TWI438198B - 三取代之1,2,4-三唑類 - Google Patents
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Description
本發明係關於經取代之1-(烷基)-3-苯胺-5-芳基三唑衍生物及其藥學上可接受之鹽類、其製法、包含其之醫藥組成物及其醫療用途;本發明係關於α7菸鹼乙醯膽鹼受體的選擇性有效正變構調節劑,其能增進菸鹼受體促效劑的功效。
Makara G. M.等人的論文(Organic Letters(2002)Vol.4(10);1751-1754)描述3-烷胺基-1,2,4-三唑類的固相合成法並例示N-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-5(4-甲基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺之未成功合成法,其完全未提及此化合物的潛在治療應用,特別是其作為α7菸鹼乙醯膽鹼受體的正變構調節劑之用途。
Chen Chen等人在Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 11(2001)3165-3168文獻中敘述1-(烷基)-3-胺基-5-芳基-1H-[1,2,4]三唑類,特別是N-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-5-(2,4-二氯苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺的合成,及其作為親皮質素-釋放因子-1(CRF-1)拮抗劑的用途。
EP1044970描述作為神經肽Y受體配體的3-烷胺基-1,2,4-三唑類。
膽鹼性受體通常是結合內生性神經傳導物乙醯膽鹼(ACh),藉以觸發離子通道開啟,基於蠅蕈素與菸鹼的促動活性,哺乳動物中樞神經系統的ACh受體可被分成蠅蕈素(mAChR)與菸鹼(nAChR)亞型,菸鹼乙醯膽鹼受體係含有五個子單元的配體驅動式離子管道,nAChR子單元基因家族的成員根據其胺基酸序列已被分成兩組,一組係含有所謂的β子單元,而另一組則含有α子單元,α子單元的三種類別:α7、α8與α9在單獨表達時業已顯示會形成官能性受體,因此推定會形成同質寡聚之五體化受體。
已發展出nAChR的一種變構轉換狀態模式,其涉及至少一休息狀態、一活化狀態及一“去敏感”封閉管道狀態,藉由該受體的過程變成對促效劑不敏感。不同的nAChR配體可安定一受體的構型狀態至以較佳方式結合,例如促效劑ACh與(-)-菸鹼分別安定活化與去敏感的狀態。
菸鹼受體的活性改變已牽連許多疾病,其中例如重症肌無力、正染色體支配的夜前葉癇(ADNFLE)由於受體數目的減少或去敏感作用增加而與菸鹼傳遞活性的降低相關聯。
菸鹼受體的減少亦被推定為引起某些疾病像阿耳茲海默氏症及精神分裂症中出現的識能不足現象的媒介。
來自菸草的菸鹼其效應亦受到菸鹼受體調節,同時由於菸鹼的效應係在於安定去敏感狀態的受體,因此增加菸鹼受體的活性可減少吸煙的慾望。
可結合nAChRs的化合物業經推薦用來治療一些涉及膽鹼性功能減低的病症,例如:學習障礙、識能不足、注意力不足或記憶力衰退,α7菸鹼受體活性的調節被預期有利於許多疾病包括阿耳茲海默氏症、利威體癡呆症、注意力不足過動症、憂鬱症、精神分裂症、狂燥症、燥鬱症、巴金森氏症、亨丁頓氏舞蹈病、杜萊德氏徵候群、腦部損傷或其他有減損膽鹼性突觸的神經學、退化性或精神病學疾病,包括時差、菸鹼上癮、痛苦。
無論如何,利用與ACh相同作用位置的菸鹼受體促效劑治療的方式是有問題的,因為ACh不僅活化,亦會透過包括去敏感作用與無競爭阻塞的過程來阻斷受體活性,再者,延長活化作用顯然會誘發持久的鈍化作用,因此可預期ACh的促效劑既會降低活性也會提高它。
在一般的菸鹼受體,特別是α7-菸鹼受體,去敏感作用會限制所施用的促效劑其作用期時間。
吾等意外發現某些新穎的化合物可增加促效劑在菸鹼性乙醯膽鹼受體上的功效,具此種作用類型的化合物稱為“正變構調節劑”,其可能有利於治療與菸鹼傳遞減少有關聯的狀態,在一治療設計中,此等化合物可恢復正常的中樞神經網絡而未影響暫時的活化情形;再者,正變構調節劑預期並不會產生受體長期的鈍化作用,即使這種鈍化作用在重覆或延長使用促效劑後可能發生。
本發明之正性nAChR調節劑有利於治療或預防精神性疾病、智力損傷障礙或疾病、或是α7菸鹼受體的調節作用有助益的炎症性疾病或狀態。
本發明係關於經取代之1-(烷基)-3-苯胺-5-芳基三唑衍生物;其具有正變構調節性質,可增進對α7菸鹼受體促效劑的功效,本發明進一步關於這些化合物的製法及包含這些化合物的醫藥組成物;本發明亦關於式(I)化合物用於治療或預防精神性疾病、智力損傷障礙或疾病、或是α7菸鹼受體的調節作用有助益的炎症性疾病或狀態;本發明亦關於利用這些衍生物製造供治療或預防精神性疾病、智力損傷障礙或疾病、或是α7菸鹼受體的調節作用有助益的炎症性疾病或狀態之藥劑的用途。
本發明化合物在結構上異於先前技藝的化合物,且在藥學上作為α7菸鹼性乙醯膽鹼受體的正變構調節劑的活性亦不同;位於對掌碳原子的絕對構型具有一敏感的效應在α7菸鹼性乙醯膽鹼受體的電生理學反應上。
本發明係關於根據式(I)之化合物或其立體異構物
其中R1
為甲基、乙胺基或甲氧乙胺基;R2
為氫或甲基;R3
為氟、氯、三氟甲基或甲基;R4
為氫或氟;R5
為氫、氟、氯或甲氧基;R6
為C1-3
烷基;或其藥學上可接受之鹽類或水合物或溶劑化物。
於第一具體範疇中,本發明係關於根據式(I-a)之化合物或其立體異構物
其中R1
為甲基、乙胺基或甲氧乙胺基;R2
為氫或甲基;R3
為氟、氯、三氟甲基或甲基;R4
為氫或氟;R5
為氫、氟、氯或甲氧基;R6
為C1-3
烷基;或其藥學上可接受之鹽類或水合物或溶劑化物。
於第二具體範疇中,本發明係關於根據式(I-a)之化合物
或其立體異構物
其中R1
為甲基、乙胺基或甲氧乙胺基;R2
為氫或甲基;R3
為氟、氯、三氟甲基或甲基;R4
為氫或氟;R5
為氫、氟或甲氧基;R6
為C1-3
烷基;或其藥學上可接受之鹽類或水合物或溶劑化物。
於第三具體範疇中,本發明係關於根據式(I)之化合物或其立體異構物
其中R1
為2-甲基、2-乙胺基或2-甲氧乙胺基;R2
為氫或6-甲基;R3
為氟、氯、三氟甲基或甲基;R4
為氫或氟;R5
為氫、氟、氯或甲氧基;R6
為C1-3
烷基;或其藥學上可接受之鹽類或水合物或溶劑化物。
於第四具體範疇中,本發明係關於根據式(I)之化合物或其立體異構物
其中R1
為2-甲基、2-乙胺基或2-甲氧乙胺基;R2
為氫或6-甲基;R3
為氟、氯、三氟甲基或甲基;R4
為氫或氟;R5
為氫、氟、氯或甲氧基;R6
為甲基;或其藥學上可接受之鹽類或水合物或溶劑化物。
於第五具體範疇中,本發明係關於具有絕對R-構型之式(I)化合物。
於第六具體範疇中,本發明係關於具有絕對S-構型之式(I)化合物。
於第七具體範疇中,本發明係關於苯環上的R3
為原位取代之式(I)化合物。
於另一具體範疇中,本發明係關於根據前述任何一項具體範疇之化合物,其中R5
為氫、氟或甲氧基。
於一具體範疇中,式(I)化合物係選自包含下列之族群:(S)-1-[3-(3,4-二氟-苯胺基)-5-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑-1-基]-丁-2-醇,(R)-1-[3-(3-氯-苯胺基)-5-(2-二胺基-吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑-1-基]-丁-2-醇,(S)-1-[5-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-3-(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯胺基)-[1,2,4]三唑-1-基]-丁-2-醇,(S)-1-[3-(3-氟-5-甲氧基-苯胺基)-5-(2-甲基-吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑-1-基]-丁-2-醇HCl鹽,(S)-1-[3-(3-氟-5-甲氧基-苯胺基)-5-(2-甲基-吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑-1-基]-丁-2-醇,(S)-1-[5-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-3-(3-氟-5-甲氧基-苯胺基)-[1,2,4]三唑-1-基]-丁-2-醇HCl鹽,(S)-1-[5-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-3-(3-氟-5-甲氧基-苯胺基)-[1,2,4]三唑-1-基]-丁-2-醇,(S)-1-[3-(4-氟-3-甲基-苯胺基)-5-(2-甲基-吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑-1-基]-丁-2-醇,包含其任何一種立體化學異構物,及其藥學上可接受之加成鹽與溶劑化物。
