlorku metylenu, 8,8 g (0,044 mola) bromku bromoacetylu oziębia się do 0-5°C i dodaje do niej 5,0 g (0,037 mola) trichlorku glinu. Miesza się w 0-5°C w ciągu 1 godziny, po czym pozostawia się na noc w temperaturze pokojowej. Przenosi się do mieszaniny woda/lód, ekstrahuje chlorkiem metylenu, fazę organiczną suszy nad siarczanem sodu i odparowuje rozpusczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Miesza się 2,9 g (0,011 mola) tak otrzymanego oleju z6 ml (0,079 mola) kwasu trifluorooctowego i z 6,7 ml (0,057 mola) trietylosilanu i ogrzewa w 80°C w ciągu 4 godzin. Następnie dodaje się nasycony wodny roztwór kwaśnego węglanu sodu do pH zasadowego, ekstrahuje eterem etylowym, fazę organiczną suszy nad siarczanem sodu i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymany surowy olej oczyszcza się przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując cykloheksanem. Otrzymuje się związek tytułowy.

1b) Chlorowodorek 1-[2-(3,4-dietylofenylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny.

Mieszaninę 2,6 g (0,001 mola) 4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny, 60 ml butanolu, 4,1 g (0,025 mola) utartego bezwodnego węglanu potasu i 2,6 g (0,00113 mola) produktu z etapu poprzedniego ogrzewa się w temperaturze refluksu w ciągu 5 godzin. Odparowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszcza w octanie etylu, przemywa wodą, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Z tak otrzymanego oleju sporządza się chlorowodorek przez działanie izopropanolowym nasyconym roztworem chlorowodoru. Otrzymuje się 1,6 g związku tytułowego. T.t. 220-222°C.

Przykład 2

1-[2-(3-Metylo-4-pentylofenylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyna i 1-[2-(4-metylo-3-pentylo-fenylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyna i ich szczawiany.

2a) 1-Metylo-2-pentylobenzen.

Do roztworu 50 ml (0,1 mola) 2M roztworu chlorku n-butylomagnezowego w THF wkrapla się w atmosferze azotu 4,7 g (0,035 mola) aldehydu ftalowego. Mieszanina ogrzewa się spontanicznie do 40-45°C. Miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny, po czym wlewa do nasyconego roztworu chlorku amonu. Ekstrahuje się eterem etylowym, przemywa wodą, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymany olej oczyszcza się przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując mieszaniną cykloheksan/octan etylu = 7/3. Wyodrębnia się produkt o najwyższym Rf. Otrzymuje się 2,0 g oleju. Surowy produkt reakcji rozpuszcza się w 25 ml etanolu i dodaje 1ml stężonego kwasu siarkowego i 0,15 g 10% Pd/C. Uwodornia się w temperaturze pokojowej w ciągu 7 godzin. Odsącza się katalizator, odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i rozpuszcza pozostałość w octanie etylu. Przemywa się wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodu, suszy i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 1,35 g produktu tytułowego.

2b) 1-Bromo-2-(3-metylo-4-pentylofenylo)etan i 1-bromo-2-(4-metylo-3-pentylofenylo)etan.

Mieszaninę 1,17 g (0,0054 mola) produktu z etapu poprzedniego i 0,62 ml (0,0072 mola) bromku bromoacetylu oziębia się do 0-5°C i dodaje do niej 0,81 g (0,006 mola) trichlorku glinu. Miesza się w 0-5°C w ciągu 1 godziny, a następnie w ciągu 4 godzin w temperaturze pokojowej. Wylewa się na lód, rozdziela fazy, fazę organiczną przemywa wodą, suszy i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w 2,9 ml kwasu trifluorooctowego, dodaje 3,1 ml (0,0627 mola) trietylo-silanu i ogrzewa mieszaninę w 80°C w ciągu 5 godzin. Mieszaninę wylewa się do wodnego roztworu kwaśnego węglanu sodu i ekstrahuje eterem etylowym. Przemywa się wodą i suszy nad siarczanem sodu. Otrzymuje się mieszaninę związków tytułowych.

2c) 1-[2-(3-Metylo-4-pentylofenylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyna i 1-[2-(4-metylo-3-pentylo-fenylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyna i ich szczawiany.

