PL196053B1 - Pochodne etanosulfonylopiperydyny, środek farmaceutyczny, sposób wytwarzania pochodnych etanosulfonylopiperydyny i ich zastosowanie - Google Patents

Pochodne etanosulfonylopiperydyny, środek farmaceutyczny, sposób wytwarzania pochodnych etanosulfonylopiperydyny i ich zastosowanie

Info

Publication number
PL196053B1
PL196053B1 PL00352723A PL35272300A PL196053B1 PL 196053 B1 PL196053 B1 PL 196053B1 PL 00352723 A PL00352723 A PL 00352723A PL 35272300 A PL35272300 A PL 35272300A PL 196053 B1 PL196053 B1 PL 196053B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
formula
piperidin
disease
ethyl
Prior art date
Application number
PL00352723A
Other languages
English (en)
Other versions
PL352723A1 (pl
Inventor
Alexander Alanine
Serge Burner
Bernd Buettelmann
Neidhart Marie-Paule Heitz
Georg Jaeschke
Emmanuel Pinard
Rene Wyler
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of PL352723A1 publication Critical patent/PL352723A1/pl
Publication of PL196053B1 publication Critical patent/PL196053B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/54—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

1. Pochodne etanosulfonylopiperydyny o ogólnym wzorze w którym R 1 oznacza atom wodoru lub hydroksyl; R 2 oznacza atom wodoru lub metyl; a X oznacza -O- lub -CH 2-; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami. 10. Srodek farmaceutyczny zawierajacy substancje czynna i farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki, znamienny tym, ze jako substancje czynna zawiera pochodna etanosulfonylopiperydyny o ogólnym wzorze I okreslona w zastrz. 1, ewentualnie w postaci far- maceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem. 11. Sposób wytwarzania pochodnych sulfonyloetylopiperydyny o ogólnym wzorze I okreslonych w zastrz. 1, znamienny tym, ze a) zwiazek o wzorze poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze z wytworzeniem zwiazku o ogólnym wzorze I ……………………………………………………………………………………………………………………………………………………………. PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są pochodne etanosulfonylopiperydyny, środek farmaceutyczny, sposób wytwarzania pochodnych etanosulfonylopiperydyny i ich zastosowanie.
W stanach patologicznych ostrych i chronicznych postaciach neurodegeneracji nadmierna aktywność receptorów NMDA jest kluczowym zjawiskiem uruchamiającym śmierć komórek neuronowych. Receptory NMDA składają się z jednostek należących do dwóch rodzin podjednostek, a mianowicie NR-1 (8 różnych izoform) i NR-2 (A -D) pochodzących z różnych genów. Przedstawiciele tych dwóch rodzin podjednostek odznaczają się odmiennym rozkładem w różnych obszarach mózgu. W wyniku heteromerycznych połączeń podjednostek typu NR-1 z różnymi podjednostkami typu NR-2 powstają receptory NMDA o różnych właściwościach farmakologicznych. Potencjalnymi wskazaniami terapeutycznymi w przypadku specyficznych blokerów podtypu receptora NMDA są ostre postacie neurodegeneracji spowodowane np. udarem lub urazem mózgu, przewlekłe postacie neurodegeneracji, takie jak choroba Alzheimera, choroba Parkinsona, choroba Huntingtona lub ALS (stwardnienie zanikowe boczne), neurodegeneracja związana z infekcjami bakteryjnymi lub wirusowymi oraz takie choroby jak schizofrenia, lęk, depresja i ostry/przewlekły ból.
Związki o wzorze I i ich sole są ogólnie znane, np. opisano je w WO 95/25721, lecz bez szczegółowego ich ujawnienia. Podano, że związki te są czynne względem receptora glutaminianowego lub receptora AMPA i są użyteczne w leczeniu chorób związanych z tymi receptorami. Ponadto w EP 824098 opisano podobne związki, w których pierścień piperydyny jest podstawiony w pozycji 4 grupą hydroksylową. Podano, że związki te są czynne względem receptora NMDA i są użyteczne w leczeniu ostrych postaci neurodegeneracji spowodowanych np. udarem lub urazem mózgu oraz przewlekłych postaci neurodegeneracji, takich jak choroba Alzheimera, choroba Parkinsona, ALS (stwardnienie zanikowe boczne), neurodegeneracji związanej z infekcjami bakteryjnymi lub wirusowymi oraz ostrego/chronicznego bólu.
Z EP 824098 znane są związki, które są dobrymi specyficznymi blokerami podtypu receptora NMDA o wysokim powinowactwie względem receptorów zawierających podjednostkę NR2B i o niskim powinowactwie względem receptorów zawierających podjednostkę NR2A.
Aktywność w stosunku do receptorów a1-adrenergicznych jest również słaba i związki te działają in vivo w przypadku napadów audiogenicznych u myszy w zakresie małych dawek (mg/kg). Nie bez znaczenia jest fakt, iż związki te wykazywały działanie neuroochronne w zwierzęcym modelu udaru, a mianowicie w przypadku trwałego zatkania środkowej tętnicy mózgu. Badania kardiotoksyczności in vitro i in vivo wykazały jednak, że związki te miały skłonność do przedłużania czasu trwania potencjału czynnościowego serca in vitro, a zatem i czasu trwania odstępu QT in vivo, tak więc związki te były potencjalnie odpowiedzialne za wywoływanie arytmii serca. Zdolność tych związków do przedłużania czasu trwania potencjału czynnościowego serca przypisano oddziaływaniu na kanały potasowe typu hERG, co ma istotne znaczenie dla potencjału czynnościowego repolaryzacji u ludzi i innych gatunków, a większość związków znanych z tego, że wydłuża czas trwania odstępu QT u ludzi, działa blokująco na te kanały. Zatem opisane w stanie techniki związki blokują heterologicznie zrekombinowane ludzkie kanały potasowe ERG.
Wynalazek dotyczy nowych związków o wzorze I, ich zastosowania w leczeniu i profilaktyce chorób wywołanych nadmierną aktywnością odpowiednich podtypów receptora NMDA, do których należą ostre postacie neurodegeneracji spowodowane np. udarem lub urazem mózgu; przewlekłe postacie neurodegeneracji, takie jak choroba Alzheimera, choroba Parkinsona, choroba Huntingtona lub ALS (stwardnienie zanikowe boczne); neurodegeneracja związana z infekcjami bakteryjnymi lub wirusowymi oraz takie choroby, jak schizofrenia, lęk, depresja i ostry/chroniczny ból, a także zastosowania tych związków do wytwarzania odpowiednich leków, sposoby wytwarzania tych nowych związków i zawierających je leków.
Zatem wynalazek dotyczy nowych pochodnych etanosulfonylopiperydyny o ogólnym wzorze
ο.
R'
HO w którym
R1 oznacza atom wodoru lub hydroksyl;
I
PL 196 053 B1 2
R2 oznacza atom wodoru lub metyl; a
X oznacza -O- lub -CH2-;
oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami.
Określenie „farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami” obejmuje sole z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, takimi jak kwas chlorowodorowy, kwas azotowy, kwas siarkowy, kwas mlekowy, kwas fosforowy, kwas cytrynowy, kwas mrówkowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas octowy, kwas bursztynowy, kwas winowy, kwas metanosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, itp.
Związki według wynalazku stanowią izomery cis.
Związki według wynalazku są selektywnymi blokerami podtypu receptora NMDA (N-metylo-D-asparaginianu), których działanie jest kluczowe w modulowaniu czynności i plastyczności neuronowej, co czyni je kluczowymi czynnikami w procesach mediowania, leżącymi u podstaw rozwoju OUN, w tym w procesie uczenia się oraz tworzenia i funkcjonowania pamięci.
