CZ289789B6

CZ289789B6 - 1-Fenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridiny pro léčení Alzheimerovy choroby

Info

Publication number: CZ289789B6
Application number: CZ19992113A
Authority: CZ
Inventors: Marco Baroni; Rosanna Cardamone; Jacqueline Fournier; Umberto Guzzi
Original assignee: Sanofi-Synthelabo
Priority date: 1996-12-13
Filing date: 1997-12-12
Publication date: 2002-04-17
Also published as: JP3881384B2; BR9713916A; DE69705429D1; PT950048E; NO992869L; AU730143B2; DK0950048T3; NO992869D0; HU224347B1; TR199901291T2; IL130003A; HUP0001185A3; CZ211399A3; KR100560358B1; IL130003A0; SK283331B6; CA2275353C; CY2274B1; CN1129579C; EE9900237A

Abstract

Vyn lez se t²k slou enin obecn ho vzorce (I), ve kter m: Y p°edstavuje -CH- nebo -N-; R.sub.1.n. p°edstavuje vod k, halogen, skupinu CF.sub.3.n., C.sub.1.n.-C.sub.4.n.-alkylovou skupinu nebo C.sub.1.n.-C.sub.4.n.-alkoxylovou skupinu; R.sub.2.n. p°edstavuje methylovou nebo ethylovou skupinu; R.sub.3.n. a R.sub.4.n. p°edstavuj vod k nebo C.sub.1.n.-C.sub.3.n.-alkylovou skupinu; X p°edstavuje (a) C.sub.1.n.-C.sub.6.n.-alkylovou skupinu; C.sub.1.n.-C.sub.6.n.-alkoxylovou skupinu; C.sub.3.n.-C.sub.7.n.-karboxyalkylovou skupinu; C.sub.1.n.-C.sub.4.n.-alkoxykarbonyl-C.sub.1.n.-C.sub.6.n.-alkylovou skupinu; C.sub.3.n.-C.sub.7.n.-karboxyalkoxylovou skupinu; nebo C.sub.1.n.-C.sub.4.n.-alkoxykarbonyl-C.sub.1.n.-C.sub.6.n.-alkoxylovou skupinu; (b) zbytek vybran² ze souboru C.sub.3.n.-C.sub.7.n.-cykloalkylov skupina, C.sub.3.n.-C.sub.7.n.-cykloalkyloxyskupina, C.sub.3.n.-C.sub.7.n.-cykloalkylmethylov skupina, C.sub.3.n.-C.sub.7.n.-cykloalkylaminoskupina a cyklohexenylov skupina, p°i em tento zbytek m e b²t substituovan² halogenem, hydroxyskupinou, C.sub.1.n.-C.sub.4.n.-alkoxyskupinou, karboxyskupinou, C.sub.1.n.-C.sub.4.n.-alkoxykarbonylovou skupinou, aminoskupinou, mono- nebo di-C.sub.1.n.-C.sub.4.n.-alkylaminoskupinou; nebo (c) skupinu vybranou ze souboru fenylov skupina, fenoxyskupina, fenylaminoskupina, N-C.sub.1.n.-C.sub.3.n.-alkylfenylaminoskupina, fenylmethylov skupina, fenylethylenov skupina, fenylkarbonylov skupina, fenylthioskupina, fenylsulfonylov skupina, fenylsulfinylov skupina nebo styrylov skupina, p°i em tato skupina m e b²t mono- nebo polysubstituovan na fenylov skupin halogenem, CF.sub.3.n. skupinou, C.sub.1.n.-C.sub.4.

Description

(57) Anotace:

Vynález se týká sloučenin obecného vzorce (I), ve kterém: Y představuje -CH- nebo -N-; R, představuje vodík, halogen, skupinu CF₃, C_rC₄-alkylovou skupinu nebo Cj-C₄alkoxylovou skupinu; R₂ představuje methylovou nebo ethylovou skupinu; R₃ a R, představují vodík nebo C_rC₃alkylovou skupinu; X představuje (a) C_rC₆-alkylovou skupinu; C,-C₆-alkoxylovou skupinu; C₃-C₇karboxyalkylovou skupinu; C₁-C₄-alkoxykarbonyl-C_l-C₆alkylovou skupinu; Cj-Q-karboxyalkoxylovou skupinu; nebo C_l-C₄-alkoxykarbonyl-C,-C₆-alkoxylovou skupinu; (b) zbytek vybraný ze souboru C₃-C₇-cykloalkylová skupina, C₃-C₇cykloalkyloxyskupina, C₃-C7-cykloalkylmethylová skupina, Cj-Cy-cykloalkylaminoskupina a cyklohexenylová skupina, přičemž tento zbytek muže být substituovaný halogenem, hydroxyskupinou, C_rC₄-alkoxyskupinou, karboxyskupinou, C|-C₄-alkoxykarbonylovou skupinou, aminoskupinou, mononebo di-C|-C₄-alkylaminoskupinou; nebo (c) skupinu vybranou ze souboru fenylová skupina, fenoxyskupina, fenylaminoskupina, N-C,-C₃-alkylfenylaminoskupina, fenylmethylová skupina, fenylethylenová skupina, fenylkarbonylová skupina, fenylthioskupina, fenylsulfonylová skupina, fenylsulfinylová skupina nebo styrylová skupina, přičemž tato skupina může být mono- nebo polysubstituovaná na fenylové skupině halogenem, CF₃ skupinou, Q-Qalkylovou skupinou, CfC^alkoxylovou skupinou, kyanoskupinou, aminoskupinou, mono- nebo di-Q-C.,alkylaminoskupinou, acylaminoskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylovou skupinou, C,-C₄alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, mono- nebo di-CpC^alkylaminokarbonylovou skupinou, C_rC₄-aminoalkylovou skupinou, C,-C₄-hydroxyalkylovou skupinou nebo C_rC₄-halogenalkylovou skupinou; stejně jako postupu její výroby a farmaceutických prostředků, které ji obsahují. Tyto sloučeniny mají neurotrofhí a neuroprotektivní aktivitu.

l-Fenylalkyl-l,2,3,6-tetrahydropyridiny pro léčení Alzheimerovy choroby

Oblast vynálezu

Tento vynález se týká nových 4-substituovaných l-fenylalkyl-l,2,3,6-tetrahydropyridinů, které mají neurotrofní a neuroprotektivní aktivitu, postupu jejich výroby a farmaceutických prostředků obsahujících tyto látky.

Dosavadní stav techniky

V evropském patentu č. EP-0 458 696 se popisuje použití l-(2-naftylethyl)-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu pro výrobu léčiv určených k léčení mozkových a nervových poruch.

V mezinárodní zveřejněné patentové přihlášce č. WO 93/11107 se popisují piperidiny a tetrahydropyridiny s protektivní aktivitou vzhledem k poškozením způsobeným hypoxickými/ischemickými stavy.

