HU228591B1 - Etánszulfonil-piperidin-származékok, eljárás elõállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények - Google Patents

Etánszulfonil-piperidin-származékok, eljárás elõállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények Download PDF

Info

Publication number
HU228591B1
HU228591B1 HU0201916A HUP0201916A HU228591B1 HU 228591 B1 HU228591 B1 HU 228591B1 HU 0201916 A HU0201916 A HU 0201916A HU P0201916 A HUP0201916 A HU P0201916A HU 228591 B1 HU228591 B1 HU 228591B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
benzyl
formula
piperidin
compounds
ethyl
Prior art date
Application number
HU0201916A
Other languages
English (en)
Inventor
Alexander Alanine
Serge Burner
Bernd Buettelmann
Neidhart Marie-Paule Heitz
Georg Jaeschke
Emmanuel Pinard
Rene Wyler
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of HUP0201916A2 publication Critical patent/HUP0201916A2/hu
Publication of HUP0201916A3 publication Critical patent/HUP0201916A3/hu
Publication of HU228591B1 publication Critical patent/HU228591B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/54—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Találmányunk (Τ) általános képietü vegyületekre vonatkozik (mely képletben jelentése hidrogénatom vagy hidroxi1csoport;
R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; és X jelentése -0- vagy -CH2- ) és gyógyászatilag alkalmas savaddíeiós sóikra vonatkozik,
A jelen szabadalmi leírásban használt gyógyászatilag aikaimas sók® kifejezésen szervetlen vagy szerves savakkal képezett sók értendők, A sóképzéshez pl. sósav, salétromsav, kénsav, tej sav. foszforsav, citromsav, hangyasav, fumáreav, maieinsav, ecetsav, borostyánkősav, borkősav, meiánszulfonsav, p~toluolszulfonsav és hasonló savak alkalmazhatók,
A találmány szerinti vegyületek cisz-izomerek,
A találmány szerinti vegyületek NMDA íd~matil-ö-aszpartát}-receptor-altípus szelektív blokkolók, amelyek a neuronáiis aktivitás és piasztícitás modulálásában kulcs funkciót töltenek be, és ezért a központi idegrendszer kifejlődését közvetítő folyamatokban (beleértve a tanulás és memöriakialakulást és funkciót) kulcs résztvevők,
A neurodegeneráiődás akut és krónikus formáinak patológiai körülményei között az HMD&-receptorok tűlaktiválődása a neuronális sejthalál kulcs kiváltó tényezőjét jelenti. Az KkDA-receptorok két alegység-család tagjaiból állnak, nevezetesen as NR-l (8 különböző variáns) és az MR-2 (A-D) különböze génekből származik. A kát alcsalád tagjai a különböző agyterületeken elkülönített eloszlást mutatnak. Az b?,-l tagoknak különböző MR-2 alegységekkel képezett beteromer kombinációi különböző farmakolőgiaí tulajdonságokat mutató dNUA-receptorókát eredményesnek. A specifikus NMDA-receptor altípus biok kelők lehetséges gyógyászati indikációi köre tartoznak az alábbiak; neurodegeneráiődásnak pl. stroke vagy agyi trauma, által okozott akut formái; neurodegenerálődas krónikus forrná pl . Alzheimer-betegség, Parkinsoxi-betegség, Hunt ingtor-beteg ség vagy &LS (amiotrőfiás laterális ezklerőzis); bakteriális vagy virális fertőzésekkel társult ueurodegenerálódás; további betegségek pl. skizofrénia, szorongás és depresszió, valamint akut/krónikus fájdalom.
Találmányunk tárgya
- (I> általános képietű vegyületek;
- <X} általános képletü vegyületek felhasználása NMDA-receptor -altípusok tülaktiválődása által okozott betegségek kezelésére vagy megelőzésére pi. az alábbi indikációkban neurodegeneráiődásnak pi. orroké vagy agyi trauma által okozott akut formai; neurodegensráiódás krónikus formái pl AlÉheimet ~betegség, Farki neon-betegség, Hunt!ngton-be tagság vagy ALS (amiotrőfiás laterális szklerőzís); bakteriális vagy virális fertőzésekkel társult neurodegensráiódás további betegségek pl. skizofrénia, szorongás és depreessziő, valamint akut/krónikus fájdalom;
·· a fenti vegyületek felhasználása a megfelelő gyógyászati ké s z ít mé nyék előállítására;
·· eljárás a fenti vegyületek, valamint az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Az (!) általános képletü vegyüieteket és sóikat általánosan, de nem specifikusan leírták a WO 95/25721 sz. nemzetközi kőzrebocsátási iratban. Az irodalmi hely kitanítása szerint e vegyületek a glufcamát-re~ » **«· «τχ « <φ *♦ « « 9 99 9 4 * 9 4 4 44 **·*·» Φ Λ 4
9*4 44 4499 »V* χ$ captorra vagy AMPA-receptorra hatást gyakorolnak és az említett receptorokkal kapcsolatos betegségek keselésére alkalmazhatok. Az EP 324 0S8 sz. európai -szabadalmi leírásban a piperidin-gyűrű 4-helyzetében hídrcxilcsoporttal helyettesített hasonló vegyületek kerültek ismertetésre. Az irodalmi hely szerint e vegyületek az NMDA-receptorra hatást gyakorolnak és ezért neurodegemerélddásnak, pl., stroke és agyi trauma által okozott akut formái és neurodegenerálödás krónikus formái (pl. Alzheímer-betegség, Parkinson-beteg-ség, ALS (amiotréf laterális szklerőzís), bakteriális vagy virális infrekclókkal társult neurodegenerálödás és akut/krónikus fájdalom kezelésére alkalmazhatók.
Az EP 824 098. sz. európai szabadalmi leírásból ismert, hogy ezek a vegyületek jő NMDA-receptor altípus specifikus blokkolók, amelyek a MR2B alegységet tartalmazó receptorokhoz magas affinitást, ugyanekkor az MR2A alegységet tartalmazó receptorokhoz alacsony aktivitást mutatnak.
Az α^-adrenerg-receptorok iránti aktivitás szintén alacsony és a vegyületek egéren in vivő alacsony mg/kg tartományban audiogén rohamokkal szemben hatékonyak. Fontos, hogy ezek a vegyületek egy állat stoke modellben (a középső agyi artéria permanens elzáródása) neuropr-otekfcívnek bizonyultak. In vitro és in vivő kardiotoxicítási vizsgálatok azonban azt mutatták, hogy ezek a vegyületek in vitro a kardiái is hatás potenciál időtartam, és következésképpen in vivő QT1'- időtartam meghosszabbítására hajlamosak, és ezért szívarrítmía előidézésére potenciálisan képesek . E vegyületek kardiá i is hatáspotenciált. meghosszabbító képessége a hERG-típusú káliumcsatornán kifejtett hatásnak tulajdonítható; utóbbi emberen «,««« «*** és más fajokon a. potenciális üjrapolarizálás terén fontos szerepet tolt be és a QT-időtartamot emberen meghosszabbító legtöbb vegyületről ismert, hogy e csatorna blokkolásában hatékony. Ezért az irodalömből ismert vegyületek a rekombínáns humán ERG kálrumosatornákat heterológ módon blokkolj ák..