於一具體範疇中,式(I)化合物係選自包含下列之族群:(S)-1-[5-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-(2,3,4-三氟-苯胺基)-[1,2,4]三唑-1-基]-丁-2-醇,(S)-1-[5-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-3-(2,3,4-三氟-苯胺基)-[1,2,4]三唑-1-基]-丁-2-醇,(S)-1-[5-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-3-(2,3,4-三氟-苯胺基)-[1,2,4]三唑-1-基]-丁-2-醇HCl鹽,(S)-1-[3-(3-氯-2-氟-苯胺基)-5-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑-1-基]-丁-2-醇,(S)-1-[3-(3-氯-2-氟-苯胺基)-5-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑-1-基]-丁-2-醇HCl鹽,包含其任何一種立體化學異構物,及其藥學上可接受之加成鹽與溶劑化物。
於進一步的具體範疇中,本發明宜關於(S)-1-[3-(3,4-二氟-苯胺基)-5-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑-1-基]-丁-2-醇,或(R)-1-[3-(3-氯-苯胺基)-5-(2-乙胺基-吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑-1-基]-丁-2-醇。
式(I)化合物及其加成鹽、水合物與溶劑化物含有一或多個對掌中心,且係以立體化學異構物型式存在。
前文或後文所使用的“立體化學異構物”一詞係指式(I)化合物及其加成鹽可能擁有之所有可能的立體異構物型式,除非另外提及或指出,這些化合物的化學命名係指所有可能的立體異構物型式的混合物,該混合物含有式(I)化合物及其鹽類與溶劑化物的基本分子結構與各個異構型式的所有的非對映異構物及對映異構物,實質上不含(亦即伴隨少於10%,宜少於5%,特別是少於2%,少於1%更佳)其他異構物,式(I)化合物的立體化學異構物顯然亦屬於本發明的涵蓋範圍。
供治療使用時,式(I)化合物為該等抗衡離子為藥學上可接受者,但無論如何那些非藥學上可接受之酸及鹼的鹽類亦可用於,例如,製備或純化藥學上可接受之化合物;所有的鹽類,不論是藥學上可接受或不可接受者,皆包含在本發明的範疇內。
前面或以下提及的藥學上可接受之酸與鹼類包含式(I)化合物能夠形成的治療上具活性之非毒性酸與鹼加成鹽型式,藥學上可接受之酸加成鹽通常係藉此等適當的酸處理其鹽基型式而獲得,適當的酸包括如下:無機酸類,像鹵酸(如:氫氯酸或氫溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸等,或有機酸類,像乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、環己基胺基磺酸、水楊酸、對-胺基水楊酸、帕蒙酸等,反過來地,該等鹽型式可經適當的鹼處理轉化為游離之鹽基型式。
溶劑化物乙詞係指式(I)化合物及其鹽類可形成之水合物及醇化物。
有些式(I)化合物亦可以其互變異構型式存在,此等型式雖未在上式中明確指出,但仍涵蓋在本發明的範圍內。
本發明化合物通常可藉一連串的步驟製得,每一步驟係精於此技藝之人士所知悉者,特定言之,於本專利申請案中的化合物可根據下列製備方法中一或多項方法製得,於下列反應式中,除非另外指出,否則所有的變數皆如式(I)中所採用者,L’代表下式之基團:
且Q代表
其中R3、R4及R5係如前所定義者。
本發明化合物可藉一些已為精於有機化學技藝之人士所習知的標準合成製程製備。
根據式(VIII)之關鍵中間體通常可根據反應式1,利用一適當的肼(VI)在此技藝已知的條件下,將式(V)之N-醯基羰亞胺硫代酸甲基酯衍生物轉化為式(VIII)之1,2,4-三唑類;此等轉化作用典型地係於質子溶劑中進行,例如甲醇或較高級的醇,像是2-甲基-2-丙醇(t-BuOH),且需要室溫至150℃之間的溫度。於一特定的具體例中,較高級醇為第三丁醇且反應溫度為介於70至120℃(至100℃更佳)之間,對這些反應而言,式(VI)的肼係以HCl型號被採用,宜添加化學計算量的鹼,該鹼可為無機鹼類,如:乙酸鉀或碳酸鉀,但該鹼更宜為第三胺,如:二異丙基乙胺等等(反應式1),於反應式1中所有的變數皆如前所定義者。
選擇地,於式(VIII)中間體中的羥基可被一典型的保護基(PG)(例如乙醯基)保護,稱為(VIII-1),此類型的反應可在乙酸乙酯的存在下進行,典型地會添加催化劑,像N,N-二甲基-4-吡啶胺(DMAP),此反應可於一昇高的溫度下進行,例如於回流溫度下進行。
於本發明三取代三唑類合成中的中間體(V)典型地係由3個合成的轉化作用(反應式2)組成且由式(II)醯基氯化物起始的方案製備。
於第一步驟中,醯化劑(例如醯基氯化物(II)、混合或對稱性苷、醯基氟化物等等)係與一單價陽離子(M+)硫代氰化物(反應式2中的MNCS),例如硫代氰酸鉀或硫代氰酸銨,反應生成對應之醯基異硫代氰酸酯,此反應通常是利用丙酮作為溶劑在0℃及70℃之間(宜於室溫下)進行。
該中間體醯基異硫代氰酸酯未經分離即於相同的反應介質中以一適當的苯胺(III)處理,產生式(IV)之N-醯基硫脲,此項轉化反應通常在0℃及70℃之間(宜於室溫下)進行。
於最後步驟,式(IV)之N-醯基硫脲的S-甲基化作用即生成式(V)之N-醯基碳化醯亞胺硫代酸甲酯衍生物,此項最後轉化反應需在鹼的存在下,宜為一強烈無機鹼例如NaH或碳酸鉀,且於一非質子溶劑中,例如:DMF、THF(四氫呋喃)等,在-70℃至室溫(宜至0℃)的溫度下進行(反應式2)。
式VI之醇類可由式(VII)之經單取代環氧乙烷於過量的水合物中加熱而製得(反應式3),較佳之反應溫度為40-70℃且反應時間為2小時,若環氧乙烷(VII)可以純光學型式取得,所生成的醇(VI)則以對應之立體化學一致性及純度獲得,例如當R6=甲基時。在本發明的其他例子中,該環氧乙烷(VII)可以消旋混合物型式取得,則對應之中間體與終產物便以消旋混合物型式製得;在此情況下,利用對掌色層分離法分離該消旋混合物,終產物可以純對映異構型式獲得,於一特定之具體例中,該對掌色層分離法係利用超臨界的CO2作為流動相來進行。
式(Ic)之2-乙胺基-吡啶基-三唑可藉由對應之氯代吡啶基前驅物(VIIIa)經乙胺於醇系溶劑(如:甲醇或1-丁二醇等)中處理,選擇地在助溶劑如THF等的存在下進行,並於高溫下加熱,宜於140℃至160℃間在微波爐中,或於160℃-180℃在壓熱器中進行而獲得(反應式4);該轉化反應亦可於較溫和的條件下(較低的溫度,如100℃至130℃之間)由二氯代吡啶化合物(VIIId)起始,反應生成式(VIIIb)中間體。在(VIIIb)中留下的氯原子可經催化移除,在氫氣下且使用Pd/C作為催化劑,於無機鹼(如乙酸鉀)或胺鹼(如三乙胺)等的存在下進行(反應式4)。選擇地,當取代基Q含有不與催化性氫化反應條件相容的官能基時,該標的式(Ic)化合物可由式(VIIIb)氯代吡啶,藉由碳賓絡合物例如Pd催化劑[1,3-雙[2,6-雙(1-甲基乙基)苯基]-2-咪唑啶叉]氯(η3-2-丙烯基)-鈀(CAS[478980-01-7]),在一強鹼(如甲醇鈉)的存在下,於一質子溶劑(如甲醇或2-丙醇等)中處理而獲得,該反應可於昇高的溫度(如100-120℃)在微波爐中進行(反應式4)。
