CZ289789B6 - 1-Fenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridiny pro léčení Alzheimerovy choroby - Google Patents
1-Fenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridiny pro léčení Alzheimerovy choroby Download PDFInfo
- Publication number
- CZ289789B6 CZ289789B6 CZ19992113A CZ211399A CZ289789B6 CZ 289789 B6 CZ289789 B6 CZ 289789B6 CZ 19992113 A CZ19992113 A CZ 19992113A CZ 211399 A CZ211399 A CZ 211399A CZ 289789 B6 CZ289789 B6 CZ 289789B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- alkyl
- formula
- alkoxy
- Prior art date
Links
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 title claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 82
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 80
- -1 phenylsulfinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 12
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 11
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 6
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 4
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004981 cycloalkylmethyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 claims abstract description 4
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 31
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 21
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- PVWFMJXSOCUVLF-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-methyl-3-pentylphenyl)ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1=C(C)C(CCCCC)=CC(CCN2CC=C(CC2)C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)=C1 PVWFMJXSOCUVLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- WFCIDJRHEYDHPO-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3-methyl-4-pentylphenyl)ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1=C(C)C(CCCCC)=CC=C1CCN1CC=C(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CC1 WFCIDJRHEYDHPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 claims description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- FLGWRPLTALOCHD-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3,4-diethylphenyl)ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1=C(CC)C(CC)=CC=C1CCN1CC=C(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CC1 FLGWRPLTALOCHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YGDXEAKVBABUNQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-[1-[2-(3,4-diethylphenyl)ethyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl]pyridine Chemical compound C1=C(CC)C(CC)=CC=C1CCN1CC=C(C=2N=C(Cl)C=CC=2)CC1 YGDXEAKVBABUNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005085 alkoxycarbonylalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005111 carboxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000000508 neurotrophic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract description 3
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical group C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 abstract description 2
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 31
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 25
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- IFYKRMQORZOMNY-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCNCC=2)=C1 IFYKRMQORZOMNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 3
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000181 nicotinic agonist Substances 0.000 description 3
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 description 3
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1CC KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPVVCBHRHHXKDY-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3,4-diethylphenyl)ethyl]-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(CC)C(CC)=CC=C1CCN1CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)CC1 LPVVCBHRHHXKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZGLNPZAUPLHST-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3,4-diethylphenyl)ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(CC)C(CC)=CC=C1CCN1CC=C(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CC1 XZGLNPZAUPLHST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WUNYSOMLQJNTGG-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3,4-dimethylphenyl)ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(C)C(C)=CC=C1CCN1CC=C(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CC1 WUNYSOMLQJNTGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 3-piperideine Chemical compound C1CC=CCN1 FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940099433 NMDA receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 2
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N galanthamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QUXHCILOWRXCEO-UHFFFAOYSA-M magnesium;butane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].CCC[CH2-] QUXHCILOWRXCEO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 210000003757 neuroblast Anatomy 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 230000006576 neuronal survival Effects 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 210000002186 septum of brain Anatomy 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 2
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POIYIPRZCMRKDS-UHFFFAOYSA-N (1-benzyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl)-tributylstannane Chemical compound C1CC([Sn](CCCC)(CCCC)CCCC)=CCN1CC1=CC=CC=C1 POIYIPRZCMRKDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSRPKRDUWXFVQS-GNAZCLTHSA-N (3s,4r)-3-ethyl-4-[(3-methylimidazol-4-yl)methyl]thiolan-2-one;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.C1SC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C PSRPKRDUWXFVQS-GNAZCLTHSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical group C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- SBCXBWBXWKVIFK-PBBCPHEYSA-N (e)-but-2-enedioic acid;(3r)-3-prop-2-ynoxy-1-azabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1CC2[C@@H](OCC#C)CN1CC2 SBCXBWBXWKVIFK-PBBCPHEYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COMZMWKBMLEFLL-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3-butyl-4-methylphenyl)ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1=C(C)C(CCCC)=CC(CCN2CC=C(CC2)C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)=C1 COMZMWKBMLEFLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDHRNZZGZYUDIQ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3-ethyl-4-methylphenyl)ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1=C(C)C(CC)=CC(CCN2CC=C(CC2)C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)=C1 XDHRNZZGZYUDIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNIXQDVZCGHTHV-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3-ethyl-4-propylphenyl)ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1=C(CC)C(CCC)=CC=C1CCN1CC=C(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CC1 NNIXQDVZCGHTHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJPDYZAVFUTAAS-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-butyl-3-methylphenyl)ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1=C(C)C(CCCC)=CC=C1CCN1CC=C(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CC1 MJPDYZAVFUTAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTVZBSURBTUKS-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-ethyl-3-methylphenyl)ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1=C(C)C(CC)=CC=C1CCN1CC=C(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CC1 YQTVZBSURBTUKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REGQVTRJXKZLPI-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-ethyl-3-propylphenyl)ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1=C(CC)C(CCC)=CC(CCN2CC=C(CC2)C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)=C1 REGQVTRJXKZLPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZESQOIJDHCXJLZ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[3-ethyl-4-(2-methylpropyl)phenyl]ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1=C(CC(C)C)C(CC)=CC(CCN2CC=C(CC2)C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)=C1 ZESQOIJDHCXJLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKKWGFMAXPFNLV-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-ethyl-3-(2-methylpropyl)phenyl]ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1=C(CC(C)C)C(CC)=CC=C1CCN1CC=C(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CC1 IKKWGFMAXPFNLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFVBEBRJPYXQLL-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-4-ol Chemical compound C1CC(O)(C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)CCN1CC1=CC=CC=C1 YFVBEBRJPYXQLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLEGMEBCXGDFQT-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1CC1=CC=CC=C1 MLEGMEBCXGDFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-4-one Chemical compound C1CC(=O)CCN1CC1=CC=CC=C1 SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWXUNIMBRXGNEP-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1Br RWXUNIMBRXGNEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQVHSBDSEAYZOO-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2-pentylbenzene Chemical compound CCCCCC1=CC=CC=C1C NQVHSBDSEAYZOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GAPOASFZXBWUGS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-1-(3-trimethylsilylphenyl)ethanone Chemical compound C[Si](C)(C)C1=CC=CC(C(=O)C(F)(F)F)=C1 GAPOASFZXBWUGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FILKGCRCWDMBKA-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloropyridine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=N1 FILKGCRCWDMBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPSRZPOMRDDSPQ-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl)-6-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=CC(C=2CCN(CC=3C=CC=CC=3)CC=2)=N1 RPSRZPOMRDDSPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFEODRYLGVDDDC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=CC=CC(C=2CCNCC=2)=N1 YFEODRYLGVDDDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDIKJEKWVROGEI-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-[1-[2-(3,4-diethylphenyl)ethyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl]pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(CC)C(CC)=CC=C1CCN1CC=C(C=2N=C(Cl)C=CC=2)CC1 WDIKJEKWVROGEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVDDJQGVOFZBNX-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl carbonochloridate Chemical compound ClCCOC(Cl)=O SVDDJQGVOFZBNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005749 2-halopyridines Chemical class 0.000 description 1
