CZ20014349A3

CZ20014349A3 - Ethansulfonylpiperidinové deriváty

Info

Publication number: CZ20014349A3
Application number: CZ20014349A
Authority: CZ
Inventors: Alexander Alanine; Serge Burner; Bernd Buettelmann; Neidhart Marie-Paule Heitz; Georg Jaeschke; Emmanuel Pinard; René Wyler
Original assignee: F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date: 1999-06-08
Filing date: 2000-05-31
Publication date: 2002-05-15
Also published as: KR20020008850A; HK1046412B; HU228591B1; HRP20010885B1; EP1189886A1; AU770787B2; PL352723A1; PE20010218A1; CA2376091C; PA8496601A1; HK1046412A1; CA2376091A1; DK1189886T3; AR024282A1; BR0011419A; CN1142141C; TR200103532T2; CZ299483B6; ATE315025T1; WO2000075109A1

Description

Ethansulfonylpiperidinové deriváty

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález se týká sloučenin obecného vzorce

kde

R¹

R²

X znamená atom vodíku nebo hydroxyskupinu; znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu; a znamená -0- nebo -CH2-;

a jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinou

Výraz „farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou znamená soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina mléčná, kyselina fosforečná, kyselina citrónová, kyselina mravenčí, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina octová, kyselina jantarová, kyselina vinná, kyselina methansulfonová, kyselina p-tol'uensulfonová a podobně.

Sloučeniny podle vynálezu se také týkají cis-izomerů.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou NMDA (N-methyl-D-aspartát)-receptorové podtypové selektivní blokátory, které mají klíčovou funkci při modulaci neuronální aktivity a plasticity, čímž se podílejí na zprostředkování procesů ovlivňujících vývoj CNS, jakož i také vytváření schopnosti učení a paměti.

·· ·· • · ♦ · ·· · » · * · • ··♦!.· ♦ · · · · ·· ·«·· ♦· ····

Za patologických podmínek akutních chronických forem je neurodegenerační nadměrná aktivita NMDA receptorů klíčovou okolností zaměřenou na smrt neuronových buněk. NMDA receptory jsou složeny ze dvou subjednotkových rodů, jmenovitě NR-1 (8 různých spojových variant) a NR-2 (A až D) pocházejících z různých genů. Členové dvou subjektových rodů vykazují odlišné rozdělení v různých oblastech mozku. Heteromerní kombinace NR-1 členů s odlišnými NR-2 subjednotkami vedou k NMDA receptorům, mající různé farmakologické vlastnosti. Možné terapeutické indikace pro NMDA receptorové subtypové specifické blokátory zahrnují akutní formy neurodegenerace způsobené například mrtvicí nebo mozkovým traumatem; chronických forem neurodegenerace jako jsou například Alzheimerova nemoc, Parkinsonova nemoc, Huntingtonova nemoc nebo ALS (amyotropní laterální skleróza); neurodegenerace spojená s bakteriálními nebo virovými infekcemi; a nemoci, jako je schizofrénie, pocity úzkosti a deprese a akutní nebo chronická bolest.

Předmětem předkládaného vynálezu jsou nové sloučeniny obecného vzorce I, jejich použití k léčbě nebo profylaxi nemocí způsobených nadměrnou aktivací NMDA receptorových subtypů, zahrnujících akutní formy neurodegenerace způsobené například mrtvicí nebo mozkovým traumatem; chronické formy neurodegenerace jako jsou například Alzheimerova nemoc, Parkinsonova nemoc, Huntingtonova nemoc nebo ALS (amyotropní laterální skleróza); neurodegenerace spojená s bakteriálními nebo virovými infekcemi; a nemoci, jako je schizofrénie, pocity úzkosti a deprese a akutní nebo chronická bolest, použití nových sloučenin a léčiva, která je obsahují.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli jsou genericky, nikoli však specificky známé sloučeniny, popsané ve WO 95/25721. Uvádí se o nich, že vykazují účinky na glutamátový ft· * · • ft • ft

• · · •ft ···« receptor nebo receptor AMPA pro léčbu nemocí souvisejících s těmito receptory. Dále jsou podobné sloučeniny popsány v EP 824 098, ve kterých je piperidinový kruh substituován hydroxyskupinou v poloze 4. O těchto sloučeninách se uvádí, že vykazují účinky na receptor NMDA a že jsou užitečné při léčbě akutních forem neurodegenerace, způsobených například mrtvicí nebo poraněním mozku a chronických forem neurodegenerace, jako jsou Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba ALS (amyotropní laterální skleróza), neurodegenerace spojená s bakteriálními nebo virovými infekcemi a akutní nebo chronickou bolestí.

Z EP 824 098 je známo, že tyto sloučeniny jsou dobrými NMDA receptorovými podtypovými specifickými blokátory, které mají vysokou afinitu k receptorům obsahující podjednotku NR2B a nízkou aktivitu k receptorům, které obsahují podjednotku NR2A.

Aktivita vůči cti-adrenergním receptorům je také nízká a sloučeniny jsou aktivní in vivo vůči audiogenním záchvatům u myší v nízkém rozsahu mg/kg. Co je důležité, tyto sloučeniny jsou neuroprotektivní u zvířecího modulu mrtvice, jmenovitě při permanentní okluzi střední mozkové artérie. Nicméně, in vitro a in vivo kardiotoxicitní studie ukázaly, že tyto sloučeniny mají náchylnost prodlužovat srdeční akční potenciál in vitro a následně „QT-interval in vivo a tak mají potenciální náchylnost produkovat srdeční arytmii. Schopnost takových sloučenin prodlužovat srdeční akční potenciál byla identifikována jako důsledek působení draslíkového kanálku typu hERG, který je důležitý pro repolarizaci akčního potenciálu u lidí a ostatních druhů a většina sloučenin, o kterých je známo, že prodlužuje QT interval u lidí je aktivních při blokování tohoto kanálku. Tak sloučeniny známé · ·· · © · ·· * • · ··· · · · · · * • · · ·

.................

ve stavu techniky blokují heterologousně rekombinantní lidské ERG draslíkové kanálky.