Nieoczekiwanie stwierdzono, iż poniższe związki o wzorze I:
4-[2-(4-benzylopiperydyn-1-ylo)etanosulfonylo]fenol (1),
4-[2-(4-p-toliloksypiperydyn-1-ylo)etanosulfonylo]fenol (2), (-)-(3R,4R)- lub (3S,4S)-4-benzylo-1-[2-(4-hydroksybenzenosulfonylo)etylo]piperydyn-3-ol (3), (+)-(3S,4S)- lub (3R,4R)-4-benzylo-1-[2-(4-hydroksybenzenosulfonylo)etylo]piperydyn-3-ol (4), (3RS,4RS)-4-benzylo-1-[2-(4-hydroksybenzenosulfonylo)etylo]piperydyn-3-ol (5), (-)-(3R,4R)- lub (3S,4S)-1-[2-(4-hydroksybenzenosulfonylo)etylo]-4-(4-metylobenzylo)piperydyn-3-ol (6), (+)-(3R,4R)- lub (3S,4S)-1-[2-(4-hydroksybenzenosulfonylo)etylo]-4-(4-metylobenzylo)piperydyn-3-ol (7)i (3RS,4RS)-1-[2-(4-hydroksybenzenosulfonylo)etylo]-4-(4-metylobenzylo)piperydyn-3-ol (8) są selektywnymi antagonistami podtypu NR2B receptora NMDA, a równocześnie wykazują wysoce specyficzną względem podtypu zdolność selektywnego blokowania charakterystyczną dla znanych związków, np. związku 1-[2-(4-hydroksyfenoksy)etylo]-4-(4-metylobenzylo)piperydyn-4-olu (9) i są związkami o działaniu neuroochronnym in vivo, związki te wykazują słabsze działanie jako blokery kanałów potasowych hERG, a zatem ze znacznie mniejszym prawdopodobieństwem będą wykazywać działanie proarytmiczne u ludzi.
W poniżej podanej tabeli zademonstrowano wysoką selektywność związków według wynalazku.
Profil selektywności selektywnych antagonistów podtypu NR2B receptora NMDA
Związek Hamowanie wiązania [3H]-Ro 25-6981 IC50 (mM)a Hamowanie wiązania [3H]-prazosyny IC50 (mM)b NMDA NR1 + NR2B IC50 (mM)c NMDA NR1 + NR2A IC50 (mM)c i.c.v NMDA. ED50 mg/kg i.v.d hERG IC50 (mM)e
związek 9 (porównawczy); EP 824098 0,010 3,5 0,003 >100 2,3 0,69
związek 1 0,018 42 <0,01 >10 1,1 4,0
związek 2 0,024 16 <0,01 >10 0,84 4,7
związek 3 0,014 55 0,038 >10 3,8 >10
związek 6 0,011 88 0,008 >10 2,2 3,7
a hamowanie wiązania [3H]-Ro 25-6981 wskazuje na powinowactwo względem receptorów NMDA zawierających podjednostkę NR2B b hamowanie wiązania [3H]-prazosyny wskazuje na powinowactwo względem receptorów a1-adrenergicznych c NMDA NR1+NR2B i NMDA NR1+NR2A wskazuje na zdolność selektywnego blokowania podtypów receptora zrekombinowanego NMDA ulegającego ekspresji w oocytach Xenopus d wskazuje na skuteczność (mg/kg, i.v.) blokowania wywoływania przez NMDA (i.c.v.) drgawek u myszy e wskazuje na skuteczność blokowania zrekombinowanych ludzkich kanałów potasowych ERG, ulegających ekspresji w linii komórek ssaka (komórki jajnika chomika chińskiego, CHO).
Ponadto wynalazek dotyczy środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera okre4
PL 196 053 B1 śloną powyżej pochodną etanosulfonylopiperydyny o ogólnym wzorze I, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem.
Nowe związki o wzorze I i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole można wytwarzać znanymi sposobami, np. z zastosowaniem opisanych poniżej sposobów.
Zgodnie ze sposobem wytwarzania określonych powyżej pochodnych etanosulfonylopiperydyny o ogólnym wzorze I według wynalazku
a) związek o wzorze
poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze
z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze I
przy czym w tych ogólnych wzorach X, R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie, oraz, w razie potrzeby
b) otrzymany związek o wzorze I przeprowadza się w farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami,
c) oraz, w razie potrzeby, mieszaninę racemiczną przeprowadza się w jej składniki enancjomeryczne, z wytworzeniem optycznie czystych związków.
Zgodnie z wariantem a) sposobu, 4-(2-chloroetanosulfonylo)fenol rozpuszcza się w chlorku metylu, po czym dodaje się związku o wzorze III, np. 4-p-toliloksypiperydyny, 4-benzylopiperydyny, (3R,4R)- lub (3S,4S)-4-benzylopiperydyn-3-olu, (3R,4R)- lub (3S, 4S)-4-(4-metylobenzylo)piperydyn-3olu i roztwór miesza się przez kilka godzin w temperaturze pokojowej w obecności trietyloaminy lub nadmiaru piperydyny. Mieszaninę reakcyjną oczyszcza się metodą chromatografii na żelu krzemionkowym.
Do stosowania farmaceutycznego szczególnie przydatne są sole addycyjne związków o wzorze I z kwasami.
Ponadto wynalazek dotyczy określonej powyżej pochodnej etanosulfonylopiperydyny o ogólnym wzorze I do stosowania jako lek.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania określonej powyżej pochodnej etanosulfonylopiperydyny o ogólnym wzorze I do wytwarzania leku do leczenia choroby wybranej z grupy obejmującej ostre postacie neurodegeneracji, przewlekłe postacie neurodegeneracji, neurodegenerację związaną z infekcjami bakteryjnymi lub wirusowymi, schizofrenię, lęk, depresję i ostry/przewlekły ból.
Korzystne jest zastosowanie pochodnej etanosulfonylopiperydyny o ogólnym wzorze I do wytwarzania leku do leczenia choroby wybranej spośród ostrych postaci neurodegeneracji spowodowanych udarem lub urazem mózgu.
Korzystne jest zastosowanie pochodnej etanosulfonylopiperydyny o ogólnym wzorze I do wytwarzania leku do leczenia przewlekłych postaci neurodegeneracji wybrane spośród choroby Alzheimera, choroby Parkinsona, choroby Huntingtona i ALS (stwardnienia zanikowego bocznego).
Poniżej podane schematy 1-3 przedstawiają wytwarzanie związków o wzorze I i związków o wzorach XIII, XIV i VIII, które są związkami pośrednimi. Związki wyjściowe o wzorach V i XV są znane albo można je wytworzyć znanymi sposobami.
PL 196 053 B1
PL 196 053 B1
PL 196 053 B1
Przedstawione powyżej sposoby szczegółowo opisano w przykładach 1-31.
Jak już wspomniano, związki o wzorze I i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne wykazują cenne właściwości farmakodynamiczne. Związki te są selektywnymi blokerami podtypu receptora NMDA, które odgrywają kluczową rolę w modulowaniu czynności neuronalnej i plastyczności, co czyni je kluczowymi czynnikami w procesach pośredniczenia leżącymi u podstaw rozwoju OUN, a także w procesie uczenia się i tworzenia pamięci.
Związki te przebadano w poniżej opisanych próbach.
