JP6506694B2 - 駆虫性化合物及び組成物並びにこれらの使用方法 - Google Patents
駆虫性化合物及び組成物並びにこれらの使用方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6506694B2 JP6506694B2 JP2015544098A JP2015544098A JP6506694B2 JP 6506694 B2 JP6506694 B2 JP 6506694B2 JP 2015544098 A JP2015544098 A JP 2015544098A JP 2015544098 A JP2015544098 A JP 2015544098A JP 6506694 B2 JP6506694 B2 JP 6506694B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- haloalkyl
- another embodiment
- mmol
- substituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 C*(*)N1CCNCC1 Chemical compound C*(*)N1CCNCC1 0.000 description 11
- ZBUDNSQUWYPTSR-UHFFFAOYSA-N C=CCOc(cc1)ccc1F Chemical compound C=CCOc(cc1)ccc1F ZBUDNSQUWYPTSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLYCSAINLGEGSJ-UHFFFAOYSA-N C=CCc1cc(F)ccc1O Chemical compound C=CCc1cc(F)ccc1O HLYCSAINLGEGSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZKGZSVTFMPDFA-UHFFFAOYSA-N C=[O]CC(N(CC1)CCN1C(C(Cc1c2)Oc1ccc2C1=CC1)=O)=O Chemical compound C=[O]CC(N(CC1)CCN1C(C(Cc1c2)Oc1ccc2C1=CC1)=O)=O ZZKGZSVTFMPDFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYQDMFUFIDHYAZ-UHFFFAOYSA-N CC(CN(CC1)CCN1c1ccc(cc(cc2)F)c2n1)C(N(CC1)CCC1Nc(cc1)cc(C(F)(F)F)c1[N+]([O-])=O)=O Chemical compound CC(CN(CC1)CCN1c1ccc(cc(cc2)F)c2n1)C(N(CC1)CCC1Nc(cc1)cc(C(F)(F)F)c1[N+]([O-])=O)=O JYQDMFUFIDHYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWDPCHLAMLTNFQ-NRYGKDKESA-N CC(c(cc1)cc(cc2)c1cc2F)N(CC1)CCN1C(CO[C@H]1CC[C@H](CNc(cc2)cc(C(F)(F)F)c2[N+]([O-])=O)CC1)=O Chemical compound CC(c(cc1)cc(cc2)c1cc2F)N(CC1)CCN1C(CO[C@H]1CC[C@H](CNc(cc2)cc(C(F)(F)F)c2[N+]([O-])=O)CC1)=O SWDPCHLAMLTNFQ-NRYGKDKESA-N 0.000 description 1
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N CC1CCCCC1 Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBELCPSJZWPUED-ZNRYMDDYSA-N CCC(C)/C=C(/C(F)(F)F)\C=C/C(C)OCCN(CC)CCN(C)[C@@H](C)O Chemical compound CCC(C)/C=C(/C(F)(F)F)\C=C/C(C)OCCN(CC)CCN(C)[C@@H](C)O KBELCPSJZWPUED-ZNRYMDDYSA-N 0.000 description 1
- FDNJPXUZUHGKIL-UHFFFAOYSA-N CCC1=C(C)CC(C(N(CC2)CCN2C(CO)=O)=O)O1 Chemical compound CCC1=C(C)CC(C(N(CC2)CCN2C(CO)=O)=O)O1 FDNJPXUZUHGKIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXULSCWEGXCOQL-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCNc(cc1)cc(C(F)(F)F)c1[N+]([O-])=O Chemical compound CCCCCCCNc(cc1)cc(C(F)(F)F)c1[N+]([O-])=O YXULSCWEGXCOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCQWOFHYLZZQBO-UHFFFAOYSA-N CCCc(cc(C)cc1)c1OCCNC(C=O)=O Chemical compound CCCc(cc(C)cc1)c1OCCNC(C=O)=O KCQWOFHYLZZQBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWZFULPEVHKEKS-UHFFFAOYSA-N CCOC(C(Cl)=O)=O Chemical compound CCOC(C(Cl)=O)=O OWZFULPEVHKEKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LURCHRDYZHNMDB-UHFFFAOYSA-N CC[O](C)C(C(Cl)=O)=O Chemical compound CC[O](C)C(C(Cl)=O)=O LURCHRDYZHNMDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJHOLWBUSFAJPK-UHFFFAOYSA-N CC[O](C)C(C(NCc1cc2cc(Cl)ccc2[o]1)=O)=O Chemical compound CC[O](C)C(C(NCc1cc2cc(Cl)ccc2[o]1)=O)=O NJHOLWBUSFAJPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYGQYKCFCLVTLE-ALOJWSFFSA-N CN([C@H](CC1)CC[C@@H]1OCC(N(CC1)CCN1c(cc1)nc(cc2)c1cc2Br)=O)c(cc1)cc(C(F)(F)F)c1C#N Chemical compound CN([C@H](CC1)CC[C@@H]1OCC(N(CC1)CCN1c(cc1)nc(cc2)c1cc2Br)=O)c(cc1)cc(C(F)(F)F)c1C#N OYGQYKCFCLVTLE-ALOJWSFFSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N CN1CCNCC1 Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQQNPKWSZRPTPK-AQYVVDRMSA-N COc(cc1)cc2c1[o]c(CN(CC1)CCN1C(CO[C@H](CC1)CC[C@@H]1Nc(cc1)cc(C(F)(F)F)c1[N+]([O-])=O)=O)c2 Chemical compound COc(cc1)cc2c1[o]c(CN(CC1)CCN1C(CO[C@H](CC1)CC[C@@H]1Nc(cc1)cc(C(F)(F)F)c1[N+]([O-])=O)=O)c2 HQQNPKWSZRPTPK-AQYVVDRMSA-N 0.000 description 1
- GYMUPCZZYKBELA-NDSSDUMBSA-N C[C@@H](C1)N(CC(Cc2c3)Oc2ccc3F)C[C@@H](C)N1C(CO[C@H](CC1)CC[C@@H]1C1NC1Cc(cc1)cc(C(F)(F)F)c1[N+]([O-])=O)=O Chemical compound C[C@@H](C1)N(CC(Cc2c3)Oc2ccc3F)C[C@@H](C)N1C(CO[C@H](CC1)CC[C@@H]1C1NC1Cc(cc1)cc(C(F)(F)F)c1[N+]([O-])=O)=O GYMUPCZZYKBELA-NDSSDUMBSA-N 0.000 description 1
- OXQHRKKQMMTNLA-AQYVVDRMSA-N Cc1c(cc(cc2)Cl)c2nc(N(CC2)CCN2C(CO[C@H](CC2)CC[C@@H]2Nc(cc2C(F)(F)F)ccc2[N+]([O-])=O)=O)c1 Chemical compound Cc1c(cc(cc2)Cl)c2nc(N(CC2)CCN2C(CO[C@H](CC2)CC[C@@H]2Nc(cc2C(F)(F)F)ccc2[N+]([O-])=O)=O)c1 OXQHRKKQMMTNLA-AQYVVDRMSA-N 0.000 description 1
- LPDFGLZUUCLXGM-UHFFFAOYSA-N Clc(ccc1n2)cc1ccc2Cl Chemical compound Clc(ccc1n2)cc1ccc2Cl LPDFGLZUUCLXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSFXEINORRSYJW-UHFFFAOYSA-N Clc1cc2ccc(N3CCNCC3)nc2cc1 Chemical compound Clc1cc2ccc(N3CCNCC3)nc2cc1 GSFXEINORRSYJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSIANBIKUGWEGA-HCGLCNNCSA-N N#Cc(c(C(F)(F)F)c1)ccc1N[C@H](CC1)CC[C@@H]1OCC(N(CC1)CCN1c(cc1)nc2c1cc(C(F)(F)F)cc2)=O Chemical compound N#Cc(c(C(F)(F)F)c1)ccc1N[C@H](CC1)CC[C@@H]1OCC(N(CC1)CCN1c(cc1)nc2c1cc(C(F)(F)F)cc2)=O GSIANBIKUGWEGA-HCGLCNNCSA-N 0.000 description 1
- INRLZFBVLYAPRR-HCGLCNNCSA-N N#Cc(c(C(F)(F)F)c1)ccc1N[C@H](CC1)CC[C@@H]1OCC(N(CC1)CCN1c1ccc(cc(cc2)Br)c2n1)=O Chemical compound N#Cc(c(C(F)(F)F)c1)ccc1N[C@H](CC1)CC[C@@H]1OCC(N(CC1)CCN1c1ccc(cc(cc2)Br)c2n1)=O INRLZFBVLYAPRR-HCGLCNNCSA-N 0.000 description 1
- RHDHVXAEYAEZOW-OJBMAJLDSA-N N#Cc(cc1)c(C(F)(F)F)cc1N[C@H](CC1)CC[C@@H]1OCC(N1CCN(Cc2ccc(ccc(C(F)(F)F)c3)c3n2)CC1)=O Chemical compound N#Cc(cc1)c(C(F)(F)F)cc1N[C@H](CC1)CC[C@@H]1OCC(N1CCN(Cc2ccc(ccc(C(F)(F)F)c3)c3n2)CC1)=O RHDHVXAEYAEZOW-OJBMAJLDSA-N 0.000 description 1
- RTOWCCXWSSLNER-OKDASEJXSA-N N#Cc1c(C(F)(F)F)cc(CCC[C@H](CC2)CC[C@@H]2OCC(N2CCN(Cc([o]c3c4cc(C(F)(F)F)cc3)c4Cl)CC2)=O)cc1 Chemical compound N#Cc1c(C(F)(F)F)cc(CCC[C@H](CC2)CC[C@@H]2OCC(N2CCN(Cc([o]c3c4cc(C(F)(F)F)cc3)c4Cl)CC2)=O)cc1 RTOWCCXWSSLNER-OKDASEJXSA-N 0.000 description 1
- NTUBZTGFXODQMK-HOMQSWHASA-N NC(CO[C@H](CC1)CC[C@@H]1Nc(cc1)cc(C(F)(F)F)c1[N+]([O-])=O)=O Chemical compound NC(CO[C@H](CC1)CC[C@@H]1Nc(cc1)cc(C(F)(F)F)c1[N+]([O-])=O)=O NTUBZTGFXODQMK-HOMQSWHASA-N 0.000 description 1
- XKVINUUXSWZNSA-UMSPYCQHSA-N NCCO[C@H](CC1)CC[C@@H]1Nc(cc1)cc(C(F)(F)F)c1[N+]([O-])=O Chemical compound NCCO[C@H](CC1)CC[C@@H]1Nc(cc1)cc(C(F)(F)F)c1[N+]([O-])=O XKVINUUXSWZNSA-UMSPYCQHSA-N 0.000 description 1
- WPKJHRYRWIDBAI-UHFFFAOYSA-N NCc1cc2cc(Cl)ccc2[o]1 Chemical compound NCc1cc2cc(Cl)ccc2[o]1 WPKJHRYRWIDBAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMLXLGZJLAOKJN-IZLXSQMJSA-N N[C@H](CC1)CC[C@@H]1O Chemical compound N[C@H](CC1)CC[C@@H]1O IMLXLGZJLAOKJN-IZLXSQMJSA-N 0.000 description 1
- UTKUVRNVYFTEHF-UHFFFAOYSA-N Nc(cc1)cc(C(F)(F)F)c1[N+]([O-])=O Chemical compound Nc(cc1)cc(C(F)(F)F)c1[N+]([O-])=O UTKUVRNVYFTEHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCMNJUJAKQGROZ-UHFFFAOYSA-N Nc1nc2ccccc2cc1 Chemical compound Nc1nc2ccccc2cc1 GCMNJUJAKQGROZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKKNMRDEZXPJCQ-UHFFFAOYSA-N OCC(C1)Oc(cc2)c1cc2F Chemical compound OCC(C1)Oc(cc2)c1cc2F JKKNMRDEZXPJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N Oc(cc1)ccc1F Chemical compound Oc(cc1)ccc1F RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMZBLAAHJGEMLV-CZMCAQCFSA-N [O-][N+](c(c(C(F)(F)F)c1)ccc1N[C@H](CC1)CC[C@@H]1O)=O Chemical compound [O-][N+](c(c(C(F)(F)F)c1)ccc1N[C@H](CC1)CC[C@@H]1O)=O BMZBLAAHJGEMLV-CZMCAQCFSA-N 0.000 description 1
- RTAFIEOMKZCVHN-XUTJKUGGSA-N [O-][N+](c(c(C(F)(F)F)c1)ccc1N[C@H](CC1)CC[C@@H]1OCC(N(CC1)CCN1c1cc(cc(cc2)F)c2[s]1)=O)=O Chemical compound [O-][N+](c(c(C(F)(F)F)c1)ccc1N[C@H](CC1)CC[C@@H]1OCC(N(CC1)CCN1c1cc(cc(cc2)F)c2[s]1)=O)=O RTAFIEOMKZCVHN-XUTJKUGGSA-N 0.000 description 1
- ITIHWUTVLHMUBX-KESTWPANSA-N [O-][N+](c(c(C(F)(F)F)c1)ccc1N[C@H](CC1)CC[C@@H]1OCC(N1CCN(Cc2nc(cc(C(F)(F)F)cc3)c3[o]2)CC1)=O)=O Chemical compound [O-][N+](c(c(C(F)(F)F)c1)ccc1N[C@H](CC1)CC[C@@H]1OCC(N1CCN(Cc2nc(cc(C(F)(F)F)cc3)c3[o]2)CC1)=O)=O ITIHWUTVLHMUBX-KESTWPANSA-N 0.000 description 1
- DVXXNRREPLSKRG-KESTWPANSA-N [O-][N+](c(c(C(F)(F)F)c1)ccc1N[C@H](CC1)CC[C@@H]1OCC(N1CCN(Cc2nc(cc(cc3)Cl)c3[o]2)CC1)=O)=O Chemical compound [O-][N+](c(c(C(F)(F)F)c1)ccc1N[C@H](CC1)CC[C@@H]1OCC(N1CCN(Cc2nc(cc(cc3)Cl)c3[o]2)CC1)=O)=O DVXXNRREPLSKRG-KESTWPANSA-N 0.000 description 1
- WMQOSURXFLBTPC-UHFFFAOYSA-N [O-][N+](c(cc1)c(C(F)(F)F)cc1F)=O Chemical compound [O-][N+](c(cc1)c(C(F)(F)F)cc1F)=O WMQOSURXFLBTPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYXNFGQCJCRSRE-UHFFFAOYSA-N [O-][N+](c(cc1)c(C(F)(F)F)cc1NC(CC1)CCC1OCC(N(CC1)CCN1c1ccc(cc(cc2)Cl)c2n1)=O)=O Chemical compound [O-][N+](c(cc1)c(C(F)(F)F)cc1NC(CC1)CCC1OCC(N(CC1)CCN1c1ccc(cc(cc2)Cl)c2n1)=O)=O WYXNFGQCJCRSRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKNZWPXLBFJWKF-UHFFFAOYSA-N [O-][N+](c(cc1)c(C(F)(F)F)cc1NC(CC1)CCC1OCC(O)=O)=O Chemical compound [O-][N+](c(cc1)c(C(F)(F)F)cc1NC(CC1)CCC1OCC(O)=O)=O DKNZWPXLBFJWKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFBLMAFBFHSSFH-KESTWPANSA-N [O-][N+](c(cc1)c(C(F)(F)F)cc1N[C@H](CC1)CC[C@@H]1OCC(N1CCN(Cc([o]c2ccc(C(F)(F)F)cc22)c2Cl)CC1)=O)=O Chemical compound [O-][N+](c(cc1)c(C(F)(F)F)cc1N[C@H](CC1)CC[C@@H]1OCC(N1CCN(Cc([o]c2ccc(C(F)(F)F)cc22)c2Cl)CC1)=O)=O FFBLMAFBFHSSFH-KESTWPANSA-N 0.000 description 1
- UEGYFBOEMPPMFL-XUTJKUGGSA-N [O-][N+](c(cc1)c(C(F)(F)F)cc1N[C@H](CC1)CC[C@@H]1OCC(N1CCN(Cc2cc(cc(cc3Br)Cl)c3[o]2)CC1)=O)=O Chemical compound [O-][N+](c(cc1)c(C(F)(F)F)cc1N[C@H](CC1)CC[C@@H]1OCC(N1CCN(Cc2cc(cc(cc3Br)Cl)c3[o]2)CC1)=O)=O UEGYFBOEMPPMFL-XUTJKUGGSA-N 0.000 description 1
- DKNZWPXLBFJWKF-HOMQSWHASA-N [O-][N+](c(cc1)c(C(F)(F)F)cc1N[C@H](CC1)CC[C@@H]1OCC(O)=O)=O Chemical compound [O-][N+](c(cc1)c(C(F)(F)F)cc1N[C@H](CC1)CC[C@@H]1OCC(O)=O)=O DKNZWPXLBFJWKF-HOMQSWHASA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4995—Pyrazines or piperazines forming part of bridged ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/56—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of carboxyl groups, e.g. oxamides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C235/16—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
- C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
- C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
- C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
- C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D277/82—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Description
この出願は2012年11月20日に出願された米国仮特許出願第61/728,782 号(これは参考として本明細書にそのまま含まれる)の優先権の利益を主張する。
参照による組み込み
上記出願及びそれらの中に、又はそれらの手続追行中に引用された全ての書類(“出願引用書類”)並びに出願引用書類中に引用又は参照された全ての書類、並びに本明細書で引用又は参照された全ての書類(“本明細書で引用された書類”)、並びに本明細書で引用された書類中で引用又は参照された全ての書類は、本明細書又は本明細書に参考として含まれるあらゆる書類に記載されたあらゆる製品についてのあらゆる製造業者の指示、記載、製品仕様、及び製品シートと一緒に、本明細書に参考として含まれ、本発明の実施に使用されてもよい。
本発明は式 (I)の新規駆虫性化合物及びこれらの化合物を含む組成物に関する。
−ノミ(例えば、イヌノミ属種、例えば、ネコノミ等);
−マダニ(例えば、リピセファルス属種、イキソデス属種、デルマセントール属種、キララマダニ属種等);
−ダニ(例えば、ニキビダニ属種、ヒゼンダニ属種、オトデクテス属種等);
−シラミ(例えば、ケモノハジラミ属種、ツメダニ属種、リノグナツス属種等);
−蚊(例えば、ヤブカ属種、イエカ属種、ハマダラカ属種等);及び
−ハエ(例えば、ヘマトビア属種、ムスカ属種、サシバエ属種、ヒフバエ属種、コクリオミヤ属種等)。
ノミは特別な問題である。何とならば、それらは動物又はヒトの健康に悪影響するだけでなく、それらは多大の精神的ストレスを生じるからである。更に、ノミ、例えば、条虫(瓜実条虫)はまた病原性物質を動物及びヒトに伝播し得る。
同様に、マダニはまた動物又はヒトの肉体的かつ精神的健康に有害である。しかしながら、マダニと関連する最も重大な問題はそれらがヒト及び動物の両方の病原性物質の媒介体であることである。マダニにより伝播し得る主要な疾患として、ライム病関節炎(ボレリア・ブルグドルフェリにより生じられるライム病)、バベシア症(又はバベシア属種により生じられるピロプラズマ病)及びリケッチア病(例えば、ロッキー山紅斑熱)が挙げられる。マダニはまた宿主に炎症又は麻痺を生じる毒物を放出する。時折、これらの毒物は宿主に致死性である。
同様に、家畜はまた寄生虫外寄生を受け易い。例えば、ウシは多数の寄生虫により冒される。或る領域のウシの中で流行している寄生虫はコイタマダニ属のマダニ、特にウシマダニ種(ウシマダニ)、デコロラタス及びアニュラタスのマダニである。オウシマダニの如きマダニは防除し難い。何とならば、それらは家畜が生草を食う牧草地で卵を産むからである。マダニのこの種は一宿主マダニと考えられ、1匹の動物で未熟段階及び成虫段階を過ごし、その後に雌が飽食し、宿主から落下して卵を環境に産む。マダニの生活環はほぼ3〜4週である。ウシに加えて、オウシマダニはバッファロー、ウマ、ロバ、ヤギ、ヒツジ、シカ、ブタ及びイヌに外寄生し得る。動物の重度のマダニ負担は生産を低下し、皮を損傷するだけでなく、バベシア症(“ウシ熱”)及びアナプラズマ病の如き疾患を伝播し得る。
動物にひどく危害を与える別の内部寄生虫はイヌ糸状虫(またイヌフィラリアとして知られている)である。最も普通の宿主はイヌ及びネコであるが、その他の動物、例えば、イタチ及びラッコがまた感染されるかもしれない。寄生虫は蚊の噛みにより伝播され、これらはイヌフィラリア幼虫を運ぶ。成虫は肺の主要な血管中に住み、血管の炎症を生じ、心臓損傷及び早期の死亡を潜在的にもたらす。進行した感染症では、虫が同様に心臓に入る。
最近、種々の内部寄生種に対する活性を有する駆虫性化合物がWO 2009/077527 A1 、WO 2010/115688 A1 、WO 2010/146083 A1 及びEP 2 468 096 A1 (全て参考として本明細書に含まれる)に報告された。
本発明の化合物はその化合物のラセミ混合物、特別な立体異性体及び互変異性体形態を含むことが意図される。本発明の別の局面は本発明の化合物の塩形態である。
本発明の別の局面は単結晶、ナノ結晶、共晶、分子錯体、水和物、無水物、溶媒和物、脱溶媒和物、クラスレート及び包接錯体を含む結晶性形態並びに非結晶性ガラス形態及び非結晶性無定形形態を含む非結晶性形態からなる本発明の化合物の固体状態の形態である。
本発明は本発明の範囲内に既に開示された生成物、生成物の製造方法又は生成物の使用方法を含まないことを意図していることが注目され、これはUSPTO (35 U.S.C.112,第一パラグラフ) 又はEPO (EPC の83条)の記述要件及び実施可能要件を満足し、その結果、本件出願人はその権利を保有し、これにより既に記載された生成物、生成物の製造方法又は生成物の使用方法の放棄を開示する。
この開示そして特に特許請求の範囲及び/又はパラグラフにおいて、“含む”、“含まれる”、“含むこと”等の如き用語は米国特許法におけるそれに帰属される意味を有することができ、例えば、それらは“含む”、“含まれる”、“含むこと”等を意味することができ、“実質的にからなる”の如き用語は米国特許法におけるそれらに帰属される意味を有し、例えば、それらは明らかに言及されていない要素を許すが、従来技術に見られ、又は本発明の基本的もしくは新規な特徴に影響する要素を除外することが更に注目される。
これらの実施態様及びその他の実施態様が開示され、又は以下の詳細な記載から明らかであり、しかもそれにより含まれる。
これらの化合物は内部寄生虫及び外部寄生虫の両方に対する適用範囲を広めるために組成物中で一種以上の付加的な活性薬剤と組み合わされてもよい。
また、有効量の本発明の化合物又は組成物を動物に投与することを含む、動物の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び/又は予防のための方法並びに化合物及び組成物の使用が提供される。
本発明に使用される用語は特に明記されない限り当業界におけるそれらの通例の意味を有するであろう。式 (I)の変数の定義に挙げられる有機部分は、ハロゲンという用語のように、個々の群の基の個々のリストについての集約的用語である。接頭辞Cn-Cm は夫々の場合にその基中の炭素原子の可能な数を示す。