- HPOIPOPJGBKXIR-UHFFFAOYSA-N 3,6-dimethoxy-10-methyl-galantham-1-ene Natural products O1C(C(=CC=2)OC)=C3C=2CN(C)CCC23C1CC(OC)C=C2 HPOIPOPJGBKXIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWEHWZPCDBRUNO-WLHGVMLRSA-N 3-(1-benzylpiperidin-4-yl)-1-(2,3,4,5-tetrahydro-1h-1-benzazepin-8-yl)propan-1-one;(e)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C=1C=C2CCCCNC2=CC=1C(=O)CCC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 CWEHWZPCDBRUNO-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- GPGLSSKLPVRDCD-UHFFFAOYSA-N 4-(2-bromoethyl)-1,2-diethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=C(CCBr)C=C1CC GPGLSSKLPVRDCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXNNJSPCPKSLRT-UHFFFAOYSA-N 4-(2-bromoethyl)-1,2-dimethylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(CCBr)C=C1C NXNNJSPCPKSLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVSJJBBQENREOU-UHFFFAOYSA-N 4-(2-bromoethyl)-1-methyl-2-pentylbenzene Chemical compound CCCCCC1=CC(CCBr)=CC=C1C UVSJJBBQENREOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRTBTCYGKTYNEC-UHFFFAOYSA-N 4-(2-bromoethyl)-2-methyl-1-pentylbenzene Chemical compound CCCCCC1=CC=C(CCBr)C=C1C XRTBTCYGKTYNEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXOCJMKTXBMFNT-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C1=CCNCC1 PXOCJMKTXBMFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWDUMXUCXGJUCT-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C1=CCNCC1 TWDUMXUCXGJUCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGHLOFQYBRGNLC-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-4-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=C(C(F)(F)F)C=1C1(O)CCNCC1 JGHLOFQYBRGNLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLVVITIHAZBPKB-UHFFFAOYSA-N 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(C(O)CCC3)C3=NC2=C1 HLVVITIHAZBPKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002381 Brain Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- LPCKPBWOSNVCEL-UHFFFAOYSA-N Chlidanthine Natural products O1C(C(=CC=2)O)=C3C=2CN(C)CCC23C1CC(OC)C=C2 LPCKPBWOSNVCEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKIZCWYLBDKLSU-UHFFFAOYSA-M N,N,N-Trimethylmethanaminium chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)C OKIZCWYLBDKLSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229940127523 NMDA Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N Piracetam Chemical compound NC(=O)CN1CCCC1=O GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N Rivastigmine Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M Tributyltin chloride Chemical compound CCCC[Sn](Cl)(CCCC)CCCC GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- RRGMXBQMCUKRLH-CTNGQTDRSA-N [(3ar,8bs)-3,4,8b-trimethyl-2,3a-dihydro-1h-pyrrolo[2,3-b]indol-7-yl] n-heptylcarbamate Chemical compound C12=CC(OC(=O)NCCCCCCC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C RRGMXBQMCUKRLH-CTNGQTDRSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000012442 analytical experiment Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 125000006269 biphenyl-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C1=C(*)C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006268 biphenyl-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- MTCMTKNMZCPKLX-UHFFFAOYSA-N chembl359570 Chemical compound N=1OC=2C=C3NC(=O)CC3=CC=2C=1CCC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 MTCMTKNMZCPKLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000718 cholinopositive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- PSPGQHXMUKWNDI-UHFFFAOYSA-N coluracetam Chemical compound C=12C(C)=C(C)OC2=NC=2CCCCC=2C=1NC(=O)CN1CCCC1=O PSPGQHXMUKWNDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229950010753 eptastigmine Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229960003980 galantamine Drugs 0.000 description 1
- BGLNUNCBNALFOZ-WMLDXEAASA-N galanthamine Natural products COc1ccc2CCCC[C@@]34C=CCC[C@@H]3Oc1c24 BGLNUNCBNALFOZ-WMLDXEAASA-N 0.000 description 1
- ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N galanthamine hydrochloride Natural products O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CCC23C1CC(O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229950010480 icopezil Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- IYVSXSLYJLAZAT-NOLJZWGESA-N lycoramine Natural products CN1CC[C@@]23CC[C@H](O)C[C@@H]2Oc4cccc(C1)c34 IYVSXSLYJLAZAT-NOLJZWGESA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229960001952 metrifonate Drugs 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000002161 motor neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCAFGJGYCUMTGS-UHFFFAOYSA-N nebracetam Chemical compound O=C1CC(CN)CN1CC1=CC=CC=C1 LCAFGJGYCUMTGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010963 nebracetam Drugs 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- ZWLUXSQADUDCSB-UHFFFAOYSA-N phthalaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1C=O ZWLUXSQADUDCSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 229960004526 piracetam Drugs 0.000 description 1
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 229960004136 rivastigmine Drugs 0.000 description 1
- GWHQHAUAXRMMOT-MBANBULQSA-N rivastigmine tartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 GWHQHAUAXRMMOT-MBANBULQSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 239000004017 serum-free culture medium Substances 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000002739 subcortical effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 1
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- XVFJONKUSLSKSW-JTQLQIEISA-N talsaclidine Chemical compound C1CC2[C@@H](OCC#C)CN1CC2 XVFJONKUSLSKSW-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 229950001645 talsaclidine Drugs 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical class N1(CCCC=C1)* 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- PIILXFBHQILWPS-UHFFFAOYSA-N tributyltin Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)CCCC PIILXFBHQILWPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFACJZMKEDPNKN-UHFFFAOYSA-N trichlorfon Chemical compound COP(=O)(OC)C(O)C(Cl)(Cl)Cl NFACJZMKEDPNKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 229950001843 velnacrine Drugs 0.000 description 1
- WJJYZXPHLSLMGE-UHFFFAOYSA-N xaliproden Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=C4C=CC=CC4=CC=3)CC=2)=C1 WJJYZXPHLSLMGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950004402 zifrosilone Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Vyn lez se t²k slou enin obecn ho vzorce (I), ve kter m: Y p°edstavuje -CH- nebo -N-; R.sub.1.n. p°edstavuje vod k, halogen, skupinu CF.sub.3.n., C.sub.1.n.-C.sub.4.n.-alkylovou skupinu nebo C.sub.1.n.-C.sub.4.n.-alkoxylovou skupinu; R.sub.2.n. p°edstavuje methylovou nebo ethylovou skupinu; R.sub.3.n. a R.sub.4.n. p°edstavuj vod k nebo C.sub.1.n.-C.sub.3.n.-alkylovou skupinu; X p°edstavuje (a) C.sub.1.n.-C.sub.6.n.-alkylovou skupinu; C.sub.1.n.-C.sub.6.n.-alkoxylovou skupinu; C.sub.3.n.-C.sub.7.n.-karboxyalkylovou skupinu; C.sub.1.n.-C.sub.4.n.-alkoxykarbonyl-C.sub.1.n.-C.sub.6.n.-alkylovou skupinu; C.sub.3.n.-C.sub.7.n.-karboxyalkoxylovou skupinu; nebo C.sub.1.n.-C.sub.4.n.-alkoxykarbonyl-C.sub.1.n.-C.sub.6.n.-alkoxylovou skupinu; (b) zbytek vybran² ze souboru C.sub.3.n.-C.sub.7.n.-cykloalkylov skupina, C.sub.3.n.-C.sub.7.n.-cykloalkyloxyskupina, C.sub.3.n.-C.sub.7.n.-cykloalkylmethylov skupina, C.sub.3.n.-C.sub.7.n.-cykloalkylaminoskupina a cyklohexenylov skupina, p°i em tento zbytek m e b²t substituovan² halogenem, hydroxyskupinou, C.sub.1.n.-C.sub.4.n.-alkoxyskupinou, karboxyskupinou, C.sub.1.n.-C.sub.4.n.-alkoxykarbonylovou skupinou, aminoskupinou, mono- nebo di-C.sub.1.n.-C.sub.4.n.-alkylaminoskupinou; nebo (c) skupinu vybranou ze souboru fenylov skupina, fenoxyskupina, fenylaminoskupina, N-C.sub.1.n.-C.sub.3.n.-alkylfenylaminoskupina, fenylmethylov skupina, fenylethylenov skupina, fenylkarbonylov skupina, fenylthioskupina, fenylsulfonylov skupina, fenylsulfinylov skupina nebo styrylov skupina, p°i em tato skupina m e b²t mono- nebo polysubstituovan na fenylov skupin halogenem, CF.sub.3.n. skupinou, C.sub.1.n.-C.sub.4.
Description
(57) Anotace:
Vynález se týká sloučenin obecného vzorce (I), ve kterém: Y představuje -CH- nebo -N-; R, představuje vodík, halogen, skupinu CF3, CrC4-alkylovou skupinu nebo Cj-C4alkoxylovou skupinu; R2 představuje methylovou nebo ethylovou skupinu; R3 a R, představují vodík nebo CrC3alkylovou skupinu; X představuje (a) CrC6-alkylovou skupinu; C,-C6-alkoxylovou skupinu; C3-C7karboxyalkylovou skupinu; C1-C4-alkoxykarbonyl-Cl-C6alkylovou skupinu; Cj-Q-karboxyalkoxylovou skupinu; nebo Cl-C4-alkoxykarbonyl-C,-C6-alkoxylovou skupinu; (b) zbytek vybraný ze souboru C3-C7-cykloalkylová skupina, C3-C7cykloalkyloxyskupina, C3-C7-cykloalkylmethylová skupina, Cj-Cy-cykloalkylaminoskupina a cyklohexenylová skupina, přičemž tento zbytek muže být substituovaný halogenem, hydroxyskupinou, CrC4-alkoxyskupinou, karboxyskupinou, C|-C4-alkoxykarbonylovou skupinou, aminoskupinou, mononebo di-C|-C4-alkylaminoskupinou; nebo (c) skupinu vybranou ze souboru fenylová skupina, fenoxyskupina, fenylaminoskupina, N-C,-C3-alkylfenylaminoskupina, fenylmethylová skupina, fenylethylenová skupina, fenylkarbonylová skupina, fenylthioskupina, fenylsulfonylová skupina, fenylsulfinylová skupina nebo styrylová skupina, přičemž tato skupina může být mono- nebo polysubstituovaná na fenylové skupině halogenem, CF3 skupinou, Q-Qalkylovou skupinou, CfC^alkoxylovou skupinou, kyanoskupinou, aminoskupinou, mono- nebo di-Q-C.,alkylaminoskupinou, acylaminoskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylovou skupinou, C,-C4alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, mono- nebo di-CpC^alkylaminokarbonylovou skupinou, Cr C4-aminoalkylovou skupinou, C,-C4-hydroxyalkylovou skupinou nebo CrC4-halogenalkylovou skupinou; stejně jako postupu její výroby a farmaceutických prostředků, které ji obsahují. Tyto sloučeniny mají neurotrofhí a neuroprotektivní aktivitu.
l-Fenylalkyl-l,2,3,6-tetrahydropyridiny pro léčení Alzheimerovy choroby
Oblast vynálezu
Tento vynález se týká nových 4-substituovaných l-fenylalkyl-l,2,3,6-tetrahydropyridinů, které mají neurotrofní a neuroprotektivní aktivitu, postupu jejich výroby a farmaceutických prostředků obsahujících tyto látky.
Dosavadní stav techniky
V evropském patentu č. EP-0 458 696 se popisuje použití l-(2-naftylethyl)-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu pro výrobu léčiv určených k léčení mozkových a nervových poruch.
