DE60224221T2 - Aminotetralinderivate, antagonisten von muscarinrezeptoren - Google Patents

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Description

  • Diese Erfindung betrifft Aminotetralinderivate der allgemeinen Formel
    Figure 00010001
    wobei
    R1 die Bedeutung (C1-6)-Alkyl hat;
    R2 die Bedeutung Halogen oder -OR' hat;
    R3 die Bedeutung Wasserstoff oder -OR' hat;
    R' die Bedeutung Wasserstoff, (C1-6)-Alkyl oder -SO2R'' hat;
    R'' die Bedeutung (C1-6)-Alkyl, Halogenalkyl, Aryl oder Heteroaryl hat,
    wobei die Aryl- oder Heteroarylreste gegebenenfalls mit einem Rest aus: (C1-6)-Alkyl, Halogen, Halogen(C1-6)-alkyl, Cyano, Nitro, (C1-6)-Alkylsulfonyl und (C1-6)-Alkylsulfonylamino substituiert sind;
    R4 die Bedeutung (C1-6)-Alkyl, Aryl, Heterocyclyl oder Heteroaryl hat,
    wobei die Aryl-, Heterocyclyl- oder Heteroarylreste gegebenenfalls mit einem oder zwei der Reste, ausgewählt aus: (C1-6)-Alkyl, Halogen, Halogen(C1-6)-alkyl, (C1-6)-Alkoxy, Cyano, Amino, Mono- oder Di(C1-6)-alkylamino, Nitro, (C1-6)-Alkylsulfonyl, (C1-6)-Alkylcarbonyl, Harnstoff, (C1- 6)-Alkylcarbonylamino, (C1-6)-Alkylsulfonylamino, (C1-6)-Alkylaminosulfonyl, (C1-6)-Alkoxycarbonyl, Heterocyclyl und Heteroaryl, substituiert sind,
    oder -NR5R6; und
    R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-6)-Alkyl, Aryl oder Heterocyclyl sind; wobei die Aryl- oder Heterocyclylreste gegebenenfalls mit (C1-6)-Alkyl, Halogen, Halogen(C1-6)-alkyl, Cyano, (C1-6)-Alkoxy oder (C1-6)-Alkylsulfonyl substituiert sind; und
    „Aryl” den einwertigen aromatischen carbocyclischen Rest, bestehend aus einem einzelnen Ring oder einem oder mehreren kondensierten Ringen, von denen mindestens ein Ring ein Aromat ist, bezeichnet,
    oder einzelne Isomere, racemische oder nicht-racemische Gemische von Isomeren oder pharmazeutisch verträgliche Salze oder Solvate hiervon.
  • Es wurde überraschend festgestellt, dass die Verbindungen der Formel I M2/M3-selektive Muskarinrezeptorantagonisten sind.
  • Acetylcholin (Ach) ist der prinzipielle Transmitter des parasympathetischen Nervensystems. Die physiologischen Wirkungen von Ach werden durch die Aktivierung von entweder Nikotin- oder Muskarinrezeptoren bewirkt. Beide dieser Rezeptorklassen sind heterogen: z. B. die Muskarinrezeptorfamilie umfasst fünf Unterarten (M1, M2, M3, M4 und M5), wobei jede durch unterschiedliche Gene kodiert ist und einzigartige Pharmakologie und Verteilung aufweist.
  • Fast alle glatten Muskelgewebe exprimieren sowohl M2 als auch M3 Muskarinrezeptoren, die beide eine funktionelle Rolle spielen. M2 Rezeptoren übertreffen die M3 Rezeptoren zahlenmäßig im Verhältnis von etwa 4 zu 1. Im Allgemeinen vermitteln M3 Rezeptoren direkte kontraktile Wirkungen von Acetylcholin im größten Teil der glatten Muskelgewebe. M2 Rezeptoren bewirken andererseits die Kontraktion der glatten Muskulatur indirekt durch Hemmen der sympathetisch (β-Adrenorezeptor)-bewirkten Relaxation.
  • Verbindungen, die als Antagonisten von Muskarinrezeptoren dienen, wurden zur Behandlung mehrerer Erkrankungen, welche im Zusammenhang mit unpassender Funktion der glatten Muskulatur stehen, sowie bei der Behandlung von kognitiven und neurodegenerativen Störungen, wie Alzheimer-Krankheit, verwendet. Bis vor kurzen waren die meisten dieser Verbindungen nicht selektiv für die verschiedenen Muskarinrezeptorunterarten, was zu unangenehmen anti-cholinergischen Nebenwirkungen, wie trockenen Mund, Verstopfung, Schleiersehen oder Tachiekardie, führt. Die häufigste dieser Nebenwirkungen ist trockener Mund, der sich aus der Muskarinrezeptorblockade in der Speicheldrüse ergibt. Von vor kurzem entwickelten M2 oder M3 spezifischen Antagonisten wurde gezeigt, dass sie verringerte Nebenwirkungen aufweisen. Ein Beweis legt nahe, dass mechanistisch eine gleichzeitige Blockade von M2 und M3 Rezeptoren bei der Behandlung von Erkrankungen therapeutisch wirksam sein könnte, die im Zusammenhang mit einer Fehlfunktion der glatten Muskulatur stehen.
  • Zusätzlich sind Muskarinrezeptorantagonisten eine Ersttherapie (front-line therapie) als bronchienerweiternde Mittel bei chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD). Es wird angenommen, dass die Wirksamkeit dieser Gruppe von Molekülen durch den Antagonismus des natürlichen Transmitters (Acetylcholin) an M3 Rezeptoren auf der glatten Atemwegsmuskulatur vermittelt wird, und es kann ein zusätzlicher Vorteil bei COPD durch die Hemmung der Schleimabsonderung bestehen, die ebenfalls durch M3 Rezeptoren bewirkt werden kann. Das gegenwärtige Standardantimuscarinicum für die Behandlung von COPD ist Ipratropium (Atrovent), das durch ein Aerosol viermal täglich verabreicht wird. Vor kurzem wurde Tiotropium (Spiriva) von Boehringer-Ingelheim als Muskarinantagonist der zweiten Generation entwickelt, und es wird erwartet, dass es 2002 auf den Markt kommt (in Zusammenarbeit mit Pfizer). Tiotropium wird ebenfalls durch ein Aerosol verabreicht, weist aber eine langsame Ablösegeschwindigkeit von dem M3 Rezeptor auf, und bewirkt als Ergebnis eine verlängerte Brochienerweiterung. Tiotropium wird einmal täglich verabreicht. Obwohl Tiotropium hohe Affinität für alle Muskarinrezeptorunterarten aufweist, ist es eine quaternäre Ammoniumverbindung, die schlecht absorbiert wird.
  • Wenige M2/M3 selektive Antagonisten wurden entwickelt. Die vorliegende Erfindung erfüllt diesen Bedarf durch Bereitstellen dieser Arten von Antagonisten, die zur Behandlung von Erkrankungen geeignet sind, die mit einer unpassenden Funktion der glatten Muskulatur und Atemerkrankungen im Zusammenhang stehen.
  • Ähnliche Verbindungen des Stands der Technik sind folgende:
    WO 01/90082 betrifft substituierte 1-Aminoalkyllactame und ihre Verwendung als Muskarinrezeptorantagonisten.
  • WO 98/01425 betrifft 1,4-disubstituierte Piperidine und ihre Verwendung als Mukarinantagonisten.
  • WO 98/00412 betrifft di-N-substituierte Piperazine oder 1,4-disubstituierte Piperidine und ihre Verwendung als Muskarinantagonisten.
  • EP 0 532 456 A1 betrifft 1-Acylpiperidine und ihre Verwendung als Substanz P Antagonisten.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Aminotetralinderivate, verbundene einzelne Isomere, racemische oder nicht-racemische Gemische von Isomeren, pharmazeutisch verträgliche Salze oder Hydrate davon, die insbesondere als M2/M3 selektive Muskarinrezeptorantagonisten geeignet sind. Die Erfindung betrifft weiter pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine therapeutisch wirksame Menge mindestens einer Verbindung der Formel I oder einzelne Isomere, racemische oder nicht-racemische Gemische von Isomeren, pharmazeutisch verträgliche Salze oder Solvate davon, im Gemisch mit mindestens einem verträglichen Träger enthalten. Vorzugsweise sind die Arzneimittel zur Verabreichung an einen Patienten mit einer Erkrankung geeignet, die durch Behandlung mit einem M2/M3 Muskarinrezeptorantagonisten gelindert wird.
  • In einem anderen Gesichtspunkt betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, wobei das Verfahren Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel d umfasst:
    Figure 00040001
    wobei R1, R2 und R3 die vorstehend beschriebene Bedeutung haben,
    mit einer Verbindung der Formel R4C(O)L, wobei L eine Abgangsgruppe ist und R4 die vorstehend beschriebene Bedeutung hat,
    wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 00040002
    erhalten wird, wobei R1, R2, R3 und R4 die vorstehend beschriebene Bedeutung haben.
  • In einem anderen Gesichtspunkt betrifft diese Erfindung die Verwendung von Verbindungen der Formel I zur Behandlung eines Patienten mit einer Erkrankung, die durch Behandlung mit einem M2 und M3 Muskarinrezeptorantagonisten gelindert wird. Insbesondere weist der Patient eine Erkrankung auf, welche im Zusammenhang mit einer Fehlfunktion der glatten Muskulatur steht, umfassend vorzugsweise Erkrankungen des Genitourinaltrakts, Gastrointestinaltrakts oder Erkrankungen des respiratorischen Trakts; stärker bevorzugt Krankheiten des Genitourinaltrakts, wie überaktive Blase oder Detrusor-Hyperaktivität und ihre Symptome, wie symptomatisch manifestierte Veränderungen, wie Harndrang, häufiges Wasserlassen, verminderte Blasenkapazität, Inkontinenzphasen und dgl.; urodynamisch manifestierte Veränderungen, wie Veränderung in der Blasenkapazität, Blasenentleerungs-Schwelle, instabile Blasenkontraktionen, Sphinkterspasmen und dgl.; und üblicherweise manifestierte Symptome bei Detrusor-Hyperreflexie (neurogene Blase) bei Zuständen, wie Verschluss des Ausgangs, Insuffizienz des Ausgangs, pelvische Hypersensibilität, oder bei idiopathischen Zuständen, wie Detrusor-Instabilität, und dgl. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform umfasst die Erkrankung respiratorische Zustände, wie Allergien und Asthma. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform umfasst die Erkrankung gastrointestinale Zustände.
  • Wenn nicht anders angegeben, weisen die folgenden Begriffe, die in dieser Anmeldung, einschließlich der Beschreibung und den Patentansprüchen, verwendet werden, die nachstehend aufgeführten Definitionen auf. Es muss angemerkt werden, dass, wie in der Beschreibung und den anhängenden Patentansprüchen verwendet, die einzelnen Formen „ein", „eine" und „die" mehrere Bezugnahmen einschließen, wenn es der Zusammenhang nicht anders deutlich festlegt.
  • „(C1-6)-Alkyl" bedeutet den einwertigen linearen oder verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit einem bis einschließlich sechs Kohlenstoffatomen, wenn nicht anders angegeben. Beispiele der Alkylreste schließen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 1-Ethylpropyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl ein.
  • „Aryl" bedeutet den einwertigen aromatischen carbocyclischen Rest, der aus einem einzelnen Ring oder einem oder mehreren kondensierten Ringen besteht, wobei mindestens ein Ring ein Aromat ist, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren, vorzugsweise einem oder zwei, Substituenten, ausgewählt aus Hydroxy, Cyano, (C1-6)-Alkyl, (C1-6)-Alkoxy, Halogenalkoxy, Alkylthio, Halogen, Halogenalkyl, Hydroxyalkyl, Nitro, Cyano, Alkoxycarbonyl, Amino, Alkylamino, Alkylsulfonyl, Alkylcarbonyl, Arylsulfonyl, Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, Alkylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino, Alkylaminocarbonyl, Arylcarbonylamino, Heterocyclyl, Heteroaryl und Harnstoff, substituiert sein kann, wenn nicht anders angegeben. In einer anderen Ausführungsform können zwei benachbarte Atome des Arylrings mit einer Methylendioxy- oder Ethylendioxygruppe substituiert sein. Beispiele der Arylreste schließen Phenyl, Naphthyl, Biphenyl, Indanyl, Anthrachinolyl, tert-Butyl-phenyl, 1,3-Benzodioxolyl, o-Tolyl, Trifluormethylphenyl, Methansulfonylphenyl, Harnstoffphenyl, Pyrrolidinylphenyl und Tetrazolylphenyl ein. Ein besonders bevorzugter Arylrest ist Phenyl.
  • „Heteroaryl" bedeutet den einwertigen aromatischen cyclischen Rest mit einem oder mehreren Ringen, vorzugsweise einem bis drei Ringen, mit vier bis acht Atomen pro Ring, der ein oder mehrere Heteroatome, vorzugsweise eines oder zwei, im Ring enthält (ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel), der gegebenenfalls mit einem oder mehreren, vorzugsweise einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Hydroxy, Cyano, (C1-6)-Alkyl, (C1-6)-Alkoxy, Halogenalkoxy, Alkylthio, Halogen, Halogenalkyl, Hydroxyalkyl, Nitro, Cyano, Alkoxycarbonyl, Amino, Alkylamino, Alkylcarbonyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, Alkylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino, Arylcarbonylamino und Harnstoff, substituiert ist, falls nicht anders angegeben. Beispiele der Heteroarylreste schließen Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazinyl, Pyrazolyl, Tetrazolyl, Thienyl, Furanyl, Pyridinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Benzothiopyranyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzopyranyl, Indazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Naphthyridinyl und Benzolsulfonyl-thienyl ein.
  • „Heterocyclyl" bedeutet den einwertigen gesättigten cyclischen Rest, der aus einem oder mehreren Ringen, vorzugsweise einem bis zwei Ringen, mit drei bis acht Atomen pro Ring besteht, der ein oder mehrere Ringheteroatome (ausgewählt aus N, O oder S(O)0-2) enthält und der gegebenenfalls mit einem oder mehreren, vorzugsweise einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Hydroxy, Oxo, Cyano, (C1-6)-Alkyl, (C1-6)-Alkoxy, Halogenalkoxy, Alkylthio, Halogen, Halogenalkyl, Hydroxyalkyl, Nitro, Cyano, Alkoxycarbonyl, Amino, Alkylamino, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, Alkylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino, Arylcarbonylamino und Harnstoff, substituiert ist, wenn nicht anders angegeben. Beispiele der heterocyclischen Reste schließen Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl, Thiomorpholinyl, 2-Oxopyrrolidinyl, 3,5-Dimethylpiperazinyl, 4-Methylpiperazin-1-yl und 1-Methylpiperidin-4-yl ein.