“動物”という用語は全ての哺乳類、鳥類及び魚を含み、また全ての脊椎動物を含むのに本明細書に使用される。動物として、ネコ、イヌ、ウシ、ニワトリ、ウシ、シカ、ヤギ、ウマ、ラマ、ブタ、ヒツジ及びヤクが挙げられるが、これらに限定されない。それはまた胚段階及び胎児段階を含む、発育の全ての段階における個々の動物を含む。或る実施態様において、動物は非ヒト動物であろう。
特に明記されず、又は状況により明らかではない限り、この明細書に使用される“活性薬剤”もしくは“活性成分”又は“治療薬”は、本発明の駆虫性化合物を意味する。
“脂肪酸”という用語は4個から26個までの炭素原子を有するカルボン酸を表す。
“脂肪アルコール“又は“長鎖脂肪族アルコール”という用語は6個から20個までの炭素原子を含む脂肪族アルコールを表す。
“アルキル”という用語は、1〜20個の原子を有するものを含む、飽和直鎖、分枝、環状、一級、二級又は三級炭化水素を表す。或る実施態様において、アルキル基はC1-C12、C1-C10、C1-C8 、C1-C6 又はC1-C4 アルキル基を含むであろう。C1-C10アルキルの例として、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、ヘキシル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、1-メチルペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、1-エチルブチル、2-エチルブチル、1,1,2-トリメチルプロピル、1,2,2-トリメチルプロピル、1-エチル-1-メチルプロピル、1-エチル-2-メチルプロピル、ヘプチル、オクチル、2-エチルヘキシル、ノニル及びデシル並びにそれらの異性体が挙げられるが、これらに限定されない。C1-C4-アルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル又は1,1-ジメチルエチルを意味する。
環状アルキル基又は“シクロアルキル”(これらはアルキルにより含まれる)は単一縮合環又は多縮合環を有する3〜10個の炭素原子を有するものを含む。或る実施態様において、シクロアルキル基として、C4-C7 又はC3-C4 環状アルキル基が挙げられる。シクロアルキル基の非限定例として、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。
用語“アルキル”を含む用語、例えば、“アルキルシクロアルキル”、“シクロアルキルアルキル”、“アルキルアミノ”又は“ジアルキルアミノ”はその他の官能基に結合された先に定義されたアルキル基を含むことが理解されるであろう。この場合、その基は、当業者により理解されるように、リストされた最後の基により化合物に結合される。
“ハロアルケニル” という用語は、1個以上のハロゲン原子により置換されている、本明細書に定義された、アルケニル基を表す。
“ハロアルキニル” という用語は、1個以上のハロゲン原子により置換されている、本明細書に定義された、アルキニル基を表す。
“アルコキシ”はアルキル-O- を表し、アルキルは先に定義されたとおりである。同様に、“アルケニルオキシ”、“アルキニルオキシ”、“ハロアルコキシ”、“ハロアルケニルオキシ”、“ハロアルキニルオキシ”、“シクロアルコキシ”、“シクロアルケニルオキシ”、“ハロシクロアルコキシ”及び“ハロシクロアルケニルオキシ”という用語は夫々アルケニル-O- 基、アルキニル-O- 基、ハロアルキル-O- 基、ハロアルケニル-O- 基、ハロアルキニル-O- 基、シクロアルキル-O- 基、シクロアルケニル-O- 基、ハロシクロアルキル-O- 基、及びハロシクロアルケニル-O- 基を表し、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロシクロアルキル、及びハロシクロアルケニルは先に定義されたとおりである。C1-C6-アルコキシの例として、メトキシ、エトキシ、C2H5-CH2O-、(CH3)2CHO-、n-ブトキシ、C2H5-CH(CH3)O- 、(CH3)2CH-CH2O-、 (CH3)3CO-、n-ペントキシ、1-メチルブトキシ、2-メチルブトキシ、3-メチルブトキシ、1,1-ジメチルプロポキシ、1,2-ジメチルプロポキシ、2,2-ジメチル-プロポキシ、1-エチルプロポキシ、n-ヘキソキシ、1-メチルペントキシ、2-メチルペントキシ、3-メチルペントキシ、4-メチルペントキシ、1,1-ジメチルブトキシ、1,2-ジメチルブトキシ、1,3-ジメチルブトキシ、2,2-ジメチルブトキシ、2,3-ジメチルブトキシ、3,3-ジメチルブトキシ、1-エチルブトキシ、2-エチルブトキシ、1,1,2-トリメチルプロポキシ、1,2,2-トリメチルプロポキシ、1-エチル-1-メチルプロポキシ、1-エチル-2-メチルプロポキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。
“ハロチオ” という用語は (ハロゲン)5-S- を表し、ハロゲンは先に定義されたとおりである。“ハロチオ”の例はF5S-基である。
“アルキルスルフィニル” という用語はアルキル-S(O)-を表し、アルキルは先に定義されたとおりである。同様に、“ハロアルキルスルフィニル”という用語はハロアルキル-S(O)-を表し、この場合、ハロアルキルは先に定義されたとおりである。
“アルキルスルホニル”という用語はアルキル-S(O)2-を表し、アルキルは先に定義されたとおりである。同様に、“ハロアルキルスルホニル”という用語はハロアルキル-S(O)2-を表し、ハロアルキルは先に定義されたとおりである。
アルキルアミノ及びジアルキルアミノという用語はアルキル-NH-及び (アルキル)2N-を表し、この場合、アルキルは先に定義されたとおりである。同様に、“ハロアルキルアミノ”という用語はハロアルキル-NH-を表し、この場合、ハロアルキルは先に定義されたとおりである。
“アルキルカルボニル”、“アルコキシカルボニル”、“アルキルアミノカルボニル”及び“ジアルキルアミノカルボニル”という用語はアルキル-C(O)-、アルコキシ-C(O)-、アルキルアミノ-C(O)-及びジアルキルアミノ-C(O)-を表し、この場合、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノは先に定義されたとおりである。同様に、“ハロアルキルカルボニル”、“ハロアルコキシカルボニル”、“ハロアルキルアミノカルボニル”及び“ジハロアルキルアミノカルボニル”という用語はハロアルキル-C(O)-基、ハロアルコキシ-C(O)-基、ハロアルキルアミノ-C(O)-基及びジハロアルキルアミノ-C(O)-基を表し、この場合、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルアミノ及びジハロアルキルアミノは先に定義されたとおりである。
“ヘテロアリール”は環内に1個以上の酸素、窒素、及び硫黄ヘテロ原子、好ましくは1〜4個のヘテロ原子、又は1〜3個のヘテロ原子を有する、1個から15個までの炭素原子、好ましくは1個から10個までの炭素原子の1価の芳香族基を表す。その窒素及び硫黄ヘテロ原子は酸化されていてもよい。このようなヘテロアリール基は単環 (例えば、ピリジル又はフリル) 又は多縮合環を有し得るが、但し、結合の位置がヘテロアリール環原子によることを条件とする。好ましいヘテロアリールとして、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル及びベンゾチオフェニルが挙げられる。ヘテロアリール環は置換されていなくてもよく、又は先にアリールについて記載された1個以上の部分により置換されていてもよい。
“複素環”又は“ヘテロシクロ”は完全飽和又は不飽和、環式基、例えば、3〜8員単環式又は4〜7員単環式;7〜11員二環式、又は10〜15員三環式の環系を表し、これらは環中に1個以上の酸素、硫黄又は窒素ヘテロ原子、好ましくは1〜4個又は1〜3個のヘテロ原子を有する。窒素及び硫黄ヘテロ原子は酸化されていてもよく、また窒素ヘテロ原子は四級化されていてもよい。複素環基は環又は環系のあらゆるヘテロ原子又は炭素原子の位置で結合されてもよく、また置換されていなくてもよく、又は先にアリール基について記載された1個以上の部分により置換されていてもよい。
例示の二環式複素環基として、インドリル、イソインドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズ[d]イソオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、シノリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フタラジニル、1,2,3-ベンゾトリアジニル、1,2,4-ベンゾトリアジニル、フロピリジニル (例えば、フロ [2,3-c]ピリジニル、フロ [3,2-b]ピリジニル又はフロ [2,3-b]ピリジニル) 、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル (例えば、3,4-ジヒドロ-4-オキソ-キナゾリニル) 、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
例示の三環式複素環基として、カルバゾリル、ベンズインドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニル等が挙げられる。
ハロゲンはフッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子を意味する。“ハロ”という表示 (例えば、ハロアルキルという用語で示されるような) は単置換からペルハロ置換までの置換の全ての程度を表す (例えば、クロロメチル (-CH2Cl) 、ジクロロメチル (-CHCl2) 、トリクロロメチル (-CCl3)としてメチルで示されるような) 。
本発明の駆虫性化合物
本発明の第一の局面において、式 (I)の駆虫性化合物が提供される。
Y及びZは独立に、1個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキル- 又はジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオ、ハロチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルフィニル、アリールアルキルスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロアリールアルキルスルフィニル又はヘテロアリールアルキルスルホニルにより置換されていてもよい二環式炭素環基又は二環式複素環基であり、又は
Y又はZの一つは、1個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキル- 又はジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオ、ハロチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルフィニル、アリールアルキルスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロアリールアルキルスルフィニル又はヘテロアリールアルキルスルホニルにより置換されていてもよい二環式炭素環基又は二環式複素環基であり、かつY又はZの他方はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル、複素環又はヘテロアリールであり、
X2はC1-C8-アルキレン基、C2-C8-アルケニレン基、C2-C8-アルキニレン基、3-8 員カルボシクリレン基及び3-8 員ヘテロシクリレン基から選ばれたリンカーであり、その3-8 員ヘテロシクリレン基は1〜4個の窒素、酸素又は硫黄原子を含み、またそのC1-C8-アルキレン基、C2-C8-アルケニレン基及びC2-C8-アルキニレン基中の1〜3個の炭素原子は窒素原子、酸素原子又は硫黄原子により置換されていてもよく、またそのC1-C8-アルキレン基、C2-C8-アルケニレン基、C2-C8-アルキニレン基、3-8 員カルボシクリレン基及び3-8 員ヘテロシクリレン基は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、及びオキソ(=O)から独立に選ばれた1個以上の置換基で置換されていてもよく、
X4は結合、-(CH2)n-(式中、nは1〜3である)、カルボシクリレン又はヘテロシクリレンであり、その-CH2- 、カルボシクリレン基及びヘテロシクリレン基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、炭素環及びハロ炭素環からなる群から選ばれた1個以上の置換基で置換されていてもよく、
X5は不在であり、又は結合、-(CH2)n (式中、nは1〜3である)、カルボシクリレン又はヘテロシクリレンであり、その-(CH2)n 基中の夫々の-CH2- 、カルボシクリレン基及びヘテロシクリレン基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、炭素環及びハロ炭素環からなる群から独立に選ばれた1個以上の置換基で置換されていてもよく、
X6 は-(CH2)n- (式中、nは1〜3である)、-O- 、-C(O)-、-C(S)-、-S- 、-S(O)-、-S(O)2- 、-NH-、-C(O)-NH- 、-C(S)-NH- 、-NH-C(O)- 、-NH-C(S)- であり、その-(CH2)n 基中の夫々の-CH2- 、-NH-、-C(O)-NH- 、-C(S)-NH- 、-NH-C(O)- 、-NH-C(S)- は、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、炭素環、ハロ炭素環、炭素環アルキル及びハロ炭素環アルキルからなる群から独立に選ばれた1個以上の置換基で置換されていてもよく、
X8は結合、-(CH2)n (式中、nは1〜3である)、-O- 、-C(O)-、-S- 、-S(O)-、-S(O)2- 、-NHS(O)-、-S(O)-NH- 、-NHSO2- 、-SO2NH- 又は-NH-であり、-(CH2)n 基中の夫々の-CH2- 、-NHS(O)-、-S(O)-NH- 、-NHSO2- 、-SO2NH- 又は-NH-は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アルコキシアルキル、炭素環、ハロ炭素環、炭素環アルキル及びハロ炭素環アルキルからなる群から選ばれた1個又は2個の置換基で独立に置換されていてもよい。
一実施態様において、Y又はZの少なくとも一つが、置換されていてもよい二環式炭素環基である。別の実施態様において、Y又はZの少なくとも一つが、置換されていてもよい二環式芳香族炭素環基である。更に別の実施態様において、Y又はZの少なくとも一つが、置換されていてもよい非芳香族二環式炭素環基である。更に別の実施態様において、Y又はZの少なくとも一つが、置換されていてもよいナフチル、テトラヒドロナフチル又はインダニルである。
一実施態様において、X1が結合、-C(O)-、-CH2- 、-CH2CH2-、-C(O)-CH2-、-CH2-C(O) 、-O-CH2- 、-CH2-O- 、-NHCH2- 又は-CH2-NH-であり、夫々の-CH2- 、-CH2CH2-、-C(O)CH2- 、-CH2-C(O)-、-O-CH2- 、-CH2-O、-NH-CH2 、-CH2-NH-が、1個以上のハロゲン基、アルキル基、ハロアルキル基又はシクロアルキル基で置換されていてもよい。
別の実施態様において、X1が-NH-、-NHS(O)-、 -S(O)-NH-、-NHSO2- 又は-SO2NH- である。
別の実施態様において、X1が結合、-CH2- 又は-CH2CH2-であり、夫々の-CH2- 又は-CH2CH2-が、1個以上のハロゲン基、アルキル基又はハロアルキル基で置換されていてもよい。
一実施態様において、X2がC1-C8-アルキレン基、3-8 員カルボシクリレン基又は1〜4個の窒素、酸素又は硫黄ヘテロ原子を含む3-8 員ヘテロシクリレン基であり、そのC1-C8-アルキレン基中の1個以上の炭素原子が窒素原子、酸素原子又は硫黄原子により置換されていてもよく、またそのC1-C8-アルキレン基、3-8 員カルボシクリレン基及び3-8 員ヘテロシクリレン基が、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル及びオキソ(=O)から独立に選ばれた1個以上の置換基で置換されていてもよい。
一つの好ましい実施態様において、X2が-C(=O)- 又は、置換されていてもよいC1-C3-アルキレンである。
更に別の実施態様において、X2がX1をX3に橋かけする3個から6個までの原子の鎖(非環式鎖又は環の一部として)を含み、その鎖原子の1個又は2個が窒素であり、かつその鎖中の1個以上のアルキレン基がオキソ(=O)で置換されている。
別の実施態様において、X2が少なくとも1個の窒素原子を含む3-8 員ヘテロシクリレン基である。更に別の実施態様において、X2が少なくとも2個の窒素原子を含むヘテロシクリレン基である。更に別の実施態様において、X2が1個又は2個の窒素原子を含む5員又は6員ヘテロシクリレン基である。
或る好ましい実施態様において、X2及び/又はX7が下記の表1中のリンカーL1〜L18 の一つから選ばれ、変数R及びR'は夫々独立に水素、アルキル、ハロアルキル又はアリールアルキルであり、R2及びR3は独立に水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル又は炭素環であり、R4はH、OH、ハロゲン又はC1-3アルキルであり、R5、R6、R7及びR8は独立に水素、C1-3アルキル又はC1-3ハロアルキルであり、W及びW'は夫々独立にO又はSであり、かつ表中の夫々のリンカーL1〜L18 は1個以上のハロゲン、シアノ、C1-C6アルキル、ヒドロキシ、チオール、C1-C6アルコキシ、オキソ又はチオカルボニルにより置換されていてもよい。
一実施態様において、X2及び/又はX7がL1である。別の好ましい実施態様において、X2及び/又はX7がL2である。更に別の好ましい実施態様において、X2及び/又はX7がL11 又はL12 である。別の実施態様において、X2及び/又はX7がL13 又はL14 である。更に別の実施態様において、X2及び/又はX7がL13 であり、この場合、R6基及びR7基が互いにトランス関係にある。更に別の実施態様において、X2及び/又はX7がL13 であり、この場合、R6基及びR7基が互いにシス関係にある。別の実施態様において、X2及び/又はX7がL14 であり、この場合、R6基及びR7基が互いにトランス関係にある。更に別の実施態様において、X2及び/又はX7がL14 であり、この場合、R6基及びR7基が互いにシス関係にある。更に別の実施態様において、X2及び/又はX7がL15 であり、この場合、R6及びR7が互いにトランスである。更に別の実施態様において、X2及び/又はX7がL15 であり、この場合、R6及びR7が互いにシスである。更に別の実施態様において、X2及び/又はX7がL16 、L17 又はL18 である。
或る実施態様において、X3が結合、-(CH2)n-(式中、nは1〜3である)、-C(S)-又は-C(O)-であり、その-(CH2)n-基中の夫々の炭素原子が、ハロゲン、アルキル又はハロアルキルからなる群から独立に選ばれた1個又は2個の置換基で置換されていてもよい。一つの好ましい実施態様において、X3が-C(O)-である。別の好ましい実施態様において、X3が-CH2CH2-又は-CH2CH2CH2- であり、これらの炭素原子の夫々が1個又は2個のメチル基により置換されていてもよい。更に別の実施態様において、X3がオキセタン基である。
式 (I)の更に別の実施態様において、X6が-(CH2)n(式中、nは1又は2である)、-O-、-C(O)-、-S- 、-S(O)-、-S(O)2- 又は-NH-であり、その-(CH2)n- 基中の夫々の-CH2- 又はNHが、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル及び炭素環からなる群から選ばれた1個又は2個の置換基で独立に置換されていてもよい。一つの好ましい実施態様において、X6がCH2 である。別の好ましい実施態様において、X6が-O- である。
式 (I)の別の実施態様において、X7が結合、-(CH2)n-(式中、nは1〜3である)、カルボシクリレン又はヘテロシクリレンであり、-(CH2)n-中の夫々のCH2 、カルボシクリレン及びヘテロシクリレンが、1個以上のハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノもしくはアミノアルキルで置換されていてもよい。別の実施態様において、X7が5員又は6員カルボシクリレン基、例えば、シクロヘキシレン又はシクロペンチレンである。更に別の実施態様において、X7がフェニレン基である。
式 (I)の更に別の実施態様において、X8が不在であり、又は結合、-(CH2)n (式中、nは1〜3である)、-O- 、-C(O)-又は-NH-であり、-(CH2)n-中の夫々のCH2 及び-NH-が、ハロゲン、アルキル、及びハロアルキルからなる群から選ばれた1個又は2個の置換基で独立に置換されていてもよい。一つの特に好ましい実施態様において、X8が-NH-である。別の実施態様において、X8が-C(O)-である。更に別の好ましい実施態様において、X8が-CH2- 、-CF2- 、-CH(CH3)- 又は-C(CH3)2- である。更に別の実施態様において、X8が-NHS(O)-、-S(O)-NH- 、-NHSO2- 又は-SO2NH- である。
本発明の一局面において、式 (I)の化合物は下に示される構造(IA)を有する。
式(IA)の一実施態様において、環Aが表1に定義されたL1〜L10 、又はL13 〜L18 の一つであり、これは、ハロゲン、アルキル又はハロアルキルで置換されていてもよい。別の実施態様において、環Aがシクロヘキシレン又はフェニレンであり、これは、ハロゲン、アルキル又はハロアルキルで置換されていてもよい。式(IA)の別の実施態様において、環Bがシクロヘキシレン又はフェニレンであり、これは、ハロゲン、アルキル又はハロアルキルで置換されていてもよい。更に別の実施態様において、環Bが表1に定義されたL1〜L10 、又はL13 〜L18 の一つであり、これは、ハロゲン、アルキル又はハロアルキルで置換されていてもよい。
式(IA)の別の実施態様において、X8が-C(O)-、-NH-又は-(CH2)n- (式中、nは1〜3である)であり、-(CH2)n-中の夫々のCH2 又は-NH-が置換されていてもよい。
式(IA)の更に別の実施態様において、Y及び/又はZが、1個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルフィニル、アリールアルキルスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロアリールアルキルスルフィニル又はヘテロアリールアルキルスルホニルで置換されていてもよいフェニル又はナフチルであり、但し、Y又はZの少なくとも一つがナフチルであることを条件とする。
式(IA)の更に別の実施態様において、Y及び/又はZが独立にフェニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、又はベンゾチアゾリルであり、これらの夫々が、1個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルフィニル、アリールアルキルスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロアリールアルキルスルフィニル又はヘテロアリールアルキルスルホニルにより置換されていてもよく、但し、Y又はZの少なくとも一つが二環式環であることを条件とする。
式(IA)の或る実施態様において、化合物が下に示される式(IA-1)又は(IA-2)の構造を有する。
式(IA-1)又は(IA-2)の別の実施態様において、環AがリンカーL1、L2、L3、L8、L13 、L14 、L15 、L16 、L17 又はL18 の一つである。別の実施態様において、環AがL1、L13 、L14 又はL15 の一つである。更に別の実施態様において、環AがL16 、L17 又はL18 である。別の実施態様において、環AがL4、L5、L6、L7、L9又はL10 である。別の実施態様において、環BがL1、L13 、L14 又はL15 である。式(IA-1)の更に別の実施態様において、Y及び/又はZが、1個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキル- もしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はハロアルキルスルホニルにより置換されていてもよいナフチルである。
式(IA-1)の更に別の実施態様において、Y及び/又はZが独立にベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、又はベンゾチアゾリルであり、これらの夫々が、1個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキル- もしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はハロアルキルスルホニルにより置換されていてもよい。
別の実施態様において、Y又はZの一つがナフチル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、又はベンゾチアゾリルであり、これらの夫々が、1個以上のクロロ、フルオロ、ブロモ、CF3 、OCF3、SCF3又はSF5 により置換されていてもよく、かつY又はZの他方が、シアノ、ニトロ、CF3 、SF5 、S(O)C1-3アルキル、S(O)2-C1-3アルキル、S(O)C1-3ハロアルキル又はS(O)2C1-3ハロアルキルにより置換されていてもよいフェニルである。
式(IA-1)の別の実施態様において、Y及びZが独立にフェニル、ナフチル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、又はベンゾチアゾリルであり、これらの夫々が、1個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、フェニル、ヒドロキシ、C1-3ヒドロキシアルキル、アミノ、C1-3アルキル- もしくはC1-3ジアルキルアミノ、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルコキシ、C1-3アルキルチオ、ハロチオ、C1-3ハロアルキルチオ、C1-3アルキルスルフィニル、C1-3ハロアルキルスルフィニル、C1-3アルキルスルホニル又はC1-3ハロアルキルスルホニルにより置換されていてもよく、但し、Y及びZの少なくとも一つが二環式環であることを条件とする。
X1は結合、-C(O)-、 -(CH2)n- (式中、nは1〜3である)、-O-CH2- 、-NHCH2- 、-S-CH2-、-S(O)-CH2-、-CH2-S(O)-、-S(O)2-CH2- 、及び-CH2-S(O)2- であり、夫々の-(CH2)n-、-O-CH2- 、-NHCH2- 、-S-CH2- 、-S(O)-CH2-、-CH2-S(O)-、 -S(O)2-CH2-、及び-CH2-S(O)2- が、オキソ(=O)又は1個以上のハロゲン基、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基もしくはアリール基で置換されていてもよく、
WはO、S又はオキセタン基であり、
夫々のR1は独立にハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、C1-3アルキルアミノ、C1-3ジアルキルアミノ、C1-3アルキル又はC1-3ハロアルキルであり、
R2及びR3は独立にH、ハロゲン、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルであり、