V mezinárodní zveřejněné patentové přihlášce č. WO 93/11107 se popisují piperidiny a tetrahydropyridiny s protektivní aktivitou vzhledem k poškozením způsobeným hypoxickými/ischemickými stavy.
V současné době bylo zjištěno, že některé fenylalkyl-l,2,3,6-tetrahydropyridiny, substituované fenylovou nebo pyridylovou skupinou, vykazují neurotrofní účinek na nervový systém podobný tomu, který má faktor nervového růstu (NGF, neboli Nerve Growth Factor), přičemž mohou obnovit funkci poškozených buněk nebo buněk s anomáliemi ve fyziologických funkcích.
Podstata vynálezu
Vynález se tedy podle jednoho ze svých aspektů týká sloučenin obecného vzorce (I)
ve kterém:
Y představuje -CH- nebo -N-;
Ri představuje vodík, halogen, skupinu CF3, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
R2 představuje methylovou nebo ethylovou skupinu;
R3 a R4 představují vodík nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku;
X představuje (a) alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; karboxyalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 3 až 7 atomů uhlíku; alkoxykarbonylalkylovou skupinu obsahující v alkoxy-části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku; karboxyalkoxylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku; nebo
-1 CZ 289789 B6 alkoxykarbonylalkoxylovou skupinu obsahující v první alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku a ve druhé alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku;
(b) zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, cykloalkyloxyskupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, cykloalkylmethylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, cykloalkylaminoskupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku a cyklohexenylovou skupinu, přičemž tento zbytek může být substituovaný halogenem, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono- nebo dialkylaminoskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; nebo (c) skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, fenylaminovou skupinu, N-alkylfenylaminoskupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, fenylmethylovou skupinu, fenylethylovou skupinu, fenylkarbonylovou skupinu, fenylthioskupinu, fenylsulfonylovou skupinu, fenylsulfínylovou skupinu nebo styrylovou skupinu, přičemž tato skupina může být mono- nebo polysubstituovaná na fenylové skupině halogenem, CF3 skupinou, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinou, aminoskupinou, mono- nebo dialkylaminoskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, acylaminoskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, aminokarbonylovou skupinou, mono- nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenalkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
a rovněž tak rozsah vynálezu zahrnuje jejich soli a solváty a jejich kvartémí amoniové soli.
V tomto popisu pojem „alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku“ označuje methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu a i-propylovou skupinu.
Pojem „alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku“ označuje methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, i-propylovou skupinu, n-butylovou skupinu, i-butylovou skupinu, s-butylovou skupinu a t-butylovou skupinu.
Pojem „alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku“ označuje uhlovodíkovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku například methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, i-propylovou skupinu, n-butylovou skupinu, i-butylovou skupinu, s-butylovou skupinu, t-butylovou skupinu, n-pentylovou skupinu, i-pentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, t-pentylovou skupinu, n-hexylovou skupinu, i-hexylovou skupinu atd.
Pojem „alkoxyskupina“ označuje hydroxylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, s výhodou alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, zvláště pak alkylovou skupinou obsahující 1 až 3 atomy uhlíku.
Pokud X představuje fenylovou skupinu, je nomenklatura použitá pro bifenylylovou skupinu taková, aby vyhovovala pravidlům IUPAC, to znamená že číslování poloh v obou cyklech je následující:
5’ 6'
-2CZ 289789 B6 a skupiny, které mají tuto strukturu jsou nazvány
bifenyl-4-yl
bifenyl-3-yl
bifenyl-2-yl
U sloučenin obecného vzorce I, kde X představuje skupinu (c), je výhodná skupina sloučenin reprezentována sloučeninami, ve kterých je fenylová skupina substituována 1 až 3 halogeny, 1 až 3 skupinami CF3, 1 až 3 alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku, 1 až 3 alkoxylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku, 1 až 3 kyanoskupinami, 1 až 3 aminoskupinami, 1 až 3 mono- nebo dialkylaminoskupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku, 1 až 3 acylaminoskupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku, 1 až 3 karboxylovými skupinami, 1 až 10 3 alkoxykarbonylovými skupinami obsahujícími v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, 1 až aminokarbonylovými skupinami, 1 až 3 mono- nebo dialkylaminokarbonylovými skupinami obsahujícími v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, 1 až 3 aminoalkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku, 1 až 3 hydroxyalkylovými skupinami obsahujícími 1 až atomy uhlíku nebo 1 až 3 halogenalkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku.
Jiná výhodná skupina je tvořena sloučeninami obecného vzorce I, ve kterém Y představuje skupinu -CH- a R3 je skupina CF3.
Jiná výhodná skupina je tvořena sloučeninami obecného vzorce I, ve kterém Y je atom dusíku 20 a Ri je atom chloru.
Jiná výhodná skupina je tvořena sloučeninami obecného vzorce I, ve kterém X je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, zvláště pak ethylová skupina.
-3CZ 289789 B6
Zvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce Γ
ve kterém:
Rf je skupina CF3 a Y' je CH nebo
Rf je Cl a Y' je atom dusíku, přičemž R2 a X mají stejný význam jako bylo definováno výše, jejich soli, solváty a kvartémí amoniové soli.
Jiná výhodná skupina je tvořena sloučeninami obecného vzorce (Γ), kde X je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
Zvláště výhodné podle tohoto vynálezu jsou následující sloučeniny:
1-(2-(3,4-diethylfenyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin, l-[2-(3-methyl-4-pentylfenyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin, l-[2-(4-methyl-3-pentylfenyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin,
1—[2—(3,4-diethylfenyl)ethyl]-4~(6-chlorpyrid-2-yl)-l ,2,3,6-tetrahydropyridin a jej ich soli, solváty a kvartémí amoniové soli.
Podle jiného ze svých aspektů se vynález týká postupu výroby sloučenin obecného vzorce I, jejich solí nebo solvátů a jejich kvartémích amoniových solí, jehož podstata spočívá v tom, že (a) se nechá reagovat aryl-1,2,3,6-tetrahydropyridin obecného vzorce Π
ve kterém Y a R] mají stejný význam jako bylo definováno výše, se sloučeninou obecného vzorce ΙΠ
-4CZ 289789 B6 ve kterém:
R2, R3, R4 a X mají stejný význam jako bylo definováno výše a
L představuje odštěpitelnou skupinu, například atom chloru, bromu, jodu, methansulfonyloxyskupinu, p-toluensulfonyloxyskupinu, trifluormethansulfonyloxyskupinu; a (b) se izoluje takto získaná sloučenina obecného vzorce I a, případně se transformuje na jednu ze svých solí nebo solvátů nebo jednu ze svých kvartémích amoniových solí.
Reakce se provádí v organickém rozpouštědle a při teplotě v rozmezí mezi teplotou okolí a teplotou varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem.
Jako výhodné organické rozpouštědlo se používá alifatický alkohol obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, například methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol, n-pentanol, ale rovněž mohou být použita další rozpouštědla, například hexan, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, sulfolan, acetonitril, pyridin atd.
Reakce se s výhodou provádí v přítomnosti zásaditého činidla, například zásaditého uhličitanu nebo triethylaminu, zvláště pokud L představuje atom halogenu.
Teplota reakce se může pohybovat v rozmezí mezi teplotou okolí (přibližně 20 °C) a teplotou varu pod zpětným chladičem, a podle této teploty se rovněž různí reakční doba. Obecně je možno uvést, že po 6 až 12 hodinách zahřívání při teplotě varu pod zpětným chladičem je reakce ukončena a takto získaný konečný produkt může být izolován obvyklými metodami ve formě volné báze nebo některé z jeho solí, přičemž volná báze se případně převede na některou ze svých solí jednoduchým způsobem, při kterém se konvertuje na tuto sůl v organickém rozpouštědle, například v alkoholu, s výhodou v ethanolu nebo isopropanolu, v etheru, například 1,2-dimethoxyethanu, ethylacetátu, acetonu nebo v uhlovodíku, například hexanu.
Získaná sloučenina obecného vzorce I se izoluje obvyklými metodami a případně se transformuje na některou ze svých adičních solí s kyselinami nebo, pokud přítomná kyselá skupina umožňuje amfotemí charakter sloučeniny, separaci solí buď s kyselinami, nebo se zásadami.
Pokud jsou vyráběny soli sloučeniny obecného vzorce I pro podávání ve formě léků, je třeba, aby kyseliny nebo zásady užívané při výrobě byly farmaceuticky přijatelné; pokud se vyrábějí soli sloučeniny obecného vzorce I kjinému účelu, například pro lepší čištění produktu nebo za účelem lepšího provedení analytických pokusů, může být použita jakákoliv kyselina nebo zásada.
Solemi s farmaceuticky přijatelnými kyselinami jsou například soli s minerálními kyselinami, například hydrochlorid, hydrobromid, borát, fosforečnan, síran, hydrogensíran, hydrogenfosforečnan, dihydrogenfosforečnan a soli s organickými kyselinami, například citrát, benzoát, askorbát, methylsulfát, naftalen-2-sulfonát, pikrát, fumarát, maleát, malonát, šťavelan, jantarát, octan, vínan, mesylát, tosylát, isethionát, a-cetoglutarát, α-glycerofosfát, glukozo-l-fosfát, atd.