Meglepő módon azt találtuk, hogy az alábbi (1) általános képletű vegyületek
4- {2- (4~benz.il-piperídin-1-11} -etánszulfonil} -f enol (1) ,
4- (2- (4••p-toliloAÍ.•••piperídin--l-.il) -etánszulfonil] -fenol 12} , (-) - (33,43) - vagy (38,48) -4-benzil-1- [2- (4-hidrox.í-benzolszulfonil)-etil]~piperídin~3~ol (3), b ) - (33,4S) ·· vagy (3R,4R) -4-benzil-1- [2- (4-hidroxi-benzolszív! lonil) -etil] -píperídin-3-cl (4) , (388,43.3) -4-benzil- 1 - [2~ (4-hidroxi-benzolszulfonil) -etil] -píperidin-3-ol (5) , (-)-(3R,4R)- vagy (33,43)-1-[2-(i-hídroní-henzolssulfoníl)-etil] -4-{4-mefcíl-benzil)-piperídin-3-ol (6) , (e) - (3R,4B.) - vagy (33,43) -1-- (2- (4 -hiároxí-benzolszulfoní 1} -etil]-4- <4-metil-benzil)-piperídin-3-ol <7> és (3RS,4RS) -1- |2-•(4-h.idroxi-benzolezulfonil)-etil] -4- (4-metil-benz.il}- -piperídin-3-ol (8) szelektív NRDA NR2B altípus antagonisták, ugyanakkor az irodalomból ismert vegyületek [pl, az 1-[2-(4-hidroxi-fenoxi)-etil]-4-(4-metil-benzil)-píperldin-4-ol (3)1 eresen specifikus altípus szelektív blokkoló tulajdonságaival rendelkeznek, e vegyületek in vivő neuroprotektivek, hSRö káiiumcsatorna blokkolóként kevésbé aktívak és ezért emberen pro-arritmíás hatás kifejtésére sokkal kevésbé hajlamosak.
Az alábbi I. Táblázatban a találmány szerinti vegyöletek magasfokú szelektivitását mutatjuk be.
X. Táblázat
Teszt-vs- gyület I4HTRo 25-6981 kötődés gátlása IC5ö(uM)a f$H]-prazosin kötődés gátlása iGs» RM j NMDA NR1 + NR2S ^őgo NMDA NR1 * NR2A w l.c.v. NMOA mg/kg tv. hERG íCí^í ίμ<
(9) össze- hasonlító vegyület EP824G98 0.010 3,5 0,003 >100 2,3 0,69 ί
0,018 42 <0,01 >10 1,1 4.0
(2i 0,024 18 <0,01 >10 0,54 4,7
0,014 55 0,038 >10 3,8 >10
(8) 0,011 88 0,005 >10 2.2 3.7
a 3
- 1 Hj-Ro 25-6981 gátlás az NMDA NR2B alegységet tartalmazó receptorok' iránti affinitást jelzi . b 3
- [ Hj-prazosin gátlás az oö-aúrenerg receptorok iránti aktivitást jelzi.
C
- ODA HR1+HR2B és RM.DA MR1-í-NR,2A azt jelzi, hogy a vegyület Xenopus oocytes-bexs kifejezett rekombináns NMDA-receptor altípusok -szelektív blokkolására képes.
~ Az egéren NMDA által i.-c.v. kiváltott kouvulziőkat blokkoló hatást jelzi {mg/kg i.v.j ~ Emlős sejtvonalban (kínai hörcsög petefészek sejt, CHOj kifejezett rekombináns humán EKG káliumcsatornákat blokkoló hatást jelzi.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás az >1} általános képietü vegyöletek -és gyógyászatilag alkalmas- savadéiciős sóik előáll írására.
Az (í) általános képletű vegyületeket és gyögyászatilag alkalmas sóikat az irodalomból ismert eljárásokkal állíthatjuk elő, pl. oly mohon, hogy
a) valamely (II) általános képletű. vegyűletet valamely (III) általános képletű vegyüiettel reagáltatunk (mely képletben a .szubsztituensek jelentése a fent megadott) ; és
b) kívánt esetben a kapott (1) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas savaddíoiős sóvá alakítjuk; és
c) kívánt esetben optikailag tiszta vegyületek előállítása esetén, egy racém keveréket enantiomer komponenseire s zét vá1a sztunk.
A.z a) eljárás szerint 4-(2-klőr-etánszuzlfonii)-fenolt mstiién-kloridban oldunk és valamely (III) általános képletű vegyűletet (pl. 4-p-toliioxi-píperidin, 4-benzil-píperidin, (3R,4R)~ vagy (33,4S)-4-benzil-piperidin-3-ol vagy (3R,4R)~ vagy (3S,4S) -4- (4-metil~benz.il) -píperidin-3-ol) hozzáadunk és triótól··amin vagy a píperidin fölöslege jelenlétében az oldatot szobahőmérsékleten néhány órán át keverjük. A. reakcióelegyet sziiikagélen végzett kromatograíáiással tisztítjuk.
Az fi) általános képletű vegyületek savaddíoiős sói gyógyászati felhasználásra különösen alkalmasak.
Az (I) általános képletű vegyületek és a (Xlll), (XIV) és (Vili) általános képleté közbenső termékek előállítását az. 1-3. reakciősémán tüntetjük fel. Az (V) és (XV) általános képletű kiindulási anyagok ismert vegyületek vagy az irodalomból ismert módszerekkel állíthatok elő.
Az 1. reakciósémán szül fon-származékok és sóik előállítását tűntetjük fel.
A 2. reakcíősémán enantiomer-tiszta 3-hídroxi.-benzii-píperidinek szintézisét tűntetjük fel.
A 3 . reakcidsémán hidroxi-bensii-piperidin-származékok szintézisét tüntetjük fel.
A találmány szerinti eljárást az 1-31. példában részletesen ismertetjük.
Az (1) általános képleté, vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddáciős sóik - mint már említettük - értékes farmakodínamíkai tulajdonságokkal rendelkeznek. A találmány szerinti vegyületek -szelektív HMDA-receptor altípus blokkolok, amelyek a neuronális aktivitás és plaszticítás modulálásában kulcs funkciót töltenek be és ezért a központi idegrendszer kifejlődését, valamint a tanulási és memőria kialakulását közvetítő folyamatokban kulcs tényezők.
A találmány szerinti vegyületek hatását az alábbi tesztekkel vizsgáljuk.
1. módszer 3H~RO 25-6981 kötődés {Ro 25-6981 =- [R~ (R*,S*)]-a-(4-hídroxi-fenil)-B-mstil-4-(feníl-metíl)-l- piperidin -propanol ]'
A teszthez 150-200 g testtömegé, him Füllinsöorf albínó patkányokat használunk. A membránokat oly módon készítjük el, hogy a teljes agyat mínusz oerebeilum. és me.dul.la. oblongata
Poiyt.ron.ban (percenkénti 10,008 fordulat, 30 másodperc) 25 térfogat hideg trisz-hidroklorld <58 mM, EDTA 18 mM, pH 7,1) pufferben homogenizáljuk. A homogenizátumot 4 8-. 080 g mellett c
C-on 10 percen át centrifugáljuk. A pelletet Polytrón felhasználásával a fenti térfogatú pufferben éjraszuszpendáljük és a homogénidátumot 37 C-on lö percen át inknbáljuk.
XX
Centrifugálás után a pelletet a fenti pufferben homogenizálo luk, majd -80 C-on legalább 16 órán át, azonban legfeljebb 10 napon keresztül fagyasztjuk. A kötődés vizsgálatához a homogén!zátumot 3? C-on. felengedjük, centrifugáljuk és a pelletet a fenti trisz-hidroklorid pufferben (5 mM, pK 7,4) háromszor mossuk. A pelletet a. fenti pufferben űjraszuszpendáijuk és 200 pg fehérje/ml végső koncentrációban használjuk fel.
A H~Ro 25-6981 kötődési vizsgálatokat tris-z-hidroklorid (50 m, pH 7,4) puffer felhasználásával végezzük el. A leszo3 rítási kísérletekhez 5 nM H-Ko 25-6981-t használunk és a nem-specifikus kötődést 10 μΜ tetrahidro-izokinoiin felhasználásával mérjük (általában a teljes érték 10 %~ka). Az inkuo halast 4 C-on 2 órán át végezzük és a tesztet Whatmann. GF/ű üvegszálas szűrén (Vnífilter-96, Packard, Zürich, Svájc) való szűréssel állítjuk le. A szűrőket hideg pufferrel kétszer mossuk·. A szűrőn, levő radioaktivitást Packard. top mikro lemezes szcintillációs számláién, 40 ml Microscint 40 (Canberra Packard S.a., Zürich, Svájc) hozzáadása után számláljuk.