X6は結合、-(CH2)n-(式中、nは1〜3である)、-O- 、-NH-、-C(O)-NH- 及び-NH-C(O)- であり、-(CH2)n-基中の夫々の-CH2- 、-NH-、-C(O)-NH- 及び-NH-C(O)- が、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-3ヒドロキシアルキル、アミノ、C1-3アルキルアミノ、C1-3ジアルキルアミノ、C1-3アミノアルキル、C1-3アルキル及びC1-3ハロアルキルからなる群から独立に選ばれた1個以上の置換基で置換されていてもよく、
X8は結合、-(CH2)n (式中、nは1〜3である)、-O- 、-C(O)-、-S- 、-S(O)-、-S(O)2- 、-NHS(O)-、 -S(O)-NH-、-NHSO2- 、-SO2NH- 又は-NH-であり、-(CH2)n-中の夫々の-CH2- 、-NHS(O)-、-S(O)-NH- 、-NHSO2- 、-SO2NH- 又は-NH-が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、C1-3アルキルアミノ、C1-3ジアルキルアミノ、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アミノアルキル、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル及びC1-3アルコキシアルキルからなる群から選ばれた1個又は2個の置換基で独立に置換されていてもよく、
Q1、Q2、Q3及びQ4は夫々独立にC-H 又はN、SもしくはOから選ばれたヘテロ原子であり、
破線は単結合又は二重結合を表し、
nは0、1、2又は3であり、mは0、1、2、3又は4である。式(IA-1)の別の実施態様において、Y又はZの一つがナフチル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、又はベンゾチアゾリルであり、これらの夫々が、1個以上のクロロ、フルオロ、ブロモ、CF3 、OCF3、SCF3又はSF5 により置換されていてもよく、かつY又はZの他方が、シアノ、ニトロ、CF3 、SF5 、S(O)C1-3アルキル、S(O)2-C1-3アルキル、S(O)C1-3ハロアルキル又はS(O)2C1-3ハロアルキルにより置換されていてもよいフェニルであり、
環AがL1、L2、L3、L4、L5、L13 、L14 、L15 、L16 、L17 又はL18 の一つであり、
環Bがトランス-シクロヘキシレン又はフェニレンであり、
WがOであり、
X6が結合、-O- 、-(CH2)n- (式中、nは1〜3である)又は-NH-であり、
X8が結合、-(CH2)n- (式中、nは1〜3である)、-O- 又は-NH-であり、-(CH2)n- 中の夫々の-CH2- 及び-NH-が、ハロゲン、C1-3アルキル又はC1-3ハロアルキルからなる群から選ばれた1個又は2個の置換基で独立に置換されていてもよく、
R2及びR3がHであり、nが1又は2であり、かつmが0である。
一実施態様において、Q1及びQ4がNである。別の実施態様において、Q2及びQ3がNである。更に別の実施態様において、Q1及びQ2がNである。別の実施態様において、Q3及びQ4がNである。
別の実施態様において、Q1及びQ3がNである。更に別の実施態様において、Q2及びQ4がNである。
実施態様において、Q5がNであり、かつQ6がCHである。別の実施態様において、Q5がCHであり、かつQ6がNである。更に別の実施態様において、Q5及びQ6が両方ともNである。更に別の実施態様において、Q5及びQ6が両方ともCHである。
式(IA-1)の別の実施態様において、環AがL1、L2、L3、L4、L5、L6、L7、L8、L9、L10 、L13 、L14 、L15 、L16 、L17 又はL18 の一つであり、環Bが、置換されていてもよいシクロヘキシレン又はフェニレンであり、Y及び/又はZが独立にフェニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル又はベンゾチアゾリルであり、これらの夫々が、1個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキル- もしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はハロアルキルスルホニルにより置換されていてもよく、但し、Y又はZの少なくとも一つが二環式環であることを条件とし、X1が結合、-C(O)-又は-CH2- であり、WがO又はオキセタン基であり、X6が-O- であり、nが0、1又は2であり、R2及びR3がHであり、mが0であり、かつX8が-NH-、-C(O)-、-CH2- 、-CF2- 、-CH(CH3)- 又は-C(CH3)2- である。
式(IA-1)の別の実施態様において、環AがL1、L2、L3、L4、L5、L6、L7、L8、L13 、L14 、L15 、L16 、L17 又はL18 であり、環Bが置換されていてもよいシクロヘキシレン又はフェニレンであり、Y及び/又はZが独立にフェニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル又はベンゾチアゾリルであり、これらの夫々が、1個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキル- もしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はハロアルキルスルホニルにより置換されていてもよく、但し、Y又はZの少なくとも一つが二環式環であることを条件とし、X1が結合、-C(O)-又は-CH2- であり、WがOであり、X6が-O- であり、nが1又は2であり、R2及びR3がHであり、mが0であり、かつX8が-NH-、-C(O)-、-CH2- 、-CF2- 、-CH(CH3)- 又は-C(CH3)2- である。
式(IA-1)のその他の実施態様において、本発明は下の表2中の化合物を提供する。
式(IA-2)の別の実施態様において、環AがリンカーL1、L2、L3、L4、L5、L6、L7、L8、L9、L10 、L13 、L14 、L15 、L16 、L17 又はL18 の一つである。別の実施態様において、環AがL1、L2、L3、L8、L13 、L14 、L15 、L16 、L17 又はL18 の一つである。別の実施態様において、環AがL1、L13 、L14 又はL15 である。別の実施態様において、環AがL16 、L17 又はL18 である。
式(IA-2)の更に別の実施態様において、Y及び/又はZがナフチルであり、必要により1個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキル- もしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はハロアルキルスルホニルで置換されていてもよい。
式(IA-2)の更に別の実施態様において、Y及び/又はZが独立にベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、又はベンゾチアゾリルであり、これらの夫々が、1個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキル- もしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はハロアルキルスルホニルにより置換されていてもよい。
式(IA-2)の別の実施態様において、Y又はZの一つがナフチル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、又はベンゾチアゾリルであり、これらの夫々が、1個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、フェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキル- もしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はハロアルキルスルホニルにより置換されていてもよく、かつY又はZの他方がフェニル、3-7 員複素環基又は5員もしくは6員ヘテロアリール基であり、これらの夫々が、1個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、フェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキル- もしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はハロアルキルスルホニルにより置換されていてもよい。
別の実施態様において、Y又はZの一つがナフチル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、又はベンゾチアゾリルであり、これらの夫々が、1個以上のクロロ、フルオロ、ブロモ、CF3 、OCF3、SCF3又はSF5 により置換されていてもよく、かつY又はZの他方が、シアノ、ニトロ、CF3 、SF5 、S(O)C1-3アルキル、S(O)2-C1-3アルキル、S(O)C1-3ハロアルキル又はS(O)2C1-3ハロアルキルにより置換されていてもよいフェニルである。
環AがリンカーL1、L2、L3、L4、L5、L6、L7、L8、L9、L10 、L13 、L14 、L15 、L16 、L17 又はL18 の一つであり、
X1が結合、-C(O)-、 -(CH2)n-(式中、nは1〜3である)、-O-CH2- 、-NHCH2- 、-S-CH2-、-S(O)-CH2- 、-CH2-S(O)-、 -S(O)2-CH2-、及び-CH2-S(O)2- であり、夫々の-(CH2)n-、-O-CH2- 、-NHCH2- 、-S-CH2- 、-S(O)-CH2-、-CH2-S(O)-、 -S(O)2-CH2-、及び-CH2-S(O)2- が、オキソ(=O)又は1個以上のハロゲン基、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基もしくはアリール基で置換されていてもよく、
WがO、S又はオキセタン基であり、
夫々のR1が独立にハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、C1-3アルキルアミノ、C1-3ジアルキルアミノ、C1-3アルキル又はC1-3ハロアルキルであり、
R2及びR3が独立にH、ハロゲン、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルであり、
X8が結合、-(CH2)n (式中、nは1〜3である)、-O- 、-C(O)-、-S- 、-S(O)-、-S(O)2- 、-NHS(O)- 、-S(O)-NH- 、-NHSO2- 、-SO2NH-又は-NH-であり、-(CH2)n-中の夫々のCH2 、-NHS(O)-、-S(O)-NH- 、-NHSO2- 、-SO2NH- 又は-NH-が、独立にハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、C1-3アルキルアミノ、C1-3ジアルキルアミノ、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アミノアルキル、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル及びC1-3アルコキシアルキルからなる群から選ばれた1個又は2個の置換基で置換されていてもよく、nが0、1、2又は3であり、かつrが0、1、2、3又は4である。
式(IA-2)のその他の実施態様において、本発明は下の表3中の化合物を提供する。
式(IB)の実施態様において、リンカーセグメントX1-X2-X3-X4-X5-X6-中の変数X4及び/又はX5が不在である。式(IB)の別の実施態様において、環Bが表1に定義されたL1〜 L10 又はL13 〜L18 の一つであり、これは、ハロゲン、アルキル又はハロアルキルで置換されていてもよい。式(IB)の別の実施態様において、環Bがシクロヘキシレン又はフェニレンであり、これは、ハロゲン、アルキル又はハロアルキルで置換されていてもよい。
式(IB)の更に別の実施態様において、Y及び/又はZが、1個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルフィニル、アリールアルキルスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロアリールアルキルスルフィニル又はヘテロアリールアルキルスルホニルで置換されていてもよいナフチルである。
式(IB)の別の実施態様において、化合物が下に示される式(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)、 (IB-4)又は(IB-5)の構造を有する。
式(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)及び(IB-4)の一実施態様において、Y及び/又はZが、1個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキル- もしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はハロアルキルスルホニルで置換されていてもよいナフチルである。式(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)及び(IB-4)の更に別の実施態様において、Y及び/又はZが独立にベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、又はベンゾチアゾリルであり、これらの夫々が、1個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキル- もしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はハロアルキルスルホニルにより置換されていてもよい。
式(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)及び(IB-4)の更に別の実施態様において、Y又はZの一つがナフチル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、又はベンゾチアゾリルであり、これらの夫々が、1個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、フェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキル- もしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はハロアルキルスルホニルにより置換されていてもよく、かつY又はZの他方がフェニル又は5員もしくは6員ヘテロアリール基であり、これらの夫々が、1個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、フェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキル- もしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はハロアルキルスルホニルにより置換されていてもよい。別の実施態様において、Y又はZの一つがナフチル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、又はベンゾチアゾリルであり、これらの夫々が、1個以上のクロロ、フルオロ、ブロモ、CF3 、OCF3、SCF3 又はSF5 により置換されていてもよく、かつY又はZの他方が、シアノ、ニトロ、CF3 、SF5 、S(O)C1-3アルキル、S(O)2-C1-3アルキル、S(O)C1-3ハロアルキル又はS(O)2C1-3ハロアルキルにより置換されていてもよいフェニルである。
一実施態様において、Q1及びQ4がNである。別の実施態様において、Q2及びQ3がNである。更に別の実施態様において、Q1及びQ2がNである。別の実施態様において、Q3及びQ4がNである。
別の実施態様において、Q1及びQ3がNである。更に別の実施態様において、Q2及びQ4がNである。
式(IB-1)の別の実施態様において、Y及びZが独立にフェニル、ナフチル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、又はベンゾチアゾリルであり、これらの夫々が、1個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、SF5 、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、フェニル、ヒドロキシ、C1-3ヒドロキシアルキル、アミノ、C1-3アルキル- もしくはC1-3ジアルキルアミノ、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルコキシ、C1-3アルキルチオ、C1-3ハロアルキルチオ、C1-3アルキルスルフィニル、C1-3ハロアルキルスルフィニル、C1-3アルキルスルホニル又はC1-3ハロアルキルスルホニルにより置換されていてもよく、但し、Y及びZの少なくとも一つが二環式環であることを条件とし、
WがO、S又はオキセタン基であり、
R2及びR3が独立にH、ハロゲン、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルであり、
X6が結合、-(CH2)n- (式中、nは1〜3である)、-O- 、-NH-、-C(O)-NH- 及び-NH-C(O)-であり、その-(CH2)n-基中の夫々の-CH2- 、-NH-、-C(O)-NH- 及び-NH-C(O)- が、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-3ヒドロキシアルキル、アミノ、C1-3アルキルアミノ、C1-3ジアルキルアミノ、C1-3アミノアルキル、C1-3アルキル及びC1-3ハロアルキルからなる群から独立に選ばれた1個以上の置換基で置換されていてもよく、
X8が結合、-(CH2)n (式中、nは1〜3である)、-O- 、-C(O)-、-S- 、-S(O)-、-S(O)2- 、-NHS(O)-、-S(O)-NH- 、-NHSO2- 、-SO2NH- 又は-NH-であり、-(CH2)n- 中の夫々のCH2 、-NHS(O)-、-S(O)-NH- 、-NHSO2- 、-SO2NH- 又は-NH-が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、C1-3アルキルアミノ、C1-3ジアルキルアミノ、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アミノアルキル、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル及びC1-3アルコキシアルキルからなる群から選ばれた1個又は2個の置換基で独立に置換されていてもよく、nが0、1、2又は3であり、かつrが0、1、2、3又は4であり、
Q1、Q2、Q3及びQ4が夫々独立にC-H 又はN、SもしくはOから選ばれたヘテロ原子であり、
破線が単結合又は二重結合を表し、nが0、1、2又は3であり、かつrが0、1、2、3又は4である。
式(IB-1)の更に別の実施態様において、WがOであり、X6が-O- であり、Y及び/又はZが独立にフェニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル又はベンゾチアゾリルであり、これらの夫々が、1個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキル- もしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はハロアルキルスルホニルで置換されていてもよく、但し、Y又はZの少なくとも一つが二環式環であることを条件とし、nが1又は2であり、R2及びR3がHであり、かつrが0である。
その環がトランス-シクロヘキシレン又はフェニレン環であり、
WがOであり、X6が結合、-O- 、-(CH2)n- (式中、nは1〜3である)又は-NH-であり、
X8が結合、-(CH2)n- (式中、nは1〜3である)、-O- 又は-NH-であり、
R2及びR3がHであり、
nが1又は2であり、かつrが0である。
式(IB-1)の別の実施態様において、環が、置換されていてもよいシクロヘキシレン又はフェニレンであり、WがOであり、Y及び/又はZが独立に、置換されていてもよいナフチル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル又はベンゾチアゾリルであり、X6が-O- であり、nが1又は2であり、R2及びR3がHであり、rが0であり、かつX8が-NH-、-C(O)-、-CH2- 、-CF2- 、-CH(CH3)- 又は-C(CH3)2- である。
別の実施態様において、本発明は下の表4中の式(IB-1)の化合物を提供する。
表4:WがOであり、R2及びR3がHであり、nが1であり、R1が存在せず、X6が-O- であり、かつX8が-NH-である式(IB-1)の化合物
Q1、Q2、Q3及びQ4がCHであり、又はQ1、Q2、Q3及びQ4の一つもしくは二つが独立にN、OもしくはSであり、かつQ1、Q2、Q3及びQ4の残りがCHであり、
破線が単結合又は二重結合を表し、
X1が結合、-C(O)-、-(CH2)n- (式中、nは1〜3である)、-O-CH2- 、-NHCH2- 、-S-CH2- 、-S(O)-CH2- 、-CH2-S(O)-、-S(O)2-CH2-、及び-CH2-S(O)2-であり、夫々の-(CH2)n-、-O-CH2- 、-NHCH2- 、-S-CH2- 、-S(O)-CH2-、-CH2-S(O)-、-S(O)2-CH2- 、及び-CH2-S(O)2-が、オキソ(=O)又は1個以上のハロゲン基、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基もしくはアリール基で置換されていてもよく、
WがO、S又はオキセタン基であり、
夫々のR1が独立にハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、C1-3アルキルアミノ、C1-3ジアルキルアミノ、C1-3アルキル又はC1-3ハロアルキルであり、
R2及びR3が独立にH、ハロゲン、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルであり、
X8が結合、-(CH2)n (式中、nは1〜3である)、-O- 、-C(O)-、-S- 、-S(O)-、-S(O)2-、-NHS(O)-、-S(O)-NH-、-NHSO2-、-SO2NH- 又は-NH-であり、-(CH2)n-中の夫々のCH2 、-NHS(O)-、-S(O)-NH- 、-NHSO2- 、-SO2NH- 又は-NH-が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、C1-3アルキルアミノ、C1-3ジアルキルアミノ、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アミノアルキル、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル及びC1-3アルコキシアルキルからなる群から選ばれた1個又は2個の置換基で独立に置換されていてもよく、nが0、1、2又は3であり、かつrが0、1、2、3又は4である。
環がトランス-シクロヘキシレン又はフェニレン環であり、
WがOであり、
X6が結合、-O- 、-(CH2)n- (式中、nは1〜3である)又は-NH-であり、
X8が結合、-(CH2)n- (式中、nは1〜3である)、-O- 又は-NH-であり、
R2及びR3がHであり、nが1又は2であり、かつrが0である。
式(IB-2)の別の実施態様において、環がシクロヘキシレン又はフェニレンであり、WがOであり、Y及び/又はZが独立にフェニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル又はベンゾチアゾリルであり、これらの夫々が、1個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキル- もしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はハロアルキルスルホニルで置換されていてもよく、但し、Y又はZの一つが二環式環であることを条件とし、X6が-O- であり、X1が-NH-であり、nが1又は2であり、R2及びR3がHであり、rが0であり、かつX8が-NH-、-C(O)-、-CH2- 、-CF2- 、-CH(CH3)- 又は-C(CH3)2-である。
別の実施態様において、本発明は下の表5中の式(IB-2)の化合物を提供する。
表5:WがOであり、R2及びR3がHであり、nが1であり、R1が存在せず、X6が-O- であり、かつX8が-NH-である式(IB-2)の化合物
W及びW'が独立にO、S又はオキセタン基であり、
R及びR'が独立にH、C1-3アルキル又はC1-3ハロアルキルであり、
夫々のR1が独立にハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、C1-3アルキルアミノ、C1-3ジアルキルアミノ、C1-3アルキル又はC1-3ハロアルキルであり、
R2及びR3が独立にH、ハロゲン、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルであり、
X6が結合、-(CH2)n- (式中、nは1〜3である)、-O- 、-NH-、-C(O)-NH- 及び-NH-C(O)-であり、その-(CH2)n- 基中の夫々の-CH2- 、-NH-、-C(O)-NH- 及び-NH-C(O)- が、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-3ヒドロキシアルキル、アミノ、C1-3アルキルアミノ、C1-3ジアルキルアミノ、C1-3アミノアルキル、C1-3アルキル及びC1-3ハロアルキルからなる群から独立に選ばれた1個以上の置換基で置換されていてもよく、
Q1、Q2、Q3及びQ4がCHであり、又はQ1、Q2、Q3及びQ4の一つ又は二つが独立にN、O又はSであり、かつQ1、Q2、Q3及びQ4の残りがCHであり、
破線が単結合又は二重結合を表し、
X8が不在であり、又は結合、-(CH2)n (式中、nは1〜3である)、-O- 、-C(O)-、-S- 、-S(O)-、-S(O)2- 、-NHS(O)-、-S(O)-NH- 、-NHSO2- 、-SO2NH- 又は-NH-であり、-(CH2)n- 中の夫々のCH2 、-NHS(O)-、-S(O)-NH- 、-NHSO2- 、-SO2NH- 又は-NH- が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、C1-3アルキルアミノ、C1-3ジアルキルアミノ、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アミノアルキル、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル及びC1-3アルコキシアルキルからなる群から選ばれた1個又は2個の置換基で独立に置換されていてもよく、nが0、1、2又は3であり、かつrが0、1、2、3又は4である。
式(IB-3)の別の実施態様において、Y又はZの一つがナフチル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、又はベンゾチアゾリルであり、これらの夫々が、1個以上のクロロ、フルオロ、ブロモ、CF3 、OCF3、SCF3又はSF5 により置換されていてもよく、かつY又はZの他方が、シアノ、ニトロ、CF3 、SF5 、S(O)C1-3アルキル、S(O)2-C1-3アルキル、S(O)C1-3ハロアルキル又はS(O)2C1-3ハロアルキルにより置換されていてもよくフェニルであり、
環がトランス-シクロヘキシレン環又はフェニレン環であり、
W及びW'がOであり、
R及びR'がH又はC1-3アルキルであり、
X6が結合、-O- 、-(CH2)n- (式中、nは1〜3である)又は-NH-であり、
X8が結合、-(CH2)n- (式中、nは1〜3である)、-O- 又は-NH-であり、
R2及びR3がHであり、nが1又は2であり、かつrが0である。
