CZ299483B6 - Ethansulfonyl-piperidinové deriváty, zpusob jejich prípravy a použití a léciva s jejich obsahem - Google Patents

Ethansulfonyl-piperidinové deriváty, zpusob jejich prípravy a použití a léciva s jejich obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ299483B6
CZ299483B6 CZ20014349A CZ20014349A CZ299483B6 CZ 299483 B6 CZ299483 B6 CZ 299483B6 CZ 20014349 A CZ20014349 A CZ 20014349A CZ 20014349 A CZ20014349 A CZ 20014349A CZ 299483 B6 CZ299483 B6 CZ 299483B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
disease
compound
formula
derivatives
neurodegeneration
Prior art date
Application number
CZ20014349A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20014349A3 (cs
Inventor
Alanine@Alexander
Burner@Serge
Buettelmann@Bernd
Neidhart@Marie-Paule Heitz
Jaeschke@Georg
Pinard@Emmanuel
Wyler@René
Original Assignee
F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann-La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann-La Roche Ag
Publication of CZ20014349A3 publication Critical patent/CZ20014349A3/cs
Publication of CZ299483B6 publication Critical patent/CZ299483B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/54—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Ethansulfonyl-piperidinové deriváty obecného vzorce I, kde R.sup.1.n. znamená atom vodíku nebo hydroxyskupinu; R.sup.2.n. znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu; X znamená -O- nebo -CH.sub.2.n.-; a jejich farmaceuticky prijatelné adicní soli s kyselinou. Lécivo, které obsahuje jeden nebo více derivátu obecného vzorce I a farmaceuticky inertnípomocné látky pro lécbu nemoci, zejména pro lécbunemocí zahrnujících akutní formy neurodegenerace zpusobené napríklad mrtvicí nebo mozkovým traumatem; chronické formy neurodegenerace, jako jsou napríklad Alzeimerova nemoc, Parkinsonova nemoc, Huntingtonova nemoc nebo ALS (amyotropická laterální skleróza); neurodegenerace spojená s bakteriálními nebo virovými infekcemi; a nemoci, jako je schizofrenie, úzkost, deprese a akutní nebo chronická bolest. Zpusob prípravy techto derivátu a jejich použití pri výše uvedených farmaceutických aplikacích.

Description

Oblast techniky
Vynález se týká určitých dále definovaných ethansulfonylpiperidinových derivátů a léčiv s jejich obsahem, která jsou vhodná zejména pro léčbu nemocí zahrnujících akutní a chronické formy neurodegenerace. Dále se vynález týká způsobu přípravy těchto derivátů ajejich použití při výše uvedených farmaceutických aplikacích.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká sloučenin obecného vzorce
kde
R1 znamená atom vodíku nebo hydroxyskupinu;
R znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu; a
X znamená -O- nebo -CH2-;
ajejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinou.
Výraz „farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou“ znamená soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina mléčná, kyselina fosforečná, kyselina citrónová, kyselina mravenčí, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina octová, kyselina jantarová, kyselina vinná, kyselina methansulfonová, kyselina-p-toluensulfonová a podobně.
Sloučeniny podle vynálezu se také týkají cis-izomerů.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou NMDA (N-methyl-D-aspartát)-receptorové podtypové selektivní blokátory, které mají klíčovou funkci při modulaci neuronální aktivity a plasticity, čímž se podílejí na zprostředkování procesů ovlivňujících vývoj CNS, jakož i také vytváření schopnosti učení a paměti.
Za patologických podmínek akutních chronických forem je neurodegenerační nadměrná aktivita NMDA receptorů klíčovou okolností zaměřenou na smrt neuronových buněk. NMDA receptory jsou složeny ze dvou subjednotkových rodů, jmenovitě NR-1 (8 různých spojových variant) a NR-2 (A až D) pocházejících z různých genů. Členové dvou subjektových rodů vykazují odlišné rozdělení v různých oblastech mozku. Heteromemí kombinace NR-1 členů s odlišnými NR-2 subjednotkami vedou kNMDA receptorům, mající různé farmakologické vlastnosti. Možné terapeutické indikace pro NMDA receptorové subtypové specifické blokátory zahrnují akutní formy neurodegenerace způsobené například mrtvicí nebo mozkovým traumatem; chronických forem neurodegenerace jako jsou například Alzheimerova nemoc, Parkinsonova nemoc, Huntingtonova nemoc nebo ALS (amyotropní laterální skleróza); neurodegenerace spojená s bakteriálními nebo virovými infekcemi; a nemoci, jako je schizofrenie, pocity úzkosti a deprese a akutní nebo chronická bolest.
Předmětem předkládaného vynálezu jsou nové sloučeniny obecného vzorce I, jejich použití k léčbě nebo profylaxi nemocí způsobených nadměrnou aktivací NMDA receptorových subtypů, zahrnujících akutní formy neurodegenerace způsobené například mrtvicí nebo mozkovým traumatem; chronické formy neurodegenerace jako jsou například Alzheimerova nemoc, Parkinsonova nemoc, Huntingtonova nemoc nebo ALS (amyotropní laterální skleróza); neurodegenerace spojená s bakteriálními nebo virovými infekcemi; a nemoci, jako je schizofrenie, pocity úzkosti a deprese a akutní nebo chronická bolest, použití nových sloučenin a léčiva, která je obsahují.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli jsou genericky, nikoli však specificky známé sloučeniny, popsané ve WO 95/25721. Uvádí se o nich, že vykazují účinky na glutamátový receptor nebo receptor AMPA pro léčbu nemocí souvisejících s těmito receptory. Dále jsou podobné sloučeniny popsány vEP 824 098, ve kterých je piperidinový kruh substituován hydroxyskupinou v poloze 4. O těchto sloučeninách se uvádí, že vykazují účinky na receptor NMDA a že jsou užitečné při léčbě akutních forem neurodegenerace, způsobených například mrtvicí nebo poraněním mozku a chronických forem neurodegenerace, jako jsou Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba ALS (amyotropní laterální skleróza), neurodegenerace spojená s bakteriálními nebo virovými infekcemi a akutní nebo chronickou bolestí.
Z EP 824 098 je známo, že tyto sloučeniny jsou dobrými NMDA receptorovými podtypovými specifickými blokátory, které mají vysokou afinitu k receptorům obsahující podjednotku NR2B a nízkou aktivitu k receptorům, které obsahují podjednotku NR2A.
Aktivita vůči cti-adrenergním receptorům je také nízká a sloučeniny jsou aktivní in vivo vůči audiogenním záchvatům u myší v nízkém rozsahu mg/kg. Co je důležité, tyto sloučeniny jsou neuroprotektivní u zvířecího modulu mrtvice, jmenovitě při permanentní okluzi střední mozkové artérie. Nicméně, in vitro a in vivo kardiotoxicitní studie ukázaly, že tyto sloučeniny mají náchylnost prodlužovat srdeční akční potenciál in vitro a následně „QT“-interval in vivo a tak mají potenciální náchylnost produkovat srdeční arytmii. Schopnost takových sloučenin prodlužovat srdeční akční potenciál byla identifikována jako důsledek působení draslíkového kanálku typu hERG, který je důležitý pro repolarizaci akčního potenciálu u lidí a ostatních druhů a většina sloučenin, o kterých je známo, že prodlužuje QT interval u lidí je aktivní při blokování tohoto kanálku. Tak sloučeniny známé ve stavu techniky blokují heterologně rekombinantní lidské ERG draslíkové kanálky.
