KR100571162B1 - 에탄설포닐-피페리딘 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 산부가염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112001032328609-pct00012
상기 식중,
R1은 수소 또는 히드록시를 나타내고;
R2는 수소 또는 메틸을 나타내고;
X는 -O- 또는 -CH2-를 나타낸다.
본 발명의 화합물은 NMDA 수용체에 우수한 친화성을 가지므로 질병의 치료에 유용한 것으로 확인되며, 이때, 치료학적 적응증으로는 발작 또는 뇌손상에 의해 야기되는 신경변성의 급성 형태; 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병 또는 근위축성측삭경화증(amyotrophic lateral sclerosis)과 같은 신경변성의 만성 형태; 박테리아 또는 바이러스 감염과 관련된 신경변성, 및 정신분열증, 불안증, 우울증 및 만성/급성 통증과 같은 질병이 포함된다.

Description

에탄설포닐-피페리딘 유도체{ETHANESULFONYL-PIPERIDINE DERIVATIVES}
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산부가염에 관한 것이다:
Figure 112001032328609-pct00001
상기 식에서,
R1은 수소 또는 히드록시이고;
R2는 수소 또는 메틸이고;
X는 -O- 또는 -CH2-이다.
용어 "약학적으로 허용가능한 산부가염"은 염산, 질산, 황산, 락트산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메탄-설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 무기산 및 유기산과의 염을 포함한다.
본 발명의 화합물은 시스-이성질체에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 학습 및 기억의 형성 및 작용을 포함하는 중추신경계(CNS)의 발달에 근간을 이루는 과정을 매개하는 데 있어서 핵심 역할을 하게 하는 신경세포의 활성 및 가소성을 조절하는 데 핵심 작용을 갖는 NMDA(N-메틸-D-아스파테이트)-수용체-아형의 선택적 차단제이다.
신경변성의 급성 및 만성 형태의 병리학적 상태하에서, NMDA 수용체의 과활성화는 신경 세포 사망을 유발하는 핵심 사건이다. NMDA 수용체는 상이한 유전자로부터 유래한 2종의 하위단위군, 즉, NR-1(8종의 상이한 스플라이스 변종) 및 NR-2(A 내지 D)의 구성요소로 이루어진다. 2종의 하위단위군의 구성요소들은 상이한 뇌영역에서 별개의 분포를 보인다. 상이한 NR-2 하위단위체와 NR-1 구성요소와의 이형(heteromeric) 조합은 상이한 약리학적 특성을 나타내는 NMDA 수용체를 생성한다. NMDA 수용체 아형 특이적 차단제의 가능한 치료학적 적응증은, 예를 들면, 발작 또는 뇌손상에 의해 야기되는 신경변성의 급성 형태; 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병 또는 근위축성측삭경화증(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)과 같은 신경변성의 만성 형태; 박테리아 또는 바이러스 감염과 관련된 신경변성, 및 정신분열증, 불안증 및 우울증 및 급성/만성 통증과 같은 질병을 포함한다.
본 발명의 목적은 화학식 I의 신규 화합물; 예를 들면, 발작 또는 뇌손상에 의해 야기되는 신경변성의 급성 형태; 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병 또는 근위축성측삭경화증과 같은 신경변성의 만성 형태; 박테리아 또는 바이러스 감염과 관련된 신경변성, 및 정신분열증, 불안증 및 우울증 및 급성/만성 통증과 같은 질병을 포함하는 각각의 NMDA 수용체 아형의 과활성화에 의해 야기되는 질병의 치료 또는 예방의 용도; 대응하는 약제의 제조를 위한 상기 화합물의 용도; 상기 신규 화합물의 제조방법; 및 이를 함유하는 약제이다.
화학식 I의 화합물 및 그의 염은, 구체적으로가 아니라 포괄적으로 국제특허공개 제 WO 95/25721 호에 기재된 공지의 화합물이다. 상기 화합물은 글루타메이트 수용체 또는 AMPA 수용체에 작용하여 이들 수용체와 관련된 질병을 치료하는 활성을 갖는 것으로 기재되어 있다. 보다 유사한 화합물들이 유럽 특허 제 EP 824 098호에 기재되어 있는데, 여기서는 피페리딘 고리의 4-위치가 히드록시기로 치환된다. 상기 화합물들은 NMDA 수용체에 대한 활성을 가지며, 예를 들면, 발작 및 뇌손상에 의해 야기되는 신경변성의 급성 형태, 및 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성측삭 경화증(ALS)과 같은 신경변성의 만성 형태, 박테리아 또는 바이러스 감염과 관련된 신경변성, 및 급성/만성 통증의 치료에 유용한 것으로 기재되어 있다.
유럽 특허 제 EP 824 098 호에는 상기 화합물들을 NMDA 수용체를 포함하는 NR2B 하위단위체에 대해서는 높은 친화성을, 상기 수용체를 포함하는 NR2A 하위단위체에 대해서는 낮은 친화성을 갖는 우수한 NMDA 수용체 아형 특이적 차단제로 기재하고 있다.
또한, α1-아드레날린성 수용체에 대한 활성은 낮고 상기 화합물들은 생쥐에서 낮은 농도(mg/kg) 범위에서 청각성 발작에 대하여 생체내(in vivo) 활성을 보인다. 특히, 상기 화합물들은 동물 발작 모델, 즉, 중대뇌동맥의 영구적인 폐색에서 신경보호활성을 갖는다. 그러나, 시험관내 및 생체내 심장독성 연구결과, 상기 화합물들이 시험관내 심장 활동 전위 지속(cardiac action potential duration) 및 그 결과로서 생체내 QT-간격(심전도상 Q파와 T파 사이의 간격)을 연장시키는 경향이 있으므로, 심부정맥을 일으키는 잠재적인 가능성이 있는 것으로 밝혀졌다. 상기 화합물들의 심장 활동 전위를 연장시키는 활성은 hERG형 칼륨 채널에 대한 작용에 기인하는 것으로 확인되었으며, 상기 채널은 인간 및 다른 종에서 활동 전위 재분극화(action potential repolarization)에 중요하며, 인간에서 QT-간격을 연장시키는 것으로 알려진 대부분의 화합물들은 이 채널을 차단하는 활성을 갖는다. 그러므로, 종래의 화합물들은 재조합 인간 ERG 칼륨 채널을 이종유래적으로(heterologously) 차단한다.