Nyní bylo s překvapením zjištěno, že následující sloučeniny vzorce I

4-[-2- (4-benzylpiperidin-l-yl) ethansulfonyljfenol (1) ,

4—[—2—(4-p-tolyloxypiperidin-l-yl)ethansulfonyljfenol (2) , (-)(-)(3R,4R)- nebo (3S, 4S)-4-benzyl-l-[2-(4-hydroxybenzensulfonyl) ethyl]piperidin-3-ol (3) , ( + )(-)(3S,4S)— nebo (3R, 4R)-4-benzyl-l-[2-(4-hydroxybenzensulfonyl) ethyl]piperidin-3-ol (4) , (3RS,4RS)-4-benzyl-l-[2-(4-hydroxybenzensulfonyl)ethyl]piperidin-3-ol (5) , (-)-(3R, 4R) - nebo (3S, 4S)— 1—[2— (4-hydroxybenzensulfonyl) ethyl]-4-(4-methylbenzyl)piperidin-3-ol (6), ( + )-(3R, 4R) - nebo (3S,4S)-l-[2-(4-hydroxybenzensulfonyl)ethylJ-4-(4-methylbenzyl)piperidin-3-ol (7) a (3RS, 4RS) —1—[2— (4-hydroxybenzensulfonyl) ethyl]-4- (4-methylbenzyl) piperidin-3-ol (8) jsou selektivní antagonisty podtypu NR2B NMDA, přičemž sdílejí vysoce specifické, podtypové selektivní blokující vlastnosti sloučenin známých ze. stavu techniky, například 1—[2—(4-hydroxyfenoxy) ethyl]-4- (4-methylbenzyl)piperidin-4-olu (9) a jsou neuroprotektanty in vivo, jsou méně aktivní jako blokátory hERG draslíkových kanálků a tak mají pravděpodobně mnohem menší proarytmické účinky u lidí.

V následující tabulce je demonstrována vysoká selektivita sloučenin podle předkládaného vynálezu.

Profil selektivity antagonistů selektivního podtypu NR2B NMDA

Sloučenina	Inhibice vazby Ro IC₅₀ (μΜ)	[3H]- 25-6981 a	Inhibice vazby [3H]- Prazosin IC₅₀ (μΜ)^υ	NMDA NR1 + NR2B IC50 (μΜ)°	NMDA NR1 + NR2A ICso (μΜ)°	i.c.v. NMDA ED50 IC₅₀ (\|lM)^d	hERG IC₅₀ (μΜ)⁶
(9) porovnání EP 824098	0, 010		3, 5	0,003	>100	2,3	0, 69
(1)	0, 018		42	<0, 01	>10	1,1	4,0
(2)	0, 024		16	<0, 01	>10	0, 84	4,7
(3)	0, 014		55	0, 038	>10	3, 8	>10
(6)	0, 011		88	0,008	>10	2,2	3,7

^a Inhibice vazby [3H]-Ro-25-691 indikuje afinitu receptorů obsahujících podjednotku NR2B NMDA.

^bInhibice vazby [3H]-Prazosin indikuje afinitu vůči otiandrenergním receptorům ^Clnhibice NR1+NR2B a NMDA NR1+NR2 indikuje schopnost blokovat selektivně rekombinantní NMDA receptorové podtypy vylučované v Xenopus oocytes.

^dIndikuje sílu v mg/kg i.v. blokovat i.c.v. NMDA-indukovanou konvulzi u myší.

^eIndikuje sílu pro blokování rekombinantních lidských ERG draslíkových kanálků vylučovaných v savčí buněčné linii (chinese hamster ovary cells, CHO).

• · »« ··

J

• > ··· ·

Nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli se mohou připravit metodami známými ve stavu techniky, například postupy popsanými dále, které zahrnují

a) reakci sloučeniny obecného vzorce

Oj .0

se sloučeninou vzorce

na sloučeninu vzorce

kde substituenty jsou popsány shora, a je-li to žádoucí,

b) konverzi získané sloučeniny obecného vzorce I na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou, a je-li to žádoucí

c) konverzi racemické směsi, na její enantiomerní složky za získání opticky čistých sloučenin.

• 4

V souladu s postupovou variantou a) se 4—(2— chlorethansulfonyl)fenol rozpustí v methylenchloridu a přidá se sloučenina obecného vzorce III, například 4-p-tolyloxypiperidin, 4-benzylpiperidin, (3R,4R)- nebo (3S, 4S)-4-benzylpiperidin-3-ol, (3R, 4R)- nebo (3S,4S)-4-(methylbenzyl)piperidin-3-ol v přítomnosti ethylaminu nebo přebytku piperidinu a roztok se míchá několik hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se čistí chromatografií přes silikagel.

Kyselé adiční soli sloučeniny obecného vzorce I jsou zejména vhodné pro farmaceutické použití.

Následující schémata 1-3 popisují přípravu sloučenin obecného vzorce I a sloučenin obecných vzorců XIII, XIV a VIII, které jsou meziprodukty. Výchozí materiály vzorců V a XV jsou známé sloučeniny nebo se mohou připravit postupy známými ve stavu techniky.

•» ♦· • t * · · • · · • · · · · · * * «* «· ···· ·· ·· • · · I • · * • · * fc · *

«.· <···

Schéma 1

Příprava sulfonových derivátů a jejich solí

HC!

- 96%

R²

HCI

I-2

X • · • · · φ * * ··» ·.» φφφφ

Schéma 2 • « • · · * • » · φ · « φ φφφ r · · · · ·

OH

XIII

R²

H,CH₃

Příprava enantiomerně čistých 3-hydroxybenzylpiperičinů

« · ♦ • · e> · ·

·· ····

Schéma 3

Příprava hydroxybenzylpiperidinových derivátů

Podrobný popis shora uvedených postupů je popsán v příkladech 1 až 31.

Jak bylo uvedeno dříve, sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli vykazují cenné farmakodynamické vlastnosti. Jsou NMDA receptorové podtypové selektivní blokátory, které mají klíčovou funkci při modulaci neuronální aktivity a plasticity, čímž se podílejí na zprostředkováni procesů ovlivňujících vývoj CNS, jakož i také vytváření schopnosti učení a paměti.