Nyní bylo s překvapením zjištěno, že následující sloučeniny vzorce I
4-[-2-(4-benzylpiperidin-l-yl)ethansulfonyl]fenol (1),
4-[-2-(4-p-tolyloxypiperidin-l-yl)ethansulfonyl]fenol (2), (-) (-) (3R,4R)- nebo (3S,4S)-4-benzyl-l-[2-(4-hydroxybenzensulfonyl)ethyl|piperidin-3-ol (3) , (+) (-) (3S,4S)— nebo (3R,4R)-4-benzyI-l-[2-(4-hydroxybenzensulfonyl)ethyl]piperidin-3-ol (4) , (3RS,4RS)-4-benzyl-l-[2-(4-hydroxybenzensulfonyl)ethyl]piperidin-3-ol (5), (-)-(3 R,4R)- nebo (3S,4S)-l-[2-(4-hydroxybenzensulfonyl)ethyl]-4-(4-methylbenzyl)piperidin—3—ol (6), (+)-(3 R,4R)-nebo (3S,4S)-l-[2-(4-hydroxybenzensuIfonyl)ethyl]-4-(4-methyIbenzyl)piperidin—3—ol (7) a (3RS,4RS)-l-[2-(4-hydroxybenzensulfonyl)ethyl]^l-(4-methylbenzyl)piperidin-3-ol (8) jsou selektivní antagonisty podtypu NR2B NMDA, přičemž sdílejí vysoce specifické, podtypové selektivní blokující vlastnosti sloučenin známých ze stavu techniky, například l-[2-(4-hydroxyCZ 299483 B6 fenoxy)ethyl]-4-(4-methylbenzyl)piperidin-3-olu (9) a jsou neuroprotektanty in vivo, jsou méně aktivní jako blokátory hERG draslíkových kanálků a tak mají pravděpodobně mnohem menší proarytmické účinky u lidí.
V následující tabulce je demonstrována vysoká selektivita sloučenin podle předkládaného vynálezu.
Profil selektivity antagonistů selektivního podtypu NR2B NMDA
Sloučenina Inhibice vazby Ro IC50 (μΜ) [3H]- 25-6981 a Inhibice vazby [3H]— Prazosin IC50 (gM)b NMDA NR1+ NR2B ICso (μΜ)c NMDA NR1 + NR2A ic50 ípM)c i.c.v. NMDA EDso IC50 (pM)d hERG IC50 (pM)e
(9) porovnání EP 824098 0,010 3,5 0,003 >100 2,3 0,69
(1) 0, 018 42 <0, 01 >10 1,1 4, 0
(2) 0,024 16 <0,01 >10 0, 84 4,7
(3) 0, 014 55 0,038 >10 3,8 >10
(6) 0, 011 88 0, 008 >10 2,2 3, 7
a Inhibice vazby [3H]-Ro-25-691 indikuje afinitu receptorů obsahujících podjednotku NR2B NMDA.
b Inhibice vazby [3H]-Prazosin indikuje afinitu vůči oti-adrenergním receptorům c Inhibice NR1+NR2B a NMDA NR1+NR2 indikuje schopnost blokovat selektivně rekombinantní NMDA receptorové podtypy vylučované v Xenopus oocytes.
d Indikuje sílu v mg/kg i.v. blokovat i.c.v. NMDA-indukovanou konvulzi u myší.
e Indikuje sílu pro blokování rekombinantních lidských ERG draslíkových kanálků vylučovaných v savčí buněčné linii (chinese hamster ovary cells, CHO).
Nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli se mohou připravit metodami známými ve stavu techniky, například postupy popsanými dále, které zahrnují
a) reakci sloučeniny obecného vzorce °V°
ΓΥ 'cr se sloučeninou vzorce íYTf lli na sloučeninu vzorce
O. Ό
HO
R· kde substituenty jsou popsány shora, a je-li to žádoucí,
b) konverzi získané sloučeniny obecného vzorce I na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou, a je-li to žádoucí
c) konverzi racemické směsi na její enantiomemí složky za získání opticky čistých sloučenin.
V souladu s postupovou variantou a) se 4-(2-chlorethansulfonyl)fenol rozpustí v methylenchloridu a přidá se sloučenina obecného vzorce III, například 4-p-tolyloxypiperidin, 4-benzylpiperidin, (3R,4R)- nebo (3S,4S)-4-benzylpiperidin-3-ol, (3R, 4R)- nebo (3S,4S)-4-(methylbenzyl)piperidin-3-ol v přítomnosti ethylaminu nebo přebytku piperidinu a roztok se míchá několik hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se čistí chromatografií přes silikagel.
Kyselé adiční soli sloučeniny obecného vzorce I jsou zejména vhodné pro farmaceutické použití.
Následující schémata 1 až 3 popisují přípravu sloučenin obecného vzorce I a sloučenin obecných vzorců XIII, XIV a VIII, které jsou meziprodukty. Výchozí materiály vzorců V a XV jsou známé sloučeniny nebo se mohou připravit postupy známými ve stavu techniky.
Schéma 1
Příprava sulfonových derivátů a jejich solí
HO
SH
OH
HO (V)
NEts, 0 až 3 ekviv, 20 - 66 %
NaOH. MeOH 91% H°
Cl
OH (VI)
SOCli, t.m. 83% oxone™, t.m.
8S% HO
Cl (VII)
CL 299483 B6
Schéma 2
Příprava enantiomemě čistých 3-hydroxybenzylpiperidinů
Schéma 3
Příprava hydroxybenzylpiperidinových derivátů
Podrobný popis shora uvedených postupů je popsán v příkladech 1 až 31.
Jak bylo uvedeno dříve, sloučeniny obecného vzorce I ajejich farmaceuticky přijatelné soli vykazují cenné farmakodynamické vlastnosti. Jsou NMDA receptorové podtypové selektivní blokátory, které mají klíčovou funkci při modulaci neuronální aktivity a plasticity, čímž se podílejí na zprostředkování procesů ovlivňujících vývoj CNS, jakož i také vytváření schopnosti učení a paměti.