式(IB-4)の一実施態様において、W及びW'が夫々Oである。式(IB-4)の更に別の実施態様において、X6が-NH-(その水素がアルキル、ハロアルキルもしくはアリールアルキルにより置換されていてもよい); -O- 、-S- 、-S(O)-又は-S(O)2-である。別の実施態様において、X6が-(CH2)n- であり、これは、ハロゲン、アルキル又はハロアルキルにより置換されていてもよい。式(IB-4)の別の実施態様において、環が、置換されていてもよいシクロヘキシレン基である。更に別の実施態様において、環が、置換されていてもよいフェニレン基である。別の実施態様において、X1が-(CH2)n- であり、これは、ハロゲン、アルキル又はハロアルキルにより置換されていてもよい。
式(IB-4)の更に別の実施態様において、R2及びR3がHである。式(IB-4)の更に別の実施態様において、nが1又は2である。式(IB-4)の別の実施態様において、R及びR'が独立に水素又はアルキルである。式(IB-4)の更に別の実施態様において、W及びW'がOであり、Y及び/又はZが独立にフェニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル又はベンゾチアゾリルであり、これらの夫々が、1個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキル- もしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はハロアルキルスルホニルで置換されていてもよく、但し、Y又はZの一つが二環式環であることを条件とし、X6が-O- 又は-NH-であり、nが1又は2であり、R2及びR3がHであり、かつrが0である。
W及びW'が独立にO、S又はオキセタン基であり、
Q1、Q2、Q3及びQ4がCHであり、又はQ1、Q2、Q3及びQ4の一つ又は二つが独立にN、O又はSであり、かつQ1、Q2、Q3及びQ4の残りがCHであり、
破線が単結合又は二重結合を表し、
R及びR'が独立にH、C1-3アルキル又はC1-3ハロアルキルであり、
夫々のR1が独立にハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、C1-3アルキルアミノ、C1-3ジアルキルアミノ、C1-3アルキル又はC1-3ハロアルキルであり、
R2及びR3が独立にH、ハロゲン、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルであり、
X6が結合、-(CH2)n- (式中、nは1〜3である)、-O- 、-NH-、-C(O)-NH- 及び-NH-C(O)-であり、その-(CH2)n- 基中の夫々の-CH2- 、-NH-、-C(O)-NH- 及び-NH-C(O)- が、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-3ヒドロキシアルキル、アミノ、C1-3アルキルアミノ、C1-3ジアルキルアミノ、C1-3アミノアルキル、C1-3アルキル及びC1-3ハロアルキルからなる群から独立に選ばれた1個以上の置換基で置換されていてもよく、
X8が結合、-(CH2)n (式中、nは1〜3である)、-O- 、-C(O)-、-S- 、-S(O)-、-S(O)2- 、-NHS(O)-、-S(O)-NH- 、-NHSO2- 、-SO2NH- 又は-NH-であり、-(CH2)n- 中の夫々のCH2 、-NHS(O)-、-S(O)-NH- 、-NHSO2- 、-SO2NH- 又は-NH- が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、C1-3アルキルアミノ、C1-3ジアルキルアミノ、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アミノアルキル、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル及びC1-3アルコキシアルキルからなる群から選ばれた1個又は2個の置換基で独立に置換されていてもよく、nが0、1、2又は3であり、かつrが0、1、2、3又は4である。
環がトランス-シクロヘキシレン環又はフェニレン環であり、
W及びW'がOであり、
R及びR'がH又はC1-3アルキルであり、
X6が結合、-O- 、-(CH2)n-(式中、nは1〜3である)又は-NH-であり、
X8が結合、-(CH2)n-(式中、nは1〜3である)、-O- 又は-NH-であり、
R2及びR3がHであり、nが1又は2であり、かつrが0である。
別の実施態様において、本発明は下の表6中の式(IB-4)の化合物を提供する。
表6:W及びW'がOであり、R2及びR3がHであり、nが2であり、かつX8が-NH-である式(IB-4)の化合物
式(IC)の一実施態様において、Y及び/又はZがナフチルであり、これは、1個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルフィニル、アリールアルキルスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロアリールアルキルスルフィニル又はヘテロアリールアルキルスルホニルで置換されていてもよい。
式(IC)の別の実施態様において、Y又はZの一つがナフチル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、又はベンゾチアゾリルであり、これらの夫々が、1個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、フェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキル- もしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はハロアルキルスルホニルにより置換されていてもよく、かつY又はZの他方がフェニル、3-7 員複素環基又は5員もしくは6員ヘテロアリール基であり、これらの夫々が、1個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、フェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキル- もしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はハロアルキルスルホニルにより置換されていてもよい。
別の実施態様において、Y又はZの一つがナフチル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、又はベンゾチアゾリルであり、これらの夫々が、1個以上のクロロ、フルオロ、ブロモ、CF3 、OCF3、SCF3、ハロチオにより置換されていてもよく、かつY又はZの他方が、シアノ、ニトロ、CF3 、S(O)C1-3アルキル、S(O)2-C1-3アルキル、S(O)C1-3ハロアルキル又はS(O)2C1-3ハロアルキルにより置換されていてもよいフェニルである。
式(IC)の一実施態様において、環Aが1個以上の窒素原子を含む5員又は6員複素環である。別の実施態様において、環Aが、置換されていてもよいシクロヘキシレン環である。更に別の実施態様において、環Aが、置換されていてもよいフェニレン環である、更に別の実施態様において、環Aが先の表1中のL1〜L10 又はL13 〜L18 である。別の実施態様において、環AがL1、L2、L3、L4、L5、L6、L7、L8、L13 、L14 、L15 、L16 、L17 又はL18 である。更に別の実施態様において、環AがL1、L4、L13 、L14 又はL15 である。
式(IC)の一実施態様において、化合物は下に示される構造(IC-1)を有する。
式(IC-1)の一実施態様において、WがOである。別の実施態様において、環AがリンカーL1、L2、L3、L4、L5、L6、L7、L8、L9、L10 、L13 、L14 、L15 、L16 、L17 又はL18 の一つである。別の実施態様において、環AがL1、L2、L3、L4、L5、L6、L7、L8、L13 、L14 、L15 、L16 、L17 又はL18 の一つである。更に別の実施態様において、環AがL1、L4、L5、L13 、L14 又はL15 である。別の実施態様において、環AがL1又はL4である。
式(IC-1)の更に別の実施態様において、Y及び/又はZが独立にベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、又はベンゾチアゾリルであり、これらの夫々が、1個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキル- もしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はハロアルキルスルホニルで置換されていてもよい。
式(IC-1)の更に別の実施態様において、Y又はZの一つがナフチル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、又はベンゾチアゾリルであり、これらの夫々が、1個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、フェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキル- もしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はハロアルキルスルホニルにより置換されていてもよく、かつY又はZの他方がフェニル又は5員もしくは6員ヘテロアリール基であり、これらの夫々が、1個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、フェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキル- もしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はハロアルキルスルホニルにより置換されていてもよい。
別の実施態様において、X1が、置換されていてもよい-(CH2)n- 又は-C(O)-である。別の実施態様において、X8が-C(O)-又は、置換されていてもよい-NH-もしくは-(CH2)n-である。式(IC-1)の更に別の実施態様において、R2及びR3がHである。式(IC-1)の更に別の実施態様において、nが1又は2である。式(IC-1)の更に別の実施態様において、X1が結合、-C(O)-又は-CH2- であり、WがOであり、nが1又は2であり、かつR2及びR3がHである。
式(IC-1)の別の実施態様において、Y及びZが独立にフェニル、ナフチル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、又はベンゾチアゾリルであり、これらの夫々が、1個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、フェニル、ヒドロキシ、C1-3ヒドロキシアルキル、アミノ、C1-3アルキル- もしくはC1-3ジアルキルアミノ、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルコキシ、C1-3アルキルチオ、C1-3ハロアルキルチオ、C1-3アルキルスルフィニル、C1-3ハロアルキルスルフィニル、C1-3アルキルスルホニル又はC1-3ハロアルキルスルホニルにより置換されていてもよく、但し、Y及びZの少なくとも一つが二環式環であることを条件とし、
環Aが3-8 員複素環であり、Q5及びQ6が独立にN又はCR4 であり、R4がH、OH、ハロゲン又はC1-C3アルキルであり、
WがO、S又はオキセタン基であり、
R2及びR3が独立にH、ハロゲン、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルであり、
X8が結合、-(CH2)n (式中、nは1〜3である)、-O- 、-C(O)-、-S- 、-S(O)-、-S(O)2-、-NHS(O)-、-S(O)-NH- 、-NHSO2- 、-SO2NH- 又は-NH-であり、-(CH2)n- 中の夫々のCH2 、-NHS(O)-、-S(O)-NH- 、-NHSO2- 、-SO2NH- 又は-NH-が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、C1-3アルキルアミノ、C1-3ジアルキルアミノ、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アミノアルキル、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル及びC1-3アルコキシアルキルからなる群から選ばれた1個又は2個の置換基で独立に置換されていてもよく、かつnが0、1、2又は3である。
環AがL1、L2、L3、L8、L13 、L14 、L15 又はL16 であり、
WがOであり、X6が結合、-O- 、-(CH2)n- (式中、nは1〜3である)又は-NH-であり、
X8が結合、-(CH2)n- (式中、nは1〜3である)、-O- 又は-NH-であり、
R2及びR3がHであり、かつ
nが1又は2である。式(IC-1)の別の実施態様において、環Aが、置換されていてもよいシクロヘキシレン又はフェニレンであり、Y及び/又はZが独立にナフチル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル又はベンゾチアゾリルであり、これらの夫々が、1個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキル- もしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はハロアルキルスルホニルで置換されていてもよく、X1が結合、-C(O)-又は-CH2- であり、WがOであり、nが1又は2であり、R2及びR3がHであり、かつX8が-NH-、-C(O)-、-CH2- 、-CF2-、-CH(CH3)- 又は-C(CH3)2-である。
別の実施態様において、本発明は下の表7中の式(IC)の化合物を提供する。
表7:X1が結合であり、WがOであり、R2及びR3がHであり、nが1であり、かつX8が-O- である式(IC-1)の化合物
一実施態様において、本発明の化合物は従来技術の化合物よりも約20%〜約30%高い透過性を示す。別の実施態様において、本発明の化合物は従来技術の化合物よりも約40%〜約60%又は約50%〜約70%高い透過性を示す。更にその他の実施態様において、本発明の化合物は約60%〜約100%高い透過性を示す。更にその他の実施態様において、本発明の化合物は従来技術の化合物と較べて約20%〜約50%又は約30%〜約75%高い透過性を示す。更にその他の実施態様において、本発明の化合物は従来技術の化合物と較べて約約50%〜約100 %高い透過性を示す。
その他の実施態様において、本発明の化合物は従来技術の化合物よりも約50%〜約500 %大きい透過性を示す。その他の実施態様において、本発明の化合物は従来技術の化合物よりも約100 %〜約500 %大きい透過性を示す。更にその他の実施態様において、本発明の化合物は約200 %〜約400 %大きい透過性を示す。更にその他の実施態様において、本発明の化合物は従来技術の化合物よりも約100 %〜約300 %高い透過性又は約200 %〜約300 %大きい透過性を示す。更にその他の実施態様において、本発明の化合物は従来技術の化合物と較べて約100 %〜約200 %高い透過性を示す。その他の実施態様において、本発明の化合物は従来技術の化合物と較べて約300 %〜約500 %高い透過性又は約400 %〜約500 %高い透過性を示す。
別の局面において、本発明は本発明の式 (I)の少なくとも一種の駆虫性化合物及び医薬上許される担体を含む殺寄生虫組成物を提供する。本発明の化合物はまた経口製剤、注射製剤、並びに局所製剤、皮膚製剤又は皮下製剤を含むが、これらに限定されない種々の形態であってもよい。製剤は哺乳類、鳥類及び魚類を含むが、これらに限定されない動物に投与されることが意図されている。哺乳類の例として、ヒト、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ラマ、アルパカ、ブタ、ウマ、ロバ、イヌ、ネコ及びその他の家畜又は家庭内の哺乳類が挙げられるが、これらに限定されない。鳥類の例として、シチメンチョウ、ニワトリ、ダチョウ及びその他の家畜又は家庭内の鳥が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の組成物は経口使用に適した形態、例えば、餌(例えば、米国特許第4,564,631 号(参考として本明細書に含まれる)を参照のこと)、食事サプリメント、トローチ、ロゼンジ、咀嚼物、錠剤、硬質もしくは軟質カプセル、エマルション、水性もしくは油性懸濁液、水性もしくは油性溶液、経口飲薬製剤、分散性粉末又は顆粒、プレミックス、シロップ又はエリキシル剤、腸製剤或いはペーストであってもよい。経口使用に意図される組成物は医薬組成物の製造について当業界で知られているあらゆる方法に従って調製されてもよく、このような組成物は医薬上優れ、かつ嗜好性の製剤を提供するために甘味料、苦味剤、風味料、着色剤及び防腐剤からなる群から選ばれた一種以上の薬剤を含んでもよい。
錠剤は錠剤の製造に適している無毒性の、医薬上許される賦形剤と混合して活性成分を含んでもよい。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム;造粒剤及び崩壊剤、例えば、トモロコシ澱粉、又はアルギン酸;結合剤、例えば、澱粉、ゼラチン又はアカシア、及び滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであってもよく、錠剤は被覆されていなくてもよく、又はそれらは胃腸道中の崩壊及び吸収を遅延するために既知の技術により被覆されてもよく、それにより一層長い期間にわたって持続された作用を与える。例えば、時間遅延物質、例えば、グリセリルモノステアレート又はグリセリルジステアレートが使用されてもよい。それらはまた制御された放出のための浸透圧治療錠剤を生成するために米国特許第4,256,108 号、同第4,166,452 号、及び同第4,265,874 号(参考として本明細書に含まれる)に記載された技術により被覆されてもよい。
本発明の組成物はまた水中油エマルション又は油中水エマルションの形態であってもよい。油相は植物油、例えば、オリーブ油もしくは落花生油、又は鉱油、例えば、液体パラフィン或いはこれらの混合物であってもよい。好適な乳化剤は天然産ホスファチド、例えば、大豆、レシチン、及び脂肪酸とヘキシトール酸無水物から誘導されたエステル又は部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレエート、及び前記部分エステルとエチレンオキサイドの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってもよい。エマルションはまた甘味料、苦味剤、風味料、及び/又は防腐剤を含んでもよい。
製剤の一実施態様において、本発明の組成物がミクロエマルションの形態である。ミクロエマルションは液体担体ビヒクルとして良く適している。ミクロエマルションは水相、油相、表面活性剤及び補助表面活性剤を含む4成分系である。それらは半透明かつ等方性の液体である。
ミクロエマルションは油相中に水相の微小液滴の安定な分散液を含み、又は逆に水相中の油相の微小液滴の安定な分散液を含む。これらの微小液滴のサイズは200 nm 未満である(エマルションについて1000〜100,000 nm )。界面フィルムは交互の表面活性(SA)分子及び補助表面活性 (Co-SA)分子を含み、これが界面張力を低下することによりミクロエマルションが自然に生成されることを可能にする。
水相は、例えば、水又はグリコール誘導体、例えば、プロピレングリコール、グリコールエーテル、ポリエチレングリコール又はグリセロールを含む。グリコール誘導体の一実施態様において、グリコールがプロピレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジプロピレングリコールモノエチルエーテル及びこれらの混合物からなる群から選ばれる。一般に、水相はミクロエマルション中約1%から約4%v/v までの比率に相当するであろう。
ミクロエマルション用の表面活性剤として、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、ポリグリコール化C8-C10 グリセリド又はポリグリセリル-6ジオレエートが挙げられる。これらの表面活性剤に加えて、補助表面活性剤として、短鎖アルコール、例えば、エタノール及びプロパノールが挙げられる。
幾つかの化合物が先に説明された3成分、即ち、水相、表面活性剤及び補助表面活性剤に共通である。しかしながら、同じ製剤の夫々の成分について異なる化合物を使用することは当業者のスキルレベル内に良くある。表面活性剤/補助表面活性剤の量についての一実施態様において、補助表面活性剤対表面活性剤の比は約1/7 から約1/2 までであろう。補助表面活性剤の量についての別の実施態様において、ミクロエマルション中に約25%から約75%v/v までの表面活性剤及び約10%から約55%v/v までの補助表面活性剤があるであろう。
水性懸濁液は水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合して活性物質を含んでもよい。このような賦形剤は懸濁剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアカシアガムであり、分散剤又は湿潤剤は天然産ホスファチド、例えば、レシチン、又はアルキレンオキサイドと脂肪酸の縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート、又はエチレンオキサイドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキサイドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、又はエチレンオキサイドと脂肪酸及びヘキシトール酸無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエートであってもよい。水性懸濁液はまた一種以上の防腐剤、例えば、安息香酸エチル、又は安息香酸n-プロピル、p-ヒドロキシ安息香酸エステル、一種以上の着色剤、一種以上の風味料、及び一種以上の甘味料及び/又は苦味剤、例えば、先に示されたものを含んでもよい。
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末及び顆粒は分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び一種以上の防腐剤と混合して活性成分を与える。好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は既に上記されたものにより例示される。付加的な賦形剤、例えば、甘味料、苦味剤、風味料及び着色剤がまた存在してもよい。
シロップ及びエリキシル剤は甘味料、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又は蔗糖で製剤化されてもよい。このような製剤はまた粘滑薬、防腐剤、一種以上の風味料及び/又は一種以上の着色剤を含んでもよい。
ペースト製剤の調製方法は
(a) 駆虫性化合物を混合により担体に溶解又は分散する工程、
(b) ヒュームドシリカを溶解された駆虫性化合物を含む担体に添加し、シリカが担体中に分散されるまで混合する工程、
(c) 工程(b) 中に閉じ込められた空気を逃がすために(b) で生成された中間体を充分な時間にわたって沈降させる工程、及び
(d) 粘度改質剤を混合により中間体に添加して一様なペーストを生成する工程を含む。
先の工程は例示であるが、限定ではない。例えば、工程 (a)が最後の工程であってもよい。
製剤の一実施態様において、製剤が式 (I)の少なくとも一種の駆虫性化合物、ヒュームドシリカ、粘度改質剤、吸収剤、着色剤、及びトリアセチン、モノグリセリド、ジグリセリド、又はトリグリセリドである親水性担体を含むペーストである。
組成物は無菌注射水性又は油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は先に挙げられたこれらの好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して既知の技術に従って製剤化されてもよい。無菌注射製剤はまた、例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液のような、無毒性の非経口上許される希釈剤又は溶媒中の無菌注射溶液又は懸濁液であってもよい。使用し得る許されるビヒクル及び溶媒の中に、水、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。補助溶媒、例えば、エタノール、プロピレングリコール、グリセロールホルマール又はポリエチレングリコールがまた使用されてもよい。防腐剤、例えば、フェノール又はベンジルアルコールが、使用されてもよい。
加えて、無菌の不揮発性油が溶媒又は懸濁媒体として通常使用される。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含むあらゆる銘柄の不揮発性油が使用されてもよい。加えて、脂肪酸、例えば、オレイン酸が注射組成物の調製に用途がある。
滴下施用製剤は米国特許第6,010,710 号(参考として本明細書に含まれる)に記載されている。滴下施用製剤は油性であることが有利であるかもしれず、一般に活性成分のための希釈剤又はビヒクルそしてまた活性成分が希釈剤に可溶性ではない場合には溶媒(例えば、有機溶媒)を含む。
本発明において使用し得る有機溶媒として、クエン酸アセチルトリブチル、脂肪酸エステル、例えば、そのジメチルエステル、アセトン、アセトニトリル、ベンジルアルコール、ブチルジグリコール、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジプロピレングリコールn-ブチルエーテル、エタノール、イソプロパノール、メタノール、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、モノメチルアセトアミド、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、液体ポリオキシエチレングリコール、プロピレングリコール、N-メチルピロリドンを含む2-ピロリドン、ジエチレングリコール モノエチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコール、アジピン酸ジイソブチル、アジピン酸ジイソプロピル(またCERAPHYL 230として知られている)、トリアセチン、酢酸ブチル、酢酸オクチル、プロピレンカーボネート、ブチレンカーボネート、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド及びジメチルアセトアミドを含む有機アミド、並びにフタル酸ジエチル、又はこれらの溶媒の少なくとも二種の混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の一実施態様において、製剤の医薬又は獣医学上許される担体はC1-C10アルコール又はこれらのエステル(酢酸エステル、例えば、酢酸エチル、酢酸ブチル等を含む)、C10-C18 飽和脂肪酸又はこれらのエステル、C10-C18 モノ不飽和脂肪酸又はこれらのエステル、脂肪族ジ酸のモノエステル又はジエステル、グリセロールモノエステル(例えば、モノグリセリド)、グリセロールジエステル(例えば、ジグリセリド)、グリセロールトリエステル(例えば、トリグリセリド、例えば、トリアセチン)、グリコール、グリコールエーテル、グリコールエステル又はグリコールカーボネート、種々の銘柄のグリコール(PEG)又はこれらのモノエーテル、ジエーテル、モノエステル又はジエステル(例えば、ジエチレングリコールモノエチルエーテル)、又はこれらの混合物を含む。
本発明の別の実施態様において、皮膚軟化薬及び/又は展着剤及び/又はフィルム形成剤が添加し得る。皮膚軟化薬及び/又は展着剤及び/又はフィルム形成剤の一実施態様は