  • „Halogen(C1-6)-alkyl" bedeutet den Alkylrest, wie hier definiert, der an einer beliebigen Stellung mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert ist, wie hier definiert. Beispiele der Halogenalkylreste schließen 1,2-Difluorpropyl, 1,2-Dichlorpropyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl und 2,2,2-Trichlorethyl ein.
  • „Halogen" bedeutet den Rest Fluor, Brom, Chlor und/oder Iod.
  • „Gegebenenfalls" oder „gegebenenfalls vorhanden" bedeutet, dass das nachfolgend beschriebene Ereignis oder der Umstand nicht auftreten muss, und dass die Beschreibung Fälle, in denen das Ereignis oder der Umstand auftritt, und Fälle einschließt, in denen er es nicht tut. Zum Beispiel bedeutet „gegebenenfalls vorhandene Bindung", dass die Bindung vorhanden sein kann oder nicht, und dass die Beschreibung Einfach-, Doppel- oder Dreifachbindungen einschließt.
  • „Abgangsgruppe" bedeutet die Gruppe in der Bedeutung, die herkömmlich mit ihr in der organischen Synthesechemie verbunden ist, d. h. ein Atom oder eine Gruppe, die unter Alkylierungsbedingungen ersetzbar ist. Beispiele der Abgangsgruppen schließen Halogen, Alkyl- oder Arylsulfonyloxy, wie Methansulfonyloxy, Ethansulfonyloxy, Thiomethyl, Benzolsulfonyloxy, Tosyloxy und Thienyloxy, Dihalogenphosphinoyloxy, gegebenenfalls substituiertes Benzyloxy, Isopropyloxy und Acyloxy ein.
  • „Schutzgruppe" oder „schützende Gruppe" bedeutet die Gruppe, die selektiv eine reaktive Stelle in einer multifunktionellen Verbindung blockiert, so dass eine chemische Reaktion selektiv an einer anderen nicht geschützten reaktiven Stelle durchgeführt werden kann, in der Bedeutung, die herkömmlich in der Synthesechemie damit in Verbindung gebracht wird. Bestimmte Verfahren der Erfindung basieren auf Schutzgruppen zum Blockieren der reaktiven Sauerstoffatome, die in den Umsetzungsteilnehmern vorhanden sind. Hinnehmbare Schutz gruppen für alkoholische oder phenolische Hydroxylgruppen, die nacheinander und selektiv entfernt werden können, schließen Gruppen geschützt als Acetate, Halogenalkylcarbonate, Benzylether, Alkylsilylether, Heterocyclylether und Methyl- oder Alkylether und dgl. ein. Schützende oder blockierende Gruppen für Carboxylgruppen sind ähnlich zu den für Hydroxylgruppen beschriebenen, vorzugsweise tert-Butyl-, Benzyl- oder Methylester. Beispiele der Schutzgruppen sind in T. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, J. Wiley, 2. Ausg. 1991, und Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Band 1–8 (J. Wiley and Sons 1971–1996) zu finden.
  • „Aminoschutzgruppe" bedeutet die Schutzgruppe, die sich auf jene organischen Reste bezieht, die zum Schützen des Stickstoffatoms vor unerwünschten Reaktionen während der Syntheseverfahren gedacht sind, und schließt Benzyl (Bnz), Benzyloxycarbonyl (Carbobenzyloxy, Cbz), p-Methoxybenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl (Boc) und Trifluoracetyl ein. Vorzugsweise wird entweder Boc oder Cbz als Aminoschutzgruppe wegen der relativ einfachen Abspaltung verwendet, zum Beispiel durch milde Säuren im Fall von Boc, z. B. Trifluoressigsäure oder Salzsäure in Ethylacetat; oder durch katalytische Hydrierung im Fall von Cbz.
  • „Schutzgruppenabspaltung" oder „Abspalten einer Schutzgruppe bedeutet das Verfahren, wobei eine Schutzgruppe entfernt wird, nachdem die selektive Umsetzung beendet ist. Bestimmte Schutzgruppen können gegenüber anderen durch ihre bequeme Handhabung oder relativ leichte Abspaltung bevorzugt sein. Reagenzien zum Abspalten einer Schutzgruppe für geschützte Hydroxyl- oder Carboxylgruppen schließen Kalium- oder Natriumcarbonate, Lithiumhydroxid in alkoholischen Lösungen, Zink in Methanol, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Palladiumkatalysatoren oder Bortribromid ein.
  • „Isomerie" bedeutet, dass Verbindungen identische Molekülformeln aufweisen, aber sich in der Art oder Abfolge der Bindung ihrer Atome oder in der Anordnung ihrer Atome im Raum unterscheiden. Isomere, die sich in der Anordnung ihrer Atome im Raum unterscheiden, werden „Stereoisomere" genannt. Stereoisomere, die keine Spielgelbilder zueinander sind, werden „Diastereoisomere" genannt, und Stereoisomere, die nicht übereinanderlegbare Spiegelbilder sind, werden „Enantiomere" oder manchmal optische Isomere genannt. Ein Kohlenstoffatom, das an vier nicht identische Substituenten gebunden ist, wird ein „chirales Zentrum" genannt.
  • „Chirales Isomer" bedeutet eine Verbindung mit einem chiralen Zentrum. Es weist zwei enantiomere Formen mit entgegengesetzter Chiralität auf und kann entweder als einzelnes Enantiomer oder als ein Gemisch von Enantiomeren existieren. Ein Gemisch, das zwei gleiche Mengen der einzelnen enantiomeren Formeln mit entgegengesetzter Chiralität enthält, wird ein „racemisches Gemisch" genannt. Eine Verbindung, die mehr als ein chirales Zentrum aufweist, weist 2n-1 enantiomere Paare auf, wobei n die Zahl der chiralen Zentren ist. Verbindungen mit mehr als einem chiralen Zentrum können entweder als einzelnes Diastereomer oder als ein Gemisch von Diastereomeren, genannt ein „diastereomeres Gemisch" existieren. Wenn ein chirales Zentrum vorhanden ist, kann ein Stereoisomer durch die absolute Konfiguration (R oder S) des chiralen Zentrums charakterisiert sein. Die absolute Konfiguration bezieht sich auf die räumliche Anordnung der Substituenten, die an das chirale Zentrum gebunden sind. Die an das betreffende chirale Zentrum gebundenen Substituenten werden gemäß der Sequenzregel von Cahn, Ingold und Prelog eingestuft. (Cahn et al., Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn et al., Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn und Ingold, J. Chem. Soc. (London) 1951, 612; Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J., Chem. Educ. 1964, 41, 116).
  • „Geometrische Isomere" bedeutet die Diastereomere, die durch ihre gehinderte Rotation um Doppelbindungen vorhanden sind. Diese Konfigurationen werden in ihren Namen durch die Vorsätze cis und trans oder Z und E unterschieden, die angeben, dass die Reste sich auf der gleichen oder gegenüberliegenden Seite der Doppelbindung im Molekül gemäß den Cahn-Ingold-Prelog-Regeln befinden.
  • „Atrope Isomere" bedeutet die Isomere durch Vorhandensein einer eingeschränkten Rotation, die durch die Behinderung der Rotation großer Reste um eine zentrale Bindung bewirkt wird.
  • „Im Wesentlichen rein" bedeutet, dass mindestens etwa 80 mol-%, stärker bevorzugt mindestens etwa 90 mol-% und am stärksten bevorzugt mindestens etwa 95 mol-% des gewünschten Enantiomers oder Stereoisomers vorhanden ist.
  • „Pharmazeutisch verträglich” bedeutet die Substanz, die bei der Herstellung eines Arzneimittels geeignet ist, die im Allgemeinen sicher, nicht toxisch und weder biologisch noch anderfalls unerwünscht ist und schließt jene ein, die für tierärztliche, sowie humanpharmazeutische Verwendung verträglich sind.
  • „Pharmazeutisch verträgliche Salze" einer Verbindung bedeutet Salze, die pharmazeutisch verträglich sind, wie hier definiert, und die die gewünschte pharmakologische Wirksamkeit der Stammverbindung aufweisen. Solche Salze schließen ein:
    • (1) Säureadditionssalze, gebildet mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure; oder gebildet mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Benzolsulfonsäure, Benzoesäure, Camphersulfonsäure, Zitronensäure, Ethansulfonsäure, Fumarsäure, Glucoheptonsäure, Gluconsäure, Glutaminsäure, Glycolsäure, Hydroxynaphthoesäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Muconsäure, 2-Naphthalinsulfonsäure, Propionsäure, Salicylsäure, Bernsteinsäure, Dibenzoyl-L-weinsäure, Weinsäure, p-Toluolsulfonsäure, Trimethylessigsäure oder Trifluoressigsäure; oder
    • (2) Salze, gebildet wenn ein saures Proton, das in der Stammverbindung vorhanden ist, entweder durch ein Metallion, z. B. ein Alkalimetallion, ein Erdalkalimetallion oder ein Aluminiumion, ersetzt wird; oder mit einer organischen oder anorganischen Base koordiniert. Verträgliche organische Basen schließen Diethanolamin, Ethanolamin, N-Methylglycamin, Triethanolamin und Tromethamin ein. Verträgliche anorganische Basen schließen Aluminiumhydroxid, Calciumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat und Natriumhydroxid ein.
  • Die bevorzugten pharmazeutisch verträglichen Salze sind die Salze, die aus Salzsäure, Trifluoressigsäure, Dibenzoyl-L-weinsäure und Phosphorsäure gebildet werden.
  • Es sollte selbstverständlich sein, dass alle Bezugnahmen auf verträgliche Salze Lösungsmitteladditionsformen (Solvate) oder Kristallformen (polymorphe Formen), wie hier definiert, des gleichen Säureadditionssalzes einschließen.
  • „Kristallformen" (oder polymorphe Formen) bedeutet Kristallstrukturen, in denen eine Verbindung in unterschiedlichen Anordnungen der Kristallpackung kristallisieren kann, von denen alle die gleiche elementare Zusammensetzung aufweisen. Unterschiedliche Kristall formen weisen üblicherweise unterschiedliche Röntgenstreumuster, Infrarotspektren, Schmelzpunkte, Dichtehärten, Kristallgestalt, optische und elektrische Eigenschaften, Stabilität und Löslichkeit auf. Das Lösungsmittel der Umkristallisation, die Geschwindigkeit der Kristallisation, Lagertemperatur und andere Faktoren können bewirken, dass eine Kristallform vorherrschend ist.
  • „Solvate" bedeutet Lösungsmitteladditionsformen, die entweder stöchiometrische oder nicht stöchiometrische Mengen an Lösungsmittel enthalten. Einige Verbindungen weisen die Neigung auf, ein festgelegtes Molverhältnis an Lösungsmittelmolekülen im kristallinen festen Zustand einzufangen, wobei so ein Solvat gebildet wird. Wenn das Lösungsmittel Wasser ist, ist das gebildete Solvat ein Hydrat, wenn das Lösungsmittel Alkohol ist, ist das gebildete Solvat ein Alkoholat. Hydrate werden durch die Kombination von einem oder mehreren Molekülen Wasser mit einer der Substanzen gebildet, in der Wasser seinen molekularen Zustand als H2O beibehält, wobei eine solche Kombination zum Bilden eines oder mehrerer Hydrate fähig ist.
  • „Prodrug" oder „Pro-drug" bedeutet eine pharmakologisch inaktive Form einer Verbindung, die in vivo, z. B. durch biologische Flüssigkeiten oder Enzyme, durch einen Patienten nach Verabreichung in eine pharmakologisch wirksame Form der Verbindung metabolisiert werden muss, um die gewünschte pharmakologische Wirkung zu bilden. Prodrugs einer Verbindung der Formel I werden durch Modifizieren einer oder mehrerer funktioneller Gruppen, die in der Verbindung der Formel I vorhanden sind, derart hergestellt, dass die Modifizierung(en) in vivo gespalten werden können, wobei die Stammverbindung freigesetzt wird. Prodrugs schließen Verbindungen der Formel I ein, wobei eine Hydroxy-, Amino-, Sulfhydryl-, Carboxy- oder Carbonylgruppe in einer Verbindung der Formel I an einen Rest gebunden ist, der in vivo gespalten werden kann, wobei die freie Hydroxyl-, Amino-, Sulfhydryl-, Carboxy- oder Carbonylgruppe wieder gebildet wird. Beispiele der Prodrugs schließen Ester (z. B. Acetat, Dialkylaminoacetate, Formiate, Phosphate, Sulfate und Benzoatderivate) und Carbamate von funktionellen Hydroxygruppen (z. B. N,N-Dimethylcarbonyl), Ester von funktionellen Carboxylgruppen (z. B. Ethylester, Morpholinoethanolester), N-Acylderivate (z. B. N-Acetyl), N-Mannichbasen, Schiffbasen und Enaminone von funktionellen Aminogruppen, Oxime, Acetale, Ketale und Enolester von Ketonen und funktionellen Aldehydgruppen in Verbindungen der Formel I ein.
  • Das Prodrug kann vor der Absorption, während der Absorption, nach der Absorption oder an einer bestimmten Stelle metabolisiert werden. Obwohl der Metabolismus für viele Verbindungen primär in der Leber auftritt, sind fast alle anderen Gewebe und Organe, insbesondere die Lunge, in der Lage, verschiedene Grade des Metabolismus durchzuführen. Prodrugformen von Verbindungen können, zum Beispiel, zum Verbessern der Bioverfügbarkeit, Verbessern der Annahme durch den Patienten, wie durch Maskieren oder Verringern von unangenehmen Eigenschaften, wie bitterer Geschmack oder gastrointestinale Reizbarkeit, Ändern der Löslichkeit, wie für intravenöse Verwendung, Bereitstellen einer verlängerten oder verzögerten Freisetzung oder Abgabe, Verbesserung der leichten Formulierung oder zum Bereitstellen einer Abgabe der Verbindung an einer bestimmten Stelle verwendet werden. Prodrugs sind in The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, von Richard B. Silverman, Academic Press, San Diego, 1992. Kapitel 8: „Prodrugs and Drug delivery Systems", S. 352–401; Design of Prodrugs, hrsg. von H. Bundgaard, Elsevier Science, Amsterdam, 1985; Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs, hrsg. von E. B. Roche, American Pharmaceutical Association, Washington, 1977; und Drug Delivery Systems, hrsg. von R. L. Juliano, Oxford Univ. Press, Oxford, 1980, beschrieben.