Soli s farmaceuticky přijatelnými zásadami sloučenin obecného vzorce I, ve kterém substituent X obsahuje karboxylovou skupinu, jsou například soli s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin, jako je například sodík, draslík, vápník, hořčík, a soli s organickými zásadami, jako jsou aminy, bazické aminokyseliny (lysin, arginin, histidin), trometamol, N-methylglukamin, atd.
Výchozí aminy obecného vzorce II, ve kterém Y je CH skupina jsou známé sloučeniny nebo sloučeniny, které mohou být připraveny analogickými postupy jako jsou všeobecně známé postupy výroby těchto známých sloučenin.
-5CZ 289789 B6
Výchozí aminy obecného vzorce Π, ve kterém Y je atom dusíku, mohou být připraveny reakcí vhodného 2-halogenpyridinu obecného vzorce p
N Hal ve kterém:
Ri má stejný význam jako bylo definováno výše a
Hal je atom halogenu, s 1,2,3,6-tetrahydropyridinem obecného vzorce q
ve kterém:
P° představuje chránící skupinu, například benzylovou skupinu a
Z představuje substituent, který dovoluje nukleofilní substituci halogenu na pyridin. Takovými substituenty jsou například trialkylcínové sloučeniny, jako je tributylcín nebo Grignardovy 20 sloučeniny.
Poté se 1,2,3,6-tetrahydropyridin zbaví chránících skupin odštěpením chránící skupiny za vhodných podmínek.
Sloučeniny obecného vzorce ΙΠ mohou být připraveny
- buď přípravou sloučeniny obecného vzorce ΙΠ, ve kterém R3 = Rj = atom vodíku, reakcí vhodného benzenu obecného vzorce (r)
ve kterém R2 a X mají stejný význam jako bylo definováno výše, s acylhalogenidem obecného vzorce
L-CHz-CO-Hal ve které L a Hal mají stejný význam jako bylo definováno výše,
-6CZ 289789 B6 v přítomnosti Lewisovy kyseliny dobře známou Friedel-Craftsovou reakcí, a redukcí takto získaného cetonu obecného vzorce (s)
za použití výrobních metod popsaných v literatuře;
- nebo redukcí kyselin obecného vzorce (V)
ve kterém: R2, R3, R4 a X mají stejný význam jako bylo definováno výše, v alkoholu, přičemž potom následuje výměna hydroxylové skupiny za odštěpitelnou skupinu.
Kyseliny obecného vzorce V jsou obecně sloučeniny popsané v literatuře nebo sloučeniny, které mohou být připraveny analogickým způsobem.
Příklady přípravy těchto sloučenin jsou rovněž uvedeny v experimentální části.
Účinek sloučenin obecného vzorce I na nervový systém byl dokumentován ve studiích in vitro a in vivo metodami, které jsou popsány v evropském patentu EP-0 458 696 a, pro stanovení neuronálního přežití, za pomoci testu přežití in vitro provedeného za použití neuronů izolovaných z disekcí septální oblasti embrií krys.
Podle tohoto testu se odebírá septální oblast embryí krys starých 17 až 18 dní pod mikroskopem k disekci za sterilních podmínek a poté se disociuje v prostředí trypsin-EDTA. Suspenze buněk je umístěna do lahvičky do prostředí DME/Ham s F12 (v:v) (Dulbecco Modified Eagle Medium/Nutrient Mixture Ham s F12 - R. G. Ham, Proč. Nat. Sci, 1965, 53:288) obsahující 5 % telecího séra a 5 % koňského séra, a udržována při teplotě 37 °C po dobu 90 minut. Toto zpracování umožňuje eliminaci ne-neuronálních buněk.
Neuroblasty jsou poté diseminovány do misek na titračním platu s hustotou 17 x 104 buněk/cm2, vprostředí kultury bez přítomnosti séra tvořené DME/Ham sF12 obsahujícím slen (30 nM) atransferin (1,25 μΜ). Každá miska byla předtím zpracována poly-L-lysinem. Diseminovaná plata jsou umístěna v inkubátoru (37 °C; 5% CO2).
Testované sloučeniny jsou rozpuštěny v DMSO a ředěny jak to vyžaduje prostředí kultury.
Neuroblasty jsou uchovávány na platech obsahujících testovanou sloučeninu nebo odpovídající rozpouštědlo po dobu 4 dnů bez změny prostředí.
Po 4 dnech je prostředí nahrazeno tetrazoliovou solí rozpuštěnou v prostředí kultury (0,15 mg/ml). Buňky jsou poté umístěny v inkubátoru při teplotě 37 °C po dobu 4 hodin. Mitochondriální sukcinodehydrogenasy živých buněk redukují tetrazoliovou sůl na modrý formazan, u kterého se po rozpuštění v DMSO měří optická hustota při 540 nm. Tato hustota lineárně odpovídá počtu živých buněk (Manthorpe a kol., Dev. Brain Res., 1988,25: 191-198).
Rozdíl mezi skupinami obsahujícími testované sloučeniny a srovnávacími roztoky byl stanoven statistickou analýzou za použití Dunnettova bilaterálního testu t („two-tailed Dunnett t-test“).
V tomto posledním testu se sloučeniny obecného vzorce I ukázaly stejně účinné nebo účinnější než sloučeniny popsané v evropském patentu EP-0 458 696, přičemž účinek někteiých sloučenin obecného vzorce I týkající se neuronálního přežití byl dvojnásobný ve srovnání se sloučeninou A popsanou v evropském patentu EP-0 458 696.
Díky této silné neuroprotektivní aktivitě a jejich slabé toxicitě přijatelné pro použití jako léčiva jsou sloučeniny obecného vzorce I stejně jako jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli, jejich solváty a kvartémí amonné soli použitelné pro přípravu farmaceutických prostředků indikovaných k léčení a/nebo profylaxi všech onemocnění, které zahrnují neuronální degeneraci. Zvláště pak jsou sloučeniny podle vynálezu použitelné samostatně nebo společně podávané nebo v kombinaci s dalšími účinnými složkami působící na centrální nervový systém (SNC), jako jsou například inhibitory acetylcholinesterasy, selektivní cholinomimetika Ml, antagonisty NMDA, nootropika, například piracetamem, zvláště při následujících indikacích: poruchy paměti, vaskulámí demence, post-encefalitické poruchy, post-apoplektické poruchy, post-traumatické syndromy způsobené poraněním lebky, poruchy odvozené z mozkových anoxií, Alzheimerova choroba, senilní demence, subkortikální demence, například Huntingtonova nemoc a Parkinsonova nemoc, demence způsobená virem AIDS, neuropatie odvozené ze zániku nebo poškození sympatických nebo senzorových nervů, a mozkové choroby, například edém mozku, a spinocerebrální degenerace, degenerace motoneuronů, jako je například laterální amyotrofní skleróza.
Podávání sloučenin podle vynálezu se může s výhodou provádět orálně, parenterálně, transdermálně nebo sublinguálně. Podávané množství účinné složky při léčení mozkových a neuronálních poruch metodou podle tohoto vynálezu závisí na povaze a vážnosti léčených nemocí a na hmotnosti nemocného. Nicméně výhodné jednotkové dávky budou obsahovat obecně 0,25 až 700 miligramů, s výhodou 0,5 až 300 miligramů, to znamená 2, 5, 10, 15, 20, 25 nebo 50 miligramů produktu. Tyto jednotkové dávky budou podávány běžným způsobem jednou nebo několikrát denně, například dvakrát, třikrát, čtyřikrát nebo 5krát denně, s výhodou jednou až třikrát denně, přičemž celková dávka u člověka se bude pohybovat v rozmezí 0,5 až 1400 miligramů denně, s výhodou v rozmezí 1 až 900 miligramů denně, například 2 až 500 miligramů, zvláště pak 2 až 200 miligramů denně.
Podle jiného z aspektů je cílem tohoto vynálezu farmaceutický prostředek obsahující jako účinné složky výše popsanou sloučeninu obecného vzorce I a sloučeninu indikovanou ksymptomatickému léčení senilní demence Alzheimerova typu (DAT) nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Výraz „sloučenina indikovaná k symptomatickému léčení senilní demence Alzheimerova typu (DAT)“ označuje látku, která je schopna zlepšit symptomatologii pacientů zasažených DAT aniž by ovlivnil příčiny nemoci.
Z těchto sloučenin jsou to například inhibitory acetylcholinesterasy, muskarinické agonisty Mi, nikotinické agonisty, antagonisty receptoru NMDA, nootropika.
Výhodné inhibitory acetylcholinesterasy jsou donepezil a tacrin.
-8CZ 289789 B6
Další inhibitory acetylcholinesterasy, které mohou být použity, jsou například rivastigmin (SDZ-ENA-713), galanthamin, metrifonát, eptastigmin, velnacrin, physostigmin (Drugs, 1997, 53(5): 752-768; The Měrek Index 12 ed.).
Další inhibitory acetylcholinesterasy jsou 5,7-dihydro-3-[2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]ethyl]-6H-pynolo[3,2-f]-l,2-benzisoxazol-6-on, rovněž zvaný icopezil (J. Med. Chem., 1995, 38: 2802-2808), MDL-73, 745 nebo zifrosilon (Eur. J. Pharmacol., 1995, 276: 93-99), TAK-147 (J. Med. Chem., 1994, 37: 2292-2299).