본 발명자들은, 본원의 화학식 I의 하기 화합물이 NMDA NR2B 아형 선택적 길항제인 한편, 종래 화합물, 예를 들면 1-[2-(4-히드록시-페녹시)-에틸]-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-4-올(9)과 고도로 특이적인 아형 선택적 차단 특성을 공유하는 생체내 신경보호제이며, hERG 칼륨 채널의 차단제로서의 활성이 낮으므로 인간에서 부정맥 유발활성이 훨씬 낮다는 놀라운 사실을 발견하였다:
4-[2-(4-벤질-피페리딘-1-일)-에탄설포닐]-페놀(1),
4-[2-(4-p-톨릴옥시-피페리딘-1-일)-에탄설포닐]-페놀(2),
(-)-(3R,4R)- 또는 (3S,4S)-4-벤질-1-[2-(4-히드록시-벤젠설포닐)-에틸]-피페리딘- 3-올(3),
(+)-(3S,4S)- 또는 (3R,4R)-4-벤질-1-[2-(4-히드록시-벤젠설포닐)-에틸]-피페리딘-3-올(4),
(3RS,4RS)-4-벤질-1-[2-(4-히드록시-벤젠설포닐)-에틸]-피페리딘-3-올(5),
(-)-(3R,4R)- 또는 (3S,4S)-1-[2-(4-히드록시-벤젠설포닐)-에틸]-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-3-올(6),
(+)-(3R,4R)- 또는 (3S,4S)-1-[2-(4-히드록시-벤젠설포닐)-에틸]-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-3-올(7), 및
(3RS,4RS)-1-[2-(4-히드록시-벤젠설포닐)-에틸]-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-3-올(8).
하기 표 1은 본 발명의 화합물의 높은 선택성을 입증한다:
NMDA NR2B 아형 선택적 길항제의 선택성 개요
화합물 [3H]-Ro 25-6981 결합의 억제 IC50(μM)a [3H]-프라조신 결합의 억제 IC50(μM)b NMDA NR1+NR2B IC50(μM)c NMDA NR1+NR2A IC50(μM)c i.c.v. NMDA ED50 mg/kg i.v.d hERG IC50 (μM)e
(9) 비교 EP 824098 0.010 3.5 0.003 >100 2.3 0.69
(1) 0.018 42 <0.01 >10 1.1 4.0
(2) 0.024 16 <0.01 >10 0.84 4.7
(3) 0.014 55 0.038 >10 3.8 >10
(6) 0.011 88 0.008 >10 2.2 3.7
a [3H]-Ro 25-6981 결합의 억제율은 수용체를 포함하는 NMDA NR2B 하위단위체에 대한 친화성을 나타낸다. b [3H]-프라조신 결합의 억제율은 α1-아드레날린성 수용체에 대한 친화성을 나타낸다. c NMDA NR1+NR2B 및 NMDA NR1+NR2A는 제노푸스(Xenopus) 난모세포에서 발현되는 재조합 NMDA 수용체 아형을 선택적으로 차단하는 활성을 나타낸다. d 생쥐에서 i.c.v. NMDA-유도 경련을 차단하는 mg/kg i.v. 단위의 효능을 나타낸다. e 포유동물 세포계(중국 햄스터 난소(Chinesehamsterovary, CHO)에서 발현되는 재조합 인간 ERG 칼륨 채널의 차단에 대한 효능을 나타낸다.
화학식 I의 신규 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 해당 기술분야에서 공지된 방법으로 제조할 수 있는데, 예를 들면 아래에 기재된 방법이다:
a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 제조하고;
b) 필요에 따라, 수득한 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용되는 산부가염으로 전환시키고;
c) 필요에 따라, 라세미 혼합물을 거울상이성질체 성분으로 전환시켜 광학적으로 순수한 화합물을 얻는 것을 포함하는 방법:
Figure 112001032328609-pct00002
Figure 112001032328609-pct00003
화학식 I
Figure 112001032328609-pct00004
상기 식에서,
치환기는 앞에서 정의한 바와 같다.
방법 a)에 따르면, 4-(2-클로로-에탄설포닐)-페놀을 메틸클로라이드에 용해시키고 화학식 III의 화합물, 예를 들면, 4-p-톨릴옥시-피페리딘, 4-벤질피페리딘, (3R,4R)- 또는 (3S,4S)-4-벤질-피페리딘-3-올, (3R,4R)- 또는 (3S,4S)-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-3-올을 첨가하고 트리에틸아민 또는 과량의 피페리딘의 존재 하에서 용액을 수시간 동안 실온에서 교반시킨다. 반응 혼합물은 실리카겔 크로마토그라피하여 정제한다.
화학식 I의 화합물의 산부가염은 특히 약학적 용도에 적합하다.
하기 반응식 1 내지 3은 화학식 I의 화합물 및 중간체 화합물인 화학식 XIII, XIV 및 VIII의 화합물의 제조방법을 기술한다. 하기 화학식 V 및 XV의 출발물질은 공지된 화합물이거나 해당 기술분야에 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
하기 반응식 1은 설폰 유도체 및 그 염의 합성방법이다:
Figure 112001032328609-pct00005
하기 반응식 2는 거울상이성질적으로 순수한 3-히드록시 벤질피페리딘의 합성방법이다:
Figure 112001032328609-pct00006
하기 반응식 3은 히드록시 벤질 피페리딘 유도체의 합성방법이다:
Figure 112001032328609-pct00007
상기에서 언급한 방법의 상세한 설명은 실시예 1 내지 31에서 기술한다.