(a) ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、酢酸ビニルとビニルピロリドンのコポリマー、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、N-メチルピロリドンを含むが、これらに限定されない2-ピロリドン、マンニトール、グリセロール、ソルビトール、ポリオキシエチレン化ソルビタンエステル、レシチン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、シリコーンオイル、ポリジオルガノシロキサンオイル(例えば、ポリジメチルシロキサン(PDMS)オイル)、例えば、シラノール官能基を含むもの、又は45V2オイル、
(b) アニオン表面活性剤、例えば、アルカリ性ステアリン酸塩、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カリウム又はステアリン酸アンモニウム;ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸トリエタノールアミン;アビエチン酸ナトリウム;アルキルスルフェート(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム及びセチル硫酸ナトリウム);ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム;脂肪酸(例えば、ヤシ油から誘導されたもの)、
(c) カチオン表面活性剤、例えば、式 N+R'R"R"'R"", Y- の水溶性四級アンモニウム塩(式中、基Rはヒドロキシル化されていてもよい炭化水素基であり、かつY-は強酸のアニオン、例えば、ハロゲン化物アニオン、硫酸アニオン及びスルホン酸アニオンである);セチルトリメチルアンモニウムブロミドが使用し得るカチオン表面活性剤の中にある、
(d) 式 N+ HR'R"R'" のアミン塩(式中、基R、R'、R"及びR'"は独立に、ヒドロキシル化されていてもよい炭化水素基である);オクタデシルアミン塩酸塩が使用し得るカチオン表面活性剤の中にある、
(e) ノニオン表面活性剤、例えば、ソルビタンエステル(これらは、ポリオキシエチレン化されていてもよい)(例えば、POLYSORBATE 80)、ポリオキシエチレン化アルキルエーテル;ポリオキシプロピル化脂肪アルコール、例えば、ポリオキシプロピレン-スチロールエーテル;ポリエチレングリコールステアレート、ヒマシ油のポリオキシエチレン化誘導体、ポリグリセロールエステル、ポリオキシエチレン化脂肪アルコール、ポリオキシエチレン化脂肪酸、エチレンオキサイドとプロピレンオキサイドのコポリマー、
(f) 両性表面活性剤、例えば、ベタインの置換ラウリル化合物、又は
(g) これらの薬剤の少なくとも二種の混合物
からなる群から選ばれたこれらの薬剤である。
皮膚軟化薬の量の一実施態様において、皮膚軟化薬が0.1 容量%から50容量%まで、及び0.25容量%から5容量%までの比率で使用される。
本発明の別の実施態様において、組成物が米国特許第6,395,765 号(参考として本明細書に含まれる)に記載されているような直ぐに使用できる溶液形態であってもよい。本発明の駆虫性化合物に加えて、直ぐに使用できる溶液が結晶化抑制剤、有機溶媒及び有機補助溶媒を含み得る。
一実施態様において、有機溶媒が約2〜約35、約10〜約35又は約20〜約30からなる群から選ばれた範囲の比誘電率を有する。その他の実施態様において、溶媒が約2〜約20、又は約2〜約10の比誘電率を有するであろう。全組成物中のこの有機溶媒の含量は組成物の100 %までの補給分に相当する。
先に説明されたように、溶媒が有機溶媒(有機溶媒の混合物を含む)と有機補助溶媒の混合物を含んでもよい。一実施態様において、有機補助溶媒が約300 ℃未満又は約250 ℃未満の沸点を有する。その他の実施態様において、補助溶媒が約200 ℃より下、又は約130 ℃より下の沸点を有する。本発明の更に別の実施態様において、有機補助溶媒が約100 ℃より下、又は約80℃より下の沸点を有する。更にその他の実施態様において、有機補助溶媒が約2〜約40、約10〜約40、又は典型的には約20〜約30からなる群から選ばれた範囲の比誘電率を有するであろう。本発明の或る実施態様において、この補助溶媒が約1/15〜約1/2 の有機補助溶媒/有機溶媒質量/質量(W/W) 比で組成物中に存在してもよい。或る実施態様において、補助溶媒が乾燥促進剤として作用するように揮発性であり、水及び/又は有機溶媒と混和性である。
製剤はまた空気中の酸化を抑制すると意図される酸化防止剤を含むことができ、この薬剤は約0.005 %〜約1%(w/v) 及び約0.01%〜約0.05%からなる範囲から選ばれた比率で存在する。
(a) ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、酢酸ビニルとビニルピロリドンのコポリマー、種々の銘柄のポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、N-メチルピロリドンを含むが、これらに限定されない2-ピロリドン、ジメチルスルホキシド、マンニトール、グリセロール、ソルビトール又はソルビタンのポリオキシエチレン化エステル;レシチン又はナトリウムカルボキシメチルセルロース;結晶生成を抑制し得る本明細書に記載された溶媒;アクリル誘導体、例えば、アクリレート及びメタクリレート又はアクリルモノマーから誘導されたその他のポリマー等
(b) アニオン表面活性剤、例えば、アルカリ性ステアリン酸塩(例えば、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カリウム又はステアリン酸アンモニウム);ステアリン酸カルシウム又はステアリン酸トリエタノールアミン;アビエチン酸ナトリウム;アルキルスルフェート(これらはラウリル硫酸ナトリウム及びセチル硫酸ナトリウムを含むが、これらに限定されない);ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム又はジオクチルスルホコハク酸ナトリウム;又は脂肪酸(例えば、ヤシ油)、
(c) カチオン表面活性剤、例えば、式 N+R'R"R"'R""Y- の水溶性四級アンモニウム塩(式中、基Rは同じ又は異なる、ヒドロキシル化されていてもよい炭化水素基であり、かつY-は強酸のアニオン、例えば、ハロゲン化物アニオン、硫酸アニオン及びスルホン酸アニオンである);セチルトリメチルアンモニウムブロミドが使用し得るカチオン表面活性剤の一つである、
(d) 式 N+ HR'R"R'" のアミン塩(式中、R基は同じ又は異なる、ヒドロキシル化されていてもよい炭化水素基である);オクタデシルアミン塩酸塩が使用し得るカチオン表面活性剤の一つである、
(e) ノニオン表面活性剤、例えば、ソルビタンの必要によりポリオキシエチレン化されていてもよいエステル、例えば、POLYSORBATE 80 、又はポリオキシエチレン化アルキルエーテル;ポリエチレングリコールステアレート、ヒマシ油のポリオキシエチレン化誘導体、ポリグリセロールエステル、ポリオキシエチレン化脂肪アルコール、ポリオキシエチレン化脂肪酸又はエチレンオキサイドとプロピレンオキサイドのコポリマー、
(f) 両性表面活性剤、例えば、ベタインの置換ラウリル化合物、又は
(g) 上記(a)-(f) にリストされた化合物の少なくとも二種の混合物
が挙げられるが、これらに限定されない。
フィルム形成剤の一実施態様において、これらの薬剤はポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、及び酢酸ビニルとビニルピロリドンのコポリマーの種々の銘柄を含むが、これらに限定されないポリマー型のものである。
表面活性剤の一実施態様において、これらの薬剤はノニオン表面活性剤からつくられたものを含むが、これらに限定されず、表面活性剤の別の実施態様において、その薬剤がソルビタンのポリオキシエチレン化エステルであり、表面活性剤の更に別の実施態様において、これらの薬剤がPOLYSORBATE の種々の銘柄、例えば、POLYSORBATE 80を含む。
本発明の別の実施態様において、フィルム形成剤及び表面活性剤がいずれかに記述された結晶化抑制剤の合計量の制限内で同様又は同じ量で混入し得る。
こうして構成された対は、注目に値する方法で、被覆上の結晶化の不在及び皮膚又は柔毛の化粧上の美観の維持の目的を保証し、即ち、高濃度の活性物質にもかかわらず、粘着又は粘着外観の傾向を生じない。
酸化防止剤の一実施態様において、これらの薬剤が当業界で通常のものであり、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、プロピルガレート、チオ硫酸ナトリウム又はそれらの2種以下の混合物を含むが、これらに限定されない。
先に説明された製剤アジュバントはこの業界の当業者に公知であり、商業上又は既知の技術により得られてもよい。これらの濃縮された組成物は一般に先に定義された成分の単なる混合により調製され、有利には、出発点が活性物質を主溶媒に混合することであり、次いでその他の成分又はアジュバントが添加される。
投与される物質の量が安全かつ有効と示される限り、適用される容積は制限されない。典型的には、適用される容積は動物のサイズ及び体重だけでなく、活性物質の濃度、寄生虫による外寄生の程度及び投与の型に依存する。或る実施態様において、適用される容積が約0.3 ml〜約5 ml又は約0.3 ml〜約1 mlのオーダのものであってもよい。容積についての一実施態様において、容積が動物の体重に応じて、ネコについて約0.5 mlのオーダであり、またイヌについて約0.3 ml〜約3 mlのオーダである。
スポット−オン製剤について、担体が米国特許第6,426,333 号(参考として本明細書に含まれる)に記載された液体担体ビヒクルであってもよく、スポット−オン製剤の一実施態様において、これは溶媒及び補助溶媒を含み、溶媒がアセトン、アセトニトリル、ベンジルアルコール、ブチルジグリコール、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジプロピレングリコールn-ブチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、アジピン酸ジイソブチル、アジピン酸ジイソプロピル(またCERAPHYL 230として知られている)、トリアセチン、酢酸ブチル、酢酸オクチル、プロピレンカーボネート、ブチレンカーボネート、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド及びジメチルアセトアミドを含む有機アミド、エタノール、イソプロパノール、メタノール、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、モノメチルアセトアミド、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、液体ポリオキシエチレングリコール、プロピレングリコール、N-メチルピロリドンを含む2-ピロリドン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコール、フタル酸ジエチル、脂肪酸エステル、例えば、そのジエチルエステル又はアジピン酸ジイソブチル、並びにこれらの溶媒の少なくとも二種の混合物からなる群から選ばれ、かつ補助溶媒が無水エタノール、イソプロパノール又はメタノールからなる群から選ばれる。
液体担体ビヒクルは、アニオン表面活性剤、カチオン表面活性剤、ノニオン表面活性剤、アミン塩、両性表面活性剤又はポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、酢酸ビニルとビニルピロリドンのコポリマー、N-メチルピロリドン (NMP)を含む2-ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、マンニトール、グリセロール、ソルビトール、ポリオキシエチレン化ソルビタンエステル、レシチン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、結晶の生成を抑制し得る本明細書に特定された溶媒、及びアクリル誘導体、例えば、アクリレート又はメタクリレートだけでなく、アクリルモノマーから誘導されるその他のポリマー、又はこれらの結晶化抑制剤の混合物を含む結晶化抑制剤を含んでもよい。
スポット−オン製剤は活性成分を医薬上又は獣医学上許されるビヒクルに溶解することにより調製されてもよい。また、スポット−オン製剤は治療薬の残渣を動物の表面に残すための活性成分の封入により調製し得る。これらの製剤は治療される宿主動物の種、感染の重度及び型並びに宿主の体重に応じて組み合わせ中の治療薬の質量に関して変化するであろう。
本発明の一実施態様において、活性薬剤が約0.05% 〜約50% 質量/容積の濃度で製剤中に存在する。その他の実施態様において、活性薬剤が約0.1% 〜約 30%、約0.5%〜約 20% (w/v)又は約1%〜約10% (w/v)の濃度で製剤中に存在してもよい。本発明の別の実施態様において、活性薬剤が約0.1 〜2% 質量/容積の濃度で製剤中に存在する。本発明の更に別の実施態様において、活性薬剤が約0.25〜約1.5% 質量/容積の濃度で製剤中に存在する。本発明の更に別の実施態様において、活性薬剤が約1% 質量/容積の濃度で製剤中に存在する。
本発明の特に有利な実施態様において、本発明の化合物の用量が約0.1 mg/kg〜約 100 mg/kg である。その他に実施態様において、本発明の化合物の用量が約0.5 mg/kg〜約 70 mg/kg 、約0.5 mg/kg 〜約50 mg/kg又は約0.5 mg/kg 〜約30 mg/kgである。その他の好ましい実施態様において、用量が0.5 mg/kg 〜約30 mg/kg 、0.5 mg/kg 〜約20 mg/kg 又は0.5 mg/kg 〜約10 mg/kgである。更に典型的には、或る実施態様において、活性化合物の用量が約0.1 mg/kg〜5 mg/kg 、0.1 mg/kg〜約3 mg/kg 、又は約0.1 mg/kg 〜1.5 mg/kg である。本発明の更にその他の実施態様において、用量が0.1 mg/kg (0.02 mg/ml)、約0.2 mg/kg (0.04 mg/ml)、約0.3 mg/kg (0.06 mg/ml) 、約0.4 mg/kg (0.08 mg/ml)、約0.5 mg/kg (0.1 mg/ml) 、約0.6 mg/kg (0.12 mg/ml)、約0.7 mg/kg (0.14 mg/ml)、約0.8 mg/kg (0.16 mg/ml)、約0.9 mg/kg (0.18 mg/ml)、約1.0 mg/kg (0.2 mg/ml)程度に低くてもよい。
従って、別の実施態様において、本発明は有効量のアベルメクチン又はミルベマイシンを含む脊椎動物GABA受容体のアクチベーターと組み合わせて有効量の本発明の駆虫性化合物をこれを要する動物に投与することを含む、動物の内部寄生虫外寄生又は感染症の治療方法を提供する。本発明の化合物と組み合わせて使用し得るアベルメクチンとして、アバメクチン、ジマデクチン、ドラメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、イベルメクチン、ラチデクチン、レピメクチン、及びセラメクチンが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物と組み合わせて使用し得るミルベマイシンとして、ミルベメクチン、ミルベマイシンD、モキシデクチン及びネマデクチンが挙げられるが、これらに限定されない。また、前記アベルメクチン及びミルベマイシンの5-オキソ誘導体及び5-オキシム誘導体が挙げられる。
本発明の特に好ましい実施態様において、本発明の化合物及び組成物がディロフィラリア・イミチスによる感染症を治療又は予防するのに使用される。別の実施態様において、本発明の化合物及び組成物がディロフィラリア・レペンスによる感染症を治療又は予防するのに使用される。
本発明の別の実施態様において、ぜん虫が捻転胃虫、オステルタジア・サーカムシンクタ、トリコストロンギルス・アキセイ、コルブフォルミス毛様線虫、クーペリア・クルチセイ、ネマトディラス・バッタス及びこれらの組み合わせである。
一実施態様において、感染症又は外寄生がノミ、マダニ、ダニ、蚊、ハエ、シラミ、クロバエ類及びこれらの組み合わせにより生じられる。
更に別の実施態様において、本発明は有効量のアベルメクチン又はミルベマイシン活性薬剤と組み合わせて有効量の本発明の駆虫性化合物をこれを要する動物に投与することを含む、動物の外部寄生虫外寄生又は感染症の治療方法を提供する。
或る実施態様において、本発明の化合物が植物及び穀物を保護するのに使用されてもよい。その他の実施態様において、化合物が環境の表面及び構造を処理するのに使用されてもよい。
式 (I)の化合物又はそれらの塩はそのまま使用でき、又はその他の活性物質、例えば、殺虫剤、誘引剤、滅菌剤、殺ダニ剤、殺線虫剤、並びに成長レギュレーターとの組み合わせとしてのそれらの製剤の形態で使用し得る。
殺菌剤として、ブロノポール、ジクロロフェン、ニトラピリン、ニッケルジメチルジチオカルバメート、カスガマイシン、オクチリノン、フランカルボン酸、オキシテトラサイクリン、プロベナゾール、ストレプトマイシン、テクロフタラム、硫酸銅及びその他の銅製剤が挙げられるが、これらに限定されない。
式 (I)の化合物は、一般の生物学的パラメーター及び/又は物理化学的パラメーターに応じて、種々の方法で製剤化し得る。好適である可能な製剤の例は、湿潤性粉末(WP)、水溶性粉末(SP)、水溶性濃厚物、乳化性濃厚物(EC)、エマルション(EW)、例えば、水中油エマルション及び油中水エマルション、噴霧性溶液、懸濁濃厚物(SC)、油又は水ベースの分散液、油と混和性である溶液、カプセル懸濁液(CS)、ダスト(DP)、種包装製品、ブロードキャスティング及び土壌適用のための顆粒、微小顆粒、噴霧顆粒、被覆顆粒及び吸着顆粒の形態の顆粒(GR)、水分散性顆粒(WG)、水溶性顆粒(SG)、ULV 製剤、ミクロカプセル及びワックスである。
式 (I)の化合物の固体状態形態は当業界で知られている方法、例えば、Byrnら著, “Solid-State Chemistry of Drugs”,第2編, SSCI Inc., (1999); Gluskerら著, “Crystal Structure Analysis - A Primer”, 第2編, Oxford University Press, (1985) により調製し得る。
これらの個々の製剤型は一般に知られており、例えば、Winnacker-Kuchler,"Chemische Technologie" [化学技術], 7巻, C.Hauser Verlag, Munich, 第4編1986; Wade van Valkenburg, "Pesticide Formulations", Marcel Dekker, N.Y., 1973; K.Martens, "Spray Drying Handbook",第3編1979, G.Goodwin Ltd.London に記載されている。
必要な製剤化助剤、例えば、不活性物質、表面活性剤、溶媒及びその他の添加剤がまた知られており、例えば、Watkins, "Handbook of Insecticide Dust Diluents and Carriers", 第2編, Darland Books, Caldwell N.J.; H.v.Olphen, "Introduction to Clay Colloid Chemistry", 第2編, J.Wiley & Sons, N.Y.; C.Marsden, "Solvents Guide", 第2編, Interscience, N.Y.1963; McCutcheon's "Detergents and Emulsifiers Annual", MC Publ.Corp., Ridgewood N.J.; Sisley and Wood, "Encyclopedia of Surface Active Agents",Chem.Publ.Co.Inc., N.Y.1964; Schonfeldt,"Grenzflachenaktive Athylenoxidaddukte" [表面活性エチレンオキサイド付加物], Wiss.Verlagsgesell.,Stuttgart 1976; Winnacker-Kuchler,"Chemische Technologie" [化学技術], 7巻, C.Hauser Verlag, Munich, 第4編1986に記載されている。
乳化性濃厚物は、例えば、式 (I)の化合物を一種以上のイオン性及び/又はノニオン性表面活性剤(乳化剤)の添加とともに有機溶媒、例えば、ブタノール、シクロヘキサノン、ジメチルホルムアミド、キシレン又はその他に高沸点芳香族化合物もしくは炭化水素又はこれらの混合物に溶解することにより調製される。使用し得る乳化剤は、例えば、アルキルアリールスルホン酸のカルシウム塩、例えば、ドデシルベンゼンスルホン酸カルシウム又はノニオン乳化剤、例えば、脂肪酸ポリグリコールエステル、アルキルアリールポリグリコールエーテル、脂肪アルコールポリグリコールエーテル、プロピレンオキサイド/エチレンオキサイド縮合物、アルキルポリエーテル、ソルビタンエステル、例えば、ソルビタン脂肪酸エステル又はポリオキシエチレンソルビタンエステル、例えば、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルである。
ダストは活性物質を微細な固体物質、例えば、タルク又は天然クレー、例えば、カオリン、ベントナイトもしくはピロフィライト、又はケイソウ土とともに粉砕することにより得られる。
懸濁濃厚物は水系又は油系であってもよい。それらは、例えば、市販のビーズミルによる湿式粉砕により調製でき、適当な場合には、それらが、例えば、その他の製剤型の場合に既に上記されたように、表面活性剤を添加してもよい。
顆粒は式 (I)の化合物を吸着性の、造粒された不活性物質に噴霧することにより、又は活性物質濃厚物を担体、例えば、砂、カオリナイトもしくは造粒された不活性物質の表面に、バインダー、例えば、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウム又は鉱油により適用することにより調製し得る。好適な活性物質はまた所望により肥料との混合物中で、肥料顆粒の製造に通常である様式で造粒し得る。
水分散性顆粒は、一般に、通例の方法、例えば、噴霧乾燥、流動床造粒、ディスク造粒、高速ミキサー中の混合及び固体不活性物質を用いない押出により調製される。ディスク顆粒、流動床顆粒、押出顆粒及び噴霧顆粒を調製するために、例えば、"Spray-Drying Handbook" 第3編1979, G.Goodwin Ltd., London; J.E.Browning, "Agglomeration", Chemical and Engineering 1967, 147 頁以下; "Perry's Chemical Engineer's Handbook", 第5編, McGraw-Hill, New York 1973, 8-57頁の方法を参照のこと。一般に、農業化学製剤は約0.1 質量%〜約99質量%及び約0.1 質量%〜約95質量%からなる群から選ばれた範囲の式 (I)の化合物を含む。
加えて、記述された式 (I)の化合物の製剤は、適当な場合には、添加剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤、浸透剤、防腐剤、凍結防止剤、溶媒、充填剤、担体、着色剤、消泡剤、蒸発抑制剤、pH調節剤及び粘度調節剤を含み、これらは夫々の場合に通常である。
付加的な医薬上又は獣医学上活性な成分がまた本発明の組成物に添加されてもよい。或る実施態様において、付加的な活性薬剤が殺ダニ剤、駆虫剤、エンデクトサイド及び殺虫剤を含む一種以上の殺寄生虫化合物であってもよい。坑寄生虫剤は殺外部寄生虫剤及び殺内部寄生虫剤の両方を含み得る。
本発明の駆虫性化合物とともに本発明の組成物中に含まれてもよい付加的な医薬物質は当業界で公知であり(例えば、Plumb' Veterinary Drug Handbook, 第5編, ed.Donald C.Plumb, Blackwell Publishing, (2005)又はThe Merck Veterinary Manual, 第9編 (2005年1月)を参照のこと)、アカルボース、アセプロマジンマレエート、アセトアミノフェン、アセトアゾラミド、アセトアゾラミドナトリウム、酢酸、アセトヒドロキサム酸、アセチルシステイン、アシトレチン、アサイクロバー、アルベンダゾール、アルブテロールスルフェート、アルフェンタニル、アロプリノール、アルプラゾラム、アルトレノゲスト、アマンタジン、アミカシンスルフェート、アミノカプロン酸、アミノペンタミド硫酸水素塩、アミノフィリン/テオフィリン、アミオダロン、アミトリプチリン、アムロジピンベシレート、塩化アンモニウム、モリブデン酸アンモニウム、アモキシシリン、クラブラネートカリウム、アンホテリシンBデオキシコレート、アンホテリシンB脂質ベース、アンピシリン、アムプロリウム、制酸薬(経口)、アンチベニン、アポモルヒオン、アプラマイシンスルフェート、アスコルビン酸、アスパラギナーゼ、アスピリン、アテノロール、アチパメゾール、アトラクリウムベシレート、アトロピンスルフェート、オーノフィン、オーロチオグルコース、アザペロン、アザチオプリン、アジスロマイシン、バクロフェン、バルビツエート、ベナゼプリル、ベタメタゾン、ベタネコールクロリド、ビサコジル、
本発明の別の実施態様において、殺ダニ剤、駆虫剤及び/又は殺虫剤として作用する一種以上の大環状ラクトン又はラクタムが、本発明の組成物に添加し得る。
大環状ラクトンとして、アベルメクチン、例えば、アバメクチン、ジマデクチン、ドラメクチン、エマメクチン、エピロメクチン、イベルメクチン、ラチデクチン、レピメクチン、セラメクチン及びML-1,694,554 、並びにミルベマイシン類、例えば、ミルベメクチン、ミルベマイシンD、モキシデクチン及びネマデクチンが挙げられるが、これらに限定されない。また、前記アベルメクチン類及びミルベマイシン類の5-オキソ誘導体及び5-オキシム誘導体が含まれる。アリールピラゾール化合物と大環状ラクトンの組み合わせの例として、米国特許第6,426,333 号、同第6,482,425 号、同第6,962,713 号及び同第6,998,131(これらの全てが参考として本明細書に含まれ、夫々Merial, Ltd., Duluth, GAに譲渡されている)に記載されたものが挙げられるが、これらに限定されない。
大環状ラクトンは天然産物であり、又はこれらの半合成誘導体である。アベルメクチン類及びミルベマイシン類の構造は、例えば、複雑な16員大環状ラクトン環を共有することにより密接に関連している。天然産物アベルメクチン類は米国特許第4,310,519 号に開示されており、また22,23-ジヒドロアベルメクチン化合物は米国特許第4,199,569 号に開示されている。また、とりわけ、米国特許第4,468,390 号、同第5,824,653 号、欧州特許第0 007 812 A1 号、英国特許第1 390 336 号明細書、欧州特許第0 002 916 号、及びニュージーランド特許第237 086 号(全て、参考として本明細書に含まれる)が挙げられる。天然産ミルベマイシン類が米国特許第3,950,360 号(参考として本明細書に含まれる)だけでなく、“The Merck Index” 第12編, S.Budavari編集, Merck & Co., Inc.Whitehouse Station, New Jersey (1996)に引用されている種々の文献に記載されている。ラチデクチンは “International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN)”, WHO Drug Information, 17巻, 4号, 263- 286頁, (2003) に記載されている。これらのクラスの化合物の半合成誘導体が当業界で公知であり、例えば、米国特許第5,077,308 号、同第4,859,657 号、同第4,963,582 号、同第4,855,317 号、同第4,871,719 号、同第4,874,749 号、同第4,427,663 号、同第4,310,519 号、同第4,199,569 号、同第5,055,596 号、同第4,973,711 号、同第4,978,677 号、同第4,920,148 号及び欧州特許第0 667 054 号(全て、参考として本明細書に含まれる)に記載されている。