Další inhibitory acetylcholinesterasy jsou například inhibitory popsané v japonské zveřejněné patentové přihlášce JP 09-095483, v mezinárodních zveřejněných patentových přihláškách WO 97/13754, WO 97/21681, WO 97/19929, ZA 96-04565, US 5 455 245, WO 95-21822, EP 637 586, US 5 401 749, v patentu Spojených států amerických č. 5 547 960, v mezinárodních zveřejněných patentových přihláškách WO 96/20176, WO 96/02524, v evropské patentové přihlášce EP 677 516, vjaponských zveřejněných přihláškách JP 07-188177, JP 07-133274, v evropských zveřejněných přihláškách EP 649 846, EP 648 771, v japonské zveřejněné přihlášce JP 07-048370, v patentu Spojených států amerických č. 5 391 553, ve zveřejněné mezinárodní patentové přihlášce WO 94/29272, a v evropské patentové přihlášce EP 627 400.
Podle dalšího ze svých aspektů se tento vynález týká farmaceutického prostředku obsahujícího jako účinnou složku sloučeninu obecného vzorce I a agonistu receptoru Mi nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Agonisty receptoru Mi jsou například milamelin, besipiridin, talsaclidin, xanomelin, YM-796 a YM-954 (Eur. J. Pharmacol., 1990, 187: 479-486), 3-[N-(2-diethylamino-2-methylpropyl)6-fenyl-5-propyl]pyridaziamin, označovaný rovněž SR-46559 (Biorg. Med. Chem. Let., 1992, 2: 833-838), AF-102, CI-979, L-689,660, LU 25-109, S-9977-2, SB 202,026, thiopilocarpin, WAL 2014 (Pharmacol., Toxicol., 1996, 78: 59-68).
Podle dalšího ze svých aspektů se vynález týká farmaceutického prostředku obsahujícího jako účinnou složku sloučeninu obecného vzorce I a nikotinový agonist nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Výhodné nikotinové agonisty jako například MKC-231 (Biorg. Med. Chem. Let., 1995 5 (14): 1495-1500), T-588 (Japan J. Pharmacol., 1993, 62: 81-86), ABT-^118 (Br. J. Pharmacol., 1997, 120: 429-438).
Podle dalšího ze svých aspektů se vynález týká farmaceutického prostředku obsahujícího jako účinnou složku sloučeninu obecného vzorce I a antagonistu receptorů NMDA nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
S výhodou používaný antagonista receptorů NMDA je například memantin (Arzneim. Forsch., 1991,41: 773-780).
Podle dalšího ze svých aspektů se vynález týká farmaceutického prostředku obsahujícího jako účinnou složku sloučeninu obecného vzorce I a nootropikum nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Nootropika, která mohou být použity podle vynálezu jsou například netiracetam, nebracetam (Měrek Index, 12ώ ed.).
Dávky obou spojených účinných složek jsou voleny obecně z dávek, které by byla podávány pro každé léčivo při nekombinovaném léčení.
-9CZ 289789 B6
Podle dalšího aspektu se vynález týká rovněž metody léčení senilní demence Alzheimerova typu, které spočívá v podávání účinné dávky sloučeniny obecného vzorce I nebo některé z jejích farmaceuticky přijatelných solí a účinné dávky sloučeniny indikované v symptomatickém léčení DAT nebo některé zjejích farmaceuticky přijatelných solí pacientovi zasaženému touto chorobou, přičemž toto podávání může být simultánní, sekvenční nebo rozvržené v čase a účinné dávky aktivních složek mohou být obsaženy v oddělené jednotkové dávkové formě nebo, pokud jsou účinné složky podávány simultánně, jsou obě účinné složky s výhodou obsaženy v jediné farmaceutické formě.
Ve farmaceutických prostředcích podle vynálezu pro ústní podávání, sublinguální podávání, subkutánní podávání, intramuskulámí podávání, intravenózní podávání, transdermální nebo rektální podávání, může být účinná složka podávána ve formě dávkových jednotek, a to buď v lyofilizované formě, nebo ve směsi s klasickými farmaceutickými nosičovými látkami zvířatům a lidem pro léčení výše uvedených nemocí. Mezi formy vhodných dávkových jednotek je možno zařadit perorální formy, například tablety, případně dělené, gelule, prášky, granule, perorální roztoky nebo suspenze, sublinguální formy a bukální formy, subkutánní formy podávání, intramuskulámí formy podávání nebo intravenózní formy podávání, formy lokálního podávání a formy rektálního podávání.
Při přípravě kompozice v pevné formě ve formě tablet se míchá hlavní účinná složka s farmaceutickým nosičem, například želatinou, amidonem, laktózou, stearátem hořečnatým, mastkem, arabskou gumou a podobně. Tablety se mohou obalit sacharózou nebo jiným vhodným obalem, nebo je možné je zpracovat tak, aby měly prodlouženou nebo retardovanou aktivitu a aby kontinuálně uvolňovaly předem stanovené množství účinné složky.
Gelule jsou získány smícháním účinné složky s ředidlem a přelitím získané směsi do měkkých nebo tvrdých gelulí.
Forma sirupu nebo elixíru může obsahovat účinnou složku spolu se sladidlem, s výhodou nekalorickým, methylparabenem a propylparabenem jako antiseptiky, stejně jako vhodnou chuťovou přísadu a barvivo.
Prášky nebo granule dispergovatelné ve vodě mohou obsahovat účinnou složku ve směsi s disperzními činidly nebo smáčecími činidly nebo činidly napomáhajícími tvorbě suspenze, jako je polyvinylpyrrolidon, stejně jako sladidly nebo chuťovými přísadami.
Pro rektální podávání se využívají čípky, které jsou připraveny za použití pojiv rozpouštějících se při rektální teplotě, například kakaové máslo nebo polyethylenglykoly.
Pro parenterální podávání se používají vodné suspenze, solné nebo sterilní roztoky aplikovatelné pomocí injekcí, které obsahují farmakologicky kompatibilní disperzní a/nebo smáčecí činidla, například propylenglykol nebo butylenglykol.
Účinná složka může být připravena rovněž ve formě mikrokapslí, případně s jedním nebo několika nosiči nebo aditivy.
Ve farmaceutických prostředcích podle vynálezu může být účinná složka rovněž ve formě komplexu inkorporovaného do cyklodextrinů, jejich etherů nebo jejich esterů.
-10CZ 289789 B6
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady jsou uvedeny za účelem jeho dalšího bližšího objasnění, přičemž ovšem tyto příklady žádným způsobem neomezují jeho rozsah.
Příklad 1
Hydrochlorid l-[2-(3,4-diethylfenyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu.
(1 a) 1 -Brom-2-(3,4-diethy lfenyl)ethan.
Podle tohoto postupu byla použita směs obsahující 4,4 gramu (0,033 mol) 3,4 diethylbenzenu, 50 mililitrů methylenchloridu a 8,8 gramu (0,044 mol) bromacetylbromidu, přičemž tato směs byla ochlazena na teplotu 0 až 5 °C a potom k ní bylo přidáno 5,0 gramů (0,037 mol) chloridu hlinitého. Potom byla při teplotě 0 až 5 °C byla tato směs třepána po dobu jedné hodiny a poté ponechána přes noc při teplotě okolí. Získaná směs byla nalita do systému voda/led, načež byl tento podíl extrahován methylenchloridem, organická fáze byla sušena pomocí síranu sodného a rozpouštědlo bylo odpařeno pod sníženým tlakem. Potom bylo 2,9 gramu (0,011 mol) takto získaného oleje smícháno se 6 mililitry (0,079 mol) kyseliny trifluoroctové a 6,7 mililitry (0,057 mol) triethylsilanu a tato směs byla zahřívána po dobu 4 hodin při teplotě 80 °C. Poté byl přidáván nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného až do dosažení zásadité hodnoty pH, načež byla provedena extrakce ethyletherem, organická fáze byla sušena pomocí síranu sodného a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Takto získaný surový olej byl čištěn chromatografíckou metodou v koloně naplněné silikagelem, přičemž eluování bylo provedeno cyklohexanem. Tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina.
(lb) Hydrochlorid l-[2-(3,4-diethylfenyl)ethyl]-4—(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu.
Podle tohoto postupu byla použita směs obsahující 2,6 gramu (0,001 mol) 4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu, 60 mililitrů butanolu, 4,1 gramu (0,025 mol) bezvodého drceného uhličitanu draselného a 2,6 gramu (0,00113 mol) produktu z předchozí fáze, přičemž tato směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným tokem po dobu 5 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, dále bylo provedeno vytoužení pomocí ethylacetátu, promytí vodou a sušení na síranu sodném, přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Hydrochlorid takto získaného oleje byl připraven zpracováním s nasyceným roztokem isopropanolu v kyselině chlorovodíkové. Tímto způsobem bylo získáno 1,6 gramu požadované titulní sloučeniny s teplotou tání v rozmezí od 220 do 222 °C.
Příklad 2
-[2-(3-Methyl-4-pentylfenyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l ,2,3,6-tetrahydropyridin a l-[2-(4-methyl-3-pentylfenyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin a jejich oxaláty.
(2a) l-Methyl-2-pentylbenzen.