Mieszaninę 0,7 g (0,0031 mola) 4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny, 16 ml butanolu i 0,9 g (0,0065 mola) utartego bezwodnego węglanu potasu i produktu otrzymanego w etapie poprzednim (teoretycznie 0,0054 mola) ogrzewa się w temperaturze refluksu w ciągu 6 godzin. Odparowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszcza w octanie etylu, przemywa wodą, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymany olej oczyszcza się przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując mieszaniną cykloheksan/octan etylu = 7/3. Wyodrębnia się dwa produkty o zbliżonym Rf. Produkt o wyższym Rf odpowiada 1-[2-(3-metylo-4-pentylofenylo)etylo-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydynie. Sporządza się szczawian w acetonie. Otrzymuje się 0,12 g produktu. T.t. 140-143°C. Produkt o niższym Rf odpowiada izomerycznej 1-[2-(4-metylo-3-pentylofenylo)etylo]-4-(3-trifluorome8

PL 190 789B1 tylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydynie. Sporządza się szczawian w acetonie. Produkt krystalizuje się z acetonu. Otrzymuje się 0,08 g produktu. T.t. 167-169°C.

Przykład 3

Chlorowodorek 1-[2-(3,4-dietylofenylo)etylo]-4-(6-chloropiryd-2-ylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny.

3a) (1-Benzylo-1,2,3,6-tetrahydropiryd-4-ylo)tributylostannan.

Mieszaninę 15,85 g (0,0837 mola) 1-benzylo-4-piperydonu w 140 ml bezwodnego dimetoksyetanu i 25 g (0,0837 mola) trisilidrazyny w 140 ml bezwodnego dimetoksyetanu miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 3 godzin. Odparowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w 420 ml bezwodnego heksanu i dodaje się 420 ml bezwodnej tetrametyloetylenodiaminy. Mieszaninę oziębia się do -78°C i wkrapla się 156 ml n-butylolitu (0,25 mola) (1,6M roztwór w heksanie). Po około 30 minutach pozostawia się do osiągnięcia temperatury 0°C i miesza w ciągu 15 minut. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje się 45 ml (0,167 mola) chlorku tributylostannanu. Po 1 godzinie dodaje się, z maksymalną ostrożnością, mieszaninę lód/woda. Ekstrahuje się eterem etylowym, fazę organiczną przemywa wodą, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 70 g produktu surowego, który oczyszcza się przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując mieszaniną cykloheksan/octan etylu = 95/5. Otrzymuje się związek tytułowy w postaci oleju.

1H NMR (CDC13) - ((ppm): 0,84 (9H; m: CH3); 1,19-1,58 (18H; m: CH2-łańcuch); 2,31 (2H; m); 2,53 (2H; m); 3,02 (2H; m); 3,56 (2H; s: metylen benzylowy); 5,76 (1H; m*); 7,18-7,41 (5H; m: arom.).

* pasma satelity 3Jcis(1H-117Sn) i 3Jcis(1H-119Sn).

3b) 1-Benzylo-4-(6-chloropiryd-2-ylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyna.

18,5 g (0,04 mola) związku z etapu poprzedniego rozpuszcza się w 200 ml bezwodnego dimetyloformamidu w atmosferze azotu. Do roztworu dodaje się 11,8 g (0,08 mola) 2,6-dichloropirydyny, 0,64 g Pd(II) (Ph3P)2Cl2, 4,38 g (0,04 mola) chlorku tetrametyloamoniowego i 2,76 g (0,02 mola) węglanu potasu. Mieszaninę ogrzewa się w 110°C w ciągu 6 godzin, po czym wlewa ją do 100 ml 5% roztworu kwasu siarkowego. Ekstrahuje się eterem etylowym, do fazy wodnej dodaje wodorotlenek amonu do pH zasadowego i ekstrahuje się octanem etylu. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując mieszaniną cykloheksan/octan etylu = 1/1. Otrzymuje się związek tytułowy. T.t. 100-102°C.

3c) Chlorowodorek 4-(6-chloropiryd-2-ylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny.