一実施態様において、組成物に含まれてもよいIGR は幼若ホルモンを模擬する化合物である。幼若ホルモンミメチックスの例として、アザジラクチン、ジオフェノラン、フェノキシカルブ、ヒドロプレン、キノプレン、メソプレン、ピリプロキシフェン、テトラヒドロアザジラクチン及び4-クロロ-2(2-クロロ-2-メチル-プロピル)-5-(6-ヨード-3-ピリジルメトキシ)ピリダジン-3(2H)-オンが挙げられる。特に好ましい実施態様において、本発明の組成物がメソプレン又はピリプロキシフェンを含む。
別の実施態様において、本発明の組成物がキチン合成阻害薬であるIGR 化合物を含んでもよい。キチン合成阻害薬として、クロロフルアズロン、シロマジン、ジフルベンズロン、フルアズロン、フルシクロクスロン、フルフェノクスロン、ヘキサフルモロン、ルフェヌロン、テブフェノジド、テフルベンズロン、トリフルモロン、ノバルロン、1-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-3-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル尿素、1-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-3-(2-フルオロ-4-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)-フェニル尿素及び1-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-3-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル)フェニル尿素が挙げられる。
或る実施態様において、本発明の組成物がベンゾイミダゾール類、イミダゾチアゾール類、テトラヒドロピリミジン類、及び有機ホスフェートクラスの化合物中の活性薬剤を含むが、これらに限定されない一種以上の殺線虫剤を含んでもよい。或る実施態様において、チアベンダゾール、カムベンダゾール、パルベンダゾール、オキシベンダゾール、メベンダゾール、フルベンダゾール、フェンベンダゾール、オクスフェンダゾール、アルベンダゾール、シクロベンダゾール、フェバンテル、チオファネート及びそのo,o-ジメ類似体を含むが、これらに限定されないベンゾイミダゾール類が組成物中に含まれてもよい。
その他の実施態様において、組成物がテトラミソール、レバミソール及びブタミソールを含むが、これらに限定されないイミダゾチアゾール化合物を含んでもよい。更にその他の実施態様において、本発明の組成物がピランテル、オキサンテル、及びモランテルを含むが、これらに限定されないテトラヒドロピリミジン活性薬剤を含んでもよい。好適な有機ホスフェート活性薬剤として、クマフォス、トリクロルフォン、ハロキソン、ナフタロフォス及びジクロルボス、ヘプテノフォス、メビンフォス、モノクロトフォス、TEPP、並びにテトラクロルビンフォスが挙げられるが、これらに限定されない。
その他の実施態様において、本発明の組成物が坑吸虫薬を含んでもよい。好適な坑吸虫薬として、ミラシル類、例えば、ミラシルD及びミラサン;プラジクアンテル、クロナゼパム及びその3-メチル誘導体、オルチプラズ、ルカンソン、ヒカンソン、オキサムニキン、アモスカネート、ニリダゾール、ニトロキシニル;ヘキサクロロフェン、ビチオノール、ビチオノールスルホキシド及びメニクロホランを含む当業界で知られている種々のビスフェノール化合物;トリブロムサラン、オキシクロザニド、クリオキサニド、ラフォキサニド、ブロチアニド、ブロモキサニド及びクロサンテルを含む種々のサリチルアニリド化合物;トリクラベンダゾール、ジアムフェネチド、クロルスロン、ヘトリン及びエメチンが挙げられるが、これらに限定されない。
更にその他の実施態様において、本発明の組成物が節足動物寄生虫に対して有効であるその他の活性薬剤を含んでもよい。好適な活性薬剤として、ブロモシクレン、クロルダン、DDT 、エンドスルファン、リンダン、メトキシクロル、トキサフェン、ブロモフォス、ブロモフォス−エチル、カルボフェノチオン、クロルフェンビンフォス、クロルピリフォス、クロトキシフォス、シチオエート、ジアジノン、ジクロレンチオン、ジエムソエート、ジオキサチオン、エチオン、ファムフル、フェニトロチオン、フェンチオン、フォスピレート、ヨードフェンフォス、マラチオン、ナレド、フォサロン、ホスメット、フォキシム、プロペタムフォス、ロンネル、スチロフォス、アレスリン、シハロスリン、シペルメスリン、デルタメスリン、フェンバレレート、フルシスリネート、ペルメスリン、フェノスリン、ピレスリン、レスメスリン、ベンジルベンゾエート、二硫化炭素、クロタミトン、ジフルベンズロン、ジフェニルアミン、ジスルフィラム、イソボルニルチオシアネートアセテート、メソプレン、モノスルフィラム、ピレノニルブトキシド、ロテノン、トリフェニルスズアセテート、トリフェニルスズ水酸化物、ディート、ジメチルフタレート、並びに化合物1,5a,6,9,9a,9b-ヘキサヒドロ-4a(4H)-ジベンゾフランカルボキシアルデヒド(MGK-11)、2-(2-エチルヘキシル)-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-4,7-メタノ-1H-イソインドール-1,3(2H)ジオン (MGK-264) 、ジプロピル-2,5-ピリジンジカルボキシレート (MGK-326) 及び2-(オクチルチオ)エタノール (MGK-874) が挙げられるが、これらに限定されない。特に好ましい実施態様において、本発明の組成物が本発明の駆虫性化合物と組み合わせてペルメスリンを含むであろう。
本発明の化合物と組み合わされて組成物を生成し得る坑寄生虫剤はデプシペプチドを含むが、これらに限定されない生物学的に活性なペプチド又はタンパク質であってもよく、これらは神経筋肉接合部でセクレチン受容体ファミリーに属するプレシナプス受容体を刺激することにより作用して寄生虫の麻痺及び死滅をもたらす。デプシペプチドの一実施態様において、デプシペプチドがエモデプシド(Willson ら著, Parasitology, 2003年1月, 126(Pt 1):79-86 を参照のこと)である。
別の実施態様において、本発明の組成物が殺虫剤のネオニコチノイドクラスの別の活性薬剤である、ニテンピラムを含んでもよい。ニテンピラムは下記の化学構造を有し、Novartis Animal Healthにより販売される経口製品CAPSTARTM 錠剤中の活性成分である。
或る実施態様において、本発明の組成物と組み合わされ得る殺虫剤はセミカルバゾン、例えば、メタフルミゾンである。
本発明の別の実施態様において、ノデュリスポリン酸及びその誘導体(既知の殺ダニ剤、駆虫剤、坑寄生虫薬及び殺虫剤のクラス)が本発明の組成物に添加されてもよい。これらの化合物はヒト及び動物の感染症を治療又は予防するのに使用され、例えば、米国特許第5,399,582 号、同第5,962,499 号、同第6,221,894 号及び同第6,399,786 号(これらの全てが参考として本明細書にそのまま含まれる)に記載されている。組成物が全ての立体異性体、例えば、先に引用された特許に記載されたものを含む、当業界で知られているノデュリスポリン酸誘導体の一種以上を含んでもよい。
本発明の組成物がまたデルカンテル(Ostlind ら著, Research in Veterinary Science, 1990, 48, 260-61; 及びOstlind ら著, Medical and Veterinary Entomology, 1997, 11, 407-408 を参照のこと)を含む、パラヘルクアミド化合物及びこれらの化合物の誘導体と組み合わされてもよい。パラヘルクアミドファミリーの化合物は或る種の寄生虫に対して活性を有するスピロジオキセピノインドールコアーを含む既知のクラスの化合物である(Tet.Lett.1981, 22, 135; J.Antibiotics 1990, 43, 1380、及びJ.Antibiotics 1991, 44, 492 を参照のこと)。加えて、構造上関連するマークフォルチンファミリーの化合物、例えば、マークフォルチン A-Cがまた知られており、本発明の製剤と組み合わされてもよい(J.Chem.Soc.- Chem.Comm.1980, 601及びTet.Lett.1981, 22, 1977を参照のこと)。パラヘルクアミド誘導体についての更なる言及が、例えば、WO 91/09961、WO 92/22555、WO 97/03988 、WO 01/076370、WO 09/004432、米国特許第5,703,078 号及び同第5,750,695号(これらの全てが参考として本明細書にそのまま含まれる)に見られる。
別の特に好ましい実施態様において、本発明の組成物がイソオキサゾリンクラスの化合物の一種以上の化合物を有利に含んでもよい。これらの活性薬剤がWO 2007/079162、WO 2007/075459及び米国特許第2009/0133319 号、WO 2007/070606 及び米国特許第2009/0143410 号、WO 2009/003075、WO 2009/002809、WO 2009/024541、米国特許第7,662,972 号、WO 2008/122375、WO 2010/003877、WO 2010/003923、WO 2009/025983、WO 2008/150393 、WO 2008/154528、WO 2009/045999、WO 2009/051956、WO 2009/126668、WO 2009/0259832 、WO 2008/109760、米国特許第2009/0156643号、同第2010/0144797 号、同第2010/0137612 号、同第2011/009438 号並びにWO 2011/075591(これらの全てが参考として本明細書にそのまま含まれる)に記載されている。
一般に、付加的な活性薬剤は約0.1 μg〜約500 mgの用量で含まれる。或る実施態様において、付加的な活性薬剤が約1 mg〜約500 mg、約1 mg〜約300 mg、又は約1 mg〜約100 mgの用量で存在してもよい。その他の実施態様において、付加的な活性薬剤が約1 mg〜約50 mg 又は約1 mg〜約20mgの用量で存在してもよい。本発明のその他の実施態様において、付加的な活性薬剤が約1 μg〜約10mgの用量で含まれる。
本発明の別の実施態様において、付加的な活性薬剤が約 5μg/kg〜約50 mg/kgの用量で含まれる。その他の実施態様において、付加的な活性薬剤が約5 μg/kg〜約30 mg/kg、約5 μg/kg〜約20mg/kg 又は約5 μg/kg〜約10 mg/kgの用量で含まれてもよい。更にその他の実施態様において、付加的な活性薬剤が約10μg/kg〜約1 mg/kg 又は約50μg/kg〜約500 μg/kg (動物の体重)の用量で含まれてもよい。本発明の更に別の実施態様において、付加的な活性薬剤が約0.1 mg/kg 〜約10 mg/kg(動物の体重)の用量で含まれる。本発明の更に別の実施態様において、付加的な活性薬剤が約0.5 mg/kg 〜50 mg/kgの用量で含まれる。
アリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミノ化合物及び付加的な活性薬剤の質量基準の比率は、例えば、約5/1 〜約10,000/1である。しかしながら、当業者は意図される宿主及びその使用についてアリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミノ化合物及び付加的な活性薬剤の適切な比を選ぶことができるであろう。
本発明の別の局面は本発明の新規駆虫性化合物の製造方法である。本発明の化合物は本明細書に記載された方法に従って、又は既知の方法(即ち、従来使用され、又は化学文献に記載された方法)の適用もしくは適応により調製されてもよい。例えば、或る実施態様において、本発明の化合物がWO 2009/077527 A1 、WO 2010/115688 A1,、WO 2010/146083 A1 及びEP 2 468 096 A1(すべて、参考として本明細書に含まれる) に記載された方法、又はこれらの刊行物に記載された方法の適応により調製されてもよい。
略号のリスト:
AIBN アゾビスイソブチロニトリル
BINAP 2,2'-ビス (ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル
BSA ウシ血清アルブミン
BOC tert-ブトキシカルボニル
dba ジベンジリジンアセトン
CDI 1,1'-カルボニルジイミダゾール
CI 化学イオン化
DEGMME ジエチレングリコールモノメチルエーテル
DIAD ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
DIEA ジイソプロピルエチルアミン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DPPA ジフェニルホスホリルアジド
EDAC・HCl 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル) カルボジイミド塩酸塩
ES 電子噴霧
EtOAc 酢酸エチル
HATU 1-[ビス (ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ [4,5b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート
HBSS ハンクス緩衝塩溶液
HOBt 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
NBS N-ブロモスクシンイミド
NMM N-メチルモルホリン
POM ポリオキシメチレン (ホルムアルデヒドポリマー)
TBAF フッ化tert-ブチルアンモニウム
TBHP 過酸化水素tert-ブチル
TFA トリフルオロ酢酸
TFAA 無水トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
工程 2. [4-(4-ニトロ-3-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-シクロヘキシルオキシ]-酢酸tert-ブチルエステルの生成
工程 2. 1-(4-(ナフタレン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(4-(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル) フェニルアミノ)シクロヘキシルオキシ)エタノン (#14)の生成
工程 2. 1-[4-(6-フルオロナフタレン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-[(4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロ-メチル)フェニル]アミノ]シクロヘキシル)オキシ]エタン-1-オン (#17)の生成
工程 2. N-(4-フルオロフェニル)シンナムアミドの生成
工程 3. 6-フルオロ-1,2-ジヒドロキノリン-2-オンの生成
工程 4. 2-クロロ-6-フルオロキノリンの生成
工程 5. 6-フルオロ-2-(ピペラジン-1-イル)キノリンの生成
工程 6. 1-[4-(6-フルオロキノリン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-[(4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル) フェニル]アミノ]シクロヘキシル)オキシ]エタン-1-オン(#97)の生成
工程 2. N-(2-アミノエチル)-6-クロロ-N-(2-クロロエチル)キノリン-2-アミンの生成
工程 3. 1-[4-(6-クロロキノリン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-[(4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル) フェニル]アミノ]シクロヘキシル)オキシ]エタン-1-オン(#90)の生成
工程 2. (2E)-3-エトキシプロプ-2-エノイルクロリドの生成
工程 3. (2E)-3-エトキシ-N-(4-メチルフェニル)プロプ-2-エンアミドの生成
工程 4. 6-(トリフルオロメチル)-1,2-ジヒドロキノリン-2-オンの生成
工程 5. 2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)キノリンの生成
工程 7. 2-[(4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]シクロヘキシル)オキシ]-1-[4-[6-トリフルオロ-メチル)キノリン-2-イル]ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン(#89)の生成
工程 2. 1-[4-(4-メチルキノリン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-[(4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル) フェニル]アミノ]シクロヘキシル)オキシ]エタン-1-オン(#98)の生成
工程 2. 2-アリルフェノールの生成
工程 3. 2-(ヨードメチル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフランの生成
工程 4. 1-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イルメチル)ピペラジンの生成
工程 5. 1-[4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イルメチル)ピペラジン-1-イル]-2-[(4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]シクロヘキシル)オキシ]エタン-1-オン(#24)の生成
工程 2. 2-アリル-4-フルオロ-フェノールの生成
工程 3. 5-フルオロ-2-ヨードメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフランの生成
工程 4. 1-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-2-イルメチル)-ピペラジンの生成
工程 5. 2-クロロ-1-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-2-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン (#77)の生成
工程 2. 4-クロロ-2-(プロプ-2-エン-1-イル)フェノールの生成
工程 3. (5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル)メタノールの生成
工程 4. 5-クロロ-2-(クロロメチル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフランの生成
工程 5. 1-[(5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル)メチル]ピペラジンの生成
工程 6. 2-クロロ-1-[4-[(5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル)メチル]ピペラジン-1-イル]エタン-1-オンの生成
工程 7. 1-[4-[(5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル)メチル]ピペラジン-1-イル]-2-[(4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]シクロヘキシル)オキシ]エタン-1-オン (#76)の生成
工程 2. 2-(プロプ-2-エン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェノールの生成
工程 3. 2-(ヨードメチル)-5-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフランの生成
工程 4. 1-[[5-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル]メチル]ピペラジンの生成
工程 5. 2-[(4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]シクロヘキシル)オキシ]-1-(4-[[5-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル]メチル]ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン (#78)の生成
工程 2. 2-アリル-4-フルオロ-フェノールの生成
工程 3. 5-フルオロ-2-ヨードメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフランの生成
工程 4. 1-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-2-イルメチル)-ピペラジンの生成
工程 5. 4-[[4-(3-[4-[(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル)メチル]ピペラジン-1-イル]-2-オキソプロポキシ)シクロヘキシル] アミノ]-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (#83)の生成
工程 2. 2-アリル-4-フルオロ-フェノールの生成
工程 3. (5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-2-イル)-メタノールの生成
工程 4. 5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-2-カルボン酸の生成
工程 6. 4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-2-カルボニル)-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの生成
工程 7. (5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-2-イル)-ピペラジン-1-イル-メタノンの生成
工程 8. 1-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-2-カルボニル)-ピペラジン-1-イル]-2-[4-(4-ニトロ-3-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-シクロヘキシルオキシ]-エタノン (#80)の生成
工程 2. 4-クロロ-2-(プロプ-2-エン-1-イル)フェノールの生成
工程 3. (5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル)メタノールの生成
工程 4. 5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸の生成
工程 5. tert-ブチル 4-[(5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル)カルボニル]ピペラジン-1-カルボキシレートの生成
工程 6. 1-[(5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル)カルボニル]ピペラジンの生成
工程 7. 1-[4-[(5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル]-2-[(4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]シクロヘキシル)オキシ]エタン-1-オン (#79)の生成
工程 2. 2-(プロプ-2-エン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェノールの生成
工程 3. 2-(ヨードメチル)-5-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフランの生成
工程 4. 1-[[5-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル]メチル]ピペラジンの生成
工程 5. 4-([4-[2-オキソ-2-(4-[[5-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル]メチル]ピペラジン-1-イル)エトキシ]シクロヘキシル]アミノ)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (#84)の生成
工程 2. リチオ[(ナフタレン-2-イル)カルバモイル]ホルメートの生成
工程 3. 2-[(4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]シクロヘキシル)オキシ]アセトアミドの生成
工程 4. N-[4-(2-アミノエトキシ)シクロヘキシル]-4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)アニリンの生成
工程 5. N-(ナフタレン-2-イル)-N-[2-[(4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ] シクロヘキシル)オキシ]エチル] エタンジアミド (#75)の生成
(ES, m/z): [M+H]+ 570 ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.76 - 7.68 (m, 3H), 7.49 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.35 - 7.40 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.22 - 7.27 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.09 - 7.15 (m, 2H), 6.90 (dd, J = 9.3, 2.1 Hz, 1H), 4.30 - 4.40 (m, 1H), 3.98 - 4.11 (m, 1H), 3.68 - 3.85 (m, 1H), 3.05 - 3.26 (m, 5H), 2.75 - 2.96 (m, 1H), 2.54 - 2.66 (m, 5H), 2.21 - 2.35 (m, 1H), 1.84 - 2.05 (m, 2H), 1.14 - 1.48 (m, 2H), 1.95 - 1.09 (m, 3H).1個のプロトンが明らかではない(DMSO又は水のピークの下に隠れているかもしれない)。
(ES, m/z): [M+H]+ 588.55; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.01 - 8.04 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.66 - 7.70 (m, 2H), 7.35 - 7.38 (m, 1H), 7.30 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.19 - 7.24 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.66 - 6.69 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.50 - 4.68 (重なっているm, 2H), 4.05 - 4.09 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.66 - 3.70 (m, 1H), 3.30 (s, 5H), 3.10 (s, 1H), 2.86 - 2.95 (m, 2H), 2.60 - 2.73 (m, 4H).2.40 - 2.49 (m, 1H), 2.12 - 2.49 (m, 2H), 1.45 - 1.61 (m, 2H), 1.18 (d, J = 4.5 Hz, 3H).