  • „Patient" bedeutet Säuger und Nicht-Säuger. Säuger bedeutet jeden Vertreter der Gruppe Mammalia, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Menschen, nicht-menschliche Primaten, wie Schimpansen und andere Menschenaffen und Affenarten; Bauernhoftiere, wie Rindvieh, Pferde, Schaf, Ziegen und Schwein; Haustiere, wie Kaninchen, Hunde und Katzen; Labortiere, einschließlich Nager, Mäuse und Meerschweinchen; und dgl. Beispiele der Nicht-Säuger schließen Vögel ein.
  • „Therapeutisch wirksame Menge" bedeutet eine Menge einer Verbindung, die bei Verabreichen an einen Patienten zum Behandeln einer Erkrankung ausreichend ist, um eine solche Behandlung der Erkankung zu bewirken. Die „therapeutisch wirksame Menge" variiert abhängig von der Verbindung und dem zu behandelnden Erkrankungszustand, der Schwere der zu behandelnden Erkrankung, dem Alter und der relativen Gesundheit des Patienten, dem Weg und der Form der Verabreichung, der Einstufung des begleitenden Arztes oder Tierarztes und anderen Faktoren.
  • „Pharmakologische Wirkung", wie hier verwendet, schließt Wirkungen ein, die bei dem Patienten bewirkt werden, die den gewünschten Zweck einer Therapie erreichen. In einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet eine pharmakologische Wirkung, dass die primären Indikationen des zu behandelnden Patienten verhindert, gelindert oder verringert werden. Zum Beispiel wäre die pharmakologische Wirkung eine, die die Verhinderung, Linderung oder Verringerung der primären Indikationen bei einem behandelten Patienten ergibt. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform bedeutet die pharmakologische Wirkung, dass Krankheiten oder Symptome der primären Indikationen des zu behandelnden Patienten verhindert, gelindert oder verringert werden. Zum Beispiel ist eine pharmakologische Wirkung eine, die die Verhinderung oder Verringerung der primären Indikationen bei einem behandelten Patienten ergibt.
  • „Erkrankung" bedeutet jede Erkrankung, jeden Zustand, jedes Symptom oder jede Indikation.
  • „Behandeln” oder „Behandlung" einer Erkrankung schließt ein:
    • (1) Verhindern der Erkrankung, d. h. Bewirken, dass sich die klinischen Symptome der Erkrankung bei einem Patienten nicht entwickeln, der der Erkankung ausgesetzt oder vor dem Aussetzen ist, aber noch keine Kenntnis oder keine Symptome der Erkrankung zeigt;
    • (2) Hemmen der Erkrankung, d. h. Aufhalten der Entwicklung der Erkrankung oder ihrer klinischen Symptome; oder
    • (3) Lindern der Erkrankung, d. h. Bewirken einer temporären oder permanenten Regression der Erkrankung oder ihrer klinischen Symptome.
  • „Antagonist" bedeutet ein Molekül, wie eine Verbindung, einen Arzneistoff, einen Enzyminhibitor oder ein Hormon, das die Wirkung eines anderen Moleküls oder einer Rezeptorstelle mindert oder verhindert.
  • „Krankheiten des Genitourinaltrakts" oder „Uropathie", die austauschbar mit „Symptome des Genitourinaltrakts" verwendet werden, bedeutet die pathologischen Veränderungen im Urinaltrakt. Symptome des Urinaltrakts schließen überaktive Blase (auch als Detrusor-Hyperaktivität bekannt), Verschluss des Ausgangs, Insuffizienz des Ausgangs und pelvische Hypersensitivität ein.
  • „Überaktive Blase” oder „Detrusor-Hyperaktivität" schließt die Veränderungen, die symptomatisch als Harndrang, häufiges Wasserlassen, verminderte Blasenkapazität, Inkontinenzphasen und dgl. manifestiert werden; die Veränderungen, die urodynamisch als Veränderungen in der Blasenkapazität, Blasenentleerungs-Schwelle, instabile Blasenkontraktionen, Sphinkterspasmen manifestiert werden; und die Symptome ein, die üblicherweise in Detrusor-Hyperreflexie (neurogene Blase) bei Erkankungen, wie Verschluss des Ausgangs, Insuffizienz des Ausgangs, pelvische Hypersensitivität, oder bei idiopathischen Zuständen, wie Detrusor-Instabilität, manifestiert werden.
  • „Verschluss des Ausgangs" schließt gutartige Prostatahypertrophie (BPH), Harnröhrenverengungs-Erkrankungen, Tumore und dgl. ein. Er wird üblicherweise symptomatisch als verschließend (niedrige Fließgeschwindigkeiten, Schwierigkeiten beim Beginn des Urinierens und dgl.) oder reizend (Harndrang, suprapubischer Schmerz) manifestiert.
  • „Insuffizienz des Ausgangs" schließt Harnröhrenhypermotilität, innere Schließmuskeldefizienz oder gemischte Inkontinenz ein. Sie wird üblicherweise symptomatisch als Stressinkontinenz manifestiert.
  • „Pelvische Hypersensitivität" schließt pelvischen Schmerz, interstitielle (Zell) Zystitis, Prostadynie, Prostatitis, Vulvadynie, Urethitis, Orchidalgie und dgl. ein. Sie wird symptomatisch als Schmerz, Entzündung oder unangenehmes Gefühl im Beckenbereich manifestiert und schließt üblicherweise Symptome der überaktiven Blase ein.
  • In der Anmeldung werden die folgenden Abkürzungen mit den folgenden Bedeutungen verwendet:
    • Bnz
    Benzyl
    Boc
    tert-Butoxycarbonyl
    BPH
    gutartige Prostatahypertrophie oder gutartige Prostatahyperplasie
    DMF
    N,N-Dimethylformamid
    DMSO
    Dimethylsulfoxid
    EDCI
    1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid
    EtOAc
    Ethylacetat
    Hal
    Halogen oder Halogenid
    HOBT
    1-Hydroxybenztriazol-Hydrat
    Pro
    Schutzgruppe
    TFA
    Trifluoressigsäure
    TFAA
    Trifluoressigsäureanhydrid
    THF
    Tetrahydrofuran
  • Nomenklatur: Die Benennung und Nummerierung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird nachstehend veranschaulicht:
    Figure 00150001
    Formel I
  • Im Allgemeinen basiert die in dieser Anmeldung verwendete Nomenklatur auf AUTONOMTM, ein Computersystem vom Beilstein-Institut für die Erzeugung der systematischen IUPAC-Nomenklatur.
  • Zum Beispiel wird eine Verbindung der Formel I, in der R1 Propyl ist, R2 und R3 -OCH3 sind und R4 4-Methylpiperazin-1-yl ist, genannt:
    {4-[(6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-propyl-amino]-piperidin-1-yl}-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methanon.
  • Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen sind bestimmte Verbindungen der Formel I oder Prodrugs, einzelne Isomere, racemische oder nicht-racemische Gemische von Isomeren oder verträgliche Salze oder Solvate davon bevorzugt:
    R1 ist vorzugsweise (C1-6)-Alkyl, stärker bevorzugt Ethyl und Propyl und noch stärker bevorzugt Propyl;
    R2 ist vorzugsweise Halogen oder -OR', stärker bevorzugt Halogen oder (C1-6)-Alkoxy oder -OSO2R''.
    R3 ist vorzugsweise Wasserstoff oder -OR', stärker bevorzugt Wasserstoff oder (C1-6)-Alkoxy.
    R' ist vorzugsweise Wasserstoff, (C1-6)-Alkyl oder -SO2R'', stärker bevorzugt (C1-6)-Alkyl.
    R'' ist vorzugsweise (C1-6)-Alkyl, Halogen(C1-6)-alkyl, Aryl oder Heteroaryl, stärker bevorzugt Aryl oder Heteroaryl und noch stärker bevorzugt gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Thienyl oder Isoxazolyl.
    R4 ist (C1-6)-Alkyl, -NR5R6, Aryl, Heterocyclyl oder Heteroaryl, stärker bevorzugt Aryl, Heterocyclyl oder Heteroaryl; und noch stärker bevorzugt Phenyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Diazepanyl, Furanyl, Thienyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl oder Pyrazolyl, die alle gegebenenfalls substituiert sind.
    R5 und R6 sind unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-6)-Alkyl, Aryl oder Heterocyclyl, stärker bevorzugt (C1-6)-Alkyl oder Heterocyclyl.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließen die pharmazeutisch verträglichen Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen ein, wobei die verträglichen Salze vorzugsweise aus Salzsäure oder 2,2,2-Trifluoressigsäure gebildet werden.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist R2 -OR' und R' ist (C1-6)-Alkyl, insbesondere bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in der R2 -OR' ist und R' Methyl ist.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist R2 -OR', R' ist -SO2R'' und R'' ist (C1-6)-Alkyl, Halogen(C1-6)-alkyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei die Aryl- oder Heteroarylreste unsubstituiert oder mit einem Rest substituiert sind, ausgewählt aus (C1-6)-Alkyl, Halogen, Halogen(C1-6)-alkyl, Cyano, Nitro, (C1-6)-Alkylsulfonyl und (C1-6)-Alkylsulfonylamino.
  • Stärker bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in der R2 -OSO2R'' ist und R'' unsubstituiertes Aryl oder Aryl, substituiert mit einem Rest, ausgewählt aus (C1-6)-Alkyl, Halogen, Halogen(C1-6)-alkyl oder Cyano, ist.
  • Weiter bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in der R2 -OSO2R'' ist und R'' unsubstituiertes Heteroaryl oder Heteroaryl, substituiert mit einem Rest, ausgewählt aus (C1-6)-Alkyl, Halogen, Halogen(C1-6)-alkyl oder Cyano, ist.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist R2 Halogen.
  • Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in der R3 Wasserstoff ist. Insbesondere bevorzugt sind jene Verbindungen, in denen R3 Wasserstoff ist und R2 Halogen oder -OR' ist, wobei R' (C1-6)-Alkyl oder -SO2R'' ist.
  • Weiter bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in der R3 -OR' ist und R' (C1-6)-Alkyl ist und in der R2 -OR' ist, wobei R' (C1-6)-Alkyl ist.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist R4 (C1-6)-Alkyl.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist R4 unsubstituiertes Aryl oder Aryl, substituiert mit einem oder zwei Resten, ausgewählt aus (C1-6)-Alkyl, Halogen, Halogen(C1-6)-alkyl, (C1-6)-Alkoxy, Cyano, Amino, Mono- oder Di(C1-6)-alkylamino, Nitro, (C1-6)-Alkylsulfonyl, (C1-6)-Alkylcarbonyl, Harnstoff, (C1-6)-Alkylcarbonylamino, (C1-6)-Alkylsulfonylamino, (C1-6)-Alkylaminosulfonyl, (C1-6)-Alkoxycarbonyl, Heterocyclyl und Heteroaryl. Stärker bevorzugt ist der Arylrest Phenyl.
  • In einer weiter bevorzugten Ausführungsform ist R4 unsubstituiertes Heterocyclyl oder Heterocylyl, substituiert mit einem oder zwei Resten, ausgewählt aus (C1-6)-Alkyl, Halogen, Halogen(C1-6)-alkyl, (C1-6)-Alkoxy, Cyano, Amino, Mono- oder Di(C1-6)-alkylamino, Nitro, (C1-6)-Alkylsulfonyl, (C1-6)-Alkylcarbonyl, Harnstoff, (C1-6)-Alkylcarbonylamino, (C1-6)-Alkylsulfonylamino, (C1-6)-Alkylaminosulfonyl, (C1-6)-Alkoxycarbonyl, Heterocyclyl und Heteroaryl. Stärker bevorzugt ist der Heterocyclylrest ausgewählt aus Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl oder Diazepanyl. Ebenfalls stärker bevorzugt ist der Heterocyclylrest unsubstituiert oder substituiert mit einem oder zwei (C1-6)-Alkyl- oder (C1-6)-Alkylcarbonylresten.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist R4 unsubstituiertes Heteroaryl oder Heteroaryl, substituiert mit einem oder zwei Resten, ausgewählt aus (C1-6)-Alkyl, Halogen, Halogen(C1-6)-alkyl, (C1-6)-Alkoxy, Cyano, Amino, Mono- oder Di(C1-6)-alkylamino, Nitro, (C1-6)-Alkylsulfonyl, (C1-6)-Alkylcarbonyl, Harnstoff, (C1-6)-Alkylcarbonylamino, (C1-6)-Alkulsulfonylamino, (C1-6)-Alkylaminosulfonyl, (C1-6)-Alkoxycarbonyl, Heterocyclyl und Heteroaryl. Stärker bevorzugt ist der Heteroarylrest ausgewählt aus Furanyl, Thienyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl und Pyrazolyl. Ebenfalls bevorzugt ist der Heterocyclylrest unsubstituiert oder mit einem oder zwei (C1-6)-Alkylresten substituiert.
  • Weiter bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in der R4 -NR5R6 ist und R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-6)-Alkyl, Aryl oder Heterocyclyl sind, wobei die Aryl oder Heterocylylreste unsubstituiert oder mit (C1-6)-Alkyl, Halogen, Halogen(C1-6)-alkyl, Cyano, (C1-6)-Alkoxy oder (C1-6)-Alkylsulfonyl substituiert sind. Stärker bevorzugt sind jene Verbindungen, in denen R5 (C1-6)-Alkyl ist und R6 Wasserstoff oder (C1-6)-Alkyl ist.
  • Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in der R1 Propyl ist.