Sloučeniny byly zkoumány podle testů uvedených dále
Metoda 1
3H-Ro 25-6981 vázání (Ro 25-6981 je [R-(R*,S*)]-a-(4-hydroxyfenyl)-p-methyM-(fenylmethyl)-1 -piperidinpropanol)
Použije se albínů krysích samců Fůllisdorf o hmotnosti 150 až 200 g. Membrány se připraví homogenizací celého mozku minus cerebellum a medulla oblongata s Polytronem (počet otáček 10 000/min., 30 sekund) v 25 objemech studeného Tris-HCl 50 mM, EDTA 10 mM, pH 7,1 jako pufru. Homogenizát se odstřeďuje při 48 000 g 10 minut při teplotě 4 °C. Pelety se resuspendují za použití Polytronu ve stejném objemu pufru a homogenizát se inkubuje 10 minut při teplotě 37 °C. Po odstředění se pelety zhomogenizují v tomtéž pufru a zmrazí se na teplotu -80 °C na nejméně 16 hodin, avšak ne déle než 10 dní. K vazební zkoušce se homogenizát nechá roztát na teplotu 37 °C, odstředí se a pelety se promyjí třikrát jako shora studeným pufrem Tris-HCl 5 mM, hodnota pH 7,4. Konečné pelety se resuspendují v tomtéž pufru a použije se jich v konečné koncentraci 200 pg proteinu/ml.
Vazební pokusy 3H-Ro 25-6981 se provedou pomocí pufru Tris-HCl 50 mM, hodnota pH 7,4. K vytěsňovacímu pokusu se použije 5 mM 3H-Ro 25 6981 a nespecifická vazba se měří pomocí 10 μΜ tetrahydroizochinolinu a zpravidla v množství 10 % se zřetelem na celek. Inkubační doba jsou 2 hodiny při teplotě 4 °C a zkouška se ukončí filtrací na filtrech Whatmann GF/B se skleněnými vlákny (Unifilter-96, Packard, Zůrich, Švýcarsko). Filtry se promyjí pětkrát studeným pufrem. Radioaktivita filtru se změří scintilačním čítačem Packard Top-count na mikrodestičce po přidání 40 ml microscint 40 (Camberra Packard S.A. Zůrich, Švýcarsko.
Účinky sloučenin se změří za pomoci minimálně 8 koncentrací a opakují se alespoň jednou. Shrnuté normalizované hodnoty se analyzují pomocí nelineárního regresního výpočetního programu, který poskytuje hodnoty IC50 s jejich relativní homí a dolní 95% konfidenční mezí (RS1,BBN, USA).
Metoda 2
Vazba 3H-Prazosinu
Použije se albínů krysích samců Fúllisdorf o hmotnosti 150 až 200 g. Membrány se připraví homogenizací celého mozku minus cerebellum a medulla oblongata s Polytronem (počet otáček 10 000/min., 30 sekund) v 25 objemech studeného Tris-HCl 50 mM, EDTA 10 mM, pH 7,1 jako pufru. Homogenizát se odstřeďuje při 48 000 g 10 minut při teplotě 4 °C. Pelety se resuspendují za použití Polytronu ve stejném objemu pufru a homogenizát se inkubuje 10 minut při teplotě 37 °C. Po odstředění se pelety zhomogenizují v tomtéž pufru a zmrazí se na teplotu -80 °C na nejméně 16 hodin, avšak ne déle než 10 dní. K vazební zkoušce se homogenizát nechá roztát na teplotu 37 °C, odstředí se a pelety se promyjí třikrát jako shora studeným pufrem Tris-HCl 5 mM, hodnota pH 7,4. Konečné pelety se resuspendují v tomtéž pufru a použije se jich v konečné koncentraci 200 pg proteinu/ml.
Vazební pokusy 3H-Prazosin se provedou pomocí pufru Tris-HCl 50 mM, hodnota pH 7,4. K vytěsňovacímu pokusu se použije 0,2 nM 3H-Prazosin a nespecifická vazba se měří pomocí 100 mM chlorpromazinu. Inkubační doba je 30 minut při teplotě místnosti a zkouška se ukončí filtrací na filtrech Whatmann GF/B se skleněnými vlákny (Unifilter-96, Packard, Ziirich, Švýcarsko). Filtry se promyjí pětkrát studeným pufrem. Radioaktivita filtru se změří scintilačním čítačem Packard Top-count na mikrodestičce po přidání 40 ml microscint 40 (Camberra Packard
S.A., Zůrich, Švýcarsko). Účinky sloučenin se změří za pomoci minimálně 8 koncentrací a opakují se alespoň jednou. Shrnuté normalizované hodnoty se analyzují pomocí nelineárního regresního výpočetního programu, který poskytuje hodnoty IC50 s jejich relativní horní a dolní 95% konfidenční mezí (RS1, BBN, USA).
Takto stanovená aktivita sloučenin příkladů 1 až 3 a 6 je v souladu s předkládaným vynálezem v rozsahu 0,011 až 0,024 (v μΜ) jak je popsáno shora.
Metoda 3
CHO buňky byly stabilně transfektovány expresním vektorem pcDNA3-hERG obsahující SV40-neo kazetu pro výběr. Buňky se umístily v tenké vrstvě v 35 mm miskách a pro pokus se použily 'Λ až 3 dny později.
Během pokusu se buňky kontinuálně polévaly extracelulámím fyziologickým roztokem obsahujícím (v mM): NaCl 150, KC1 10, MgCl2 1, CaCl2 3, HEPES 10 (pH= 7,3, přidáním NaOH). 10-mM zásobní roztok testované sloučeniny se připravil z čistého DMSO. Testované roztoky se připravily alespoň 1000 násobným ředěním zásobního roztoku v extracelulámím fyziologickém roztoku. Pro záznam celkových buněk se použila technika „patch-clamp“ kdy byly skleněné mikropipety naplněny roztokem obsahujícím (v mM): KC1 110, BAPTA 10, HEPES 10, MgCl2 4,5, Na2ATP 4, Na2-fosfokreatin 20, kreatinkináza 200 pg/ml (pH - 7,3 přidáním KOH).
Buňky byly uměle udržovány na membránovém potenciálu -80 mV a opakovaně (0,1 Hz) stimulovány napěťovým pulsem, který se skládal z 1 sekundové podmíněné depolarizace při 20 mV, načež následovala bezprostředně hyperpolarizace po dobu 50msekund při -120 mV. Membránový proud byl zaznamenáván alespoň 3 minuty (18 podnětů) před aplikací sloučeniny (kontrola) a poté po další dva 3-minutové intervaly v přítomnosti dvou různých koncentrací testované sloučeniny. Proudové amplitudy (I,est) ke konci intervalu aplikace každé sloučeniny byly děleny střední proudovou amplitudou (Lontroia) během počáteční kontrolní periody a byl vypočten procentuální účinek sloučeniny: účinek (%) = (1-Itest/Ikontroia) 1 00.
Koncentrace sloučeniny se zvolily v dekádových stupních (obvykle 1 a 10 μΜ), okolo očekávané 50% inhibiční koncentrace (IC50). Jestliže se po prvním pokusu IC50 nacházela mimo rozsah mezi dvěma vybranými koncentracemi, koncentrace se v následujícím pokusu změnily pro zařazení IC5o do následujících experimentů. Sloučenina byla testována na alespoň třech buňkách. Její IC50 se poté vypočetlo na základě výskytu všech hodnot procento-účinek nelineární regresí za použití vztahu funkční účinek = 100/(l-IC50/koncentrace)Hl1).