Sloučeniny byly zkoumány podle testů uvedených dále

Metoda 1

3H-Ro 25-6981 vázání (Ro 25-6981 je [R- (R*, S*) ]-a- (4-hydroxyfenyl)-p-methyl-4-(fenylmethyl)-1-piperidinpropanol) • · • ·

Použije se albínů krysích samců Fullisdorf o hmotnosti 150 až 200 g. Membrány se připraví homogenizací celého mozku minus cerebellum a medulla oblongata s Polytronem (počet otáček 10 000/min., 30 sekund) v 25 objemech studeného Tris-HCI 50 mM, EDTA 10 mM, pH 7,1 jako pufru. Homogenizát se odstřeďuje při 48 000 g 10 minut při teplotě 4 °C. Pelety se resuspendují za použití Polytronu ve stejném objemu pufru a homogenizát se inkubuje 10 minut při teplotě 37 °C. Po odstředění se pelety zhomogenizují v tomtéž pufru a zmrazí se na teplotu -80 °C na nejméně 16 hodin, avšak ne déle než 10 dní. K vazební zkoušce se homogenizát nechá roztát na teplotu 37 °C, odstředí se a pelety se promyjí třikrát jako shora studeným pufrem Tris-HCI 5 mM, hodnota pH 7,4. Konečné pelety se resuspendují v tomtéž pufru a použije se jich v konečné koncentraci 200 pg proteinu/ml.

Vazební pokusy 3H-Ro 25-6981 se provedou pomocí pufru Tris-HCI 50 mM, hodnota pH 7,4. K vytěsňovacímu pokusu se použije 5 nM 3H-Ro 25 6981 a nespecifická vazba se měří pomocí 10 μΜ tetrahydroizochinolinu a zpravidla v množství 10 % se zřetelem na celek. Inkubační doba jsou 2 hodiny při teplotě 4 °C a zkouška se ukončí filtrací na filtrech Whatmann GF/B se skleněnými vlákny (Unifilter-96, Packard, Zůrich, Švýcarsko). Filtry se promyjí pětkrát studeným pufrem. Radioaktivita filtru se změří scintilačním čítačem Packard Top-count na mikrodestičce po přidání 40 ml microscint 40 (Camberra Packard S.A. Zůrich, Švýcarsko.

Účinky sloučenin se změří za pomoci minimálně 8 koncentrací a opakují se alespoň jednou. Shrnuté normalizované hodnoty se analyzují pomocí nelineárního regresního • » ·· ·* • · · <

• · • · a

«·-·· výpočetního programu, který poskytuje hodnoty IC₅₀ s jejich relativní horní a dolní 95% konfidenční mezí (RS1, BBN, USA).

Metoda 2

Vazba 3H-Prazosinu

Použije se albínů krysích samců Fullisdorf o hmotnosti 150 až 200 g. Membrány se připraví homogenizací celého mozku minus cerebellum a medulla oblongata s Polytronem (počet otáček 10 000/min., 30 sekund) v 25 objemech studeného Tris-HCl 50 mM, EDTA 10 mM, pH 7,1 jako pufru. Homogenizát se odstřeďuje při 48 000 g 10 minut při teplotě 4 °C. Pelety se resuspendují za použití Polytronu ve stejném objemu pufru a homogenizát se inkubuje 10 minut při teplotě 37 °C. Po odstředění se pelety zhomogenizuji v tomtéž pufru a zmrazí se na teplotu -80 °C na nejméně 16 hodin, avšak ne déle než 10 dní. K vazební zkoušce se homogenizát nechá roztát na teplotu 37 °C, odstředí se a pelety se promyjí třikrát jako shora studeným pufrem Tris-HCl 5 mM, hodnota pH 7,4. Konečné pelety se resuspendují v tomtéž pufru a použije se jich v konečné koncentraci 200 μg proteinu/ml.

Vazební pokusy 3H-Prazosin se provedou pomocí pufru TrisHCl 50 mM, hodnota pH 7,4. K vytěsňovacímu pokusu se použije 0,2 nM 3H-Prazosin a nespecifická vazba se měří pomocí 100 mM chlorpromazinu. Inkubační doba je 30 minut při teplotě místnosti a zkouška se ukončí filtrací na filtrech Whatmann GF/B se skleněnými vlákny (Unifilter-96, Packard, Zurich, Švýcarsko). Filtry se promyjí pětkrát studeným pufrem. Radioaktivita filtru se změří scintilačním čítačem Packard Top-count na mikrodestičce po přidání 40 ml microscint 40 (Camberra Packard S.A., Zurich, Švýcarsko). Účinky sloučenin se změří za pomoci minimálně 8 koncentrací a opakují se φφ φφ

• · ♦ φ * φ · φ · » ΦΦΦΦ alespoň jednou. Shrnuté normalizované hodnoty se analyzují pomocí nelineárního regresního výpočetního programu, který poskytuje hodnoty IC₅o s jejich relativní horní a dolní 95% konfidenční mezí (RSl, BBN, USA).

Takto stanovená aktivita sloučenin příkladů 1 až 3 a 6 je v souladu s předkládaným vynálezem v rozsahu 0,011 až 0,024 (v μΜ) jak je popsáno shora.

Metoda 3

CHO buňky byly stabilně transfektovány expresním vektorem pcDNA3-hERG obsahující SV40-neo kazetu pro výběr. Buňky se umístily v tenké vrstvě v 35 mm miskách a pro pokus se použily k až 3 dny později.

Během pokusu se buňky kontinuálně polévaly extracelulárním fyziologickým roztokem obsahujícím (v mM): NaCl 150, KC1 10, MgCl₂ 1, CaCl₂ 3, HEPES 10 (pH = 7,3, přidáním NaOH). 10-mM zásobní roztok testované sloučeniny se připravil z čistého DMSO. Testované roztoky se připravily alespoň 1000 násobným ředěním zásobního roztoku v extracelulárním fyziologickém roztoku. Pro záznam celkových buněk se použila technika „patch-clamp kdy byly skleněné mikropipety naplněny roztokem obsahujícím (v mM): KC1 110, BAPTA 10, HEPES 10, MgCl₂ 4,5, Na₂ATP 4, Na₂-fosfokreatin 20, kreatinkináza 200 μg/ml (pH =

7,3 přidáním KOH).