Roztwór 7,0 g (0,024 mola) związku z etapu poprzedniego w 110 ml dichloroetanu oziębia się do 0-5°C i dodaje do niego 5,8 ml (0,054 mola) chloromrówczanu chloroetylu. Miesza się w ciągu 5 minut, po czym ogrzewa się w temperaturze refluksu w ciągu 1,5 godziny. Odparowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszcza się w 100 ml metanolu i ogrzewa w temperaturze refluksu w ciągu 1 godziny. Odparowuje się rozpuszczalnik, do pozostałości dodaje izopropanol i odsącza osad. Otrzymuje się związek tytułowy, który krystalizuje sięz 90% etanolu. T.t. 305-307°C.

3d) Chlorowodorek 1-[2-(3,4-dietylofenylo)etylo]-4-(6-chloropiryd-2-ylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny.

Postępując jak opisano w przykładzie 1b), lecz stosując produkt z etapu poprzedniego zamiast 4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny, otrzymuje się związek tytułowy. T.t. 234-236°C.

Przykład 4

Chlorowodorek 1-[2-(3,4-dimetylofenylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny.

4a) 1-Bromo-2-(3,4-dimetylofenylo)etan.

4,5 g (0,03 mola) 3,4-dimetyloacetofenonu w 12 ml metanolu oziębia się do 0-5°C i wkrapla się

1,5 ml (0,09 mola) bromu. Miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 24 godzin, po czym pozostawia w tej temperaturze na noc. Odparowuje się metanol, a pozostałość oczyszcza się przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując mieszaniną cykloheksan/octan etylu = 95/5. Miesza się 5,3 g (0,013 mola) tak otrzymanego produktu z 12,5 ml (0,162 mola) kwasu trifluorooctowego i 18,7 ml (0,011 mola) trietylosilanu i ogrzewa w 80°C w ciągu 1 godziny. Następnie dodaje się nasycony wodny roztwór kwaśnego węglanu sodu do pH zasadowego, ekstrahuje eterem etylowym, fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 5,2 g związku tytułowego.

4b) Chlorowodorek 1-[2-(3,4-dimetylofenylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny. Mieszaninę 1,8 g (0,0068 mola) 4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny, 25 ml butanolu, 2,4 g (0,017 mola) utartego bezwodnego węglanu potasu i 2 g (0,0094 mola) produktu z etapu poprzedniego ogrzewa się w temperaturze refluksu w ciągu 6 godzin. Odparowuje się rozPL 190 789 B1 puszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszcza w octanie etylu, przemywa wodą, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt oczyszcza się przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując mieszaniną cykloheksan/octan etylu = 7/3. Tak otrzymany olej przeprowadza się w chlorowodorek przez działanie nasyconym roztworem chlorowodoru w izopropanolu. Otrzymuje się 1,1 g związku tytułowego. T.t. 270-272°C.

Przykład 5

Chlorowodorek 1-[2-(3,4-dietylofenylo)etylo]-4-(2-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny.

5a) Chlorowodorek 4-hydroksy-4-(2-trifluorometylofenylo)-piperydyny.

Miesza się 3,25 g (0,135 mola) magnezu ze szczyptą J2 i wkrapla się do niego roztwór 30,4 g (0,135 mola) 2-bromo-1-trifluorometylobenzenu w 125 ml THF. Miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej i wkrapla się 10,1 g (0,041 mola) benzylopiperydonu. Miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej i do mieszaniny dodaje się nasycony roztwór chlorku amonu. Ekstrahuje się eterem etylowym, suszy fazę organiczną i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt oczyszcza się przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując mieszaniną cykloheksan/octan etylu. Otrzymuje się 6,8 g 1-benzylo-4-hydroksy-4-(2-trifluorometylofenylo)piperydyny, którą uwodornia się w75 ml95% etanolu przy pH kwaśnym przez dodanie kwasu solnego, wobec 0,7 g 10% Pd/C, ogrzewając w temperaturze 60°C w ciągu 8 godzin. Odsącza się katalizator. Uzyskuje się 2,1 g produktu tytułowego. T.t. 247-251°C.

5b) Chlorowodorek 4-(2-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny.