전술한 바와 같이, 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산부가염은 유용한 약물동력학적 특성을 갖는다. 이들은 학습 및 기억의 형성 및 중추신경계의 발달에 근간을 이루는 과정을 매개하는 데 있어서 핵심 역할을 하게 하는 신경 세포의 활성 및 가소성을 조절하는 데 핵심 작용을 갖는 NMDA-수용체 아형 선택적 차단제이다.
하기 기술하는 시험방법에 따라 본원 화합물들을 평가하였다.
시험방법 1
3H-Ro 25-6981 결합
(R0 25-6981은 [R-(R*,S*)]-α-(4-히드록시-페닐)-β-메틸-4-(페닐-메틸)-1-피페리딘 프로판올이다)
체중이 150 내지 200g인 웅성 퓔린스도르프 알비노 래트(Fullinsdorf albino rat)를 사용하였다. 소뇌 및 연수를 제외한 모든 뇌를 25체적의 차가운 트리스-HCl 50mM, EDTA 10mM, pH 7.1 완충액 중에서 폴리트론(Polytron: 10,000rpm, 30초)으로 균질화하여 막을 제조하였다. 균질물을 4℃에서 10분동안 48,000g로 원심분리하였다. 펠렛을 동일 체적의 완충액에서 폴리트론을 사용하여 재현탁시키고 균질물을 37℃에서 10분동안 배양시켰다. 원심분리후, 펠렛을 동일 완충액에서 균질화시키고 -80℃에서 16시간 이상 10일 이하동안 냉동시켰다. 결합 검정을 위해 균질물을 37℃에서 해동시키고, 원심분리하고, 펠렛을 상기와 같이 트리스-HCl 5mM, pH 7.4의 차가운 완충액으로 3회 세척하였다. 최종 펠렛을 동일 완충액에 재현탁시키고 1ml당 단백질 200㎍의 최종 농도로 사용하였다.
3H-Ro 25-6981 결합 실험은 트리스-HCl 50mM, pH 7.4의 완충액을 사용하여 수행하였다. 대체 실험을 위해서, 5nM의 3H-Ro 25-6981을 사용하였고, 비특이적 결합은 10μM의 테트라히드로이소퀴놀린을 사용하여 측정하였으며, 이는 보통 총량의 10%에 대하여 한다. 배양 시간은 4℃에서 2시간이었고, 왓트만(Whatmann) GF/B 유리 섬유 필터[스위스 쮜리히 소재의 팩커드(Packard)의 유니필터(Unifilter)-96]상에서 여과에 의해 검정을 중지시켰다. 필터를 차가운 완충액으로 5회 세척하였다. 필터상의 방사활성을 마이크로신트(microscint) 40[스위스 쮜리히 소재의 캔 버라 팩커드 에스에이(Canberra Packard S.A.) 제품] 40mL의 첨가 후 팩커드 탑-카운트 마이크로플레이트 섬광 계수기(Packard Top-count microplate scintillation counter)로 측정하였다.
화합물의 효과를 최소 8가지 농도를 사용하여 측정하고 1회 이상 반복하였다. 상대적 상한 및 하한 95% 신뢰도의 IC50을 산출하는 비선형 회귀 계산 프로그램(RS1, BBN, USA)을 사용하여 합산 표준화 값을 분석하였다.
시험방법 2
3H-프라조신 결합
체중이 150 내지 200g인 웅성 퓔린스도르프 알비노 래트를 사용하였다. 소뇌 및 연수를 제외한 모든 뇌를 25체적의 차가운 트리스-HCl 50mM, EDTA 10mM, pH 7.1 완충액 중에서 폴리트론(10,000rpm, 30초)으로 균질화하여 막을 제조하였다. 균질물을 4℃에서 10분동안 48,000g로 원심분리하였다. 펠렛을 동일 체적의 완충액에서 폴리트론을 사용하여 재현탁시키고 균질물을 37℃에서 10분동안 배양시켰다. 원심분리후, 펠렛을 동일 완충액에서 균질화시키고 -80℃에서 16시간 이상 10일 이하동안 냉동시켰다. 결합 검정을 위해 균질물을 37℃에서 해동시키고, 원심분리하고, 펠렛을 상기와 같이 트리스-HCl 5mM, pH 7.4의 차가운 완충액으로 3회 세척하였다. 최종 펠렛을 동일 완충액에 재현탁시키고 1ml당 단백질 200㎍의 최종 농도로 사용하였다.
3H-프라조신 결합 실험을 트리스-HCl 50mM, pH 7.4 완충액을 사용하여 수행하였다. 대체 실험에서, 0.2nM의 3H-프라조신을 사용하고 비특이적 결합을 100mM의 클로르프로마진을 사용하여 측정하였다. 배양 시간은 실온에서 30분이었고, 와트만 GF/B 유리섬유 필터(스위스 쮜리히 소재의 캔버라 팩커드 에스에이의 유니필터-96) 상에서 여과에 의해 검정을 중지시켰다. 필터를 차가운 완충액으로 5회 세척하였다. 마이크로신트 40(스위스 쮜리히 소재의 캔버라 팩커드 에스에이 제품) 40ml를 첨가한 후 필터 상의 방사활성을 팩커드 탑-카운트 마이크로플레이트 섬광 계수기로 측정하였다. 화합물의 효과는 최소 8가지 농도를 사용하여 측정하고 1회 이상 반복하였다. 상대적 상한 및 하한 95% 신뢰도의 IC50을 산출하는 비선형 회귀 계산 프로그램(RS1, BBN, USA)을 사용하여 합산 표준화 값을 분석하였다.