A vegyületek hatását legalább 8 koncentrációval végzete méréssel és legalább egy ismétlésben határozzuk meg. Az őszszegyűjtött normálizált értékeket nem-lineáris regressziós számitőprogram segítségével elemezzük. A kapott IC5Ö értekek felső és alsó megbízhatósági hatéra 95 % (ESI, BBN, USA) .
2, módszer 3
H-prazosin kötődés
A teszthez 150-200 g testtömegű him Füllinsdorf albínó patkányokat használunk. A membránokat oly módon készítjük el, hogy a teljes agyat mínusz cerehellum és modullá oblongata ** rt Λ
Polytrcnban (percenkénti lO.OOö fordulat,. 3 0 másodperc) 2 5 térfogat hideg trisz-hídrokloríd (50 mái, EDTA lö mM, pH 7,1) pufferben homogenizáljuk. A homogén!zátumot 48.000 g mellett c
C-on 10 percen át centrifugáljuk, A pelletet Polytron felhasználásával a fenti térfogaté pufferben űjraszuszpendáljuk o
és a homogén!zátumot 37 C~on 10 percen át inkubáljuk.
Centrífugálás után a pelletet a fenti pufferben homogenizál~ o juk, majd -80 C-on legalább 16 órán át, azonban legfeljebb lö napon keresztül fagyasztjuk. A kötődés vizsgálatához a o homogén!zátumot 37 C-on felengedjük, centrifugáljuk és a polletet a fenti trisz-hidroklorid pufferben (5 mM, pH 7,4) háromszor mossuk. A pelletet a fenti pufferben újraszuszpenháljuk es 200 ug fehérje/ml végső koncentrációban használjuk fel.
A H-prazosín kötődési tesztet tnsz-nidroklorid puffer (50 idd, pH 7,4) felhasználásával végezzük el. A leszorítás! kísérletekhez 0/2 nM H-prazosint használunk és a nem-specifikus kötődést 100 mH klőrpromazin felhasználásával mérjük.
Az inknbálást szobahőmérsékleten 30 percen át végezzük, majd a tesztet Hhatman GE/S üvegszálas szűrön (üxiifi2 ter~P5z Canberra Packard S'.A. .Zürich, Svájc) törté'nő- szűréssel állítjuk le. A szűröket hideg pufferrel ötször mossuk. A szűrön levő radioaktivitást Packard Top mikrolemezes szcintiliáeiös számlálón, 40 ml Microscint 40 (Canberra Packard S.A.,
Zürich, Svájc) hozzáadása után számláljuk meg, A vegyületek hatását legalább nyele koncentrációban és legalább egy ismétléssel mérjük. Az összegyűjtött normálízált értékeket nemΦ * X
-lineáris regressziós program felhasználásával elemezzük. A kapott XC50-értékek relatív felső és alsó megbízhatósági határa 95 % ÍRSX, BB'b, USA) .
Au 1-3, és 6, példa szerinti vegyületeknek a fenti módon meghatározott aktivitása 0,011-0,024 (μΚ-ben) és az ered menyeket a fenti táblázatokban ismertetjük,
3. módszer
4·
A hSRS X' csatorna gátlását tanulmányozó módszerek
CHO sejteket szelektálás céljából pcDNA3-hE'RG kifejező vektort tartalmazó 5V4Q neokazettákkal stabilan transzfektálünk, A sejteket 35 mm-es tálakban vékonyan szélesztjök és a elektrofiziolögiai vizsgálatokhoz 0,5-3 nap múlva használjuk fel.
A teszt folyamán a sejteket az alábbi komponenseket far halmazé* (mM-ben) extracelluláris konyhaső-o)dattal folyamaté san szuper egyesi tjük:. NaCl 150, KCl 10, MgClj 1, CaCX2 3, HEPSS 10 (pH ~ 7,3 NaOH hozzáadásával) . A teszt-vegyületek 10 roM~os tÓrssoldatát tiszta dimetil-szulfoxidban készítjük el, A teszt-oldatokat a törzsoldat extracelluláris konyhasó oldattal végzett, legalább iOOö-szeres hígításával készítjük el. A teljes-sejt patch-cismp* feljegyzéshez az űveg-mlkropipettákba ez alábbi összetételű oldatot töltünk (mN-ben) c KCl 110, BABTA lö, HEPES 10, MgCl2 4,5, Na2ATP 4, Na2-foszfokreafin 20, krcatin kináz 200 ug/ml (pH « 7,3 KÖH hozzáadásával) .
A patch-clamp technika1' teljes sejt konfigurációját alkalmazzuk. A sejteket -80 mk feszültségre kapcsoljuk és ismételten (0,1 Hz) 20 rnV 1-s pulzáló feszültséggel, majd azonnal utána 5.0 mp-ig -120· mV hiperpolarizációval ingereljük. A membránáramot a vegyület alkalmazása előtt legalább 3 percig (IS inger; kontroll), majd a teszt-vegyület két különböző koncentrációja jelenlétében további két háromperces időtartamon át feljegyeztük, A teszt-vegyület százalékos hatását oly módon számítjuk ki, hogy minden teszt-vegyület alkalmazási időszak végén a márt áramamplitüdókat Cipészt/ a kezdeti kontroll időszakban mért átlagos áramampiitüdővel ^.kontrol P elosztjuk..
Mctuás (%, - - teszt >'-^kont :toi 1.xüÖA vegyűletek koncentrációit tízszeres léptékben (általában i é.s lö μΜ) a várható 50 %-os gátlás! koncentráció (lüs!ő körül választjuk meg. Ha az első kísérlet után az lü5ö érték a két kiválasztott koncentráció között a tartományon kívülre esik. a koncentrációkat a kővetkező kísérletekben megfelelően megváltoztatjuk. A teszt-vegyületeket legalább három sejten vizsgáljuk. Az ICSQ értéket az összes százalék-hatás érték populációjáből nem-lineáris regresszióval az alábbi egyenlet segítségével számítjuk kit
Hifi
A 10 μΜ értéknél magasabb koncentrációkat nem vizsgáltuk. Ha valamely teszt - vegyület. 10 .μΜ koncentrációban 50 -ősnél kisebb hatást mutat, úgy az 1üSq »>10 μΜ jelölést alkalmazzuk és· a vegyűletet a 10 μΜ-néi látható átlagos hatással jellemezzük.
Találmányunk tárgya továbbá gyógyászti készítmény, amely hatóanyagként valamely (1) általános képletű vegyűletet vagy gyógyászatilag alkalmas sóját és ínért gyógyászatílag alkalmas excipienseket tartalmaz.
A találmányunk szerinti gyógyászati készítmények pl, orálisan vagy parenterálísan adagolhatok. A készítmények szokásos gyógyászati adjnvánsokat, pl, szerves vagy szervetlen inért hordozóanyagokat (pl. víz, zselatin, laktőz, keményítő, magnézium-sztearát, t alkum, növényi olajok, gumik, polialkilénglíkolok és hasonlók) tartalmaznak. A gyógyászati készítmények szilárd (pl. tabletták, kúpok, kapszulák) vagy folyékony (pl. oldatok, szusspenziók vagy emulziók) formában állíthatók elő. A «gyógyászatilag alkalmas adjuvánsok pl, tartósító-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálöszerek, az osmózísnyomás megváltoztatására szolgáló sók vagy pufferek lehetnek. A gyógyászati készítmények további gyógyászati hatóanyagokat is- tartalmazhatnak.
Az (I) általános képletű vegyüietek napi dózisa a hatóanyag aktivitásától, az adagolás módjától és a beteg állapotától függ. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket előnyösen orálisan és p-arenterálís-an adagolhatjuk. Az (1) általános képletű vegyületek orális dózisa felnőtteknél előnyösen napi 1--1000 mg. Az (I) általános képletű vegyüietek parenterális dózisa felnőtteknél előnyösen kb. 5-500 mg.
Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy a találmányt a példákra korlátoznánk.
X« pelös
4- [2- {é-benzil-piperidin-l-il) “©tánszulfonil] -fenol
40, ö g (181 millimól) 4-(2-klőr-etánszulfonil)-fenol éöO ml diklór-metánnal képezett oldatához 59,9 g (399 oiilimól) 4 --benzil-píperidint adunk . A reakciőeíegyet szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük, majd 100 mi-re bepároljuk, A maradékot szílikagélen végzett kromatográf elássál és 19:1:-0,1 ♦ ♦♦ 9 Λ ♦ * * * ♦ * * * * * * *♦» ** **♦* »y arányú diklőr-metán/aetanol/amőnía eleggyeí végrehajtott eluálással tisztítjuk. A termék 2:1 arányú etil-aeetát/hexán elegyből történő átkristályositása után 25 g (70 millióéi} cím. szerinti vegyüietet kapunk. Kitermelés 38 %,
MS: m/e = 360,2 (M±H+)4~ [2~ (4~benzil~piperidín~l~il5 -etánszulfoníl] -fenol-hidroklorid (1x1)
1,15 g (3,2 miIliméi) 4- [2-(4-benzil-piperidin-i-il} etánszulfenilj-fenol 5 ml etanollal képezett oldatához 2,6 ml (3,8 mii 1 imoí) 1,46 mólos etanolos .hidrogén-kloridot adunk. A o reakeióelegyet 0-5 C-ra hütjük és 10 percen át keverjük. A termék kiválásáig dietil-étert adunk hozzá. Szűrés után fehér szilárd anyag alakjáén 1,14 g (2,9 millióéi) cím szerinti vegyűletet kapunk. Kitermelés ál %.
MS: ss/e = 360,2 (M+g’j .
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi, 2-S. példa szerinti vegyüieteket állítjuk elő.
2. példa
4~ (2~ (4~p“ tolíloxi-piparidin-X-iX} -etánszulfonil~fenol
A cím szerinti vegyüietet 4-(2-klőr~atánszulfonil}-fenol és 4-ρ-toliiozi-piperidin [előállításét lásd: J. Med. éhem,, 21. 309 (197S)] reakciójával fehér szilárd anyag alakjában 5.9 %-os kitermeléssel állítjuk elé.
MS; m/e - 376,4 (MeKÜ.
4- [2- (4-p~tolíioxí-piperidin-X-il) -eténszulfonilj -fenol-hidrokiorid (1x1)
A cím szerinti vegyüietet 4-j2-(4-p-toliIoxi-píperid.ín~
-l~.il)-etánszulfenil]-fenolból fehér szilárd anyag alakjában %-os kitermeléssel állítjuk elő.
MS: m/e = 3 76,4 (M-í-Η'Ί .
X 4 * 4 «X
XX 4 4 4 4« ♦ 4 4 W* »*♦· *4« 4 4
4«>χ4 *4 (3Ε,4Β}-~ vagy (33, <S) -é-benzíl-X- [2~ (4-hidroxi ~bex zolszulfonil) -etil] ~pípsridín~3-ol
A cím szerinti vegyületet 4- (2-klór-etánsznlfonil.j-fenol és (32.,4.1)- vagy (3S,4S)-benzil-piperidin-3-ol reakciójával fehér szilárd anyag alakjában 66 %-os kitermeléssel állítjuk elő,
MSI m/e - 376,4. (M+H ) , [a}t· ~ -33,37 (c - 1,11, kloroform} .
lea (r)-(3S,4S)~ vagy (3R,42}-4-benrí1-1-[2-(4-hi-droxi-benzol szn'lfonil) -etilj-piperidín-3-ol
A cím szerinti, vegyületet 4- (l-kiőr-etáx-szíilfonil)-fenol és (3S,4S}~ vagy (32., 4S) -4-benzil -piperídin-3 - ol reakciójával teher szilárd anvao alakjában Sö %-os kitermeléssel állítjuk t;.o
1,-66, kloroform) m/e = 376,4 (MeH), [«]'.. - -5-39,81 (c 5. példa (362,432)-4-foenzil-l-[2- (4-hídroxí-benzolszuTfonil)-etil]-píperidin-3-ol
A cím szerinti vegyületet 4- '(2-klór-etánszulfonil)-f enol és C3SR,4S2)-4-benzil-piperídin-3-ol reakciójával fehér hab alakjában 20 %-os kitermeléssel állítjuk elő.
MS; m/e == 376,4 (M-H ) {-) - (32,-4R> - vagy (33,4S> -1- (2- {4-hidroxi~ben20l.szul.f0nil)-etil]-4-(4~mefcíl~benzíl)~piparíáin~3-ol
A cím szerinti vegyületet 4-fS-klör-etánszulfonil)-fenol és (3R.42}- vagy (33,4S)-4 - (4-metí 1 -benzil; -piperídin—3~ol reakcióiéval fehér hab alakiéban 51 %-os kitermeléssel állít jux exö.
MS: m/e - 330.,2 (M+H1/, íailf •38,27' (c = 1,02, kloroform).
7, példa
C + )~(3S,4S)- vagy (3R, 4R) -1-[2~<4-hxdroxi-banzolszulxo· nil) -stíl] ~4- (á-metil-benzil) -piperidin-3-ol
A cím szerinti vegyűletet 4-(2-klór--efcánssulfonál)-fenol és (3S,4S)~ vagy (3.R, 4R) -4 - (4-metil-hennái ) -piperidin-3 · -ol reakcióiéval fehér hab alakjában 31 %-os kitermeléssel állí t luk elő .
FS: m/e 390,3 (M+H )
α]; ::: -39,01 (ο - 1,05, kloroform).
8. példa (3SS,4SR) ~1~ [2- <4-hidroxi-ben2'Olszulfonil)' -etil) -4- (4-ssfci1-benzi1)-piparidin-3 ~ ο1
A cím szerinti vegyűletet 4-(2-kl6r~etánszulfonil)-fenol és (3Skf4Sk)-4-(4-metil-benzil)-pipsridin-3-ol reakciójával fehér szilárd anyag alakjában 30 %-os kitermeléssel állítjuk >·>. í ó\ .x
MS: m/e « 390,3 (M+h’’) .
Kö s b en s ö te me kék el ő ál látása
9. példa (3S,4S)~ vagy (3k,4R)-4-barnái-piperidin-3-ol 320 mg (1,1 miilímöl) (33,49)- vagy |3R,4R.)-1,4-dibenril-piperidin-3-olt 10 ml etanolban oldunk és 70 mg 10 %-os palládium-sóén katalizátor jelenlétében atmoszférikus nyomáson 50 C-on 2 órán át hidrogénezzük. A reakcióelegyet szűrjük és etanoílal mossuk, Fehér szilárd anyag alakjában 205 mg (1,1 millimol) cím szerinti vegyűletet kapunk. Kitermelés 94 %, MS: m/e - iái (M+if ) , íuf' = +42, S |c = 1,17, kloroform) .
V > w
ΦΦΦ
A 9, példában ismertetett eljárással analóg módon as alábbi, 10-14. példa szerinti vegyületeket állítjuk elő.
10. példa
C3R,4'R>- vagy (3S,4S>-4-b«sasil~piperidin-3-ol.
A cím szerinti vegyületet (3Κ,4Ρ.}- vagy (3S,4S:)~l,4~di~ benzíl~píperidin~3-óiból színtelen olaj alakjában 97 %-os kitermeléssel állítjuk elő.
r 7 »C
MS: tn/e ~ 191 <M} , ja ~ -41,17 (c « 1,14 , kloroform) .
11. példa (3SR,4SS)~4-benzii-piperidin-3-ol
A cím szerinti vegyületet (3SR., 4SR) -1,4-d.íbenzíl-piperidin-3-ölből színtelen olaj alakjában SS %-os kitermeléssel állítjuk elő.
MS: m/e « 1.91 (M) .
(3S,4Sj- vagy (3E,4R) -4- (4-meti1-bensíl)-piperídín-3-oi A cím szerinti vegyületet (33,43)- vagy (33,,4R)-1-benz.il~4~ (4 -metil-benzii) -piperídín-3-ölből színtelen olaj alakjában 95 %-os kitermeléssel állítjuk elő.
MS: m/e ~ 226,2 (Mén ), - +40,2 (c ~ 0,90, kloroform) .
13. példa (3R,4R)- vagy {33,48}-4- (4-metil-benzii}-piperidín-3-ol A cím szerinti vegyületet (3E,4R)- vagy (33,43)-1-benzil-4-(4-metil-benzii)-píperídin~3~oib61 színtelen olaj alakjában 90 %-os kitermeléssel állítjuk elő.
MS: m/e ~ 208,2 (M+H ), - -38,1 {c ~ 0,93, kloroform) .
14. példa (3SR,4SR) -4- (4~metíi~banzil5 -piparídin-3-ol A cím szerinti vegyületet (3S.R,4SR)-i-benzil-4-(4-metil«» ♦* « «» • β « Λ* « φ
-* ♦ ♦ * β β ·« ♦·*« ♦ » « « « « « « « «
-benzil)-piperidin-3-ólból színtelen olaj alakjában kvantitatív kitermeléssel állítjuk elő.
MS: m/e « 20S,.2 (!Wf) .
