NO320613B1 - Etansulfonyl-piperidin-derivater, fremstilling av slike derivater samt anvendelse av disse for fremstilling av medikamenter. - Google Patents

Etansulfonyl-piperidin-derivater, fremstilling av slike derivater samt anvendelse av disse for fremstilling av medikamenter. Download PDF

Info

Publication number
NO320613B1
NO320613B1 NO20015920A NO20015920A NO320613B1 NO 320613 B1 NO320613 B1 NO 320613B1 NO 20015920 A NO20015920 A NO 20015920A NO 20015920 A NO20015920 A NO 20015920A NO 320613 B1 NO320613 B1 NO 320613B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
piperidin
benzyl
compounds
Prior art date
Application number
NO20015920A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20015920D0 (no
NO20015920L (no
Inventor
Alexander Alanine
Rene Wyler
Serge Burner
Bernd Buettelmann
Georg Jaeschke
Marie-Paule Neidhart Heitz
Emmanuel Pinard
Original Assignee
Evotec Internat Gnbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Evotec Internat Gnbh filed Critical Evotec Internat Gnbh
Publication of NO20015920D0 publication Critical patent/NO20015920D0/no
Publication of NO20015920L publication Critical patent/NO20015920L/no
Publication of NO320613B1 publication Critical patent/NO320613B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/54—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser med den generelle formel
hvor
R<1>betyr hydrogen eller hydroksy;
R<2>betyr hydrogen eller metyl; og
X betyr-O-eller-CH2-;
og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter.
Betegnelsen "farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter" omfatter salter med uorganiske og organiske syrer, så som saltsyre, salpetersyre, svovelsyre, melkesyre, fosforsyre, sitronsyre, maursyre, fumarsyre, maleinsyre, eddiksyre, ravsyre, vinsyre, metan-sulfonsyre, p-toluensulfonsyre og lignende.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse angår cis-isomere.
Forbindelsene ifølge foreliggende opprinnelse er NMDA (N-metyl-D-aspartat)-reseptor-undertype-selektive blokkere, som har en nøkkelfunksjon i modulerende neuronal aktivitet og plastisitet som gir dem nøkkelfunksjoner i styrende prosesser som ligger bak utvikling av CNS omfattende læring og hukommelsesdannelse og -funksjon.
Under patologiske tilstander med akutte og kroniske former for nevrodegenerasjon er overaktivering av NMDA-reseptorer et nøkkelforløp for utløsning av neuronal celledød. NMDA-reseptorer er sammensatt av medlemmer fra to subenhet-familier, nemlig NR-1 (8 forskjellig spleisevarianter) og NR-2 (A til D) som stammer fra forskjellige gener. Medlemmer fra de to subenhet-familier viser en forskjellig fordeling i forskjellige hjerne-områder. Heteromere kombinasjoner av NR-1 medlemmer med forskjellig NR-2 subenheter resulterer i NMDA-reseptorer, som viser forskjellige farmakologiske egenskaper. Mulige terapeutiske indikasjoner for NMDA-reseptorundertype-spesifikke blokkere omfatter akutte former for nevrodegenerasjon forårsaket, f.eks. av slag eller hjernetraume; kroniske former for nevrodegenerasjon så som Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, Huntingtons sykdom eller ALS (amyotrof lateralsklerose); nevrodegenerasjon forbundet med bakterielle eller virus-infeksjoner, sykdommer så som schizofreni, angst og depresjon og akutt/kronisk smerte.
Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er nye forbindelser med formel I, anvendelse av disse forbindelser for fremstilling av tilsvarende medikamenter, prosesser for fremstilling av disse nye forbindelser og medikamenter inneholdende dem. Medikamentene er anvendbare ved behandling eller forebygging av sykdommer forårsaket ved overaktivering av respektive NMDA-reseptorundertyper, som omfatter akutte former for nevrodegenerasjon forårsaket, f.eks. av slag eller hjernetraume; kroniske former for nevrodegenerasjon så som Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, Huntingtons sykdom eller ALS (amyotrof lateralsklerose); nevrodegenerasjon forbundet med bakterielle eller virusinfeksjoner og sykdommer så som schizofreni, angst, depresjon og akutt/kronisk smerte.
Forbindelser med formel I og deres salter er generisk, men ikke spesifikt, kjente forbindelser, beskrevet i WO 95/25721. De er beskrevet å ha aktiviteter på glutamat-reseptoren eller AMPA-reseptoren for behandling av sykdommer som er relatert til disse reseptorer. Videre er lignende forbindelser beskrevet i EP 824 098, hvor piperidinringen er substituert med en hydroksygruppe i 4-stilling. Disse forbindelser er beskrevet å ha aktiviteter på NMDA-reseptoren og er anvendelige ved behandling av akutte former for nevrodegenerasjon forårsaket, for eksempel av slag og hjernetraume og kroniske former for nevrodegenerasjon så som Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, ALS (amyotroflsk lateralsklerose), nevrodegenerasjon forbundet med bakterielle eller virus- infeksjoner og akutt/kronisk smerte.
Det er kjent fra EP 824 098 at disse forbindelser er gode NMDA-reseptorundeftype spesifikke blokkere med en høy affinitet for NR2B-subennetholdige reseptorer og lav affinitet for NR2A-subenhetholdige reseptorer.
Aktivitet overfor ai-adrenerge reseptorer er også lav, og forbindelsene er aktive in vivo mot audiogene slag hos mus i det lave mg/kg området. Viktig var det at disse forbindelser var neurobeskyttende i en dyreslag-modell, nemlig en permanent okklusjon av den midtre cerebrale arterie. Imidlertid viste in vitro og in vivo kardiotoksisitets-undersøkelser at disse forbindelser hadde tilbøyelighet til å forlenge hjertevirknings-potensiale-varighet in vitro og følgelig<*>QT<*->intervalet in vivo og hadde således en potensielt ansvar for å gi hjertearrytmier. Evnen til slike forbindelser til å forlenge hjerte-virkningspotensialet ble identifisert å ligge i en virkning på hERG-type-kaliumkanalen, som er viktig for virkning av potensiell repolarisering hos mennesker og andre arter, og de fleste forbindelser kjent for å forlenge QT-intervallet hos mennesker er aktive ved å blokkere denne kanalen. Således blokkerer forbindelsene i tidligere teknikk rekombinante humane ERG-kaliumkanaler heterologt.