본 발명에 따른 실시예 1 내지 3 및 6의 화합물의 활성을 상기와 같이 측정한 결과, 상기 표 1에 기재된 바와 같이 0.011 내지 0.024μM의 범위를 얻었다.
시험방법 3
hERG K + 채널의 억제 연구방법
CHO 세포를 선택용 SV40-네오 카세트를 포함하는 pcDNA3-hERG 발현벡터에 의해 안정하게 형질감염시켰다. 세포를 35mm 실험용 접시에 얇게 도포하고 1/2 내지 3일후 전기생리학적 실험에 사용하였다.
실험중 세포를 계속하여 NaCl 150, KCl 10, MgCl2 1, CaCl2 3, HEPES 10(NaOH를 첨가하여 pH를 7.3으로 맞춤, 함량단위는 mM임)을 포함하는 세포외 생리식염수로 과융(superfuse)시켰다. 정제 DMSO로 시험 화합물의 10mM 원액을 제조하였다. 시료원액을 세포외 생리식염수로 1000배 이상 희석시켜 시험 용액을 제조하였다. 완전세포 패치클램프 레코딩(whole-cell patch-clamp recording)용 유리 마이크로피펫을 하기 성분 함유액으로 충전하였다: KCl 110, BAPTA 10, HEPES 10, MgCl2 4.5, Na2ATP 4, Na2-포스포크레아틴 20 및 크레아틴 키나제 200μg/ml(KOH를 첨가하여 pH를 7.3으로 맞춤, 함량단위는 mM임).
패치클램프 기법의 완전세포 구성을 사용하여 실험하였다. 세포를 -80mV 보유 전위로 고정하고, 반복적으로 20mV로 1-s 조절 탈분극후 즉시 -120mV로 50ms 지속의 과다분극으로 구성되는 전압 펄스 방식으로 자극하였다(0.1Hz). 화합물의 적용전(대조군)에 3분 이상(18회 자극) 막 전류를 기록한 다음, 2종의 상이한 농도의 시험 화합물의 존재 하에서 3분간격으로 2회 막 전류를 기록하였다. 각 화합물 적용 간격의 종료시 전류 진폭(Itest)을 초기 대조 시간중의 평균 전류 진폭(Icontrol)으로 나누어 화합물의 백분율 효과(효과(%)=(1-Itest/Icontrol)100)를 산출하였다.
화합물 농도는 예상 50% 억제 농도(IC50) 주위로 10배단계(일반적으로 1 및 10μM)로 선택하였다. 1차 실험후 IC50이 선택한 2개 농도 범위의 밖에 존재하는 것으로 밝혀지면 다음 실험에서는 IC50을 포착할 수 있는 농도로 조절하였다. 3개 이상의 세포에서 화합물을 시험하였다. 다음, IC50은 함수(효과=100/(1-IC50/농도)Hill)을 이용한 비선형 회귀법에 의해 모든 백분율-효과 값의 전체 집단으로부터 산정하였다.
10μM 초과 농도는 시험하지 않았다. 10μM의 화합물이 50% 효과 미만을 나타내는 것으로 확인되면, IC50을 ">10μM"로 표시하였고, 10μM에서 나타내는 평균 효과로써 해당 화합물을 특정하였다.
본원에 기술하는 화학식 I의 화합물 및 그의 염은 약학적으로 불활성인 부형제와 함께, 통상의 약학적 보조제, 예를 들면, 물, 젤라틴, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 식물성유, 검, 폴리알킬렌-글리콜 등과 같은 유기 또는 무기 불활성 담체 물질과 함께, 표준 약학적 투여 형태, 예를 들면, 경구 또는 비경구 투여 형태로 혼입될 수 있다. 고형의 약제학적 제제의 예로는 정제, 좌제 또는 캡슐제가 있고, 액상 제제의 예로는 액제, 현탁제 또는 유탁제를 들 수 있다. 약학적 보조제 물질로는 방부제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투압 조절 또는 완충제로서 작용하는 염류를 포함한다. 또한, 약학적 제제는 다른 치료학적 활성 물질을 포함할 수 있다.
투여되는 화학식 I의 화합물의 1일 투여량은 사용되는 특정 화합물, 선택 투여 경로 및 환자에 따라 달라진다. 화학식 I의 화합물을 투여하는 대표적인 방법은 경구 투여 경로와 비경구 투여 경로에 의한 것이다. 화학식 I의 화합물의 경구용 제형은 성인에게 1일 1mg 내지 1000mg 범위의 투여량으로 투여하는 것이 바람직하다. 화학식 I의 화합물의 비경구 제형은 성인에게 1일 5 내지 500mg 범위의 투여량으로 투여하는 것이 바람직하다.
하기 실시예에서 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
실시예 1
4-[2-(4-벤질-피페리딘-1-일)-에탄설포닐]-페놀
CH2Cl2 600㎖ 중의 4-(2-클로로-에탄설포닐)-페놀 40.0g(181mmol)의 용액에 4-벤질피페리딘 69.9g(399mmol)을 첨가하였다. 실온에서 16시간동안 교반후, 반응 혼합물을 100㎖로 농축하고 직접 실리카겔 크로마토그라피((CH2Cl2/MeOH/NH3 19/1/0.1)에 의해 정제하였다. 에틸 아세테이트/헥산(2:1)으로 재결정하여 생성물 25g(70mmol, 38%)을 수득하였다.
MS:m/e=360.2(M+H+).