Metoda 1
Wiązanie 3H-Ro 25-6981 (Ro 25-6981 oznacza [R-(R*,S*)]-a-(4-hydroksyfenylo)-b-metylo-4-(fenylometylo)-1-piperydynopropanol)
Użyto samców szczurów F^linsdorf albino ważących 150-200 g. Błony przygotowano poprzez homogenizację całego mózgu z wyjątkiem móżdżku i rdzenia przedłużonego w aparacie Polytron
PL 196 053 B1 (10000 obrotów/minutę, 30 s) w 25 objętościach zimnego buforu Tris-HCl 50 mM, EDTA 10 mM, pH 7,1. Homogenat odwirowano przy 48000 g przez 10 minut w temperaturze 4°C. Osad ponownie przeprowadzono w stan suspensji w aparacie Polytron w takiej samej objętości buforu i homogenat inkubowano w temperaturze 37°C przez 10 minut. Po odwirowaniu osad zhomogenizowano w tym samym buforze i zamrożono w -80°C na co najmniej 16 godzin, lecz nie na dłużej niż 10 dni. W celu przeprowadzenia próby wiązania homogenat pozostawiono do odtajenia w 37°C, odwirowano i osad trzykrotnie przemyto jak powyżej zimnym buforem Tris-HCl 5 mM, pH 7,4. Na koniec osad ponownie przeprowadzono w stan suspensji w tym samym buforze i zastosowano w końcowym stężeniu 200 mg białka/ml.
Próby wiązania 3H-Ro 25-6981 przeprowadzono z użyciem buforu Tris-HCl 50 mM, pH 7,4. W celu przeprowadzenia prób podstawiania użyto 5 nM 3H-Ro 25-6981 i niespecyficzne wiązanie określono z użyciem 10 mM tetrahydroizochinoliny; zwykle stanowiło ono 10% całkowitego wiązania.
Czas inkubacji wynosił 2 godziny w 4°C, a próbę przerywano poprzez przesączenie na sączkach z włókien szklanych Whatmann GF/B (Unifilter-96, Packard, ZOrich, Szwajcaria). Sączki przemyto 5-krotnie zimnym buforem. Radioaktywność pozostałości na sączku zliczono z użyciem licznika scyntylacyjnego Packard Top-count microplate po dodaniu 40 ml środka microscint 40 (Canberra Packard S.A., ZOrich, Szwajcaria).
Działanie związków określono z użyciem roztworów związków o co najmniej 8 stężeniach i z co najmniej jednorazowym powtórzeniem. Uśrednione znormalizowane wartości analizowano z użyciem programu obliczeniowego metodą regresji nieliniowej i uzyskano wartości IC50 z ich względnym górnym i dolnym przedziałem ufności 95% (RS1, BBN, USA).
Metoda2
Wiązanie3H-prazosyny
Użyto samców szczurów F^linsdorf albino ważących 150-200 g. Błony przygotowano poprzez homogenizację całego mózgu z wyjątkiem móżdżku i rdzenia przedłużonego w aparacie Polytron (10000 obrotów/minutę, 30 s) w 25 objętościach zimnego buforu Tris-HCl 50 mM, EDTA 10 mM, pH 7,1. Homogenat odwirowano przy 48000 g przez 10 minut w temperaturze 4°C. Osad ponownie przeprowadzono w stan suspensji w aparacie Polytron w takiej samej objętości buforu i homogenat inkubowano w temperaturze 37°C przez 10 minut. Po odwirowaniu osad zhomogenizowano w tym samym buforze i zamrożono w -80°C na co najmniej 16 godzin, lecz nie na dłużej niż 10 dni. W celu przeprowadzenia próby wiązania homogenat pozostawiono do odtajenia w 37°C, odwirowano i osad trzykrotnie przemyto jak powyżej zimnym buforem Tris-HCl 5 mM, pH 7,4. Na końcu osad ponownie przeprowadzono w stan suspensji w tym samym buforze i zastosowano w końcowym stężeniu 200 mg białka/ml.
Próby wiązania 3H-prazosyny przeprowadzono z użyciem buforu Tris-HCl 50 mM, pH 7,4. W celu przeprowadzenia prób podstawiania użyto 0,2 nM 3H-prazosyny i niespecyficzne wiązanie określono z użyciem 100 mM chlorpromazyny. Inkubację prowadzono przez 30 minut w temperaturze pokojowej, a próbę przerwano poprzez przesączenie na sączkach z włókna szklanego Whatmann GF/B (Unifilter-96, Canberra Packard S.A., ZOrich, Szwajcaria). Sączki przemyto 5-krotnie zimnym buforem. Radioaktywność pozostałości na sączku zliczono z użyciem licznika scyntylacyjnego Packard Top-count microplate po dodaniu 40 ml środka microscint 40 (Canberra Packard S.A., ZOrich, Szwajcaria). Działanie związków określono z użyciem roztworów związków o co najmniej 8 stężeniach i z co najmniej jednorazowym powtórzeniem. Uśrednione znormalizowane wartości analizowano z użyciem programu obliczeniowego metodą regresji nielinioweji uzyskano wartości IC50z ich względnym górnym i dolnym przedziałem ufności 95% (RS1, BBN, USA).
Tak określona aktywność związków z przykładów 1-3i 6 według wynalazku wyniosła 0,0110,024 (mM), jak podano w powyższej tabeli.
Metoda3
Metody badania hamowania kanałów K+ hERG
Komórki CHO trwale transfekowano wektorem ekspresji pcD-NA3-hERG zawierającym kasetę SV40-neo, dla umożliwienia selekcji. Komórki wysiano w cienkiej warstwie na płytkach 35 mm i stosowanowpróbieelektrofizjologicznejwciągunastępnych 1/2-3dni.
W trakcie trwania próby komórki stale zalewano pozakomórkowym roztworem soli fizjologicznej zawierającym (mM): NaCl 150, KCl10, MgCl2 1, CaCl2 3, HEPES 10 (pH = 7,3 poprzez dodanie
NaOH). W celu przygotowania 10 mM roztworu podstawowego badanego związku użyto czystego
DMSO. Roztwór do badań przygotowano przez 1000-krotne rozcieńczenie roztworu podstawowego pozakomórkowym roztworem soli fizjologicznej. Szklane mikropipety do rejestracji zachowania całych
PL 196 053 B1 komórek techniką „patch-clamp” napełniono (mM): KCl 110, BAPTA 10, HEPES 10, MgCl2 4,5, Na2ATP 4, Na2-fosfokreatyna 20, kinaza kreatynowa 200 mg/ml (pH =7,3 poprzez dodanie KOH).
W celu przeprowadzenia prób zastosowano technikę „patch-clamp” dla układu całych komórek. Komórki przyłączono do potencjału utrzymującego -80 mV i cyklicznie (0,1 Hz) pobudzano impulsami napięciowymi obejmującymi 1 sekundową depolaryzację kondycjonującą do 20 mV, która bezpośrednio poprzedzała trwającą 50 ms hiperpolaryzację do -120 mV. Prąd membranowy rejestrowano przez co najmniej 3 minuty (18 bodźców), przed użyciem związku (kontrola), po czym przez kolejne dwa 3-minutowe przedziały czasowe w obecności związku w dwóch różnych stężeniach. Amplitudy prądu Itest) pod koniec każdego przedziału po dodaniu związku podzielono przez średnią amplitudę prądu (Ikontrolne) w wyjściowym okresie kontrolnym dla obliczenia działania związku w procentach:
działanie (%)= (1-Itest/Ikontrolne) 100.