(ES, m/z): [M+H]+ 571.15; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.98 - 8.05 (m, 1H), 7.88 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.5, 7.8 Hz, 1H), 7.22 - 7.25 (m, 1H), 6.96 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.60 - 4.64 (br m, 2H), 4.07 (dd, J = 14.1, 17.4 Hz, 1H), 3.76 (br s, 4H), 3.73 (m, 1H), 3.02 - 3.35 (重なっているm, 2H), 2.90 (重なっているm, 2H), 2.65 (br s, 4H), 2.45 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.01 - 2.20 (m, 2H), 1.38 - 1.58 (m, 2H), 1.15 (d, J = 4.8 Hz, 3H).
工程 7. 2-メチル-1-(4-(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピペリジン-1-イル)-3-(4-(6-(トリフルオロメチル)キノリン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン (#92)の生成
(ES, m/z): [M+H]+ 605.15 ; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.60 (重なっている d, 2H), 7.46 (dd, J = 2.1, 9.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.88 ( s, 1H), 6.65 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.55 - 4.67 (重なっている m, 2H), 4.06 - 4.10 (m, 1H), 3.63 - 3.82 (m, 5H), 3.22 - 3.26 (m, 1H), 3.01 - 3.10 (m, 1H), 2.83 - 2.97 (m, 2H), 2.63 (s, 4H), 2.39 - 2.43 (m, 1H), 2.01 - 2.14 (m, 2H), 1.42 - 1.50 (m, 2H), 1.14 (d, J = 5.1 Hz, 3H).
(ES, m/z): [M+H]+ 589.15; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.64 - 7.69 (m, 1H), 7.25 - 7.34 (m, 2H), 6.98 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.60 (m, 2H), 4.09 (m, 1H), 3.55 - 3.81 (重なっている m, 5H), 3.00 - 3.40 (重なっている m, 2H), 2.90 (br m, 2H), 2.64 (br s, 4H), 2.42 (m, 1H), 2.12 (m, 2H), 1.38 - 1.55 (br m, 2H), 1.14 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
(ES, m/z): [M+H]+ 585.20.1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.01 (m, 1H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.57 (br s, 1H), 7.30 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.67 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.52 - 4.90 (m, 2H), 4.11 (m, 1H), 3.76 (br s, 4H), 3.62 (m, 1H), 3.01 - 3.38 (重なっている m, 2H), 2.78 - 3.00 (m, 2H), 2.65 (br s, 4H), 2.61 (s, 3H), 2.43 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.06 - 2.23 (m, 2H), 1.38 - 1.63 (m, 2H), 1.14 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
(ES, m/z): [M+H]+ 603.15; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.03 - 7.98 (m, 1H), 7.73 - 7.65 (m, 1H), 7.39 (dd, J = 2.4, 2.7 Hz, 1H), 7.31 (~dd, J = 9.3, ~12.9 Hz, 1H - 重なりw/ CHCl3), 6.88 (重なっている s/d, 2H), 6.67 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.80 - 4.51 (m, 2H), 4.15 - 4.02 (m, 1H), 3.80 - 3.55 (br 重なっている m, 5H), 3.38 -3.08 (br 重なっている m, 2H), 3.05 - 2.80 (br 重なっている m, 2H), 2.80 - 2.60 (m, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.43 (m, 1H), 2.25 - 2.15 (m, 3H), 1.50 - 1.38 (m, 2H), 1.15 (d, J = 5.4 Hz, 3H).
(ES, m/z): [M+H]+ 570; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.19 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 5.6, 3.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40-7.50 (m, 3H), 7.08 (s, 1H) , 6.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.69 (s ,1H), 4.6 (m, 2H), 4.1 (t, J = 13.6 Hz, 1H), 3.68 (s, 1H), 2.70 - 3.40 (重なっている m, 11H), 2.52 (m, 1H), 2.15 (m, 2H), 1.50 (重なっている m, 2H), 1.20 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
(ES, m/z): [M+H]+ 557; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.20 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 8.01 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.41 (dd, J = 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.85 (s,1H), 6.6 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.50 (br s, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.82 (br m, 2H), 3.45 (br m, 3H), 3.13(m, 4H), 2.17 (d, J = 6.6 Hz, 4H), 1.51 (m, 2H), 1.25 (m, 2H).
(ES, m/z): [M+H]+ 558.40; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.72 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.11 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 9.3, 2.4 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.75 (br s, 4H), 3.49 - 3.40 (m, 2H), 3.19 - 3.16 (m, 4H), 2.07 - 1.95 (m, 4H), 1.45 - 1.27 (m, 4H).
(ES, m/z): [M+H]+ 591.15; 1H NMR (300 MHz,CD3OD): δ 8.33 (dd, J = 2.4, 6.0 Hz, 1H), 8.26 - 8.22 (m, 1H), 8.04 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 2H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 2.7, 9.3 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.91 - 3.71 (m, 2H), 3.64 - 3.45 (m, 4H), 3.12 - 2.94 (m, 4H), 2.19 - 2.09 (m, 4H), 1.58 - 1.46 (m, 2H), 1.41 - 1.30 (m, 2H).
(ES, m/z): [M+H]+ 640.10; 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.14 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.02 (m, 2H), 7.78 (dd, J = 9.0, 14.1 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.61 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 3.91 - 3.76 (m, 8H), 3.46 (m, 2H), 2.16 - 2.02 (m, 4H), 1.58 - 1.46(m, 2H), 1.42 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.38 - 1.31(m, 2H).
(ES, m/z): [M+H]+ 605.95; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.99 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.86 (br s, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.52 (br s, 1H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 2.7, 9.0 Hz, 1H), 4.47 - 4.38 (m, 2H), 3.93 - 3.79 (重なっている m, 8H), 3.46 - 3.36 (m, 2H), 2.15 (m, 4H), 1.65 - 1.53 (m, 2H), 1.47 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.32 - 1.21(m, 2H).
(ES, m/z): [M+H]+ 590.35; 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.03 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.72 - 7.67(m, 1H), 7.39 - 7.32(m, 2H), 7.25 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 2.7, 9.3 Hz, 1H), 4.61 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.90 - 3.76 (m, 8H), 3.46 (m, 2H), 2.17 - 2.07 (m, 4H), 1.58 - 1.50(m, 2H), 1.42 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.38 - 1.30 (m, 2H).
(ES, m/z): [M+H]+ 589.15; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.44 - 7.41 (m, 2H), 7.28 - 7.23 (m, 2H), 6.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 1H), 4.59 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.95 - 3.75 (m, 4H), 3.50 - 3.41 (m, 2H), 3.33 - 3.28 (m, 4H), 2.20 - 2.05 (m, 4H), 1.60 - 1.40 (m, 2H), 1.48 - 1.30 (m, 5H).
(CI, m/z): [M+H]+ 657; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.27 - 1.36 (m, 2H), 1.40 - 1.61 (m, 2H), 2.15 (d, J = 9.0 Hz, 4H), 2.50 - 2.71 (m, 5H), 2.83 (dd, J = 13.5, 7.8 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 15.6, 7.8 Hz, 1H), 3.21 - 3.51 (m, 3H), 3.52 - 3.80 (m, 4H), 4.21 (s, 2H), 4.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.03 (dd, J = 8.6, 3.8 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.75 - 6.92 (m, 2H), 7.09 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.27 - 7.31 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 8.6, 5.3 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H).
(CI, m/z): [M+H]+ 595; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.37 - 1.52 (m, 2H), 1.58 - 1.73 (m, 2H), 1.85 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 2.25 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.51 - 2.69 (m, 5H), 2.79 (dd, J = 13.5, 7.7 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.97 (dd, J = 15.9, 8.0 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 15.8, 9.0 Hz, 1H), 3.34 - 3.50 (m, 1H), 3.50 - 3.81 (m, 5H), 4.21 (s, 2H), 4.99 (qd, J = 8.2, 3.9 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 8.7, 4.2 Hz, 1H), 6.73 - 6.82 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 9.3 Hz, 1H).
工程 7. 4-[[トリス(プロパン-2-イル)シリル]オキシ]アニリンの生成
工程 8. 4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)-N-(4-[[トリス(プロパン-2-イル)シリル]オキシ] フェニル)アニリンの生成
工程 9. 4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]フェノールの生成
工程 10. 1-[4-[(5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル)メチル]ピペラジン-1-イル]-2-(4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル) フェニル]アミノ]フェノキシ)エタン-1-オン (#68)の生成
(ES, m/z): [M+H]+ 577.20; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.64 - 6.71 (m, 2H), 5.03 (br s, 1H), 4.34 - 4.36 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.60 - 3.80 (m, 3H), 3.32 - 3.43 (m, 3H), 2.81 - 3.07 (m, 2H), 2.62 - 2.83 (m, 4H), 2.12 - 2.15 (m, 4H), 1.65 - 1.79 (m, 2H), 1.26 - 1.48 (m, 4H).
(ES, m/z): [M+H]+ 575; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.45 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.83 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.24 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.49 - 2.68 (m, 5H), 2.73 - 2.81 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.17 - 3.31 (m, 1H), 3.39 (s, 1H), 3.52 - 3.79 (m, 5H), 4.20 (s, 2H), 4.83 - 5.11 (m, 1H), 6.68 (dd, J = 8.7, 4.2 Hz, 1H), 6.73 - 6.83 (m, 2H), 6.84 - 6.90 (m, 1H), 6.95 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.9 Hz, 1H).
(ES, m/z): [M+H]+ 645.25; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.83 - 6.91 (m, 2H), 6.64 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 5.45 - 5.55 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.82 - 4.00 (m, 4H), 3.30 - 3.75 (m, 8H), 2.14 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 1.40 - 1.60 (m, 2H), 1.25 - 1.40 (m, 2H).
(ES, m/z): [M+H]+ 591.30; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.62 - 6.74 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 5.36 - 5.45 (m, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.85 - 3.95 (m, 4H), 3.25 - 3.75 (m, 8H), 2.13 (d, J = 10.2 Hz, 4H), 1.40 - 1.55 (m, 2H), 1.20 - 1.35 (m, 2H).
(ES, m/z): [M+H]+ 575.20; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.81 - 6.85 (m, 2H), 6.66 - 6.71 (m, 2H), 5.41 - 5.46 (m, 1H), 4.31 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.85 - 3.94 (m, 4H), 3.29 - 3.77 (m, 8H), 2.15 - 2.17 (m, 4H), 1.45 - 1.52 (m, 2H), 1.21 - 1.33 (m, 2H).
(ES, m/z): [M+H]+ 625.40; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.80 - 6.90 (m, 2H), 6.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.45 - 5.55 (m, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.80 - 4.00 (m, 4H), 3.30 - 3.70 (m, 8H), 2.14 (d, J = 10.8 Hz, 4H), 1.40 - 1.55 (m, 2H), 1.20 - 1.35 (m, 2H).
(ES, m/z): [M+H]+ 561.00; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.41 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.78 - 7.90 (m, 3H), 7.58 (m, 1H), 7.42 (dd, J = 2.4 Hz, 9.6 Hz, 1H), 7.31 (m, 1H), 6.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 2.7 Hz, 9.0 Hz, 1H), 3.59 - 3.65 (m, 4H), 3.33 - 3.41 (m, 2H), 2.11 - 2.18 (m, 4H), 1.41 - 1.53 (m, 2H), 1.24 - 1.35 (m, 2H).
(ES, m/z): [M+H]+ 613.15; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.47 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.96 - 7.89 (m, 3H), 7.69 - 7.65 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.66 - 3.58 (m, 4H), 3.46 - 3.32 (m, 2H), 2.20 - 2.10 (m, 4H), 1.51 - 1.43 (m, 2H), 1.34 - 1.25 (m, 2H).
(ES, m/z): [M-H]- 577.30; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.41 (s, 1H), 8.33 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.92 - 7.75 (m, 4H), 7.62 (dd, J = 2.1 Hz, 8.7 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 2.1 Hz, 8.7 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.66 - 3.56 (m, 4H), 3.45 - 3.35 (m, 2H), 2.18 (m, 4H), 1.52 - 1.42 (m, 2H), 1.35 - 1.22 (m, 2H).
工程 2. N1-(2-(-4-(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ) シクロヘキシルオキシ)エチル)-N2-(キノリン-2-イル)オキサルアミド(#238)の生成
(ES, m/z): [M+H]+ 564.10; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.05 (s, 1H), 8.44 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.95 - 7.91 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 2H), 6.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 2.7, 9.0, 1H), 4.47 (br s, 1H), 3.68 - 3.59 (m, 4H), 3.41 - 3.33 (m, 2H), 2.18 - 2.10 (m, 4H), 1.53 - 1.40 (m, 2H), 1.37 - 1.23 (m, 2H).
(ES, m/z): [M+H]+ 614.2; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.19 (br s, 1H), 8.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.06 - 8.00 (m, 2H), 7.91 (dd, J = 1.8, 9.0 Hz, 1H), 7.82 (m, 1H), 6.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 3.66 - 3.60 (m, 4H), 3.45 - 3.33 (m, 2H), 2.18 - 2.11 (m, 4H), 1.54 - 1.35 (m, 2H), 1.32 - 1.23 (m, 2H).
(ES, m/z): [M+H]+ 580.10; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.02 (s, 1H), 8.44 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H),7.89 - 7.80 (m, 3H), 7.65 (dd, J = 9.3, 2.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 4.47 (br s, 1H), 3.66 - 3.59 (m, 4H), 3.41 - 3.33 (m, 2H), 2.18 - 2.10 (m, 4H), 1.53 - 1.40 (m, 2H), 1.37 - 1.23 (m, 2H).
(ES, m/z): [M+H]+ 578.05; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.21 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.04 - 7.97 (m, 2H), 7.51 - 7.40 (m, 4H), 6.85 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H), 3.55 (重なっている s及びm, 5H), 3.42 - 3.32 (重なっている m, 4H), 2.17 - 2.07 (m, 4H), 1.50 - 1.42 (m, 2H), 1.38 - 1.23 (m, 2H).
1-[4-(6-フルオロ-ナフタレン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-[4-(4-ニトロ-3-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-シクロヘキシルオキシ]-エタンチオン(#263)の生成
(ES, m/z) [M+H]+ 594.21; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.00 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 9.2, 5.3 Hz, 1H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.37-4.44 (m, 3H), 4.06-4.10 (m, 2H), 3.84-3.91 (m, 4H), 3.56-3.64 (m, 1H), 3.32-3.43 (m, 1H), 2.08-2.21 (m, 4H), 1.40-1.51 (m, 2H), 1.26-1.36 (m, 4H).
(ES, m/z) [M+H]+ 599.22; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.0, 2.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.79 (td, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 8.6, 4.1 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 4.95-5.03 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.23-4.35 (m, 2H), 3.93 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.57 (tt, J = 10.1, 3.8 Hz, 1H), 3.32-3.42 (m, 1H), 3.27 (dd, J = 15.7, 9.1 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 15.9, 7.9 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 13.6, 7.7 Hz, 1H), 2.59-2.76 (m, 5H), 2.08-2.18 (m, 4H), 1.36-1.49 (m, 2H), 1.27-1.36 (m, 2H).
(ES, m/z): [M+H]+ 550.40; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.65 - 7.81 (m, 4H), 7.30 - 7.46 (m, 2H), 7.14 - 7.29 (m, 3H), 7.06 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.63 - 3.73 (m, 1H), 3.11 - 3.25 (m, 5H), 2.75 - 2.90 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.52 - 2.62 (m, 4H), 2.27 - 2.42 (m, 4H), 1.82 - 1.99 (t, J = 16.4 Hz, 2H), 1.65 - 1.80 (m, 2H), 1.15 - 1.40 (m, 2H).
(ES, m/z): [M+H]+ 568.3; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.63 - 7.74 (m, 1H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35 - 7.39 (m, 1H), 7.19-7.30 (m, 2H), 6.85 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.69 - 6.72 (dd, J = 2.1, 10.5 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.53 - 4.58 (m, 1H), 3.87 - 3.92 (m, 1H), 3.45 - 3.61 (m, 4H), 3.09 - 3.28 (m, 4H), 2.70 - 2.88 (m, 3H), 2.01 - 2.20 (m, 4H), 1.75 - 1.85 (m, 1H).
(ES, m/z): [M+H]+ 550; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.05 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (m, 3H), 7.43 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 6.3, 8.4 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.85 (m, 3H), 3.60 (m, 1H), 3.31 (m, 4H), 3.22 (m, 4H), 2.88 (m, 1H), 2.60 (m, 2H), 2.20 (m, 4H), 1.48 (m, 4H).
(ES, m/z): [M+H]+ 551.15; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.88 - 7.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 - 7.62 (m, 3H), 7.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 2.1, 5.7 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.77 - 3.80 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.58 - 3.61 (m, 1H), 3.18 - 3.26 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.82 - 2.90 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.65 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.44 - 2.54 (m, 4H), 2.06 - 2.15 (m, 2H), 1.88 - 1.98 (m, 2H), 1.43 - 1.47(m, 2H).
(ES, m/z) [M+H]+ 619.36; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.89 (s 又は微細カップリング, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 4.55 - 4.60 (m, 1H), 4.39 - 4.41 (m, 1H), 3.85 - 3.97 (m, 5H), 3.56 - 3.70 (m, 1H), 3.23 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.86 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.44 - 2.76 (m, 7H), 2.08 - 2.16 (m, 2H), 1.96 - 2.11 (m, 2H), 1.43 - 1.47 (m, 2H).
(ES, m/z): [M+H]+ 585.20; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.80 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.53 - 7.65 (m, 3H), 7.44 (dd, J = 2.1 Hz, 9.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.66 (dd, J = 2.1 Hz, 8.4 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.70 - 3.85 (br s, 4H), 3.52 - 3.65 (m, 1H), 3.18 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.83 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.55 - 2.70 (br s, 4H), 2.40 - 2.55 (m, 4H), 2.03 - 2.15 (m, 2H), 1.86 - 1.96 (m, 2H), 1.35 - 1.45 (m, 2H).
(ES, m/z): [M+H]+ 569.15; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.83 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 5.4, 9.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.22 - 7.34 (m, 2H), 6.99 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 2.7, 8.4 Hz, 1H), 4.57 (br d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.95 (br d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.77 (br s, 4H), 3.55 - 3.64 (m, 1H), 3.22 (dd, J = 11.7, 12.0 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 11.1, 11.4 Hz, 1H), 2.67 (br s, 4H), 2.44 - 2.54 (m, 4H), 2.11 - 2.15 (m, 2H), 1.92 - 1.96 (m, 2H), 1.41 - 1.47 (m, 2H).
(ES, m/z): [M+H]+ 565.10.1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.25 - 7.30 (m, 1H), 6.85 (m, 2H), 6.70 (dd, J = 2.1, 87 Hz, 1H), 4.57 (br d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 3.95 (br d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.83 (br s, 4H), 3.59 - 3.62 (m, 1H), 3.19 - 3.26 (dd, J = 11.4, 12.0 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 11.1, 12.0 Hz, 1H), 2.70 (br s, 4H), 2.40 - 2.61 (m, 6H), 2.06 - 2.15 (m, 2H), 1.94 - 2.01 (m, 2H), 1.35 - 1.58 (m, 2H).