Koncentrace vyšší než 10 μΜ nebyly testovány. Jestliže koncentrace 10 μΜ sloučeniny produkovala méně jak 50% účinek, IC50 byla označena jako „>10 μΜ“ a sloučenina byla charakterizována průměrným účinkem zjištěným při 10 μΜ.
Sloučeniny obecného vzorce I ajejich soli podle vynálezu mohou být začleněny do farmaceutických dávkovačích forem, například pro orální nebo parenterální aplikaci s obvyklými farmaceutickými adjuvanty, například s organickými nebo anorganickými nosičovými materiály, jako jsou voda, želatina, laktóza, škrob, stearát hořečnatý, mastek, rostlinné oleje, klovatiny, polyalkylenglykoly a podobné sloučeniny. Farmaceutické prostředky mohou být použity v pevné formě, například v podobě tablet, čípků, kapslí nebo v tekuté formě, jako roztoky, suspenze nebo emulze. Farmaceutické adjuvanty zahrnují konzervační činidla, stabilizátory, smáčedla nebo emulgátory, soli ke změně osmotického tlaku nebo které působí jako pufry. Farmaceutické prostředky mohou také obsahovat další terapeuticky aktivní látky.
Denní podávaná dávka sloučenin obecného vzorce I se mění podle příslušné použité sloučeniny, zvolené cestě podání a příjemce. Reprezentativní způsob podávání sloučenin obecného vzorce 1 je orální nebo parenterální způsob podání. Dospělým se orálně podávají sloučeniny obecného vzorce I v dávkovém rozsahu 1 mg až 1000 mg denně. Parenterálně se podávají sloučeniny obecného vzorce I výhodně dospělým v dávce od 5 do 500 mg na den.
Následující příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci vynálezu a v žádném případě neomezují rozsah předkládaného vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
4-[-2-(4-Benzylpiperidin-l-yl)ethansulfonyl]fenol
K roztoku 40,0 g 4-(2-chlorethansulfonyl)fenolu (181 mmol) v 600 ml CH2C12 se přidá 69,9 g 4-benzylpiperidinu (399 mmol). Směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti, reakční směs se koncentruje na 100 ml a přímo se čistí chromatografií na silikagelu (CH2Cl2/MeOH/NH3 19/1/0,1. Rekrystalizací ze směsi ethylacetát/hexan (2:1) se získá 25 g produktu (70 mmol, 38 %).
MS: m/e = 360,2 (M+H)+.
4-[-2-(4-Benzylpiperidin-l-yl)ethansulfonyl]fenol-hydrochlorid (1:1)
K roztoku 1,15 g 4-[-2-(4-benzylpiperidin-l-yl)ethansulfonyl]fenolu (3,2 mmol) v EtOH (5 ml) se přidá ethanolická HCI (2,6 ml, 1,46M, 3,6 mmol). Reakční směs se ochladí na 0 až 5 °C a míchá se 10 minut. Potom se přidává diethylether, dokud se produkt nevysráží. Po filtraci se získá 1,14 g produktu (2,9 mmol, 91 %) jako bílá pevná látka.
MS: m/e - 360,2 (M+H)+.
Podle obecného postupu příkladu 1 se připraví sloučeniny příkladu 2 až příkladu 8
Příklad 2
4-[-2-(4-p-Tolyloxypiperidin-l-yl)ethansulfonyl]fenol
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-(2-chlorethansulfonyl)fenolu a 4-p-tolyloxypiperidinu (připraven podle J. Med. Chem., 1978, 21, 309) v 50% výtěžku, jako bílá pevná látka. MS: m/e: 376,4 (M+H)+.
4-[-2-(4-p-Tolyloxypiperidin-l-yl)ethansulfonyl]fenol - hydrochlorid (1:1)
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-[2-(4-p-tolyloxypiperidin-l-yl)ethansulfonyl]fenolu v 96% výtěžku jako bílá pevná látka.
MS: m/e: 376,4 (M+H+).
Příklad 3 (-)-(3 R,4 R)-nebo (3S,4S)-4-Benzyl-l-[2-(4-hydroxybenzensulfonyl)ethyl]piperidin-3-ol
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-(2-chlorethansulfonyl)fenolu a (3R,4R)- nebo (3S,4S)-4-benzylpiperidin-3-olu v 66% výtěžku jako bílá pevná látka.
MS: m/e - 376,4 (M+H+), [a]D 20 = -38,87 (c = 1,11, chloroform).
Příklad 4 (+)-(3 S,4S)— nebo (3R,4R)-4-Benzyl-l-[2-(4-hydroxybenzensulfonyl)ethyl]piperidin-3-ol
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-(2-chlorethansulfonyl)fenolu a (3S,4S)— nebo (3R,4R)-4-benzylpiperidin-3-olu v 50% výtěžku jako bílá pevná látka.
MS: m/e = 376,4 (M+H4), [a]D 20 = -39,81 (c = 1,66, chloroform).
Příklad 5 (3SR,4SR)-4-Benzyl-l-[2-(4-hydroxybenzensulfonyl)ethyl]piperidin-3-ol
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-(2-chIorethansulfonyl)fenolu a (3SR,4SR)-4benzylpiperidin-3-olu v 20% výtěžku jako bílá pěna.
MS: m/e = 376,4 (M+H4).
Příklad 6 (-)-(3 R,4R)-nebo (3S,4S)-l-[2-(4-Hydroxybenzensulfonyl)ethyl]U-(4-methylbenzyl)piperidin—3—ol
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-(2-ehlorethansulfonyl)fenolu a (3R,4R)- nebo (3S,4S)-4-(4-methylbenzylpiperidÍn-3-olu v 51% výtěžku jako bílá pěna.
MS: m/e = 390,2 (M+H4), [a]D 20 = -38,27 (c = 1,02, chloroform).
Příklad 7 (+)-(3S,4S)- nebo (3R,4R)-l-[2-{4-Hydroxybenzensulfonyl)ethylJ-4-(4-methylbenzyl)piperidin—3—ol
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-{2-chlorethansulfonyl)fenolu a (3S,4S)- nebo (3R,4R)-4-(4-methylbenzylpiperidin-3-olu v 31% výtěžku jako bílá pěna.
MS: m/e = 390,3 (M+H+), [a]D 20 = -39,01 (c = 1,05, chloroform).
Příklad 8 (3SR,4SR)-l-[2-(4-Hydroxybenzensulfonyl)ethyl]-4-(4-methylbenzyl)piperidin-3-ol
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-(2-chlorethansulfonyl)fenolu a (3SR,4SR)-4methylbenzylpiperidin-3-olu v 30% výtěžku jako bílá pevná látka.
MS: m/e = 390,3 (M+fť).