式(Ie)之單甲基取代之吡啶基三唑可藉2-氯吡啶基前驅物(VIIIa)經由過量(3-15當量數)格利雅試劑MeMgBr在催化量的乙醯基丙酮酸鐵(III)存在下,在一有機溶劑或由不同溶劑組成的溶劑系統(如:THF/NMP)中處理而製得,典型的THF/NMP(1-甲基-2-吡咯啶酮)混合物係由75%至99%THF與1%至25%NMP以體積計組成;該轉化反應可於0℃至50℃(宜於0℃至25℃)間的溫度進行(反應式5)。
式(If)之二甲基取代之吡啶基三唑可藉2,6-二氯吡啶基前驅物(VIIId)經由過量(10-15當量數)格利雅試劑MeMgBr在催化量的乙醯基丙酮酸鐵(III)存在下,在一有機溶劑或由不同溶劑組成的溶劑系統(如:THF/NMP)中處理而製得,典型的THF/NMP(1-甲基-2-吡咯啶酮)混合物係由75%至99%THF與1%至25%NMP以體積計組成;該轉化反應可於0℃至50℃(宜於0℃至25℃)間的溫度進行(反應式6)。
選擇地,式(Ie)之單甲基取代之吡啶基三唑與式(If)之二甲基取代之吡啶基三唑可透過一共同的中間體(VIIIg)製得(反應式7),利用甲基格利雅試劑MeMgBr,在乙醯基丙酮酸鐵(III)催化下,採用上述條件進行反應,產生最終的化合物(If)(反應式7);在採用上述已知條件進行催化性氫化中間體(VIIIg)時,則產生最終的化合物(Ie)。選擇地,當取代基Q含有不與催化性氫化反應條件相容的官能基時,該標的式(Ie)化合物可由式(VIIIg)氯代吡啶,藉由碳賓絡合物例如Pd催化劑[1,3-雙[2,6-雙(1-甲基乙基)苯基]-2-咪唑啶叉]氯(η3-2-丙烯基)-鈀(CAS[478980-01-7]),在一強鹼(如甲醇鈉)的存在下,於一質子溶劑(如甲醇或2-丙醇等)中處理而獲得,該反應可於昇高的溫度(如100-120℃)在微波爐中進行。
當中間體(VIIIg)具有經保護的羥基例如乙酸酯時,式(If)化合物可藉由與甲基格利雅試劑MeMgBr,在乙醯基丙酮酸鐵(III)催化下,於一有機溶劑或有機溶劑的混合物(如:NMP與THF的混合物)存在下進行反應而製得;為促成移除保護基(如乙醯基),選擇地可添加鹼(如NaOH)至反應混合物中。
本發明化合物經發現是α7菸鹼受體的正變構調節劑,該α7菸鹼受體(nAChR)屬於順式-迴路、離子移變配體驅動式離子管道的總科,其包括5-HT3、GABAA及甘胺酸受體族群,它會受到乙醯膽鹼及其斷裂產物膽鹼加以活化,而且α7nAChR的主要特點為其在促效劑持久存在下的快速去敏感作用,其係腦中第二大量的菸鹼受體且係一種釋放許多神經傳導物的重要調節劑,它在一些與注意力及識別力過程有關的腦部結構中具有不連續的分佈現象,例如海馬與額葉皮質,且與人類許多精神病學與神經學疾病皆有牽連,其亦與膽鹼能炎症途徑有關。
其與精神分裂症有關聯的遺傳證據乃以強力連結型式見諸於精神分裂症標記(感應驅動不足)與α7基因的核心促進子區域中α7在15q13-14與多形體的位置間。
病理證據係指向α7免疫反應性損失及於精神分裂症腦部的海馬、前葉與扣帶皮質中、於帕金森氏症與阿耳茲海默氏症以及孤獨症之側室核心與核心連合中發生的α-Btx-結合現象。
藥學證據,諸如精神分裂症在與正常人相較下之經標記吸煙習性,業經解釋為病患企圖自行用藥以彌補α7菸鹼傳輸的不足;在動物模式及人體中,當前腦膽鹼活性低的時候(例如階段2的睡眠),在施用菸鹼及暫時恢復精神分裂患者的正常感官驅動之際,對感官驅動(脈衝前抑制作用PPI)的缺失之瞬間正常化作用業經解釋為瞬間活化α7菸鹼受體且隨後去敏感作用的結果。
因此有很好的理由去假設:活化α7nAChR將對許多CNS(精神病學與神經學的)疾病產生有益的治療效果。
誠如已提及者,在天然傳輸子乙醯膽鹼以及外因性配體(如:尼古丁)的長期存在下,α7nAChR會快速地去敏感,在去敏感狀態下,該受體會保持配體-結合狀態但不具官能活性,此點對天然傳輸子如乙醯膽鹼及膽鹼而言並非多大的問題,因為這些都是極有效瓦解(乙醯膽鹼酶)與清除(膽鹼傳送者)機制的基礎。這些傳輸子瓦解/清除機制可能是維持可活化與去敏感α7nAChR之間在生理學有用範圍內的平衡,無論如何,並非天然瓦解與清除機制的基礎之合成性促效劑,被認為對過度刺激與促使α7nAChR數量平衡至呈持久性去敏感狀態的現象具有潛在責任,那種持久性去敏感狀態在與α7nAChR表達或功能的缺乏有關的疾病中是不樂見的。促效劑在本質上一定會以ACh結合袋為目標,該結合袋係被高度保存穿過不同的菸鹼受體亞型,導致有潛力被其他菸鹼受體亞型非專一性活化作用逆轉反應;所以為避免這些潛在責任,一種對α7促動機制的選擇性治療策略為提升α7nAChR的受體回應方式至具有正變構調節劑(PAM)之天然促效劑;PAM之定義為一種結合至與促效劑結合位置截然不同的位置之試劑,因此不被預期具有促效劑或去敏感性質,但會提高α7nAChR的回應方式至天然傳輸子。此項策略的價值在於對特定量傳輸子而言,α7nAChR回應的幅度在PAM存在下,相較於其不存在下的可能傳輸程度,是會增加的;因此對於那些α7nAChR蛋白質缺少的疾病而言,PAM-誘導增加α7菸鹼傳輸則為有益處的。由於PAM係依賴天然傳輸子的存在,過度刺激的潛能則會受限於天然傳輸子的瓦解/清除機制。
根據定性動力性質,正如全細胞電壓-箝制記錄器所測定者,本發明化合物係經分類成1-4類,此等分類係根據α7PAM化合物之如前所述對促效劑施用時所引起的訊息的效應。特定而言,該促效劑為濃度係1mM的膽鹼,於一較佳的實驗設定,該α7PAM化合物與膽鹼係如後所述者同時施加至細胞。去敏感作用的定義為受體在活化作用時的終止現象,其係在全細胞電壓-箝制電生理學測定中施用促效劑時,當促效劑起始活化後外部電流減少時所呈現者。PAM類型1-4的定義如下所述:
類型1
化合物會提昇由1mM膽鹼誘導的電流效應大小但極少改變受體動力者,特定而言,由促效劑誘導之去敏感作用的速率與程度並不受影響,因此對1mM膽鹼之經化合物調節的反應乃接近在α7PAM化合物不存在下的1mM膽鹼反應之線形攀升。
類型2
化合物會提昇由1mM膽鹼誘導的電流效應大小但降低去敏感作用的速率及/或程度者。
類型3
化合物會提昇由1mM膽鹼誘導的電流效應大小,當於至高達10μM的較高濃度下測試時,則完全抑制去敏感作用,特別是1mM膽鹼施用250毫秒。
類型4
化合物乃允許受體的起始去敏感作用,隨後在施用促效劑時再開啟受體,在α7PAM化合物的低-效能濃度時,經促效劑誘導的活化作用(隨後即去敏感作用)仍可由化合物誘導之如同一種初始內部電流-最大化的再開啟作用中分離出來,在α7PAM化合物的較高效能濃度時,再開啟作用的發生比去敏感作用所造成的閉鎖作用快速,遂造成初始電流-最大化的現象消失。
因此本發明之一標的即便是提供治療方法,包括施用正變構調節劑作為唯一的活性物質,以調節內生性菸鹼受體促效劑(如:乙醯膽鹼或膽鹼)的活性,或同時施用正變構調節劑及菸鹼受體促效劑。於本發明之一這方面的特定型式中,治療方法乃包括用本文所述的α7菸鹼受體之正變構調節劑以及一α7菸鹼受體促效劑或部分促效劑治療,適合之具α7菸鹼受體促效劑活性的化合物實例包括但不限於:
-1,4-二氮雜二環[3.2.2]壬烷-4-羧酸,4-溴苯基酯,單-鹽酸鹽(SSR180711A);
-(-)-螺[1-氮雜二環[2.2.2]辛烷-3,5’-噁唑啶]-2’-酮;
-3-[(2,4-二甲氧基)苯亞甲基]-新菸鹼二鹽酸鹽(GTS-21);
-[N-[(3R)-1-二氮雜二環[2.2.2]辛-3-基]-4-氯苯醯胺鹽酸鹽](PNU-282987)。
本發明之正性nAChR調節劑可用於治療或預防精神性疾病、智力損傷障礙或疾病、或是α7菸鹼受體的調節作用有助益的疾病或狀態,本發明方法之一特定方面為治療學習障礙、識能不足、注意力不足或記憶力衰退的方法,α7菸鹼受體活性的調節被預期有利於許多疾病包括阿耳茲海默氏症、利威體癡呆症、注意力不足過動症、憂鬱症、精神分裂症、狂燥症、燥鬱症、巴金森氏症、亨丁頓氏舞蹈病、杜萊德氏徵候群、腦部損傷或其他有減損膽鹼性突觸的神經學、退化性或精神病學疾病,包括時差、菸鹼上癮、痛苦。
這些化合物亦應可作為抗炎症治療用藥,因為菸鹼乙醯膽鹼受體α7子單元為抑制藉由膽鹼炎症通道的細胞素合成的要素,可藉這些化合物治療的適應症實例為內毒物性貧血、內毒性休克、敗血症、風濕性關節炎、氣喘、多發性硬化症、炎性腸道疾病、炎性膽疾病、克隆氏病、胰炎、心臟衰竭、及異體移植物排斥作用。