Det har nå overraskende blitt funnet at de følgende forbindelser med formel I 4[-2-(4-ben2yl-piperidin-l-yl)-etansulfonyl]-fenol (1),
4-[2-(4-p-tolyloksy-piperidin-l-yl)-etansulfonyl]-fenol (2),
(-)- (3R,4R)- eller (3S,4S)-4-benzyl-l-[2-(4-hydroksy-benzensulfonyl)-etyl3-piperidin-3-ol (3), (+)- (3S.4S)- eller (3R,4R)-4-benzyl-l-[2-(4-hydroksy-benzensulfonyl)-etyl]-piperidin-3-ol (4), (3RS,4RS)- 4-benzyl-1 -[2-{4-hydroksy-benzensulfonyl)-etyl]-piperidin-3-ol (5), (-)-(3R,4R)- eller (3S,4S)- l-[2-(4-hydroksy-benzénsulfonyl)-etyl]-4-(4-metyl-benzyl)-piperidin-3-ol (6),
(+)-(3R,4R)- eller (3S.4S)- l-[2-(4-hydroksy-benzensulfonyl)-etyl]-4-(4-metyl-benzyl)-piperidin-3-ol (7) og
(3RS,4RS)-l-[2-(4-hydroksy-benzensulfonyl)-etyl]-4-(4-metyl-benzyl)-piperidin-3-ol(8) er NMDA NR2B-undertype-selektiv antagonister, mens de deler de meget spesifikke undertype-selektive blokkeringsegenskaper av tidligere kjente forbindelser, for eksempel på l-[2-(4-hydroksy-fenoksy)-etyl]-4-(4-metyl-benzyl)-pipeirdin-4-ol (9) og er neurobeskyttende in vivo, de er mindre aktive som blokkere av hERG-kaliumkanaler, og ér således er meget mindre sannsynlig å ha pro-arrytmisk aktivitet hos mennesker.
I den følgende tabell er den høye selektivitet av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse demonstrert.
Selektivitetsprofil av NMDA NR2B-undertype-selektive antagonister
• Hemning av [3H]-Ro 25-6981 binding indikerer affinitet for NMDA NR2B-subenhets-holdige reseptorer.
b Hemning av [3H]-Prazosin-binding indikerer affinitet for oti-adrenerge reseptorer.
c NMDA NR1+NR2B og NMDA NR1+NR2A indikerer evnen til å blokkere selektivt rekombinante NMDA-reseptorundertyper uttrykt i Xenopus oocytes.
d Indikerer styrke i mg/kg i.v. til å blokkere i.c.v. NMDA-fremkalte kramper hos mus.
e Indikerer styrke for blokkering av rekombinante humane ERG-kaliumkanaler uttrykt hos en pattedyrcellelinje (kinesisk hamster-eggstokkceller, CHO).
De nye forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk akseptable salter kan fremstilles ved metoder som er kjent på området, for eksempel ved fremgangsmåter beskrevet nedenfor, hvilke omfatter
omsetning av en forbindelse med formelen
med en forbindelse med formelen til en forbindelse med formelen
hvor substituentene er beskrevet ovenfor,
og, om ønsket,
omdannelse av den oppnådde forbindelsen med formel I til farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter,
og, om ønsket,
omdannelse av en racemisk blanding til dens enantiomere komponent og således oppnå optisk rene forbindelser.
I henhold til fremgangsmåtevariant a) blir 4-{2-klor-etansulfonyl)-fenol oppløst i metylklorid, og en forbindelse med formel III, for eksempel 4-p-tolyloksy-piperidin, 4-benzylpiperidin, (3R.4R)- eller (3S,4S)-4-benzyl-piperidin-3-ol, (3R,4R)-eller (3S,4S)-4-(4-metyl-benzyl)-piperidin-3-ol blir tilsatt, og i nærvær av trietylamin eller et overskudd av piperidin blir løsningen rørt i noen timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen blir renset ved kromatografi over silikagel.
Syreaddisjonssaltene av forbindelsene med formel I er spesielt velegnet for farmasøytisk anvendelse.
De følgende skjemaer 1-3 beskriver fremstilling av forbindelser med formel I og av forbindelser med formlene XIII, XIV og Vin, som er mellomprodukter. Utgangsmaterialene med formlene V og XV er kjente forbindelser eller kan fremstilles ved metoder som er kjent på området.
Syntese av enantiomert rene 3-hydroksy-benzylpiperidiner
Den detaljerte beskrivelse av ovennevnte fremgagnsmåter er beskrevet i Eksempler 1-31. Som nevnt tidligere har forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk akseptable addisjonssalter verdifulle farmakodynamiske egenskaper. De er NMDA-reseptorundertype-selektive blokkere som har en funksjon i modulering av neuronal aktivitet og plastisitet som gjør dem til nøkkelelementer i mediering av prosesser som ligger bak utvikling av CNS så vel som læring og hukommelsesdannelse.
Forbindelsene ble undersøkt i henhold til testen gitt nedenfor.
Metode 1
3H- Ro25- 6981- bindinp (Ro 25-6981 er [R-(R<*>,S<*>)]-a-(4-hydroksy-fenyl)-p-metyl-4-(fenyl-metyl)-1 -piperidin-propanol)
Fullinsdorf albino hannrotter som veier mellom 150-200 g ble anvendt. Membraner ble fremstilt ved homogenisering av hele hjernen minus cerebellum og medulla oblongata med en Polytron (10,000 opm, 30 sekunder), i 25 volumer av en kald Tris-HCl 50 mM, EDTA 10 mM, pH 7,1 buffer. Homogenisatet ble sentrifugert ved 48000 g i 10 minutter ved 4°C. Pelleten ble gjenoppslemmet ved anvendelse av Polytron i samme volum buffer og homogenisatet ble inkubert ved 37°C i 10 minutter. Etter sentrifugering ble pelleten homogenisert i samme buffer og frosset ved -80°C i minst 16 timer, men ikke mer enn 10 dager. For bindingsmåhngen ble homogenisatet tint ved 37°C, sentrifugert og pelleten ble vasket tre ganger som ovenfor i en Tris-HCl 5 mM, pH 7,4 kald buffer. Den endelige pellet ble gjenoppslemmet i samme buffer og anvendt i en sluttkonsentrasjon på 200 u,g protein/ml.
3H-Ro 25-6981-bindingsmåling ble utført ved anvendelse av en Tris-HCl 50 mM, pH 7,4 buffer. For fortrengningseksperimenter ble 5 nM av 3H-Ro 25-6981 anvendt, og ikke-spesifikk binding ble målt ved anvendelse av 10 u.M tetrahydroisokinolin og vanligvis utgjør den 10% av det totale. Inkuberingstiden var 2 timer ved 4°C og målingen ble stanset ved filtrering på Whatmann GF/B glassfiberfiltere (Unifilter-96, Packard, Ziirich, Sveits). Filtrene ble vasket 5 ganger med kald buffer. Radioaktiviteten på filteret ble tellet på en Packard Top-count mikroplate scintillasjonsteller etter tilsetning av 40 ml mikroscint 40 (Canberra Packard S.A., Ziirich, Sveits).
Virkningene av forbindelser ble målt ved anvendelse av et minimum på 8 konsentrasjoner og gjentatt minst én gang. De samlete normaliserte verdier ble analysert ved anvendelse av et ikke-lineært regresjonsberegningsprogram som gir IC50med sine relative øvre og nedre 95% pålitelighetsgrenser (RS1, BBN, USA).