Buňky byly uměle udržovány na membránovém potenciálu -80 mV a opakovaně (0,1 Hz) stimulovány napěťovým pulsem, který se skládal z 1 sekundové podmíněné depolarizace při 20 mV, načež následovala bezprostředně hyperpolarizace po dobu 50 msekund při -120 mV. Membránový proud byl zaznamenáván alespoň 3 minuty (18 podnětů) před aplikací sloučeniny (kontrola) a poté • to

po další dva 3-minutové intervaly v přítomnosti dvou různých koncentrací testované sloučeniny. Proudové amplitudy (Itesti ke konci intervalu aplikace každé sloučeniny byly děleny střední proudovou amplitudou (Ikontroia) během počáteční kontrolní periody a byl vypočten procentuální účinek sloučeniny:

Účinek (δ) (1 ^— Itest/Ikontrola) 100.

Koncentrace sloučeniny se zvolily v dekádových stupních (obvykle 1 a 10 μΜ), okolo očekávané 50% inhibiční koncentrace (IC₅o) . Jestliže se po prvním pokusu IC50 nacházela mimo rozsah mezi dvěma vybranými koncentracemi, koncentrace se v následujícím pokusu změnily pro zařazení IC₅₀ do následujících experimentů. Sloučenina byla testována na alespoň třech buňkách. Její IC50 se poté vypočetlo na základě výskytu všech hodnot procento-účinek nelineární regresí za použití vztahu funkční účinek = 100/(l-ICso/koncentrace)^HU1) .

Koncentrace vyšší než 10 μΜ nebyly testovány. Jestliže koncentrace 10 μΜ sloučeniny produkovala méně jak 50% účinek, IC50 byla označena jako „>10 μΜ a sloučenina byla charakterizována průměrným účinkem zjištěným při 10 μΜ.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli podle vynálezu mohou být začleněny do farmaceutických dávkovačích forem, například pro orální nebo parenterální aplikaci s obvyklými farmaceutickými adjuvanty, například s organickými nebo anorganickými nosičovými materiály, jako jsou voda, želatina, laktóza, škrob, stearát hořečnatý, mastek, rostlinné oleje, klovatiny, polyalkylenglykoly a podobné sloučeniny. Farmaceutické prostředky mohou být použity v pevné formě, například v podobě tablet, čípků, kapslí nebo v tekuté formě, jako roztoky, suspenze nebo emulze. Farmaceutické adjuvanty zahrnují konzervační činidla, stabilizátory, smáčedla nebo emulgátory, soli ke změně osmotického tlaku nebo které působí jako pufry. Farmaceutické prostředky mohou také obsahovat další terapeuticky aktivní látky.

• · · ·

• ·

Denní podávaná dávka sloučenin obecného vzorce I se mění podle příslušné použité sloučeniny, zvolené cestě podání a příjemce. Reprezentativní způsob podávání sloučenin obecného vzorce I je orální nebo parenterální způsob podání. Dospělým se orálně podávají sloučeniny obecného vzorce I v dávkovém rozsahu 1 mg až 1000 mg denně. Parenterálně se podávají sloučeniny obecného vzorce I výhodně podávají dospělým v dávce od 5 do 500 mg na den.

Následující příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci vynálezu a v žádném případě neomezují rozsah předkládaného vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

4—[-2— (4-Benzylpiperidin-l-yl) ethansulfonyljf enol

K roztoku 40,0 g 4-(2-chlorethansulfonyl)fenolu (181 mmol) v 600 ml CH₂C1₂ se přidá 69,9 g 4-benzylpiperidinu (399 mmol) . Směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti, reakční směs se koncentruje na 100 ml a přímo se čistí chromatografií na silikagelu (CH₂Cl₂/MeOH/NH₃ 19/1/0,1. Rekrystalizací ze směsi ethylacetát/hexan (2:1) se získá 25 g produktu (70 mmol, 38 %) ·

MS: m/e = 360,2 (M+H)⁺.

4-[-2- (4-Benzylpiperidin-l-yl) e thansulf onyljfenol-hydrochlorid (1:1)

K roztoku 1,15 g 4—[—2—(4-benzylpiperidín-l-yl)ethansulfonyljfenolu (3,2 mmol) v EtOH (5 ml) se přidá ethanolická HCl (2,6 ml, 1,46M, 3,6 mmol). Reakční směs se ochladí na 0 až 5 °c a míchá se 10 minut. Potom se přidává diethylether, dokud se produkt nevysráží. Po filtraci se získá 1,14 g produktu (2,9 mmol, 91 %) jako bílá pevná látka.

MS: m/e = 360,2 (M+H)⁺.

·· ·

Podle obecného postupu příkladu 1 se připraví sloučeniny příkladu 2 až příkladu 8

Příklad 2

4—[2—(4-p-Tolyloxypiperidin-l-yl)ethansulfonyljf enol

Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-(2-chlorethansulfonyl)fenolu a 4-p-tolyloxypiperidinu (připraven podle J. Med. Chem., 1978, 21, 309) v 50% výtěžku, jako bílá pevná látka.

MS: m/e: 376,4 (M+H)+.

4-[2-(4-p-Tolyloxypiperidin-l-yl)ethansulfonyljf enol hydrochlorid (1:1)

Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4—[2—(4-p-tolyloxypiperidin-l-yl) ethansulfonyljfenolu v 96% výtěžku jako bílá pevná látka.

MS: m/e = 376, 4 (M+H⁺) .

Příklad 3 (-)-(3R,4R)- nebo (3S,4S)-4-Benzyl-l-[2-(4-hydroxybenzensulfonyl)ethylJpiperidin-3-ol • · · *·*

Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-(2-chlorethansulfonyl)fenolu a (3R,4R)~ nebo (3S,4S)-4-benzylpiperidin-3-olu v 66% výtěžku jako bílá pevná látka.

MS; m/e = 376, 4 (M+H⁺) , [a]_D ²⁰ = -38, 87 (c - 1,11, chloroform).