  • Beispiele der besonders bevorzugten Verbindungen oder Prodrugs, einzelnen Isomere, racemischen oder nicht-racemischen Gemische von Isomeren oder Salze oder Solvate davon schließen ein:
    {4-[(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-propyl-amino]-piperidin-1-yl}-piperazin-1-yl-methanon;
    {4-[(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-propyl-amino]-piperidin-1-yl}-morpholin-4-yl-methanon;
    {4-[(6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-propyl-amino]-piperidin-1-yl}-piperidin-4-yl-methanon;
    {[((R)-7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-propyl-amino]-piperidin-1-yl}-piperidin-4-yl-methanon;
    1-{4-[(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-propyl-amino]-piperidin-1-yl}-ethanon;
    {4-[(6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-propyl-amino]-piperidin-1-yl}-piperazin-1-yl-methanon;
    {4-[(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-propyl-amino]-piperidin-1-yl}-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methanon und
    {4-[(7-Brom-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-propyl-amino]-piperidin-1-yl)-piperidin-4-yl-methanon.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen können mit den in den veranschaulichenden gezeigten Synthesereaktionsschemata und nachstehend beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Die Ausgangssubstanzen und Reagenzien, die bei der Herstellung dieser Verbindungen verwendet werden, sind im Allgemeinen entweder von kommerziellen Lieferanten, wie Aldrich Chemical Co., erhältlich oder werden mit dem Fachmann bekannten Verfahren unter Durchführen der in den Bezugnahmen dargestellten Verfahren, wie Fieser und Fieser, Reagents for Organic Synthesis, Wiley & Sons: New York, 1991, Band 1–15; Rodd, Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Band 1–5 und Ergänzungen; und Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Band 1–40, hergestellt. Die folgenden Synthesereaktionsschemata sind nur veranschaulichend für einige Verfahren, mit denen die erfindungsgemäßen Verbindungen synthetisiert werden können, und verschiedene Abwandlungen zu diesen Synthesereaktionsschemata können vorgenommen werden und werden durch den Fachmann unter Bezugnahme auf die in dieser Patentanmeldung enthaltenen Offenbarung vorgeschlagen.
  • Die Ausgangssubstanzen und die Zwischenprodukte der Synthesereaktionsschemata können, falls gewünscht, unter Verwendung herkömmlicher Verfahren isoliert und gereinigt werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Filtration, Destillation, Kristallisation, Chromatographie und dgl. Solche Materialien können unter Verwendung herkömmlicher Verfahren, einschließlich physikalischer Konstanten und Spektraldaten, charakterisiert werden.
  • Wenn nicht anders festgelegt, finden die hier beschriebenen Umsetzungen vorzugsweise bei Atmosphärendruck über einen Temperaturbereich von etwa –78°C bis etwa 150°C, stärker bevorzugt etwa 0°C bis etwa 125°C und am stärksten bevorzugt und bequemsten bei etwa Raum (oder Umgebungs)-Temperatur, z. B. etwa 20°C, statt.
  • Schema A
  • Schema A beschreibt im Allgemeinen ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, wobei R1, R2, R3 und R4 die vorstehend beschriebene Bedeutung haben.
  • Figure 00200001
  • Eine Verbindung der Formel b, in der Pro eine Schutzgruppe ist, kann im Allgemeinen durch Koppeln eines Tetralons der Formel a mit einem geschützten Aminopipieridin unter reduktiven Aminierungsbedingungen hergestellt werden. Geeignete reduzierende Bedingungen schließen Natriumtriacetoxyborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Titanisopropoxid und Natriumcyanoborhydrid, Wasserstoff und einen Metallkatalysator und Wasserstoffübertragungsmittel, wie Cyclohexen, Ameisensäure und ihre Salze, Zink und Salzsäure, Ameisensäure oder Boransulfid, gefolgt von Behandlung mit Ameisensäure, ein. Geeignete organische Lösungsmittel für die Umsetzung schließen Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Tetrahydrofuran, Alkohole oder Ethylacetat und dgl. ein. Vorzugsweise wird die Umsetzung unter basischen Bedingugnen mit Natriumtriacetoxyborhydrid in 1,2-Dichlorethan durchgeführt. Reduktive Aminierungsverfahren sind in der chemischen Literatur beschrieben. Zum Beispiel beschreiben J. Org. Chem. 1996, 61, 3849 und Tetrahedron Letters 1996, 37, 3977 Verfahren der Verwendung von Natriumtriacetoxyborhydrid als ein Reagens für die reduktive Aminierung von Aldehyden mit einer großen Reihe von Aminen. Die Verbindung b wird weiter unter reduktiven Aminierungsbedingungen, wie hier beschrieben, mit einem Carboxaldehyd gekoppelt, wobei im Allgemeinen eine Verbindung der Formel c erhalten wird, wobei R1 die vorstehend beschriebene Bedeutung hat, wobei nach Schutzgruppenabspaltung von der Piperidingruppe unter auf dem Fachgebiet allgemein bekannten Verfahren, wie hier beschrieben, eine Verbindung der Formel d erhalten wird, die eine Acylierung mit einem Säurechlorid der Formel R4C(O)L, wobei L eine Abgangsgruppe ist und R4 die in der Zusammenfassung der Erfindung beschriebene Bedeutung hat, unter auf dem Fachgebiet allgemein bekannten Bedingungen eingehen kann, wobei im Allgemeinen eine Verbindung der Formel I erhalten wird.
  • Die herkömmlichen Ausgangssubstanzen von Schema A sind im Handel erhältlich oder sind dem Fachmann bekannt oder können ohne weiteres von ihm synthetisiert werden.
  • Verbindungen, die als Antagonisten der Muskarinrezeptoren wirken, wurden zum Behandeln mehrerer Erkrankungen, die mit unpassender Funktion der glatten Muskulatur verbunden sind, sowie bei der Behandlung von kognitiven und neurodegenerativen Erkrankungen, wie Alzheimer-Krankheit, verwendet. Bis vor kurzem waren die meisten dieser Verbindungen nicht selektiv für verschiedene Unterarten des Muskarinrezeptors, was zu unangenehmen anticholinergen Nebenwirkungen, wie trockenen Mund, Verstopfung, Schleiersehen oder Tachiekardie, führt, wobei die häufigste trockener Mund ist, der sich aus der Muskarinrezeptorblockade in der Speicheldrüse ergibt. Bei vor kurzem entwickelten M2 oder M3 spezifischen Antagonisten wurde gezeigt, dass sie verringerte Nebenwirkungen aufweisen. Beweise legen nahe, das mechanistisch die gleichzeitige Blockade von M2 und M3 Rezeptoren bei der Behandlung von Erkrankungen therapeutisch wirksam sein könnte, die im Zusammenhang mit einer Fehlfunktion der glatten Muskulatur stehen, wie Erkrankungen des Genitourinaltrakts, Erkrankungen des respiratorischen Trakts, Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts und Fehlfunktionen der glatten Muskulatur.
  • Erkrankungen des Genitourinaltrakts, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behandelbar sind, schließen insbesondere überaktive Blase oder Detrusor-Hyperaktivität und ihre Symptome, wie die Veränderungen, die symptomatisch als Harndrang, häufiges Wasserlassen, verminderte Blasenkapazität, Inkontinenzphasen und dgl. manifestiert sind; die Veränderungen, die urodynamisch als die Veränderungen in der Blasenkapazität, Blasenentleerungs-Schwelle, instabile Blasenkontraktionen, Sphinkterspasmen und dgl. manifestiert sind; und die Symptome, die üblicherweise in Detrusor-Hyperreflexie (neurogene Blase) manifestiert sind, bei Zuständen, wie Verschluss des Ausgangs. Insuffizienz des Ausgangs. pelvische Hypersensitivität, oder bei idiopathischen Zuständen, wie Detrusor-Instabilität und dgl., ein.
  • Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behandelbar sind, schließen insbesondere Reizkolon, Divertikelerkrankung, Achalasie, Gastrointestinalhypermotilitäts-Erkrankungen und Diarrhoe ein. Erkrankungen des respiratorischen Trakts, die mit erfindungsgemäßen Verbindungen behandelbar sind, schließen insbesondere chronisch obstruktive Lungenerkrankung, einschließlich chronischer, Bronchitis, Emphysem, Asthma und Lungenfibrose, ein.
  • Von Verbindungen mit Selektivität für den M2 Muskarinrezeptor wurde auch gezeigt, dass sie zur Behandlung von kognitiven und neurodegenerativen Erkrankungen, wie zum Beispiel Alzheimer-Krankheit, geeignet sind, wie in J. Med. Chem. 1993, 36, 3734–3737 beschrieben. US 6,294,554 beschreibt Muskarinantagonisten zur Behandlung von kognitiven Erkrankungen.
  • Diese und andere therapeutische Verwendungen sind, zum Beispiel, in Goodman & Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9. Ausg. 1996, McGraw-Rill, New York, Kapitel 26: 601–616; und Coleman, R. A., Pharmacological Reviews 1994, 46, 205–229 beschrieben.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Muskarinrezeptorantagonisten. Die Muskarinrezeptoraffinitität von Testverbindungen kann durch einen in vitro Rezeptorbindungsassay bestimmt werden, der ein Zellmembranpräparat aus Ovarialzellen vom chinesischen Hamster unter Exprimieren der rekombinanten menschlichen Muskarinrezeptoren (M1–M5) verwendet und im Einzelnen in Beispiel 12 beschrieben ist.
  • Die Eigenschaften als Muskarinantagonisten der Testverbindungen können mit einem in vivo Assay bestimmt werden, der die Inhibitoraktivität gegen die durch den Muskarinrezeptor bewirkte Speichelsekretion bei anästhesierten Ratten bestimmt, und wird im Einzelnen bei dem Modell der durch Oxotremorin/Pilocarpin-bewirkten Speichelbildung (OIS/PIS) bei anästhesierten Ratten, Beispiel 13 beschrieben.
  • Die Eigenschaften als Muskarinantagonisten der Testverbindungen können mit einem in vivo Assay identifiziert werden, der die Inhibitoraktivität gegen die durch den Muskarinrezeptor bewirkte Blasenkontraktion bei anästhesierten Ratten bestimmt, und wird im Einzelnen bei der Hemmung des volumeninduzierten Kontraktionsassays, Beispiel 14, beschrieben.
  • Die Eigenschaften als Muskarinantagonisten der Testverbindungen können mit einem in vivo Assay identifiziert werden, der die Inhibitoraktivität gegen die durch den Muskarinrezeptor bewirkte Blasenkontraktion und Speichelsekretion bei anästhesierten Hunden bestimmt, und ist im Einzelnen in Beispiel 15 beschrieben.
  • Die Eigenschaften als Muskarinantagonisten der Testverbindung als Mittel gegen Bronchienverengung kann mit einem in vivo assay bei anästhesierten Ratten identifiziert werden, der im Einzelnen in Beispiel 16 beschrieben ist.
  • Die vorliegende Erfindung schließt Arzneimittel ein, die mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen oder ein Prodrug, ein einzelnes Isomer, ein racemisches oder nicht-racemisches Gemisch von Isomeren oder ein verträgliches Salz oder ein Solvat davon zusammen mit mindestens einem verträglichen Träger und gegebenenfalls anderen therapeutischen und/oder prophylaktischen Bestandteilen umfasst.
  • Im Allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer therapeutisch wirksamen Menge mit jeder der akzeptierten Arten der Verabreichung für Mittel, die ähnlichen Anwendungen dienen, verabreicht. Geeignete Dosierungsbereiche sind typischerweise 1–500 mg täglich, vorzugsweise 1–100 mg täglich und am stärksten bevorzugt 1–30 mg täglich, abhängig von zahlreichen Faktoren, wie der Schwere der zu behandelnden Erkrankung, dem Alter und der relativen Gesundheit des Patienten, der Stärke der verwendeten Verbindung, dem Weg und der Form der Verabreichung, der Indikation, gegen die sich die Verabreichung richtet, und die Präferenzen und Erfahrung des einbezogenen praktischen Arztes. Der Fachmann für die Behandlung solcher Erkrankungen ist, ohne unnötiges Experimentieren und unter Verlassen auf die persönlichen Kenntnisse und die Offenbarung dieser Patentanmeldung, in der Lage, eine therapeutisch wirksame Menge der erfindungsgemäßen Verbindungen für eine bestimmte Erkrankung festzulegen. Im Allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen als pharmazeutische Formulierungen, einschließlich jener für orale (einschließlich bukkale und sublinguale), rektale, nasale, topische, pulmonäre, vaginale oder parenterale (einschließlich intramuskuläre, intraartherielle, intrathekale, subcutane und intravenöse) Verabreichung geeigneten oder in einer geeigneten Form zur Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation, verabreicht. Die bevorzugte Art der Verabreichung ist im Allgemeinen oral unter Verwendung eines passenden täglichen Dosierungsschemas, das gemäß des Grads der Beschwerden angepasst werden kann.
  • Eine Verbindung oder Verbindungen der vorliegenden Erfindung zusammen mit einem oder mehreren herkömmlichen Hilfsmitteln, Trägern oder Verdünnungsmitteln, kann in die Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen und Einheitsdosierungen gebracht werden. Die Arzneimittel und Einheitsdosierungsformen, können aus herkömmlichen Bestandteilen in herkömmlichen Anteilen, mit oder ohne zusätzliche Wirkstoffe oder Prinzipien bestehen, und die Einheitsdosierungsformen können jede geeignete wirksame Menge des Wirkstoffs enthalten, der im gleichen Umfang wie der zu verwendende beabsichtigte tägliche Dosierungsbereich ist. Die Arzneimitel können als Feststoffe, wie Tabletten oder gefüllte Kapseln, Halbfeststoffe, Pulver, Formulierungen mit verzögerter Freisetzung oder Flüssigkeiten, wie Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Elexire oder gefüllte Kapseln zur oralen Verwendung; oder in der Form von Suppositorien zur rektalen oder vaginalen Verabreichung; oder in der Form von sterilen injizierbaren Lösungen für parenterale Verabreichung verwendet werden. Formulierungen, die etwa zehn (10) Milligramm des Wirkstoffs oder breiter etwa 0,01 bis etwa einhundert (100) Milligramm pro Tablette enthalten, sind demgemäß geeignete veranschaulichende Einheitsdosierungsformen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in einer breiten Reihe von oralen Dosierungsformen zur Verabreichung formuliert werden. Die Arzneimittel und Dosierungsformen können eine Verbindung oder Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder verträgliche Salze davon als wirksamen Bestandteil umfassen. Die pharmazeutisch verträglichen Träger können entweder fest oder flüssig sein. Präparate in fester Form schließen Pulver, Tabletten, Pillen, Kapseln, Oblatenkapseln, Suppositorien und dispergierbare Granulate ein. Ein fester Träger kann eine oder mehrere Substanzen sein, die auch als Verdünnungsmittel, Geschmacksmittel, Löslichmacher, Gleitmittel, Suspendiermittel, Bindemittel, Konservierungsmittel, Tablettensprengmittel oder einkapselndes Material dienen. Bei Pulvern ist der Träger im Allgemeinen ein fein verteilter Feststoff, der ein Gemisch mit dem fein verteilten wirksamen Bestandteil ist. Bei Tabletten wird der wirksame Bestandteil im Allgemeinen mit dem Träger mit der erforderlichen Bindungskapazität in geeigneten Anteilen gemischt und zu der gewünschten Form und Größe zusammengedrückt. Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise etwa ein (1) bis etwa siebzig (70) Prozent des Wirkstoffs. Geeignete Träger schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose, Pectin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, niedrigschmelzendes Wachs, Kakaobutter und dgl. Der Begriff „Präparat" soll die Formulierung des Wirkstoffs mit einem einkapselnden Material als Träger einschließen, wobei eine Kapsel bereitgestellt wird, in der der wirksame Bestandteil, mit oder ohne Träger, durch einen Träger umgeben ist, der in Verbindung mit ihm ist. Ähnlich sind Oblatenkapseln und Lutschpastillen eingeschlossen. Tabletten, Pulver, Kapseln, Pillen, Oblatenkapseln und Lutschpastillen können als feste Formen zur oralen Verabreichung geeignet sein.