4-[2-(4-벤질-피페리딘-1-일)-에탄설포닐]-페놀 염산염(1:1)
EtOH(5㎖) 중의 4-[2-(4-벤질-피페리딘-1-일)-에탄설포닐]-페놀 1.15g(3.2mmol)의 용액에 염산 에탄올(2.6㎖, 1.46M, 3.8mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 0 내지 5℃로 냉각시키고 10분동안 교반하였다. 다음, 디에틸 에테르를 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 여과후 백색 고체로서 생성물 1.14g(2.9mmol, 91%)을 수득하였다.
MS:m/e=360.2(M+H+).
실시예 1의 일반적 방법에 따라 하기 실시예 2 내지 실시예 8의 화합물을 제 조하였다.
실시예 2
4-[2-(4-p-톨릴옥시-피페리딘-1-일)-에탄설포닐]-페놀
4-(2-클로로-에탄설포닐)-페놀 및 4-p-톨릴옥시-피페리딘(문헌[J. Med. Chem., 1978, 21, 309]에 따라 제조함)으로부터 백색 고체로서 59%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다.
MS:m/e=376.4(M+H+).
4-[2-(4-p-톨릴옥시-피페리딘-1-일)-에탄설포닐]-페놀 염산염(1:1)
4-[2-(4-p-톨릴옥시-피페리딘-1-일)-에탄설포닐]-페놀로부터 백색 고체로서 96%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다.
MS:m/e=376.4(M+H+).
실시예 3
(-)-(3R,4R)- 또는 (3S,4S)-4-벤질-1-[2-(4-히드록시-벤젠설포닐)-에틸]-피페리딘-3-올
4-(2-클로로-에탄설포닐)-페놀 및 (3R,4R)- 또는 (3S,4S)-4-벤질-피페리딘-3-올로부터 백색 고체로서 66%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다.
MS:m/e=376.4(M+H+), [α]D 20=-38.87(c=1.11, 클로로포름).
실시예 4
(+)-(3S,4S)- 또는 (3R,4R)-4-벤질-1-[2-(4-히드록시-벤젠설포닐)-에틸]-피페리딘-3-올
4-(2-클로로-에탄설포닐)-페놀 및 (3S,4S)- 또는 (3R,4R)-4-벤질-피페리딘-3-올로부터 백색 고체로서 50%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다.
MS:m/e=376.4(M+H+), [α]D 20=+39.81(c=1.66, 클로로포름).
실시예 5
(3SR,4SR)-4-벤질-1-[2-(4-히드록시-벤젠설포닐)-에틸]-피페리딘-3-올
4-(2-클로로-에탄설포닐)-페놀 및 (3SR,4SR)-4-벤질-피페리딘-3-올로부터 백색 발포체로서 20%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다.
MS:m/e=376.4(M+H+).
실시예 6
(-)-(3R,4R)- 또는 (3S,4S)-1-[2-(4-히드록시-벤젠설포닐)-에틸]-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-3-올
4-(2-클로로-에탄설포닐)-페놀 및 (3R,4R)- 또는 (3S,4S)-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-3-올로부터 백색 발포체로서 51%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다.
MS:m/e=390.2(M+H+), [α]D 20=-38.27(c=1.02, 클로로포름).
실시예 7
(+)-(3S,4S)- 또는 (3R,4R)-1-[2-(4-히드록시-벤젠설포닐)-에틸]-4-(4-메틸-벤질)- 피페리딘-3-올
4-(2-클로로-에탄설포닐)-페놀 및 (3S,4S)- 또는 (3R,4R)-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-3-올로부터 백색 발포체로서 31%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다.
MS:m/e=390.3(M+H+), [α]D 20=+39.01(c=1.05, 클로로포름).
실시예 8
(3SR,4SR)-1-[2-(4-히드록시-벤젠설포닐)-에틸]-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-3-올
4-(2-클로로-에탄설포닐)-페놀 및 (3SR,4SR)-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-3-올로부터 백색 고체로서 30%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다.
MS:m/e=390.3(M+H+).
중간체 제조예
실시예 9
(3S,4S)- 또는 (3R,4R)-4-벤질-피페리딘-3-올
(3S,4S)- 또는 (3R,4R)-1,4-디벤질-피페리딘-3-올(320mg, 1.1mmol)을 에탄올 10ml 중에 용해시키고 Pd/C(10%, 70mg) 존재하 50℃에서 대기압하 2시간동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과하고 에탄올로 세척하여 백색 고체로서 생성물 205mg(1.1mmol, 94%)을 수득하였다.
MS:m/e=191(M+H+), [α]D 20=+42.8(c=1.17, 클로로포름).
실시예 9의 일반적인 방법에 따라 하기 실시예 10 내지 실시예 14의 화합물 을 제조하였다.
실시예 10
(3R,4R)- 또는 (3S,4S)-4-벤질-피페리딘-3-올
(3R,4R)- 또는 (3S,4S)-1,4-디벤질-피페리딘-3-올로부터 무색 오일로서 97%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다.
MS:m/e=191(M+H+), [α]D 20=-41.1(c=1.14, 클로로포름).
실시예 11
(3SR,4SR)-4-벤질-피페리딘-3-올
(3SR,4SR)-1,4-디벤질-피페리딘-3-올로부터 무색 오일로서 88%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다.
MS:m/e=191(M).
실시예 12
(3S,4S)- 또는 (3R,4R)-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-3-올
(3S,4S)- 또는 (3R,4R)-1-벤질-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-3-올로부터 무색 오일로서 95%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다.
MS:m/e=206.2(M+H+), [α]D 20=+40.2(c=0.90, 클로로포름).
실시예 13
(3R,4R)- 또는 (3S,4S)-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-3-올
(3R,4R)- 또는 (3S,4S)-1-벤질-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-3-올로부터 무색 오일로서 90%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다.
MS:m/e=206.2(M+H+), [α]D 20=-38.1(c=0.93, 클로로포름).
실시예 14
(3SR,4SR)-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-3-올
(3SR,4SR)-1-벤질-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-3-올로부터 무색 오일로서 정량적 수율로 표제 화합물을 제조하였다.