鑑於上述藥學性質,本發明式(I)化合物或其任何子群、其藥學上可接受之加成鹽與立體化學異構物可被當作藥劑使用。
鑑於上述藥學性質,本發明式(I)化合物或其任何子群、其藥學上可接受之加成鹽與立體化學異構物可被用來治療或預防精神性疾病、智力損傷障礙或疾病、或是α7菸鹼受體的調節作用有助益的炎症性疾病或狀態。
鑑於上述藥學性質,本發明化合物可被用於製造治療或預防精神性疾病、智力損傷障礙或疾病、或是α7菸鹼受體的調節作用有助益的炎症性疾病或狀態用的藥劑。
鑑於式(I)化合物的應用性,本案提供一方法以供治療溫血動物(包括人類)或預防溫血動物(包括人類)感染α7菸鹼受體的調節作用有助益的疾病,例如:精神分裂症、狂燥症、燥鬱症、憂鬱症、阿耳茲海默氏症、學習障礙、識能不足、注意力不足、記憶力衰退、利威體癡呆症、注意力不足過動症、巴金森氏症、亨丁頓氏舞蹈病、杜萊德氏徵候群、腦部損傷、時差、菸鹼上癮及痛苦。該等方法包括對溫血動物(包括人類)施用(亦即系統性或局部性施用),宜為口服施用,有效量的式(I)化合物,包括其所有的立體化學異構物、其藥學上可接受之加成鹽、溶劑化物或水合物。
凡精於此方面技藝之人士將能判斷本發明之RAM的治療有效量為足以調節α7菸鹼受體活性的使用量,且此用量可配合其他的事物改變,視疾病種類、治療製劑中化合物濃度及病患的狀況而定。一般而言,PAM被用作治療劑以治療α7菸鹼受體的調節作用有助益的疾病,例如:精神分裂症、狂燥症、燥鬱症、憂鬱症、阿耳茲海默氏症、學習障礙、識能不足、注意力不足、記憶力衰退、利威體癡呆症、注意力不足過動症、巴金森氏症、亨丁頓氏舞蹈病、杜萊德氏徵候群、腦部損傷、時差、菸鹼上癮及痛苦,其使用量將視個案由看護醫師決定。
一般而言,適當的劑量為可讓PAM在治療部位的濃度達0.5nM至200μM,且較常為5nM至50μM,為獲得這些治療濃度,需要治療的病患可能需予以施用0.005毫克/公斤至10毫克/公斤體重,特別是0.1毫克/公斤至0.50毫克/公斤體重。本發明化合物的用量在此處亦係以活性成份而論,其所需達到治療效果的用量當然是因個案而異,將視特定的化合物種類、施用途徑、用藥者的年齡與狀況、以及待治療的特定狀況或疾病而改變。治療方法亦包括以每天施用一至四次的方式施用活性成份,在這些治療方法中,本發明化合物宜於施用前先調配,如下所述者,適合的醫藥製劑係藉已知步驟利用已知且可容易取得的成份予以製備。
本發明亦提供一些組成物供預防或治療其中α7菸鹼受體的調節作用有助益的疾病,例如:精神分裂症、狂燥症、燥鬱症、憂鬱症、阿耳茲海默氏症、學習障礙、識能不足、注意力不足、記憶力衰退、利威體癡呆症、注意力不足過動症、巴金森氏症、亨丁頓氏舞蹈病、杜萊德氏徵候群、腦部損傷、時差、菸鹼上癮及痛苦;該等組成物含有治療有效量的式(I)化合物及藥學上可接受之載劑或稀釋劑。
當活性成份可單獨施用時,宜以藥學組成物型式使用,因此本發明進一步提供一藥學組成物,其含有一根據本發明之化合物以及藥學上可接受之載劑或稀釋劑;該載劑或稀釋劑必須是‘‘可接受的”意指係與組成物的其他成份相容且對用藥者不具毒害。
本發明之藥學組成物可藉藥學上任何已知方法製備,例如那些在Gennaro等人的Remington’s Pharmaceutical Sciences(第18版,Mack Publishing Company,1990,尤其參見第8章:醫藥製劑及其製造)畫中所述者。治療有效量之作為活性成份的特定化合物(以鹽基型式或加成鹽型式)係與藥學上可接受之載劑充分混合,該載劑視用藥所需的製劑型式而定可採用廣泛的型式。這些醫藥組成物宜以適宜系統用藥(例如:口服、經皮或經腸胃外施用),或局部用藥(例如:經吸入、鼻噴灑、眼部滴液或經由乳霜、凝膠、洗髮精等)的一致劑型呈現,例如:在製備口服劑型的組成物時,可採用任一種習知的藥學介質,如:若是口服液態製劑如懸浮液、糖漿、酬劑及溶液,可採用水、乙二醇、油類、醇類等;若是粉劑、丸劑、膠囊及錠劑,可採用固體載劑如澱粉、糖類、高嶺土、潤滑劑、縛劑、崩解劑等;由於用藥的簡易性,錠劑與膠囊為最有利的口服單位劑型,在此情況下顯然是採用固體藥學載劑。對經腸胃外用組成物而言,載劑通常包括無菌水(至少佔大部分),雖然其他成份(例如助溶劑)可能亦包括在內;可注射的溶液可利用包括如下載劑製備:鹽溶液、葡萄糖溶液或鹽與葡萄糖溶液的混合物;可注射的懸溶液亦可利用適當的液體載劑、懸浮劑等予以製備。對適合經皮施用的組成物而言,載劑選擇地可包含:穿透促進劑及/或適合的可濕化劑,選擇地與小比例的任何適當之天然添加物合併,該添加物不會對皮膚造成任何明顯的毒害作用,該添加物可使容易施用至皮膚及/或有助於製備所需的組成物。這些組成物可以各種不同途徑施用,例如:經皮式貼布、滴劑或藥膏。
特別有利的是,以方便施用且劑型統一的單位劑型調配前述之醫藥組成物,於本說明書及申請專利範圍中使用的單位劑型係指物理上分離且適合作為單元劑型的單位,每一單位含有預定量之經計算可產生所需治療效果的活性成份,以及所需的藥學載劑,此種單位劑型之例為錠劑(包括裸錠或經塗覆錠)、膠囊、丸劑、粉末包、薄餅片、可注射溶液或懸浮液、類茶匙劑、類餐匙劑等,及其經隔離的複型劑。
本發明化合物可供系統用藥,例如:口服、經皮或經腸胃外施用;或局部用藥,例如:經吸入、鼻噴灑、眼部滴液或經由乳霜、凝膠、洗髮精等,本發明化合物宜經口服施用。實際的劑型與施用頻率視下列而定:特定式(I)化合物、待治療的特定狀況、待治療的狀況嚴重性、年齡、體重、性別、異常程度及特別病患的整體生理狀況以及該個體的其他用藥情形,正如那些精於此方面技藝之人士所知悉者。再者,明顯地,所述之有效日劑量可降低或增加,端視受治療的個體反應及/或醫師對本發明化合物的評估而定。
本發明式(I)化合物亦可與其他習知的α7菸鹼受體促效劑合併使用,例如:1,4-二氮雜二環[3.2.2]壬烷-4-羧酸,4-溴苯基酯,單-鹽酸鹽(SSR180711A);(-)-螺[1-氮雜二環[2.2.2]辛烷-3,5’-噁唑啶]-2’-酮;3-[(2,4-二甲氧基)苯亞甲基]-新菸鹼二鹽酸鹽(GTS-21);[N-[(3R)-1-二氮雜二環[2.2.2]辛-3-基]-4-氯苯醯胺鹽酸鹽](PNU-282987)。因此,本發明亦關於根據式(I)之化合物與一α7菸鹼受體促效劑的組合物,該組合物可作為藥物用,本發明亦關於一包含下列之產品:(a)根據式(I)之化合物,與(b)α7菸鹼受體促效劑,其係呈組合之製劑,供同時、分開或連續使用在治療一些α7菸鹼受體的調節作用有助益的疾病,不同的藥劑可與藥學上可接受之載劑合併在一單一製劑。
實驗部分
化學
數種製備本發明化合物的方法係以下列實施例加以說明,除非另外註解,否則所有的起始物質皆係獲自商業供應者且未經進一步純化即使用。
後文及前文中,“THF”意指四氫呋喃;“EtOAc”意指乙酸乙酯;“DIPE”意指二異丙醚;“DMF”意指N,N-二甲基甲醯胺;“NMP”意指1-甲基-2-吡咯啶酮,“q.s.”意指足夠量,“I.D.”意指內徑,且“t-BuOH”意指2-甲基2-丙醇。
微波協助的反應係於一單一模式的反應器中進行:InitiatorTM Sixty EXP微波反應器(Biotage AB公司),或於一多重模式的反應器中進行:MicroSYNTH Labstation(Milestone公司)。
分析資料乃列於C部分。
A.中間體之製備
說明1
1-(2-氯-6-甲基-吡啶-4-羰基)-3-(3,4-二氟-苯基)-硫脲(D1)
將硫代氰酸銨鹽(10.6克)加入一由2-氯-6-甲基-4-吡啶羰基氯化物(22.04克;116毫莫耳)及丙酮(400毫升)組成的混合物中,攪拌該反應混合物30分鐘,然後經由一添加漏斗緩慢地添加3,4-二氟苯胺(14.98克;116毫莫耳),所生成的溶液經攪拌2小時後,以水(100毫升)驟冷之,接著以CH2Cl2(3x100毫升)萃取之,令合併之有機相以MgSO4乾燥、過濾並於真空中蒸發溶劑,產量:38.1克的中間體D1。
說明2
1-(2-氯-6-甲基-吡啶-4-羰基)-3-(3,4-二氟-苯基)-2-甲基-異硫脲(D2)
對中間體D1(38克;111.4毫莫耳)於THF(400毫升)中之混合物冷卻至0℃並小心添加NaH(60%純度)(6.7克;167毫莫耳),攪拌該混合物15分鐘,隨後添加CH3I(14.2克;100毫莫耳),然後將混合物暖至室溫並攪拌2小時;藉添加水驟冷該反應,接著以CH2Cl2(3 x 100毫升)萃取之,令合併之有機溶劑經鹽水洗滌、以MgSO4乾燥、過濾並於真空中蒸發溶劑,藉矽石管柱層析法(梯度:庚烷/EtOAc由80/20至50/50)純化其殘餘物,產量:22.2克的中間體D2。