15, példa (3S,4S)~ vagy (3R,4S)-1,4-dibenzil-piperidin-3-ol 700 mg (1,4 millimől) (R; - 3,33-t.rifXuor-2-metoxl-2-fenii -propionsav-(35,4S)-1,4 - dibenzi'l-piperidin-3- il-észter vagy (R) -3,3,3 - trif luor-2-metoxl-2-fenii -propionsav- (3R,4R) -1,4-dibenzil-piperidin-3-il-észter és 15 oi etanol oldatához szobahőmérsékleten 7 ml (28 millimől}· 4 n nátrium-hidroxid -oldatot adunk. A reakcióelegyet 16 óra múlva víz és diklór-metán 1:1 arányú elegyébe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist díklór-metánnal kétszer extraháljuk, .az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban, eltávolítjuk. Sárga szilárd anyag alakjában 350 mg (13,4 millimől.)
-cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 88 %.
MS: m/e ~ 281 CM) , [ttj^ - +45,1 (o ~ 1,11, kloroform) .
A 15. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi, 16-18. példa szerinti vegyületeket állítjuk elő.
16. példa (3R,4R}~ vagy (38, 4S> · 1,4-dibenzil-piperídin-3-ol A -cím szerinti vegyületet (R)-3,3,.3-trifiuor~2-metoxÍ~
-2-fenil-propionsav- (3R, 4R) -1,4-dibenzil-piperidin- 3.-íl-ész~ térből vagy CR; -3,3,3-trifluor-2-metoxi-2-fenil-propionsav~{3.S,4S) -1,4-dibenz.il-piperidin-3-il-észterből állítjuk elő.
A sárga szilárd anyagot 83 %-os kitermeléssel kapjuk.
MS; m/e ~ 281 (Μ) , la|-^ ~ -44, S (o w 1,13, kloroform) .
« «φφ* ** ί «χ «» X Φ Φ Φφ « «
Φ φ Φ X Φφ φ φ φ φ > » φ
ΦΦ* φφ ΦΦΦ* Φφφ «χ '· η , példa (3Sf 4S) ~ vagy (3R, 4R) -l-benzil-4- (4-mefciX~benzil) -píperidin-3-ol
A cici szerinti vegyü letet (R)-3,3,3-trifluor-2-metoxi-2-.fenilpropionsav- (35,48) -1 -benzil-4- (4-metil-benzil) -píperidin-3-íl-éssterfcől vagy (R>~3,3,3-trífluor-2“metoxi-2.-£enil -propionsav- (3R, 4R) -l-benaíl--4- (4 -metil-benzil} -píperidin-3-il-ászterből sárga olaj alakjában 98 %-os kitermeléssel állítjuk elő,
MS: m/e - 298,4 - 440,7 (c - 1,1.3, kloroform).
IS. példa (3R,4R)~ vagy (3S, 48)-X-benziX-4- (4 -metí 1-benzil) -piparidin-3-ol
A cím szerinti vegyűletet (R)-3,3,3-trífluor-2-metoxi-2-fenil-propionsav- (3R,4R) · 1 -benzil-4- (4-metil-benzil) -p-iperídin-3-il-észterből vagy (R)-3,3,3-trifluor-2-metoxi-2-fenil-propionsav- (3S, 4S)-X-benzíl-4·· (4-mstii~benz.il) -piperídin-3-· il-észterből színtelen olaj alakjában 92 %-os kitermeléssel állítjuk elő.
< Ά >· > i l
MS: m/e ~ 298,4 (MeH ) , jaíj ~ -42,8 (c ~ 1.13, kloroform) .
IS. példa
ÍR) -3,3,3- trifluor-2-metoxi-2 .-fenil-propionsav- (3S, 48) -1,4»dibenaíl-piperxdin-3-il~észter vagy (R)-3,3,3-trifluor-2-axefcoxi-2-fen.il-propionsav- (3R,4R) -1,4-díbenzíl-piperídin-3 -il-r észter g (53 millímől) (3SR,4SR) -1,4-díbenzi 1-piperidin-3
-ol 50 ml diklőr-metánnal képezett oldatához ö vC-on 0,515 ml (505 mg, €4 mii1iméll piridint, 912 mg (74,8 millímől) dimetil-amino-pix'idint és 1,19 ml (1,82 g, 54 millímől) (5)-(4-)♦ « X « * ♦ « «a
-a-metoxi-a-trxfluor-mefcil-fenil~acefc.il-kloridot adunk. A reakcióelegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, a reakciót 50' ml víz hozzáadásával leállítjuk és az elegyet 30 percen át keverjük. A szerves fázist elválasztjuk és kétszer 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. Az egyesített vizes fázisokat diklor-metánnai exfcraháljuk, Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a nyersterméket szilikagéien végzett kromatografálássa! és 50:50:1 arányú dikiór-metán/hexán/ammónia eleggyel végrehajtott elválással tisztítjuk. Sárga olaj alakjában 7S-0 mg (15,1 miniméi) cím. szerinti veayüietet kanunk. Kitermelés 28 %.
MS: T«/e ~ 4 38,2 (MAKÓ,
La.h:
•*106,0 ic ~ 1,02, niorotorm!.
A 19. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi, 20-22. példa szerinti vegyületet állítjuk elő.
2S .< példa <R) -3,3 , 3~fcrif luor-2-siefcoxí-2-feni l-propionsav- C3R,4R) ~l,4-díbenzíl~pipsrídin-3-il-észfcer vagy (R)~3,3,3-trífluor~2-rnetoxi-2-feni!-propionsav- <38,4S) -X,é-díbenzil-piperídin- 3-il-észter
A cím szerinti vegyüle tét (3SR,4SR)-1 ,4-öibenzil-piperí
dxs-3-őrből és tS.) ~ (*)-a-rnetoxi-a-trifluor ~ ΓΏβίΚ X d. '£.·£;X’i'X X - H-C& ”
fcii-klorídből sárga olaj alakjában 29 %-os kitermeléssel ál-
ί .·' · ' t η ·ν
íicjuk elő.
p ('
0,89, kloroform)
MS: m/e - 498,3 (MaH í, ;eL;
21. példa <R> -3,3,3- trif luor- 2 -nefcoxi- 2 - fenil-propionsav- (35,48)
-1-han z11~ 4 -< 4 - me fcί1 -ben s i I} - p ipar i din - 3 ~ i 1 - é s z fc e r vagy *
4 (R)-3 ,.3,3 ~ trif luor-2-metoxi - 2 - feni!-propionsav-(3R,4RJ-I-bensil-4-(4-msfcái-benzál)~páperídin~3-il-észter
A cím szerinti vegyületet (3SE, iSRj -4-C4-roeci.l-.benz.il) -piperidin-3-ólból és (S)- (4}-u-metoxí~a-trifluor~metíl~£e~ níl-acetil-kloridből sárga olaj alakjában 33 %-os kitermeléssel állítjuk elő.
MS; m/e = 512,3 ItH’o [«.£ - <102,0 (0 - 0,38, kloroform) ,
22. példa (R) -3,3,3 ~trifluor-2 -«etoxi- 2-fenil-propionsav- (3R, 4R) -l-henzíl-i-(4-metál-benzil)-plperidin-3-il-észter vagy (R) -3,3., 3-tri£luor-2~s&etoxí~2-£enil~propionsav- (33,43) -1-benail-4-(4-metál-benzil)-piperidin-3-ál-észter
A cím szerinti vegyületet (3SR,4SR)-4-(4-metíl-benzil.) -piperidin-3-ölből és (Si--(+-) -α-metoxi-a-trífluor-metil-feacetil-kloridből sárga olaj alakjában 35 %-os kitermelés
3sl állítjuk elő.
í5C m/e = 512/4 (Μνϊ-Γ) , ícxF ab
- -83,1 (c - 1,08. kloroform).
23, példa (3SR, 4SR) -1,4-dibenz.il - piperidin-3 -ol
9,0 g (32 midiiméi) (SR)-1,4-dibenzíl-piperídin-3-on
200 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatához -73 n
C-on 48 ml (48 míllimól) 1 n tétrahídrofurános K~Seleetride®~t csepegtetünk, A reakcióelegyet -70 'c-on 1 órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. A reakciót 100 ml nátrium-hidrogén-karbonát oldat hozzáadásával leállítjuk és a vizes fázist 2x200 ml etil-acetáttsl extraháljuk. .Az. egyesített szerves fázisokat 100 ml vízzel és 100 ml konyha só-oldat tál mossuk, magnézium.22
-.szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az. oldószert vákuumba?· eltávolítjuk. A nyersterméket kromatograíáiással és 1:2-2:1 arányú etii-acetát/hexán ©legyekkel végrehajtott eluálássa.1 tisztítjuk. Sárga olaj alakjában 6,5 g (23 mii 1 írnél) cím szerinti vegyűletet kapunk. Kitermelés 72 %..
MS: m/e - 281 <M> .
A '23. példában ismertetett eljárásai analóg módon a
24. példa szerinti vegyűletet állítjuk elő.
24. példa (3SR,4SR) -l-benzii-4~ (4-metil-benzil) -piperídin-S-öl A cím szerinti vegyűletet (SR)-l-benzil-4-(4-metil-benzil)-piperidin-3-ónból narancssárga, olaj alakjában 82 %-os kitermeléssel állítjuk, elő.
MS: m/e ::: 296,4 ÍM+V) ..
25. példa (RS)-Ι,4-dibenzil-piperidin-3-on
13,5 g (38,4 millióéi) (SR)-1,4-dibensíl-3•-oxo-piperidin-4-karbonsav-etil-észter és- 20 ml etanoi oldatához 47,5 z