V současné době bylo zjištěno, že některé fenylalkyl-l,2,3,6-tetrahydropyridiny, substituované fenylovou nebo pyridylovou skupinou, vykazují neurotrofní účinek na nervový systém podobný tomu, který má faktor nervového růstu (NGF, neboli Nerve Growth Factor), přičemž mohou obnovit funkci poškozených buněk nebo buněk s anomáliemi ve fyziologických funkcích.

Podstata vynálezu

Vynález se tedy podle jednoho ze svých aspektů týká sloučenin obecného vzorce (I)

ve kterém:

Y představuje -CH- nebo -N-;

Ri představuje vodík, halogen, skupinu CF₃, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;

R₂ představuje methylovou nebo ethylovou skupinu;

R₃ a R4 představují vodík nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku;

X představuje (a) alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; karboxyalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 3 až 7 atomů uhlíku; alkoxykarbonylalkylovou skupinu obsahující v alkoxy-části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku; karboxyalkoxylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku; nebo

-1 CZ 289789 B6 alkoxykarbonylalkoxylovou skupinu obsahující v první alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku a ve druhé alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku;

(b) zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, cykloalkyloxyskupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, cykloalkylmethylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, cykloalkylaminoskupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku a cyklohexenylovou skupinu, přičemž tento zbytek může být substituovaný halogenem, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono- nebo dialkylaminoskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; nebo (c) skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, fenylaminovou skupinu, N-alkylfenylaminoskupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, fenylmethylovou skupinu, fenylethylovou skupinu, fenylkarbonylovou skupinu, fenylthioskupinu, fenylsulfonylovou skupinu, fenylsulfínylovou skupinu nebo styrylovou skupinu, přičemž tato skupina může být mono- nebo polysubstituovaná na fenylové skupině halogenem, CF₃ skupinou, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinou, aminoskupinou, mono- nebo dialkylaminoskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, acylaminoskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, aminokarbonylovou skupinou, mono- nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenalkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;

a rovněž tak rozsah vynálezu zahrnuje jejich soli a solváty a jejich kvartémí amoniové soli.

V tomto popisu pojem „alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku“ označuje methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu a i-propylovou skupinu.

Pojem „alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku“ označuje methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, i-propylovou skupinu, n-butylovou skupinu, i-butylovou skupinu, s-butylovou skupinu a t-butylovou skupinu.

Pojem „alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku“ označuje uhlovodíkovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku například methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, i-propylovou skupinu, n-butylovou skupinu, i-butylovou skupinu, s-butylovou skupinu, t-butylovou skupinu, n-pentylovou skupinu, i-pentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, t-pentylovou skupinu, n-hexylovou skupinu, i-hexylovou skupinu atd.

Pojem „alkoxyskupina“ označuje hydroxylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, s výhodou alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, zvláště pak alkylovou skupinou obsahující 1 až 3 atomy uhlíku.

Pokud X představuje fenylovou skupinu, je nomenklatura použitá pro bifenylylovou skupinu taková, aby vyhovovala pravidlům IUPAC, to znamená že číslování poloh v obou cyklech je následující:

5’ 6'

-2CZ 289789 B6 a skupiny, které mají tuto strukturu jsou nazvány

bifenyl-4-yl

bifenyl-3-yl

bifenyl-2-yl

U sloučenin obecného vzorce I, kde X představuje skupinu (c), je výhodná skupina sloučenin reprezentována sloučeninami, ve kterých je fenylová skupina substituována 1 až 3 halogeny, 1 až 3 skupinami CF₃, 1 až 3 alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku, 1 až 3 alkoxylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku, 1 až 3 kyanoskupinami, 1 až 3 aminoskupinami, 1 až 3 mono- nebo dialkylaminoskupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku, 1 až 3 acylaminoskupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku, 1 až 3 karboxylovými skupinami, 1 až 10 3 alkoxykarbonylovými skupinami obsahujícími v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, 1 až aminokarbonylovými skupinami, 1 až 3 mono- nebo dialkylaminokarbonylovými skupinami obsahujícími v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, 1 až 3 aminoalkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku, 1 až 3 hydroxyalkylovými skupinami obsahujícími 1 až atomy uhlíku nebo 1 až 3 halogenalkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku.

Jiná výhodná skupina je tvořena sloučeninami obecného vzorce I, ve kterém Y představuje skupinu -CH- a R₃ je skupina CF₃.

Jiná výhodná skupina je tvořena sloučeninami obecného vzorce I, ve kterém Y je atom dusíku 20 a Ri je atom chloru.

Jiná výhodná skupina je tvořena sloučeninami obecného vzorce I, ve kterém X je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, zvláště pak ethylová skupina.

-3CZ 289789 B6

Zvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce Γ

ve kterém:

Rf je skupina CF₃ a Y' je CH nebo

Rf je Cl a Y' je atom dusíku, přičemž R₂ a X mají stejný význam jako bylo definováno výše, jejich soli, solváty a kvartémí amoniové soli.

Jiná výhodná skupina je tvořena sloučeninami obecného vzorce (Γ), kde X je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.

Zvláště výhodné podle tohoto vynálezu jsou následující sloučeniny:

1-(2-(3,4-diethylfenyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin, l-[2-(3-methyl-4-pentylfenyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin, l-[2-(4-methyl-3-pentylfenyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin,

1—[2—(3,4-diethylfenyl)ethyl]-4~(6-chlorpyrid-2-yl)-l ,2,3,6-tetrahydropyridin a jej ich soli, solváty a kvartémí amoniové soli.

Podle jiného ze svých aspektů se vynález týká postupu výroby sloučenin obecného vzorce I, jejich solí nebo solvátů a jejich kvartémích amoniových solí, jehož podstata spočívá v tom, že (a) se nechá reagovat aryl-1,2,3,6-tetrahydropyridin obecného vzorce Π

ve kterém Y a R] mají stejný význam jako bylo definováno výše, se sloučeninou obecného vzorce ΙΠ

-4CZ 289789 B6 ve kterém:

R₂, R₃, R4 a X mají stejný význam jako bylo definováno výše a

L představuje odštěpitelnou skupinu, například atom chloru, bromu, jodu, methansulfonyloxyskupinu, p-toluensulfonyloxyskupinu, trifluormethansulfonyloxyskupinu; a (b) se izoluje takto získaná sloučenina obecného vzorce I a, případně se transformuje na jednu ze svých solí nebo solvátů nebo jednu ze svých kvartémích amoniových solí.

Reakce se provádí v organickém rozpouštědle a při teplotě v rozmezí mezi teplotou okolí a teplotou varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem.

Jako výhodné organické rozpouštědlo se používá alifatický alkohol obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, například methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol, n-pentanol, ale rovněž mohou být použita další rozpouštědla, například hexan, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, sulfolan, acetonitril, pyridin atd.

Reakce se s výhodou provádí v přítomnosti zásaditého činidla, například zásaditého uhličitanu nebo triethylaminu, zvláště pokud L představuje atom halogenu.