說明3
(S)-1-肼基-丁-2-醇(D3)
將(2-S)2-乙基環氧乙烷(15克;208毫莫耳)溶於肼(64%;42克;832毫莫耳)中,於50℃下攪拌該反應混合物2小時,並接著於50℃水浴中在通風櫥中蒸發,添加二甲苯(x2)以便由粗反應混合物中共蒸發出過量肼胼,產量:18.9克的中間體D3(白色固體;S-對映異構物)。
說明4
(S)-1-[5-(2-氯-6-甲基-吡啶-4-基)-3-(3,4-二氟-苯胺基)-[1,2,4]三唑-1-基]-丁-2-醇(D4)
將中間體D2(1克;2.81毫莫耳)溶於t-BuOH(40毫升)中,接著添加中間體D3(0.44克;4.22毫莫耳),攪拌該反應混合物並使其迴流4小時,然後蒸發其溶劑,藉矽石管柱層析法(梯度:CH2Cl2/10% CH3OH於CH2Cl2中由100/0至0/100)純化其殘餘物,產量:1.1克的中間體D4(S-對映異構物)。
說明5
1-(2-氯-6-甲基-吡啶-4-羰基)-3-(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-硫脲(D5)
將硫代氰酸鈉(6.998克,0.08632莫耳)加入一由2-氯-6-甲基-4-吡啶羰基氯化物(14.912克,0.078472莫耳)於丙酮(2升)中形成之溶液中,於室溫下攪拌該生成之混合物(產生褐色沉澱物),隨後逐滴添加3-甲氧基-5-三氟甲基苯甲胺(15克,0.078472莫耳),並於室溫下攪拌該反應混合物2小時(褐色沉澱物),將混合物溶於CH2Cl2(1.5升)中並接著以2 x 250毫升水及鹽水洗滌之,將分離之有機層蒸發並以DIPE/庚烷碾製其殘餘物過夜,將產物濾出並於真空中乾燥,產量:21.32克中間體D5(67%)。
說明6
1-(2-氯-6-甲基-吡啶-4-羰基)-3-(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-異硫脲(D6)
(於N2氣下進行反應)逐份添加NaH(1.267克,0.05279莫耳)至一經冰浴冷卻且由中間體D5(21.32克,0.05279莫耳)於THF(480毫升)中形成的溶液中,並於0℃攪拌該生成之混合物15分鐘,隨後逐滴添加CH3I(7.493克,0.05279莫耳)於THF(40毫升)中之溶液,並於室溫下攪拌該混合物2小時,然後以H2O驟冷該反應混合物且以CH2Cl2(3 x 500毫升)萃取之;將有機層分離出、合併、用鹽水洗、乾燥(MgSO4)、過濾並於真空中蒸發溶劑,利用DIPE/庚烷碾製粗產物,濾出褪白色固體並予以乾燥,產生16.203克中間體D6(73.5%),添加庚烷及H2O於濾液中並於室溫下攪拌該混合物過夜,將褪白色沉澱物濾出並乾燥,產生更多(1.957克)的中間體D6(9%)。
說明7
(S)-1-[5-(2-氯-6-甲基-吡啶-4-基)-3-(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯胺基)-[1,2,4]三唑-1-基]-丁-2-醇(D7)
令一由中間體D6(8.356克,0.020莫耳)及中間體D3(2.083克,0.020莫耳)於乙醇中形成之混合物於迴流下攪拌過夜,然後蒸發其溶劑,產生黃色油狀的中間體D7(S-對映異構物),其係直接用於下一反應步驟中。
說明8
乙酸(S)-1-[5-(2-氯-6-甲基-吡啶-4-基)-3-(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯胺基)-[1,2,4]三唑-1-基甲基]丙基酯(D8)
將N,N-二甲基-4-吡啶胺(0.1222克,0.001莫耳)添加至一由中間體D7(9.117克,0.020莫耳)於乙醯乙酸酯(378毫升)中形成之溶液中,於迴流下攪拌該反應混合物30分鐘,隨後冷卻該混合物至室溫並於真空中蒸發其溶劑,將其殘餘物再溶於CH2Cl2中,將此有機溶液以飽和之碳酸氫鈉溶液洗滌、以鹽水洗滌,接著乾燥(MgSO4)、過濾且於真空中蒸除溶劑,所獲得之黃色油狀物藉由逆相高效液相層析法(ShandonC18 BDS(鹽基減活矽土)8微米,250克,I.D. 5公分)採用一具有3種流動相的梯度,A相:0.25%NH4HCO3的水溶液;B相:甲醇;C相:CH3CN,收集所需之析出物,蒸發其溶劑並以甲醇共蒸發,令其產物由DIPE/庚烷結晶出來,濾出白色結晶並於真空中乾燥之,產量:3.677克中間體D8(37%;S-對映異構物)。
說明9
1-(2,6-二氯-吡啶-4-羰基)-3-(2,3,4-三氟-苯基)-硫脲(D)
添加異硫代氰酸銨(7.726克,0.1015莫耳)至一由2,6-二氯-4-吡啶羰基氯化物(17.8克,0.0846莫耳)於丙酮(300毫升)中形成之溶液中,攪拌該混合物30分鐘並隨後緩慢地添加2,3,4-三氟苯甲胺鹽酸鹽(‧HCl),於室溫下攪拌該反應混合物2小時,然後以H2O(100毫升)驟冷之,利用CH2C12(3 x 80毫升)萃取該混合物並將合併之有機層乾燥(MgSO4)、過濾且於真空中蒸發其溶劑,藉急驟層析法(流洗劑:庚烷/EtOAc由80/20至50/50)純化其殘餘物,收集所需之析出物並於真空中蒸發其溶劑,產量:22.2克中間體D9(69%)。
說明10
1-(2,6-二氯-吡啶-4-羰基)-2-甲基-3-(2,3,4-三氟-苯基)-異硫脲(D10)
將NaH(2.70克,0.06747莫耳)小心加入一經冷卻之由中間體D9(28.5克,0.04498莫耳)於THF(200毫升)中形成之溶液(0℃)中,攪拌該混合物15分鐘,接著添加CH3I(6.38克,0.04498莫耳);移除冰浴並於室溫下攪拌該反應混合物2小時,隨後以H2O驟冷該混合物並以CH2C12(3x100毫升)萃取之,將合併之有機層洗滌(鹽水)、乾燥(MgSO4)、過濾且於真空中蒸發其溶劑,藉急驟層析法(流洗劑:庚烷/EtOAc由80/20至50/50)純化其殘餘物,收集所需之析出物並蒸發其溶劑,產量:5.7克中間體D10(32%)。
說明11
(S)-1-[5-(2,6-二氯-吡啶-4-基)-3-(2,3,4-三氟-苯胺基)-[1,2,4]三唑-1-基]丁-2-醇(D11)
添加中間體D3(0.143克,0.00137莫耳)至一由中間體D10(0.3克,0.000457莫耳)於t-BuOH(40毫升)中形成之溶液中,於迴流下攪拌該反應混合物過夜,於真空中蒸發其溶劑並藉急驟管柱層析法以矽膠(流洗劑:EtOAc/庚烷由20/80至50/50)純化其殘餘物,收集所需之析出物並蒸發其溶劑,產量:0.160克中間體D11(81%;S-對映異構物)。
說明12
(S)-1-[3-(3-氯-2-氟-苯胺基)-5-(2,6-二氯-吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑-1-基]丁-2-醇(D12)
中間體D12係根據類似合成D11所使用的步驟製備,產量:中間體D12(79%;S-對映異構物)。
說明13
1-(2-氯-6-甲基-吡啶-4-羰基)-3-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-硫脲(D13)
令2-氯-6-甲基-4-吡啶羰基氯化物(44.087克,0.232莫耳)於丙酮(1升)中以異硫代氰酸銨(21.192克,0.278莫耳)處理,並於室溫下攪拌該混合物1小時,隨後逐滴添加一由3-氟-5-甲氧基苯甲胺(36.02克,0.255莫耳)於丙酮(200毫升)中形成之溶液,並於室溫下攪拌該反應混合物4小時,於真空中蒸發其溶劑並將其殘餘物溶於CH2C12(1升)中,將此有機溶液洗滌(H2O)、乾燥(MgSO4)、過濾且於真空中蒸發其溶劑,產生一褐色固體,讓此褐色固體於乙腈(0.8升)中碾製、攪拌過夜,並將固體濾出且乾燥(真空爐,65℃下4小時),產量:59.69克之中間體D13(73%)。
說明14
1-(2-氯-6-甲基-吡啶-4-羰基)-3-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-2-甲基-異硫脲(D14)