MS:m/e=206.2(M+H+).
실시예 15
(3S,4S)- 또는 (3R,4R)-1,4-디벤질-피페리딘-3-올
에탄올 15ml 중의 (R)-3,3,3-트리플루오로-2-메톡시-2-페닐-프로피온산 (3S,4S)-1,4-디벤질-피페리딘-3-일 에스테르 또는 (R)-3,3,3-트리플루오로-2-메톡시-2-페닐-프로피온산 (3R,4R)-1,4-디벤질-피페리딘-3-일 에스테르 700mg(1.4mmol)의 용액에 실온에서 4N NaOH 7ml(28mmol)을 첨가하였다. 16시간후 반응 혼합물을 물 및 CH2Cl2의 1:1 혼합물에 붓고 유기층을 분리하였다. 수성상을 CH2Cl 2로 2회 추출하여 모은 유기층을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 용매를 감압제거하여 황색 고체로서 생성물 350mg(12.4mmol, 88%)을 수득하였다.
MS:m/e=281(M), [α]D 20=+45.1(c=1.11, 클로로포름).
실시예 15의 일반적인 방법에 따라 하기 실시예 16 내지 실시예 18의 화합물을 제조하였다.
실시예 16
(3R,4R)- 또는 (3S,4S)-1,4-디벤질-피페리딘-3-올
(R)-3,3,3-트리플루오로-2-메톡시-2-페닐-프로피온산 (3R,4R)-1,4-디벤질-피페리딘-3-일 에스테르 또는 (R)-3,3,3-트리플루오로-2-메톡시-2-페닐-프로피온산 (3S,4S)-1,4-디벤질-피페리딘-3-일 에스테르로부터 황색 고체로서 83%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다.
MS:m/e=281(M), [α]D 20=-44.8(c=1.13, 클로로포름).
실시예 17
(3S,4S)- 또는 (3R,4R)-1-벤질-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-3-올
(R)-3,3,3-트리플루오로-2-메톡시-2-페닐-프로피온산 (3S,4S)-1-벤질-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-3-일 에스테르 또는 (R)-3,3,3-트리플루오로-2-메톡시-2-페 닐-프로피온산(3R,4R)-1-벤질-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-3-일 에스테르로부터 황색 오일로서 98%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다.
MS:m/e=296.4(M+H+), [α]D 20=+40.7(c=1.13, 클로로포름).
실시예 18
(3R,4R)- 또는 (3S,4S)-1-벤질-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-3-올
(R)-3,3,3-트리플루오로-2-메톡시-2-페닐-프로피온산 (3R,4R)-1-벤질-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-3-일 에스테르 또는 (R)-3,3,3-트리플루오로-2-메톡시-2-페 닐-프로피온산(3S,4S)-1-벤질-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-3-일 에스테르로부터 무색 오일로서 92%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다.
MS:m/e=296.4(M+H+), [α]D 20=-42.8(c=1.13, 클로로포름).
실시예 19
(R)-3,3,3-트리플루오로-2-메톡시-2-페닐-프로피온산 (3S,4S)-1,4-디벤질-피페리딘-3-일 에스테르 또는 (R)-3,3,3-트리플루오로-2-메톡시-2-페닐-프로피온산 (3R,4R)-1,4-디벤질-피페리딘-3-일 에스테르
CH2Cl2 50ml 중의 (3SR,4SR)-1,4-디벤질-피페리딘-3-올 1.50g(53mmol)의 용액에 0℃에서 피리딘 0.515ml(506mg, 64mmol), 디메틸아미노피리딘 912mg(74.6mmol) 및 (S)-(+)-알파-메톡시-알파-트리플루오로메틸페닐아세틸 클로라이드 1.19ml(1.62g, 64mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 물 50ml를 첨가하여 중지시키고 30분동안 교반하였다. 유기상을 분리하고 포화 NaHCO3 용액 50ml로 2회 세척하였다. 모은 수성상을 CH2Cl2로 추출하고 모은 유기상을 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 감압제거하고 조질 생성물을 실리카겔 크로마토크라피(CH2Cl2/헥산/NH3 50/50/1)로 정제하여 황색 오일로서 생성물 750mg(15.1mmol, 28%)을 수득하였다.
MS:m/e=498.2(M+H+), [α]D 20=+106.0(c=1.02, 클로로포름).
실시예 19의 일반적 방법에 따라 하기 실시예 20 내지 실시예 22의 화합물을 제조하였다.
실시예 20
(R)-3,3,3-트리플루오로-2-메톡시-2-페닐-프로피온산 (3R,4R)-1,4-디벤질-피페리딘-3-일 에스테르 또는 (R)-3,3,3-트리플루오로-2-메톡시-2-페닐-프로피온산 (3S,4S)-1,4-디벤질-피페리딘-3-일 에스테르
(3SR,4SR)-1,4-디벤질-피페리딘-3-올 및 (S)-(+)-알파-메톡시-알파-트리플루오로메틸페닐아세틸 클로라이드로부터 황색 오일로서 29%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다.
MS:m/e=498.3(M+H+), [α]D 20=-65.8(c=0.89, 클로로포름).
실시예 21
(R)-3,3,3-트리플루오로-2-메톡시-2-페닐-프로피온산 (3S,4S)-1-벤질-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-3-일 에스테르 또는 (R)-3,3,3-트리플루오로-2-메톡시-2-페닐-프로피온산 (3R,4R)-1-벤질-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-3-일 에스테르
(3SR,4SR)-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-3-올 및 (S)-(+)-알파-메톡시-알파-트리플루오로메틸페닐아세틸 클로라이드로부터 황색 오일로서 33%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다.
MS:m/e=512.3(M+H+), [α]D 20=+102.0(c=0.98, 클로로포름).