Příprava meziproduktů
Příklad 9 (3 S,4S)— nebo (3R,4R)-4_Benzylpiperidin-3-ol (3S,4S- nebo (3R,4R)-l,4-Dibenzylpiperidin-3-ol (320 mg, 1,1 mmol) se rozpustí v 10 ml ethanolu a hydrogenuje se v přítomnosti Pd na C (10%, 70 mg) a pod atmosférickým tlakem při 50 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs se filtruje a promyje se ethanolem a získá se 205 mg produktu (1,1 mmol, 94 %) jako bílá pevná látka.
MS: m/e = 191 (M+H+), [a]D 20 = +42,8 (c = 1,17, chloroform).
Podle obecného postupu příkladu 9 se připraví sloučeniny příkladů 10 až 14.
Příklad 10 (3R,4R)- nebo (3S,4S)-4-Benzylpiperidin-3-ol
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z (3R,4R)- nebo (3S,4S)—1,4—dibenzylpiperidin—3—olu v 97% výtěžku jako bezbarvý olej.
MS: m/e - 191 (Μ), [a]o2°= +41,1 (c = 1,14, chloroform).
Příklad 11 (3 SR,4SR)-4-Benzylpiperidin-3-ol
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z (3SR,4SR)-l,4-dibenzylpiperidin-3-olu v 88% výtěžku jako bezbarvý olej.
MS: m/e =191 (M).
Příklad 12 (3 S,4S)— nebo (3R,4R)-4-(4-Methylbenzyl)piperidin-3-ol
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z (3S,4S)— nebo (3R,4R)-l-benzyM-(4-methylbenzyl)piperidin-3-olu v 95% výtěžku jako bezbarvý olej.
MS: m/e = 206,2 (M+H4), [a]D 20 = +40,2 (c = 0,90, chloroform).
Příklad 13 (3R,4R)- nebo (3 S,4S)—4—(4—Methylbcnzyljpiperidin—3—ol
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z (3R,4R)- nebo (3S,4S)-l-benzyM-(4-methylbenzyl)piperidin-3-olu v 90% výtěžku jako bezbarvý olej.
MS: m/e = 206,2 (M+H4), [a]D 2° = -38,1 (c = 0,93, chloroform).
Příklad 14 (3SR,4SR)-4-{4-Methylbenzyl)piperidin-3-ol
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z (3SR,4SR)-l-benzyl-4-(4-methylbenzyl)piperÍdin-3olu v kvantitativním výtěžku jako bezbarvý olej.
MS: m/e = 206,2 (M+H+).
Příklad 15 (3 S,4S)_ nebo (3R,4R)-l,4-Dibenzylpiperidin-3-ol
K roztoku 700 mg (3S,4S)-l,4-dibenzylpiperidin-3-ylesteru (R)-3,3,3-trifluor-2-methoxy-2-fenylpropinové kyseliny nebo (3R,4R)-l,4-dibenzylpiperidin3-ylesteru (R)-3,3,3-trifluor-2-methoxy-2-fenylpropinové kyseliny (1,4 mmol) v 15 ml ethanolu se přidá při teplotě místnosti 7 ml 4N NaOH (28 mmol). Po 16 hodinách se reakční směs vlije do 1:1 směsi CH2C12 a organická fáze se oddělí. Vodná fáze se extrahuje dvakrát s CH2C12 a spojené organické vrstvy se promyjí vodou, suší se nad MgSO4 a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a získá se 350 mg produktu (12,4 mmol, 88 %) jako žlutá pevná látka.
MS: m/e = 281 (M), [ot]D 20 = +45,1 (c = 1,11, chloroform).
Podle obecného postupu 15 se připraví sloučeniny příkladu 16 až 18.
Příklad 16 (3R,4R)- nebo (3S,4S)-l,4-DibenzylpiperidÍn-3-ol
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z (3R,4R)-l,4-dibenzylpiperidin-3-ylesteru (R)-3,3,3-trifluor-2-methoxy-2-fenylpropinové kyseliny nebo (3S,4S)-l,4-dibenzylpiperidin3-ylesteru (R)-3,3,3-trifluor_2-methoxy-2-fenylpropinové kyseliny v 83% výtěžku jako žlutá pevná látka. MS: m/e = 281 (M), [a]D 20 = —44,8 (c = 1,13, chloroform).
Příklad 17 (3 S,4S)— nebo (3R,4R)-l-Benzyl-4-(4-methylbenzyl)piperidin-3-ol
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z (3S,4S)-l-benzyl-4-(4-methylbenzyl)piperidin-3ylesteru (R)-3,3,3-trifluor-2-methoxy-2-fenylpropinové kyseliny nebo (3R,4R)-l-benzyM-(4methylbenzyl)piperidin-3-ylesteru (R)-3,3,3-trifluor-2-methoxy-2-fenylpropinové kyseliny v 98% výtěžku jako žlutý olej. MS: m/e = 296,4 (M+H+), [ot]D 20 = +40,7 (c = 1,13, chloroform).
Příklad 18 (3R,4R)- nebo (3S,4S)-l-BenzyM-(4-methylbenzyl)piperidin-3-ol
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z (3R,4R)-l-benzyM-(4-methylbenzyl)piperidin-3ylesteru (R)-3,3,3-trifluor-2-methoxy-2-fenylpropinové kyseliny nebo (3S,4S)-l-benzyl-4-(4-methylbenzyl)piperidin-3-ylesteru (R)-3,3,3-trifluor-2-methoxy-2-fenylpropinové kyseliny v 92% výtěžku jako žlutý olej.
MS: m/e = 296,4 (M+H+), [a]D 20 = —42,8 (c = 1,13, chloroform).
Příklad 19 (3S,4S)-l,4-Dibenzylpiperidin-3-ylester (R)-3,3,3-trifluor-2-methoxy-2-fenylpropinové kyseliny nebo (3R,4R)-l,4-dibenzylpiperidin3-ylester (R)-3,3,3-trifluor-2-methoxy-2-fenylpropinové kyseliny
K roztoku 1,50 g (3SR,4SR)-l,4-dibenzylpiperidin-3-olu (53 mmol) v 50 ml CH2C12 se přidá při 0 °C 0,515 ml pyridinu (506 mg, 64 mmol), 912 mg dimethylaminopyridinu (74,6 mmol) a 1,19 ml (S)-(+)-alfamethoxyalfatrifluormethylfenylacetylchloridu (1,62 g, 64 mmol). Reakční směs se míchá 5 hodin při teplotě místnosti, zalije se 50 ml vody a míchá se 30mínut. Organická fáze se oddělí a promyje se dvakrát 50 m nasyceného roztoku NaHCO3. Spojené vodné fáze se extrahují CH2C12 a spojené organické fáze se suší nad MgSO4. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu (CH2Cl2/hexan/NH3 50/50/1) a získá se 750 mg produktu (15,1 mmol, 28 %) jako žlutý olej.
MS: m/e = 498,2 (M+fT), [a]D 20 = +106,0, (c = 1,02, chloroform).
Podle obecného postupu příkladu 19 se připraví sloučeniny příkladů 20 až 22.