將石蠟中之NaH 60%(10.123克,0.253莫耳)逐份添加至一經冰浴冷卻之由中間體D13(59.69克,0.169莫耳)於THF(1000毫升)中形成之溶液中,經15分鐘後,逐滴添加CH3I(15.651毫升)溶於THF(200毫升)中之溶液,於室溫下攪拌該反應混合物過夜,然後以H2O(25毫升)驟冷之,在收集且蒸除溶劑後,令其固體以DIPE(0.5升)及CH3CN(50毫升)碾製,攪拌該混合物3小時,接著將產物濾出並溶於CH2C12(1.5升)中,將有機溶液以H2O(0.8升)洗滌、乾燥(MgSO4)、過濾且於真空中蒸發溶劑,產量:52.3克之中間體D14(84.3%)。
說明15
(S)-1-[5-(2-氯-6-甲基-吡啶-4-基)-3-(3-氟-5-甲氧基-苯胺基)-[1,2,4]三唑-1-基]-丁-2-醇(D15)
將中間體D3(22.213克,0.213莫耳)、中間體D14(52.3克,0.142莫耳)及乙醇(500毫升)之混合物在混合物係以N2清洗之際迴流16小時,以NaOCl溶液驟冷該混合物,隨後於真空中蒸發其溶劑並令其殘餘物由DIPE(400毫升)中結晶出來,濾出淡黃色固體並直接在下一步驟中使用,產量:33.124克之中間體D15(57.4%;S-對映異構物)。
B.化合物之製備
實施例B1
(S)-1-[3-(3,4-二氟-苯胺基)-5-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑-1-基]-丁-2-醇(E1)
將中間體D4(1.1克,2.80毫莫耳)溶於THF(15毫升)中並添加乙醯基丙酮酸鐵(III)(0.099克,0.28毫莫耳)及NMP(1毫升),然後將反應混合物冷卻至0℃,在N2(氣體)保護下,緩慢地添加於Et20(4毫升,12毫莫耳)中之CH3MgBr 3M,將該反應混合物暖至室溫並攪拌1小時直至反應結束,然後以飽和之NH4C1溶液驟冷該反應混合物,接著以CH2C12(3 x 30毫升)萃取之,將合併之有機相以鹽水洗滌、以MgSO4乾燥、過濾且於真空中蒸發溶劑,藉由逆相高效液相層析法(Shandon HyperprepC18 BDS(鹽基減活矽土)8微米,250克,I.D.5公分)純化其殘餘物,採用一具有2或3種流動相的梯度(A相:0.25%NH4HCO3的水溶液;B相:甲醇(可選擇的);C相:CH3CN)。
產量:0.152克之化合物E1(S-對映異構物)。
實施例B2
(S)-1-[3-(3-氯-苯胺基)-5-(2-乙胺基-吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑-1-基]-丁-2-醇(E2)
將中間體1-[3-(3-氯-苯胺基)-5-(2-氯-吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑-1-基]-丁-2-醇(根據說明4製備)(1.15克;3.04毫莫耳)溶於CH3OH(20毫升)中,接著添加乙胺(3克),於160℃及加壓下攪拌該反應混合物16小時(直到反應已進行完全),然後於真空中蒸發其溶劑,藉由逆相高效液相層析法(Shandon HyperprepC18 BDS(鹽基減活矽土)8微米,250克,I.D. 5公分)採用一具有2種流動相的梯度(A相:0.25%NH4HCO3的水溶液;B相:CH3CN)純化其殘餘物,收集所需之析出物,結束處理,最後令其殘餘物由二異丙醚中結晶出來,產量:0.1595克化合物E2(S-對映異構物)。
實施例B3
1-[3-(3,4-二氟-苯胺基)-5-(2-甲基-吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑-1-基]己-2-醇(E3)
將一由中間體1-[5-(2-氯-6-甲基-吡啶-4-基)-3-(3,4-二氟-苯胺基)-[1,2,4]三唑-1-基]己-2-醇(根據D4製備)(1.5克;3.5毫莫耳)及Et3N(2毫升)於THF(40毫升)中形成之混合物利用Pd/C 10%(0.020克)作為催化劑在噻吩溶液(0.1毫升;4%於DIPE中)的存在下氫化,在H2(1當量數)的吸收停止後,濾出催化劑並讓濾液在真空中蒸發,令其殘餘物懸浮於DIPE中並予以過濾,令結晶於一真空爐中在70℃乾燥過夜。
產量:876毫克之化合物E3(65%)。
實施例B4
(-)-1-[3-(3,4-二氟-苯胺基)-5-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑-1-基]-己-2-醇(E4)及(+)-1-[3-(3,4-二氟-苯胺基)-5-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑-1-基]-己-2-醇(E5)
藉由超臨界流體色譜儀(SFC)在Chiralpak AD-H管柱(30 x 250毫米)上,利用50毫升/分鐘的流速,將化合物E7(564毫克;1.4毫莫耳)分離為對映異構物,採用30%CH3OH(+0.2%2-丙胺)/70%CO2混合物作為流洗劑,其管柱加熱器乃設定在40℃且噴嘴壓力設在100巴。
收集其首先流洗之異構物(“A”峰)並予以濃縮,令其油狀殘餘物由DIPE及庚烷的混合物中碾製出,藉過濾作用收集白色固體,以庚烷洗滌之且於真空爐中乾燥,產量:200毫克化合物E4,呈白色粉末(結晶)。
將NMP(1毫升;極度乾燥)及乙醯基丙酮酸鐵(III)(35.33克,0.0001毫升)加入一由中間體D8(498.08克,0.001莫耳)於THF(10毫升;極度乾燥)中形成之溶液中,並將混合物冷卻至0℃;緩慢地添加甲基鎂溴化物(1.67毫升;0.005莫耳)並於0℃攪拌該反應混合物5分鐘,隨後以飽和之NH4Cl溶液驟冷該混合物,並以CH2Cl2(3 x 50毫升)萃取之,將合併之有機層以鹽水洗滌、乾燥(MgSO4)、過濾及蒸發溶劑,再將其殘餘物溶於甲醇中並添加NaOH(800毫克,0.020莫耳),令其生成之混合物於室溫下攪拌1小時;添加一飽和之NH4Cl溶液並以CH2Cl2(3 x 50毫升)萃取該混合物,將合併之有機層洗滌(鹽水)、乾燥(MgSO4)、過濾並於真空中蒸發其溶劑;藉急驟管柱層析法在矽膠上(流洗劑:(7N NH3/MeOH)/CH2Cl2由0/100至10/90的梯度)純化其殘餘物,收集其產物析出物並於真空中蒸發其溶劑,以庚烷處理其殘餘物,產生白色結晶,將這些白色結晶濾出並於真空中乾燥,產量:0.632克化合物E30(83%;S-對映異構物)。
令一由中間體D11(0.47克,0.0011莫耳)、乙醯基丙酮酸鐵(III)(0.0383克,0.00011莫耳)、NMP(1毫升)及THF(25毫升)形成之混合物在0℃下攪拌,添加CH3MgBr 3M於Et2O(2.9毫升,0.0087莫耳)中之溶液,在室溫下攪拌該反應混合物2小時,以飽和之NH4Cl溶液驟冷該混合物並以CH2Cl2(3 x 30毫升)萃取之,將有機層洗滌(鹽水)、乾燥(MgSO4)、過濾且於真空中蒸發其溶劑,藉由逆相高效液相層析法(Shandon HyperprepC18 BDS(鹽基減活矽土)8微米,250克,I.D. 5公分)採用一具有3種流動相的梯度(A相:0.25%NH4HCO3的水溶液;B相:甲醇;C相:CH3CN)純化其殘餘物,收集兩種不同的產物析出物並予以結束處理,產量:0.077克中間體D16(17%),產量:0.183克化合物E32(43%;S-對映異構物)。
藉由那些精於此方面技藝之人士所顯而易知的標準方法將一部分化合物E32轉化為HCl鹽,產生化合物E33(HCl鹽;S-對映異構物)。
令一由中間體D16(0.13克,0.000316莫耳)、[1,3-雙[2,6-雙(1-甲基乙基)苯基]-2-咪唑啶叉]氯(η3-2-丙烯基)鈀(CAS[478980-01-7]);催化劑)(0.01814克,0.0000316莫耳)及NaOCH3(0.5M於甲醇中)(1毫升)於2-丙醇(4毫升)中形成之混合物在微波輻射及120℃下攪拌10分鐘,蒸發其溶劑並將濃縮液以H2O洗滌且以CH2Cl2萃取,將有機層乾燥(MgSO4)、過濾且於真空中蒸發其溶劑,藉由逆相高效液相層析法(Shandon HyperprepC18 BDS(鹽基減活矽土)8微米,250克,I.D. 5公分)純化其殘餘物,採用一具有3種流動相的梯度(A相:0.25%NH4HCO3的水溶液;B相:甲醇;C相:CH3CN),收集所需之析出物並予以結束處理,產量:0.0519克化合物E31(43.5%;S-對映異構物)。