Příklad 4 (+)-(3S,4S)~ nebo (3R, 4R)-4-Benzyl-l-[2-(4-hydroxybenzensulfonyl) ethyl]piperidin-3-ol

Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-(2-chlorethansulfonyl)fenolu a (3S,4S)- nebo (3R,4R)-4-benzylpiperidin-3-olu v 50% výtěžku jako bílá pevná látka.

MS: m/e = 376, 4 (M+H⁺) , [ot]_D ²⁰ = -39, 81 (c = 1,66, chloroform).

Příklad 5 (3SR,4SR)-4-Benzyl-l-[2-(4-hydroxybenzensulfonyl)ethyl]piperidin-3-ol

Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-(2-chlorethansulfonyl)fenolu a (3SR,4SR)-4-benzylpiperidin-3-olu v 20% výtěžku jako bílá pěna.

MS; m/e = 37 6, 4 (M+H⁺) .

Příklad 6 (-)-(3R, 4R) - nebo (3S, 4S)-l-[2-(4-Hydroxybenzensulfonyl) ethyl]-4- (4-methylbenzyl)piperidin-3-o1

Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-(2-chlorethansulfonyl)fenolu a (3R,4R)- nebo (3S,4S)-4-(4-methylbenzylpiperidin-3-olu v 51% výtěžku jako bílá pěna.

• · ·· ·· • · · · • · · » » » . · · «· · · · · ·· ·· • · · • « » · « · «··»

MS: m/e = 390, 2 (M+H ), [a]_D = -38,27 (c = 1,02, chloroform)

Příklad 7 (+) - (3S, 4S) - nebo (3R, 4R)-l-[2-(4-Hydroxybenzensulfonyl) ethy 1]-4-(4-methylbenzyl)piperidin-3-ol

Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-(2-chlorethansulfonyl)fenolu a (3S,4S)- nebo (3R,4R)-4-(4-methylbenzylpiperidin-3-olu v 31% výtěžku jako bílá pěna.

MS: m/e - 390, 3 (M+H⁺) , [a]o²⁰ - -39, 01 (c = 1,05, chloroform).

Příklad 8 (3SR, 4SR) -l-[2- (4-Hydroxybenzensulfonyl) ethyl]-4- (4-methylbenzyl) piperidin-3-o 1

Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-(2-chlorethansulfonyl)fenolu a (3SR,4SR)-4-(4-methylbenzylpiperidin-3-olu v 30% výtěžku jako bílá pevná látka.

MS: m/e = 390, 3 (M+H⁺) .

Příprava meziproduktů

Příklad 9 (3S,4S)- nebo (3R,4R)-4-Benzylpiperidin-3-ol (3S,4S- nebo (3R,4R)-1,4-Dibenzylpiperidin-3-ol (320 mg, 1,1 mmol) se rozpustí v 10 ml ethanolu a hydrogenuje se v přítomnosti Pd na C (10%, 70 mg) a pod atmosférickým tlakem při 50 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs se filtruje a promyje se ethanolem a získá se 205 mg produktu (1,1 mmol, 94 %) jako bílá pevná látka.

··

• · · tt «♦·« • · · • · ··· ·

MS: m/e = 191 (M+H⁺) , [oc]_D ²⁰ = +42,8 (c = 1,17, chloroform) .

Podle obecného postupu příkladu 9 se připraví sloučeniny příkladů 10 až 14.

Příklad 10 (3R,4R)- nebo (3S,4S)-4-Benzylpiperidin-3-ol

Sloučenina uvedená v názvu se připraví z (3R, 4R)- nebo (3S, 4S)-1, 4-dibenzylpiperidin-3-olu v 97% výtěžku jako bezbarvý olej.

MS: m/e = 191 (Μ) , [ct]_D ²⁰ = +41,1 (c = 1,14, chloroform) .

Příklad 11 (3SR,4SR)-4-Benzylpiperidin-3-ol

Sloučenina uvedená v názvu se připraví z (3SR,4SR)-1,4dibenzylpiperidin-3-olu v 88% výtěžku jako bezbarvý olej.

MS: m/e = 191 (M).

Příklad 12 (3S,4S)- nebo (3R,4R)-4-(4-Methylbenzyl)piperidin-3-ol

Sloučenina uvedená v názvu se připraví z (3S,4S)- nebo (3R,4R)-l-benzyl-4-(4-methylbenzyl)piperidin-3-olu v 95% výtěžku jako bezbarvý olej.

MS: m/e = 206, 2 (M+H⁺) , [a]_D ²⁰ = +40,2 (c = 0,90, chloroform).

Příklad 13 (3R,4R)- nebo (3S,4S)-4-(4-Methylbenzyl)piperidin-3-ol

Sloučenina uvedená v názvu se připraví z (3R,4R) - nebo (35.45) -l-benzyl-4-(4-methylbenzyl)piperidin-3-olu v 90% výtěžku jako bezbarvý olej.

MS: m/e = 206, 2 (M+H⁺) , [a]_D ²⁰ = -38,1 (c = 0,93, chloroform).

Příklad 14 (3SR,4SR)-4-(4-Methylbenzyl)piperidin-3-ol

Sloučenina uvedená v názvu se připraví z (3SR,4SR)-l-benzyl-4-(4-methylbenzyl)piperidin-3-olu v kvantitativním výtěžku jako bezbarvý olej.

MS: m/e = 206, 2 (M+H⁺) .

Příklad 15 (35.45) - nebo (3R,4R)-1,4-Dibenzylpiperidin-3-ol

K roztoku 700 mg (3S,4S)-1,4-dibenzylpiperidin-3-ylesteru (R)-3,3,3-trifluor-2-methoxy-2-fenylpropinové kyseliny nebo (3R,4R)-1,4-dibenzylpiperidin-3-ylesteru (R)-3,3,3-trifluor-2-methoxy-2-fenylpropinové kyseliny (1,4 mmol) v 15 ml ethanolu se přidá při teplotě místnosti 7 ml 4N NaOH (28 mmol). Po 16 hodinách se reakční směs vlije do 1:1 směsi CH2CI2 a organická fáze se oddělí. Vodná fáze se extrahuje dvakrát s CH₂C1₂ a spojené organické vrstvy se promyjí vodou, suší se nad MgSO₄ a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a získá se 350 mg produktu (12,4 mmol, 88 %) jako žlutá pevná látka.