Teplota reakce se může pohybovat v rozmezí mezi teplotou okolí (přibližně 20 °C) a teplotou varu pod zpětným chladičem, a podle této teploty se rovněž různí reakční doba. Obecně je možno uvést, že po 6 až 12 hodinách zahřívání při teplotě varu pod zpětným chladičem je reakce ukončena a takto získaný konečný produkt může být izolován obvyklými metodami ve formě volné báze nebo některé z jeho solí, přičemž volná báze se případně převede na některou ze svých solí jednoduchým způsobem, při kterém se konvertuje na tuto sůl v organickém rozpouštědle, například v alkoholu, s výhodou v ethanolu nebo isopropanolu, v etheru, například 1,2-dimethoxyethanu, ethylacetátu, acetonu nebo v uhlovodíku, například hexanu.

Získaná sloučenina obecného vzorce I se izoluje obvyklými metodami a případně se transformuje na některou ze svých adičních solí s kyselinami nebo, pokud přítomná kyselá skupina umožňuje amfotemí charakter sloučeniny, separaci solí buď s kyselinami, nebo se zásadami.

Pokud jsou vyráběny soli sloučeniny obecného vzorce I pro podávání ve formě léků, je třeba, aby kyseliny nebo zásady užívané při výrobě byly farmaceuticky přijatelné; pokud se vyrábějí soli sloučeniny obecného vzorce I kjinému účelu, například pro lepší čištění produktu nebo za účelem lepšího provedení analytických pokusů, může být použita jakákoliv kyselina nebo zásada.

Solemi s farmaceuticky přijatelnými kyselinami jsou například soli s minerálními kyselinami, například hydrochlorid, hydrobromid, borát, fosforečnan, síran, hydrogensíran, hydrogenfosforečnan, dihydrogenfosforečnan a soli s organickými kyselinami, například citrát, benzoát, askorbát, methylsulfát, naftalen-2-sulfonát, pikrát, fumarát, maleát, malonát, šťavelan, jantarát, octan, vínan, mesylát, tosylát, isethionát, a-cetoglutarát, α-glycerofosfát, glukozo-l-fosfát, atd.

Soli s farmaceuticky přijatelnými zásadami sloučenin obecného vzorce I, ve kterém substituent X obsahuje karboxylovou skupinu, jsou například soli s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin, jako je například sodík, draslík, vápník, hořčík, a soli s organickými zásadami, jako jsou aminy, bazické aminokyseliny (lysin, arginin, histidin), trometamol, N-methylglukamin, atd.

Výchozí aminy obecného vzorce II, ve kterém Y je CH skupina jsou známé sloučeniny nebo sloučeniny, které mohou být připraveny analogickými postupy jako jsou všeobecně známé postupy výroby těchto známých sloučenin.

-5CZ 289789 B6

Výchozí aminy obecného vzorce Π, ve kterém Y je atom dusíku, mohou být připraveny reakcí vhodného 2-halogenpyridinu obecného vzorce p

N Hal ve kterém:

Ri má stejný význam jako bylo definováno výše a

Hal je atom halogenu, s 1,2,3,6-tetrahydropyridinem obecného vzorce q

ve kterém:

P° představuje chránící skupinu, například benzylovou skupinu a

Z představuje substituent, který dovoluje nukleofilní substituci halogenu na pyridin. Takovými substituenty jsou například trialkylcínové sloučeniny, jako je tributylcín nebo Grignardovy 20 sloučeniny.

Poté se 1,2,3,6-tetrahydropyridin zbaví chránících skupin odštěpením chránící skupiny za vhodných podmínek.

Sloučeniny obecného vzorce ΙΠ mohou být připraveny

- buď přípravou sloučeniny obecného vzorce ΙΠ, ve kterém R₃ = Rj = atom vodíku, reakcí vhodného benzenu obecného vzorce (r)

ve kterém R₂ a X mají stejný význam jako bylo definováno výše, s acylhalogenidem obecného vzorce

L-CHz-CO-Hal ve které L a Hal mají stejný význam jako bylo definováno výše,

-6CZ 289789 B6 v přítomnosti Lewisovy kyseliny dobře známou Friedel-Craftsovou reakcí, a redukcí takto získaného cetonu obecného vzorce (s)

za použití výrobních metod popsaných v literatuře;

- nebo redukcí kyselin obecného vzorce (V)

ve kterém: R₂, R₃, R4 a X mají stejný význam jako bylo definováno výše, v alkoholu, přičemž potom následuje výměna hydroxylové skupiny za odštěpitelnou skupinu.

Kyseliny obecného vzorce V jsou obecně sloučeniny popsané v literatuře nebo sloučeniny, které mohou být připraveny analogickým způsobem.

Příklady přípravy těchto sloučenin jsou rovněž uvedeny v experimentální části.

Účinek sloučenin obecného vzorce I na nervový systém byl dokumentován ve studiích in vitro a in vivo metodami, které jsou popsány v evropském patentu EP-0 458 696 a, pro stanovení neuronálního přežití, za pomoci testu přežití in vitro provedeného za použití neuronů izolovaných z disekcí septální oblasti embrií krys.

Podle tohoto testu se odebírá septální oblast embryí krys starých 17 až 18 dní pod mikroskopem k disekci za sterilních podmínek a poté se disociuje v prostředí trypsin-EDTA. Suspenze buněk je umístěna do lahvičky do prostředí DME/Ham s F12 (v:v) (Dulbecco Modified Eagle Medium/Nutrient Mixture Ham s F12 - R. G. Ham, Proč. Nat. Sci, 1965, 53:288) obsahující 5 % telecího séra a 5 % koňského séra, a udržována při teplotě 37 °C po dobu 90 minut. Toto zpracování umožňuje eliminaci ne-neuronálních buněk.

Neuroblasty jsou poté diseminovány do misek na titračním platu s hustotou 17 x 10⁴ buněk/cm², vprostředí kultury bez přítomnosti séra tvořené DME/Ham sF12 obsahujícím slen (30 nM) atransferin (1,25 μΜ). Každá miska byla předtím zpracována poly-L-lysinem. Diseminovaná plata jsou umístěna v inkubátoru (37 °C; 5% CO₂).

Testované sloučeniny jsou rozpuštěny v DMSO a ředěny jak to vyžaduje prostředí kultury.

Neuroblasty jsou uchovávány na platech obsahujících testovanou sloučeninu nebo odpovídající rozpouštědlo po dobu 4 dnů bez změny prostředí.

Po 4 dnech je prostředí nahrazeno tetrazoliovou solí rozpuštěnou v prostředí kultury (0,15 mg/ml). Buňky jsou poté umístěny v inkubátoru při teplotě 37 °C po dobu 4 hodin. Mitochondriální sukcinodehydrogenasy živých buněk redukují tetrazoliovou sůl na modrý formazan, u kterého se po rozpuštění v DMSO měří optická hustota při 540 nm. Tato hustota lineárně odpovídá počtu živých buněk (Manthorpe a kol., Dev. Brain Res., 1988,25: 191-198).