3 7 % - os sósavat adunk és a sárga oldatot 48 órán át víssza-
toryaco hűtó alkalmazása mellett forraljuk. A re akcióelegyet
c hűtjük és pH ~ 8 érték el ;S γ· én ££vS J. U T) í > ί. O.1 CXXUQ-Ofe
adunk ho zzá. A vizes fáz.: Lst 3x200 ml e t í1-acetát tál .extrába 1
as oldószert vákuum
g g (35 mi 11 Xtíiöl )
és Ci Ί £-·
juk. Az egyesített szerves fázisokat 2x1-00 ml vízzel és 2x100 ml. konyhasó-oldattal mossuk. A szerves fázist magnóz: um-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Barna olaj alakjában 9,8 cím szerinti vegyűletet kapunk.. Kitermelés MS: m/e - 2?S (M)
A 25. példában ismertetett eljárással analóg módon a
26. példa szerinti vegyületet állítjuk elő,.
26. példa (SR) -l-benzil-4 - (4-xaefcil-benzil) -piperidin~3~on
A cím szerinti vegyületet {SR}-l-benzil-4-(4-metií-bensil) -3-oxo-piperidin-4-karbonsav-etil-észterből barna olaj alakjában 77 %-os kitermeléssel állítjuk elő,
MS: m/e « 294 (M+íf) .
. példa {SR}-1,4 -dibenz i1-3~oxo~piparidin-4~karbonsav-eti1-észter
30,9 g (772 mi Uimől} nátrinm-hidrid 1000 ml dimetil-formamiddal képezett sznszpenziójához argon-atmoszférában 0-5 '’C-on részletekben 115 g <3-86 miliimoi) kereskedelmi forgalomban. levő etil-{SR} -N-benziI~.3-oxo-4~piperidin~karhoxÍ~ lát-hidroklorídot adunk. A reakcíóelegyet szobahőmérsékleten 1 órán at keverjük, majd 45,9 ml (6S,. 0 g, 3S6 mi Iliméi} benzi 1-bromid 200 ml dimetil-formamiddal képezett oldatát adjuk
C-on hozzá. A reakcíóelegyet szobahőmérsékleten másfél o órán át keverjük, majd 0-10 C-on 200 ml telített nátríum-hi-drogén-karbonát oldatot adunk hozzá. A reakcíóelegyet 500 ml-re bepároijuk és 1000· ml vizet adunk hozzá. A vizes fázist 3x1000 mi etil-acetáttal extraháijuk. Az egyesített szerves fázisokat 3x200 ml vízzel és 3x200 ml konyhasó-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A nyersterméket szilikagélen végzett kromatografálássál és előbb 1:8, majd 1:4 arányú etii-aeetát/hexán eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Barna olaj alakjában 101 g (290 millimél) cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 75 %,
MSx m/e — 352,4 {ΜΑίΐ ) .
A 2.7. példában ismertetett, eljárással analóg módon a 28. példa szerinti vegyületet állítjuk elő.
28. példa (SE)-l~benzíl-4~ (4~metíl~henzí1)-3-oxc-piperidin-4-karbon sav-etil-észter
A. cím. szerinti vegyületet (SR) -N-benzil-3-oxo-4-píperídín-karbozilát-bídrokloridhói és 4-metil -benzil -bromid'ból barna olaj alakjában 73 %-os kitermeléssel állítjuk elő.
MS: m/e -- 366,4 (M+H*)
29, példa
4-<2-klór-etsnszulfonil)-fenol
4,6 g (24,4 miIliméi) 4-C2-k!ór-etilszulíanii}-fenol 100 ml metanollal képezett oldatához szóbahómérsékleten
22,5 g (36,6 millimól) Oxone®-t adunk.. A reakcióeíegyet szobahőmérsékleten 16 Órán át keverjük,, szűrjük és a szilárd anyagot metanollal mossuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk, a. maradékot etil-acetátban oldjuk és vízzel kétszer mossuk. Az egyesített, vizes fázisokat etil-acetáttal .kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett. szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A nyersterméket szilikagélen végzett kroma-tografálással és 1:3 etil-acetát/hexán eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk.. Fehér szilárd anyag alakjában 4,6 g (20,9 millimól) cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 86 %.
MS; m/e = 220 (M).
30. példa
4-(2-klőr-etilszulfanil)-fenol
5,0 g (29 millimól): 4- (2-hidroxi-étiIszulfeniifenol és o
X00 ml diklór-metán oldatához 0 C-on 2,6 ol (32,3 millimól) piridint és 2,34 ml (32,3 millimól) tioníl-klorid 10 ml diklór-metánnal képezett oldatát adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd a reakciót víz hozzáadásával leállítjuk. A szerves fázist elválasztjuk és telített nátrium-hidrogen-karbonát oldattal kétszer mossuk. Az egyesített vizes fázisokat diklőr-metánnal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szuifát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjak. Sárga olaj alakjában 4,6 g (24,3 millimól} cím szerinti vegyűletet kapunk. kitermelés 83 %,
MS: m/e « 188 <M).
31. példa
4- (2-hidroxi~etílszuífanil)-fenol
10,9 g (87 millimól). 4-hidroxi-tiofenol és 280 ml métao női oldatához 0,3 C-on 87 ml (87 millimól) 1 n. nátrium-hidx*oxid-oldatot adunk. Az elegyet 1.0 percen át keverjük, majd 6,1 ml (86 millimól) bróm-etanol 100 ml metanollal képezett oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet .szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük és a metanolt vákuumban részben eltávolítjuk. A maradékot etil-acetát éa telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat 1:1 arányú elegyébe- óntjük. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot szilikagéien végzett kromatografálással és 3:2-2:1 arányú stil-acetát/hexán elegyekkel végrehajtott elválással tisztítjuk, Fehér esilárd anyag alakjában 13,4 g (78.,7 millimől) cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 91 %.
KS: m/e « 170 (M).
32, példa
Tabletta előállítása (nedves granulálás)
Komponens Mennyíség, mg/1ablet ta
1. Hatóanyag S 25 100 SCO
2. Vízmentes laktőz, DTG 125 105 30 150
3. Sta-Rx 1500 6 5 $ 3 0
4. Mikrokristályos cellulóz 30 30 3 0 150
5·. Magnézium-szlearat _1 1 1 χ
Össztőmeg: 157 157 157 831
Gyártási eljárás
1. Az 1., 2., 3. és 4. sz, komponenst összekeverjük és tis;
tífőtt vízzel granuláljuk.
. o
2. A granulátumot 50 C-on ssarxtcux.
3. A granulátumot megfelelő· őrlőberendesésben megőröljük.
4. Az 5, sz. komponenst hozzáadjuk és 3 percen át keverjük; a keveréket megfeielő présen préseljük.
kapszula készítése
Komponens Mennyiség, .mg/kaps.zula
K acosnyag
Víztartalmú laktőz Kukorxcakóményít ő Talkum
Magnéz i um-sz faarát
Őssztőmeg:
Gyártási eljárás ·*γ
100 500
2, és 3v ss, komponensé mea?elelő keverőberende·
zésben 30 percen át ke'
'*> z, , A. 4 . S S 5 , s z. kom.pon.e;
verjük,
3 . A keveréket megfelelő :
Tabletta ké.
M$asaa
1. Hatőanyaa
2 . Vízmentes 1 -SKLŐS f. DTG
3 . Sta-Ex IS00
Μ1 k r okr i s t a Ívom cell ülő·
$2 Magnézium-s ztearát
Ossz tői
Gyártási eljárás
1 . Az 1. 2 . , 3. és 4. sz
titett viz zel granulál;
A granurat úrnőt zü Oo;
3. A granu.láfc umot megfelel
szári fcjux..
100 _Á
108
500
150
150
....2. 5
Λ' Ο μ } CT
V SV «..‘, .·»»* komponenst összekeverjük és tiss ••aakí
Az 5.. sz. komponenst hozzáadjuk és 3 percen át keverjük; a keveréket megfelelő présen préseljük.