MS: m/e - 281 (Μ) , [a]_D ²⁰ = +45, 1 (c = 1,11, chloroform).

Podle obecného postupu 15 se připraví sloučeniny příkladu 16 až 18 .

Příklad 16 (3R,4R) - nebo (3S,4S)-1,4-Dibenzylpiperidin-3-ol

Sloučenina uvedená v názvu se připraví z (3R,4R)-1,4dibenzylpiperidin-3-ylesteru (R)-3, 3, 3-trifluor-2-methoxy-2-fenylpropinové kyseliny nebo (35.45) -1,4-dibenzylpiperidin-3-ylesteru (R)-3,3,3-trifluor-2-methoxy-2-fenylpropinové kyseliny v 83% výtěžku jako žlutá pevná látka.

MS; m/e = 281 (Μ) , [oc]_D ²⁰ - “44,8 (c = 1,13, chloroform).

Příklad 17 (35.45) -nebo (3R, 4R)-l-Benzyl-4-(4-methylbenzyl)piperidin-3-ol

Sloučenina uvedená v názvu se připraví z (3S,4S)-l-benzyl-4(4-methylbenzyl)piperidin-3-ylesteru (R)-3,3,3-trifluor-2-methoxy-2-fenylpropinové kyseliny nebo (3R,4R)-1-benzyl-4-(4-methylbenzyl)piperidin-3-ylesteru (R)-3,3,3-trifluor-2-methoxy-2-fenylpropinové kyseliny v 98% výtěžku jako žlutý olej.

MS: m/e = 296, 4 (M+H⁺) , [a]_D ²⁰ = +40, 7 (c = 1,13, chloroform).

Příklad 18 (3R,4R)-nebo (3S,4S)-l-Benzyl-4-(4-methylbenzyl)piperidin-3-ol

Sloučenina uvedená v názvu se připraví z (3R,4R)-l-benzyl-4(4-methylbenzyl)piperidin-3-ylesteru (R)-3,3,3-trifluor-2-methoxy-2-fenylpropinové kyseliny nebo (35.45) -l-benzyl-4-(4-methylbenzyl)piperidin-3-ylesteru <4 ·· ·· ·· • 4 · · * · · · • · * * ! a • 9 · * · · ···· ·· ···· (R)-3,3,3-trifluor-2-methoxy-2-fenylpropinové kyseliny v 92% výtěžku jako žlutý olej.

MS: m/e = 296,4 (M+H⁺) , [ot]_D ²⁰ = -42, 8 (c = 1,13, chloroform).

Příklad 19 (3S,4S)-1,4-Dibenzylpiperidin-3-ylester (R)-3,3,3-trifluor-2-methoxy-2-fenylpropinové kyseliny nebo (3R,4R)-1,4-dibenzylpiperidin-3-ylester (R)-3,3,3-trifluor-2-methoxy-2-fenylpropinové kyseliny

K roztoku 1,50 g (3SR,4SR)-1,4-dibenzylpiperidin-3-olu (53 mmol) v 50 ml ΟΗ₂Ο1₂ se přidá při 0 °C 0,515 ml pyridinu (506 mg, 64 mmol), 912 mg dimethylaminopyridinu (74,6 mmol) a 1,19 ml (S) — ( + )-alfamethoxyalfatrifluormethylfenylacetylchloridu (1,62 g, 64 mmol). Reakční směs se míchá 5 hodin při teplotě místnosti, zalije se 50 ml vody a míchá se 30 minut. Organická fáze se oddělí a promyje se dvakrát 50 m nasyceného roztoku NaHCO₃. Spojené vodné fáze se extrahují CH2CI2 a spojené organické fáze se suší nad MgSO₄. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu (CH₂Cl₂/hexan/NH₃ 50/50/1) a získá se 750 mg produktu (15,1 mmol, 28 %) jako žlutý olej.

MS: m/e = 498,2 (M+H⁺) , [a]_D ²⁰ = +106, 0 (c = 1,02, chloroform).

Podle obecného postupu příkladu 19 se připraví sloučeniny příkladů 20 až 22.

Příklad 20 (3R,4R)-1,4-Dibenzylpiperidin-3-ylester (R)-3,3,3-trifluor-2-methoxy-2-fenylpropinové kyseliny nebo (3S,4S)-1,4-dibenzylpiperidin-3-ylester (R)-3,3,3-trifluor-2-methoxy-2-fenylpropinové kyseliny •· • · ·» « • · · ♦· ·· « » · * • · · « · ♦ • · · ·· 9999

Sloučenina uvedená v názvu se připraví z (3SR,4SR)-1,4díbenzylpiperidin-3-olu a (S)-( + )-alfamethoxyalfatrifluormethylfenylacetylchloridu v 29% výtěžku jako žlutý olej.

MS: m/e = 498,3 (M+H⁺) , [ot]_D ²⁰ = -65, 8 (c = 0,89, chloroform).

Příklad 21 (35.45) -l-Benzyl-4-(4-methylbenzyl)piperidin-3-ylester (R)-3,3,3-trifluor-2-methoxy-2-fenylpropinové kyseliny nebo (3R,4R)-l-benzyl-4-(4-methylbenzyl)piperidin-3-ylester (R)-3,3, 3-trifluor-2-methoxy-2-fenylpropinové kyseliny

Sloučenina uvedená v názvu se připraví z (3SR,4SR)-4-(4methylbenzyl)piperidin-3-olu a (S)-(+)-alfamethoxyalfatrifluormethylfenylacetylchloridu v 33% výtěžku jako žlutý olej .

MS: m/e = 512,3 (M+H⁺) , [a]n²⁰ - +102,0 (c = 0,98, chloroform).

Příklad 22 (3R,4R)-l-Benzyl-4-(4-methylbenzyl)piperidin-3-ylester (R)-3,3,3-trifluor-2-methoxy-2-fenylpropinové kyseliny nebo (35.45) -l-benzyl-4-(4-methylbenzyl)piperidin-3-ylester (R)-3,3,3-trifluor-2-methoxy-2-fenylpropinové kyseliny

Sloučenina uvedená v názvu se připraví z (3SR,4SR)-4-(4-methylbenzyl )piperidin-3-olu a (S)-(+)-alfamethoxyalfatrifluormethylf enylacetylchloridu v 36% výtěžku jako žlutý olej.