Rozdíl mezi skupinami obsahujícími testované sloučeniny a srovnávacími roztoky byl stanoven statistickou analýzou za použití Dunnettova bilaterálního testu t („two-tailed Dunnett t-test“).

V tomto posledním testu se sloučeniny obecného vzorce I ukázaly stejně účinné nebo účinnější než sloučeniny popsané v evropském patentu EP-0 458 696, přičemž účinek někteiých sloučenin obecného vzorce I týkající se neuronálního přežití byl dvojnásobný ve srovnání se sloučeninou A popsanou v evropském patentu EP-0 458 696.

Díky této silné neuroprotektivní aktivitě a jejich slabé toxicitě přijatelné pro použití jako léčiva jsou sloučeniny obecného vzorce I stejně jako jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli, jejich solváty a kvartémí amonné soli použitelné pro přípravu farmaceutických prostředků indikovaných k léčení a/nebo profylaxi všech onemocnění, které zahrnují neuronální degeneraci. Zvláště pak jsou sloučeniny podle vynálezu použitelné samostatně nebo společně podávané nebo v kombinaci s dalšími účinnými složkami působící na centrální nervový systém (SNC), jako jsou například inhibitory acetylcholinesterasy, selektivní cholinomimetika Ml, antagonisty NMDA, nootropika, například piracetamem, zvláště při následujících indikacích: poruchy paměti, vaskulámí demence, post-encefalitické poruchy, post-apoplektické poruchy, post-traumatické syndromy způsobené poraněním lebky, poruchy odvozené z mozkových anoxií, Alzheimerova choroba, senilní demence, subkortikální demence, například Huntingtonova nemoc a Parkinsonova nemoc, demence způsobená virem AIDS, neuropatie odvozené ze zániku nebo poškození sympatických nebo senzorových nervů, a mozkové choroby, například edém mozku, a spinocerebrální degenerace, degenerace motoneuronů, jako je například laterální amyotrofní skleróza.

Podávání sloučenin podle vynálezu se může s výhodou provádět orálně, parenterálně, transdermálně nebo sublinguálně. Podávané množství účinné složky při léčení mozkových a neuronálních poruch metodou podle tohoto vynálezu závisí na povaze a vážnosti léčených nemocí a na hmotnosti nemocného. Nicméně výhodné jednotkové dávky budou obsahovat obecně 0,25 až 700 miligramů, s výhodou 0,5 až 300 miligramů, to znamená 2, 5, 10, 15, 20, 25 nebo 50 miligramů produktu. Tyto jednotkové dávky budou podávány běžným způsobem jednou nebo několikrát denně, například dvakrát, třikrát, čtyřikrát nebo 5krát denně, s výhodou jednou až třikrát denně, přičemž celková dávka u člověka se bude pohybovat v rozmezí 0,5 až 1400 miligramů denně, s výhodou v rozmezí 1 až 900 miligramů denně, například 2 až 500 miligramů, zvláště pak 2 až 200 miligramů denně.

Podle jiného z aspektů je cílem tohoto vynálezu farmaceutický prostředek obsahující jako účinné složky výše popsanou sloučeninu obecného vzorce I a sloučeninu indikovanou ksymptomatickému léčení senilní demence Alzheimerova typu (DAT) nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Výraz „sloučenina indikovaná k symptomatickému léčení senilní demence Alzheimerova typu (DAT)“ označuje látku, která je schopna zlepšit symptomatologii pacientů zasažených DAT aniž by ovlivnil příčiny nemoci.

Z těchto sloučenin jsou to například inhibitory acetylcholinesterasy, muskarinické agonisty Mi, nikotinické agonisty, antagonisty receptoru NMDA, nootropika.

Výhodné inhibitory acetylcholinesterasy jsou donepezil a tacrin.

-8CZ 289789 B6

Další inhibitory acetylcholinesterasy, které mohou být použity, jsou například rivastigmin (SDZ-ENA-713), galanthamin, metrifonát, eptastigmin, velnacrin, physostigmin (Drugs, 1997, 53(5): 752-768; The Měrek Index 12 ed.).

Další inhibitory acetylcholinesterasy jsou 5,7-dihydro-3-[2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]ethyl]-6H-pynolo[3,2-f]-l,2-benzisoxazol-6-on, rovněž zvaný icopezil (J. Med. Chem., 1995, 38: 2802-2808), MDL-73, 745 nebo zifrosilon (Eur. J. Pharmacol., 1995, 276: 93-99), TAK-147 (J. Med. Chem., 1994, 37: 2292-2299).

Další inhibitory acetylcholinesterasy jsou například inhibitory popsané v japonské zveřejněné patentové přihlášce JP 09-095483, v mezinárodních zveřejněných patentových přihláškách WO 97/13754, WO 97/21681, WO 97/19929, ZA 96-04565, US 5 455 245, WO 95-21822, EP 637 586, US 5 401 749, v patentu Spojených států amerických č. 5 547 960, v mezinárodních zveřejněných patentových přihláškách WO 96/20176, WO 96/02524, v evropské patentové přihlášce EP 677 516, vjaponských zveřejněných přihláškách JP 07-188177, JP 07-133274, v evropských zveřejněných přihláškách EP 649 846, EP 648 771, v japonské zveřejněné přihlášce JP 07-048370, v patentu Spojených států amerických č. 5 391 553, ve zveřejněné mezinárodní patentové přihlášce WO 94/29272, a v evropské patentové přihlášce EP 627 400.

Podle dalšího ze svých aspektů se tento vynález týká farmaceutického prostředku obsahujícího jako účinnou složku sloučeninu obecného vzorce I a agonistu receptoru Mi nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Agonisty receptoru Mi jsou například milamelin, besipiridin, talsaclidin, xanomelin, YM-796 a YM-954 (Eur. J. Pharmacol., 1990, 187: 479-486), 3-[N-(2-diethylamino-2-methylpropyl)6-fenyl-5-propyl]pyridaziamin, označovaný rovněž SR-46559 (Biorg. Med. Chem. Let., 1992, 2: 833-838), AF-102, CI-979, L-689,660, LU 25-109, S-9977-2, SB 202,026, thiopilocarpin, WAL 2014 (Pharmacol., Toxicol., 1996, 78: 59-68).

Podle dalšího ze svých aspektů se vynález týká farmaceutického prostředku obsahujícího jako účinnou složku sloučeninu obecného vzorce I a nikotinový agonist nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Výhodné nikotinové agonisty jako například MKC-231 (Biorg. Med. Chem. Let., 1995 5 (14): 1495-1500), T-588 (Japan J. Pharmacol., 1993, 62: 81-86), ABT-^118 (Br. J. Pharmacol., 1997, 120: 429-438).

Podle dalšího ze svých aspektů se vynález týká farmaceutického prostředku obsahujícího jako účinnou složku sloučeninu obecného vzorce I a antagonistu receptorů NMDA nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

S výhodou používaný antagonista receptorů NMDA je například memantin (Arzneim. Forsch., 1991,41: 773-780).