Wybierano stężenia związku w obszarze jednej dekady (zwykle 1 i 10 mM) wokół przewidywanego stężenia hamującego w 50% (IC50). Jeśli po pierwszej próbie okazało się, że wartość IC50 jest poza zakresem dwóch wybranych stężeń, stężenia zmieniano, tak aby w następnych próbach obejmowały one wartość IC50. Związek badano na co najmniej 3 komórkach. Następnie oceniano jego wartość IC50 na podstawie wszystkich wartości zależności działania od stężenia drogą nieliniowej regresji z wykorzystaniem funkcji działanie = 100/(1 - IC50/stężenie)Hill).
Związków w stężeniach większych niż 10 mM nie badano. Jeżeli okazało się, że związek w stężeniu 10 mM wykazywał mniej niż 50% działanie, to wartości IC50 określano jako „>10 mM”, a związek charakteryzowano przez średnie działanie stwierdzone przy stężeniu 10 mM.
Opisane związki o wzorze I i ich sole, wraz z farmaceutycznie obojętnymi zaróbkami można formułować w typowe farmaceutyczne postacie dawkowane, np. w przypadku podawania doustnego i pozajelitowego, ze zwykłymi farmaceutycznymi substancjami pomocniczymi, np. obojętnymi nośnikami organicznymi lub nieorganicznymi, takimi jak woda, żelatyna, laktoza, skrobia, stearynian magnezu, talk, oleje roślinne, żywice, poli(glikole alkilenowe) itp. Przykładami środków farmaceutycznych w postaci stałej są tabletki, czopki, kapsułki, a przykładami środków w postaci ciekłej są roztwory, suspensje lub emulsje. Do farmaceutycznych substancji pomocniczych należą konserwanty, stabilizatory, środki zwilżające lub emulgujące, sole zmieniające ciśnienie osmotyczne lub działające jako bufory. Środki farmaceutyczne mogą również zawierać inne terapeutycznie czynne substancje.
Dawki dzienne podawanych związków o wzorze I różnią się w zależności od konkretnego podawanego związku, wybranej drogi podawania i pacjenta. Do przykładowych sposobów podawania związków o wzorze I należą podawanie doustne i pozajelitowe. Doustny preparat związku o wzorze I korzystnie jest podawany dorosłemu człowiekowi w dawce 1 - 1000 mg dziennie. Pozajelitowy preparat związku o wzorze I korzystnie jest podawany dorosłemu człowiekowi w dawce 5 - 500 mg dziennie.
Wynalazek bliżej ilustrują poniższe przykłady.
P r zyk ł a d 1
4-[2-(4-Benzylopiperydyn-1-ylo)etanosulfonylo]fenol
Do roztworu 40,0 g 4-(2-chloroetanosulfonylo)fenolu (181 mmoli) w 600 ml CH2Cl2 dodano 69,9 g 4-benzylopiperydyny (399 mmoli). Po mieszaniu przez 16 godzin w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną zatężono do 100 ml i bezpośrednio oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (CH2Cl2/MeOH/NH3 19/1/0,1). Po rekrystalizacji z mieszaniny octan etylu/heksan (2:1) otrzymano 25 g produktu (70 mmoli, 38%).
MS: m/e= 360,2 (M+H+).
Chlorowodorek 4-[2-(4-benzylopiperydyn-1-ylo)etanosulfonylo]fenolu (1:1)
Do roztworu 1,15 g 4-[2-(4-benzylopiperydyn-1-ylo)etanosulfonylo]fenolu (3,2 mmola) w EtOH (5 ml) dodano etanolowego roztworu HCl (2,6 ml, 1,46 M, 3,8 mmola). Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0 - 5°C i mieszano przez 10 minut, a następnie dodano eteru dietylowego aż do wytrącenia się produktu. Po odsączeniu otrzymano 1,14 g produktu (2,9 mmola, 91%) w postaci białej substancji stałej.
MS: m/e= 360,2 (M+H+).
Związki z przykładów 2-8 wytworzono zgodnie z ogólnym sposobem opisanym w przykładzie 1.
P r zyk ł a d 2
4-[2-(4-b-Toliloksypiperydyn-1-ylo)etanosulfonylo]fenol
PL 196 053 B1
Związek tytułowy wytworzono z 4-(2-chloroetanosulfonylo)fenolu i 4-p-toliloksypiperydyny (wytworzonej zgodnie z J. Med. Chem.,1978, 21, 309) z wydajnością 59%, w postaci białej substancji stałej.
MS:m/e= 376,4 (M+H+).
Chlorowodorek 4-[2-(4-p-toliloksypiperydyn-1-ylo)etanosulfonylo]fenolu (1:1)
Związek tytułowy wytworzono z 4-[2-(4-p-toliloksypiperydyn-1-ylo)etanosulfonylo]fenolu z wydajnością 96%, w postaci białej substancji stałej.
MS:m/e= 376,4 (M+H+).
Przykład 3 (-)-(3R,4R)- lub (3S,4S)-4-Benzylo-1-[2-(4-hydroksybenzenosulfonylo)etylo]piperydyn-3-ol
Związek tytułowy wytworzono z 4-(2-chloroetanosulfonylo)fenolu i (3R,4R)- lub (3S,4S)-4-benzylopiperydyn-3-olu z wydajnością 66%, w postaci białej substancji stałej.
MS: m/e = 376,4 (M+H+), [a]20D = -38,87 (c = 1,11, chloroform).
Przykład 4 (+)-(3S,4S)- lub (3R,4R)-4-Benzylo-1-[2-(4-hydroksybenzenosulfonylo)etylo]piperydyn-3-ol
Związek tytułowy wytworzono z 4-(2-chloroetanosulfonylo)fenolu i (3S,4S)- lub (3R,4R)-4-benzylopiperydyn-3-olu z wydajnością 50%, w postaci białej substancji stałej.
MS: m/e = 376,4 (M+H+), [a]20D = +39,81 (c = 1,66, chloroform).
Przykład 5 (3SR,4SR)-4-Benzylo-1-[2-(4-hydroksybenzenosulfonylo)etylo]piperydyn-3-ol
Związek tytułowy wytworzono z 4-(2-chloroetanosulfonylo) fenolu i (3SR,4SR)-4-benzylopiperydyn-3-olu z wydajnością 20%, w postaci białej piany.
MS:m/e= 376,4 (M+H+).
Przykład 6 (-)-(3R,4R)- lub (3S,4S)-1-[2-(4-Hydroksybenzenosulfonylo)etylo]-4-(4-metylobenzylo)piperydyn-3-ol
Związek tytułowy wytworzono z 4-(2-chloroetanosulfonylo)fenolu i (3R,4R)- lub (3S,4S)-4-(4-metylobenzylo)piperydyn-3-olu z wydajnością 51%, w postaci białej piany.
MS: m/e = 390,2 (M+H+), [a]20D = -38,27 (c = 1,02, chloroform).
Przykład 7 (+)-(3S,4S)- lub (3R,4R)-1-[2-(4-Hydroksybenzenosulfonylo)etylo]-4-(4-metylobenzylo)piperydyn-3-ol
Związek tytułowy wytworzono z 4-(2-chloroetanosulfonylo)fenolu i (3S,4S)- lub (3R,4R)-4-(4-metylobenzylo)piperydyn-3-olu z wydajnością 31%, w postaci białej piany.
MS: m/e = 390,3 (M+H+), [a]20D = +39,01 (c = 1,05, chloroform).
Przykład 8 (3SR,4SR)-1-[2-(4-Hydroksybenzenosulfonylo)etylo]-4-(4-metylobenzylo)piperydyn-3-ol
Związek tytułowy wytworzono z 4-(2-chloroetanosulfonylo)fenolu i (3SR,4SR)-4-(4-metylobenzylo)piperydyn-3-oluz wydajnością 30%, w postaci białej substancji stałej.
MS:m/e= 390,3 (M+H+).