  • Andere Formen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, schließen Präparate in flüssiger Form, einschließlich Emulsionen, Sirupe, Elexiere, wässrige Lösungen, wässrige Suspensionen oder Präparate in fester Form ein, die zur Umwandlung in Präparate in flüssiger Form kurz vor der Verwendung gedacht sind. Emulsionen können in Lösungen, zum Beispiel in wässrigen Propylenglycollösungen, hergestellt werden oder können Emulgiermittel, zum Beispiel, wie Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummi arabicum, enthalten. Wässrige Lösungen können durch Lösen des wirksamen Bestandteils in Wasser und Zugabe von geeigneten Farbmitteln, Geschmacksstoffen, Stabilisatoren und Verdickungsmitteln hergestellt werden. Wässrige Suspensionen können durch Dispergieren des fein verteilten wirksamen Bestandteils in Wasser mit einem viskosen Material, wie natürliche oder synthetische Gumme, Harze, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und andere allgemein bekannte Suspendiermittel, hergestellt werden. Präparate in fester Form schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein und können zusätzlich zu dem wirksamen Bestandteil Farbmittel, Geschmacksmittel, Stabilisatoren, Puffermittel, künstliche und natürliche Süßstoffe, Dispergiermittel, Verdickungsmittel, Mittel zum Löslichmachen und dgl. enthalten.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur parenteralen Verabreichung (z. B. durch Injektion, zum Beispiel Bolusinjektion oder kontinuierliche Infusion) formuliert werden und können in Einheitsdosierungsform in Ampullen, vorgefüllten Spritzen, Infusion mit kleinem Volumen oder in Mehrdosisbehältern mit einem zugegebenen Konservierungsmittel präsentiert werden. Die Zusammensetzungen können solche Formen, wie Suspensionen. Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Trägern, zum Beispiel Lösungen in wässrigere Polyethylenglycol, annehmen. Beispiele von öligen oder nichtwässrigen Trägern, Verdünnungsmitteln, Lösungsmitteln oder Trägern schließen Propylenglycol, Polyethylenglycol, Pflanzenöle (z. B. Olivenöl) und injizierbare organische Ester (z. B. Ethyloleat) ein und können Formulierungsmittel, wie Konservierungs-, Benetzungs-, Emulgier- oder Suspendier-, Stabilisierungs- und/oder Dispergiermittel, enthalten. In einer anderen Ausführungsform kann der Wirkstoff in Pulverform sein, erhalten durch aseptische Isolierung des sterilen Feststoffs oder durch Gefriertrocknen aus einer Lösung zum Wiederauflösen vor Verwendung mit einem geeigneten Träger, z. B. sterilem, pyrogen-freiem Wasser.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für topische Verabreichung an die Epidermis als Salben, Cremes oder Lotionen oder als ein transdermales Pflaster formuliert werden. Salben und Cremes können, zum Beispiel, mit einer wässrigen oder öligen Basis unter Zugabe geeigneter Verdickungs- und/oder Geliermittel formuliert werden. Lotionen können mit einer wässrigen oder öligen Basis formuliert werden und enthalten im Allgemeinen auch ein oder mehrere Emulgiermittel, Stabilisatoren, Dispergiermittel, Suspendiermittel, Verdickungsmittel oder Farbmittel. Formulierungen, die für topische Verabreichung im Mund geeignet sind, schließen Lutschpastillen, die die Wirkstoffe in einer aromatisierten Basis, üblicherweise Saccharose und Gummi arabicum oder Traganth, umfassen; Pastillen, die den Wirkstoff in einer inerten Basis, wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Gummi arabicum, umfassen; und Mundspülungen ein, die den Wirkstoff in einem geeigneten flüssigen Träger umfassen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Verabreichung als Suppositorien formuliert werden. Ein niedrigschmelzendes Wachs, wie ein Gemisch von Fettsäureglyceriden oder Kakaobutter, wird zuerst geschmolzen, und der wirksame Bestandteil wird, zum Beispiel, durch Rühren homogen dispergiert. Das geschmolzene homogene Gemisch wird dann in Formen mit passender Größe gegossen, man läßt es abkühlen und verfestigen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für nasale Verabreichung formuliert werden. Die Lösungen oder Suspensionen werden direkt in der Nasenhöhle mit herkömmlichen Verfahren, zum Beispiel mit einer Tropfvorrichtung, Pipette oder Spray, aufgebracht. Die Formulierungen können in einer einzelnen oder Mehrdosisform bereitgestellt werden. Im letzteren Fall einer Tropfvorrichtung oder Pipette kann das durch den Patienten unter Verabreichung eines geeigneten vorher festgelegten Volumens der Lösung oder Suspension erreicht werden. Im Fall eines Sprays kann das zum Beispiel mit einer abmessenden Atomisierspraypumpe erreicht werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Aerosolverabreichung, insbesondere an den respiratorischen Trakt, formuliert werden und intranasale Verabreichung einschließen. Die Verbindung weist im Allgemeinen kleine Teilchengröße, zum Beispiel in der Größenordnung von fünf (5) Mikron oder weniger, auf. Eine solche Teilchengröße kann mit auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren, zum Beispiel durch Mikronisieren, erhalten werden. Der Wirkstoff wird in einer Druckverpackung mit einem geeigneten Treibmittel, wie einem Chlorfluorkohlenstoff (CFC), zum Beispiel Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan oder Dichlortetrafluorethan, oder Kohlendioxid oder einem anderen geeigneten Gas, bereitgestellt. Das Aerosol kann herkömmlich auch ein grenzflächenaktives Mittel, wie Lecithin, enthalten. Die Dosierung des Arzneistoffs kann durch ein Messventil gesteuert werden. In einer anderen Ausführungsform können die Wirkstoffe in der Form eines trockenen Pulvers, zum Beispiel einem Pulvergemisch der Verbindung in einer geeigneten Pulverbasis, wie Lactose, Stärke, Stärkederivate, wie Hydroxypropylmethylcellulose und Polyvinylpyrrolidin (PVP), bereitgestellt werden. Der Pulverträger bildet ein Gel in der Nasenhöhle. Die Pulverzusammensetzung kann in Einheitsdosierungsform, zum Beispiel in Kapseln oder Kartuschen aus z. B. Gelatine oder Durchdrückpackungen, aus denen das Pulver mit einem Inhalator verabreicht werden kann, präsentiert werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in transdermalen oder subcutanen Vorrichtungen zur Arzneistoffabgabe formuliert werden. Diese Abgabesysteme sind vorteilhaft, wenn eine verzögerte Freisetzung der Verbindung erforderlich ist und wenn die Einhaltung eines Behandlungsschemas durch einen Patienten entscheidend ist. Verbindungen in transdermalen Abgabesystemen werden häufig an einen an der Haut haftenden festen Träger angebracht. Die Verbindung von Interesse kann auch mit einem Mittel zum Erhöhen der Durchdringung, z. B. Azon (1-Dodecylazacycloheptan-2-on) kombiniert werden. Abgabesysteme mit verzögerter Freisetzung werden subcutan in die subdermale Schicht durch Operation oder Injektion eingefügt. Die subdermalen Implantate kapseln die Verbindung in einer lipidlöslichen Membran, z. B. Siliconkautschuk, oder einem biologisch abbaubaren Polymer, z. B. Polymilchsäure, ein.
  • Die Arzneimittel sind vorzugsweise in Einheitsdosierungsformen. In einer solchen Form wird das Präparat in Einheitsdosierungen aufgeteilt, die geeignete Mengen des wirksamen Bestandteils enthalten. Die Einheitsdosierungsform kann ein abgepacktes Präparat sein, wobei die Packung bestimmte Mengen des Präparats, wie verpackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Phiolen oder Ampullen enthält. Ebenfalls kann die Einheitsdosierungsform eine Kapsel, Tablette, Oblatenkapsel oder Lutschpastille selbst sein oder kann die geeignete Zahl von jeder davon in verpackter Form sein.
  • Andere geeignete pharmazeutische Träger und ihre Formulierungen sind in Remington, The Science and Practice of Pharmacy, hrsg. von E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19. Ausg. 1995, Easton, Pennsylvania, beschrieben. Veranschaulichende Arzneimittel, die eine erfindungsgemäße Verbindung enthalten, sind in den Beispielen 5–11 beschrieben.
  • BEISPIELE
  • Die folgenden Herstellungen und Beispiele sind zur deutlicheren Verständnis und praktischen Durchführung der vorliegenden Erfindung durch den Fachmann.
  • Beispiel 1
  • {4-[(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-propyl-amino]-piperidin-1-yl}-morpholin-4-yl-methanon
  • Schritt 1:
  • (1-Benzyl-piperidin-4-yl)-(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-amin
    Figure 00280001
  • Zu einer Lösung von 7-Methoxy-3,4-dihydro-1H-naphthalin-2-on (10 g, 56,7 mmol) und 1-Benzyl-piperidin-4-ylamin (12,7 ml., 62,4 mmol) in Dichlormethan (50 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (30 g, 141,8 mmol, 3,5 Äqu.) in einer einzelnen Portion gegeben. Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur 24 Std. durchgeführt. Der Reaktionsansatz wurde im Vakuum konzentriert und zwischen EtOAc (100 ml) und 5%igem wässr. KOH (50 ml) verteilt. Die wässrige Schicht wurde weitere zweimal mit EtOAc (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, wobei ein dunkles Öl erhalten wurde. Flashchromatographie über Kieselgel unter Elution mit 5% Methanol in Dichlormethan ergab (1-Benzyl-piperidin-4-yl)-(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-amin (19,87 g).
  • Schritt 2:
  • (1-Benzyl-piperidin-4-yl)-(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-propyl-amin
    Figure 00290001
  • Zu einer Lösung von (1-Benzyl-piperidin-4-yl)-(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-amin (19,87 g, 56,7 mmol) und Propionaldehyd (4,5 ml, 62,4 mmol) in Dichlormethan (200 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (24 g, 0,113 mol, 2 Äquiv.) in einer einzelnen Portion gegeben. Der Reaktionsansatz wurde bei Raumtemperatur 24 Std. gerührt, dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen EtOAc (75 ml) und 5%iger wässr. KOH (50 ml) verteilt. Die wässrige Phase wurde weitere zweimal mit EtOAc (2 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und über Kieselgel (10 g) konzentriert. Dieses wurde oben auf eine Flashsäule gegeben und mit 20% Hexan in Aceton eluiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und konzentriert, wobei (1-Benzyl-piperidin-4-yl)-(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-propyl-amin in Form eines klaren Öls (6,86 g) erhalten wurde.
  • Schritt 3:
  • (7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-piperidin-4-yl-propyl-amin
    Figure 00290002
  • Eine Lösung von (1-Benzyl-piperidin-4-yl)-(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-propyl-amin (6,86 g, 14,47 mmol) in absolutem Ethanol (100 ml) wurde auf eine Aufschlämmung von 20% Palladiumhydroxid/C (1,4 g) in absolutem Ethanol (10 ml) gegossen. Das Gemisch wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre in einen Parr-Schüttler bei 50 psi für 20 Std. gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und konzentriert, wobei (7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-piperidin-4-yl-propyl-amin (4,2 g) erhalten wurde.
  • Schritt 4a:
  • {4-[(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-propyl-amino]-piperidin-1-yl}-morpholin-4-yl-methanon
    Figure 00300001
  • Zu einer Lösung von (7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-piperidin-4-yl-propylamin (200 μl 0,025 M in Dichlormethan, 50 μmol) wurden 200 μl 0,25 M Lösung von Morpholin-4-carbonylchlorid in Dichlormethan und 30 μl DIEA gegeben. Man ließ die Lösung 24 Std. bei 25°C unter N2 rühren. Konzentrieren im Vakuum. Das Endprodukt wurde durch präparative RPHPLC (YMC Combiprep ODS-A Säule, 10–90% Acetonitril:Wasser (0,1 TFA)) isoliert, wobei {4-[(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-propyl-amino]-piperidin-1-yl}-morpholin-4-yl-methanon 1 (11,9 mg) erhalten wurde, [M+H]+ = 461.
  • Schritt 4b:
  • In einer anderen Ausführungsform kann eine Säure im letzten Schritt als ein Acylierungsmittel verwendet werden. 1-(4-{4-[(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-propyl-amino]-piperidin-1- carbonyl}-piperidin-1-yl)-ethanon
    Figure 00310001
  • Zu einer Lösung von (7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-piperidin-4-yl-propylamin (200 μl 0,25 M in Dimethylformamid, 50 μmol) wurden 1-Acetylpiperidin-4-carbonsäure (220 μl 0,25 M in DMF), 300 μl EDCI (0,25 M in DMF) und 220 μl HOBT (0,25 M in DMF) und 30 μl DIEA gegeben. Man ließ die Lösung 48 Std. bei 25°C unter N2 Rühren. Konzentrieren im Vakuum. Das Endprodukt wurde durch präparative RPHPLC (YMC Combiprep ODS-A Säule, 10–90% Acetonitril:Wasser (0,1% TFA)) gereinigt, wobei 1-(4-{4-[(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-propyl-amino]-piperidin-1-carbonyl}-piperidin-1-yl)-ethanon 2 (5,2 mg) erhalten wurde, [M+H]+ = 456.