Podle dalšího ze svých aspektů se vynález týká farmaceutického prostředku obsahujícího jako účinnou složku sloučeninu obecného vzorce I a nootropikum nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Nootropika, která mohou být použity podle vynálezu jsou například netiracetam, nebracetam (Měrek Index, 12^ώ ed.).

Dávky obou spojených účinných složek jsou voleny obecně z dávek, které by byla podávány pro každé léčivo při nekombinovaném léčení.

-9CZ 289789 B6

Podle dalšího aspektu se vynález týká rovněž metody léčení senilní demence Alzheimerova typu, které spočívá v podávání účinné dávky sloučeniny obecného vzorce I nebo některé z jejích farmaceuticky přijatelných solí a účinné dávky sloučeniny indikované v symptomatickém léčení DAT nebo některé zjejích farmaceuticky přijatelných solí pacientovi zasaženému touto chorobou, přičemž toto podávání může být simultánní, sekvenční nebo rozvržené v čase a účinné dávky aktivních složek mohou být obsaženy v oddělené jednotkové dávkové formě nebo, pokud jsou účinné složky podávány simultánně, jsou obě účinné složky s výhodou obsaženy v jediné farmaceutické formě.

Ve farmaceutických prostředcích podle vynálezu pro ústní podávání, sublinguální podávání, subkutánní podávání, intramuskulámí podávání, intravenózní podávání, transdermální nebo rektální podávání, může být účinná složka podávána ve formě dávkových jednotek, a to buď v lyofilizované formě, nebo ve směsi s klasickými farmaceutickými nosičovými látkami zvířatům a lidem pro léčení výše uvedených nemocí. Mezi formy vhodných dávkových jednotek je možno zařadit perorální formy, například tablety, případně dělené, gelule, prášky, granule, perorální roztoky nebo suspenze, sublinguální formy a bukální formy, subkutánní formy podávání, intramuskulámí formy podávání nebo intravenózní formy podávání, formy lokálního podávání a formy rektálního podávání.

Při přípravě kompozice v pevné formě ve formě tablet se míchá hlavní účinná složka s farmaceutickým nosičem, například želatinou, amidonem, laktózou, stearátem hořečnatým, mastkem, arabskou gumou a podobně. Tablety se mohou obalit sacharózou nebo jiným vhodným obalem, nebo je možné je zpracovat tak, aby měly prodlouženou nebo retardovanou aktivitu a aby kontinuálně uvolňovaly předem stanovené množství účinné složky.

Gelule jsou získány smícháním účinné složky s ředidlem a přelitím získané směsi do měkkých nebo tvrdých gelulí.

Forma sirupu nebo elixíru může obsahovat účinnou složku spolu se sladidlem, s výhodou nekalorickým, methylparabenem a propylparabenem jako antiseptiky, stejně jako vhodnou chuťovou přísadu a barvivo.

Prášky nebo granule dispergovatelné ve vodě mohou obsahovat účinnou složku ve směsi s disperzními činidly nebo smáčecími činidly nebo činidly napomáhajícími tvorbě suspenze, jako je polyvinylpyrrolidon, stejně jako sladidly nebo chuťovými přísadami.

Pro rektální podávání se využívají čípky, které jsou připraveny za použití pojiv rozpouštějících se při rektální teplotě, například kakaové máslo nebo polyethylenglykoly.

Pro parenterální podávání se používají vodné suspenze, solné nebo sterilní roztoky aplikovatelné pomocí injekcí, které obsahují farmakologicky kompatibilní disperzní a/nebo smáčecí činidla, například propylenglykol nebo butylenglykol.

Účinná složka může být připravena rovněž ve formě mikrokapslí, případně s jedním nebo několika nosiči nebo aditivy.

Ve farmaceutických prostředcích podle vynálezu může být účinná složka rovněž ve formě komplexu inkorporovaného do cyklodextrinů, jejich etherů nebo jejich esterů.

-10CZ 289789 B6

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady jsou uvedeny za účelem jeho dalšího bližšího objasnění, přičemž ovšem tyto příklady žádným způsobem neomezují jeho rozsah.

Příklad 1

Hydrochlorid l-[2-(3,4-diethylfenyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu.

(1 a) 1 -Brom-2-(3,4-diethy lfenyl)ethan.

Podle tohoto postupu byla použita směs obsahující 4,4 gramu (0,033 mol) 3,4 diethylbenzenu, 50 mililitrů methylenchloridu a 8,8 gramu (0,044 mol) bromacetylbromidu, přičemž tato směs byla ochlazena na teplotu 0 až 5 °C a potom k ní bylo přidáno 5,0 gramů (0,037 mol) chloridu hlinitého. Potom byla při teplotě 0 až 5 °C byla tato směs třepána po dobu jedné hodiny a poté ponechána přes noc při teplotě okolí. Získaná směs byla nalita do systému voda/led, načež byl tento podíl extrahován methylenchloridem, organická fáze byla sušena pomocí síranu sodného a rozpouštědlo bylo odpařeno pod sníženým tlakem. Potom bylo 2,9 gramu (0,011 mol) takto získaného oleje smícháno se 6 mililitry (0,079 mol) kyseliny trifluoroctové a 6,7 mililitry (0,057 mol) triethylsilanu a tato směs byla zahřívána po dobu 4 hodin při teplotě 80 °C. Poté byl přidáván nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného až do dosažení zásadité hodnoty pH, načež byla provedena extrakce ethyletherem, organická fáze byla sušena pomocí síranu sodného a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Takto získaný surový olej byl čištěn chromatografíckou metodou v koloně naplněné silikagelem, přičemž eluování bylo provedeno cyklohexanem. Tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina.

(lb) Hydrochlorid l-[2-(3,4-diethylfenyl)ethyl]-4—(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu.

Podle tohoto postupu byla použita směs obsahující 2,6 gramu (0,001 mol) 4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu, 60 mililitrů butanolu, 4,1 gramu (0,025 mol) bezvodého drceného uhličitanu draselného a 2,6 gramu (0,00113 mol) produktu z předchozí fáze, přičemž tato směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným tokem po dobu 5 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, dále bylo provedeno vytoužení pomocí ethylacetátu, promytí vodou a sušení na síranu sodném, přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Hydrochlorid takto získaného oleje byl připraven zpracováním s nasyceným roztokem isopropanolu v kyselině chlorovodíkové. Tímto způsobem bylo získáno 1,6 gramu požadované titulní sloučeniny s teplotou tání v rozmezí od 220 do 222 °C.

Příklad 2

-[2-(3-Methyl-4-pentylfenyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l ,2,3,6-tetrahydropyridin a l-[2-(4-methyl-3-pentylfenyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin a jejich oxaláty.

(2a) l-Methyl-2-pentylbenzen.