Příklad 20 (3R,4R)-l,4-Dibenzylpiperidin-3-ylester (R)-3,3,3-trifluor-2-methoxy-2-fenylpropinové kyseliny nebo (3S,4S)— 1,4-dibenzylpiperidin3-ylester (R) -3,3,3-trifluor-2-methoxy-2-fenylpropinové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z (3SR,4SR)-l,4-dibenzylpiperidin-3-olu a (S) -(+)-alfamethoxyalfatrifluormethylfenylacetylchloridu v 29% výtěžku jako žlutý olej.
MS: m/e = 498,3 (M+Pf), [oc]D 20 = -65,8 (c = 0,89, chloroform).
Příklad 21 (3S,4S)-l-BenzyM-(4-methylbenzyl)piperidin-3-ylester (R)-3,3,3-trifluor-2-methoxy-2-fenylpropinové kyseliny nebo (3R,4R)-l-benzyM-(4methylbenzyI)piperidin-3-yiester (R)-3,3,3-trifluor-2-methoxy-2-fenylpropinové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z (3SR,4SR)-4-(4-methylbenzyl)piperidin-3-olu a (S}-(+)-alfamethoxyalfatrifluormethylfenylacetylchloridu v 33% výtěžku jako žlutý olej.
MS: m/e = 512,3 (M+H+), [a]D 20 = +102,0 (c = 0,98, chloroform).
Příklad 22 (3R,4R)-l-Benzyl-4-(4-methylbenzyl)piperidin-3-ylester (R)-3,3,3-trifluor-2-methoxy-2-fenylpropinové kyseliny nebo (3S,4S)-l-benzyM-(4-methylbenzyl)piperidin-3-ylester (R) -3,3,3-trifluor-2-methoxy-2-fenylpropinové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z (3SR,4SR)-4-{4-methylbenzyl)piperidin-3-olu a (S) -(+)-alfamethoxyalfatrifluomiethylfenylacetylchloridu v 36% výtěžku jako žlutý olej.
MS: m/e = 512,4 (M+H+), [a]D 20 = -63,1 (c = 1,06, chloroform).
Příklad 23 (3 SR,4SR)-1,4-Dibenzylpiperidin-3-ol
K. roztoku 9,0 g (SR)-l,4-dibenzylpiperidin-3-onu (32 mmol) v 200 ml suchého THF se přidá při -78 °C po kapkách 48 ml K-selectride® (IN v THF, 48 mmol). Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě -70 °C a poté se zahřeje na teplotu místnosti. Reakční směs se zalije 100 ml roztoku NaHCCh a vodná fáze se extrahuje dvakrát s ethylacetátem (200 ml). Spojené organické fáze se promyjí vodou (100 ml) a solankou (100 ml). Organická fáze se suší nad MgSO4, filtruje se a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a získá se surový produkt. Čištěním chromatografií (ethylacetát/hexan V2 až 2/1) se získá 6,5 g produktu (23 mmol, 72% výtěžek) jako žlutý olej.
MS: m/e = 281 (M).
Podle postupu příkladu 23 se připraví sloučenina příkladu 24
Příklad 24 (3 SR,4 SR)-1 -Benzy M-(4-methy lbenzy 1 )pi peridi n-3-ol
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z (SR)-l-benzyM-(4-methylbenzyl)piperidin-3-onu v 82% výtěžku jako oranžový olej.
MS: m/e = 296,4 (M+H+).
Příklad 25 (RS)— 1,4-Dibenzylpiperidin-3-on
K roztoku 13,5 g ethylesteru (SR)-l,4-dibenzyl-3-oxopiperidin—4-karboxylové kyseliny (38,4 mmol) v 20 ml ethanolu se přidá 47,5 ml HC1 (37%) a žlutý roztok se zahřívá při zpětném toku 48 hodin. Reakční směs se ochladí na 0 °C a přidá se NaOH, dokud pH směsi není 8. Vodná fáze se extrahuje třikrát ethylacetátem (200 ml) a spojené organické fáze se promyjí vodou (2x100ml) a solankou (2x lOOml). Organická fáze se suší nad MgSO4, filtruje se a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a získá se 9,8 g produktu (35 mmol, 91 %) jako hnědý olej.
MS: m/e = 279 (M).
Podle obecného postupu příkladu 25 se získá sloučenina příkladu 26.
Příklad 26 (SR)-l-Benzyl-4-(4-methylbenzyl)piperidin-3-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z ethylesteru (SR)-l-benzyl-4-(4-methylbenzyl)-3oxopiperidin-4-karboxylové kyseliny v 77% výtěžku jako hnědý olej.
MS: m/e = 294 (M+H4).
Příklad 27
Ethylester (SR)-l,4-dibenzyl-3-oxopiperidin-4-karboxylové kyseliny
K suspenzi 30,9 g NaH (55%, 772 mmol) v 1000 ml DMF se přidá při teplotě 0 až 5 °C pod atmosférou argonu po částech 115 g hydrochloridu ethyl (SR)-N-benzyl-3-oxo-4-piperidinkarboxylátu (386 ml, komerčně dostupný). Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a potom se přidá při teplotě 0 °C a roztok 45,9 ml benzylbromidu (66,0 g, 386 mmol) v 200 ml DMF. Reakční směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti a při teplotě 0 až 10 °C se přidá 200 ml nasyceného roztoku NaHCCfy Reakční směs se redukuje na objem 500 ml a přidá se 1000 ml vody. Vodná fáze se extrahuje třikrát s 1000 ml ethylacetátu a spojené organické fáze se promyjí vodou (3 x 200 ml) a solankou (3 x 200 ml). Organická fáze se suší nad MgSO4, filtruje se a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu (ethylacetát/hexan 1/8, potom ’/4) a získá se 101 g produktu (290 mmol, 75 %) jako hnědý olej.
MS: m/e = 352,4 (M+H+).
Podle obecného postupu příkladu 27 se připraví sloučenina příkladu 28.
Příklad 28
Ethylester (SR)-l-benzyM-(4-methylbenzyl)-3-oxopiperidin-4U<arboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z hydrochloridu (SR)-N-benzyl-3-oxo-4-piperidinkarboxylátu a 4-methylbenzylbromidu v 73% výtěžku jako hnědý olej.
MS: m/e: 366,4 (M+H+).
Příklad 29
4-(2-Chlorethansulfonyl)fenol
K roztoku 4,6 g 4-(2-chlorethylsuIfanyI)fenolu (24,4 mmol) ve 100 ml MeOH se přidá při teplotě místnosti 22,5 g oxonu® (36,6 mmol). Reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti, filtruje se a pevná látka se promyje MeOH. Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, rozpustí se v ethylacetátu a promyje se dvakrát vodou. Spojené vodné fáze se extrahují dvakrát ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se suší nad MgSO4 a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu (ethylacetát/hexany 1/3) a získá se
4,6 g produktu (20,9 86 %) jako bílá pevná látka.
MS: m/e = 220 (M).