  • Ähnlich wurden unter Durchführen der vorstehend in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren und unter Verwendung der geeigneten Acylierungsverbindungen in Schritt 4a oder Schritt 4b die folgenden Verbindungen hergestellt:
    {4-[(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-propyl-amino]-piperidin-1-yl}-o-tolyl-methanon 3, [M+H]+ = 421;
    Furan-2-yl-{4-[(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-propyl-amino]-piperidin-1-yl}-methanon 4, [M+H]+ = 397;
    4-[(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-propyl-amino]-piperidin-1-carbonsäure-diethylamid 5, [M+H]+ = 397;
    (3,5-Dimethyl-isoxazol-4-yl)-{4-[(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-propyl-amino]-piperidin-1-yl}-methanon 6, [M+H]+ = 426;
    (4-Methansulfonylphenyl)-{4-[(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-propyl-amino]-piperidin-1-yl}-methanon 7, [M+H]+ = 485:
    (4-{4-[(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-propyl-amino]-piperidin-1-carbonyl}-phenyl)-harnstoff 8, [M+H]+ = 465;
    1-(4-{4-[(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-propyl-amino]-piperidin-1-carbonyl}-phenyl)-pyrrolidin-2-on 9, [M+H]+ = 465;
    {4-[(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-propyl-amino]-piperidin-1-yl}-[1-(1H-tetrazol-5-yl)-phenyl]-methanon 10, [M+H]+ = 475;
    N-(4-{4-[(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-propyl-amino]-piperidin-1-carbonyl)-phenyl)-methansulfonamid 11, [M+H]+ = 500;
    4-[(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-propyl-amino]-piperidin-1-carbonsäure-methylamid 12, [M+H]+ = 360;
    4-[(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-propyl-amino]-piperidin-1-carbansäure-(4-trifluormethyl-phenyl)-amid 13, [M+H]+ = 490;
    4-[(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-propyl-amino]-piperidin-1-carbonsäure-(3-cyanophenyl)-amid 14, [M+H]+ = 447;
    1-{4-[(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-propyl-amino-piperidin-1-yl}-ethanon 15, [M+H]+ = 381;
    {4-[(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-propyl-amino]-piperidin-1-yl)-piperazin-1-yl-methanon 16, [M+H]+ = 451;
    4-[(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-propyl-amino]-piperidin-1-carbonsäure-isopropylamid 17, [M+H]+ = 424;
    4-[(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-propyl-amino]-piperidin-1-carbonsäure-dimethylamid 18, [M+H]+ = 410;
    {4-[(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-propyl-amino]-piperidin-1-yl}-piperidin-4-yl-methanon 19, [M+H]+ = 450;
    {4-[(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-propyl-amino]-piperidin-1-yl}-(1H-pyrazol-4-yl)-methanon 20, [M+H]+ = 433;
    ((3R,5S)-3,5-Dimethyl-piperazin-1-yl)-{4-[(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-propyl-amino]-piperidin-1-yl}-methanon 21, [M+H]+ = 479;
    4-[(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-propyl-amino]-piperidin-1-carbonsäure-piperidin-4-ylamid 22, [M+H]+ = 465;
    {4-[(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-propyl-amino]-piperidin-1-yl}-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methanon 23, [M+H]+ = 465;
    (1H-Imidazol-4-yl)-{4-[(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-propyl-amino]-piperidin-1-yl}-methanon 24, [M+H]+ = 433;
    [1,4]-Diazepan-1-yl-{4-[(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-propyl-amino]-piperidin-1-yl}-methanon 25, [M+H]+ = 465;
    {4-[(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-propyl-amino]-piperidin-1-yl}-(1-methyl-piperidin-4-yl)-methanon 26, [M+H]+ = 395; und
    {4-[(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-propyl-amino]-piperidin-1-yl}-piperidin-3-yl-methanon 27, [M+H]+ = 450.
  • Ähnlich wurden unter Durchführen des vorstehend in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens, aber Ersetzen von 7-Methoxy-3,4-dihydro-1H-naphthalin-2-on durch 6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-1H-naphthalin-2-on im Schritt 1 und Verwendung der geeigneten Acylierungsverbindungen im Schritt 4a oder Schritt 4b die folgenden Verbindungen hergestellt:
    {4-[(6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-propyl-amino]-piperidin-1-yl}-piperidin-4-yl-methanon 28, [M+H]+ = 480;
    {4-[(6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-propyl-amino]-piperidin-1-yl}-morpholin-4-yl-methanon 29, [M+H]+ = 482;
    {4-[(6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-propyl-amino]-piperidin-1-yl}-piperazin-1-yl-methanon 30, [M+H]+ = 481;
    4-[(6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-propyl-amino]-piperidin-1-carbonsäure-diethylamid 31, [M+H]+ = 468;
    {4-[(6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-propyl-amino]-piperidin-1-yl}-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methanon 32, [M+H]+ = 495; und
    {4-[(6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)-propyl-amino]-piperidin-1-yl}-(1-methyl-piperidin-4-yl)-methanon 33, [M+H]+ = 494.
  • Beispiel 2
  • {4-[(7-Brom-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-propyl-amino]-piperidin-1-yl}-piperidin-4-yl-methanon
  • Schritt 1:
  • 4-(7-Brom-1.2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-ylamino)-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester
    Figure 00330001
  • Zu einer Lösung von 7-Brom-3,4-dihydro-1H-naphthalin-2-on (500 mg, 2,2 mmol) und 4-Formyl-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (445 mg, 2,2 mmol) in Dichlorethan (50 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre Natriumtriacetoxyborhydrid (1,29 g, 5,55 mmol) in einer einzelnen Portion gegeben. Der Reaktionsansatz wurde bei Raumtemperatur 24 Std. gerührt. Der Reaktionsansatz wurde im Vakuum konzentriert und zwischen EtOAc (100 ml) und 5%igem wässr. KOH (50 ml) verteilt. Die wässrige Schicht wurde weitere zweimal mit EtOAc (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Flashchromatographie über Kieselgel unter Elution mit 5% Methanol/Dichlormethan ergab 4-(7-Brom-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ylamino)-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (610 mg).
  • Schritt 2:
  • 4-[(7-Brom-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-propyl-amino]-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester
    Figure 00340001
  • Zu einer Lösung von 4-(7-Brom-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-ylamino)-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (610 mg, 1,5 mmol) und Propionaldehyd (0,1 ml, 1,5 mmol) in Dichlorethan (20 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (795 mg, 3,75 mmol) in einer einzelnen Portion gegeben. Der Reaktionsansatz wurde bei Raumtemperatur 24 Std. gerührt, dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen EtOAc (75 ml) und 5%igem wässr. KOH (50 ml) verteilt. Die wässrige Phase wurde weitere zweimal mit EtOAc (2 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und über Kieselgel (10 g) konzentriert. Dieses wurde oben auf eine Flashsäule gegeben und mit 20% Hexan in Aceton eluiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und konzentriert, wobei 4-[(7-Brom-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)-propyl-amino]-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (587 mg) erhalten wurde.
  • Schritt 3:
  • (7-Brom-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-piperidin-4-yl-propyl-amin
    Figure 00350001
  • Zu einer Lösung von 4-[(7-Brom-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-propyl-amino]-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (347 g, 0,77 mmol) in Dichlormethan (30 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Trifluoressigsäure (10 ml) gegeben. Der Reaktionsansatz wurde bei Raumtemperatur 30 min gerührt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen EtOAc (50 ml) und 10%iger wässr. KOH (50 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, wobei (7-Brom-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-piperidin-4-yl-propyl-amin (203 mg) erhalten wurde.
  • Schritt 4:
  • {4-[(7-Brom-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-propyl-amino]-piperidin-1-yl}-pyrrolidin-1-yl-methanon
    Figure 00350002
  • Zu einer Lösung des (7-Brom-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-piperidin-4-yl-propyl-amins (200 μl 0,25 M in Dichlormethan, 50 μmol) wurden 220 μl einer 0,25 M Lösung von Morpholin-4-carbonylchlorid in Dichlormethan und 30 μl DIEA gegeben. Der Reaktionsansatz wurde bei 25°C 24 Std. gerührt. Konzentrieren im Vakuum. Das Endprodukt wurde durch präparative RPHPLC (YMC Combiprep ODS-A Säule, 10–90% Acetonitril:Wasser (0,1% TFA)) isoliert, wobei {4-[(7-Brom-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-propyl-amino]-piperidin-1-yl)-pyrrolidin-1-yl-methanon 34 (4,6 mg) erhalten wurde, [M+H]+= 562.
  • Ähnlich wurden unter Durchführen des vorstehend in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens, aber Ersetzen von Morpholin-4-carbonylchlorid im Schritt 4 durch die geeigneten Carbonylchloride die folgenden zusätzlichen Verbindungen hergestellt:
    {4-[(7-Brom-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-propyl-amino]-piperidin-1-yl}-piperidin-4-yl-methanon 35, [M+H]+ = 499;
    {4-[(7-Brom-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-propyl-amino]-piperidin-1-yl}-((3R,5S)-3,5-dimethyl-piperazin-1-yl)methanon 36, [M+H]+ = 606;
    4-[(7-Brom-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-propyl-amino]-piperidin-1-yl}-morpholin-4-yl-methanon 37, [M+H]+ = 478; und
    4-[(7-Brom-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-propyl-amino]-piperidin-1-carbonsäuredimethylamid 38, [M+H]+ = 543.
  • Beispiel 3
  • {4-[((R)-7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-propyl-amino]-piperidin-1-yl}-piperidin-4-yl-methanon
  • Schritt 1:
  • 4-((R)-7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-ylamino)-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester
    Figure 00360001
  • Zu einer Lösung von (R)-7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-ylamin-Hydrochlorid (6,0 g, 28,1 mmol) (hergestellt wie im französischem Patent Fr 2,653,765 beschrieben oder im Handel erhältlich) und 4-Oxo-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (6,7 g, 33,7 mmol, 1,2 Äquiv.) in Dichlorethan (200 ml) unter einer inerten Atmosphäre wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (14,9 g, 70,2 mmol, 2,5 Äquiv.) gegeben. Der Reaktionsansatz wurde bei Raumtemperatur 24 Std. gerührt, dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen EtOAc (200 ml) und 5% KOH (150 ml) verteilt. Die wässrige Schicht wurde weitere zweimal mit EtOAc (2 × 75 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert, wobei 4-((R)-7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-ylamino)-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester in Form eines gelben Öls (9,7 g) erhalten wurde.
  • Schritt 2:
  • ((R)-7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-piperidin-4-yl-propyl-amin
    Figure 00370001
  • Zu einer Lösung von 4-((R)-7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-ylamino)-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (9,7 g, 23,4 mmol) und Propionaldehyd (2,0 ml, 28,1 mmol) in Dichlorethan (150 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (10,9 mg, 51,5 mmol) in einer einzelnen Portion gegeben. Der Reaktionsansatz wurde bei Raumtemperatur 24 Std. gerührt, dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen EtOAc (175 ml) und 5%igem wässr. KOH (150 ml) verteilt. Die wässrige Phase wurde weitere zweimal mit EtOAc (2 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, wobei 10,0 g des geschützten Amins erhalten wurden, das mit Trifluoressigsäure wie hier beschrieben behandelt wurde, wobei ((R)-7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-piperidin-4-yl-propyl-amin (7,0 g) erhalten wurde.
  • Schritt 3:
  • {4-[((R)-7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-propyl-amino]-piperidin-1-yl}-piperidin-4-yl-methanon
    Figure 00370002
  • Unter einer inerten Atmosphäre wurden ((R)-7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)-piperidin-4-yl-propyl-amin (7,0 g, 23,14 mmol), Piperidin-1,4-dicarbonsäure-mono-tert-butylester (5,3 g, 23,14 mmol), EDCl (4,43 g, 23,14 mmol), HOBT (3,13 g, 23,14 mmol) und Triethylamin (65 ml, 46,3 mmol) in Dichlormethan (140 ml) kombiniert. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 48 Std. gerührt, dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in EtOAc (150 ml) aufgenommen und mit Wasser (100 ml), 1 N NaOH (30 ml) und Salzlösung (30 ml) gewaschen, dann getrocknet (MgSO4). Die Lösung wurde filtriert und konzentriert. Dieses wurde über Kieselgel unter Elution mit 20% Aceton in Hexan flashchromatographiert, wobei das geschützte Amin (10,0 g) erhalten wurde, von dem mit 10 ml Trifluoressigsäure wie hier beschrieben die Schutzgruppe abgespalten wurde, wobei {4-[((R)-7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-propyl-amino]-piperidin-1-yl}-piperidin-4-yl-methanon 39 (6,5 g) erhalten wurde, [M+H]+ = 450.
  • Beispiel 4
  • 2-Chlor-benzolsulfonsäure-7-{[1-(morpholin-4-carbonyl)-piperidin-4-yl]-propyl-amino}-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-ylester
  • Schritt 1:
  • {4-[(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-propyl-amino]-piperidin-1-yl}-morpholin-4-yl-methanon
    Figure 00380001
  • Zu einer eiskalten Lösung von (7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-piperidin-4-yl-propyl-amin (1,0 g, 3,3 mmol) und Triethylamin (0,5 ml, 3,6 mmol) unter einer inerten Atmosphäre wurde Morpholin-4-carbonylchlorid (0,4 ml, 3,5 mmol) getropft. Das Eisbad wurde entfernt und der Reaktionsansatz bei Raumtemperatur 4 Std. gerührt. Das Dichlormethan wurde zweimal mit Wasser (30 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert, wobei {4-[(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-propyl-amino]piperidin-1-yl)-morpholin-4-yl-methanon in Form eines Öls erhalten wurde (1,16 g).