Wytwarzanie związków pośrednich
Przykład 9 (3S,4S)- lub (3R,4R)-4-Benzylopiperydyn-3-ol
W 10 ml etanolu rozpuszczono (3S,4S)- lub (3R,4R)-1,4-dibenzylopiperydyn-3-ol (320 mg, 1,1 mmola) i prowadzono uwodornianie w obecności Pd/C (10%, 70 mg) pod ciśnieniem atmosferycznym w 50°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesączono i przemyto etanolem, w wyniku czego otrzymano 205 mg produktu (1,1 mmola, 94%) w postaci białej substancji stałej.
MS: m/e = 191 (M+H+), [a]20D = +42,8 (c= 1,17, chloroform).
Związki z przykładów 10 - 14 wytworzono zgodnie z ogólnym sposobem opisanym w przykładzie 9.
Przykład 10 (3R,4R)- lub(3S,4S)-4-Benzylopiperydyn-3-ol
Związek tytułowy wytworzono z (3R,4R)- lub (3S,4S)-1,4-dibenzylopiperydyn-3-olu z wydajnością 97%, w postaci bezbarwnego oleju.
MS:m/e= 191 (M), [a]20D = -41,1(c= 1,14, chloroform).
PL 196 053 B1
Przykład 11 (3SR,4SR)-4-Benzylopiperydyn-3-ol
Związek tytułowy wytworzono z (3SR,4SR)-1,4-dibenzylopiperydyn-3-olu z wydajnością 88%, w postaci bezbarwnego oleju.
MS: m/e= 191 (M).
Przykład 12 (35.45) -lub(3R,4R)-4-(4-Metylobenzylo)piperydyn-3-ol
Związek tytułowy wytworzono z (3S,4S)- lub (3R,4R)-1-benzylo-4-(4-metylobenzylo)piperydyn-3-oluzwydajnością95%, w postaci bezbarwnego oleju.
MS: m/e = 206,2 (M+H+), [a]20D = +40,2 (c = 0,90, chloroform).
Przykład 13 (3R,4R)-lub(3S,4S)-4-(4-Metylobenzylo)piperydyn-3-ol
Związek tytułowy wytworzono z (3R,4R)-lub (3S,4S)-1-benzylo-4-(4-metylobenzylo)piperydyn3-olu z wydajnością 90%, w postaci bezbarwnego oleju.
MS: m/e = 206,2 (M+H+), [a]20D = -38,1 (c = 0,93, chloroform).
Przykład 14 (3SR,4SR)-4-(4-Metylobenzylo)piperydyn-3-ol
Związek tytułowy wytworzono z (3SR,4SR)-1-benzylo-4-(4-metylobenzylo)piperydyn-3-olu z wydajnością ilościową, w postaci bezbarwnego oleju.
MS:m/e=206,2(M+H+).
Przykład 15 (35.45) -lub(3R,4R)-1,4-Dibenzylopiperydyn-3-ol
Do roztworu 700 mg estru (3S,4S)-1,4-dibenzylopiperydyn-3-ylowego kwasu (R)-3,3,3-trifluoro2-metoksy-2-fenylopropionowego lub estru (3R,4R)-1,4-dibenzylopiperydyn-3-ylowego kwasu (R)-3,3,3-trifluoro-2-metoksy-2-fenylopropionowego (1,4 mmola) w 15 ml etanolu dodano w temperaturze pokojowej 7 ml 4N roztworu NaOH (28 mmoli). Po 16 godzinach mieszaninę reakcyjną wlano do mieszaniny wody i CH2Cl2 w stosunku 1:1 i oddzielono warstwę organiczną. Fazę wodną dwukrotnie wyekstrahowano CH2Cl2 i połączone warstwy organiczne przemyto wodą, wysuszono nad MgSO4 i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 350 mg produktu (12,4 mmola, 88%) w postaci żółtej substancji stałej.
MS: m/e = 281 (M), [a]20D = +45,1 (c = 1,11, chloroform).
Związki z przykładów 16 -18 otrzymano zgodnie z ogólnym sposobem opisanym w przykładzie 15.
Przykład 16 (3R,4R)- lub (3S,4S)-1,4-Dibenzylopiperydyn-3-ol
Związek tytułowy wytworzono z estru (3R,4R)-1,4-dibenzylopiperydyn-3-ylowego kwasu (R)-3,3,3-trifluoro-2-metoksy-2-fenylopropionowego lub estru (3S,4S)-1,4-dibenzylopiperydyn-3-ylowego kwasu (R)-3,3,3-trifluoro-2-metoksy-2-fenylopropionowego z wydajnością 83%, w postaci żółtej substancji stałej.
MS:m/e=281(M),[a]20D = -44,8(c=1,13,chloroform).
Przykład 17 (35.45) -lub (3R,4R)-1-Benzylo-4-(4-metylobenzylo)piperydyn-3-ol
Związek tytułowy wytworzono z estru (3S,4S)-1-benzylo-4-(4-metylobenzylo)piperydyn-3-ylowego kwasu (R)-3,3,3-trifluoro-2-metoksy-2-fenylopropionowego lub estru (3R,4R)-1-benzylo-4-(4-metylobenzylo)piperydyn-3-ylowego kwasu (R)-3,3,3-trifluoro-2-metoksy-2-fenylopropionowego z wydajnością 98%, w postaci żółtego oleju.
MS: m/e = 296,4 (M+H+), [a]20D = +40,7 (c = 1,13, chloroform).
Przykład 18 (3R,4R)-lub (3S,4S)-1-Benzylo-4-(4-metylobenzylo)piperydyn-3-ol
Związek tytułowy wytworzono z estru (3R,4R)-1-benzylo-4-(4-metylobenzylo)piperydyn-3ylowego kwasu (R)-3,3,3-trifluoro-2-metoksy-2-fenylopropionowego lub estru (3S,4S)-1-benzylo-4-(4metylobenzylo)piperydyn-3-ylowego kwasu (R)-3,3,3-trifluoro-2-metoksy-2-fenylopropionowego z wydajnością 92% w postaci bezbarwnego oleju.
MS:m/e=296,4(M+H+),[a]20D = -42,8 (c= 1 ,13, chloroform).
Przykład 19
Ester(3S,4S)-1,4-dibenzylopiperydyn-3-ylowykwasu
PL 196 053 B1 (R)-3,3,3-trifluoro-2-metoksy-2-fenylopropionowego lub ester (3R,4R)-1,4-dibenzylopiperydyn-3-ylowy kwasu (R)-3,3,3-trifluoro-2-metoksy-2-fenylopropionowego
Do roztworu 1,50 g (3SR,4SR)-1,4-dibenzylopiperydyn-3-olu (53 mmole) w 50 ml CH2Cl2 dodano w 0°C 0,515 ml pirydyny (506 mg, 64 mmole), 912 mg dimetyloaminopirydyny (74,6 mmola) i 1,19 ml chlorku (S)-(+)-a-metoksy-a-trifluorometylofenyloacetylu (1,62 g, 64 mmole). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 5 godzin w temperaturze pokojowej, reakcję przerwano poprzez dodanie 50 ml wody i całość mieszano przez 30 minut. Fazę organiczną oddzielono i dwukrotnie przemyto 50 ml nasyconego roztworu NaHCO3. Połączone fazy wodne wyekstrahowano CH2Cl2 i połączone fazy organiczne wysuszono nad MgSO4. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (CH2Cl2/heksan/NH3 50/50/1) i otrzymano 750 mg produktu (15,1 mmola, 28%) w postaci żółtego oleju.
MS: m/e = 498,2 (M+H+), [a]20D = +106,0 (c = 1,02, chloroform).