Podle tohoto postupu bylo k 50 mililitrům (0,1 mol) 2 M roztoku n-butylmagnesiumchloridu v THF v atmosféře dusíku po kapkách přidáno 4,7 gramu (0,035 mol) aldehydu kyseliny fialové. Směs se spontánně zahřála na teplotu v rozmezí od 40 do 45 °C. Získaná reakční směs byla potom třepána při teplotě okolí po dobu jedné hodiny, načež byla přelita do nasyceného roztoku
-11 CZ 289789 B6 chloridu amonného. Tato směs byla potom extrahována ethyletherem, promyta vodou, sušena pomocí síranu sodného a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Takto získaný olej byl čištěn chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem, přičemž eluování bylo provedeno směsí cyklohexan/ethylacetát v poměru 7/3. Tímto způsobem byl izolován produkt, který má vyšší hodnotu Rf. Výše uvedeným postupem byly získány 2,0 gramy oleje. Surový reakční produkt byl potom rozpuštěn ve 25 mililitrech ethanolu a poté byl k roztoku přidán 1 mililitr koncentrované kyseliny sírové a 0,15 gramu Pd/C o koncentraci 10%. Potom byla prováděna po dobu 7 hodin hydrogenace při teplotě okolí. Použitý katalyzátor byl oddělen filtrací, rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a zbytek byl vyloužen ethylacetátem. Produkt byl potom promyt vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, sušen a potom bylo odpařeno použité rozpouštědlo za sníženého tlaku. Tímto způsobem bylo získáno 1,35 gramů požadovaného titulního produktu.
(2b) l-Brom-2-(3-methyl-4-pentylfenyl)ethan a l-brom-2-(4-methyl-3-pentylfenyl)ethan.
Podle tohoto postupu byla použita směs obsahující 1,17 gramu (0,0054 mol) produktu z předchozí fáze a 0,62 mililitru (0,072 mol) bromacetylbromidu, která byla ochlazena na teplotu 0 až 5 °C, načež bylo ktéto reakční směsi přidáno 0,81 gramu (0,006 mol) chloridu hlinitého. Při teplotě 0 až 5 °C byla potom tato směs třepána po dobu jedné hodiny a poté 4 hodiny při teplotě okolí. Získaná reakční směs byla nalita na led, přičemž byly separovány dvě fáze, organická fáze byla promyta vodou, sušena a rozpouštědlo bylo odpařeno pod sníženým tlakem. Zbytek byl rozpuštěn ve 2,9 mililitru kyseliny trifluoroctové, načež bylo přidáno 3,1 mililitru (0,0267 mol) triethylsilanu a tato směs byla zahřívána po dobu 5 hodin při teplotě 80 °C. Směs byla přelita do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom byla provedena extrakce ethyletherem. Získaná směs byla promyta vodou a sušena pomocí síranu sodného. Tímto způsobem byla získána požadovaná směs sloučenin uvedených v záhlaví.
(2c) l-[2-(3-Methyl-4-pentylfenyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin a l-[2-(4-methyl-3-pentylfenyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l ,2,3,6tetrahydropyridin a jejich oxaláty.
Podle tohoto postupu byla použita směs obsahující 0,7 gramu (0,0031 mil) 4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu, 16 mililitrů butanolu, 0,9 gramu (0,065 mol) bezvodého drceného uhličitanu draselného a produktu z předchozí fáze (0,0054 mol teoreticky), která byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin. Použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, dále bylo provedeno vytoužení pomocí ethylacetátu, promytí vodou, sušení na síranu sodném a potom odstranění rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku. Takto získaný olej byl čištěn chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem, přičemž eluování bylo provedeno za použití směsi cyklohexan/ethylacetát v poměru 7/3. Tímto způsobem byly získány dva produkty které měly podobnou hodnotu Rf. Produkt s vyšším Rf odpovídal l-[2-(3-methyl-4-pentylfenyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu. V dalším postupu byl připraven oxalát v acetonu. Tímto způsobem bylo získáno 0,12 gramu produktu s teplotou tání 140 až 143 °C. Produkt s nižším Rf odpovídal izomeru l-[2(4-methyl-3-pentylfenyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu. V dalším postupu byl připraven oxalát v acetonu. Tímto způsobem bylo získáno 0,08 gramu produktu s teplotou tání 167 až 169 °C.
-12CZ 289789 B6
Příklad 3
Hydrochlorid l-[2-(3,4,-diethylfenyl)ethyl]-4-(6-chlorpyrid-2-yl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu.
(3 a) (1 -Benzy 1-1,2,3,6-tetrahydropyrid—4-yl)tributylcín.
Podle tohoto postupu byla použita směs obsahující 15,85 gramu (0,0837 mol) l-benzyl-4piperidonu ve 140 mililitrech bezvodém dimethoxyethanu a 25 gramů (0,0837 mol) trisilidrazinu ve 140 mililitrech bezvodého dimethoxyethanu, přičemž tato směs byla protřepávána při teplotě okolí po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Zbytek byl vyloužen ve 420 mililitrech bezvodého hexanu a bylo přidáno 420 mililitrů bezvodého tetramethylethylendiaminu. Takto získaná směs byla ochlazena na teplotu -78 °C a po kapkách bylo přidáno 156 mililitrů n-butyllithia (0,25 mol) (1,6 M roztok v hexanu). Přibližně po 30 minutách se nechala teplota stoupnout na 0 °C a tato směs byla potom protřepávána po dobu 15 minut. Poté bylo k reakční směsi přidáno 45 mililitrů (0,167 mol) tributylcínanchloridu. Po 1 hodině byla přidána s extrémní opatrností směs voda/led. V dalším postupu byla provedena extrakce ethyletherem, organická fáze byla promyta vodou, sušena pomocí síranu sodného a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Tímto způsobem bylo získáno 70 gramů surového produktu, který byl čištěn chromatografíckou metodou v koloně naplněné silikagelem, přičemž eluování bylo provedeno směsí cyklohexan/ethylacetát v poměru 95/5. Tímto postupem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě oleje.
’Η-NMR (CDCl3)-d (ppm): 0,84 (9H; m: CH3); 1,19-1,58 (18H; m: CH2-pás); 2,31 (2H; m); 2,53 (2H; m); 3,02 (2H; m); 3,56 (2H; s: benzylmethylen); 5,76 (IH; m*); 7,18-7,41 (5H; m: arom.) * doprovodné pásy 3J cis(’H-117Sn) a ^cis^H-^Sn).
(3b) l-Benzyl-4-(6-chlorpyrid-2-yl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin.
Podle tohoto postupu bylo rozpuštěno 18,5 gramu (0,04 mol) sloučeniny z předchozí fáze ve 200 mililitrech bezvodého dimethylformamidu v atmosféře dusíku. K tomuto roztoku bylo potom přidáno 11,8 gramu (0,08 mol) 2,6-dichlorpyridinu, 0,64 gramu Pd(II) (Ph3P)2Cl2, 4,38 gramu (0,04 mol) tetramethylamoniumchloridu a 2,76 gramu (0,02 mol) uhličitanu draselného. Tato reakční směs byla zahřívána při teplotě 110 °C po dobu 6 hodin a poté přelita do 100 mililitrů 5% roztok kyseliny sírové. V dalším postupu byla provedena extrakce ethyletherem, k vodné fázi byl přidáván hydroxid amonný až do alkalické hodnoty pH a potom byla provedena extrakce ethylacetátem. Organické fáze byly společně sušeny pomocí síranu sodného a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn chromatografíckou metodou v koloně naplněné silikagelem a eluování bylo provedeno směsí cyklohexan/ethylacetát v poměru 1/1. Tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví s teplotou tání 100 až 102 °C.
(3c) Hydrochlorid 4-(6-chlorpyrid-2-yl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu.
Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující 7,0 gramů (0,024 mol) sloučeniny v předchozí fáze ve 110 mililitrech dichlorethanu, který byl ochlazen na teplotu 0 až 5 °C, přičemž k tomuto roztoku bylo přidáno 5,8 mililitru (0,054 mil) chlorethylchlormravenčanu. Tento roztok byl 5 minut protřepáván a poté ohříván při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny. Použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a zbytek byl vyloučen 100 mililitry methanolu a zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Rozpouštědlo bylo odpařeno, zbytek byl vyloužen v isopropanolu a pevná fáze byla odfiltrována. Tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví, která byla vykrystalována z ethanolu (výtěžek 90 %). Teplota tání 305 až 307 °C.
-13CZ 289789 B6 (3d) Hydrochlorid l-[2-(3,4-diethylfenyl)ethyl]-4-(6-chlorpyrid-2-yl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu.
Postupem stejným jako v příkladu lb), ale za použití produktu z předchozí fáze místo 4-(3trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu, byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví s teplotou tání 234 až 236 °C.
Příklady 4 až 13
Postupem stejným jako v příkladu 2, ale za použití vhodného halogenidu hořčíku byly získány následující sloučeniny:
Příklad 4 l-[2-(3-Ethyl-4-methylfenyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin
Příklad 5 l-[2-(4-Ethyl-3-methylfenyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin
Příklad 6 l-[2-(3-Ethyl-4-propylfenyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin
Příklad 7 l-[2-(4-Ethyl-3-propyIfenyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin
Příklad 8 l-[2-(3-Butyl-4-methylfenyl)ethyl]-4-{3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin
Příklad 9 l-[2-(4-Butyl~3-methylfenyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin
Příklad 10 l-[2-(3-Isobutyl-4-methylfenylethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin
Přikladli
-[2-(4-Isobutyl-3-methylfenyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l ,2,3,6-tetrahydropyridin
-14CZ 289789 B6
Příklad 12 l-[2-(3-Isobutyl-4-ethylfenyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin
Příklad 13 l-[2-(4-Isobutyl-3-ethylfenyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin
Příklad 14 l-[2-(6-Methyl-3-bifenyIyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin.