  • Schritt 2:
  • {4-[(7-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-propyl-amino]-piperidin-1-yl}-morpholin-4-yl-methanon
    Figure 00380002
  • Zu einer Lösung mit –78°C von {4-[(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-propyl-amino]-piperidin-1-yl}-morpholin-4-yl-methanon (300 mg, 0,72 mmol) und Tetrabutylammoniumiodid (292 mg, 0,79 mmol) in Dichlormethan (20 ml) unter einer inerten Atmosphäre wurde Bortrichlorid (1 M, 2,5 ml, 2,5 mmol) getropft. Der Reaktionsansatz wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 2,5 Std. gerührt. Der Reaktionsansatz wurde durch langsame Zugabe von Wasser abgeschreckt und die organische Schicht abgetrennt und getrocknet (MgSO4). Diese wurde über Kieselgel (1,5 g) konzentriert und oben auf eine Flashsäule gegeben. Chromatographie unter Elution mit 30% Aceton in Hexan ergab {4-[(7-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-propyl-amino]-piperidin-1-yl}-morpholin-4-yl-methanon (128 mg).
  • Schritt 3:
  • 2-Chlor-benzolsulfonsäure-7-{[1-(morpholin-4-carbonyl)-piperidin-4-yl]-propyl-amino}-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-ylester
    Figure 00390001
  • Zu einer Lösung von {4-[(7-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-propyl-amino]-piperidin-1-yl}-morpholin-4-yl-methanon (50 μmol in 420 μl DCM) wurden 30 μl DIEA, gefolgt von 220 μl einer 0,25 M Lösung von 2-Chlorbenzolsulfonylchlorid in THF gegeben. Man ließ die Lösung 24 Std. bei 25°C unter N2 rühren. Konzentrieren im Vakuum. Das Endprodukt wurde durch präparative RPHPLC (YMC Combiprep ODS-A Säule, 10–90% Acetonitril:Wasser (0,1% TFA)) isoliert, wobei 2-Chlorbenzolsulfonsäure-7-{[1-(morpholin-4-carbonyl)-piperidin-4-yl]-propyl-amino]-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-ylester 40 (5,1 mg) erhalten wurde, [M+H]+ = 690.
  • Ähnlich unter Durchführen des vorstehend in Beispiel 4 beschriebenen Verfahrens, aber Ersetzen von 2-Chlorbenzolsulfonylchlorid durch die geeigneten Sulfonylchloride wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    2,5-Dichlor-thiophen-3-sulfonsäure-7-{[1-(morpholin-4-carbonyl)-piperidin-4-yl]-propyl-amino}-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-ylester 41, [M+H]+ = 731;
    2-Brom-benzolsulfonsäure-7-{[1-(morpholin-4-carbonyl)-piperidin-4-yl]-propyl-amino}-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-ylester 42, [M+H]+ = 735;
    2-Cyano-benzolsulfonsäure-7-{[1-(morpholin-4-carbonyl)-piperidin-4-yl]-propyl-amino}-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-ylester 43, [M+H]+ = 681; und
    3,5-Dimethyl-isoxazol-4-sulfonsäure-7-{[1-(morpholin-4-carbonyl)-piperidin-4-yl]-propyl- amino}-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-ylester 44, [M+H]+ = 675.
  • Beispiel 5
  • Zusammensetzung für orale Verabreichung
    Bestandteil % Gew./Gew.
    Wirksamer Bestandteil 20,0%
    Lactose 79,5%
    Magnesiumstearat 0,5%
  • Die Bestandteile werden gemischt und in Kapseln verteilt, die jeweils etwa 100 mg enthalten; eine Kapsel ist annähernd eine gesamte tägliche Dosis.
  • Beispiel 6
  • Zusammensetzung für orale Verabreichung
    Bestandteil % Gew./Gew.
    Wirksamer Bestandteil 20,0%
    Magnesiumstearat 0,5%
    Crosscarmelose-Natrium 2,0%
    Lactose 76,5%
    PVP(Polyvinylpyrrolidin) 1,0%
  • Die Bestandteile werden kombiniert und unter Verwendung eines Lösungsmittels, wie Methanol, granuliert. Die Formulierung wird dann getrocknet und zu Tabletten (die etwa 20 mg Wirkstoff enthalten) mit einer geeigneten Tablettiervorrichtung geformt.
  • Beispiel 7
  • Zusammensetzung für orale Verabreichung
    Bestandteil Menge
    Wirkstoff 1,0 g
    Fumarsäure 0,5 g
    Natriumchlorid 2,0 g
    Methylparaben 0,15 g
    Propylparaben 0,05 g
    Granulierter Zucker 25,5 g
    Sorbitol (70%ige Lösung) 12,85 g
    Veegum K (Vanderbilt Co.) 1,0 g
    Geschmacksstoff 0,035 ml
    Farbstoffe 0,5 mg
    Destilliertes Wasser q. s. auf 100 ml
  • Die Bestandteile werden gemischt, wobei eine Suspension zur oralen Verabreichung gebildet wird.
  • Beispiel 8
  • Parenterale Formulierung (IV)
    Bestandteil % Gew./Gew.
    Wirksamer Bestandteil 0,25 g
    Natriumchlorid q. s. für isotonische Lösung
    Wasser zur Injektion auf 100 ml
  • Der Wirkstoff wird in einer Portion Wasser zur Injektion gelöst. Eine ausreichende Menge Natriumchlorid wird dann unter Rühren zugegeben, um die Lösung isotonisch zu machen. Die Lösung wird mit dem Rest Wasser zur Injektion auf das Gewicht aufgefüllt, durch ein Membranfilter mit 0,2 Mikron filtriert und unter sterilen Bedingungen verpackt.
  • Beispiel 9
  • Suppositorienformulierung
    Bestandteil % Gew./Gew.
    Wirksamer Bestandteil 1,0%
    Polyethylenglycol 1000 74,5%
    Polyethylenglycol 4000 24,5%
  • Die Bestandteile werden auf einem Dampfbad zusammengeschmolzen und gemischt und in Formen gegossen, die 2,5 g Gesamtgewicht enthalten.
  • Beispiel 10
  • Topische Formulierung
    Bestandteile Gramm
    Wirkstoff 0,2–2
    Span 60 2
    Tween 60 2
    Mineralöl 5
    Petrolat 10
    Methylparaben 0,15
    Propylparaben 0,05
    BHA (butyliertes Hydroxyanisol) 0,01
    Wasser q. s. 100
  • Alle Bestandteile, außer Wasser, werden kombiniert und auf etwa 60°C unter Rühren erwärmt. Eine ausreichende Menge Wasser mit etwa 60°C wird dann unter kräftigem Rühren zugegeben, um die Bestandteile zu emulgieren, und Wasser wird dann q. s. zu etwa 100 g zugegeben.
  • Beispiel 11
  • Nasensprayformulierungen
  • Mehrere wässrige Suspensionen, die etwa 0,025–0,5% Wirkstoff enthalten, werden als Nasensprayformulierungen hergestellt. Die Formulierungen enthalten gegebenenfalls inaktive Bestandteile, wie, zum Beispiel, mikrokristalline Cellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Dextrose und dgl. Salzsäure kann zum Einstellen des pH-Werts zugegeben werden. Die Nasensprayformulierungen können über eine Nasenspray-Messpumpe abgegeben werden, die typischerweise etwa 50–100 Mikroliter der Formulierung pro Betätigung abgibt. Ein typisches Dosierungsschema ist 2–4 Sprühstöße alle 4–12 Stunden.
  • Beispiel 12
  • Radioliganden-Bindungsuntersuchungen
  • Die Inhibitoraktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen in vitro wurde unter Verwendung einer Abwandlung des in Hegde, S. S. et al., Br. J. Pharmacol. 1997, 120, 1409–1418 beschriebenen Verfahrens bestimmt.
  • Zellmembranen aus Ovarialzellen vom China-Hamster, die rekombinante menschliche Muskarinrezeptoren (m1–m5) exprimieren, wurden verwendet. Die Assays wurden mit dem Radioliganden [3H]N-Methylscopolamin (0,4 nM, spezifische Aktivität 84 Ci·mmol–1) in einem Endvolumen von 0,25 ml Tris-Krebs Puffer durchgeführt. Die nicht spezifische Bindung wurde mit 1 μM Atropin festgelegt. Die Assays wurden unter Verwendung des Assayverfahrens der Scintillationsannäherung durchgeführt. Konkurrenz-Verdrängungs-Kurven wurden unter Verwendung von 10 Konzentrationen der Testverbindungen erzeugt und wurden durch die iterative Kurvenanpassung an eine logistische Gleichung mit vier Parametern analysiert. pIC50-Werte (–log des IC50) wurden in pKi-Werte unter Verwendung der Cheng-Prusoff-Gleichung umgewandelt.
  • Die Muskarininhibitoraktivitäten (ausgedrückt als pKi-Werte) einiger veranschaulichender Verbindungen der Erfindung waren:
    Figure 00440001
    Figure 00450001
  • Beispiel 13
  • Modell der durch Oxotremorin/Pilocarbin-bewirkten Speichelbildung (OIS/PIS) bei anästhesierten Ratten
  • Weibliche Sprague-Dawley Ratten (Charles-River, 200–300 g) wurden mit Urethan (1,5 g/kg, sc) anästhesiert und eine Tracheotomie ausgeführt. In eine femorale Vene wurde eine Kanüle zur Arzneistoffverabreichung gelegt. Nach einer Stunde Stabilisierungszeitraum wurden die Ratten mit Methoctramin (nur für OIS) vorbehandelt, um einer durch M2 Rezeptor bewirkten Brachikardie entgegenzuwirken. Jedes Tier wurde intravenös mit einer einzelnen Dosis des Trägers oder der Bezugsverbindung dosiert. Zehn Minuten später wurden vorher abgewogene Baumwollpads in den Mund der Tiere gelegt, gefolgt von Dosieren mit Träger oder Oxotremorin (0,1 mg/kg, iv)/Pilocarpin (1 mg/kg, iv). Frische Baumwollpads wurden 5 Minuten nach Oxotremorin/Pilocarpin eingebracht und der Speichel weitere 5 Minuten gesammelt. Die Baumwollpads (5 und 10 Minuten Zeitraum) wurden dann wieder gewogen, um die Menge an während des Zeitraums von 10 Minuten abgeschiedenem Speichel zu bestimmen.
  • Alle mit Oxotremorin/Pilocarpin behandelten Gruppen wurden unter Verwendung der einfachen Varianzanalyse verglichen. Paarweise Vergleiche wurden unter Verwendung des Dunnett-Tests erstellt. Die eingestuften Daten (nicht-parametrisches Verfahren) oder tatsächlichen Stufen der Daten (parametrisches Verfahren) werden bei der Analyse abhängig von den Ergebnissen des Bartlett-Tests angewandt, der die Homogenität der Varianzen testet. Die Träger/Oxotremorin Gruppe und Träger/Pilocarpin wurde mit der Träger/Träger Gruppe unter Verwendung des Testes der Einstufungssumme von Wilkox verglichen. Eine Abschätzung des ID50 für jede Verbindung in Bezug auf das 10 minütige Gesamtabscheidungsgewicht für jedes Tier wurde erhalten. Das sigmoidale Modell ist in der Form von Resp = min + (max – min)/(1 + (Dosis/ID50)**N)wobei ID50 die Dosis ist, um die Hälfte der maximalen Reaktion zu erreichen, N der Krümmungsparameter ist und max die maximale Reaktion für die Dosisreaktionskurve ist. Die minimale Reaktion wurde im Modell bei 0 festgelegt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen waren in diesem Test wirksam.
  • Beispiel 14
  • Hemmung der durch Volumen bewirkten Kontraktionen bei Ratten
  • Die Inhibitoraktivität des Muskarinrezeptors von erfindungsgemäßen Verbindungen in vivo wurde bei Ratten unter Verwendung einer Modifizierung des in Hegde, S. S. et al., Proceedings of the 26th Annual Meeting of the International Continence Society 1996 (27.–30. August), Abstract 126 beschriebenen Verfahrens bestimmt.
  • Weibliche Sprague-Dawley Ratten wurden mit Urethan anästhesiert und zur intravenösen Verabreichung von Arzneistoffen und in einigen Fällen zur Messung des arteriellen Drucks, der Herzfrequenz und des Intrablasendrucks Instrumente angelegt. Die Wirkung der Testverbindungen auf durch Volumen bewirkte Blasenkontraktionen wurde in getrennten Gruppen von Tieren bestimmt. Durch Volumen bewirkte Blasenkontraktionen wurden durch Füllen der Blase mit Salzlösung bewirkt. Die Testverbindungen wurden intravenös auf kumulative Weise in 10 minütigen Intervallen verabreicht. Atropin (0,3 mg/kg, iv) wurde am Ende der Untersuchung als positive Kontrolle verabreicht.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen waren bei diesem Test wirksam.
  • Beispiel 15
  • Antimuskarinwirksamkeit bei anästhesierten Hunden
  • Die Inhibitoraktivität des Muskarinrezeptors der erfindungsgemäßen Verbindungen in vivo wurde bei Hunden unter Verwendung einer Modifizierung des in Newgreen, D. T. et al., J. Urol. 1996, 155 (Suppl. 5), 1156 beschriebenen Verfahrens bestimmt.
  • Weibliche Beagles (Marshall Farms, North Rose, NY) ließ man 18 Stunden vor dem Experiment fasten; Wasser wurde ad libitum erlaubt. Am Tag des Experiments wurden die Hunde anästhesiert und auf Pentobarbital (anfänglich 36 mg/kg, iv, dann 5–10 mg/kg, iv zum Aufrechterhalten) gehalten. Intravenöse Flüssigkeiten wurden dem Hund ebenfalls für den Rest des Experiments verabreicht. Die Hunde wurden künstlich über ein endotracheales Rohr mit einem Harvard Respirator (Modell 613) ventilliert. An beide femorale Venen und eine femorale Artherie wurde eine Kanüle zur Arzneistoffverabreichung bzw. Blutdruckmessung gelegt. Der Blutdruck wurde mit einem Gould-Wandler (ModellP23XL) gemessen und auf einem Gould-Recorder (Modell 3400) aufgezeichnet. Ein sublingualer Schnitt wurde durchgeführt, um den linken Unterkiefergang zu exponieren, in den dann eine Kanüle zum Sammeln des Speichels in vorher abgewogene Phiolen gelegt wurde. Die linke Speicheldrüse wurde über den Schnitt unter dem Unterkiefer freigelegt. Der chorda-linguale Nerv wurde isoliert und wies eine zu seiner Stimulation angebrachte bipolare Elektrode auf. Testreaktionen auf chorda-linguale Nervenstimulation wurden erhalten, um eine passende Anbringung der Elektrode zu bestätigen.