Związki z przykładów 20 - 22 wytworzono zgodnie z ogólnym sposobem opisanym w przykładzie 19.
P r zyk ł a d 20
Ester (3R,4R)-1,4-dibenzylopiperydyn-3-ylowy kwasu (R)-3,3,3-trifluoro-2-metoksy-2-fenylopropionowego lub ester (3S,4S)-1,4-dibenzylopiperydyn-3-ylowy kwasu (R)-3,3,3-trifluoro-2-metoksy -2-fenylopropionowego
Związek tytułowy wytworzono z (3SR,4SR)-1,4-dibenzylopiperydyn-3-olu i chlorku (S)-(+)-a-metoksy-a-trifluorometylofenyloacetylu z wydajnością 29%, w postaci żółtego oleju.
MS: m/e = 498,3 (M+H+), [a]20D = -65,8 (c = 0,89, chloroform).
P r zyk ł a d 21
Ester (3S,4S)-1-benzylo-4-(4-metylobenzylo)piperydyn-3-ylowy kwasu (R)-3,3,3-trifluoro-2-metoksy-2-fenylopropionowego lub ester (3R,4R)-1-benzylo-4-(4-metylobenzylo)piperydyn-3-ylowy kwasu (R)-3,3,3-trifluoro-2-metoksy-2-fenylopropionowego
Związek tytułowy wytworzono z (3SR,4SR)-4-(4-metylobenzylo)piperydyn-3-olu i chlorku (S)-(+)-a-metoksy-a-trifluorometylofenyloacetylu z wydajnością 33%, w postaci żółtego oleju.
MS: m/e = 512,3 (M+H+), [a]20D = +102,0 (c = 0,98, chloroform).
P r zyk ł a d 22
Ester (3R,4R)-1-benzylo-4-(4-metylobenzylo)piperydyn-3-ylowy kwasu (R)-3,3,3-trifluoro-2-metoksy-2-fenylopropionowego lub ester (3S,4S)-1-benzylo-4-(4-metylobenzylo)piperydyn-3-ylowy kwasu (R)-3,3,3-trifluoro-2-metoksy-2-fenylopropiono-wego
Związek tytułowy wytworzono z (3SR,4SR)-4-(4-metylobenzylo)piperydyn-3-olu i chlorku (S)-(+)-a-metoksy-a-trifluorometylofenyloacetylu z wydajnością 36%, w postaci żółtego oleju.
MS: m/e = 512,4 (M+H+), [a]20D = -63,1 (c = 1,06, chloroform).
P r zyk ł a d 23 (3SR,4SR)-1,4-Dibenzylopiperydyn-3-ol
Do roztworu 9,0 g (SR)-1,4-dibenzylopiperydyn-3-onu (32 mmole) w 200 ml bezwodnego THF wkroplono w -78°C 48 ml K-selectride® (1N roztwór tri-s-butyloborowodorku potasu w THF, 48 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w -70°C, po czym ogrzano do temperatury pokojowej. Reakcję przerwano poprzez dodanie 100 ml roztworu NaHCO3 i fazę wodną dwukrotnie wyekstrahowano octanem etylu (200 ml). Połączone fazy organiczne przemyto wodą (100 ml) i solanką (100 ml). Fazę organiczną wysuszono nad MgSO4, przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano surowy produkt. Po oczyszczeniu metodą chromatografii (octan etylu/heksan 1/2 - 2/1) otrzymano 6,5 g produktu (23 mmole, 72%) w postaci żółtego oleju.
MS: m/e = 281 (M).
Związek z przykładu 24 wytworzono zgodnie z ogólnym sposobem opisanym w przykładzie 23.
P r zyk ł a d 24 (3SR,4SR)-1-Benzylo-4-(4-metylobenzylo)piperydyn-3-ol
Związek tytułowy wytworzono z (SR)-1-benzylo-4-(4-metylobenzylo)piperydyn-3-onu z wydajnością 82%, w postaci pomarańczowego oleju.
MS: m/e = 296,4 (M+H+).
P r zyk ł a d 25 (RS)-1,4-Dibenzylopiperydyn-3-on
Do roztworu 13,5 g estru etylowego kwasu (SR)-1,4-dibenzylo-3-oksopiperydyno-4-karboksylowego (38,4 mmola) w 20 ml etanolu dodano 47,5 ml HCl (37%) i żółty roztwór ogrzewano
PL 196 053 B1 w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 48 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0°C i dodano NaOH aż do osiągnięcia pH 8. Fazę wodną trzykrotnie wyekstrahowano octanem etylu (200 ml) i połączone fazy organiczne przemyto wodą (2 x 100 ml) i solanką (2 x 100 ml). Fazę organiczną wysuszono nad MgSO4, przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 9,8 g produktu (35 mmoli, 91%) w postaci brązowego oleju.
MS: m/e = 279 (M).
Związek z przykładu 26 wytworzono zgodnie z ogólnym sposobem opisanym w przykładzie 25.
Przykład 26 (SR)-1-Benzylo-4-(4-metylobenzylo)piperydyn-3-on
Związek tytułowy wytworzono z estru etylowego kwasu (SR)-1-benzylo-4-(4-metylobenzylo)-3-oksopiperydyno-4-karboksylowego z wydajnością 77%, w postaci brązowego oleju.
MS: m/e = 294 (M+H+).
Przykład 27
Ester etylowy kwasu (SR)-1,4-dibenzylo-3-okso-piperydyno-4-karboksylowego
Do zawiesiny 30,9 g NaH (55%, 772 mmole) w 1000 ml DMF w temperaturze 0 - 5°C dodano w atmosferze argonu w porcjach 115 g chlorowodorku (SR)-N-benzylo-3-okso-4-piperydynokarboksylanu etylu (386 mmoli, dostępnego w handlu). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej, po czym w 0°C dodano roztworu 45,9 ml bromku benzylu (66,0 g, 386 mmoli) w 200 ml DMF. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1,5 godziny w temperaturze pokojowej, po czym w 0 -10°C dodano 200 ml nasyconego roztworu NaHCO3. Objętość mieszaniny reakcyjnej zmniejszono do 500 ml i dodano 1000 ml wody. Fazę wodną trzykrotnie wyekstrahowano 1000 ml octanu etylu i połączone fazy organiczne przemyto wodą (3 x 200 ml) i solanką (3 x 200 ml). Fazę organiczną wysuszono nad MgSO4, przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (mieszanina octan etylu/heksan 1/8, a następnie 1/4) i otrzymano 101 g produktu (290 mmoli, 75%) w postaci brązowego oleju.
MS: m/e = 352,4 (M+H+).
Związek z przykładu 28 wytworzono zgodnie z ogólnym sposobem opisanym w przykładzie 27.
Przykład 28
Ester etylowy kwasu (SR)-1-benzylo-4-(4-metylobenzylo)-3-okso-piperydyno-4-karboksylowego
Związek tytułowy wytworzono z chlorowodorku (SR)-N-benzylo-3-okso-4-piperydynokarboksylanu i bromku 4-metylobenzylu z wydajnością 73%, w postaci brązowego oleju.
MS: m/e = 366,4 (M+H+).
Przykład 29
4-(2-Chloroetanosulfonylo)fenol
Do roztworu 4,6 g 4-(2-chloroetylosulfanylo)fenolu (24,4 mmola) w 100 ml MeOH w temperaturze pokojowej dodano 22,5 g oxone® (36,6 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej, po czym ją przesączono i substancję stałą przemyto MeOH. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i roztwór dwukrotnie przemyto wodą. Połączone fazy wodne dwukrotnie wyekstrahowano octanem etylu. Połączone fazy organiczne wysuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (mieszanina octan etylu/heksan, 1/3) i otrzymano 4,6 g produktu (20,9, 86%) w postaci białej substancji stałej.