MS: m/e = 512,4 (M+H⁺) , [oc]_D ²⁰ = -63, 1 (c - 1,06, chloroform).

Příklad 23 (3SR,4SR)-1,4-Dibenzylpiperidin-3-ol ·· • · ·· • · · • 9 • ft • ft • · · • 9 • · * · • ft ft·· ·· · ·· 99 • ft • ft··

K roztoku 9,0 g (SR)-1,4-dibenzylpiperidin-3-onu (32 mmol) v 200 ml suchého THF se přidá při -78 °C po kapkách 48 ml Kselectride® (IN v THF, 48 mmol). Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě -70 °C a poté se zahřeje na teplotu místnosti. Reakční se zalije 100 ml roztoku NaHCO₃ a vodná fáze se extrahuje dvakrát s ethylacetátem (200 ml). Spojené organické fáze se promyjí vodou (100 ml) a solankou (100 ml). Organická fáze se suší nad MgSO₄, filtruje se a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a získá se surový produkt. Čištěním chromatografii (ethylacetát/hexan až 2/1) se získá 6,5 g produktu (23 mmol, 72% výtěžek) jako žlutý olej.

MS: m/e = 281 (M).

Podle postupu příkladu 23 se připraví sloučenina příkladu 24

Příklad 24 (3SR, 4SR) -l-Benzyl-4-(4-methylbenzyl)piperidin-3-ol

Sloučenina uvedená v názvu se připraví z (SR)-l-benzyl-4-(4methylbenzyl)piperidin-3-onu v 82% výtěžku jako oranžový olej. MS: m/e = 2 96, 4 (M+H⁺) .

Příklad 25 (RS)-1,4-Dibenzylpiperidin-3-on

K roztoku 13,5 g ethylesteru (SR)-1,4-dibenzyl-3-oxopiperidin-4-karboxylové kyseliny (38,4 mmol) v 20 ml ethanolu se přidá 47,5 ml HCl (37%) a žlutý roztok se zahřívá při zpětném toku 48 hodin. Reakční směs se ochladí na 0 °C a přidá se NaOH, dokud pH směsi není 8. Vodná fáze se extrahuje třikrát ethylacetátem (200 ml) a spojené organické fáze se promyjí

·· ·» • fc • ..

• fc • · ···· vodou (2 x 100 ml) a solankou (2 x 100 ml). Organická fáze se suší nad MgSOa, filtruje se a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a získá se 9,8 g produktu (35 mmol, 91 %) jako hnědý olej.

MS: m/e = 279 (M).

Podle obecného postupu příkladu 25 se získá sloučenina příkladu 26.

Příklad 26 (SR)-l-Benzyl-4-(4-methylbenzyl)piperidin-3-on

Sloučenina uvedená v názvu se získá z ethylesteru (SR)-l-benzyl-4-(4-methylbenzyl)-3-oxopiperidin-4-karboxylové kyseliny v 77% výtěžku jako hnědý olej.

MS: m/e = 294 (M+H⁺) .

Příklad 27

Ethylester (SR)-1,4-dibenzyl-3-oxopiperidin-4-karboxylové kyseliny

K suspenzi 30,9 g NaH (55%, 772 mmol) v 1000 ml DMF se přidá při teplotě 0 až 5 °C pod atmosférou argonu po částech 115 g hydrochloridu ethyl (SR)-N-benzyl-3-oxo-4-piperidinkarboxylátu (386 ml, komerčně dostupný). Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a potom se přidá při teplotě 0 °C roztok 45,9 ml benzylbromidu (66,0 g, 386 mmol) v 200 ml DMF. Reakční směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti a při teplotě 0 až 10 °C se přidá 200 ml nasyceného roztoku NaHCO₃. Reakční směs se redukuje na objem 500 ml a přidá se 1000 ml vody.

Vodná fáze se extrahuje třikrát s 1000 ml ethylacetátu a spojené organické fáze se promyjí vodou (3 x 200 ml) a

solankou (3 x 200 ml). Organická fáze se suší nad MgSO₄, filtruje se a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu (ethylacetát/hexan 1/8, potom a získá se 101 g produktu (290 mmol, 75 %) jako hnědý olej.

MS : m/e = 352, 4 (M+H⁺) .

Podle obecného postupu příkladu 27 se připraví sloučenina příkladu 28.

Příklad 28

Ethylester (SR)-l-benzyl-4-(4-methylbenzyl)-3-oxopiperidin-4-karboxylové kyseliny

Sloučenina uvedená v názvu se připraví z hydrochloridu (SR)-N-benzyl-3-oxo-4-piperidinkarboxylátu a 4-methylbenzylbromidu v 73% výtěžku jako hnědý olej.

MS: m/e: 366, 4 (M+H⁺) .

Příklad 29

4- (2-Chlorethansulfonyl)fenol

K roztoku 4,6 g 4-(2-chlorethylsufanyl)fenolu (24,4 mmol) ve 100 ml MeOH se přidá při teplotě místnosti 22,5 g oxonu® (36,6 mmol). Reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti, filtruje se a pevná látka se promyje MeOH. Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, rozpustí se v ethylacetátu a promyje se dvakrát vodou. Spojené vodné fáze se extrahují dvakrát ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se suší nad MgSO₄ a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu

(ethylacetát/hexany 1/3) a získá se 4,6 g produktu (20,9 86 %) jako bílá pevná látka.

MS: m/e = 220 (M).

Příklad 30

4-(2-Chlorethylsulfanyl)fenol

K roztoku 5 g 4-(2-hydroxyethylsulfanyl)fenolu (29 mmol) ve 100 ml CH₂C1₂ se přidá při teplotě 0 °C 2,6 ml pyridinu (32,3 mmol) a 2,34 ml SOC1₂ (32,3 mmol), rozpuštěný v 10 ml CH₂C1₂. Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a poté se zalije vodou. Organická fáze se oddělí a promyje se dvakrát nasyceným roztokem NaHCO3. Spojené organické fáze se extrahují s CH₂C1₂ dvakrát a spojené organické vrstvy se suší nad MgSO₄ a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a získá se 4,6 g produktu (24,3 mmol, 83 %) jako žlutý olej.