  • Nach vollständiger Operation wurde Physostigmin (180 μg/kg/Std., iv) (ein Cholinesteraseinhibitor) für den Rest des Experiments infundiert. Nach einer Stunde Stabilisationszeitraum wurden zwei chorda-linguale Nervenstimulationen zur Kontrolle bei 12 Hz, 10 V, 0,5 ms Dauer (Grass S48) durchgeführt. Der chorda-linguale Nerv wurde 20 Sekunden bzw. 2 Minuten mit einem Minimum eines 10 Minuten Intervalls zwischen jeder Reihe von Stimulationen stimuliert. Nachdem zwei übereinstimmende Kontrollreaktionen erhalten wurden, wurde der Träger oder die Bezugsverbindung auf kumulative Weise 3 Minuten vor jeder Stimulation des chorda-lingualen Nervs dosiert. Experimente, in denen übereinstimmende Speichelbildungsreaktionen nicht erhalten werden konnten, waren in die Analyse nicht eingeschlossen. Atropin (1,0 mg/kg, iv) wurde als positive Kontrolle am Ende der Untersuchung verabreicht.
  • Der mittlere artherielle Blutdruck wurde als diastolischer artherieller Druck + (systolischer artherieller Druck – diastolischer artherieller Druck)/3 berechnet. Die Herzfrequenz wurde aus dem Druckpuls abgeleitet. Speichel wurde in vorher abgewogenen Phiolen gesammelt und nach jedem Sammeln abgewogen, um das Volumen des abgeschiedenen Speichels zu bestimen. Die Hemmung der Reaktionen der Speicheldrüsen wurden als ein Prozentsatz der Wirkung von Atropin (1 mg/kg, iv) ausgedrückt.
  • Abschätzung von ED50:
  • Für die max % der Hemmung der Speichelbildung wurde eine Parameterabschätzung unter Verwendung eines nicht linearen gemischten Modells durchgeführt. Das Verfahren wurde unter Verwendung von PROC NLIN anfänglich und PROC MIXED iterativ implementiert. Das Verfahren nahm das folgende sigmoidale Dosis-Reaktions Modell an:
    Figure 00480001
    wobei Reaktion = max % Hemmung der Blasenkontraktion bei der Spitze, x = log10 Dosis der Behandlung und die 4 Parameter waren: log10 ED50 (μ), maximale und minimale Reaktion (Max und Min) und Krümmung (σ). Das Minimum wurde mit 0% angenommen. Das Verfahren nahm Verbindungssymmetrie für die Kovarianzstruktur an. Es war ein iteratives Kurvenanpassungsverfahren, das die Abhängigkeit zwischen mehreren Messungen aus dem gleichen Tier zählte und die gewünschten Parameter und ihre Vertrauensgrenzen durch Anpassen ihrer Fehlerberechnungen abschätzt, um innerhalb der betreffenden Korrelation zu zählen.
  • Grundlinienvergleiche:
  • Um jede Dosis mit der Grundlinienkontrolle für jede Variable zu vergleichen, wurde der Zweiwege ANOVA mit den Hauptwirkungen des Patienten und der Behandlung durchgeführt, gefolgt von einem Paar t-Test bei jedem Dosierungsniveau. Wenn die Wirkung der Gesamtbehandlung bei ANOVA nicht signifikant war (p-Wert > 0,05), wurde eine Bonferroni-Anpassung für p-Werte für den p-Wert des Paar t-Tests bei jeder Dosierung verwendet.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen waren bei diesem Test wirksam.
  • Beispiel 16
  • in vivo Antimuskarinwirksamkeit bei bronchienverengenden Assays
  • Die Antagonistenwirksamkeit wird gegen durch Methacholin bewirkte Bronchienverengung und Brachikardie beim Modell von anästhesierten Ratten unter Durchführen eines Verfahrens ähnlich zu dem von Hirose et al., J. Pharm. Exp. Ther. 2001, Band 297, 790–797 beschriebenen untersucht. Die Verbindungen werden intravenös, oral oder durch intratracheale Einträufelung vor Reiz mit intravenösem Methacholin verabreicht. Der Lungenwiderstand und die dynamische Dehnbarkeit werden als Indices der Bronchienverengung verwendet.

Claims (30)

  1. Verbindungen der allgemeinen Formel
    Figure 00500001
    wobei R1 die Bedeutung (C1-6)-Alkyl hat; R2 die Bedeutung Halogen oder -OR' hat; R3 die Bedeutung Wasserstoff oder -OR' hat; R' die Bedeutung Wasserstoff, (C1-6)-Alkyl oder -SO2R'' hat; R'' die Bedeutung (C1-6)-Alkyl, Halogen(C1-6)-alkyl, Aryl oder Heteroaryl hat, wobei die Aryl- oder Heteroarylreste gegebenenfalls mit einem Rest aus: (C1-6)-Alkyl, Halogen, Halogen(C1-6)-alkyl, Cyano, Nitro, (C1-6)-Alkylsulfonyl und (C1-6)-Alkylsulfonylamino substituiert sind; R4 die Bedeutung (C1-6)-Alkyl, Aryl, Heterocyclyl oder Heteroaryl hat, wobei die Aryl-, Heterocyclyl- oder Heteroarylreste gegebenenfalls mit einem oder zwei der Reste, ausgewählt aus: (C1-6)-Alkyl, Halogen, Halogen(C1-6)-alkyl, (C1-6)-Alkoxy, Cyano, Amino, Mono- oder Di(C1-6)-alkylamino, Nitro, (C1-6)-Alkylsulfonyl, (C1-6)-Alkylcarbonyl, Harnstoff, (C1-6)-Alkylcarbonylamino, (C1-6)-Alkylsulfonylamino, (C1-6)-Alkylaminosulfonyl, (C1-6)-Alkoxycarbonyl, Heterocyclyl und Heteroaryl, substituiert sind, oder -NR5R6; und R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-6)-Alkyl, Aryl oder Heterocyclyl sind; wobei die Aryl- oder Heterocyclylreste gegebenenfalls mit (C1-6)-Alkyl, Halogen, Halogen(C1-6)-alkyl, Cyano, (C1-6)-Alkoxy oder (C1-6)-Alkylsulfonyl substituiert sind; und „Aryl" den einwertigen aromatischen carbocyclischen Rest, bestehend aus einem einzelnen Ring, oder einem oder mehreren miteinander verbundenen Ringen, von denen mindestens ein Ring ein Aromat ist, bezeichnet, oder einzelne Isomere, ein racemisches oder nicht-racemisches Gemisch von Isomeren, oder pharmazeutisch verträgliche Salze oder Solvate hiervon.
  2. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, wobei R2 die Bedeutung -OR' hat und R' die Bedeutung (C1-6)-Alkyl hat.
  3. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 2, wobei R2 die Bedeutung -OR' hat und R' die Bedeutung Methyl hat.
  4. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, wobei R2 die Bedeutung -OR' hat, R' die Bedeutung -SO2R'' hat und R'' die Bedeutung (C1-6)-Alkyl, Halogen(C1-6)-alkyl, Aryl oder Heteroaryl hat, wobei die Aryl- oder Heteroarylreste unsubstituiert oder substituiert mit einer Gruppe, ausgewählt aus: (C1-6)-Alkyl, Halogen, Halogen(C1-6)-alkyl, Cyano, Nitro, (C1-6)-Alkylsulfonyl und (C1-6)-Alkylsulfonylamino, sind.
  5. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 4, wobei R'' ein unsubstituiertes Aryl oder ein mit einem Rest, ausgewählt aus: (C1-6)-Alkyl, Halogen, Halogen(C1-6)-alkyl oder Cyano, substituiertes Aryl ist.
  6. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 4, wobei R'' ein unsubstituiertes Heteroaryl oder ein mit einer der Gruppen, ausgewählt aus: (C1-6)-Alkyl, Halogen, Halogen(C1-6)-alkyl oder Cyano substituiertes Heteroaryl ist.
  7. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, wobei R2 die Bedeutung Halogen hat.
  8. Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei R3 die Bedeutung Wasserstoff hat.
  9. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 2 oder 3, wobei R3 die Bedeutung -OR' hat und R' die Bedeutung (C1-6)-Alkyl hat.
  10. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, wobei R4 die Bedeutung (C1-6)-Alkyl hat.
  11. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, wobei R4 ein unsubstituiertes Aryl oder ein mit einem oder zwei der Reste, ausgewählt aus: (C1-6)-Alkyl, Halogen, Halogen(C1-6)-alkyl, (C1-6)-Alkoxy, Cyano, Amino, Mono- oder Di(C1-6)-alkylamino, Nitro, (C1-6)-Alkylsulfonyl, (C1-6)-Alkylcarbonyl, Harnstoff, (C1-6)-Alkylcarbonylamino, (C1-6)-Alkylsulfonylamino, (C1-6)-Alkylaminosulfonyl, (C1-6)-Alkoxycarbonyl, Heterocyclyl und Heteroaryl, substituiertes Aryl ist.
  12. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 11, wobei Aryl die Bedeutung Phenyl hat.
  13. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, wobei R4 ein unsubstituierter Heterocyclylrest oder mit einem oder zwei der Reste, ausgewählt aus: (C1-6)-Alkyl, Halogen, Halogen(C1-6)-alkyl, (C1-6)-Alkoxy, Cyano, Amino, Mono- oder Di(C1-6)-alkylamino, Nitro, (C1-6)-Alkylsulfonyl, (C1-6)-Alkylcarbonyl, Harnstoff, (C1-6)-Alkylcarbonylamino, (C1-6)-Alkylsulfonylamino, (C1-6)-Alkylaminosulfonyl, (C1-6)-Alkoxycarbonyl, Heterocyclyl und Heteroaryl, substituierter Heterocyclylrest ist.
  14. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 13, wobei Heterocyclyl ausgewählt ist aus Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl oder Diazepanyl.
  15. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 13, wobei der Heterocyclylrest unsubstituiert oder mit einem oder zwei (C1-6)-Alkyl- oder (C1-6)-Alkylcarbonylresten substituiert ist.
  16. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, wobei R4 ein unsubstituiertes Heteroaryl oder ein mit einem oder zwei der Reste, ausgewählt aus: (C1-6)-Alkyl, Halogen, (C1-6)-Halogenalkyl, (C1-6)-Alkoxy, Cyano, Amino, Mono- oder Di(C1-6)-alkylamino, Nitro, (C1-6)-Alkylsulfonyl, (C1-6)-Alkylcarbonyl, Harnstoff, (C1-6)-Alkylcarbonylamino, (C1-6)-Alkylsulfonylamino, (C1-6)-Alkylaminosulfonyl, (C1-6)-Alkoxycarbonyl, Heterocyclyl und Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl ist.
  17. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 16, wobei Heteroaryl ausgewählt ist aus Furanyl, Thienyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl und Pyrazolyl.
  18. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 16, wobei der Heterocyclylrest unsubstituiert oder mit einem oder zwei (C1-6)-Alkylresten substituiert ist.
  19. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, wobei R4 die Bedeutung -NR5R6 hat und R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-6)-Alkyl, Aryl oder Heterocyclyl sind, wobei die Aryl- oder Heterocyclylreste unsubstituiert oder mit (C1-6)-Alkyl, Halogen, Halogen(C1-6)-alkyl, Cyano, (C1-6)-Alkoxy oder (C1-6)-Alkylsulfonyl substituiert sind.
  20. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 19, wobei R5 die Bedeutung (C1-6)-Alkyl hat und R6 die Bedeutung Wasserstoff oder (C1-6)-Alkyl hat.
  21. Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 20, wobei R1 die Bedeutung Propyl hat.
  22. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus: {4-[(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-propyl-amino]-piperidin-1-yl}-piperazin-1-yl-methanon; {4-[(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-propyl-amino]-piperidin-1-yl]- morpholin-4-yl-methanon; {4-[(6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-propyl-amino]-piperidin-1-yl}-piperidin-4-yl-methanon; {4-[((R)-7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-propyl-amino]-piperidin-1-yl}-piperidin-4-yl-methanon; 1-{4-[(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-propyl-amino]-piperidin-1-yl}-ethanon; {4-[(6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-propyl-amino]-piperidin-1-yl}-piperazin-1-yl-methanon; {4-[(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-propyl-amino]-piperidin-1-yl}-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methanon; und {4-[(7-Brom-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-propyl-amino]-piperidin-1-yl}-piperidin-4-yl-methanon.
  23. Arzneimittel, welches eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 im Gemisch mit einem verträglichen Träger beinhaltet.
  24. Arzneimittel gemäß Anspruch 23, wobei die Verbindung geeignet ist für die Verabreichung an einen Patienten mit einer Erkrankung, welche im Zusammenhang mit einer Fehlfunktion der glatten Muskulatur steht, umfassend Erkrankungen des Genitourinal- oder Gastrointestinaltrakts, oder respiratorische Zustande.
  25. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, umfassend die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 00540001
    wobei R1, R2 und R3 die Anspruch 1 beschriebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R4C(O)L, wobei L eine Abgangsgruppe ist und R4 die in Anspruch 1 beschriebene Bedeutung hat, zum Herstellen einer Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 00550001
    wobei R1, R2, R3 und R4 die in Anspruch 1 beschriebene Bedeutung haben.
  26. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 zur Verwendung in der Behandlung und Vorbeugung von Krankheiten.
  27. Verwendung einer Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Patienten mit einer Erkrankung, welche im Zusammenhang mit einer Fehlfunktion der glatten Muskulatur steht, umfassend Erkrankungen des Genitourinal- oder Gastrointestinaltrakts, oder respiratorische Zustände.
  28. Verwendung gemäß Anspruch 27, wobei die Erkrankung Krankheiten des Genitourinaltrakts umfasst.
  29. Verwendung gemäß Anspruch 28, wobei die Erkrankung umfasst: Überaktive Blase, Detrusor-Hyperaktivität, Harndrang, häufiges Wasserlassen, verminderte Blasenkapazität, Inkontinenzphasen, Veränderung in der Blasenkapazität, Blasenentleerungs-Schwelle, instabile Blasenkontraktionen, Sphinkterspasmen, Verschluss des Ausgangs, Insuffizienz des Ausgangs, pelvische Hypersensitivität, idiopathische Zustände oder Detrusor-Instabilität.
  30. Verwendung gemäß Anspruch 27, wobei die Erkrankung respiratorische Zustände umfasst.
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