Podle tohoto postupu bylo k 50 mililitrům (0,1 mol) 2 M roztoku n-butylmagnesiumchloridu v THF v atmosféře dusíku po kapkách přidáno 4,7 gramu (0,035 mol) aldehydu kyseliny fialové. Směs se spontánně zahřála na teplotu v rozmezí od 40 do 45 °C. Získaná reakční směs byla potom třepána při teplotě okolí po dobu jedné hodiny, načež byla přelita do nasyceného roztoku

-11 CZ 289789 B6 chloridu amonného. Tato směs byla potom extrahována ethyletherem, promyta vodou, sušena pomocí síranu sodného a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Takto získaný olej byl čištěn chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem, přičemž eluování bylo provedeno směsí cyklohexan/ethylacetát v poměru 7/3. Tímto způsobem byl izolován produkt, který má vyšší hodnotu Rf. Výše uvedeným postupem byly získány 2,0 gramy oleje. Surový reakční produkt byl potom rozpuštěn ve 25 mililitrech ethanolu a poté byl k roztoku přidán 1 mililitr koncentrované kyseliny sírové a 0,15 gramu Pd/C o koncentraci 10%. Potom byla prováděna po dobu 7 hodin hydrogenace při teplotě okolí. Použitý katalyzátor byl oddělen filtrací, rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a zbytek byl vyloužen ethylacetátem. Produkt byl potom promyt vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, sušen a potom bylo odpařeno použité rozpouštědlo za sníženého tlaku. Tímto způsobem bylo získáno 1,35 gramů požadovaného titulního produktu.

(2b) l-Brom-2-(3-methyl-4-pentylfenyl)ethan a l-brom-2-(4-methyl-3-pentylfenyl)ethan.

Podle tohoto postupu byla použita směs obsahující 1,17 gramu (0,0054 mol) produktu z předchozí fáze a 0,62 mililitru (0,072 mol) bromacetylbromidu, která byla ochlazena na teplotu 0 až 5 °C, načež bylo ktéto reakční směsi přidáno 0,81 gramu (0,006 mol) chloridu hlinitého. Při teplotě 0 až 5 °C byla potom tato směs třepána po dobu jedné hodiny a poté 4 hodiny při teplotě okolí. Získaná reakční směs byla nalita na led, přičemž byly separovány dvě fáze, organická fáze byla promyta vodou, sušena a rozpouštědlo bylo odpařeno pod sníženým tlakem. Zbytek byl rozpuštěn ve 2,9 mililitru kyseliny trifluoroctové, načež bylo přidáno 3,1 mililitru (0,0267 mol) triethylsilanu a tato směs byla zahřívána po dobu 5 hodin při teplotě 80 °C. Směs byla přelita do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom byla provedena extrakce ethyletherem. Získaná směs byla promyta vodou a sušena pomocí síranu sodného. Tímto způsobem byla získána požadovaná směs sloučenin uvedených v záhlaví.

(2c) l-[2-(3-Methyl-4-pentylfenyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin a l-[2-(4-methyl-3-pentylfenyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l ,2,3,6tetrahydropyridin a jejich oxaláty.

Podle tohoto postupu byla použita směs obsahující 0,7 gramu (0,0031 mil) 4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu, 16 mililitrů butanolu, 0,9 gramu (0,065 mol) bezvodého drceného uhličitanu draselného a produktu z předchozí fáze (0,0054 mol teoreticky), která byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin. Použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, dále bylo provedeno vytoužení pomocí ethylacetátu, promytí vodou, sušení na síranu sodném a potom odstranění rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku. Takto získaný olej byl čištěn chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem, přičemž eluování bylo provedeno za použití směsi cyklohexan/ethylacetát v poměru 7/3. Tímto způsobem byly získány dva produkty které měly podobnou hodnotu Rf. Produkt s vyšším Rf odpovídal l-[2-(3-methyl-4-pentylfenyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu. V dalším postupu byl připraven oxalát v acetonu. Tímto způsobem bylo získáno 0,12 gramu produktu s teplotou tání 140 až 143 °C. Produkt s nižším Rf odpovídal izomeru l-[2(4-methyl-3-pentylfenyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu. V dalším postupu byl připraven oxalát v acetonu. Tímto způsobem bylo získáno 0,08 gramu produktu s teplotou tání 167 až 169 °C.

-12CZ 289789 B6

Příklad 3

Hydrochlorid l-[2-(3,4,-diethylfenyl)ethyl]-4-(6-chlorpyrid-2-yl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu.

(3 a) (1 -Benzy 1-1,2,3,6-tetrahydropyrid—4-yl)tributylcín.

Podle tohoto postupu byla použita směs obsahující 15,85 gramu (0,0837 mol) l-benzyl-4piperidonu ve 140 mililitrech bezvodém dimethoxyethanu a 25 gramů (0,0837 mol) trisilidrazinu ve 140 mililitrech bezvodého dimethoxyethanu, přičemž tato směs byla protřepávána při teplotě okolí po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Zbytek byl vyloužen ve 420 mililitrech bezvodého hexanu a bylo přidáno 420 mililitrů bezvodého tetramethylethylendiaminu. Takto získaná směs byla ochlazena na teplotu -78 °C a po kapkách bylo přidáno 156 mililitrů n-butyllithia (0,25 mol) (1,6 M roztok v hexanu). Přibližně po 30 minutách se nechala teplota stoupnout na 0 °C a tato směs byla potom protřepávána po dobu 15 minut. Poté bylo k reakční směsi přidáno 45 mililitrů (0,167 mol) tributylcínanchloridu. Po 1 hodině byla přidána s extrémní opatrností směs voda/led. V dalším postupu byla provedena extrakce ethyletherem, organická fáze byla promyta vodou, sušena pomocí síranu sodného a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Tímto způsobem bylo získáno 70 gramů surového produktu, který byl čištěn chromatografíckou metodou v koloně naplněné silikagelem, přičemž eluování bylo provedeno směsí cyklohexan/ethylacetát v poměru 95/5. Tímto postupem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě oleje.

’Η-NMR (CDCl₃)-d (ppm): 0,84 (9H; m: CH₃); 1,19-1,58 (18H; m: CH₂-pás); 2,31 (2H; m); 2,53 (2H; m); 3,02 (2H; m); 3,56 (2H; s: benzylmethylen); 5,76 (IH; m*); 7,18-7,41 (5H; m: arom.) * doprovodné pásy ³J cis(’H-¹¹⁷Sn) a ^cis^H-^Sn).

(3b) l-Benzyl-4-(6-chlorpyrid-2-yl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin.

Podle tohoto postupu bylo rozpuštěno 18,5 gramu (0,04 mol) sloučeniny z předchozí fáze ve 200 mililitrech bezvodého dimethylformamidu v atmosféře dusíku. K tomuto roztoku bylo potom přidáno 11,8 gramu (0,08 mol) 2,6-dichlorpyridinu, 0,64 gramu Pd(II) (Ph₃P)₂Cl₂, 4,38 gramu (0,04 mol) tetramethylamoniumchloridu a 2,76 gramu (0,02 mol) uhličitanu draselného. Tato reakční směs byla zahřívána při teplotě 110 °C po dobu 6 hodin a poté přelita do 100 mililitrů 5% roztok kyseliny sírové. V dalším postupu byla provedena extrakce ethyletherem, k vodné fázi byl přidáván hydroxid amonný až do alkalické hodnoty pH a potom byla provedena extrakce ethylacetátem. Organické fáze byly společně sušeny pomocí síranu sodného a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn chromatografíckou metodou v koloně naplněné silikagelem a eluování bylo provedeno směsí cyklohexan/ethylacetát v poměru 1/1. Tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví s teplotou tání 100 až 102 °C.