Claims (14)

  1. Szabadalmi igénypontok
    L (I) általános képletö vegyületek (moly képletben 1
    R jelentése hidrogénatom vagy hidroxiicsoport;
    jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; és X -0~ vagy -CK^- ) és gyógyássatiiag alkalmas savaddielós sóik,
  2. 2. Az l. igénypont szerinti (1) általános képletű 4-- [2- (4 -benzil -piperidin-1 -11) -etánszni fonál] - fenol,
  3. 3. Az .1 „ igénypont szerinti ί .1) általános képletű 4- [2- (4 -p-toliloxi-piperídín-l-il)-etánszulfonál]-fenol,
  4. 4. As 1. igénypont szerinti (1) általános képletű {-) - (3R,4E.; - vagy (3S, 4S) -4-benzil-1-(2 - (4 -hidroxi-benzolsznifon.il) -etil] -piperidin.-3-ol.
  5. 5. Az I. igénypont szerinti (1) általános képletű (·;) - Í3S,4S) - vagy (3R,4E) -4~benzii~I- [2- (4-hidroxi-benzolszülfonti)-etil] -piperidin-3-ol.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti (I) általános kepietű (3ES,4RS)-4-benzil-1-[2-(4-hídroxi-foenzolszulfoní1)-etil]-p ipe ridí n -3 -ο1.
  7. 7. Az 1, igénypont szerinti (A) általános képletű (·) (3R,4R) - vagy (3S, 4S) -1- (2- <4-híároxi-benzolszulfonil) -etil] (4-metil-benzil) -piperidin-3-ol,
  8. 8. Az í, igénypont szerinti (I) általános képletű (-?-} - (3E,4R) - vagy (3S;4S) -1- [2- (4-hidroxi-benzolsznlfonil) -etil]-4-(4-mstil-benzil)-piperidin-3-ol.
  9. 9. Az 1< igénypont szerinti (I) általános képletű
    Ο » ** φ * * ♦ * « * Φ X * *
    ΧΦΦ» * * * « « χ * ** (3RS,4RS) -1- [2- {4-hídroxí-benzolszulfoníl·) -etil.]-4- (4-metil-benzil)-piperidin-3-ol,
  10. 10. Gyógyászati készítmény, amely egy vagy több, az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet és gyógyászatilag inért exoipienseket tartalmaz, betegségek kezelésére.
  11. 11. A 10, igénypont szerinti gyógyászati készítmények az alábbi betegségek kezelésére: neurodegenerálődásnak pl. stroke vagy agyi trauma által okozott akut formái; neurodegeneráledás krónikus formái, pl, Alzheimer-betegség, Parkinson-betegség, HuntÍngton-betegség vagy ALS (amiotrófíás laterális szklerőzis); bakteriális és vírális fertőzésekkel társult nevrodegenerálődás és betegségek, mint skizofrénia, szorongás, depresszió és krónikus/akut fájdalom
  12. 12. Eljárás az 1. igénypont szerinti fi) általános képlete vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (II) általános képletű vegyületet valamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk {mely képletekben a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott) ; és
    b) kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítjuk; és c> kívánt esetben optikailag tiszta vegyületek előállítása esetén, egy racém keveréket az enantíomer komponensekre szétválasztunk.
  13. 13. As l-S, igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyeket a 12. igénypont szerinti eljárással állítottunk elő,
  14. 14. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek felhasználása hatóanyagként egy vagy több (I) általános kép30 ietű vegyületet tartalmazó és az alábbi betegségek kezelésére felhasználható gyógyászati készítmények előállításéra: neurodegenerálódásnak pl. stroke vagy agyi trauma által okozott akut formai; neurodegenerálödás krónikus formái, pl, Al zheireer-betegség, Parki neon -betegség, Hunt ingt on -betegség· vagy ALS (amiotrofiás laterális szkierosís); bakteriális és viralis fertőzésekkel társait neorodegsneráiódás, és betegségek, mint skizofrénia, szorongás, depresszió és krónikus /akut faj dalom.
HU0201916A 1999-06-08 2000-05-31 Etánszulfonil-piperidin-származékok, eljárás elõállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények HU228591B1 (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99111126 1999-06-08
PCT/EP2000/004953 WO2000075109A1 (en) 1999-06-08 2000-05-31 Ethanesulfonyl-piperidine derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0201916A2 HUP0201916A2 (en) 2002-10-28
HUP0201916A3 HUP0201916A3 (en) 2003-05-28
HU228591B1 true HU228591B1 (hu) 2013-04-29