Postupem stejným jako v příkladu 2, ale za použití fenyllithia místo n-butylmagnesiumchloridu byla získána sloučenina uvedená v názvu.
Příklad 15
Hydrochlorid l-[2-(3,4-dimethylfenyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu.
(15a) 1 -Brom-2-(3,4-dimethylfenyl)ethan.
Podle tohoto postupu bylo použito 4,5 gramu (0,03 mol) 3,4-dimethylaetofenonu ve 12 mililitrech methanolu, přičemž tento podíl byl ochlazen na teplotu 0 až 5 °C a po kapkách byl k tomuto podílu přidáváno 1,5 mililitru (0,09 mol) bromu. Získaný roztok byl protřepáván při teplotě okolí po dobu 24 hodin, poté nechán jednu noc při teplotě okolí. Methanol byl odpařen a směs byla čištěna chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem, přičemž eluování bylo provedeno směsí cyklohexan/ethylacetát v poměru 95/5. Potom bylo 5,3 gramu (0,013 mol) takto získaného produktu smícháno s 12,5 mililitru (0,162 mol) kyseliny trifluoroctové a 18,7 mililitru (0,011 mol) triethylsilanu a tato směs byla potom zahřívána po dobu 1 hodiny při teplotě 80 °C. Poté byl přidáván nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného až do dosažení alkalické hodnoty pH, načež byla provedena extrakce ethyletherem, organická fáze byla sušena pomocí síranu sodného a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Tímto způsobem bylo získáno 5,2 gramu požadované sloučeniny uvedené v záhlaví.
(15b) Hydrochlorid 1—[2—(3,4-dimethylfenyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl}-l,2,3,6-tetrahydropyridinu.
Podle tohoto postupu byla použita směs obsahující 1,8 gramu (0,0068 mol) 4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu, 25 mililitrů butanolu, 2,4 gramu (0,017 mol) bezvodého drceného uhličitanu draselného a 2 gramy (0,0094 mol) produktu z předchozí fáze, přičemž tato reakční směs byla zahřívána pod při teplotě varu pod zpětným tokem po dobu 6 hodin. Použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, a takto získaný podíl byl potom loužen pomocí ethylacetátu, promyt vodou a sušen na síranu sodném, načež bylo použité rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku. Takto získaný produkt byl čištěn chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem, přičemž eluce byla provedena směsí cyklohexan/ethylacetát v poměru 7/3. Hydrochlorid takto získaného oleje byl získán zpracováním s nasyceným roztokem isopropanolu v kyselině chlorovodíkové. Tímto způsobem bylo získáno 1,1 gramu požadované sloučeniny uvedené v záhlaví o teplotě tání 270 až 272 °C.
-15CZ 289789 B6
Příklad 16
Hydrochlorid 1-(2-(3,4-diethylfenyl)ethyl]-4-(2-trifluonnethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu.
(16a) Hydrochlorid 4-hydroxy-4-(2-trifluormethylfenyl)-piperidinu.
Při provádění tohoto postupu bylo smícháno 3,25 gramu (0,135 mol) Mg s množstvím na špičku lžičky nabraného I2 a po kapkách byl přidán roztok 30,4 gramu (0,135 mol) 2-brom-l-trifluormethylbenzenu ve 125 mililitrech THF. Tento roztok byl potom protřepáván při teplotě okolí po dobu 1 hodiny, poté bylo po kapkách přidáno 10,1 gramu (0,041 mol) benzylpiperidonu. Získaný roztok byl třepán po dobu 1 hodiny při teplotě okolí, načež byl přidán nasycený roztok chloridu amonného. Potom byla provedena extrakce ethyletherem, organická fáze byla sušena pomocí síranu sodného a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Produkt byl čištěn chromatografickou metodou v na koloně naplněné silikagelem, přičemž eluce byla povedena směsí cyklohexan/ethylacetát. Tímto způsobem bylo získáno 6,8 gramu l-benzyl-4-hydroxy-4-(2trifluormethylfenyl)piperidinu, který byl hydrogenován ve 75 mililitrech ethanolu na 95 % v kyselém pH přídavkem kyseliny chlorovodíkové pomocí 0,7 gramu 10% Pd/C, zahříváním při teplotě 60 °C po dobu 8 hodin. Katalyzátor byl odfiltrován a tímto způsobem bylo získáno 2,1 gramu požadovaného produktu uvedeného v záhlaví s teplotou tání 247 až 251 °C.
(16b) Hydrochlorid 4-(2-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu.
Při tomto postupu byly použity 2,0 gramy (0,007 mol) produktu z předchozí fáze, přičemž tento podíl byl rozpuštěn ve 12 mililitrech ledové kyseliny octové. Po kapkách byly přidány 3 mililitry koncentrované kyseliny sírové a směs byla zahřívána při teplotě 100 °C po dobu dvou hodin. Získaná reakční směs byla nalita na led a potom byl přidáván koncentrovaný roztok NaOH až do dosažení alkalické hodnoty pH, načež byla provedena extrakce methylenchloridem. Organická fáze byla sušena a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Produkt byl vyloužen v 15 mililitrech isopropanolu a tímto způsobem získán 4-(2-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin. Hydrochlorid byl připraven pomocí roztoku kyseliny chlorovodíkové v isopropanolu. Tímto způsobem bylo získáno 0,9 gramu sloučeniny uvedené v záhlaví o teplotě tání 213až215°C.
(16c) Hydrochlorid 1—[2—(3,4-diethylfenyl)ethyl]-4-(2-trifluormethylfenyl)-l ,2,3,6-tetrahydropyridinu.
Podle tohoto postupu byla použita směs obsahující 0,4 gramu (0,0015 mol) produktu z předchozí fáze a 0,52 gramu (0,037 mol) bezvodého drceného uhličitanu draselného ve 12 mililitrech butanolu, která byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným tokem po dobu 30 minut. Poté bylo přidáno 0,41 gramu (0,0017 mol) produktu získaného v příkladu la) a tato směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a dále bylo provedeno vyloučení pomocí ethylacetátu, promytí vodou a sušení organické fáze, přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Takto získaný produkt byl čištěn chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem, přičemž eluce byla provedena směsí cyklohexan/ethylacetát v poměru 8/2. Takto byl získán 1-(2-(3,4-diethylfenyl)ethyl]-4-(2-trifiuormethylfenyl)-l,23,6-tetrahydropyridin. Hydrochlorid byl připraven pomocí roztoku kyseliny chlorovodíkové v isopropanolu. Tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví o teplotě tání 184 až 185 °C.
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. 1 —Fenylalky 1—1,2,3,6-tetrahydropyridiny obecného vzorce IY představuje -CH- nebo atom dusíku;Ri představuje atom vodíku, atom halogenu, skupinu CF3, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;R2 představuje methylovou nebo ethylovou skupinu;R3 a R4 představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku;X představuje (a) alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; alkoxylovou skupinu obsahující 1 až6 atomů uhlíku; karboxyalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku; alkoxykarbonylalkylovou skupinu obsahující v alkoxy-části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku; karboxyalkoxylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku; nebo alkoxykarbonylalkoxylovou skupinu obsahující v první alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku a ve druhé alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku;(b) zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, cykloalkyloxyskupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, cykloalkylmethylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části 3 až 7 atomů uhlíku, cykloalkylaminoskupinu obsahující 3 až7 atomů uhlíku a cyklohexenylovou skupinu, přičemž tento zbytek může být substituovaný halogenem, hydroxyskupinou, alkoxylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono- nebo dialkylaminoskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; nebo (c) skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, fenylaminoskupinu, N-alkylfenylaminoskupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, fenylmethylovou skupinu, fenylethylovou skupinu, fenylkarbonylovou skupinu, fenylthioskupinu, fenylsulfonylovou skupinu, fenylsulfinylovou skupinu nebo styrylovou skupinu, přičemž tato skupina může být mono- nebo polysubstituovaná na fenylové skupině halogenem, CF3 skupinou, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinou, aminoskupinou, mono- nebo dialkylaminoskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, acylaminoskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, aminokarbonylovou skupinou, mono- nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxy-17CZ 289789 B6 alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenalkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;a rovněž soli a solváty a kvartémí amoniové soli odvozené od této sloučeniny.
- 2. Sloučenina podle nároku 1 vzorce I, ve kterém Y představuje skupinu -CH- a R] je skupina CF3.
- 3. Sloučenina podle nároku 1 vzorce I, ve kterém Y představuje atom dusíku a Ri představuje atom chloru.
- 4. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 3 vzorce I, ve kterém X je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
- 5. Sloučenina podle nároku 1 vzorce I, ve kterém X představuje skupinu (c), kde fenylová skupina je substituovaná 1 až 3 halogeny, 1 až 3 skupinami CF3, 1 až 3 alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku, 1 až 3 alkoxyskupinami obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, 1 až 3 kyanoskupinami, 1 až 3 aminoskupinami, 1 až 3 mono- nebo dialkylaminoskupinami obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, 1 až 3 acylaminoskupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku, 1 až3 karboxyskupinami, 1 až 3 alkoxykarbonylovými skupinami obsahujícími v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, 1 až 3 aminokarbonylovými skupinami, 1 až 3 mono- nebo dialkylaminokarbonylovými skupinami obsahujícími v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, 1 až 3 aminoalkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku, 1 až 3 hydroxyalkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku nebo 1 až 3 halogenalkylovými skupinami obsahujícími 1 až4 atomy uhlíku.