실시예 22
(R)-3,3,3-트리플루오로-2-메톡시-2-페닐-프로피온산 (3R,4R)-1-벤질-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-3-일 에스테르 또는 (R)-3,3,3-트리플루오로-2-메톡시-2-페닐-프로피온산 (3S,4S)-1-벤질-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-3-일 에스테르
(3SR,4SR)-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-3-올 및 (S)-(+)-알파-메톡시-알파-트리플루오로메틸페닐아세틸 클로라이드로부터 황색 오일로서 36%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다.
MS:m/e=512.4(M+H+), [α]D 20=-63.1(c=1.06, 클로로포름).
실시예 23
(3SR,4SR)-1,4-디벤질-피페리딘-3-올
건조 THF 200ml 중의 (SR)-1,4-디벤질-피페리딘-3-온 9.0g(32mmol)의 용액에 케이-셀렉트라이드(K-selectride, 등록상표) 48ml(THF중 1N 용액, 48mmol)을 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반한 다음 실온으로 승온시켰다. NaHCO3 용액 100ml를 첨가하여 반응을 중지시키고 수성상을 에틸 아세테이트(200ml)로 2회 추출하였다. 모은 유기상을 물(100ml) 및 염수(100ml)로 세척하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고 여과하고 용매를 감압제거하여 조질 생성물을 생성하였다. 크로마토그라피(에틸 아세테이트/헥산 1/1 내지 2/1)로 정제하여 황색 오일로서 생성물 6.5g(23mmol, 72%)을 수득하였다.
MS:m/e=281(M).
실시예 23의 일반적인 방법에 따라 하기 실시예 24의 화합물을 제조하였다.
실시예 24
(3SR,4SR)-1-벤질-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-3-올
(SR)-1-벤질-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-3-온으로부터 오렌지색 오일로서 82%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다.
MS:m/e=296.4(M+H+).
실시예 25
(RS)-1,4-디벤질-피페리딘-3-온
에탄올 20ml 중의 (SR)-1,4-디벤질-3-옥소-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 13.5g(38.4mmol)의 용액에 HCl 47.5ml(37%)을 첨가하고 황색 용액을 48시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 NaOH를 첨가하여 pH를 8로 조절하였다. 수성상을 에틸 아세테이트(200ml)로 3회 추출하고 모은 유기상을 물(2x100ml) 및 염수(2x100ml)로 세척하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고 여과하고 용매를 감압제거하여 갈색 오일로서 생성물 9.8g(35mmol, 91%)을 수득하였다.
MS:m/e=279(M).
실시예 25의 일반적인 방법에 따라 하기 실시예 26의 화합물을 제조하였다.
실시예 26
(SR)-1-벤질-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-3-온
(SR)-1-벤질-4-(4-메틸-벤질)-3-옥소-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르로부터 갈색 오일로서 77%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다.
MS:m/e=294(M+H+).
실시예 27
(SR)-1,4-디벤질-3-옥소-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르
DMF 1000ml 중의 NaH 30.9g(55%, 772mmol)의 용액에 아르곤 대기하 에틸 (SR)-N-벤질-3-옥소-4-피페리딘-카르복실레이트 염산염 115g(386mmol, 상업적 입수 가능)을 0 내지 5℃에서 수회에 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 DMF 200ml 중의 벤질브로마이드 45.9ml(66.0g, 386mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간동안 교반하고 포화 NaHCO3 용액 200ml를 0 내지 10℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 500ml로 줄이고, 물 1000ml를 첨가하였다. 수성상을 에틸 아세테이트 1000ml로 3회 추출하고 모은 유기상을 물(3x200ml) 및 염수(3x200ml)로 세척하였다. 유기상을 MgSO4로 건조, 여과하고 용매를 감압제거하였다. 조질 생성물을 실리카겔 크로마토그라피(에틸 아세테이트/헥산 1/8, 다음 1/4)로 정제하여 갈색 오일로서 생성물 101g(290mmol, 75%)을 수득하였다.
MS:m/e=352.4(M+H+).
실시예 27의 일반적 방법에 따라 하기 실시예 28의 화합물을 제조하였다.
실시예 28
(SR)-1-벤질-4-(4-메틸-벤질)-3-옥소-피페리딘-4-카르복신산 에틸 에스테르
(SR)-N-벤질-3-옥소-4-피페리딘-카르복실레이트 염산염 및 4-메틸-벤질브로마이드로부터 갈색 오일로서 73%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다.
MS:m/e=366.4(M+H+).
실시예 29
4-(2-클로로-에탄설포닐)-페놀
MeOH 100ml 중의 4-(2-클로로-에틸설파닐)-페놀 4.6g(24.4mmol)의 용액에 옥손(oxone, 등록상표) 22.5g(36.6mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반, 여과하고 고체를 MeOH로 세척하였다. 여과물을 감압농축하고, 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 2회 세척하였다. 모은 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 모은 유기층을 MgSO4로 건조시키고 용매를 감압제거하였다. 조질 생성물을 실리카겔 크로마토그라피(에틸 아세테이트/헥산 1/3)로 정제하여 백색 고체로서 생성물 4.6g(20.9mmol, 86%)을 수득하였다.
MS:m/e=220(M).
실시예 30
4-(2-클로로-에틸설파닐)-페놀
CH2Cl2 100ml 중의 4-(2-히드록시-에틸설파닐)-페놀 5.0g(29mmol)의 용액에 CH2Cl2 10ml 중에 용해시킨 피리딘 2.6ml(32.3mmol) 및 SOCl2 2.34ml(32.3mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한 다음 물을 첨가하여 반응을 중지시켰다. 유기상을 분리하고 포화 NaHCO3 용액으로 2회 세척하였다. 모은 수성상을 CH2Cl2로 2회 세척하고 모은 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 감압제거하여 황색 오일로서 생성물 4.6g(24.3mmol, 83%)를 수득하였다.