令一由中間體D12(2.6克,0.00604莫耳)、乙醯基丙酮酸鐵(III)(0.427克,0.00121莫耳)、THF(150毫升)及NMP(35毫升)形成之混合物在0℃下攪拌,添加CH3MgBr 3M於Et2O(10毫升)中之溶液,在室溫下攪拌該反應混合物1小時,添加更多的CH3MgBr 3M於Et2O(10毫升)中之溶液及甲醇,蒸發其溶劑並添加CH2Cl2及H2O(些許毫升)至其殘餘物中,以矽藻土過濾該混合物,蒸發其濾液並將殘餘物溶於DIPE中,洗滌(H2O)該溶液並將有機層乾燥(MgSO4)、過濾且於真空中蒸發其溶劑,將殘餘物溶於2-丙醇中並在冰浴冷卻下添加HCl/2-丙醇至該溶液中,隨後蒸發其溶劑並令其殘餘物於丙酮中攪拌,將結晶濾出且乾燥,產量;0.96克之化合物E35(37%;S-對映異構物;HCl-鹽),其他的化合物E35可由濾液中獲得,則總產率為63%。
E38:自由鹽基
E36:HCl鹽
令一由中間體D15(0.406克,0.001莫耳)、[1,3-雙[2,6-雙(1-甲基乙基)苯基]-2-咪唑啶叉]氯(η3-2-丙烯基)鈀(CAS[478980-01-7]);催化劑)(0.055克,0.0000957莫耳)及NaOMe(0.2毫升之5.33M於MeOH中的溶液,0.001066莫耳)於2-丙醇(10毫升)中形成之混合物在微波爐及120℃下加熱10分鐘,隨後於真空中濃縮該反應混合物,以CH2Cl2稀釋且以H2O洗滌,將有機層乾燥(MgSO4)、過濾且於真空中蒸發其溶劑,藉由管柱層析法(流洗劑:CH2Cl2/MeOH 100/0-95/5)純化其殘餘物,收集所需之析出物且蒸發其溶劑至產生0.300克無色油狀物(化合物E38,其係化合物E36的自由鹽基),化合物E38(S-對映異構物)經轉化為其HCl鹽:將該油狀物溶於DIPE中並以6N HCl的2-丙醇溶液處理之,並攪拌該混合物5小時,將黃色沉澱物濾出並乾燥(真空爐,65℃,3天),產量:0.237克之化合物E36(58%;S-對映異構物;HCl-鹽)。
表1及表2列出以類似上述實施例(實施例編號)之方式製備的式(I)化合物。
HPLC測量係採用Alliance HT 2790(Waters)系統進行,該系統包含具脫氣機的四元幫浦、自動取樣器、管柱爐(設定在40℃,除非有另外指出)、二極體陣列偵測器(DAD)及如下面個別方法中指定的管柱,來自管柱的流體乃分流至一MS光譜儀,該MS偵測器係以一電噴灑離子化來源予以排佈,質譜係藉1秒鐘內利用0.1秒滯留時間由100至1000掃瞄而獲致,其毛細針電壓為3kV且來源溫度係維持在140℃,採用氮氣作為霧化氣體,資料獲得係利用Waters-Micromass MassLynx-Openlynx資料系統進行。
LC測量係採用Acquity UPLC(Waters)系統進行,該系統包含一二元式幫浦、樣品組織器、管柱加熱器(設定在55℃)、二極體陣列偵測器(DAD)及如下面個別方法中指定的管柱,來自管柱的流體乃分流至一MS光譜儀,該MS偵測器係以一電噴灑離子化來源予以排佈,質譜係藉0.18秒鐘內利用0.02秒滯留時間由100至1000掃瞄而獲致,其毛細針電壓為3.5kV且來源溫度係維持在140℃,採用氮氣作為霧化氣體,資料獲得係利用Waters-Micromass MassLynx-Openiynx資料系統進行。
除了一般步驟A再加上:逆相HPLC係於Xterra MS C18管柱(3.5微米,4.6 x 100毫米)上以1.6毫升/分鐘的流速進行,採用3種流動相(流動相A:95%之25mM乙酸銨+5%之乙腈;流動相B:乙腈;流動相C:甲醇)以運作一梯度條件:由100% A於6.5分鐘內至1% A、49% B及50% C,於1分鐘內至1% A及99% B且保持這些條件1分鐘,並利用100% A予以再平衡1.5分鐘,使用的注射體積為10微升,進樣錐電壓的正向離子化模式為10V且負向離子化模式為20V。
除了一般步驟A再加上:管柱加熱器設定在60℃,逆相HPLC係於Xterra MS C18管柱(3.5微米,4.6 x 100毫米)上以1.6毫升/分鐘的流速進行,採用3種流動相(流動相A:95%之25mM乙酸銨+5%之乙腈;流動相B:乙腈;流動相C:甲醇)以運作一梯度條件:由100% A於6.5分鐘內至50% B及50% C,於0.5分鐘內至100% B且保持這些條件1分鐘,並利用100% A予以再平衡1.5分鐘,使用的注射體積為10微升,進樣錐電壓的正向離子化模式為10V且負向離子化模式為20V。
除了一般步驟A再加上:逆相HPLC係於Atlantis C18管柱(3.5微米,4.6 x 100毫米)上以1.6毫升/分鐘的流速進行,採用兩種流動相(流動相A:70%之甲醇+30%之H2O;流動相B:0.1%甲酸於H2O/甲醇95/5中)以運作一梯度條件:由100% B於12分鐘內至5% B+95% A,使用的注射體積為10微升,進樣錐電壓的正向離子化模式為10V且負向離子化模式為20V。
除了一般步驟A再加上:逆相HPLC係於Chromolith管柱(4.6 x 25毫米)上以3毫升/分鐘的流速進行,採用3種流動相(流動相A:95%之25mM乙酸銨+5%之乙腈;流動相B:乙腈;流動相C:甲醇)以運作一梯度條件:由96%、2% B及2%C於0.9分鐘內至49% B及49% C,於0.3分鐘內至100% B且保持0.2分鐘,使用的注射體積為2微升,進樣錐電壓的正向離子化模式為10V且負向離子化模式為20V。
除了一般步驟A再加上:管柱加熱器設定在45℃,逆相HPLC係於Atlantis C18管柱(3.5微米,4.6 x 100毫米)上以1.6毫升/分鐘的流速進行,採用兩種流動相(流動相A:70%之甲醇+30%之H2O;流動相B:0.1%甲酸於H2O/甲醇95/5中)以運作一梯度條件:由100%B於9分鐘內至5% B+95% A,且保持這些條件3分鐘,使用的注射體積為10微升,進樣錐電壓的正向離子化模式為10V且負向離子化模式為20V。
除了一般步驟B再加上:逆相UPLC(超高效液相層析法)係於一橋接乙矽氧烷/矽土混合物(BEH)C18管柱(1.7微米,2.1 x 50毫米;Waters Acquity)上以0.8毫升/分鐘的流速進行,採用兩種流動相(流動相A:0.1%甲酸於H2O/甲醇95/5中;流動相B:甲醇)以運作一梯度條件:由95%A及5% B於1.3分鐘內至5% A+95% B,且保持0.2分鐘,使用的注射體積為0.5微升,進樣錐電壓的正向離子化模式為10V且負向離子化模式為20V。熔點
對許多化合物而言,熔點(m.p.)係利用DSC823e(Mettler-Toledo)測定,熔點係以30℃/分鐘的溫度梯度予以測量,最高溫度為400℃。
各項數值的獲得係具實驗不確定性,其通常是與分析方法相關聯。
表4:分析資料-滯留時間(Rt以分鐘計)、[M-H]-峰及LCMS步驟,當化合物為一些在LCMS方法中會造成不同峰的異構物之混合物時,只有主成份的滯留時間列於LCMS表中。
表5:分析資料-滯留時間(Rt以分鐘計)、[M+H]+峰、LCMS步驟及熔點(m.p.係定義為熔點),當化合物為一些在LCMS方法中會造成不同峰的異構物之混合物時,只有主成份的滯留時間列於LCMS表中。
旋光性係利用Perkin Elmer 341極性測定儀量測,[α]D20意指該旋光性係以鈉的D-線波長(589nm)光線在20℃的溫度下量測,室光徑長度為1dm,在實際數值後面提及者為用來量測旋光性的溶液其濃度與溶劑。
材料
a)試驗緩衝液
漢克緩衝之鹽水溶液(HBSS,Invitrogen,比利時),以10mMHEPES(Invitrogen,比利時)、CaCl2補充至最終濃度為5Mm,0.1%牛血清蛋白(Sigma-Aldrich NV,比利時)。
b)鈣-敏感性染劑-Fluo-4AM
將Fluo-4AM(Molecular Probes,USA)溶於含有10%普洛尼酸(Pluronic acid)(Molecular Probes,USA)之DMSO中,以生成一儲備溶液,其係以經5mM probenicid(Sigma,Aldrich NV,比利時)補充之試驗緩衝液予以稀釋至最終濃度為2μM。
c)384-井板片
黑色384井板片黑色/清澈板,PDL經預塗覆(美國康寧公司)d)鈣溢出測量
採用一功能性藥物篩選系統(FDSS,Hamamatsu)測量胞內游離鈣溢出訊號。
方法