Příklad 30
4-(2-Chlorethylsulfanyl)fenol
K roztoku 5g 4-(2-hydroxyethylsulfanyl)fenolu (29 mmol) ve 100 ml CH2C12 se přidá při teplotě 0 °C 2,6 ml pyridinu (32,3 mmol) a 2,34 ml SOC12 (32,3 mmol), rozpuštěný v 10 ml CH2C12. Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a poté se zalije vodou. Organická fáze se oddělí a promyje se dvakrát nasyceným roztokem NaHCO3. Spojené organické fáze se extrahují s CH2C12 dvakrát a spojené organické vrstvy se suší nad MgSO4 a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a získá se 4,6 g produktu (24,3 mmol, 83 %) jako žlutý olej.
MS: m/e =188 (M).
Příklad 31
4-(2-Hydroxyethylsulfanyl)fenol
K roztoku 10,9 g 4-hydroxythiofenolu (87 mmol) v 200 ml MeOH se přidá při 0 až 5 °C 87 ml IN NaOH (87 mmol). Reakční směs se míchá 10 minut a přidá se 6,1 ml bromethanolu (86 mmol) rozpuštěný ve 100 ml MeOH. Reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti a methanol se částečně odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se vlije do 1:1 směsi ethylacetátu a nasyceného roztoku NaHCO3 a organická fáze se oddělí, sučí se nad MgSO4, filtruje se a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu (ethylacetát/hexan 3/2 až 2/1) a získá se 13,4 g produktu (78,7 mmol, 91 %) jako bílá pevná látka.
MS: m/e = 170 (M).
Příklad A
Formulace tablety (granule za vlhka)
Složky mg/tabletu
1. Aktivní sloučenina 5 25 10 500
2. Bezvodá laktóza DTG 125 105 30 150
3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30
4. Mikrokrystalická celulóza 30 30 30 30
5. Stearát hořečnatý 1 1 1 1
Celkem 167 167 167 831
Způsob výroby:
1. Smísí se složky 1, 2, 3 a 4 a granulují se s čištěnou vodou.
2. Granulát se suší při teplotě 50 °C.
3. Granulát se vede vhodným mlecím zařízením.
4. Přidá se složka 5, tři minuty se mísí a směs se slisuje na tablety.
Formulace kapsle
Složky mg/kapsli
1. Aktivní sloučenina 5 25 100 500
2. Bezvodá laktóza 159 123 148 —
3. Kukuřičný škrob 25 35 40 70
4. Mastek 10 15 10 25
5. Stearát hořečnatý 1 2 2 5
Celkem 200 200 200 600
Způsob výroby
1. Mísí se složky 1,2 a 3 ve vhodném mixéru po dobu 30 minut.
2. Přidá se složka 4 a 5 a mísí se 3 minuty.
3. Směs se plní do vhodných kapslí.

Claims (15)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    Ethansulfonyl-piperidinové deriváty obecného vzorce I
    HO kde
    R1 znamená atom vodíku nebo hydroxyskupinu;
    R2 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu;
    X znamená -O- nebo -CH2-;
    a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
  2. 2. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je 4-[2-(4-benzylpiperidin-l-yl)ethansulfonyljfenol.
  3. 3. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je 4—[2—(4—p—tolyloxypiperidin—1—yl)ethansulfonyljfenol.
  4. 4. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je (-) (-)- (3R,4R)- nebo (3S,4S)-4benzyl-l-[2-(4-hydroxybenzensulfonyl)ethyl]piperidin-3-ol.
  5. 5. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je (+) (-)- (3 S,4S)— nebo (3R,4R)-4benzyl-l-[2-{4-hydroxybenzensulfonyl)ethyl]piperidin-3-ol.
  6. 6. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je (3RS,4RS)-4-benzyl-l-[2-(4hydroxybenzensulfonyl)ethyl]piperidin-3-ol.
  7. 7. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je (-)-(3R,4R)- nebo (3S,4S)-l-[2-(4hydroxybenzensulfonyl)ethyl]-4-(4-methylbenzyl)piperidin-3-ol.
  8. 8. Derivát obecného vzorce 1 podle nároku 1, kterým je (+)-(3R,4R)- nebo (3S,4S)-l-[2-(4hydroxybenzensulfonyl)ethyl]-4-(4-methylbenzyl)piperidin-3-ol.
  9. 9. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je (3RS,4RS)-l-[2-(4-hydroxybenzensulfonyl)ethyl]M-(4-methylbenzyl)pÍperidin-3-ol.
  10. 10. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje jeden nebo více derivátů podle nároků 1 až 9 a farmaceuticky inertní pomocné látky pro léčbu nemoci.
  11. 11. Léčivo podle nároku 10 pro léčbu nemocí zahrnujících akutní formy neurodegenerace způsobené například mrtvicí nebo mozkovým traumatem; chronické formy neurodegenerace, jako jsou například Alzheimerova nemoc, Parkinsonova nemoc, Huntingtonova nemoc nebo ALS (amyotrofická laterální skleróza); neurodegenerace spojená s bakteriálními nebo virovými infekcemi; a nemoci, jako je schizofrenie, úzkost, deprese a akutní nebo chronická bolest.
  12. 12. Způsob přípravy derivátu obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje
    a) reakci sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III kde substituenty jsou popsány shora, a, je-li to žádoucí,
    b) konverzi získané sloučeniny obecného vzorce I na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou, a, je-li to žádoucí,
    c) konverzi racemické směsi na její enantiomemí složky za získání opticky čistých sloučenin.
  13. 13. Derivát podle nároků 1 až 9 připravený způsobem nárokovaným v nároku 12.
  14. 14. Deriváty obecného vzorce I podle nároků 1 až 9 pro použití při léčbě nemocí.
  15. 15. Použití derivátů obecného vzorce I podle nároků 1 až 9 pro přípravu léčiva obsahujícího jeden nebo více derivátů obecného vzorce I pro léčbu nemocí, kde terapeutické indikace zahrnují akutní formy neurodegenerace způsobené například mrtvicí nebo mozkovým traumatem; chronické formy neurodegenerace, jako jsou například Alzheimerova nemoc, Parkinsonova nemoc, Huntingtonova nemoc nebo ALS (amyotrofická laterální skleróza); neurodegeneraci spojenou s bakteriálními nebo virovými infekcemi; a nemoci, jako je schizofrenie, úzkost, deprese a akutní nebo chronická bolest.
CZ20014349A 1999-06-08 2000-05-31 Ethansulfonyl-piperidinové deriváty, zpusob jejich prípravy a použití a léciva s jejich obsahem CZ299483B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99111126 1999-06-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20014349A3 CZ20014349A3 (cs) 2002-05-15
CZ299483B6 true CZ299483B6 (cs) 2008-08-13

Family

ID=8238316

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20014349A CZ299483B6 (cs) 1999-06-08 2000-05-31 Ethansulfonyl-piperidinové deriváty, zpusob jejich prípravy a použití a léciva s jejich obsahem

Country Status (38)

Country Link
US (1) US6310213B1 (cs)
EP (1) EP1189886B1 (cs)
JP (1) JP3645856B2 (cs)
KR (1) KR100571162B1 (cs)
CN (1) CN1142141C (cs)
AR (1) AR024282A1 (cs)
AT (1) ATE315025T1 (cs)
AU (1) AU770787B2 (cs)
BR (1) BR0011419A (cs)
CA (1) CA2376091C (cs)
CO (1) CO5160328A1 (cs)
CZ (1) CZ299483B6 (cs)
DE (1) DE60025348T2 (cs)
DK (1) DK1189886T3 (cs)
EG (1) EG26101A (cs)
ES (1) ES2254183T3 (cs)
GC (1) GC0000256A (cs)
GT (1) GT200000089A (cs)
HK (1) HK1046412B (cs)
HR (1) HRP20010885B1 (cs)
HU (1) HU228591B1 (cs)
IL (2) IL146750A0 (cs)
JO (1) JO2260B1 (cs)
MA (1) MA26797A1 (cs)
MX (1) MXPA01012585A (cs)
MY (1) MY128818A (cs)
NO (1) NO320613B1 (cs)
PA (1) PA8496601A1 (cs)
PE (1) PE20010218A1 (cs)
PL (1) PL196053B1 (cs)
RS (1) RS50033B (cs)
RU (1) RU2242464C2 (cs)
SI (1) SI1189886T1 (cs)
TN (1) TNSN00125A1 (cs)
TR (1) TR200103532T2 (cs)
TW (1) TWI254043B (cs)
WO (1) WO2000075109A1 (cs)
ZA (1) ZA200109706B (cs)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1136475B1 (en) * 2000-03-22 2004-08-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Piperidine and piperazine compounds for use in the treatment of Alzheimer
AU7394201A (en) 2000-04-20 2001-11-07 Hoffmann La Roche Pyrrolidine and piperidine derivatives and their use for the treament of neurodegenerative disorders
US6407235B1 (en) 2000-08-21 2002-06-18 Hoffmann-La Roche Inc. Prodrug acid esters of [2-(4-benzyl-3-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethansulfonyl]phenol
WO2002031499A1 (en) * 2000-10-09 2002-04-18 Unisearch Limited Detection of neurodegenerative disorders
US6951875B2 (en) * 2001-10-29 2005-10-04 Hoffmann-La Roche Inc. Conjugated aromatic compounds with a pyridine substituent
US7005432B2 (en) * 2002-05-16 2006-02-28 Hoffman-La Roche Inc. Substituted imidazol-pyridazine derivatives
BRPI0909378A2 (pt) * 2008-03-27 2015-10-06 Evotec Neurosciences Gmbh métodos para tratar distúrbios usando antagonista seletivo de nmda subtipo nr2b
WO2013012871A1 (en) * 2011-07-18 2013-01-24 Adolor Corporation Processes for the preparation of peripheral opioid antagonist compounds and intermediates thereto

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997023216A1 (en) * 1995-12-22 1997-07-03 Warner-Lambert Company 4-substituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
EP0824098A1 (en) * 1996-07-19 1998-02-18 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-hydroxy-piperidine derivatives

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4410822A1 (de) * 1994-03-24 1995-09-28 Schering Ag Neue Piperidin-Derivate

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997023216A1 (en) * 1995-12-22 1997-07-03 Warner-Lambert Company 4-substituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
EP0824098A1 (en) * 1996-07-19 1998-02-18 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-hydroxy-piperidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
KR20020008850A (ko) 2002-01-31
HK1046412B (zh) 2004-07-09
HU228591B1 (hu) 2013-04-29
HRP20010885B1 (en) 2010-07-31
EP1189886A1 (en) 2002-03-27
AU770787B2 (en) 2004-03-04
PL352723A1 (en) 2003-09-08
PE20010218A1 (es) 2001-02-28
CA2376091C (en) 2006-03-14
PA8496601A1 (es) 2001-12-14
HK1046412A1 (en) 2003-01-10
CA2376091A1 (en) 2000-12-14
DK1189886T3 (da) 2006-05-15
AR024282A1 (es) 2002-09-25
BR0011419A (pt) 2002-02-26
CN1142141C (zh) 2004-03-17
TR200103532T2 (tr) 2002-05-21
ATE315025T1 (de) 2006-02-15
WO2000075109A1 (en) 2000-12-14
MA26797A1 (fr) 2004-12-20
HUP0201916A2 (en) 2002-10-28
GC0000256A (en) 2006-11-01
CO5160328A1 (es) 2002-05-30
CZ20014349A3 (cs) 2002-05-15
EP1189886B1 (en) 2006-01-04
JP3645856B2 (ja) 2005-05-11
US6310213B1 (en) 2001-10-30
YU86501A (sh) 2004-09-03
MXPA01012585A (es) 2002-04-10
HUP0201916A3 (en) 2003-05-28
JO2260B1 (en) 2004-10-07
SI1189886T1 (sl) 2006-04-30
RU2242464C2 (ru) 2004-12-20
GT200000089A (es) 2001-11-29
ES2254183T3 (es) 2006-06-16
EG26101A (en) 2013-02-17
PL196053B1 (pl) 2007-11-30
CN1354745A (zh) 2002-06-19
MY128818A (en) 2007-02-28
HRP20010885A2 (en) 2004-02-29
DE60025348D1 (de) 2006-03-30
IL146750A0 (en) 2002-07-25
JP2003501415A (ja) 2003-01-14
ZA200109706B (en) 2003-02-26
TWI254043B (en) 2006-05-01
NO20015920L (no) 2001-12-04
KR100571162B1 (ko) 2006-04-17
AU5218100A (en) 2000-12-28
NO320613B1 (no) 2005-12-27
DE60025348T2 (de) 2006-08-24
RS50033B (sr) 2008-11-28
TNSN00125A1 (fr) 2005-11-10
IL146750A (en) 2006-12-10
NO20015920D0 (no) 2001-12-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0869792B1 (en) 4-substituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
DE69628035T2 (de) In 4-stellung substituierte piperidin-analoge und ihre verwendung als subtyp-selektive nmda rezeptor antagonisten
US6432985B2 (en) Neuroprotective substituted piperidine compounds with activity as NMDA NR2B subtype selective antagonists
US20030144319A1 (en) Subtype-selective NMDA receptor ligands and the use thereof
EP1870405A1 (en) Carbonylated (Aza)cyclohexanes as dopamine D3 receptor ligands
MXPA06014574A (es) Piperidinas n-sustituidas y su uso como farmaceuticos.
CZ299483B6 (cs) Ethansulfonyl-piperidinové deriváty, zpusob jejich prípravy a použití a léciva s jejich obsahem
EP0846683A1 (en) 4-Hydroxy-piperidine derivatives
US5744483A (en) Neuroprotective compounds
US6359138B1 (en) 4-hydroxy-piperidine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20150531