- 6. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce Γ ve kterém:Ri' je skupina CF3 a Y' je -CH- nebo Rf je atom chloru a Y' je atom dusíku, přičemž Rj a X jsou stejné jako byly definovány v nároku 1, stejně jako její soli, solváty a kvartémí amoniové soli.
- 7. Sloučenina podle nároku 6 vzorce I, ve kterém X je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
- 8. Sloučenina podle nároku 1, kterou je l-[2-(3,4-diethylfenyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin, l-[2-(3-methyl-4-pentylfenyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin, l-[2-(4-methyl-3-pentylfenyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin, l-[2-(3,4-diethylfenyl)ethyl]-4-(6-chlorpyrid-2-yl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin a dále soli, solváty a kvartémí amonné soli odvozené od těchto sloučenin.-18CZ 289789 B6
- 9. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, jejich solí nebo solvátů a jejich kvartémích amoniových solí, vyznačující se tím, že:(a) se nechá reagovat aryl-l,2,3,6-tetrahydropyridin obecného vzorce II ve kterém Y a Ri mají stejný význam jako bylo definováno pro sloučeniny I v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce ΠΙ (ΠΙ) , ve kterém:R2, R3, R» a X mají stejný význam jako bylo definováno pro sloučeniny I v nároku 1 a L představuje odštěpitelnou skupinu; a (b) takto získaná sloučenina obecného vzorce I se oddělí a případně se převede na jednu ze svých solí nebo solvátů nebo jednu ze svých kvartémích amoniových solí.
- 10. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle některého z nároků 1 až 8 jako aktivní složku.
- 11. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku sloučeninu podle některého z nároků 1 až 8 a sloučeninu indikovanou v symptomatickém léčení senilní demence Alzheimerova typu, DAT, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9615335A FR2757160B1 (fr) | 1996-12-13 | 1996-12-13 | 1-phenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ211399A3 CZ211399A3 (cs) | 2000-09-13 |
| CZ289789B6 true CZ289789B6 (cs) | 2002-04-17 |
Family
ID=9498641
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19992113A CZ289789B6 (cs) | 1996-12-13 | 1997-12-12 | 1-Fenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridiny pro léčení Alzheimerovy choroby |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6034090A (cs) |
| EP (1) | EP0950048B1 (cs) |
| JP (1) | JP3881384B2 (cs) |
| KR (1) | KR100560358B1 (cs) |
| CN (1) | CN1129579C (cs) |
| AT (1) | ATE202561T1 (cs) |
| AU (1) | AU730143B2 (cs) |
| BR (1) | BR9713916A (cs) |
| CA (1) | CA2275353C (cs) |
| CY (1) | CY2274B1 (cs) |
| CZ (1) | CZ289789B6 (cs) |
| DE (1) | DE69705429T2 (cs) |
| DK (1) | DK0950048T3 (cs) |
| EE (1) | EE03763B1 (cs) |
| ES (1) | ES2160977T3 (cs) |
| FR (1) | FR2757160B1 (cs) |
| GR (1) | GR3036643T3 (cs) |
| HU (1) | HU224347B1 (cs) |
| IL (1) | IL130003A (cs) |
| IS (1) | IS1969B (cs) |
| NO (1) | NO312720B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ336033A (cs) |
| PL (1) | PL190789B1 (cs) |
| PT (1) | PT950048E (cs) |
| RS (1) | RS49807B (cs) |
| RU (1) | RU2189975C2 (cs) |
| SI (1) | SI0950048T1 (cs) |
| SK (1) | SK283331B6 (cs) |
| TR (1) | TR199901291T2 (cs) |
| UA (1) | UA52707C2 (cs) |
| WO (1) | WO1998025903A1 (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2763847B1 (fr) * | 1997-05-28 | 2003-06-06 | Sanofi Sa | Utilisation de tetrahydropyridines 4-substituees pour fabriquer des medicaments agissant sur le tgf-beta-1 |
| UA81749C2 (uk) * | 2001-10-04 | 2008-02-11 | Х. Луннбек А/С | Фенілпіперазинові похідні як інгібітори зворотного захоплення серотоніну |
| FR2832405B1 (fr) * | 2001-11-19 | 2004-12-10 | Sanofi Synthelabo | Tetrahydropyridyl-alkyl-heterocycles azotes, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| RU2248203C2 (ru) * | 2003-02-14 | 2005-03-20 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Производственное Объединение "Фарматрон" | Церебропротекторное и ноотропное лекарственное средство "ноотрил" в таблетках, покрытых оболочкой |
| BRPI0408332A (pt) * | 2003-03-14 | 2006-03-21 | Ono Pharmaceutical Co | derivados heterocìclicos contendo nitrogênio e medicamentos contendo os mesmos como ingrediente ativo |
| RU2376761C1 (ru) * | 2008-08-06 | 2009-12-27 | Закрытое акционерное общество "АЛЬФА-ТЭК" | Антисептическое и фунгицидное средство |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1321701A (en) * | 1969-10-01 | 1973-06-27 | Continental Pharma | Amino-alcohols their salts and process for prepairing the same |
| IE34545B1 (en) * | 1969-10-01 | 1975-06-11 | Continental Pharma | Amino-alcohols,their salts and process for preparing the same |
| FR2650505B1 (fr) * | 1989-08-07 | 1994-06-03 | Midy Spa | Utilisation de trifluoromethylphenyltetrahydropyridines pour la preparation de medicaments destines a combattre les troubles de la motricite intestinale |
| FR2662355B1 (fr) * | 1990-05-22 | 1994-11-10 | Sanofi Sa | Utilisation de la 1-[2-(2-naphtyl)ethyl]-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine pour la preparation de medicaments destines au traitement de troubles cerebraux et neuronaux. |
| HU211019B (en) * | 1991-12-02 | 1995-09-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new 1,2,3,6-tetrahydropyridine and piperidine derivatives substituted with n-(hydroxylalkyl) group and compositions comprising such compounds |
-
1996
- 1996-12-13 FR FR9615335A patent/FR2757160B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-12-12 NZ NZ336033A patent/NZ336033A/xx unknown
- 1997-12-12 EP EP97951323A patent/EP0950048B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-12 PT PT97951323T patent/PT950048E/pt unknown
- 1997-12-12 BR BR9713916-5A patent/BR9713916A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-12-12 RS YUP-243/99A patent/RS49807B/sr unknown
- 1997-12-12 CA CA002275353A patent/CA2275353C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-12 TR TR1999/01291T patent/TR199901291T2/xx unknown
- 1997-12-12 DK DK97951323T patent/DK0950048T3/da active
- 1997-12-12 UA UA99063286A patent/UA52707C2/uk unknown
- 1997-12-12 EE EEP199900237A patent/EE03763B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-12-12 IL IL13000397A patent/IL130003A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-12-12 PL PL334071A patent/PL190789B1/pl unknown
- 1997-12-12 AT AT97951323T patent/ATE202561T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-12-12 US US09/331,006 patent/US6034090A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-12 WO PCT/FR1997/002286 patent/WO1998025903A1/fr not_active Application Discontinuation
- 1997-12-12 SK SK786-99A patent/SK283331B6/sk unknown
- 1997-12-12 RU RU99115083/04A patent/RU2189975C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-12-12 HU HU0001185A patent/HU224347B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-12-12 SI SI9730187T patent/SI0950048T1/xx unknown
- 1997-12-12 CN CN97180581A patent/CN1129579C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-12 JP JP52632098A patent/JP3881384B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-12 CZ CZ19992113A patent/CZ289789B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-12-12 DE DE69705429T patent/DE69705429T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-12 ES ES97951323T patent/ES2160977T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-12 KR KR1019997005203A patent/KR100560358B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-12 AU AU54893/98A patent/AU730143B2/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-06-10 IS IS5075A patent/IS1969B/is unknown
- 1999-06-11 NO NO19992869A patent/NO312720B1/no unknown
-
2001
- 2001-09-18 GR GR20010401501T patent/GR3036643T3/el not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-05-15 CY CY0200027A patent/CY2274B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK178197A3 (en) | 4-aryl-1-phenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines having neurotrophic and neuroprotective activity | |
| CZ289789B6 (cs) | 1-Fenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridiny pro léčení Alzheimerovy choroby | |
| PL196053B1 (pl) | Pochodne etanosulfonylopiperydyny, środek farmaceutyczny, sposób wytwarzania pochodnych etanosulfonylopiperydyny i ich zastosowanie | |
| US7297799B2 (en) | Preparation of benzoylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines and use thereof | |
| KR100549656B1 (ko) | 디페닐 알킬-테트라히드로피리딘, 그의 제조 방법, 및 그를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| MXPA99005108A (en) | 1-phenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines for treating alzheimer's disease | |
| MXPA99005651A (es) | Uso de benzoilalquil-1,2,3,6-tetrahidropiridinas | |
| MXPA97010472A (en) | 4-aril-phenylalkil-1,2,3,6-tetrahydropiridines that have a neuroprophic activity and neuroprotect |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20081212 |