MS: m/e = 220 (M).
Przykład 30
4-(2-Chloroetylosulfanylo)fenol
Do roztworu 5,0 g 4-(2-hydroksyetylosulfanylo)fenolu (29 mmoli) w 100 ml CH2Cl2 w 0°C dodano 2,6 ml pirydyny (32,3 mmola) i 2,34 ml SOCl2 (32,3 mmola), rozpuszczonych w 10 ml CH2Cl2. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej, po czym reakcję przerwano poprzez dodanie wody. Fazę organiczną oddzielono i przemyto dwukrotnie nasyconym roztworem NaHCO3. Połączone fazy wodne wyekstrahowano dwukrotnie CH2Cl2, a połączone warstwy organiczne wysuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 4,6 g produktu (24,3 mmola, 83%) w postaci żółtego oleju.
MS: m/e = 188 (M).
Przykład 31
4-(2-Hydroksyetylosulfanylo)fenol
PL 196 053 B1
Do roztworu 10,9 g 4-hydroksytiofenolu (87 mmoli) w 200 ml MeOH w 0 - 5°C dodano 87ml 1N roztworu NaOH (87 mmoli). Po mieszaniu mieszaniny reakcyjnej przez 10 minut dodano 6,1 ml bromoetanolu (86 mmoli) rozpuszczonego w 100 ml MeOH. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej, po czym metanol częściowo usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość wlano do mieszaniny octanu etylu i nasyconego roztworu NaHCO3 w stosunku 1:1, fazę organiczną oddzielono i wysuszono nad MgSO4, przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (mieszanina octan etylu/heksan 3/2 - 2/1) i otrzymano 13,4 g produktu (78,7 mmola, 91%) w postaci białej substancji stałej.
MS: m/e = 170 (M).
P r zyk ł a d A
Preparat w postaci tabletek (granulacja na mokro)
Składniki mg/tabletkę
1. Substancja czynna 5 25 100 500
2. Bezwodna laktoza DTG 125 105 30 150
3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30
4. Celuloza mikrokrystaliczna 30 30 30 150
5. Stearynian magnezu 1 1 1 1
Ogółem: 167 167 167 831
Sposób wytwarzania
1. Składniki 1, 2,3i 4 miesza się, po czym granuluje z użyciem oczyszczonej wody.
2. Granulat suszy się w 50°C.
3. Granulat miele się w odpowiednim urządzeniu do mielenia.
4. Dodaje się składnik 5 i całość miesza się przez 3 minuty, po czym sprasowuje z użyciem odpowiedniej prasy.
Preparat w postaci kapsułek
Składniki mg/kapsułkę
1. Substancja czynna 5 25 100 500
2. Bezwodna laktoza 159 123 148 -
3. Skrobia kukurydziana 25 35 40 70
4. Talk 10 15 10 25
5. Stearynian magnezu 1 2 2 5
Ogółem: 200 200 300 600
Sposób wytwarzania
1. Składniki 1, 2i 3 miesza się w odpowiednim mieszalniku przez 30 minut. 2. Dodaje się składniki 4 i 5i całość miesza się przez 3 minuty.
3. Napełnia się odpowiednie kapsułki.
Preparat w postaci tabletek (granulacja na mokro)
Składniki mg/tabletkę
1. Substancja czynna 5 25 100 500
2. Bezwodna laktoza 125 105 30 150
3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30
4. Celuloza mikrokrystaliczna 30 30 30 150
5. Stearynian magnezu 1 2 2 5
Ogółem: 167 167 167 835
Sposób wytwarzania
1. Składniki 1, 2,3i 4 miesza się, po czym granuluje z użyciem oczyszczonej wody.
2. Granulat suszy się w 50°C.
3. Granulat miele się w odpowiednim urządzeniu do mielenia.
4. Dodaje się składnik 5 i całość miesza się przez 3 minuty, po czym sprasowuje z użyciem odpowiedniej prasy.

Claims (15)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodne etanosulfonylopiperydyny o ogólnym wzorze
    HO
    R' w którym
    R1 oznacza atom wodoru lub hydroksyl;
    R2 oznacza atom wodoru lub metyl; a
    X oznacza -O- lub -CH2-;
    oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.
  2. 2. Związek o wzorze I według zastrz. 1, którym jest 4-[2-(4-benzylopiperydyn-1-ylo)etanosulfonylo]fenol.
  3. 3. Związek o wzorze I według zastrz. 1, którym jest 4-[2-(4-p-toliloksypiperydyn-1-ylo)etanosulfonylo]fenol.
  4. 4. Związek o wzorze I według zastrz. 1, którym jest (-)-(3R,4R)- lub (3S,4S)-4-benzylo-1-[2-(4-hydroksybenzenosulfonylo)etylo]piperydyn-3-ol.
  5. 5. Związek o wzorze I według zastrz. 1, którym jest (+)-(3S,4S)- lub (3R,4R)-4-benzylo-1-[2-(4-hydroksybenzenosulfonylo)etylo]piperydyn-3-ol.
  6. 6. Związek o wzorze I według zastrz. 1, którym jest (3RS,4RS)-4-benzylo-1-[2-(4-hydroksybenzenosulfonylo)etylo]piperydyn-3-ol.
  7. 7. Związek o wzorze I według zastrz. 1, którym jest (-)-(3R,4R)- lub (3S,4S)-1-[2-(4-hydroksybenzenosulfonylo)etylo]-4-(4-metylobenzylo)piperydyn-3-ol.
  8. 8. Związek o wzorze I według zastrz. 1, którym jest (+)-(3R,4R)- lub (3S,4S)-1-[2-(4-hydroksybenzenosulfonylo)etylo]-4-(4-metylobenzylo)piperydyn-3-ol.
  9. 9. Związek o wzorze I według zastrz. 1, którym jest (3RS,4RS)-1-[2-(4-hydroksybenzenosulfonylo)etylo]-4-(4-metylobenzylo) piperydyn-3-ol.
  10. 10. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera pochodną etanosulfonylopiperydyny o ogólnym wzorze I określoną w zastrz. 1, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem.
  11. 11. Sposób wytwarzania pochodnych sulfonyloetylopiperydyny o ogólnym wzorze I określonych w zastrz. 1, znamienny tym, że
    a) związek o wzorze
    o.
    .0
    Cl
    HO poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze
    HN
    II
    R' z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze I
    III
    X
    PL 196 053 B1 przy czym w tych ogólnych wzorach X, R1 i R2 mają znaczenie podane w zastrz. 1, oraz w razie potrzeby
    b) otrzymany związek o wzorze I przeprowadza się w farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami,
    c) oraz, w razie potrzeby, mieszaninę racemiczną przeprowadza się w składniki enancjomeryczne, z wytworzeniem optycznie czystych związków.
  12. 12. Pochodna etanosulfonylopiperydyny o ogólnym wzorze I określona w zastrz. 1 do stosowania jako lek.
  13. 13. Zastosowanie pochodnej etanosulfonylopiperydyny o ogólnym wzorze I określonej w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia choroby wybranej z grupy obejmującej ostre postacie neurodegeneracji, przewlekłe postacie neurodegeneracji, neurodegenerację związaną z infekcjami bakteryjnymi lub wirusowymi, schizofrenię, lęk, depresję i ostry/przewlekły ból.
  14. 14. Zastosowanie według zastrz. 13, w którym choroba jest wybrana spośród ostrych postaci neurodegeneracji spowodowanych udarem lub urazem mózgu.