MS: m/e = 188 (M) .

Příklad 31

4- (2-Hydroxyethylsulfanyl)fenol

K roztoku 10,9 g 4-hydroxythiofenolu (87 mmol) v 200 ml MeOH se přidá při 0 až 5 °C 87 ml IN NaOH (87 mmol). Reakční směs se míchá 10 minut a přidá se 6,1 ml bromethanolu (86 mmol) rozpuštěný ve 100 ml MeOH. Reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti a methanol se částečně odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se vlije do 1:1 směsi ethylacetátu a nasyceného roztoku NaHCO₃ a organická fáze se oddělí, suší se nad MgSO₄, filtruje se a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografii na silikagelu (ethylacetát/hexan 3/2 až 2/1) a získá se 13,4 g produktu (78,7 mmol, 91 %) jako bílá pevná látka.

• 4

	28	• 4 4 4 φ 4 4 4 44 4	>· ”. • · · ·· · 1 • · · · » · · ·· ··	4 · 4 ♦ • 4 4 • 4 4 4
MS: m/e = 170 (M).
Příklad A
Formulace tablety (granulace	za vlhka)
Složky		mg/tabletu
1. Aktivní sloučenina	5	25	10	500
2. Bezvodá laktóza DTG	125	105	30	150
3. Sta-Rx 1500	6	6	6	30
4. Mikrokrystalická celulóza	30	30	30	30
5. Stearát hořečnatý	1	1	1	1
Celkem	167	167	167	831
Způsob výroby:
1. Smísí se složky 1, 2, 3 a	4 a granulují	se s	čištěnou

vodou.

2. Granulát se suší při teplotě 50 °C.

3. Granulát se vede vhodným mlecím zařízením.

4 . ta)	Přidá se složka 5, blety.	tři minuty se mísí a směs	se slisuj
Formulace kapsle
Složky		mg/kapsli
1.	Aktivní sloučenina	5	25	100	500
2.	Bezvodá laktóza	159	123	148	—
3.	Kukuřičný škrob	25	35	40	70
4 .	Mastek	10	15	10	25
5.	Stearát hořečnatý	1	2	2	5
	Celkem	200	200	200	600

Způsob výroby

1. Mísí se složky 1, 2 a 3 ve vhodném mixéru po dobu 30 minut.

2. Přidá se složka 4 a 5 a mísí se 3 minuty.

3. Směs se plní do vhodných kapslí.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučeniny obecného vzorce kde

R¹ znamená atom vodíku nebo hydroxyskupinu;

R² znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu; a

X znamená -O- nebo -CH₂~;

a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
2. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kterou je 4-[-2- (4-benzylpiperidin-l-yl) ethansulfonyljfenol.
3. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kterou je 4-[-2- (4-p-tolyloxypiperidin-l-yl) ethansulfonyljf enol.
4. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kterou je (-) (-) (3R, 4R) - nebo (3S, 4S)-4-benzyl-l-[2-(4-hydroxybenzensulfonyl)ethyljpiperidin-3-ol.
5. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kterou je ( + ) (-) (3S,4S)- nebo (3R, 4R) -4-benzyl-l-[2- (4-hydroxybenzensulfonyl)ethyljpiperidin-3-ol.
6. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kterou je (3RS,4RS)-4-benzyl-l-[2- (4-hydroxybenzensulfonyl) ethyljpiperidin-3-ol.

• · • · «φ φφφφ
7. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kterou je (-) - (3R, 4R) - nebo (3S, 4S) -l-[2- (4-hydroxybenzensulfonyl) ethyl]-4-(4-methylbenzyl)piperidin-3-ol.
8. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kterou je ( + )-(3R,4R)~ nebo (3S, 4S) — 1—[2— (4-hydroxybenzensulfonyl) ethyl]-4-(4-methylbenzyl)piperidin-3-ol.
9. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kterou je (3RS, 4RS) —1—[2— (4-hydroxybenzensulfonyl) ethyl]-4- (4-methylbenzyl) piperidin-3-ol.
10. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje jednu nebo více sloučenin podle nároku 1 až 9 a farmaceuticky inertní pomocné látky pro léčbu nemocí.
11. Léčivo podle nároku 10 pro léčbu nemocí, zahrnujících akutní formy neurodegenerace způsobené například mrtvicí nebo mozkovým traumatem; chronické formy neurodegenerace jako jsou například Alzheimerova nemoc, Parkinsonova nemoc,

Huntingtonova nemoc nebo ALS (amyotropní laterální skleróza); neurodegenerace spojené s bakteriálními nebo virovými infekcemi; a nemoci, jako je schizofrénie, pocity úzkosti a deprese a akutní nebo chronická bolest.
12. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje

a) reakci sloučeniny obecného vzorce

O. .O

Cl

HO

II • · • * • · se sloučeninou vzorce

H!

R lil na sloučeninu vzorce

HO

R' kde substituenty jsou popsány shora, a je-li to žádoucí,

b) konverzi získané sloučeniny obecného vzorce I na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou, a je-li to žádoucí

c) konverzi racemické směsi na její enantiomemí složky za získání opticky čistých sloučenin.

12. Sloučenina podle nároků 1 až 9, připravená podle postupu nárokovaném v nároku 12 nebo ekvivalentním způsobem.
13. Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároků 1 až 9 pro přípravu léčiva obsahujícího jednu nebo více sloučenin obecného vzorce I pro léčbu nemocí, kde terapeutické indikace zahrnují akutní formy neurodegenerace způsobené například mrtvicí nebo mozkovým traumatem; chronické formy neurodegenerace jako jsou například Alzheimerova nemoc, Parkinsonova nemoc, Huntingtonova nemoc nebo ALS (amyotropní laterální skleróza); neurodegenerace spojené s bakteriálními nebo virovými infekcemi; a nemoci, jako je schizofrénie, pocity úzkosti a deprese a akutní nebo chronická bolest.
16. Vynález jak je popsán shora.