Family

ID=8238316

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0201916A HU228591B1 (hu) 1999-06-08 2000-05-31 Etánszulfonil-piperidin-származékok, eljárás elõállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények

Country Status (38)

Country Link
US (1) US6310213B1 (hu)
EP (1) EP1189886B1 (hu)
JP (1) JP3645856B2 (hu)
KR (1) KR100571162B1 (hu)
CN (1) CN1142141C (hu)
AR (1) AR024282A1 (hu)
AT (1) ATE315025T1 (hu)
AU (1) AU770787B2 (hu)
BR (1) BR0011419A (hu)
CA (1) CA2376091C (hu)
CO (1) CO5160328A1 (hu)
CZ (1) CZ299483B6 (hu)
DE (1) DE60025348T2 (hu)
DK (1) DK1189886T3 (hu)
EG (1) EG26101A (hu)
ES (1) ES2254183T3 (hu)
GC (1) GC0000256A (hu)
GT (1) GT200000089A (hu)
HK (1) HK1046412B (hu)
HR (1) HRP20010885B1 (hu)
HU (1) HU228591B1 (hu)
IL (2) IL146750A0 (hu)
JO (1) JO2260B1 (hu)
MA (1) MA26797A1 (hu)
MX (1) MXPA01012585A (hu)
MY (1) MY128818A (hu)
NO (1) NO320613B1 (hu)
PA (1) PA8496601A1 (hu)
PE (1) PE20010218A1 (hu)
PL (1) PL196053B1 (hu)
RS (1) RS50033B (hu)
RU (1) RU2242464C2 (hu)
SI (1) SI1189886T1 (hu)
TN (1) TNSN00125A1 (hu)
TR (1) TR200103532T2 (hu)
TW (1) TWI254043B (hu)
WO (1) WO2000075109A1 (hu)
ZA (1) ZA200109706B (hu)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE273953T1 (de) * 2000-03-22 2004-09-15 Hoffmann La Roche Piperidin- und pirazinverbindungen zur verwendung in der behandlung von alzheimer
TR200402442T4 (tr) * 2000-04-20 2004-12-21 F.Hoffmann-La Roche Ag Pirolidin ve piperidin türevleri ve bunların nörodejeneratif bozuklukların tedavisinde kullanımları
PA8525601A1 (es) * 2000-08-21 2002-04-25 Hoffmann La Roche Profarmacos de (3s,4s)-4-bencil-1-[2-(4-hidroxi-bencenosulfonil)-etil]-piperidin-3-ol
EP1332363A4 (en) * 2000-10-09 2007-08-29 Kay Double PROOF OF NEURODEGENERATIVE DISEASES
US6951875B2 (en) * 2001-10-29 2005-10-04 Hoffmann-La Roche Inc. Conjugated aromatic compounds with a pyridine substituent
US7005432B2 (en) * 2002-05-16 2006-02-28 Hoffman-La Roche Inc. Substituted imidazol-pyridazine derivatives
JP2011516417A (ja) * 2008-03-27 2011-05-26 エヴォテック・ノイロサイエンシーズ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング Ｎｍｄａｎｒ２ｂ−サブタイプ選択的アンタゴニストを使用する障害の処置方法
IN2014DN00137A (hu) * 2011-07-18 2015-05-22 Adolor Corp

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4410822A1 (de) * 1994-03-24 1995-09-28 Schering Ag Neue Piperidin-Derivate
ZA9610745B (en) * 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Subsituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
TW498067B (en) * 1996-07-19 2002-08-11 Hoffmann La Roche 4-hydroxy-piperidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CA2376091A1 (en) 2000-12-14
ES2254183T3 (es) 2006-06-16
GC0000256A (en) 2006-11-01
DE60025348T2 (de) 2006-08-24
RU2242464C2 (ru) 2004-12-20
KR20020008850A (ko) 2002-01-31
NO320613B1 (no) 2005-12-27
CA2376091C (en) 2006-03-14
HRP20010885B1 (en) 2010-07-31
CZ20014349A3 (cs) 2002-05-15
PL352723A1 (en) 2003-09-08
NO20015920D0 (no) 2001-12-04
CZ299483B6 (cs) 2008-08-13
TWI254043B (en) 2006-05-01
RS50033B (sr) 2008-11-28
TNSN00125A1 (fr) 2005-11-10
ZA200109706B (en) 2003-02-26
IL146750A (en) 2006-12-10
US6310213B1 (en) 2001-10-30
HRP20010885A2 (en) 2004-02-29
CN1142141C (zh) 2004-03-17
SI1189886T1 (sl) 2006-04-30
CN1354745A (zh) 2002-06-19
JP3645856B2 (ja) 2005-05-11
KR100571162B1 (ko) 2006-04-17
PA8496601A1 (es) 2001-12-14
BR0011419A (pt) 2002-02-26
HK1046412A1 (en) 2003-01-10
MA26797A1 (fr) 2004-12-20
HK1046412B (zh) 2004-07-09
ATE315025T1 (de) 2006-02-15
MXPA01012585A (es) 2002-04-10
MY128818A (en) 2007-02-28
GT200000089A (es) 2001-11-29
EP1189886B1 (en) 2006-01-04
AU770787B2 (en) 2004-03-04
DE60025348D1 (de) 2006-03-30
CO5160328A1 (es) 2002-05-30
IL146750A0 (en) 2002-07-25
PL196053B1 (pl) 2007-11-30
DK1189886T3 (da) 2006-05-15
JO2260B1 (en) 2004-10-07
EG26101A (en) 2013-02-17
HUP0201916A2 (en) 2002-10-28
AR024282A1 (es) 2002-09-25
YU86501A (sh) 2004-09-03
WO2000075109A1 (en) 2000-12-14
HUP0201916A3 (en) 2003-05-28
AU5218100A (en) 2000-12-28
TR200103532T2 (tr) 2002-05-21
NO20015920L (no) 2001-12-04
JP2003501415A (ja) 2003-01-14
PE20010218A1 (es) 2001-02-28
EP1189886A1 (en) 2002-03-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6432985B2 (en) Neuroprotective substituted piperidine compounds with activity as NMDA NR2B subtype selective antagonists
CZ291075B6 (cs) 4-Aryl-1-fenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridinová sloučenina, způsob její přípravy a farmaceutický prostředek obsahující tuto sloučeninu
JP2000500786A (ja) エーテルムスカリン様アンタゴニスト
JP2002541104A (ja) ピロリジン系ケモカイン受容体活性調節剤
WO2000061558A1 (fr) Remedes pour douleurs neurogenes
TWI433838B (zh) 作為趨化因子受體活性調節劑之六氫吡啶衍生物
JPH11514671A (ja) ムスカリン様アンタゴニストとしての１，４―ジ―置換ピペリジン
HU228591B1 (hu) Etánszulfonil-piperidin-származékok, eljárás elõállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
US6355695B1 (en) Substituted heterocycles
EA009282B1 (ru) Производные 4-(2-фенилсульфанилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина в качестве ингибиторов повторного поглощения серотонина
KR19980063726A (ko) 4-하이드록시-피페리딘 유도체
WO2004026833A1 (ja) 環状アミン化合物、その製造法および用途

Legal Events

Date Code Title Description
GB9A Succession in title

Owner name: EVOTEC INTERNATIONAL GMBH, DE

Free format text: FORMER OWNER(S): F. HOFFMANN-LA ROCHE AG, CH

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees