JPH11514671A - ムスカリン様アンタゴニストとしての１，４―ジ―置換ピペリジン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 アルツハイマー病のような認識障害を処置するのに有用な、式(Ｉ)の1,4-ジ-置換ピペリジンムスカリン様アンタゴニスト、または、その薬学的に受容可能な塩、エステルまたは溶媒和化合物であって、ここで、Ｘは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＣＯ−、−Ｃ（ＯＲ⁷）₂−、−ＣＨ₂−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ₂−、−ＣＨ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−、−Ｃ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）₂−、−ＣＯＮＲ¹⁷−、−ＮＲ¹⁷ＣＯ−、−ＳＯ₂ＮＲ¹⁷−、または−ＮＲ¹⁷ＳＯ₂−であり；Ｒは、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、必要に応じて置換フェニルまたは必要に応じて置換ピリジルであり；Ｒ¹は、Ｈ、−ＣＮ、−ＣＦ₃、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル、−ＣＯＲ¹⁵、−ＣＯＯ（アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール）、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、または−ＣＯＮ（Ｒ¹³）₂であり；Ｒ²は、シクロアルキル、シクロアルケニル、ｔ−ブトキシカルボニルまたは必要に応じて置換4-ピペリジニルであり；Ｒ³およびＲ⁴は、Ｈ、ハロ、−ＣＦ₃、アルキル、アルコキシ、または−ＯＨであり；Ｒ⁵およびＲ⁶は、Ｈ、アルキル、−ＣＦ₃、アルコキシ、−ＯＨ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、Ｒ¹³ＣＯＮＨ−、Ｒ¹⁴ＯＣＯＮＨ−、Ｒ¹³ＮＨＣＯＮＨ−、およびＮＨ₂ＣＯＮＲ¹³であり；Ｒ⁷は、Ｈまたはアルキルであるか、あるいは２つのＲ⁷基が−（ＣＨ₂）_2-4を形成し得る；Ｒ¹³は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、−（アルキル）ＣＯＯＲ¹⁵、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、およびアダマンチルであり；Ｒ¹⁴は、Ｈまたはアルキルであり；Ｒ¹⁵は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；そしてＲ¹⁷は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、アリールまたはヘテロアリールである；ならびに薬学的組成物および調製方法が開示される。アセチルコリンエステラーゼインヒビターによりアセチルコリン放出が増強され得る式(Ｉ)の化合物の組み合わせもまた開示される。

Description

【発明の詳細な説明】 ムスカリン様アンタゴニストとしての1,4-ジ-置換ピペリジン発明の背景 本発明は、認識障害の処置において有用である1,4-ジ-置換ピペリジン、この 化合物を含む薬学的組成物、この化合物を用いる処置方法に関し、そして、上記 化合物とアセチルコリンエステラーゼインヒビターとの組み合わせの使用に関す る。 アルツハイマー病および他の認識障害は、最近多くの注目を集めてきたが、こ れらの疾患に対する処置にはあまり成功していない。Melchiorreら（J.Med.Chem .(1993),36,3734-3737）によると、Ｍ２ムスカリン様レセプターを選択的にアン タゴナイズする化合物は、特にＭ１ムスカリン様レセプターに関して、認識障害 に対する活性を有するはずである。Baumgoldら（Eur.J.of Pharmacol.、251、(1 994)315-317）は、高度に選択的なｍ２ムスカリン様アンタゴニストとして、3- α-クロロインペリアリン（3-α-chloroimperialine）を開示する。 本発明は、それらのいくつかが3-α-クロロインペリアリンのｍ２選択性より もさらに高いｍ２選択性を有する、1,4-ジ-置換ピペリジンのクラスに関する。L ogemannら（Brit.J.Pharmacol.(1961)、17、286-296）は、特定のジ-N-置換ピペ ラジンを記載するが、これらは本発明の化合物と異なる。さらに、Logemannらの 化合物は、認識障害に対する活性を有することを開示されていない。発明の要旨 本発明は、以下の構造式Ｉを有する化合物 または、その異性体、薬学的に受容可能な塩、エステルまたは溶媒和化合物に関 し、ここで、 Ｘは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＣＯ−、−Ｃ（ＯＲ⁷ ）₂−、−ＣＨ₂−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ₂−、−ＣＨ（ Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−、−Ｃ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）₂−、−ＣＯＮＲ¹⁷−、−Ｎ Ｒ¹⁷ＣＯ−、−ＳＯ₂ＮＲ¹⁷−または−ＮＲ¹⁷ＳＯ₂−であり； Ｒは、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、 であり、 Ｒ¹は、Ｈ、−ＣＮ、−ＣＦ₃、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、 Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルケニル、Ｃ₃−Ｃ₆アルケニル、−ＣＯＲ¹⁵、−ＣＯＯ（Ｃ₁ −Ｃ₆アルキル）、−ＣＯＯ（アリール）、−ＣＯＯ（ヘテロアリール）、−Ｃ ＯＯ（（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）アリール）、−ＣＯＯ（（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）ヘテ ロアリール）、−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）アリール、−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）ヘテ ロアリール、または−ＣＯＮ（Ｒ¹³）₂であり； Ｒ²は、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルケニル、ｔ−ブトキシ カルボニルまたは であり； Ｒ³およびＲ⁴は、Ｈ、ハロ、−ＣＦ₃、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキ シ、および−ＯＨからなる群から独立して選択され； Ｒ⁵およびＲ⁶は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、−ＣＦ₃、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、− ＯＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル、Ｒ¹³ＣＯ ＮＨ−、Ｒ¹⁴ＯＣＯＮＨ−、Ｒ¹³ＮＨＣＯＮＨ−、およびＮＨ₂ＣＯＮＲ¹³から なる群から独立して選択され、 Ｒ⁷は、Ｈおよびアルキルからなる群から独立して選択され、ただしＲ⁷基の両 方がＨではない；あるいは２つのＲ⁷基は結合して、−（ＣＨ₂）_p−を形成し得 る（ここで、ｐは２から４の整数である）； Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、およびＲ¹²は、Ｈ、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁− Ｃ₆アルコキシ、ベンジルオキシ、−ＮＯ₂または−Ｎ（Ｒ¹⁴）によって置換され たベンジルオキシ、ハロＣ₁−Ｃ₆アルキル、ポリハロＣ₁−Ｃ₆アルキル、−ＮＯ₂ 、−ＣＮ、−ＳＯ₂、−ＯＨ、−ＮＨ₂、−Ｎ（Ｒ¹⁴）₂、−ＨＣＯ、ポリハロＣ₁ −Ｃ₆アルコキシ、アシルオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）₃Ｓｉ−（Ｃ₁−Ｃ₆ア ルキル）ＳＯ_0-2、アリールスルホニル、ヘテロアリール−スルホニル、アシル 、（Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ）ＣＯ−、−ＯＣＯＮ（Ｒ¹⁴）Ｈ₂、−ＮＨＣＯＯ−（ Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＮＨＣＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、フェニル、ヒドロキ シ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、またはモルホリノからなる群から独立して選択される ； Ｒ¹³は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₆アル キル）ＣＯＯＲ¹⁵、アリール、ヘテロアリール、−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）アリー ル、−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）ヘテロアリール、およびアダマンチルからなる群か ら独立して選択される； Ｒ¹⁴は、ＨおよびＣ₁−Ｃ₆アルキルからなる群から独立して選択される； Ｒ¹⁵は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆シクロアルキル、アリール、また はヘテロアリールである； Ｒ¹⁶は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、−ＣＯＲ¹⁵、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル 、（Ｒ¹⁴）Ｎ²ＣＯ−、または−ＳＯ_1-2Ｒ¹⁵であり；そして Ｒ¹⁷は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、アリール、またはヘテロアリールである。 式Ｉの好ましい基は、ＸがＳＯ−、ＳＯ₂−、またはＣＨ₂−である基である。 ＲがＲ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²−置換フェニルまたは3,4-メチレンジオキシフ ェニル（より好ましくは、4-メトキシフェニルおよび3,4-メチレンジオキシフェ ニル）である式Ｉの化合物もまた好ましい。Ｒ³およびＲ⁴は、好ましくは、それ ぞれ水素である。Ｒ¹は、好ましくは、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、より好まし くは、メチル、またはＣ₃−Ｃ₆アルケニル、好ましくは、アリルである。Ｒ²は 、好ましくは、シクロヘキシル、または であり、ここで、Ｒ¹⁶は、好ましくは、Ｒ¹⁵がエチルまたはアリールである−Ｃ ＯＲ¹⁵である。Ｒ¹⁵がアリールであるとき、これは、好ましくはＲ¹⁸置換アリー ル、好ましくはＲ⁸置換フェニル、特に置換基がメチルまたはハロである2-置換 フェニルである。ピペリジン環の環炭素に結合されるＲ¹⁵置換基は、好ましくは 、水素である。Ｒ⁵およびＲ⁶は、好ましくは、独立して水素および-CH₃である。 本発明の別の局面は、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせた、上記の構 造式Ｉを有する化合物を含む薬学的組成物である。 本発明の別の局面は、アルツハイマー病のような認識障害および神経退化疾患 の処置に有用である薬学的組成物の調製のための、式Ｉの化合物の使用である。 本発明の別の局面は、認識疾患または神経退化疾患を処置する方法であり、該 疾患に罹患した患者に、有効量の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。 本発明の別の局面は、アセチルコリンエステラーゼインヒビターと組み合わせ た式Ｉの化合物を用いて、アルツハイマー病のような認識疾患または神経退化疾 患を処置する方法である。 本発明の別の局面は、認識疾患または神経退化疾患を処置する方法であり、該 疾患に罹患した患者に、上記で定義した式Ｉの化合物（その立体異性体、薬学的 に受容可能な塩、エステル、および溶媒和物を包含する）と、アセチルコリンエ ステラーゼインヒビターとの組み合わせの有効量を投与する工程を包含し、該化 合物は、アセチルコリン放出を増進し得る化合物（好ましくは、ｍ２またはｍ４ 選択的ムスカリン様アンタゴニスト）であり得る。 本発明の別の局面は、単一パッケージ中の別々の容器中に、組み合わせて使用 するための薬学的化合物を含む、認識障害を処置するためのキットであって、１ つの容器中に、薬学的に受容可能なキャリア中の式Ｉの化合物またはアセチルコ リン放出を増進し得る化合物（好ましくは、ｍ２またはｍ４選択的ムスカリン様 アンタゴニスト）を含み、そして第２の容器中に、薬学的に受容可能なキャリア 中のアセチルコリンエステラーゼインヒビターを含み、そしてそれらの組み合わ せた量は有効量である。詳細な説明 別に述べられる場合を除いて、本明細書および請求の範囲の全体に以下の定義 が適用される。これらの定義は、用語がそれ自身で使用されるか、または他の用 語と組み合わせて使用されるかに関わらず適用される。 アルケニルは、少なくとも１つの炭素-炭素二重結合を有する、２個〜６個の 炭素原子の、直鎖または分岐状の炭化水素鎖を表す。 シクロアルキルは、３個〜６個の炭素原子を有する、飽和炭素環状の環を表す 。 シクロアルケニルは、３個〜６個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１つの炭 素-炭素二重結合を環の中に有する、炭素環状の環を表す。 ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを表す。 アリールは、必要に応じて置換されるフェニルまたは必要に応じて置換される ナフチルを表し、ここで、置換基はＲ⁸で規定されるような１〜３個の基である 。 ヘテロアリールは、必要に応じて置換されるヘテロアリールを表し、ここで、 置換基はＲ⁸で規定されるような１〜３個の基であり、ヘテロアリール基は、ピ リジニル、ピラミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チオフェニル、フラニル 、またはピロリルである。 ポリハロは、用語「ポリハロ」により修飾された基への、少なくとも２つのハ ロ原子の置換を表す。 スルホニルは、式-SO₂-の基を表す。 スルフィニルは、式-SO-の基を表す。 変数が構造式において２回以上現れる場合（例えば、Ｘが-C(OR⁷)₂-である場 合のＲ⁷）、２回以上現れる変数の各々が示すもの（identity）は、独立して、 その変数に対する定義から選択され得る。 変数Ｒ⁵およびＲ⁶はピペリジニル環の置換可能な炭素原子に独立して結合され 得るか、または両方の変数は同一の環炭素原子に結合され得る。 本発明の化合物は、Ｒ⁵およびＲ⁶が同一の炭素に結合しかつ同一である場合を 除いては、Ｒ⁵および／またはＲ⁶が結合している炭素に基づく、少なくとも２つ の立体配置で存在し得る。ＸがSOまたはC(OR⁷)₂である場合（２つのＲ⁷基が同一 でない場合）、さらなる立体異性が存在する。式Ｉについてもまた、多数の他の 立体異性の可能性がある。式Ｉの全ての可能な立体異性体は、本発明の範囲内で ある。 式Ｉの化合物は、非溶媒和および溶媒和（水和の形態を含む）の形態で存在し 得る。一般的には、本発明の目的のためには、薬学的に受容可能な溶媒（例えば 、水、エタノールなど）による溶媒和の形態は、非溶媒和の形態と等価である。 式Ｉの化合物は、有機酸および無機酸と共に、薬学的に受容可能な塩を形成し 得る。塩形成に適切な酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、マロン 酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸 、メタンスルホン酸、ならびに当業者に周知である他の鉱酸およびカルボン酸で ある。塩は、従来の様式で、遊離の塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させて 塩を生成することにより調製される。遊離の塩基形態は、塩を適切な希薄塩基水 溶液（例えば、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニア、または重炭酸ナ トリウムの希薄水溶液）で処理することにより、再生し得る。遊離の塩基形態は 、特定の物理的特性（例えば、極性溶媒への溶解性）において、そのそれぞれの 塩の形態とは幾分異なるが、それ以外では、本発明の目的に対しては、塩はその それぞれの遊離の塩基の形態と等価である。 式Ｉの化合物は、以下の反応工程に示すような、当業者に公知の方法によって 生成され得る：方法Ａ： 反応スキームA-1： 4-ヨードアニリン誘導体IIは、ピペリドン誘導体IIIと反応し、ここで、Ｒ²’ は、以前に規定されるようなＲ²または適切な窒素保護基のいずれかであり、NaC NBH₃のような還元剤の存在下、好ましくはチタンイソプロポキシドのようなルイ ス酸の存在下で、アニリン誘導体IVを生成する。これを、CH₃Liのような強塩基 と反応し、次いでフェニルシアネートで処理することによって、シアノアニリン Ｖを生成する。次いで、化合物Ｖの溶液を、ヨウ化銅(Ｉ)のような触媒およびK₂ CO₃のような塩基の存在下で化合物VIとともに加熱し（ここで、ＲおよびＸは上 記に規定される通りである）、化合物Ｉaを生成する（ここで、Ｒ¹はシアノであ り、残りの変数は前述で規定されるとおりである）。反応スキームA-2： Ｒ2’が窒素保護基である場合、化合物Ｉaは、保護基を除去し、次いでＩbを ケトンVII（ここで、Ｒ^2AおよびＲ^2Bは、スキームA-1に記載のような条件下で、 それらが結合する炭素と一緒になって、前述に規定されるようなＲ²基を形成す る）で処理することによって、式Ｉbの化合物に変換し得、式Ｉｃの化合物を生 成する（ここで、Ｒ¹はシアノであり、残りの変数は前述に規定されるとおりで ある）。方法Ｂ： タイプＩdの化合物（ここで、Ｘは-S-であり、すべての他の変数は前述で規定 される通りである）は、好ましくは酸（例えば、CH₃SO₃Hまたは酢酸）の存在下 で、Ｉdを適切な酸化剤（例えば、m-クロロ過安息香酸またはNaBO₃）で処理する ことによって、タイプＩeおよびＩfの化合物に変換され得る（ここで、Ｘは-S (O)または-S(O)₂-である）。方法Ｃ： 式Ｉの化合物はまた、NaHのような強塩基の存在下で、前述に規定されるよう に、4-フルオロニトロベンゼン、VIIIを化合物VIで処理することによって、製造 し得、置換ニトロベンゼン誘導体IXを生成する。次いで、ニトロ基は、標準的条 件下でアニリンＸに還元される（例えば、パラジウム（炭素上）のような触媒の 存在下でのＨ₂ガスによる処理）。化合物Ｘは、方法Ａ、Ｂ、Ｄ、およびＦに記 載される手順を用いて、式Ｉの種々の化合物に変換され得る。方法Ｄ： 式Ｉgの化合物（ここで、Ｒ¹はＨであり、すべての他の変数は前述に規定さ れる通りである）は、以下の方法D-1およびD-2によって、タイプＩhの化合物に 変換され得る（ここで、Ｒ¹’はアルキルまたはアルケニルである）： 方法D-1：Ｉgを、Cu⁰およびCu(ClO₄)₂の混合物の存在下で、アルケニル化剤Ｒ¹ ’-Ｌ（ここで、Ｌはハロゲン、好ましくはヨウ素または臭素である）によって 処理する：または 方法D-2：アルケニル化剤Ｒ¹’-Ｌを、Ｉgと反応させる（ここで、Ｉgは、CH₃Li のような追加の塩基の存在下で、過剰にまたは必要に応じて使用され得る）。方法Ｅ： タイプＩiの化合物（ここで、Ｘは-CH=CH-である）は、酢酸パラジウムのよう な触媒の存在下で、臭化アリールXI（方法A-1、工程１および２に従って調製さ れる）をオレフィンXIIで処理することによって調製され得る。方法Ｆ： 式Ｉjの化合物にこで、Ｇは、前述に規定されるような、アルキル、アリール 、アリールアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、またはアリールアルコキシ である）は、化合物Ｉgを適切な溶媒（例えば、CH₂Cl₂）中でアシル剤G(CO)C l（すなわち、酸クロリドまたはクロロホルメート）で処理することによって調 製され得る。方法Ｇ： タイプＩkの化合物（ここで、Ｍは、アルキル、アリール、またはアリールア ルキルである）は、化合物Ｉgを、反応を行うのに十分な温度（例えば、80-150 ℃）で、適切な溶媒（例えば、CH₃CNまたはトルエン）中でイソシアネートM-N=C =Oで処理することによって調製され得る。方法Ｈ： 式Ｉmの化合物（ここで、Ｒ’’’は、アルキルまたはシクロアルキルである ）は、対応する式Ｉlの化合物の水素化によって調製され、ここで、Ｒ’’は、T HFまたはエタノールのような適切な溶媒中のパラジウム（炭素上）のような適切 な触媒の存在下で、アルケニルまたはシクロアルケニルである。方法Ｉ： タイプＩnの化合物は、式XIIIの化合物（反応スキームA-1の化合物IIから種々 の方法、特に、方法Ａ、Ｄ、Ｆ、および／またはＧを用いて調製される）を、低 温（例えば、-78℃〜０℃）で適切な溶媒（例えば、ジエチルエーテルまたはTHF ）中でアルキルリチウム剤（例えば、n-ブチルリチウムまたはt-ブチルリチウム ）で処理することによって調製され得る。得られるアニオンは、アルデヒドRCHO またはケトンRCO-アルキル（ここで、Ｒは、上述で規定される通りである）で処 理されて、式XIVのカルビノールを生成する。カルビノールは、トリフルオロ酢 酸のような強酸の存在下で、適切な還元剤（好ましくはトリエチルシラン）で処 理され、Ｉnを得る。 上記のプロセスで示されるように、反応の間、特定の基を保護することは、し ばしば所望および／または必要である。当業者に知られている従来の保護基は、 操作可能である。 上記の反応は、必要または所望ならば、以下の１つ以上の工程によってなされ 得る；（ａ）このようにして生成される化合物から任意の保護基を除去する工程 ；（ｂ）このようにして生成される化合物を薬学的受容可能な塩、エステルお よび／または溶媒和化合物に変換する工程；（ｃ）このようにして生成される式 Ｉの化合物を式Ｉの別の化合物に変換する工程、および（ｄ）式Ｉの立体異性体 を分離する工程を包含する、式Ｉの化合物を単離する工程。 前述の反応結果に基づいて、当業者は、必要な出発物質を選択し得、式Ｉの任 意の化合物を生成する。 式Ｉの化合物は、アルツハイマー病および老年痴呆のような認識障害を処置す るための薬学的活性に関連する、選択的m2および／またはm4ムスカリン様アンタ ゴナイズ活性を示す。 式Ｉの化合物は、m1、m2、およびm4ムスカリン様アンタゴニスト活性を示すよ うに設計された試験手順で薬学的活性を示す。化合物は、薬学的治療投与量で非 毒性である。 ACh放出を増強し得る式Ｉの化合物から薬学的組成物を調製し、アセチルコリ ンエステラーゼインヒビター、薬学的に受容可能な不活性キャリアは活性化合物 とともに混合される。薬学的に受容可能な不活性キャリアは、固体または液体の いずれかであり得る。固体形態の調製物としては、粉剤、錠剤、分散可能な顆粒 剤、カプセル、カシェーおよび坐薬が挙げられる。固体キャリアは、固体キャリ アは１つ以上の物質（これらの物質はまた、希釈剤、香料、可溶化剤、潤滑剤、 懸濁剤、結合剤または錠剤分解剤として作用し得る）であり得；それはまたカプ セル化材料でもあり得る。 液体形態調製物として、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。一例として 、非経口注射のための水または水-プロピレングリコール溶液が挙げられ得る。 経口または非経口投与のいずれかのために使用直前に液体形態調製物に変換さ れることが意図される固体形態調製物もまた含まれる。このような液体形態とし て、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。これらの特別な固体形態調製物は 、単位用量形態で最も簡便に提供され、そして従って、１回分の液体投薬単位を 提供するために使用される。 本発明はまた、別の送達システム（経皮送達を含むが、必ずしもこれに限定さ れない）を意図する。経皮組成物はクリーム、ローションおよび／または乳濁液 の形態を取り得、そしてこの目的についての当該分野における従来技術のように 、 マトリックスタイプまたはリザーバータイプの経皮パッチに含まれ得る。 好ましくは、薬学的調製物は単位投薬形態である。このような形態では、調製 物は適量の活性成分を含有する単位用量に再分割（subdivide）される。単位投 薬形態はパッケージされた調製物であり得る。このパッケージは、個別量の調製 物（例えば、バイアルまたはアンプル中にパッケージされた錠剤、カプセルおよ び粉剤）を含有する。単位投薬形態はまた、カプセル、カシェーまたは錠剤自体 であり得るか、または、パッケージされた形態の、適切な数のこれらのうちの任 意のものであってもよい。 単位用量調製物中の活性化合物の量は、特定の施用および活性成分の効能およ び意図される処置に従い、１mg〜100mgで変化し得るか、または調整し得る。こ れは約0.001mg/kg〜約20mg/kgの用量に相当し、１日当たり１回から３回の投与 に分割され得る。所望であれば、この組成物はまた他の治療剤を含んでもよい。 投薬量は、患者の必要度、処置される状態の重篤度および使用される特定の化 合物に依存して変化し得る。特定の状況に対する適切な投薬量の決定は、医療分 野の技術の範囲内である。簡便のために、１日当たりの総投薬量は分割され得、 そして１日にわたって分割量を投与され得るか、または連続的送達を提供する手 段によって投与され得る。 式Ｉの化合物またはACh放出を増強し得る化合物をアセチルコリンエステラー ゼインヒビターと組合せて使用して認識障害を処置する場合、これら２つの活性 成分は同時にもしくは連続的に共投与（Co-administer）され得る。あるいは式 Ｉの化合物またはACh放出を増強し得る化合物とアセチルコリンエステラーゼイ ンヒビターとを薬学的に受容可能なキャリア中に含む単一の薬学的組成物を投与 し得る。この組合せの成分は、個々にまたは一緒に、任意の従来の経口または非 経口投薬形態（例えば、カプセル、錠剤、粉剤、カシェー、懸濁液、溶液、坐薬 、鼻腔スプレーなど）で投与され得る。アセチルコリンエステラーゼインヒビタ ーの投薬量は、0.001〜100mg/kg体重の範囲であり得る。 本明細書中に開示された発明は、以下の実施例によって例示されるが、開示の 範囲を制限すると解釈されるべきでない。別の機構の経路および類似構造は当業 者に明白であり得る。 実施例１ エチル4-[シアノ[4-[(4-メトキシフェニル)チオ]フェニル]アミノ]-[1,4'-ビピ ペリジン]-1'-カルボキシレート工程１ ： 無水CH₂Cl₂（80ml）中に4-ヨードアニリン１（8.8g、40.2mmol）およびN-tert -ブトキシカルボニル-4-ピペリドン２（8.0g、40.2mmol）を含有する溶液に、Ti (O-iPr)₄(13.7g、48.2mmol)を添加する。得られた紫色の溶液を、室温においてN₂ 下で12時間撹拌する。０℃まで冷却した後、CH₃OH（30ml）中で、混合物を、Na CNBH₃（8.3g、132.6mmol）の溶液を用いて処理し、そして、室温で一晩撹拌する 。水/EtOAc（１：３）の混合物600mlを用いてクエンチし、次いで、不溶性物質 を、Celite（登録商標）のベッドを通して濾過することにより除去する。有機相 を分離し、ブラインを用いて洗浄し、Na₂SO₄を用いて乾燥させ、そして溶媒を除 去して、16.7gの粗生成物を得る。これを、EtOAc/ヘキサン（１：４）を溶離液 として用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、8.3g（49％）の生 成物３を、白色固体として得る。工程２ ： N₂の静圧下で保持した乾燥フラスコに、無水THF（250ml）および３（15.0g、3 7.0mmol）を添加し、-78℃に冷却し、そしてヘキサン（26ml、37.0mmol）中の１ Ｍ CH₃Liを、反応温度が-65℃より低く維持されるような速度で添加する。反応 が-60℃を越えて発熱するのを防止するような速度で、シアン酸フェニル（6.7g 、56.0mmol）を添加し、そして１時間撹拌する。得られた溶液を室温になるよう にし、そして一晩撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、そしてEtOAcで抽出する。 合わせた抽出物を、ブラインを用いて一度洗浄し、無水Na₂SO₄を用いて乾燥させ 、溶媒を除去し、そして、残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフ ィー（EtOAc：ヘキサン（１：４）で溶離する）にかけて、8.25g（52％）の生成 物４を、オフホワイトの固体として得る。工程３ ： ４（5.0g、12.0mmol）、4-メトキシチオフェノール５（1.96g．14.0mmol）、C ul（2.67g、14.0mmol）、無水K₂CO₃（6.60g、48.0mmol）、およびDMF（６ml）の 混合物を、110℃において、６時間、N₂下で、反応の進行をTLCでモニターしなが ら撹拌する。冷却し、撹拌しながら水（50ml）およびベンゼン（50ml）を添加し 、そして不溶性の物質を濾過により除去する。有機相を分離し、ブラインを用い て洗浄し、そしてNa₂SO₄を用いて乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、褐色の オイル残渣を得、これをシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc （５：１）を用いて溶離する）により精製して、スルフィド６（2.6g、49％）を 、無色のオイルとして得る。工程４ ： 5.7N HCl（20.5ml）を含有する、EtOAc（50ml）中の６（2.6g、5.91mmol）の 溶液を、室温で４時間撹拌する。反応混合物を冷却し、そしてNaHO₃の飽和溶液 を用いてpH８まで塩基性化する。有機相を分離し、ブラインを用いて洗浄し、そ してNa₂SO₄を用いて乾燥させ、1.7g（85％）の生成物７を、黄色のオイルとして 得た。工程５ ： ７（1.1g、3.24mmol）、N-カルボエトキシ（carbethoxy)-4-ピペリドン８（1. 66g、9.72mmol）およびTi(O-iPr)₄（4.61ｇ、16.20mmol）を含有する混合物に、 円滑な撹拌を可能にするに十分な乾燥CH₂Cl₂（15ml）を添加する。N₂下で12時間 、室温にて撹拌し、混合物を冷却（０℃）し、そしてCH₃OH（６ml）中のNaBH₃CN （1.0g、16.20mmol）の溶液を用いて処理する。室温で12時間撹拌し、そして反 応物を300mlのEtOAc/水（３：１）を用いてクエンチする。不溶性の物質を、Cel ite（登録商標）のベッドを通して濾過することにより、除去する。有機相を分 離し、ブラインを用いて洗浄し、そしてNa₂SO₄を用いて乾燥させる。溶媒を除去 して、黄色のオイルを得、そして、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（EtOA c：ヘキサン（９：１）を溶離液として用いる）により精製して、820mg（51％） の生成物９を、粘性の白色固体として得る。 同様の方法を用いて、以下の構造を有する化合物を調製する。 ここで、変数は、以下の表で規定される通りである： 再び同様の手順を用いて、以下の構造を有する化合物を調製する。 ここで、変数は、表に規定される通りである： 実施例２ エチル4-[シアノ[4-[(4-メトキシフェニル)スルフィニル]フェニル]アミノ][1, 4'-ビピペリジン]-1'-カルボキシレートおよび エチル4-[シアノ[4-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]フェニル]アミノ][1,4' -ビピペリジン]-1'-カルボキシレート CH₃SO₃H（9.1ml、4.56mmol）を含有する、無水CH₂Cl₂（15ml）中の実施例１か らのチオエーテル９（750mng、1.52mmol）の氷冷溶液に、70〜75％のm-クロロ過 安息香酸（520mg、2.27mmol）を添加する。０℃で30分撹拌し、次いで室温で50 分撹拌し、次いで反応混合物を０℃まで冷却して、そして飽和NaHSO₃を用いてpH ８まで塩基性化する。有機相を分離し、ブラインを用いて洗浄し、そしてNa₂SO₄ を用いて乾燥する。溶媒を除去し、730mgの白色固体を得る。シリカゲル上での クロマトグラフィー（CH₂Cl₂中の2.5％CH₃OHを溶離液として用いる）により精製 して、スルホン11（255mg）を、続いてスルホキシド10（305mg）を得る。 10：C₂₇H₃₅N₄O₅SについてのHRMS 計算値：511.2379； 実測値：511.2381 11：C₂₇H₃₅N₄O₄SについてのHRMS 計算値：527.2328； 実測値：527.2324 同様の手順を用いて、以下の構造を有する化合物を調製する。 ここで、変数は、以下の表で規定される通りである： 実施例３工程１ ： 無水DMF（125ml）中のNaH（7.1g、0.178mol）の氷冷懸濁液に、4-メトキシ-ベ ンゼンチオール21（25.0g、0.178mol）を45分かけて滴下し、そして混合物を室 温で30分間撹拌する。反応混合物を氷浴中で冷却し、そしてニートな1-フルオロ -4-ニトロベンゼン22（25.2g、0.178mol）を用いて処理する。得られた混合物を 、室温で一晩撹拌し、水（1100ml）中に注ぎ、そしてEtOAc（３×500ml）を用い て抽出する。合わせた有機相を、Na₂SO₄用いて乾燥させ、そして溶媒を除去して 、43g（92％）の生成物23を、黄色の結晶として得る。工程２ ： EtOH（125ml）中の23（13.2g、50.0mmol）の懸濁液に、10％Pd（炭素担持）（ 1.3g）を添加し、そして混合物を60psiで12時間水素化する。触媒を、Celite（ 登録商標）のベッドを通して濾過することにより除去し、そして溶媒をエバポレ ートして、11.5g（100％）の生成物24を、暗黄色の固体として得た。工程３ ： アニリン24を、実施例１の工程１に記載のN-シクロヘキシル-4-ピペリジノン 誘導体25と反応させて、置換アニリン誘導体26を得る。 実施例４ 1,1-ジメチルエチル4-[2-シクロヘキセン-1-イル-(4-フェノキシフェニル)アミ ノ]-1-ピペリジンカルボキシレート EtOAc（30ml）中の、実施例の工程１の手順を用いて4-フェノキシアニリンお よびN-カルボエトキシ-4-ピペリジノンから調製されたアミン12（3.0g、8.2mmol ）ならびにシクロヘキシルブロミド（875mg、5.4mmol）の混合物を、N₂下で、Et OAc（15ml）中の銅（II）過塩素酸塩六水和物（1.0g、2.7mmol）および銅金属（ 207mg、3.3mmol）のよく撹拌された懸濁液に添加する。室温で12時間撹拌した後 、KCN（70mlの水中で5.5g）の水溶液を添加する。得られた透明溶液を、EtOAc（ ２×100ml）を用いて抽出する。合わせた有機抽出物を、Na₂SO₄を用いて乾燥し 、そして溶媒を蒸留により除去する。残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィ ー（EtOAc/ヘキサン（110）を溶離液として用いる）により、1.25g（52％）の生 成物13を、半固体泡状物として得る。 同様の手順を用いて、化合物4Aを調製する： 実施例５ 1-シクロヘキシル-N-[4-[(4-メトキシフェニル)チオ]フェニル]-N-[(3-ニトロ フェニル)メチル]-4-ピペリジンアミン 実施例３からのアニリン26（500mg、1.3mmol）および3-ニトロベンジルブロミ ド27（270mg）を、CH₃CN（10ml）中に溶解させる。この溶液を、60℃で３時間加 熱する。室温まで冷却した後、水（50ml）を添加し、そして溶液を飽和水性K₂CO₃ を用いて塩基性化する。CH₂Cl₂（３×30ml）を用いて抽出し、有機抽出物を合 わせ、Na₂SO₄を用いて乾燥させ、そしてエバポレートして、橙色のオイルを得る （830mg）。粗物質を、CH₂Cl₂：EtOH：NH₄OH（100：３：１）を溶離液として用 いるクロマトグラフィーにより精製し、化合物28を、黄色のオイル（370mg(55％ )）として得る。MS(FAB)m+l＝532.2、516.2、449.2、369.2、307.1、293.1、263 .0、215.1。 同様の手順を用いて、化合物5A、5B、および5Cを調製する。 実施例６ (1-シクロヘキシル-4-ピペリジニル)[4-[(E)-2-(4-メトキシフェニル)- エテニル]フェニル]シアナミド p-ブロモアニリン14（100mg、0.28mmol）、4-ビニルアニソール15（479mg、0. 37mmol）、パラジウムジアセテート（0.64mg、0.003mmol）、トリ-O-トリノレホ スフィン（1.7mg、0.004mmol）、および乾燥Et₃N（0.3ml）の混合物を、110℃で 72時間にわたって、乾燥N₂を用いてフラッシュした、キャップをつけた重壁（he avy-wall）管中で加熱する。冷却混合物に、水およびCH₂Cl₂を添加する。水相を CH₂Cl₂（２×10ml）で抽出し、合わせたCH₂Cl₂溶液を水で洗浄し、MgSO₂で乾燥 させ、そしてエバポレートする。残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（ EtOAc/ヘキサン（１：10）を溶離液として用いる）にかけて、61.1mg（53％）の 生成物16を、白色粉末として得る。 C₂₇H₃₄N₃OについてのHPMS：計算値416.2702；実測値416.2688。 実施例７ N-(1-シクロヘキシル-4-ピペリジニル)-N-[4-[(4-メトキシフェニル)チオ]- フェニル]デカンアミド CH₂Cl₂（10ml）中の、実施例３からのアニリン26（0.67g、1.7mmol）および酸 クロリド18（0.32g、1.7mmol）の溶液を、４〜５時間還流させる。冷却した後、 水（10ml）を添加し、次いで固体K₂CO₃を用いて塩基性化する。水性相をCH₂Cl₂ （２×10ml）を用いて抽出する。有機相を乾燥させ、そして溶媒をエバポレート して、粗アミドを得る。CH₂Cl₂：EtOH：NH₄OH（100：３：１）を溶離液として用 いるクロマトグラフィーにより精製する。MS(FAB)m+1＝551.3、395.2、284.1、2 09.2、166.1、122.1。 同様の手順を用いて、以下の構造の化合物を調製する。 ここで、R¹は、以下の表で規定される通りである： 実施例８ N-(1-シクロヘキシル-4-ピペリジニル)-N'-(4-メトキシフェニル)-N-[4-[(4- メトキシフェニル)チオ]フェニル]ウレア CH₃CN（1.5ml）中の、実施例３からのアニリン26（0.33mmol）および4-メトキ シ-フェニルイソシアネート（0.5mmol）の溶液を、密封したバイアル中に入れ、 そして油浴中で、120℃において３時間加熱する。混合物を室温まで冷却し、そ して一晩放置する。得られた沈殿物を濾過し、そして冷CH₃CNを用いて洗浄して 、クロマトグラフィー的に純粋なウレア29を得る（TLC、CH₂Cl₂：EtOH：NH₄OH（ 100：３：１）を用いて溶出）。 同様の手順を用いて、以下の構造を有する化合物を調製する： ここで、変数R¹は、以下の表で規定された通りである： 実施例９ N,N'-ジシクロヘキシル-N-(4-フェノキシフェニル)-4-ピペリジンアミン THF（２ml）中の、実施例4Aの生成物（56.9mg、0.13mmol）および10％Pd/C （８mg）の混合物を、H₂１気圧において、５時間、水素化した。混合物をCelite （登録商標）を通して濾過し、このCelite（登録商標）をCH₂Cl₂を用いて洗浄し 、そしてこの濾液を濃縮して、54.1mgの生成物を、無色のオイルとして得る。 C₂₉H₄₁N₂OについてのHRMS：計算値;433.3219；実測値；433.3212。 実施例10Ａ〜Ｄ 実施例１に記載の手順と同様の手順を用いて、以下の式の化合物を調製する： ここで、変数は、以下の表で規定される： 実施例11 工程１： 無水THF（10.0ml）中の４（1.0g、2.34mmol）の溶液に、-78℃において、n-Bu Li（0.94ml、2.34mmol，2.5Mヘキサン）を添加した。得られた明黄色の混合物を 、10分間撹拌し、次いでTHF（3.0ml）中のピペリナール30（281mg、1.87mmol） の溶液を用いて処理した。この混合物を-78℃で１時間撹拌し、次いで、一晩、 室温まで加温した。混合物を、飽和NH₄Clを用いてクエンチし、THFをエバポレー トし、そして水性残渣をEtOAc（３×）を用いて抽出した。合わせた有機相を水 およびブラインで洗浄し、Na₂SO₄を用いて乾燥させ、濾過し、そして溶媒を除去 して、1.07gの粗生成物を得た。これを、EtOAc/ヘキサン（１：４）を溶離液と して用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、生成物31（240mg(28 ％)）を、黄色固体として得た。工程２ ： CH₂Cl₂（10.0ml）中の31（240mg、0.53mmol）の溶液に、Et₃SiH（1.1ｇ、9.3m mol）を添加し、続いてトリフルオロ酢酸（6.04ｇ、53.0mmol）を添加した。得 られた黄色溶液を、還流下で12時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。揮発成 分のほとんどをエバポレートし、そして残渣を、1.0N NaOHを用いてpH８まで塩 基性化した。水相をNaCl結晶を用いて飽和させながら、残渣をEtOAc（４×）を 用いて抽出した。合わせた有機相を、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、そして濃縮し て、220mgの生成物32を、黄色のオイルとして得た。工程３ ： CH₂Cl₂(4.0ml）中のアミン32（240mg、0.72mmol）の溶液に、CH₂Cl₂（2.0ml） 中のN-Boc-4-ピペリドン（215mg、1.08mmol）の溶液を添加し、続いて氷酢酸（0 .16ml、2.88mmol）を添加した。混合物を、室温で30分間撹拌し、次いでNaBH(OA c)₃（456mg、2.16mmol）を添加し、そして室温での撹拌を12時間続けた。反応混 合物を、EtOAcを用いて希釈し、そして1N NaOH（３×）を用いて洗浄した。有機 相をNa₂SO₄により乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、620mgの黄色固体にした 。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（EtOH：Et0Ac（2 0：80）を用いて溶出する）にかけ、115mg（31％）の生成物33を、白色固体とし て得た。工程４ ： 無水CH₂Cl₂（2.0ml）中のアミン33（110mg、0.21mmol）の溶液に、CF₃CO₂H（0 .16mmol、2.1mmol）を添加した。得られた混合物を、室温で１時間撹拌し、次い で水を用いてクエンチした。２相混合物を、1N NaOHを用いて塩基性化し、CH₂Cl₂ （３×）を用いて抽出した。合わせた有機相を、Na₂SO₄で乾燥させ、そしてエ バポレートして、59mg（67％）の生成物34を、黄色固体として得た。工程５ ： Et₃N（12.1mg、0.12mmol）を含む、CH₂Cl₂（1.5ml）中のアミン34（43mg、0.1 0mmol）の溶液に、o-トルオイルクロリド（18.6mg、0.12mmol）を添加した。黄 色混合物を、室温で１時間撹拌した。粗反応混合物を、分取TLCプレート（2000 ミクロン）に直接付与し、そしてEtOH：EtOAc（20：80）を用いて溶出して、25m g（45％）の表題化合物を、黄色の粘性オイルとして得た。 同様に、以下の式の化合物を調製する： ここで、Ｘ、Ｒ¹、およびＲ¹⁶は、以下の表で規定される通りである： 以下は、薬学的試験の手順の説明である。ムスカリン様結合活性 目的の化合物を、クローン化ヒトml、m2およびm4ムスカリン様レセプターサブ タイプへの結合を阻害する能力について試験する。これらの研究におけるレセプ ターの供給源は、レセプターサブタイプの各々を発現した、安定にトランスフェ クトされたCHO細胞株由来の膜であった。増殖の後、細胞をペレット化し、そし て続いて、10mM Na/Kの冷リン酸緩衝液（pH7.4）(緩衝液Ｂ)50体積中のPolytro nを用いてホモジナイズした。ホモジネートを、40,000×gで20分間、４℃で遠心 分離した。得られた上清を捨て、そしてペレットを20mg湿潤組織/mlの最終濃度 で、緩衝液Ｂに再懸濁した。これらの膜を、下記の結合アッセイに使用するまで 、-80℃で保存した。 クローン化されたヒトムスカリン様レセプターへの結合を、³H-キヌクリジニ ルベンジレート(QNB)(Watsonら、1986)を用いて行った。簡潔に述べると、膜（m 1，m2、およびm4含有膜についてのタンパク質アッセイの、それぞれ約８、20、 および14μg）を³H-QNB（最終濃度100〜200pM）でインキュベートし、そして25 ℃において90分間、2mlの最終容量中の非標識化薬物の濃度を増加させた。非特 異的結合を、アトロピン1μMの存在下でアッセイした。Skatron濾過装置を使用 して、GF/Bガラス繊維フィルター上で吸引濾過を行うことによってインキュベー ションを終結させ、そしてフィルターを10mM Na/K冷リン酸緩衝液（pH7.4）で洗 浄した。シンチレーションカクテルをフィルターに添加し、そしてバイアルを一 晩インキュベートした。結合した放射性リガンドを、液体シンチレーションカウ ンター（50％の効率）で定量した。得られたデータを、EBDAコンピュータプログ ラム（McPherson、1985）を用いて、IC₅₀値（すなわち、結合を50％まで阻害す るのに必要とされる化合物の濃度）について分析した。次いで、親和性値（Ki） を、以下の式（ChengおよびPrusoff、1973）を用いて決定した； 従って、より低いKiの値は、より高い結合親和性を示す。 以下の刊行物（その内容の全ては、参考として本明細書中で援用される）は、 この手順をより詳細に説明する。 Cheng,Y.-C.およびPrusoff,W.H.、Relationship between the inhibitory con stant（Ki）and the concentration of inhibitor which causes 50 percent i nhibition（IC₅₀）of an enzymatic reaction．Biochem．Pharmacol．22:3099-3 108、1973。 McPherson,G.A．Kinetic,EBDA,Ligand,Lowry:A Collection of Radioligand B inding Analysis Programs．Elsevier Science Publishers BV,Amsterdam,1985 。 Watson,M.J、Roeske,W.R.およびYamamura,H.I.[³H]Pirenzepine and(-)[³H)qu inuclldinyl benzllate binding to rat cerebral cortlcal and cardiac musca rinic cholilnergic sites．Characterization and regulation of antagonistb lnding to putative muscarinic subtypes．J.Pharmacol.Exp.Ther.237:411-418 、1986。 m2レセプターに結合する化合物について選択率の程度を決定するために、m1レ セプターに対するKi値を、m2レセプターに対するKi値で割った。より高い比は、 m2ムスカリン様レセプターの結合に対するより高い選択率を示す。m4の選択率を 決定するために、類似の計算がなされる。微量透析方法 以下の手順を使用し、化合物がm2アンタゴニストとして機能することを示す。 外科手術：これらの研究のために、雄のSprague-Dawleyラット（250g〜350g） をペントバルビタールナトリウム（54mg/kg、ip）で麻酔し、そしてKopf脳定位 固定装置上に配置した。頭蓋骨を露出させ、そしてブレグマの前方0.2mmおよび 側方3.0mmの位置で硬膜まで貫通穿孔した。これらの座標で、ガイドカニューレ を、穿孔された開口部を通して硬膜の外部エッジに配置し、垂直に2.5mmの深さ まで降ろし、そして歯科用セメントで骨ねじ（bone screw）に耐久的に固定した 。外科手術後、ラットにアンピシリン（40mg/kg、ip）を与え、そして個別に改 造ケージに収容した。微量透析手順に着手する前に、約３〜７日の回復期間を与 えた。 微量透析：インビボ微量透析を行うために使用したすべての機器および器械を 、Bioanalytical Systems，Inc．（BAS）から入手した。微量透析手順は、細い 針状の灌流可能なプローブ（CMA/12,3mm×0.5mm）をガイドカニューレを通して ガイドの端部を越えて線条体中に３mmの深さに挿入することを包含した。このプ ロー ブをあらかじめ、微量注入ポンプ（CMA-/100）にチューブで連結した。ラットを 捕らえ、つなぎとめ、そしてプローブ挿入後、敷わら材料（litter materlal） ならびに食餌および水の摂取口（access）を備えた、大きく、透明なプレキシガ ラス製ボウル中に置いた。pH7.4の、5.5mMのグルコース、0.2mMのL-アスコルビ ン酸および１μMのネオスチグミンブロミドを含有するリンガー緩衝液（NaCl 14 7mM; KCl 3.0mM; CaCl₂ 1.2mM; MgCl₂ 1.0mM）で、プローブを２μl/分で灌流し た。安定なベースライン読みとりを達成するために、画分の採取前90分間微量透 析を行った。低温コレクター（CMA/170または200）を用いて、画分（20μl）を ３時間にわたり10分間隔で得た。４〜５つのベースライン画分を収集し、その後 、試験されるべき薬物または薬物の組合せを動物に投与した。採取完了時、ラッ トをそれぞれ剖検して、プローブ配置の正確さを決定した。 アセチルコリン（ACh）分析：微量透析液の採取したサンプル中のACh濃度を、 HPLC/電気化学的検出を使用して決定した。高分子分析用HPLCカラム（BAS，MF-6 150）にサンプルを自動注入（Waters 712 Refrigerated Sample Processor）し 、そして50mM Na₂HPO₄（pH8.5）で溶出した。細菌増殖を防ぐために、Kathon CG 試薬（0.005%）（BAS）を移動相に含ませた。次いで、分離したAChおよびコリン を含む分析カラムからの溶出液を直ちに、カラム出口に取り付けた固定酵素反応 器カートリッジ（BAS、MF-6151）に通した。この反応器は、高分子骨格に共有結 合したアセチルコリンエステラーゼおよびコリンオキシダーゼの両方を含んでい た。AChおよびコリンに対するこれらの酵素の作用の結果、化学量論的収量の過 酸化水素を得た。過酸化水素は、白金電極を備えたWaters 460検出器を用い、50 0ミリボルトの作用電圧で電気化学的に検出された。ミクロチャンネル IEEEボー ドを備えたIBM Model 70コンピューターを用い、データ取り込みを行った。「Ma xima」クロマトグラフィーソフトウエア（Waters Corporation）を用い、ピーク の積分および定量を達成した。サンプル当たりの総走査時間は、１ml/分の流速 で11分であった。アセチルコリンおよびコリンに対する保持時間は、それぞれ6. 5分および7.8分であった。クロマトグラフィーの間、検出器の感度の起こり得る 変化をモニターしそして校正するために、各サンプル列（queue）の最初、中間 および最後に、ACh標準物を含ませた。 AChレベルの増加は、シナプス前m2レセプター拮抗作用と一致する。 式Ｉの好ましい化合物について、m1、2、およびm4レセプターへのKi結合につ いて以下の値が見出され、そして選択率比が計算された： 式Ｉに従う他の化合物が試験され、以下の結果の範囲を有した： m1レセプターへのKi結合、nM：2.3〜2227（＞10000までの未測定値を有する） 。 m2レセプターへのKi結合、nM：0.44〜583（＞4300までの未測定値を有する） 。 m4レセプターへのKi結合、nM：0.96〜1332.5（＞3000までの未測定値を有する ）。 選択率比： m2選択率比： mlについてのKi／m2についてのKi：0.3〜22.７（いかなる未測定のKi値も考慮 しない）。 m4選択率比： m4についてのKi／m2についてのKi：0.3〜6.9（いかなる未測定のKi値も考慮し ない）。 アセチルコリンエステラーゼインヒビターと組み合わせた式Ｉの化合物は、AC h放出において影響を有する。従って、本発明はまた、式Ｉの化合物を、任意の 他のアセチルコリンエステラーゼインヒビター（E-2020（Eisai Phramaceutical から入手可能）およびヘプチルフィソスティグミンが挙げられるが、これらに限 定されない）と組み合わせて投与することに関する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 409/14 ２１１ Ｃ０７Ｄ 409/14 ２１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ， ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，Ｋ Ｒ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，Ｕ Ａ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 グリーン，マイケル ジェイ. アメリカ合衆国 カリフォルニア 92024, エンシニタス，ランチョ エンシニタス ドライブ 1146

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．以下の構造式を有する化合物 または、その薬学的に受容可能な塩、エステルまたは溶媒和化合物であって、こ こで、 Ｘは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＣＯ−、−Ｃ（ＯＲ⁷ ）₂−、−ＣＨ₂−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ₂−、−ＣＨ（ Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−、−Ｃ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）₂−、−ＣＯＮＲ¹⁷−、−Ｎ Ｒ¹⁷ＣＯ−、−ＳＯ₂ＮＲ¹⁷−または−ＮＲ¹⁷ＳＯ₂−であり； Ｒは、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、 であり、 Ｒ¹は、Ｈ、−ＣＮ、−ＣＦ₃、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、 Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルケニル、Ｃ₃−Ｃ₆アルケニル、−ＣＯＲ¹⁵、−ＣＯＯ（Ｃ₁ −Ｃ₆アルキル）、−ＣＯＯ（アリール）、−ＣＯＯ（ヘテロアリール）、− ＣＯＯ（（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）アリール）、−ＣＯＯ（（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）ヘ テロアリール）、−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）アリール、−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）ヘ テロアリール、または−ＣＯＮ（Ｒ¹³）₂であり； Ｒ²は、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルケニル、ｔ−ブトキシ カルボニルまたは であり； Ｒ³およびＲ⁴は、Ｈ、ハロ、−ＣＦ₃、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキ シ、および−ＯＨからなる群から独立して選択され； Ｒ⁵およびＲ⁶は、Ｈ，Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、−ＣＦ₃、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、− ＯＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル、Ｒ¹³ＣＯ ＮＨ−、Ｒ¹⁴ＯＣＯＮＨ−、Ｒ¹³ＮＨＣＯＮＨ−、およびＮＨ₂ＣＯＮＲ¹³から なる群から独立して選択され、 Ｒ⁷は、Ｈおよびアルキルからなる群から独立して選択され、ただしＲ⁷基の両 方はＨではない；あるいは２つのＲ⁷基は結合して、−（ＣＨ₂）_p−を形成し得 る（ここで、ｐは２から４の整数である）； Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、およびＲ¹²は、Ｈ、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁− Ｃ₆アルコキシ、ベンジルオキシ、−ＮＯ₂または−Ｎ（Ｒ¹⁴）によって置換され たベンジルオキシ、ハロＣ₁−Ｃ₆アルキル、ポリハロＣ₁−Ｃ₆アルキル、−ＮＯ₂ 、−ＣＮ、−ＳＯ₂、−ＯＨ、−ＮＨ₂、−Ｎ（Ｒ¹⁴）₂、−ＨＣＯ、ポリハロＣ₁ −Ｃ₆アルコキシ、アシルオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）₃Ｓｉ−（Ｃ₁−Ｃ₆ア ルキル）ＳＯ_0-2−アリールスルホニル、ヘテロアリールースルホニル、アシル 、（Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ）ＣＯ−、−ＯＣＯＮ（Ｒ¹⁴）Ｈ₂、−ＮＨＣＯＯ−（ Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＮＨＣＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、フェニル、ヒドロキ シ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、またはモルホリノからなる群から独立して選択される ； Ｒ¹³は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₆アル キル）ＣＯＯＲ¹⁵、アリール、ヘテロアリール、−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）アリー ル、−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）ヘテロアリール、およびアダマンチルからなる群か ら独立して選択される； Ｒ¹⁴は、ＨおよびＣ₁−Ｃ₆アルキルからなる群から独立して選択される； Ｒ¹⁵は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆シクロアルキル、アリール、また はヘテロアリールである； Ｒ¹⁶は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、−ＣＯＲ¹⁵、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル 、（Ｒ¹⁴）₂ＮＣＯ−、または−ＳＯ_1-2Ｒ¹⁵であり；そして Ｒ¹⁷は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、アリール、またはヘテロアリールである。 ２．以下の式によって表される化合物からなる群から選択される、請求項１に記 載の化合物： ここで、Ｒ、Ｘ、Ｒ¹、Ｒ²、およびＲ⁵は、以下の表に規定される通りである： ３．薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせられた、単独またはアセチルコリ ンエステラーゼインヒビターとの組み合わせの、請求項１または２のいずれかに 記載されるような化合物を含む薬学的組成物。 ４．認識障害または神経変性障害を処置するためのキットであって、該キットは 、組み合わせて使用される、薬学的化合物を含む、単一のパッケージ中の別個の 容器を含み、ここで該容器の１つは、アセチルコリンの放出を増強する、請求項 １または２のいずれか１項に記載の化合物を含み、そして該別個の容器は、アセ チ ルコリンエステラーゼインヒビターを含み、該化合物およびインヒビターは、そ れぞれ、薬学的に受容可能なキャリア中にあり、かつ該化合物およびインヒビタ ーは、それらの組み合わせ量が有効量である、キット。