Metode 2
3H- Prazosin- binding
Fullinsdorf albino hannrotter som veier mellom 150-200 g ble anvendt. Membraner ble fremstilt ved homogenisering av hele hjemer minus cerebellum og medulla oblongata med en Plytron (10,000 rpm, 30 sekunder), i 25 volumer av én kald Tris-HCl 50 mM, EDTA lOmM, pH 7,1 buffer. Homogenisatet ble sentrifugert ved 48000 g i 10 minutter ved 4°C. Pelleten ble gjenoppslemmet ved anvendelse av Polytron i samme volum buffer og homogenisatet ble inkubert ved 37°C i 10 minutter. Etter sentrifugering ble pelleten homogenisert i samme buffer og frosset ved -80°C i minst 16 timer, men ikke mer enn 10 dager. For bindingsmålingen ble homogenisatet tint ved 37°C, sentrifugert og pelleten ble vasket tre ganger som ovenfor i en Tris-HCl 5mM, pH 7,4 kald buffer. Den endelige pellet ble gjenoppslemmet i samme buffer og anvendt i en sluttkonsentrasjon på 200 mg protein/ml.
3H-Prazosin-bindingsmåling ble utført ved anvendelse av en Tris-HCl 50 mM, pH 7,4 buffer. For fortrengningsmåling ble 0,2 nM 3H-Prazosin anvendt og ikke-spesifikk binding ble målt ved anvendelse av 100 mM chlorpromazin. Inkuberingstiden var 30 minutter ved romtemperatur, og målingen ble stanset ved filtrering på Whatman GF/B glassfiberfiltere (Unifilter-96, Canberra Packard S.A., Ziirich, Sveits). Filtrene ble vasket 5 ganger med kald buffer. Radioaktiviteten på filteret ble tellet på en Packard Top-count
mikroplat scintillasjonsteller etter tilsetning av 40 ml mikroscint 40 (Canberra Packard S.A., Ziirich, Sveits). Virkningene av forbindelser ble målt ved anvendelse av minimum 8 konsentrasjoner og gjentatt minst én gang. De samlete normaliserte verdier ble analysert ved anvendelse av et ikke-lineært regresjonsberegningsprogram som gir IC50med sine relative øvre og nedre 95% pålitelighetsgrenser (RS1, BBN, USA).
Den således bestemte aktivitet av forbindelser fra eksempler 1 - 3 og 6 i henhold til oppfinnelsen ligger i området 0,011 - 0,024 (i uM), som beskrevet i tabellen ovenfor.
Metode 3
Metoder for å studere hemnin<g>av hERG K<*>kanalen.
CHO-celler ble stabilt transfektert med en pcDNA3-hERG ekspresjonsvektor inneholdende en S V40-neo kassett for seleksjon. Celler ble tynt platet i 35 mm skålene og anvendt for den elektrofysiologiske måling Vi- Z dager senere.
Under målingen ble cellene kontinuerlig overlagt med et ekstracellulært saltvann inneholdende (i mM): NaCl 150, KC110, MgCl21, CaCl23, HEPES 10 (pH = 7,3 ved tilsetning av NaOH). En 10-mM stamløsning av testforbindelsen ble laget fra rent DMSO. Testløsning ble laget ved minst 1000-gangers fortynning av stamløsningen i det ekstracellulære saltvann. Glassmlkropipettene for hel-celle "patch-clamp recording" ble fylt med en inneholdende (i mM): KC1110, BAPTA 10, HEPES 10, MgCl24,5, Na2ATP 4, Na2-fosfocreatin 20, creatin-kinase 200 ug/ml (pH = 7,3 ved tilsetning av KOH).
Hel-celle-konfigurasjon av "patch-clamp"-teknikken ble anvendt for målingene. Celler ble spent til -80 mV holding-potensiale og gjentatt (0,1 Hz) stimulert med et spenningpulsmønster bestående av en l-s kondisjonersdepolarisering til 20 mV umiddelbart fulgt av en hyperpolarisering på 50 ms varighet til -120 mV. Membran-strømmen ble registrert i minst 3 min (18 stimuli) før forbindelsesapplikasjon (kontroll) og deretter i to ytterligere 3-min intervaller i nærvær av to forskjellig konsentrasjoner av forbindelsen. Strømamplitudene (Im) ved slutten av hver forbindelses-applikasjons-interval ble dividert med den midlere strømamplitude (Ikowroii) i løpet av den innledende kontrolltid for å beregne prosentdelen effekt for forbindelsen:
effekt (%) = (1-WWwiO 100.
Forbindelseskonsentrasjoner ble valgt i trinn på 10 (vanligvis 1 og 10 u.M) rundt den forventete 50% hemmende konsentrasjon (ICso)- Hvis Kjetter den første måling viste seg å ligge utenfor området mellom de to valgte konsentrasjoner, ble konsentrasjonene forandret til å sette IC50i parentes i den følgende måling. Forbindelsen ble testet på minst tre celler. Dens IC50ble deretter beregnet fra populasjonen av alle prosent-effekt-verdier ved ikke-lineær regresjon ved anvendelse av funksjonen
effekt = 100 / (1 - IC50/ konsentrasjon)"111).
Konsentrasjoner høyere enn 10 \ iM ble ikke testet. Hvis 10 u,M av forbindelsen viste seg å gi mindre enn 50 % effekt, ble ICsomerket som ">10 u.M" og forbindelsen blekarakterisert vedgjennomsnittseffekten sett ved 10 uM.
Forbindelsene med formel I og deres salter, som her beskrevet, sammen med farmasøytisk inerte tilsetningsmidler kan innføres i standard farmasøytiske doseformer, for eksempel for oral eller parenteral applikasjon med de vanlig farmasøytiske tilsetningsmaterialer, for eksempel organiske eller uorganiske inerte bærermaterialer, så som, vann, gelatin, laktose, stivelse, magnesiumstearat, talkum, vegetabilske oljer, gummier, polyalkylen-glykoler og lignende. Eksempler på farmasøytiske preparater i fast form er tabletter, suppositorier, kapsler eller i væskeform er løsninger, suspensjoner eller emulsjoner. Farmasøytiske tilsetningsmiddelmaterialer omfatter konserveringsmidler, . stabiliseringsmidler, fukte- eller emulgeringsmldler, salter til forandring av det osmotiske trykket eller for å virke som buffere. De farmasøytiske preparater kan også inneholde andre terapeutisk aktive substanser.
Den daglige dosen av forbindelser med formel I som skal administreres varierer med den spesielle forbindelse som blir anvendt, den valgte administreringsvei og mottageren. Representative for en metode for administrering av forbindelsene med formel I er ved oral og parenteral administreringsvei. Et oralt preparat av en forbindelse med formel I blir fortrinnsvis administrert til en voksen i en dose i området 1 mg til 1000 mg pr. dag. Et parenteralt preparat av en forbindelse med formel I blir fortrinnsvis administrert til en voksen i en dose i området fra 5 til 500 mg pr. dag.
Oppfinnelsen er videre illustrert i de følgende eksempler.
Eksempel 1
4r- 2- f4- Benzvl- piperidin- l- vl)- etansulfonvll- fenol
Til en løsning av 40,0 g 4-(2-klor-etansulfonyl)-fenol (181 mmol) i 600 ml CH2C12sattes 69,9 g 4-benzylpiperidin (399 mmol). Etter omrøring i 16 timer ved r. t. ble reaksjonsblandingen inndampet til 100 ml og direkte renset ved kromatografi over silikagel (CH2Cl2/MeOH/NH319/1/0,1). Omkrystalli sering fra etylacetat/heksan (2:1) ga 25 g produkt (70 mmol, 38 %).
MS: m/e = 360,2 (M+H<4>).
4r- 2-( 4- Benzvl- piperidin- l- vl)- etansulfonvll- fenol hvdroklorid ( 1:1)
Til en løsning av 1,15 g 4[-2-(4-benzyl-piperidin-l-yl)-etansulfonyl]-fenol (3,2 mmol) i EtOH (5 ml) sattes etanolisk HC1 (2,6 ml, 1,46 M, 3,8 mmol). Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0 - 5°C og rørt i 10 min. Deretter tilsattes dietyleter inntil produktet utfeltes. Etter filtrering ble 1,14 g produktet (2,9 mmol, 91 %) oppnådd som et hvitt, fast stoff. MS: m/e = 360,2 (M+H<+>).
Ved å følge den generelle prosedyre fra eksempel 1 ble forbindelsene i eksempel 2 til eksempel 8 fremstilt.
Eksempel 2
4- f 2- f 4- p- Tolvloksv- piperidin- 1 - yl Vetansulfonvll- fenol
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-(2-klor-etansulfonyl)-fenol og 4-p-tolyloksy-piperidin (fremstilt i henhold til J. Med. Chem., 1978,21,309) i 59 % utbytte som et hvitt, fast stoff. MS: m/e * 376,4 (M+H<+>).
4- r2- f4- p- Tolvloksv- piperidin- l- vl)- etansulfonvn- fenol hvdroklorid ( hl ) Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-[2-(4-p-tolyloksy-piperidin-l-yl)-etansulfonyl]-fenol i 96 % utbytte som et hvitt, fast stoff.
MS : m/e = 376,4 (M+H<+>).
Eksempel 3
f- Vf3R. 4RV eller ( 3S. 4SV4- Benzvl- 1 - r2- f4- hvdroksv- benzensulfonvn- etvn- piDeridin- 3- ol Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-(2-klor-etansulfonyl)-fenol og (3R.4R)- eller (3S,4S)-4-benzyl-piperidin-3-ol i 66 % utbytte som et hvitt, fast stoff.
MS : m/e = 376,4 (M+H<+>), [a]* = - 38,87 (c = 1,11, kloroform).
Eksempel 4
f+ U3S. 4SV eller ( 3R. 4RV4- Benzvl- 1 - f2-( 4- h vdroksv- benzensulfonvlletvll- piperidin- 3- ol Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-(2-klor-etansulfonyl)-fenol og (3S.4S)- eller (3R.4R)-4-benzyl-piperidin-3-ol i 50 % utbytte som et hvitt, fast stoff.
MS : m/e = 376,4 (M+H<*>), [a]<*>= + 39,81 (c = 1,66, kloroform).
EksempelS
(3SR,4SR)-4-Benzyl-l-[2-(4-hydroksy-benzensulfonyl)-etyl]-piperidin-3-ol Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-(2-klor-etansulfonyl)-fenol og (3SR,4SR)-4-benzylpiperidin-3-ol i 20 % utbytte som et hvitt skum.
MS : m/e = 376,4 (M+H<+>).
Eksempel 6
(- W3R. 4RV eller ( 3S. 4SV l- r2- f4- Hvdroksv- benzensulfonvn- etvn- 4- f4- metvl- benzvn-piperidin- 3- ol
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-(2-klor-etansulfonyl)-fenol og (3R.4R)- eller (3S,4S)-4-(4-metyl-benzyl)-pipeirdin-3-ol i 51 % utbytte som et hvitt skum.
MS : m/e = 390,2 (M+H4), [a = - 38,27 (c = 1,02, kloroform).
Eksempel 7
(+ W3S. 4SV eller ( 3R. 4RV 1 - f 2- f4- Hvdroksv- benzensulfonvn- etvn- 4-( 4- metvl- benzvn-piperidin- 3- ol
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-(2-klor-etansulfonyl)-fenol og (3S,4S)- eller (3R,4R)-4-(4-metyl-benzyl>piperidin-3-ol i 31 % utbytte som et hvitt skum.
MS : m/e = 390,3 (M+H<*>), [a = + 39,01 (c = 1,05, kloroform).
Eksempel 8
f3SR. 4SRVl- r2- f4- Hvdroksv- benzensulfonvlVetvn- 4- f4- metvl- benzvlY- piperidin- 3- ol Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-(2-klor-etansulfonyl)-fenol og (3SR,4SR)-4-(4-metyl-benzyl)-piperidin-3-ol i 30 % utbytte som et hvitt, fast stoff.
MS : m/e = 390,3 (M+H<4>).
Fremstilling av mellomprodukter
Eksempel 9
(3S.4S)- eller (3R.4R)- 4-Benzyl-piperidin-3-ol
(3S,4S)- eller (3R,4R)-l,4-Dibenzyl-piperidin-3-ol (320 mg, 1,1 mmol) ble oppløst i 10 ml etanol og hydrogenert i nærvær av Pd på C (10%, 70 mg) under atmosfærisk trykk ved 50°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og vasket med etanol, hvilket ga 205 mg av produktet (1,1 mmol, 94%) som et hvitt, fast stoff.
MS : m/e = 191 (M+H<4>), [a]£= + 42,8 (c = 1,17, kloroform).
Ved å følge den generelle prosedyre fra eksempel 9 ble forbindelsene i eksempel 10 til eksempel 14 fremstilt
Eksempel 10
(3R.4R)- eller (3S,4S> 4-Benzyl-piperidin-3-ol
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (3R,4R)- eller (3S,4S)-l,4-dibenzyl-pipeirdin-3-ol i 97 % utbytte som en fargeløs olje.
MS : m/e = 191 (M), [ a]™ = - 41,1 (c = 1,14, kloroform).
Eksempel 11
(3SR,4SR)-4-Benzyl-pipeirdin-3-ol
Tittelforbindelsen ble fremsitlt fra (3SR,4SR)-l,4-dibenzyl-piperidin-3-ol i 88 % utbytte som en fargeløs olje.
MS : m/e = 191 (M).
Eksempel 12
(3S.4S)- eller (3R,4R)-4-(4-Metyl-benzyl)-piperidin-3-ol
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (3S.4S)- eller (3R, 4R)-l-benzyl-4-(4-metyl-benzyl)-piperidin-3-ol i 95 % utbytte som en fargeløs olje.
MS : m/e = 206,2 (M+H<*>), [□]<*>= + 40,2 (c « 0,90, kloroform).
Eksempel 13
(3R,4R)- eller (3S,4S)-4-(4-Metyl-benzyl)-piperidin-3-ol
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (3R,4R)- eller (3S, 4S)-l-benzyl-4-(4-metyl-benzyl)-piperidin-3-ol i 90 % utbytte som en fargeløs olje.
MS : m/e = 206,2 (M+H<+>), [01]<*>= - 38,1 (c = 0,93, kloroform).
Eksempel 14
(3SR,4SR)-4-(4-Metyl-benzyl)-piperidin-3-ol
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (3SR,4SR)-l-benzyl-4-(4-metyl-benzyl)-piperidin-3-ol i kvantitativt utbytte som en fargeløs olje.
MS : rn/e = 206,2 (M+H<+>).
Eksempel 15
(3S,4S)- eller (3R,4R)-l,4-Dibenzyl-piperidin-3-ol
Til en løsning av 700 mg (R)-3,3,3-trifluor-2-metoksy-2-fenyl-propionsyre (3S, 4S)-1,4-dibenzyl-piperidin-3-ylester eller (R)-3,3,3-tirfluor-2-metoksy-2-fenyl-propionsyre (3R, 4R)-l,4-dibenzyl-piperidin-3-ylester (1,4 mmol) i 15 ml etanol sattes ved romtemperatur 7 ml 4N NaOH (28 mmol). Etter 16 timer ble reaksjonsblandingen hellet i en 1:1 blanding av vann og CH2C12og det organiske sjiktet ble separert. Den vandige fasen ble ekstrahert to ganger med CH2C12og de samlede organiske sjikt ble vasket med vann, tørket over MgS04og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, hvilket ga 350 mg produktet (12,4 mmol, 88%) som et gult, fast stoff.
MS : m/e = 281 (M), [a]* = + 45,1 (c = 1,11, kloroform).
Ved å følge den generelle prosedyre fra eksempel 15 ble forbindelsene i eksempel 16 til eksempel 18 fremstilt.
Eksempel 16
(3R.4R)- eller (3S,4S)-l,4-Dibenzyl-piperidin-3-ol
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (R)-3,3,3-trifluor-2-metoksy-2-fenyl-propionsyre (3R, 4R)-1,4-dibenzyl-piperidin-3-ylester eller (R)-3,3,3-trifluor-2-metoksy-2-fenyl-propionsyre (3S, 4S)-l,4-dibenzyI-piperidin-3-ylester i 83 % utbytte som et gult, fast stoff. MS : m/e = 281 (M), [a ]* = - 44,8 (c = 1,13, kloroform).
Eksempel 17
( 3S . 4S )- eller ( 3R . 4RUl ' Benzyt - 4 -( 4 - metvl - benzvl )- Dioeridin - 3 ' ol Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (R)-3,3,3-trifluor-2-metoksy-2-fenyl-propionsyre (3S, 4S)-1 -benzyl-4-(4-metyl-benzyl)-piperidin-3-ylester eller (R)-3,3,3-trifluor-2-metoksy-2-fenyl-propionsyre (3R, 4R)-l-benzyl-4-(4-metyl-benzyl)-piperidin-3-ylester i 98 % utbytte som en gul olje.
MS : m/e = 296,4 (M+H<+>), [<x]£= + 40,7 (c = 1,13, kloroform).
Eksempel 18
(3R, 4R)- eller (3S,4S)-l-Benzyl-4-(4-metyl-benzyl)-piperidin-3-ol Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (R)-3,3,3-trifluor-2-metoksy-2-fenyl-propionsyre (3R, 4R)-1 -benzyl-4-(4-metyl-benzyl)-piperidin-3-ylester eller (R)-3,3,3-trifluor-2-metoksy-2-fenyl-propionsyre (3S, 4S)-l-benzyl-4-(4-metyl-benzyl)-piperidin-3-ylester i 92 % utbytte som en fargeløs olje.
MS : m/e = 296,4 (M+H<+>), [ot]£= - 42,8 (c = 1,13, kloroform).
Eksempel 19
fRV3. 3. 3- Trifluor- 2- metoksv- 2- fenvl- propionsvre ( 3S. 4SV1, 4- dibenzyl- piperidin- 3-vlester eller fR)- 3. 3. 3- trifluor- 2- metoksy- 2- fenvl- propionsyre ( 3R. 4RV1. 4- dibenzvl-piperidin- 3- vlester
Til en løsning av 1,50 g (3SR,4SR)-l,4-dibenzyl-piperidin-3-ol (53 mmol) i 50 ml CH2C12sattes ved 0°C 0,515 ml pyridin (506 mg, 64 mmol), 912 mg dimetylaminopyridin (74,6 mmol) og 1,19 ml (S)-(+)-alfa-metoksy-alfa-trifluormetylfenylacetylklorid (1,62 g, 64 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt i 5 timer ved romtemperatur, behandlet ved tilsetning av 50 ml vann og rørt i 30 min. Den organiske fasen ble skilt fra og vasket to ganger med 50 ml mettet NaHCOrløsning. De samlede vandige faser ble ekstrahert med CH2C12og de samlede organiske faser ble tørket over MgS04. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og råproduktet ble renset ved kromatografi over silikagel (CH2Cl2/heksan/NH3
50/50/1), hvilket ga 750 mg produktet (15,1 mmol, 28 %) som en gul olje.
MS : m/e = 498,2 (M+H<+>), [cc]<*>= + 106,0 (c = 1,02, kloroform).
Ved å følge den generelle prosedyre fra eksempel 19 ble forbindelsene i eksempel 20 til eksempel 22 fremstilt.
Eksempel 20
( R)- 3. 3. 3- Trifluor- 2- metoksy- 2- fenvl- propionsvre ( 3R. 4RV1. 4- dibenzvl- piperidin- 3-vlester eller ( R)- 3. 3. 3- tirfluor- 2- metoksv- 2- fenvl- propionsyre ( 3S. 4S)- L4- dibenzvl-piperidin- 3- vlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (3SR,4SR)-l,4-dibenzyl-pipeirdin-3-ol og (S)-(+)-alfa-metoksy-alfa-trifluormetylfenylacetylklorid i 29 % utbytte som en gul olje.
MS : m/e = 498,3 (M+H<+>), [a= - 65,8 (c = 0,89, kloroform).
Eksempel 21
f R)- 3. 3. 3- Trifluor- 2- metoksv- 2- fenvl- propionsvre f 3S. 4SV1 - benzvl- 4-( 4- metvl- benzvl)-piperidin- 3- vlester eller fR)- 3. 3. 3- trifluor- 2- metoksv- 2- fenvl- propionsvre f3R. 4R)- 1-benzyl- 4- f4- metvl- benzvl)- piperidin- 3- vlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (3SR,4SR)-4-(4-metyl-benzyl)-piperidin-3-ol og (S)-(+)-alfa-metoksy-alfa-trifluormetylfenylacetylklorid i 33 % utbytte som en gul olje.
MS : m/e = 512,3 (M+H<+>), [a ]* = + 102,0 (c = 0,98, kloroform).
Eksempel 22
fRV3. 3. 3- Tirfluor- 2- metoksy- 2- fenyl- propionsvre ( 3R. 4R)- l- benzvl- 4-( 4- metvl- benzyD-piperidin- 3- vlester eller ( R)- 3. 3. 3- tirfluor- 2- metoksv- 2- fenvl- propionsvre ( 3S. 4S)- 1-benzyl- 4-( 4- metyl- benzvl)- piperidin- 3- vlester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (3SR,4SR)-4-(4-metyl-benzyl)-piperidin-3-ol og (S)-(+)-a]fa-metoksy-alfa-trifluormetylfenylacetylklorid i 36 % utbytte som en gul olje.
MS : m/e = 512,4 (M+H<+>), [a]£= - 63,1 (c « 1,06, kloroform).
Eksempel 23
(3SR, 4SR)-1,4-Dibenzyl-piperidin-3-ol
Til en løsning av 9,0 g (SR)-l,4-dibenzyl-piperidin-3-on (32 mmol) i 200 ml tørrTHF sattes ved -78°C dråpevis 48 ml K-selectrid<*>(1 N i THF, 48 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt i 1 time ved~70°C og deretter oppvarmet til romtemperatur. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av 100 ml NaHC03-løsning, og den vandige fasen ble ekstrahert to ganger med etylacetat (200 ml). De samlede organiske faser ble vasket med vann (100 ml) og saltvann (100 ml). Den organiske fasen ble tørket over MgS04, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, hvilket ga råproduktet. Rensning ved kromatografi (etylacetat/heksan 1/2 til 2/1) ga 6,5 g produktet (23 mmol, 72%) som en gul olje.
MS : m/e = 281 (M).
Ved å følge den generelle prosedyre fra eksempel 23 ble forbindelsen i eksempel 24 fremstilt.
Eksempel 24
(3SR.4SR)-1 -Benzyl-4-(4-metyl-benzyl)-piperidin-3-ol
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (SR)-l-benzyl-4-(4-metyl-benzyl)-piperidin-3-on i 82 % utbytte som en oransje olje.
MS : m/e * 296,4 (M+H<*>).
Eksempel 25
(RS)-1,4-Dibenzyl-piperidin-3-on
Til en løsning av 13,5 g (SR)-l,4-dibenzyl-3-okso-piperidin-4-karboksylsyreetylester (38,4 mmol) i 20 ml etanol sattes 47,5 ml HC1 (37%), og den gule løsning ble tilbakeløpskokt i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C, og NaOH tilsattes inntil pH 8 ble nådd. Den vandige fasen ble ekstrahert tre ganger med etylacetat (200 ml), og de samlede organiske faser ble vasket med vann (2 x 100 ml) og saltvann (2 x 100 ml). Den organiske fasen ble tørket over MgS04, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, hvilket ga 9,8 g produktet (35 mmol, 91 %) som en brun olje.
MS : m/e = 279 (M).
Ved å følge den generelle prosedyre for eksempel 25 ble forbindelsen i eksempel 26 fremstilt.
Eksempel 26
(SR)-1 -Benzyl-4-(4-metyl-benzyl)-piperidin-3-on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (SR)-l-benzyl-4-(4-metyl-benzyl)-3-okso-piperidin-4-karboksylsyre etylester i 77 % utbytte som en brun olje.
MS : m/e = 294 (M+H<+>).
Eksempel 27
(SR)-1,4-Dibenzyl-3-okso-piperidin-4-karboksylsyre etylester
Til en suspensjon av 30,9 g NaH (55%, 772 mmol) i 1000 ml DMF sattes under argonatmosfære porsjonsvis 115 g etyl (SR)-N-benzyl-3-okso-4-piperidin-karboksylat-hydroklorid (386 mmol, kommersielt tilgjengelig) ved 0-5<*>0. Reaksjonsblandingen ble rørt i 1 time ved romtemperatur, og en løsning av 45,9 ml benzylbromid (66,0 g, 386 mmol) i 200 ml DMF tilsattes ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble rørt i 1,5 timer ved r. t. og 200 ml mettet NaHC03løsning tilsattes ved 0-10°C. Reaksjonsblandingen ble redusert til 500 ml og 1000 ml vann tilsattes. Den vandige fasen ble ekstrahert tre ganger med 1000 ml etylacetat, og de samlede organiske faser ble vasket med vann (3 x 200 ml) og saltvann (3 x 200 ml). Den organiske fasen ble tørket over MgS04, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved kromatografi over silikagel (etylacetat/heksan 1/8, deretter 1/4), hvilket ga 101 g produktet (290 mmol, 75 %) som en brun olje.
MS : m/e = 352,4 (M+H<+>).
Ved å følge den generelle prosedyre for eksempel 27 ble forbindelsen i eksempel 28 fremstilt.
Eksempel 28
( SR)- l- Benzvl- 4- f4- metvl- benzvl)- 3- okso- piperidin- 4- karboksvlsvre etylester Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (SR)-N-benzyl-3-okso-4-piperidin-karboksylat-hydroklorid og 4-metyl-benzylbromid i 73 % utbytte som en brun olje.
MS : m/e = 366,4 (M+H<+>).
Eksempel 29
4-(2-Klor-etansulfonyl)-fenol
Til en løsning av 4,6 g 4-(2-klor-etylsulfanyl)-fenol (24,4 mmol) i 100 ml MeOH sattes ved romtemperatur 22,5 g oxone<®>(36,6 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt i 16 timer ved r. t., filtrert, og det faste stoffet ble vasket med MeOH. Filtratet ble inndampet under redusert trykk, oppløst i etylacetat og vasket to ganger med vann. De samlede vandige faser ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De samlede organiske sjikt ble tørket over MgS04og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved kromatografi over silikagel (etylacetat/heksan 1/3), hvilket ga 4,6 g produktet (20,9,86%) som et hvitt, fast stoff.
MS : m/e = 220 (M).
Eksempel 30
4-(2-Klor-etylsulfanyl)-fenol
Til en løsning av 5,0 g 4-(2-hydroksy-etylsulfanyl)-fenol (29 mmol) i 100 ml CH2C12sattes ved 0°C 2,6 ml pyridin (32,3 mmol) og 2,34 ml SOCl2(32,3 mmol) oppløst i 10 ml CH2CI2. Reaksjonsblandingen ble rørt i 1 time ved romtemperatur og deretter behandlet ved tilsetning av vann. Den organiske fasen ble skilt fra og vasket to ganger med mettet NaHC03-løsning. De samlede vandige faser ble ekstrahert med CH2CI2to gange, og de samlede organiske sjikt ble tørket over MgS04og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, hvilket ga 4,6 g produkt (24,3 mmol, 83%) som en gul olje.
MS : m/e =188 (M).
Eksempel 31
4-(2-Hydroksy-etylsulfanyl)-fenoI
Til en løsning av 10,9 g 4-hydroksytiofenol (87 mmol) i 200 ml MeOH sattes ved 0-5 °C 87 ml IN NaOH (87 mmol). Etter reaksjonsblandingen var rørt i 10 min tilsattes 6,1 ml brometanol (86 mmol) oppløst i 100 ml MeOH. Reaksjonsblandingen ble rørt i 3 timer ved romtemperatur, og metanolen ble delvis fjernet under redusert trykk. Residuet ble hellet til en 1:1 blanding av etylacetat og mettet NaHCXVløsning, og den organiske fasen ble skilt fra, tørket over MgS04, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kromatografi over silikagel (etylacetat/heksan 3/2 til 2/1), hvilket ga 13,4 g produkt (78,7 mmol, 91 %) som et hvitt, fast stoff.
MS:m/e=170(M).
EKSEMPELA
Fremstillingsmetode:
1. bland bestanddeler 1,2,3 og 4 og granuler med renset vann.
2. Tørrgranuler ved 50°C.
3. Før granulatet gjennom egnet maling utstyr.
4. Tilsett bestanddel 5 og bland i tre minutter; sammenpress på en egnet presse.
Fremstillin esmetode:
1. Bland bestanddeler 1,2 og 3 i en egnet mikser i 30 minutter.
2. Tilsett bestanddeler 4 og 5 og bland i 3 minutter.
3. Fyll i en egnet kapsel.
Fremstillin<g>smetode:
1. Bland bestanddeler 1,2,3 og 4 og granuler med renset vann.
2. Tørrgranuler ved 50°C.
3. Før granulatet gjennom egnet maling utstyr.
4. Tilsett bestanddel 5 og bland i tre minutter; sammenpress på en egnet presse.

Claims (14)

1. Forbindelser med den generelle formel
hvor R betyr hydrogen eller hydroksy; R<2>betyr hydrogen eller metyl; og X betyr -O- eller -CH2-; og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter.
2. Forbindelse med formel I i henhold til krav 1, som er 4[-2-(4-benzyl-piperidin- l-yl)-etansulfonyl]-fenol.
3. Forbindelse med formel I i henhold til krav 1, som er 4-[2-(4-p-tolyloksy-piperidin-1 -yl)-etansulfonyl]-fenol.
4. Forbindelse med formel I i henhold dl krav 1, som er (-)-(3R,4R)- eller (3S,4S)-4-benzyl-l-[2-(4-hydroksy-benzensulfonyl)-etyl]-piperidin-3-ol.
5. Forbindelse med formel I i henhold til krav 1, som er (+)- (3S.4S)- eller (3R,4R)-4-benzyl-l-[2-(4-hydroksy-benzensulfonyl)-etyl]-piperidin-3-ol.
6. Forbindelse med formel I i henhold til krav 1, som er (3RS,4RS)-4-benzyl-l-[2-{4-hydroksy-benzensulfonyl)-etyl]-pipeirdin-3-ol.
7. Forbindelse med formel I i henhold til krav 1, som er (-M3R.4R)- eller (3S,4S)-l-[2-(4-hydroksy-benzensulfonyl)-etyl]-4-(4-metyl- benzyl)-piperidin-3-ol.
8. Forbindelse med formel I i henhold til krav 1, som er (+)-(3R,4R)- eller (3S,4S)-l-[2-(4-hydroksy-benzensulfonyl)-etyl]-4-(4-etyl- benzyl)-piperidin-3-ol.
9. Forbindelse med formel I i henhold til krav 1, som er (3RS,4RS)-l-[2-(4-hydroksy-benzensulfonyl)-etyl]-4-(4-metyl-benzyl)-piperidin-ol.
10. Medikament inneholdende én eller flere forbindelser ifølge krav 1-9 og farmasøytisk inerte tilsetningsmidler for behandling av sykdommer.
11. Medikament i henhold til krav 10 for behandling av sykdommer som omfatter akutte former for nevrodegenerasjon forårsaket, f.eks. av slag eller hjernetraume; kroniske former for nevrodegenerasjon så som Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, Huntingtons sykdom eller ALS (amyotrof lateralsklerose); nevrodegenerasjon forbundet med bakterielle eller virusinfeksjoner og, sykdommer så som schizofreni, angst, depresjon og kronisk/akutt smerte.
12. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I som definert i krav 1, hvilken fremgangsmåte omfatter omsetning av en forbindelse med formelen
med en forbindelse med formelen til en forbindelse med formelen
hvori substituentene er beskrevet i krav 1, og, om ønsket, omdannelse av forbindelsen med formel I til farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter, og, om ønsket, omdannelse av en racemisk blanding til dens enantiomere komponent slik at det oppnås optisk rene forbindelser.
13. Anvendelse av forbindelser med formel I ifølge krav 1 - 9 for fremstilling av farmasøytisk medikament for behandling av sykdommer.
14. Anvendelse av forbindelser med formel I ifølge krav 1 - 9 for fremstilling av medikamenter inneholdende én eller flere forbindelser med formel I for behandling av sykdommer, hvor de terapeutiske indikasjoner omfatter akutte former for nevrodegenerasjon forårsaket f.eks. av slag eller hjernetraume; kroniske former for nevrodegenerasjon så som Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, Huntingtons sykdom eller ALS (amyotrof lateralsklerose); nevrodegenerasjon forbundet med bakterielle eller virusinfeksjoner og, sykdommer så som schizofreni, angst, depresjon og kronisk/akutt smerte.
NO20015920A 1999-06-08 2001-12-04 Etansulfonyl-piperidin-derivater, fremstilling av slike derivater samt anvendelse av disse for fremstilling av medikamenter. NO320613B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99111126 1999-06-08
PCT/EP2000/004953 WO2000075109A1 (en) 1999-06-08 2000-05-31 Ethanesulfonyl-piperidine derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20015920D0 NO20015920D0 (no) 2001-12-04
NO20015920L NO20015920L (no) 2001-12-04
NO320613B1 true NO320613B1 (no) 2005-12-27

Family

ID=8238316

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20015920A NO320613B1 (no) 1999-06-08 2001-12-04 Etansulfonyl-piperidin-derivater, fremstilling av slike derivater samt anvendelse av disse for fremstilling av medikamenter.

Country Status (38)

Country Link
US (1) US6310213B1 (no)
EP (1) EP1189886B1 (no)
JP (1) JP3645856B2 (no)
KR (1) KR100571162B1 (no)
CN (1) CN1142141C (no)
AR (1) AR024282A1 (no)
AT (1) ATE315025T1 (no)
AU (1) AU770787B2 (no)
BR (1) BR0011419A (no)
CA (1) CA2376091C (no)
CO (1) CO5160328A1 (no)
CZ (1) CZ299483B6 (no)
DE (1) DE60025348T2 (no)
DK (1) DK1189886T3 (no)
EG (1) EG26101A (no)
ES (1) ES2254183T3 (no)
GC (1) GC0000256A (no)
GT (1) GT200000089A (no)
HK (1) HK1046412B (no)
HR (1) HRP20010885B1 (no)
HU (1) HU228591B1 (no)
IL (2) IL146750A0 (no)
JO (1) JO2260B1 (no)
MA (1) MA26797A1 (no)
MX (1) MXPA01012585A (no)
MY (1) MY128818A (no)
NO (1) NO320613B1 (no)
PA (1) PA8496601A1 (no)
PE (1) PE20010218A1 (no)
PL (1) PL196053B1 (no)
RS (1) RS50033B (no)
RU (1) RU2242464C2 (no)
SI (1) SI1189886T1 (no)
TN (1) TNSN00125A1 (no)
TR (1) TR200103532T2 (no)
TW (1) TWI254043B (no)
WO (1) WO2000075109A1 (no)
ZA (1) ZA200109706B (no)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE273953T1 (de) * 2000-03-22 2004-09-15 Hoffmann La Roche Piperidin- und pirazinverbindungen zur verwendung in der behandlung von alzheimer
PT1278728E (pt) * 2000-04-20 2004-10-29 Hoffmann La Roche Derivados de pirrolidina e de piperidina e sua utilizacao no tratamento de disturbios neurodegenerativos
PA8525601A1 (es) * 2000-08-21 2002-04-25 Hoffmann La Roche Profarmacos de (3s,4s)-4-bencil-1-[2-(4-hidroxi-bencenosulfonil)-etil]-piperidin-3-ol
CA2425187A1 (en) * 2000-10-09 2002-04-18 Kay Double Detection of neurodegenerative disorders
US6951875B2 (en) * 2001-10-29 2005-10-04 Hoffmann-La Roche Inc. Conjugated aromatic compounds with a pyridine substituent
US7005432B2 (en) * 2002-05-16 2006-02-28 Hoffman-La Roche Inc. Substituted imidazol-pyridazine derivatives
CA2719749A1 (en) * 2008-03-27 2009-10-01 Evotec Neurosciences Gmbh Methods for treating disorders using nmda nr2b-subtype selective antagonist
WO2013012871A1 (en) * 2011-07-18 2013-01-24 Adolor Corporation Processes for the preparation of peripheral opioid antagonist compounds and intermediates thereto

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4410822A1 (de) * 1994-03-24 1995-09-28 Schering Ag Neue Piperidin-Derivate
ZA9610745B (en) * 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Subsituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
TW498067B (en) * 1996-07-19 2002-08-11 Hoffmann La Roche 4-hydroxy-piperidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
AU770787B2 (en) 2004-03-04
NO20015920D0 (no) 2001-12-04
PL352723A1 (en) 2003-09-08
EG26101A (en) 2013-02-17
PE20010218A1 (es) 2001-02-28
EP1189886B1 (en) 2006-01-04
HUP0201916A2 (en) 2002-10-28
ES2254183T3 (es) 2006-06-16
WO2000075109A1 (en) 2000-12-14
HRP20010885B1 (en) 2010-07-31
HK1046412A1 (en) 2003-01-10
HU228591B1 (hu) 2013-04-29
HRP20010885A2 (en) 2004-02-29
JO2260B1 (en) 2004-10-07
CN1354745A (zh) 2002-06-19
SI1189886T1 (sl) 2006-04-30
BR0011419A (pt) 2002-02-26
GC0000256A (en) 2006-11-01
KR20020008850A (ko) 2002-01-31
IL146750A0 (en) 2002-07-25
DK1189886T3 (da) 2006-05-15
CZ20014349A3 (cs) 2002-05-15
JP2003501415A (ja) 2003-01-14
AR024282A1 (es) 2002-09-25
TR200103532T2 (tr) 2002-05-21
CA2376091A1 (en) 2000-12-14
JP3645856B2 (ja) 2005-05-11
TWI254043B (en) 2006-05-01
MA26797A1 (fr) 2004-12-20
IL146750A (en) 2006-12-10
DE60025348T2 (de) 2006-08-24
AU5218100A (en) 2000-12-28
HUP0201916A3 (en) 2003-05-28
YU86501A (sh) 2004-09-03
KR100571162B1 (ko) 2006-04-17
CZ299483B6 (cs) 2008-08-13
GT200000089A (es) 2001-11-29
CA2376091C (en) 2006-03-14
EP1189886A1 (en) 2002-03-27
CN1142141C (zh) 2004-03-17
DE60025348D1 (de) 2006-03-30
RS50033B (sr) 2008-11-28
TNSN00125A1 (fr) 2005-11-10
US6310213B1 (en) 2001-10-30
PA8496601A1 (es) 2001-12-14
ZA200109706B (en) 2003-02-26
PL196053B1 (pl) 2007-11-30
CO5160328A1 (es) 2002-05-30
MY128818A (en) 2007-02-28
NO20015920L (no) 2001-12-04
RU2242464C2 (ru) 2004-12-20
HK1046412B (zh) 2004-07-09
ATE315025T1 (de) 2006-02-15
MXPA01012585A (es) 2002-04-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6534522B2 (en) Subtype-selective NMDA receptor ligands and the use thereof
US6432985B2 (en) Neuroprotective substituted piperidine compounds with activity as NMDA NR2B subtype selective antagonists
US5750540A (en) 1,4-di-substituted piperidine derivatives
EP1870405A1 (en) Carbonylated (Aza)cyclohexanes as dopamine D3 receptor ligands
US20030176693A1 (en) Diphenylalkylamine derivatives useful as opioid receptor agonists
EP1602645A1 (en) Nitrogenous heterocyclic derivative having 2,6-disubstituted styryl
NO320613B1 (no) Etansulfonyl-piperidin-derivater, fremstilling av slike derivater samt anvendelse av disse for fremstilling av medikamenter.
EP0846683B1 (en) 4-Hydroxy-piperidine derivatives
KR20010073115A (ko) 피페리딘 유도체
US6359138B1 (en) 4-hydroxy-piperidine derivatives
MXPA01002152A (en) Piperidine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: EVOTEC INTERNATIONAL GMBH, DE

MM1K Lapsed by not paying the annual fees