2,0 g (0,007 mola) produktu z etapu poprzedniego rozpuszcza się w 12 ml lodowatego kwasu octowego. Wkrapla się 3 ml stężonego kwasu siarkowego i ogrzewa w 100°C w ciągu 2 godzin. Wylewa się na lód, do mieszaniny dodaje się stężony roztwór NaOH do pH zasadowego i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Suszy się fazę organiczną i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt rozpuszcza się w 15 ml izopropanolu, uzyskując 4-(2-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydynę. Sporządza się chlorowodorek za pomocą roztworu chlorowodoru w izopropanolu. Otrzymuje się 0,9 g związku tytułowego. T.t. 213-215°C.

5c) Chlorowodorek 1-[2-(3,4,-dietylofenylo)etylo]-4-(2-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny.

0,4 g (0,0015 mola) produktu z etapu poprzedniego i 0,52 g (0,0037 mola) bezwodnego K2CO3 w 12 ml butanolu ogrzewa się w temperaturze refluksu w ciągu 30 minut. Następnie dodaje się 0,41 g (0,0017 mola) produktu otrzymanego w przykładzie 1a i ogrzewa w temperaturze refluksu w ciągu 6 godzin. Odparowuje się rozpuszczalnik, pozostałość rozpuszcza się w octanie etylu, przemywa wodą, suszy fazę organiczną i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt oczyszcza się przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując mieszaniną cykloheksan/octan etylu = 8/2. Otrzymuje się 1-[2-(3,4-dietylofenylo)etylo]-4-(2-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydynę. Sporządza się chlorowodorek za pomocą roztworu chlorowodoru w izopropanolu. Otrzymuje się związek tytułowy. T.t. 184-185°C.

Przykład 6

Kapsułka:

związek o wzorze I 4mg jednowodzian laktozy qs skrobia kukurydziana 60mg hydromeloza 6mg oczyszczona woda qs kroskarmeloza sodu 9mg stearynian magnezu dla kapsułki żelatynowej nr 0 do 300 mg. 3mg

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. 1-fenyloalkilo-1,2,3,6-tetrahydropirydynyo wzorze (I):

R.

(l)

PL 190 789B1 w którym Y oznacza -CH- lub -N-;

R1 oznacza wodór, chlorowiec, grupę CF3, (C1-C4) alkil lub (C1-C4) alkoksyl;

R2 oznacza grupę metylową lub etylową;

R3 i R4 oznaczają, każdy, wodór lub (C1-C3) alkil;

X oznacza (C1-C6) alkil lub fenyl; oraz jego sole.
2. Związek według zastrz. 1, w którym Y oznacza grupę-CH- iR1 oznacza CF3.
3. Związek według zastrz. 1, w którym Y oznacza atom azotu, a R1 oznacza atom chloru.
4. Związek według zastrz. 1albo 2, albo 3, w którym X oznacza grupę (C1-C6) alkilową.
5. Związek według zastrz. 1o wzorze (I'):

w którym R1' oznacza CF3 a Y' oznacza CH lub też R1' oznacza Cl a Y' oznacza N zaś R2 i X są takie jak określone dla związków (I) w zastrzeżeniu 1, oraz jego sole.
6. Związek według zastrz. 5, w którym X oznacza grupę (C1-C6) alkilową.
7. Związek według zastrz. 1, wybrany spośród chlorowodorków lub szczawianów 1-[2-(3,4-dietylofenylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny,1-[2-(3-metylo-4-pentylofenylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny, 1-[2-(4-metylo-3-pentylofenylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny, 1-[2-(3,4-dietylofenylo)etylo]-4-(6-chloropiryd-2-ylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny.
8. Sposób wytwarzania związków o wzorze (I) określonym jak w zastrzeżeniu 1, oraz ich soli, znamienny tym, że:

a) arylo-1,2,3,6-tetrahydropirydynę o wzorze (II):

w którym Y i R1 są takie jak określone dla związków (I) w zastrzeżeniu 1, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (III):

w którym R2, R3, R4 i X są takie jak określone dla związków (I) w zastrzeżeniu 1; a L oznacza grupęodchodzącą;

(b) wyodrębnia się tak otrzymany związek o wzorze (I) i ewentualnie, przekształca go w jedną z jegosoli.
9. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera jako składnik aktywny związek określony jakwzastrzeżeniu 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, albo 7.