MS:m/e=188(M).
실시예 31
4-(2-히드록시-에틸설파닐)-페놀
MeOH 200ml 중의 4-히드록시티오페놀 10.9g(87mmol)의 용액에 1N NaOH 87ml(87mmol)를 0 내지 5℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분동안 교반한 후, MeOH 100ml 중에 용해시킨 브로모에탄올 6.1ml(86mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하고 메탄올을 감압하 부분제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 포화 NaHCO3 용액의 1:1 혼합물에 붓고 유기상을 분리하고 MgSO4로 건조시키고 여과하고 용매를 감압제거하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그라피(에틸 아세테이트/헥산 3/2 내지 2/1)로 정제하여 백색 고체로서 생성물 13.4g(78.7mmol, 91%)을 수득하였다.
MS:m/e=170(M).
제제실시예
정제(습식 과립화)
성분 mg/정
1. 활성화합물 5 25 100 500
2. 무수 락토스 DTG 125 105 30 150
3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30
4. 미세결정 셀룰로스 30 30 30 150
5. 마그네슘 스테아레이트 1 1 1 1
합계 167 167 167 831

제조공정:
1. 항목 1, 2, 3 및 4의 성분을 혼합하고 정제수로 과립화한다.
2. 과립을 50℃에서 건조시킨다.
3. 과립을 적당한 제분 장치에 통과시킨다.
4. 항목 5의 성분을 첨가하고 3분동안 혼합하고 적당한 압축기에서 압축한다.
캡슐제
성분 mg/캡슐
1. 활성화합물 5 25 100 500
2. 함수 락토스 159 123 148 ---
3. 옥수수 전분 25 35 40 70
4. 활석 10 15 10 25
5. 마그네슘 스테아레이트 1 2 2 5
합계 200 200 300 600

제조공정:
1. 항목 1, 2 및 3의 성분을 적당한 혼합기에서 30분동안 혼합한다.
2. 항목 4 및 5의 성분을 첨가하고 3분 동안 혼합한다.
3. 적당한 캡슐에 충전한다.
정제(습식 과립화)
성분 mg/정
1. 활성화합물 5 25 100 500
2. 무수 락토스 125 105 30 150
3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30
4. 미세결정 셀룰로스 30 30 30 150
5. 마그네슘 스테아레이트 1 2 2 5
합계 167 167 167 835

제조공정:
1. 항목 1, 2, 3 및 4의 성분을 혼합하고 정제수로 과립화한다.
2. 과립을 50℃에서 건조시킨다.
3. 과립을 적당한 제분 장치에 통과시킨다.
4. 항목 5의 성분을 첨가하고 3분동안 혼합하고, 적당한 압축기에서 압축한다.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산부가염:
    화학식 I
    Figure 112005019394612-pct00008
    상기 식에서,
    R1은 수소 또는 히드록시이며;
    R2는 수소 또는 메틸이며;
    X는 -O- 또는 -CH2-이고, 단 R1 및 R2 모두가 수소인 경우 X는 -O-이다.
  2. 삭제
  3. 제 1 항에 있어서,
    4-[2-(4-p-톨릴옥시-피페리딘-1-일)-에탄설포닐]-페놀인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    (-)-(3R,4R)- 또는 (3S,4S)-4-벤질-1-[2-(4-히드록시-벤젠설포닐)-에틸]-피페리딘- 3-올인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    (+)-(3S,4S)- 또는 (3R,4R)-4-벤질-1-[2-(4-히드록시-벤젠설포닐)-에틸]-피페리딘-3-올인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    (3RS,4RS)-4-벤질-1-[2-(4-히드록시-벤젠설포닐)-에틸]-피페리딘-3-올인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    (-)-(3R,4R)- 또는 (3S,4S)-1-[2-(4-히드록시-벤젠설포닐)-에틸]-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-3-올인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    (+)-(3R,4R)- 또는 (3S,4S)-1-[2-(4-히드록시-벤젠설포닐)-에틸]-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-3-올인 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    (3RS,4RS)-1-[2-(4-히드록시-벤젠설포닐)-에틸]-4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-3-올인 화합물.
  10. 제 1 항, 제 3 항, 제 4 항, 제 5 항, 제 6 항, 제 7 항, 제 8 항 또는 제 9 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 및 4-[2-(4-벤질-피페리딘-1-일)-에탄설포닐]-페놀을 포함하는 화합물의 1종 이상, 및 약학적으로 불활성인 부형제를 포함하는, 발작 또는 뇌손상에 의한 급성 신경변성; 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병 및 근위축성측삭경화증(amyotrophic lateral sclerosis)을 포함하는 만성 신경변성; 박테리아 또는 바이러스 감염과 관련된 신경변성; 및 정신분열증, 불안증, 우울증 및 만성/급성 통증으로 구성되는 군으로부터 선택된 질병의 치료 또는 예방용 약제.
  11. 삭제
  12. a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 제조하고;
    b) 필요에 따라, 수득한 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용되는 산부가염으로 전환시키고;
    c) 필요에 따라, 라세미 혼합물을 거울상이성질체 성분으로 전환시켜 광학적으로 순수한 화합물을 얻는 것을 포함하는,
    제 1 항에 정의된 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법:
    화학식 II
    Figure 112005019394612-pct00009
    화학식 III
    Figure 112005019394612-pct00010
    화학식 I
    Figure 112005019394612-pct00011
    상기 식에서,
    R1, R2 및 X는 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  13. 제 1 항, 제 3 항, 제 4 항, 제 5 항, 제 6 항, 제 7 항, 제 8 항 또는 제 9 항중 어느 한 항에 있어서,
    제 12 항에 따른 방법으로 제조된 화합물.
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
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