令單層的hα7-wt nAChR-表達之GH4Cl細胞於多井板中生長,特別是黑邊、透明底384井板,且於載入螢光鈣指示劑前經聚-D-離胺酸塗覆24小時,於一具體例中係載入fluo-4AM歷時至高達120分鐘。
PAM活性係藉由在FDSS中持續偵測細胞鈣移動(以螢光辨識)之際,將待測化合物施加至已與α7菸鹼受體促效劑一起載入的細胞而即時測定,化合物提供螢光反應峰大於單獨促效劑的反應者即被認定為屬α7nAChR PAM,於一特別的具體例中,α7菸鹼受體促效劑為膽鹼,一更特別的具體例為在次高濃度為100μM下施用的膽鹼。於本發明之進一步設定中,待測化合物係於α7菸鹼受體促效劑前施用,於一特別具體例中是於促效劑前至多達10分鐘。
每一板片皆需計算出對膽鹼的控制組反應,其係由單獨接收膽鹼或試驗緩衝液的井中螢光峰差計算的,本發明化合物係由0.01μM至30μM的濃度範圍進行測試,當化合物在濃度30μM下測試有加強膽鹼訊號至少200%時,即被視為具有受歡迎的活性(100μM膽鹼在PAM不存在下的功效被定義為100%)。
EC50
值(效力)、最大效應(%功效)、以及Hill斜面係使用GraphPad Prism(GraphPad軟體公司,聖地牙哥,加州)藉由將反曲方程式(sigmoidal equation)套入資料的方式估算,當獲得一具有頂部穩定水平之清晰反曲曲線時,EC50
(或pEC50
)即被定為相對於最大效果之一半的濃度。
當利用全細胞電壓箝制電生理技術在穩定過度表達人類野生型α7受體的GH4Cl細胞中測量時,則本發明化合物亦具有對膽鹼反應的加強作用。
獲自哺乳動物細胞的全細胞電壓箝制記錄乃提供一有效工具以評量被認為是配體驅動式離子管道之子單元之膜蛋白質的功能,經由內生性或外因性配體活化此種蛋白質的作用造成連帶受體之孔洞開啟,離子藉此流下它們的電化學梯度。在hα7-wt nAChR-表達GH4Cl重組細胞株的情況下,對於此受體的鈣之較佳穿透力意指鈣在ACh、膽鹼及其他會提昇鈣流動之菸鹼配體的活化作用下流入細胞,由於此受體在促效劑存在下會快速去敏感,重要的是採用一種應用系統,其能夠極快速切換溶液(<100毫秒)以防止受體反應(與促效劑的施用時間一致)部分或完全去敏感,因此第二種可評估菸鹼功效的提昇之便利性技術為:獲自hα7-wt nAChR-表達GH4Cl細胞之全細胞電壓箝制記錄,其配備一快速應用系統。
材料
a)試驗緩衝液
外部的記錄溶液組成為152mM NaCl、5mM KCl、1mM MgCl2
、1mM鈣、10mM HEPES,pH7.3;內部的記錄溶液組成為140mM CsCl、10mM HEPES、10mM EGTA、1mM MgCl2
,pH7.3。
b)膜塊箝制記錄係利用膜塊箝制放大器(Multiclamp 700A,Axon Instruments,CA,USA)進行,hα7-wt nAChR-表達GH4Cl細胞之膜電位係於全細胞構型(Hamill等人,1981)中電壓箝制,其具備一在填有內部記錄溶液時尖端電阻為1.5-3MΩ之硼矽酸鹽玻璃電極,記錄是在細胞上進行,其膜電阻>500MΩ(宜為1GΩ)且系列電阻<15MΩ,其具至少60%之系列電阻補償,膜電位係於-70mV箝制。
c)促效劑
ACh、膽鹼係購自Sigma-Aldrich NV,比利時。d)化合物施用
採用一供快速切換溶液(切換轉變時間<100毫秒)之16-通道Dynflow DF-16微流度系統(Cellectricon,瑞典)以施用控制組、促效劑及PAM化合物至hα7-wt nAChR-表達GH4Cl細胞。
方法
hα7-wt nAChR-表達GH4Cl細胞係於Dynaflow灌注室內之外部記錄溶液中置板並讓它們安置至達20分鐘,個別的細胞係經全細胞修補且用修補吸量管溫和地提離室底至一持續流動之外部記錄溶液的灌注流(0.75微升/分鐘)中。PAM活性係藉由在持續偵測細胞膜電流之際,將待測化合物預先施加至載入的細胞,接著施用α7菸鹼受體促效劑而即時測定,化合物提供電流反應大於單獨促效劑的反應者即被認定為屬α7nAChR PAM,於一特別的具體例中,α7菸鹼受體促效劑係被非選擇性菸鹼促效劑活化;於一更特別的具體例中,該促效劑為膽鹼;且在一更加特別的具體例中,為在次高濃度為1mM下施用的膽鹼。於本發明之進一步設定中,待測化合物係於α7菸鹼受體促效劑前施用,於一特別具體例中是於促效劑前至多達30秒鐘。一控制組反應係由每一細胞中所引起的電流對施用次高量膽鹼250毫秒的曲線下面積計算出來,曲線下的面積為淨電流對時間的積分且係經由通道的總離子溢出之共通代表,由正變構調節劑引起的促效劑功效增加量係以促效劑反應的“曲線下面積”(AUC)其百分比勢差計算,勢差大於控制組之由本發明化合物造成的AUC者意指其被預期具有有益的治療活性。
類型1
化合物會提昇由1mM膽鹼誘導的電流效應大小但極少改變受體動力者,特定而言,由促效劑誘導之去敏感作用的速率與程度並不受影響,因此對1mM膽鹼之經化合物調節的反應乃接近在α7PAM化合物不存在下的1mM膽鹼反應之線形攀升。
類型2
化合物會提昇由1mM膽鹼誘導的電流效應大小但降低去敏感作用的速率及/或程度者。
類型3
化合物會提昇由1mM膽鹼誘導的電流效應大小,當於至高達10μM的較高濃度下測試時,則完全抑制去敏感作用,特別是1mM膽鹼施用250毫秒。
類型4
化合物乃允許受體的起始去敏感作用,隨後在施用促效劑時再開啟受體,在α7PAM化合物的低-效能濃度時,經促效劑誘導的活化作用(隨後即去敏感作用)仍可由化合物誘導之如同一種初始內部電流
-最大化的再開啟作用中分離出來,在α7PAM化合物的較高效能濃度時,再開啟作用的發生比去敏感作用所造成的閉鎖作用快速,遂造成初始電流-最大化的現象消失。
令人驚訝地,絕對立體化學對於調節類型有影響:於幾乎所有的案例中左旋性化合物(據推測所有皆具絕對R構型)為類型1調節劑,然而其對應之右旋性化合物(據推測所有皆具絕對S構型)為類型2調節劑;雖然未可預期地,左旋性化合物E28為類型2調節劑,而其對應之右旋性化合物E20為類型4調節劑。
本發明所有經測試的化合物在hERG鉀通道的結合親合力係高於10μM(pIC50
<5)。
Claims (10)
- 一種具式(I)之化合物或其立體異構物
- 根據申請專利範圍第1項之化合物,其中化合物係限於式(I-a)之化合物或其立體異構物
- 根據申請專利範圍第1項之化合物,其中R1 為2-甲基、2-乙胺基或2-甲氧乙胺基;R2 為氫或6-甲基;R3 為氟、氯、三氟甲基或甲基;R4 為氫或氟;R5 為氫、氟、氯或甲氧基;R6 為C1-3 烷基;或其藥學上可接受之鹽類。
- 根據申請專利範圍第1項之化合物,其中 R1 為2-甲基、2-乙胺基或2-甲氧乙胺基;R2 為氫或6-甲基;R3 為氟、氯、三氟甲基或甲基;R4 為氫或氟;R5 為氫、氟、氯或甲氧基;R6 為甲基;或其藥學上可接受之鹽類。
- 根據申請專利範圍第1項之化合物,其中化合物為(S)-1-[3-(3,4-二氟-苯胺基)-5-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑-1-基]-丁-2-醇,或(R)-1-[3-(3-氯-苯胺基)-5-(2-乙胺基-吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑-1-基]-丁-2-醇。
- 根據申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物,其係作為藥劑使用。
- 根據申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物,其係用於治療選自下列之疾病或狀態:精神性疾病、智力損傷障礙或疾病、或是α7菸鹼受體的調節作用有助益的炎症性疾病或狀態。
- 一種藥學組成物,其係包含一藥學上可接受之載劑及作為活性成份之治療有效量之如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物。
- 一種製備如申請專利範圍第8項之組成物之方法,其特徵在於將藥學上可接受之載劑與治療有效量之如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物混合。
- 一種產品,其係包含(a)如申請專利範圍第1項之化合 物,及(b)α7菸鹼受體促效劑,以一組合製劑供同時、分開或連續使用於治療α7菸鹼受體的調節作用有助益的疾病。
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