  15. 15. Zastosowanie według zastrz. 13, w którym przewlekłe postacie neurodegeneracji są wybrane spośród choroby Alzheimera, choroby Parkinsona, choroby Huntingtona i ALS (stwardnienia zanikowego bocznego).
PL00352723A 1999-06-08 2000-05-31 Pochodne etanosulfonylopiperydyny, środek farmaceutyczny, sposób wytwarzania pochodnych etanosulfonylopiperydyny i ich zastosowanie PL196053B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99111126 1999-06-08
PCT/EP2000/004953 WO2000075109A1 (en) 1999-06-08 2000-05-31 Ethanesulfonyl-piperidine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL352723A1 PL352723A1 (pl) 2003-09-08
PL196053B1 true PL196053B1 (pl) 2007-11-30

Family

ID=8238316

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL00352723A PL196053B1 (pl) 1999-06-08 2000-05-31 Pochodne etanosulfonylopiperydyny, środek farmaceutyczny, sposób wytwarzania pochodnych etanosulfonylopiperydyny i ich zastosowanie

Country Status (38)

Country Link
US (1) US6310213B1 (pl)
EP (1) EP1189886B1 (pl)
JP (1) JP3645856B2 (pl)
KR (1) KR100571162B1 (pl)
CN (1) CN1142141C (pl)
AR (1) AR024282A1 (pl)
AT (1) ATE315025T1 (pl)
AU (1) AU770787B2 (pl)
BR (1) BR0011419A (pl)
CA (1) CA2376091C (pl)
CO (1) CO5160328A1 (pl)
CZ (1) CZ299483B6 (pl)
DE (1) DE60025348T2 (pl)
DK (1) DK1189886T3 (pl)
EG (1) EG26101A (pl)
ES (1) ES2254183T3 (pl)
GC (1) GC0000256A (pl)
GT (1) GT200000089A (pl)
HK (1) HK1046412B (pl)
HR (1) HRP20010885B1 (pl)
HU (1) HU228591B1 (pl)
IL (2) IL146750A0 (pl)
JO (1) JO2260B1 (pl)
MA (1) MA26797A1 (pl)
MX (1) MXPA01012585A (pl)
MY (1) MY128818A (pl)
NO (1) NO320613B1 (pl)
PA (1) PA8496601A1 (pl)
PE (1) PE20010218A1 (pl)
PL (1) PL196053B1 (pl)
RS (1) RS50033B (pl)
RU (1) RU2242464C2 (pl)
SI (1) SI1189886T1 (pl)
TN (1) TNSN00125A1 (pl)
TR (1) TR200103532T2 (pl)
TW (1) TWI254043B (pl)
WO (1) WO2000075109A1 (pl)
ZA (1) ZA200109706B (pl)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1136475T3 (da) 2000-03-22 2004-12-27 Hoffmann La Roche Piperidin- og piperazinderivater til anvendelse i behandlingen af Alzheimer
JP4219590B2 (ja) 2000-04-20 2009-02-04 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ピロリジン及びピペリジン誘導体並びに神経変性障害の治療のためのこれらの使用
US6407235B1 (en) 2000-08-21 2002-06-18 Hoffmann-La Roche Inc. Prodrug acid esters of [2-(4-benzyl-3-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethansulfonyl]phenol
US20050260577A1 (en) * 2000-10-09 2005-11-24 Kay Double Detection of neurodegenerative disorders
US6951875B2 (en) * 2001-10-29 2005-10-04 Hoffmann-La Roche Inc. Conjugated aromatic compounds with a pyridine substituent
US7005432B2 (en) * 2002-05-16 2006-02-28 Hoffman-La Roche Inc. Substituted imidazol-pyridazine derivatives
NZ588698A (en) * 2008-03-27 2012-06-29 Evotec Neurosciences Gmbh Methods for treating disorders using nmda nr2b-subtype selective antagonist
AU2012284127A1 (en) * 2011-07-18 2013-05-02 Adolor Corporation Processes for the preparation of peripheral opioid antagonist compounds and intermediates thereto

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4410822A1 (de) * 1994-03-24 1995-09-28 Schering Ag Neue Piperidin-Derivate
ZA9610745B (en) * 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Subsituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
TW498067B (en) * 1996-07-19 2002-08-11 Hoffmann La Roche 4-hydroxy-piperidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
IL146750A0 (en) 2002-07-25
HK1046412B (zh) 2004-07-09
AR024282A1 (es) 2002-09-25
RS50033B (sr) 2008-11-28
TNSN00125A1 (fr) 2005-11-10
EP1189886B1 (en) 2006-01-04
HRP20010885A2 (en) 2004-02-29
NO20015920D0 (no) 2001-12-04
AU5218100A (en) 2000-12-28
DE60025348T2 (de) 2006-08-24
PA8496601A1 (es) 2001-12-14
GT200000089A (es) 2001-11-29
CA2376091C (en) 2006-03-14
EP1189886A1 (en) 2002-03-27
ZA200109706B (en) 2003-02-26
DK1189886T3 (da) 2006-05-15
PL352723A1 (pl) 2003-09-08
IL146750A (en) 2006-12-10
CZ299483B6 (cs) 2008-08-13
CN1354745A (zh) 2002-06-19
YU86501A (sh) 2004-09-03
CA2376091A1 (en) 2000-12-14
US6310213B1 (en) 2001-10-30
GC0000256A (en) 2006-11-01
RU2242464C2 (ru) 2004-12-20
HUP0201916A3 (en) 2003-05-28
KR100571162B1 (ko) 2006-04-17
HK1046412A1 (en) 2003-01-10
NO320613B1 (no) 2005-12-27
EG26101A (en) 2013-02-17
CO5160328A1 (es) 2002-05-30
JP3645856B2 (ja) 2005-05-11
NO20015920L (no) 2001-12-04
JO2260B1 (en) 2004-10-07
BR0011419A (pt) 2002-02-26
ATE315025T1 (de) 2006-02-15
KR20020008850A (ko) 2002-01-31
WO2000075109A1 (en) 2000-12-14
PE20010218A1 (es) 2001-02-28
TR200103532T2 (tr) 2002-05-21
MA26797A1 (fr) 2004-12-20
JP2003501415A (ja) 2003-01-14
CZ20014349A3 (cs) 2002-05-15
HRP20010885B1 (en) 2010-07-31
HUP0201916A2 (en) 2002-10-28
CN1142141C (zh) 2004-03-17
AU770787B2 (en) 2004-03-04
TWI254043B (en) 2006-05-01
ES2254183T3 (es) 2006-06-16
DE60025348D1 (de) 2006-03-30
SI1189886T1 (sl) 2006-04-30
MY128818A (en) 2007-02-28
MXPA01012585A (es) 2002-04-10
HU228591B1 (hu) 2013-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6790854B2 (en) Diphenylalkylamine derivatives useful as opioid receptor agonists
US6432985B2 (en) Neuroprotective substituted piperidine compounds with activity as NMDA NR2B subtype selective antagonists
EP1760079A1 (en) Compounds as cor5 antagonists
CA2369695A1 (en) Agent for treating neuropathic pain
US20050148583A1 (en) Phenoxyalkylamine derivatives useful as opioid delta receptor ligands
PL196053B1 (pl) Pochodne etanosulfonylopiperydyny, środek farmaceutyczny, sposób wytwarzania pochodnych etanosulfonylopiperydyny i ich zastosowanie
KR19980063726A (ko) 4-하이드록시-피페리딘 유도체
CZ289789B6 (cs) 1-Fenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridiny pro léčení Alzheimerovy choroby