(3c) Hydrochlorid 4-(6-chlorpyrid-2-yl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu.

Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující 7,0 gramů (0,024 mol) sloučeniny v předchozí fáze ve 110 mililitrech dichlorethanu, který byl ochlazen na teplotu 0 až 5 °C, přičemž k tomuto roztoku bylo přidáno 5,8 mililitru (0,054 mil) chlorethylchlormravenčanu. Tento roztok byl 5 minut protřepáván a poté ohříván při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny. Použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a zbytek byl vyloučen 100 mililitry methanolu a zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Rozpouštědlo bylo odpařeno, zbytek byl vyloužen v isopropanolu a pevná fáze byla odfiltrována. Tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví, která byla vykrystalována z ethanolu (výtěžek 90 %). Teplota tání 305 až 307 °C.

-13CZ 289789 B6 (3d) Hydrochlorid l-[2-(3,4-diethylfenyl)ethyl]-4-(6-chlorpyrid-2-yl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu.

Postupem stejným jako v příkladu lb), ale za použití produktu z předchozí fáze místo 4-(3trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu, byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví s teplotou tání 234 až 236 °C.

Příklady 4 až 13

Postupem stejným jako v příkladu 2, ale za použití vhodného halogenidu hořčíku byly získány následující sloučeniny:

Příklad 4 l-[2-(3-Ethyl-4-methylfenyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin

Příklad 5 l-[2-(4-Ethyl-3-methylfenyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin

Příklad 6 l-[2-(3-Ethyl-4-propylfenyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin

Příklad 7 l-[2-(4-Ethyl-3-propyIfenyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin

Příklad 8 l-[2-(3-Butyl-4-methylfenyl)ethyl]-4-{3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin

Příklad 9 l-[2-(4-Butyl~3-methylfenyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin

Příklad 10 l-[2-(3-Isobutyl-4-methylfenylethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin

Přikladli

-[2-(4-Isobutyl-3-methylfenyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l ,2,3,6-tetrahydropyridin

-14CZ 289789 B6

Příklad 12 l-[2-(3-Isobutyl-4-ethylfenyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin

Příklad 13 l-[2-(4-Isobutyl-3-ethylfenyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin

Příklad 14 l-[2-(6-Methyl-3-bifenyIyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin.

Postupem stejným jako v příkladu 2, ale za použití fenyllithia místo n-butylmagnesiumchloridu byla získána sloučenina uvedená v názvu.

Příklad 15

Hydrochlorid l-[2-(3,4-dimethylfenyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu.

(15a) 1 -Brom-2-(3,4-dimethylfenyl)ethan.

Podle tohoto postupu bylo použito 4,5 gramu (0,03 mol) 3,4-dimethylaetofenonu ve 12 mililitrech methanolu, přičemž tento podíl byl ochlazen na teplotu 0 až 5 °C a po kapkách byl k tomuto podílu přidáváno 1,5 mililitru (0,09 mol) bromu. Získaný roztok byl protřepáván při teplotě okolí po dobu 24 hodin, poté nechán jednu noc při teplotě okolí. Methanol byl odpařen a směs byla čištěna chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem, přičemž eluování bylo provedeno směsí cyklohexan/ethylacetát v poměru 95/5. Potom bylo 5,3 gramu (0,013 mol) takto získaného produktu smícháno s 12,5 mililitru (0,162 mol) kyseliny trifluoroctové a 18,7 mililitru (0,011 mol) triethylsilanu a tato směs byla potom zahřívána po dobu 1 hodiny při teplotě 80 °C. Poté byl přidáván nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného až do dosažení alkalické hodnoty pH, načež byla provedena extrakce ethyletherem, organická fáze byla sušena pomocí síranu sodného a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Tímto způsobem bylo získáno 5,2 gramu požadované sloučeniny uvedené v záhlaví.

(15b) Hydrochlorid 1—[2—(3,4-dimethylfenyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl}-l,2,3,6-tetrahydropyridinu.

Podle tohoto postupu byla použita směs obsahující 1,8 gramu (0,0068 mol) 4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu, 25 mililitrů butanolu, 2,4 gramu (0,017 mol) bezvodého drceného uhličitanu draselného a 2 gramy (0,0094 mol) produktu z předchozí fáze, přičemž tato reakční směs byla zahřívána pod při teplotě varu pod zpětným tokem po dobu 6 hodin. Použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, a takto získaný podíl byl potom loužen pomocí ethylacetátu, promyt vodou a sušen na síranu sodném, načež bylo použité rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku. Takto získaný produkt byl čištěn chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem, přičemž eluce byla provedena směsí cyklohexan/ethylacetát v poměru 7/3. Hydrochlorid takto získaného oleje byl získán zpracováním s nasyceným roztokem isopropanolu v kyselině chlorovodíkové. Tímto způsobem bylo získáno 1,1 gramu požadované sloučeniny uvedené v záhlaví o teplotě tání 270 až 272 °C.

-15CZ 289789 B6

Příklad 16

Hydrochlorid 1-(2-(3,4-diethylfenyl)ethyl]-4-(2-trifluonnethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu.

(16a) Hydrochlorid 4-hydroxy-4-(2-trifluormethylfenyl)-piperidinu.

Při provádění tohoto postupu bylo smícháno 3,25 gramu (0,135 mol) Mg s množstvím na špičku lžičky nabraného I₂ a po kapkách byl přidán roztok 30,4 gramu (0,135 mol) 2-brom-l-trifluormethylbenzenu ve 125 mililitrech THF. Tento roztok byl potom protřepáván při teplotě okolí po dobu 1 hodiny, poté bylo po kapkách přidáno 10,1 gramu (0,041 mol) benzylpiperidonu. Získaný roztok byl třepán po dobu 1 hodiny při teplotě okolí, načež byl přidán nasycený roztok chloridu amonného. Potom byla provedena extrakce ethyletherem, organická fáze byla sušena pomocí síranu sodného a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Produkt byl čištěn chromatografickou metodou v na koloně naplněné silikagelem, přičemž eluce byla povedena směsí cyklohexan/ethylacetát. Tímto způsobem bylo získáno 6,8 gramu l-benzyl-4-hydroxy-4-(2trifluormethylfenyl)piperidinu, který byl hydrogenován ve 75 mililitrech ethanolu na 95 % v kyselém pH přídavkem kyseliny chlorovodíkové pomocí 0,7 gramu 10% Pd/C, zahříváním při teplotě 60 °C po dobu 8 hodin. Katalyzátor byl odfiltrován a tímto způsobem bylo získáno 2,1 gramu požadovaného produktu uvedeného v záhlaví s teplotou tání 247 až 251 °C.

(16b) Hydrochlorid 4-(2-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu.

Při tomto postupu byly použity 2,0 gramy (0,007 mol) produktu z předchozí fáze, přičemž tento podíl byl rozpuštěn ve 12 mililitrech ledové kyseliny octové. Po kapkách byly přidány 3 mililitry koncentrované kyseliny sírové a směs byla zahřívána při teplotě 100 °C po dobu dvou hodin. Získaná reakční směs byla nalita na led a potom byl přidáván koncentrovaný roztok NaOH až do dosažení alkalické hodnoty pH, načež byla provedena extrakce methylenchloridem. Organická fáze byla sušena a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Produkt byl vyloužen v 15 mililitrech isopropanolu a tímto způsobem získán 4-(2-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin. Hydrochlorid byl připraven pomocí roztoku kyseliny chlorovodíkové v isopropanolu. Tímto způsobem bylo získáno 0,9 gramu sloučeniny uvedené v záhlaví o teplotě tání 213až215°C.

(16c) Hydrochlorid 1—[2—(3,4-diethylfenyl)ethyl]-4-(2-trifluormethylfenyl)-l ,2,3,6-tetrahydropyridinu.

Podle tohoto postupu byla použita směs obsahující 0,4 gramu (0,0015 mol) produktu z předchozí fáze a 0,52 gramu (0,037 mol) bezvodého drceného uhličitanu draselného ve 12 mililitrech butanolu, která byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným tokem po dobu 30 minut. Poté bylo přidáno 0,41 gramu (0,0017 mol) produktu získaného v příkladu la) a tato směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a dále bylo provedeno vyloučení pomocí ethylacetátu, promytí vodou a sušení organické fáze, přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Takto získaný produkt byl čištěn chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem, přičemž eluce byla provedena směsí cyklohexan/ethylacetát v poměru 8/2. Takto byl získán 1-(2-(3,4-diethylfenyl)ethyl]-4-(2-trifiuormethylfenyl)-l,23,6-tetrahydropyridin. Hydrochlorid byl připraven pomocí roztoku kyseliny chlorovodíkové v isopropanolu. Tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví o teplotě tání 184 až 185 °C.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. 1 —Fenylalky 1—1,2,3,6-tetrahydropyridiny obecného vzorce I

Y představuje -CH- nebo atom dusíku;

Ri představuje atom vodíku, atom halogenu, skupinu CF₃, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;

R2 představuje methylovou nebo ethylovou skupinu;

R₃ a R4 představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku;

X představuje (a) alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; alkoxylovou skupinu obsahující 1 až

6 atomů uhlíku; karboxyalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku; alkoxykarbonylalkylovou skupinu obsahující v alkoxy-části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku; karboxyalkoxylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku; nebo alkoxykarbonylalkoxylovou skupinu obsahující v první alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku a ve druhé alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku;

(b) zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, cykloalkyloxyskupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, cykloalkylmethylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části 3 až 7 atomů uhlíku, cykloalkylaminoskupinu obsahující 3 až

7 atomů uhlíku a cyklohexenylovou skupinu, přičemž tento zbytek může být substituovaný halogenem, hydroxyskupinou, alkoxylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono- nebo dialkylaminoskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; nebo (c) skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, fenylaminoskupinu, N-alkylfenylaminoskupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, fenylmethylovou skupinu, fenylethylovou skupinu, fenylkarbonylovou skupinu, fenylthioskupinu, fenylsulfonylovou skupinu, fenylsulfinylovou skupinu nebo styrylovou skupinu, přičemž tato skupina může být mono- nebo polysubstituovaná na fenylové skupině halogenem, CF₃ skupinou, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinou, aminoskupinou, mono- nebo dialkylaminoskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, acylaminoskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, aminokarbonylovou skupinou, mono- nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxy

-17CZ 289789 B6 alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenalkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;

a rovněž soli a solváty a kvartémí amoniové soli odvozené od této sloučeniny.
2. Sloučenina podle nároku 1 vzorce I, ve kterém Y představuje skupinu -CH- a R] je skupina CF₃.
3. Sloučenina podle nároku 1 vzorce I, ve kterém Y představuje atom dusíku a Ri představuje atom chloru.
4. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 3 vzorce I, ve kterém X je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
5. Sloučenina podle nároku 1 vzorce I, ve kterém X představuje skupinu (c), kde fenylová skupina je substituovaná 1 až 3 halogeny, 1 až 3 skupinami CF₃, 1 až 3 alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku, 1 až 3 alkoxyskupinami obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, 1 až 3 kyanoskupinami, 1 až 3 aminoskupinami, 1 až 3 mono- nebo dialkylaminoskupinami obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, 1 až 3 acylaminoskupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku, 1 až

3 karboxyskupinami, 1 až 3 alkoxykarbonylovými skupinami obsahujícími v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, 1 až 3 aminokarbonylovými skupinami, 1 až 3 mono- nebo dialkylaminokarbonylovými skupinami obsahujícími v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, 1 až 3 aminoalkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku, 1 až 3 hydroxyalkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku nebo 1 až 3 halogenalkylovými skupinami obsahujícími 1 až

4 atomy uhlíku.
6. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce Γ ve kterém:

Ri' je skupina CF₃ a Y' je -CH- nebo Rf je atom chloru a Y' je atom dusíku, přičemž Rj a X jsou stejné jako byly definovány v nároku 1, stejně jako její soli, solváty a kvartémí amoniové soli.
7. Sloučenina podle nároku 6 vzorce I, ve kterém X je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
8. Sloučenina podle nároku 1, kterou je l-[2-(3,4-diethylfenyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin, l-[2-(3-methyl-4-pentylfenyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin, l-[2-(4-methyl-3-pentylfenyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin, l-[2-(3,4-diethylfenyl)ethyl]-4-(6-chlorpyrid-2-yl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin a dále soli, solváty a kvartémí amonné soli odvozené od těchto sloučenin.

-18CZ 289789 B6
9. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, jejich solí nebo solvátů a jejich kvartémích amoniových solí, vyznačující se tím, že:

(a) se nechá reagovat aryl-l,2,3,6-tetrahydropyridin obecného vzorce II ve kterém Y a Ri mají stejný význam jako bylo definováno pro sloučeniny I v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce ΠΙ (ΠΙ) , ve kterém:

R₂, R₃, R» a X mají stejný význam jako bylo definováno pro sloučeniny I v nároku 1 a L představuje odštěpitelnou skupinu; a (b) takto získaná sloučenina obecného vzorce I se oddělí a případně se převede na jednu ze svých solí nebo solvátů nebo jednu ze svých kvartémích amoniových solí.
10. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle některého z nároků 1 až 8 jako aktivní složku.
11. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku sloučeninu podle některého z nároků 1 až 8 a sloučeninu indikovanou v symptomatickém léčení senilní demence Alzheimerova typu, DAT, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.