(ES, m/z): [M+H]+ 583.00; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.70 (dd, J = 5.4 Hz, 9.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 2.7 Hz, 9.9 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 2.7 Hz, 8.7 Hz, 1H), 6.86 (s, 2H), 6.72 (dd, J = 2.1 Hz, 8.7 Hz, 1H), 4.59 - 4.49 (重なっている m, 2H), 3.94 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.76 (br s, 4H), 3.65 - 3.55 (m, 1H), 3.27 (d, J = 11.1, 12.0 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 11.4, 11.7 Hz, 1H), 2.66 (br s, 4H), 2.65 - 2.43 (m, 7H), 2.15 (m, 2H), 2.00 - 1.88 (m, 2H), 1.47 - 1.40 (m, 2H).
(CI, m/z): [M+H]+ 660; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24 - 1.36 (m, 2H), 1.37 - 1.52 (m, 2H), 1.59 (br s, 3H), 2.14 (d, J = 9.2 Hz, 4H), 2.51 - 2.82 (m, 4H), 3.28 - 3.48 (m, 3H), 3.55 - 3.80 (m, 4H), 4.20 (s, 2H), 4.44 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 12.7, 8.6 Hz, 2H), 8.20 - 8.28 (m, 1H).
工程3-4 2-((2S,5R)-2,5-ジメチル-ピペラジン-1-イルメチル)-5-トリフルオロメチル -ベンゾチアゾール塩酸塩の生成を化合物 285について記載された様式と同様の様式で行なった。
工程 5. 1-[(2R,5S)-2,5-ジメチル-4-(5-トリフルオロメチル-ベンゾチアゾール-2-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-2-[4-(4-ニトロ-3-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-シクロヘキシルオキシ]-エタノン(#365)の生成
(CI, m/z): [M+H]+ 624; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.94 - 1.83 (m, 10 H), 2.16 (d, J = 10.0 Hz, 4H), 2.53 (br s, 1H), 2.99 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.13 - 3.51 (m, 4H), 3.54 - 4.39 (m, 6H), 4.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 9.4, 2.2 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.7, 5.1 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H).
(CI, m/z): [M+H]+ 624; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.19 (d, J = 4.6 Hz, 6H), 1.25 - 1.36 (m, 2H), 1.37 - 1.53 (m, 2H), 2.05 - 2.24 (m, 4H), 2.45 - 2.63 (m, 1H), 2.77 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 2.87 - 3.07 (m, 1H), 3.23 - 3.52 (m, 2H), 3.83 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.13 - 4.29 (m, 4H), 4.41 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.13 (td, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 9.5, 2.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H).
(ES, m/z): [M+H]+ 609; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.16 - 1.27 (m, 2H), 1.36 - 1.52 (m, 2H), 2.10 (d, J = 9.0 Hz, 4H), 2.59 (br s, 4H), 3.19 - 3.46 (m, 2H), 3.51 - 3.70 (m, 4H), 3.81 (s, 2H), 4.14 - 4.21 (m, 2H), 4.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.36 - 7.44 (m, 1H), 7.47 - 7.60 (m, 2 H).
(ES, m/z): [M+H]+ 629; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.17 - 1.28 (m, 2H), 1.37 - 1.51 (m, 2H), 2.12 (d, J = 11.0 Hz, 4H), 2.59 (br s, 4H), 3.29 - 3.45 (m, 2H), 3.52 - 3.71 (m, 4H), 3.81 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.41 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.37 - 7.46 (m, 1H), 7.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H).
(CI, m/z): [M+H]+ 653.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.8, 8.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.70 - 3.90 (m, 4H), 3.31-3.54 (m, 2H), 3.24 (m, 4H), 2.21 (m, 4H), 1.45 (m, 2H), 1.28 (m, 2H).
(CI, m/z): [M+H]+ 593; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.26 - 1.39 (m, 2H), 1.41 - 1.55 (m, 2H), 2.17 (d, J = 10.4 Hz, 4H), 3.22 (br s, 4H), 3.31 - 3.58 (m, 2H), 3.67 - 3.95 (m, 4H), 4.27 (s, 2H), 4.47 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.29 - 7.33 (m, 2H), 7.41 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.88 - 8.10 (m, 2 H).
(CI, m/z): [M+H]+ 573; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.28 - 1.37 (m, 2H), 1.48 (br s, 2H), 2.08 - 2.28 (m, 4H), 3.22 (br s, 4H), 3.29 - 3.55 (m, 2H), 3.64 - 3.96 (m, 4H), 4.27 (s, 3H), 6.53 - 6.70 (m, 1H), 6.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.36 - 7.45 (m, 1H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.95 - 8.10 (m, 1H).
(ES, m/z): [M+H]+ 609; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.11 - 1.25 (m, 2H), 1.33 - 1.45 (m, 2H), 1.52 (s, 3H), 2.08 (m, 4H), 2.40 - 2.71 (m, 4H), 3.24 - 3.43 (m, 2H), 3.46 - 3.74 (m, 4H), 3.90 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.14 (br s, 2H), 4.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.61 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.7, 2.10 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.9 Hz, 1H).
(CI, m/z): [M+H]+ 640; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.28 - 1.35 (m, 2H), 1.39 - 1.54 (m, 2H), 2.14 (d, J = 9.3 Hz, 4H), 2.59 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.31 - 3.50 (m, 2H), 3.53 - 3.74 (m, 4H), 3.90 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.65 - 7.80 (m, 2H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H).
(CI, m/z): [M+H]+ 640; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.28 - 1.36 (m, 2H), 1.39 - 1.54 (m, 2H), 2.14 (d, J = 9.1 Hz, 4H), 2.58 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.29 - 3.49 (m, 2H), 3.50 - 3.78 (m, 4H), 3.89 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 6.85 (m, 1H), 7.66 - 7.82 (m, 2H), 7.92 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
(CI, m/z): [M+H]+ 640; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.30 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.50 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 2.17 (d, J = 10.4 Hz, 4H), 3.19 - 3.59 (m, 6H), 3.68 - 3.95 (m, 4H), 4.28 (s, 2H), 4.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.69 - 7.88 (m, 2H), 7.94 - 8.09 (m, 2 H).
(CI, m/z): [M+H]+ 640; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.29 - 1.36 (m, 2H), 1.39 - 1.52 (m, 2H), 2.14 (d, J = 9.5 Hz, 4H), 2.58 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.27 - 3.48 (m, 2H), 3.54 - 3.75 (m, 4H), 3.90 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.10 - 8.21 (m, 2H), 8.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H).
(CI, m/z): [M+H]+ 620; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.28 - 1.35 (m, 2H), 1.37 - 1.51 (m, 2H), 2.13 (d, J = 9.8 Hz, 4H), 2.58 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.24 - 3.48 (m, 2H), 3.50 - 3.77 (m, 4H), 3.90 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.65 - 7.80 (m, 2H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H).
(CI, m/z): [M+H]+ 620; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.28 - 1.36 (m, 2H), 1.38 - 1.52 (m, 2H), 2.13 (d, J = 9.7 Hz, 4H), 2.58 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.25 - 3.48 (m, 2H), 3.52 - 3.74 (m, 4H), 3.90 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.6, 2.12 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.08 - 8.21 (m, 2H), 8.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H).
工程 5. 2-[4-(4-ニトロ-3-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-シクロヘキシルオキシ]-1-[4-(5-トリフルオロメチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン (#342)の生成
(CI, m/z): [M+H]+ 612; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.18 - 1.35 (m, 2H), 1.36 - 1.53 (m, 2H), 2.15 (d, J = 10.5 Hz, 4H), 3.24 - 3.52 (m, 2H), 3.54 - 3.87 (m, 8 H), 4.30 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 6.66 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H).
(CI, m/z): [M+H]+ 651; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.28 - 1.39 (m, 2H), 1.41 - 1.56 (m, 2H), 2.16 (d, J = 10.7 Hz, 4H), 3.30 - 3.54 (m, 2H), 3.61 - 3.90 (m, 8 H), 4.26 (s, 2H), 4.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.65 - 7.78 (m, 3H), 7.81 (s, 1H).
(CI, m/z): [M+H]+ 617; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.12 (dd, J = 8.8, 5.8 Hz, 6H), 1.28 - 1.35 (m, 2H), 1.38 - 1.51 (m, 2H), 2.05 - 2.21 (m, 4H), 2.65 (d, J = 9.7 Hz, 3H), 2.84 - 3.12 (m, 1H), 3.20 - 3.50 (m, 2H), 3.77 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 4.15 - 4.25 (m, 2H), 4.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.17 - 7.27 (m, 1H), 7.43 (dd, J = 9.8, 2.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.76 - 7.88 (m, 2H), 8.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H).
(CI, m/z): [M+H]+ 617; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.79 - 0.92 (m, 2H), 1.04 (br s, 2H), 1.13 - 1.38 (m, 6H), 1.38 - 1.52 (m, 3H), 2.15 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 2.31 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.08 (br s, 1H), 3.30 - 3.52 (m, 2H), 3.62 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.97 - 4.32 (m, 2H), 4.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 9.0, 2.51 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.21 - 7.27 (m, 1H), 7.45 (dd, J = 9.8, 2.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.65 - 7.86 (m, 3H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H).
(ES, m/z): [M+H]+ 667; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.05 (br s, 3H), 1.32 (m, 5H), 1.42 - 1.52 (m, 2H), 2.15 (d, J = 7.0 Hz, 4H), 2.30 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.09 (br s, 1H), 3.33 - 3.53 (m, 3H) 3.67 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 3.84 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.08 - 4.34 (m, 3H), 4.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.92 (s, 2H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H).
(ES, m/z): [M+H]+ 667; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.09 (t, J = 6.7 Hz, 6H), 1.31 (br s, 2H), 1.39 - 1.52 (m, 2H), 2.13 (t, J = 10.6 Hz, 4H), 2.53 - 2.75 (m, 3H), 2.95 - 3.09 (m, 1H), 3.25 - 3.54 (m, 2H), 3.79 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 4.15 - 4.26 (m, 2H), 4.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 16.7, 8.2 Hz, 2H), 7.79 - 7.97 (m, 3H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H).
(CI, m/z): [M+H]+ 604; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.32 (dd, J = 15.7, 6.7 Hz, 8H), 1.43 - 1.53 (m, 2H), 2.01 - 2.33 (m, 4H), 3.06 (dd, J = 13.0, 4.2 Hz, 1H), 3.27 - 3.58 (m, 3H), 3.93 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.21 - 4.40 (m, 2H), 4.41 - 4.56 (m, 2H), 4.63 (br s, 1H), 4.86 (br s, 1H), 6.64 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.32 (td, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 9.1, 5.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9.1 Hz, 1H).
(ES, m/z): [M+H]+ 557; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.20 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 8.01 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.41 (dd, J = 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.85 (s,1H), 6.6 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.50 (br s, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.82 (br m, 2H), 3.45 (br m, 3H), 3.13(m, 4H), 2.17 (d, J = 6.6 Hz, 4H), 1.51 (m, 2H), 1.25 (m, 2H).
(CI, m/z): [M+H]+ 635.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.68-3.88 (m, 4H), 3.34-3.52 (m, 2H), 3.23-3.33 (m, 4H), 2.16 (d, J = 10.0 Hz, 4H), 1.47 (s, 2H), 1.20-1.37 (m, 2H).
(CI, m/z): [M+H]+ 647.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.23 (s, 1H), 8.01 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.62 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.22-7.31 (m, 1H, 重なりCHCl3), 7.07 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 4.42-4.53 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.60-3.76 (m, 4H), 3.51-3.61 (m, 1H), 2.69 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 1.99-2.16 (m, 4H), 1.52-1.71 (m, 4H).
(CI, m/z): [M+H]+ 555.0; 1H NMR (DMSO-d6): δ 7.75-7.83 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 10.2, 2.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.31 (td, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.58-3.66 (m, 4H), 3.34-3.46 (m, 2H), 3.24 (d, J = 17.6 Hz, 4H), 1.99-2.07 (m, 2H), 1.89-1.98 (m, 2H), 1.28-1.43 (m, 2H), 1.15-1.28 (m, 2H).
(CI, m/z): [M+H]+ 569.0;1H NMR (CDCl3): δ 7.65-7.72 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 9.8, 2.5 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 9.1, 2.2 Hz, 1H), 7.21 (td, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.75-3.85 (m, 4H), 3.66-3.71 (m, 1H), 3.38-3.45 (m, 1H), 3.23-3.30 (m, 4H), 2.86 (s, 3H), 2.19-2.29 (m, 2H), 1.75-1.88 (m, 2H), 1.57-1.68 (m, 2H), 1.39-1.52 (m, 2H).
(CI, m/z): [M+H]+ 643.0; 1H NMR (CDCl3): δ 7.76-7.90 (m, 1H), 7.47-7.65 (m, 3H), 6.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 7.5 Hz, 1H),4.15 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.61-3.70 (m, 2H), 3.53-3.60 (m, 2H), 3.23-3.44 (m, 2H), 2.58 (br.s., 4H), 1.99-2.18 (m, 4H), 1.34-1.51 (m, 2H),1.12-1.32 (m, 2H).
(CI, m/z): [M+H]+ 609.0; 1H NMR (CDCl3): δ 7.84 (s, 1H), 7.49-7.62 (m, 3H), 6.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.65 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.65-3.72 (m, 2H), 3.57-3.63 (m, 2H), 3.28-3.46 (m, 2H), 2.57 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.05-2.22 (m, 4H), 1.36-1.51 (m, 2H), 1.15-1.32 (m, 2H).
(CI, m/z): [M+H]+ 609.0; 1H NMR (CDCl3): δ 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.82-6.93 (m, 2H), 6.74-6.82 (m, 1H), 6.59-6.68 (m, 2H), 4.80-4.99 (m, 1H), 4.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.06-4.31 (m, 3H), 3.85-4.04 (m, 1H), 3.33-3.53 (m, 3H), 3.18-3.32 (m, 2H), 2.99-3.13 (m, 2H), 2.83-2.94 (m, 1H), 2.58-2.80 (m, 2H), 2.38-2.56 (m, 1H), 2.15 (d, J = 9.7 Hz, 4H), 1.41-1.55 (m, 2H), 1.21-1.39 (m, 4H), 1.14 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 0.88-1.05 (m, 3H).
(CI, m/z): [M+H]+ 589.0; 1H NMR (CDCl3): δ 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80-6.84 (m, 1H), 6.77 (dd, J = 8.3, 3.7 Hz, 1H), 6.60-6.70 (m, 2H), 4.78-4.99 (m, 1H), 4.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.07-4.28 (m, 2H), 3.31-3.54 (m, 3H), 3.18-3.31 (m, 1H), 3.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.88 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.57-2.79 (m, 2H), 2.37-2.55 (m, 1H), 2.13 (m, 6H), 1.36-1.55 (m, 3H), 1.20-1.35 (m, 3H), 1.13 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 0.85-1.05 (m, 3H).
(CI, m/z): [M+H]+ 607.0; 1H NMR (CDCl3): δ 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.83-6.91 (m, 2H), 6.73-6.82 (m, 1H), 6.60-6.69 (m, 2H), 4.81-4.96 (m, 1H), 4.45-4.58 (m, 1H), 4.07-4.20 (m, 3H), 3.85 (重なっている m, 2H), 3.50 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.34-3.46 (m, 3H), 3.16-3.31 (m, 1H), 3.02-3.13 (m, 2H), 2.92-3.01 (m, 2H), 2.77-2.90 (m, 1H), 2.08-2.25 (m, 4H), 1.76-1.98 (m, 1H), 1.39-1.57 (m, 1H), 1.16-1.36 (m, 4H).
(CI, m/z): [M+H]+ 613.0; 1H NMR (CDCl3): δ 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 9.0, 3.9 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 7.9, 2.6 Hz, 1H), 7.07 (td, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.63-3.73 (m, 2H), 3.53-3.62 (m, 2H), 3.30-3.48 (m, 2H), 2.59 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.02-2.22 (m, 4H), 1.36-1.54 (m, 2H), 1.16-1.34 (m, 2H)
(CI, m/z): [M+H]+ 593.0; 1H NMR (CDCl3): δ 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.9, 3.9 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 7.9, 2.5 Hz, 1H), 7.07 (td, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 4.25-4.35 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.64-3.72 (m, 2H), 3.53-3.62 (m, 2H), 3.26-3.49 (m, 2H), 2.51-2.68 (m, 4H), 2.04-2.22 (m, 5H), 1.36-1.52 (m, 2H), 1.15-1.31 (m, 2H).
(CI, m/z): [M+H]+ 573.0; 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 5.6, 4.8 Hz, 2H), 7.45 (br.s., 1H), 7.27 (dd, J = 9.0, 1.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 6.94-7.02 (m, 2H), 6.85 (dd, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.62 (br s, 4H), 3.43-3.53 (m, 1H), 3.36-3.42 (m, 1H), 3.01-3.23 (m, 4H), 1.89-2.10 (m, 4H), 1.38 (m, 2H), 1.25 (m, 2H).
工程 2. 2-クロロ-1-[4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン-1-イル]エタン-1-オンの生成
工程 3. 7-メトキシナフタレン-2-オールの生成
工程 4. 7-メトキシナフタレン-2-アミンの生成
工程 5. 1-ヨード-7-メトキシナフタレン-2-アミンの生成
工程 6. 1-ヨード-7-メトキシ-2-ニトロナフタレンの生成
工程 7. 7-メトキシ-2-ニトロ-1-(トリフルオロメチル)ナフタレンの生成
工程 8. 7-アミノ-8-(トリフルオロメチル)ナフタレン-2-オールの生成
工程 9. 2-[[7-ニトロ-8-(トリフルオロメチル)ナフタレン-2-イル]オキシ]-1-[4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン(#111)の生成
(ES, m/z): [M+H]+ 493.85; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.45 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.92 (s, 2H), 3.91 - 3.86 (m, 4H), 3.24 - 3.19 (m, 4H).
(ES, m/z): [M+H]+ 529.05; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.42 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H),7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.83 - 3.76 (m, 6H), 3.66 - 3.64 (m, 2H).
(ES, m/z): [M+H]+ 495.00; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.58 - 7.55 (m, 2H), 7.45 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.81 (br s, 6H), 3.56 (br s, 2H).
(ES, m/z): [M+H]+ 510.05; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.07 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.78 - 7.69 (m, 3H), 7.57 (s, 1H), 7.49 - 7.31 (m, 4H), 7.28 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.89 - 3.83 (m, 4H), 3.34 - 3.29 (m, 4H).
(ES, m/z): [M+H]+ 528.00; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.78 - 7.73 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 3H), 7.32 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.20 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.93 - 3.88 (m, 4H), 3.33 - 3.28 (m, 4H).
(ES, m/z): [M+H]+ 511.25; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.06 - 7.94 (m, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71 - 7.60 (m, 3H), 7.57 (s, 1H), 7.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.00 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.02 - 3.77 (m, 8H).
(ES, m/z): [M+H]+ 545.25; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.06 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 3H), 7.51 - 7.48 (m, 2H), 7.39 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.87 - 3.74 (m, 8H).
(ES, m/z): [M+H]+ 579.00; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.96 - 7.93 (m, 2H), 7.85 - 7.75 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 9.3, 2.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.99 - 3.89 (m, 2H), 3.85 - 3.80 (m, 6H).
(ES, m/z): [M+H]+ 629.10; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.56 (s, 2H), 6.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.60 (dd, J = 2.7 Hz, 9.0 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.60 - 3.90 (m, 5H), 3.36 - 3.40 (m, 3H), 2.55 (br s, 4H), 2.09 - 2.14 (m, 4H), 1.38 - 1.56 (m, 2H), 1.19 - 1.30 (m, 2H).
(ES, m/z): [M+H]+ 609.00; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.80 (br s, 4H), 3.60 - 3.76 (m, 4H), 3.39 - 3.48 (m, 2H), 2.07 - 2.19 (m, 4H), 1.49 - 1.54 (m, 2H), 1.28 - 1.36 (m, 2H).
(ES, m/z): [M+H]+ 593.15; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 4.2 Hz, 9.3 Hz, 1H), 7.26 - 7.36 (m, 2H), 7.11 - 7.19 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.65 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.91 (br s, 4H), 3.65 - 3.79 (m, 4H), 3.39 - 3.45 (m, 2H), 2.14 - 2.20 (m, 4H), 1.43 - 1.54 (m, 2H), 1.28 - 1.35 (m, 2H).
(ES, m/z): [M+H]+ 643.00; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.02 (m, 2H), 7.71 - 7.61 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.68 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.98 - 3.82 (br s, 4H), 3.80 - 3.68 (m, 4H), 3.52 - 3.37 (m, 2H), 2.17 - 2.05 (m, 4H), 1.53 - 1.43 (m, 2H), 1.37 - 1.25 (m, 2H).
(ES, m/z): [M+H]+ 589.05; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.97 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.21 - 7.25 (m, 1H), 7.09 - 7.11 (m, 3H), 6.95 (m, 2H), 6.89 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.55 - 3.66 (重なっている m, 6H), 2.56 (br s, 4H).
(ES, m/z): [M+H]+ 575.25; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.97 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.11 - 7.16 (m, 3H), 6.98 (m, 2H), 6.82 - 6.92 (m, 2H), 6.75 - 6.79 (m, 1H), 6.65 (dd, J = 4.2 Hz, 8.7 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.99 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.63 - 3.70 (m, 4H), 3.26 (dd, J = 9.3, 15.6 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 7.8, 15.9 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 7.8, 13.2 Hz, 1H), 2.59 - 2.63 (m, 5H).
(ES, m/z): [M+H]+ 573.20; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.96 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 4.2 Hz, 9.0 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.17 - 7.09 (m, 3H), 6.99 (m, 3H), 6.90 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz,1H), 6.63 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.81 - 3.62 (m, 6H), 2.57 (br s, 4H).
(ES, m/z): [M+H]+ 525.25; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.97 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.39 (重なっている s & d, 2H), 7.11 - 7.15 (m, 3H), 7.01 (m, 2H), 6.89 - 6.93 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.64 - 3.70 (m, 4H), 3.33 (dd, J = 9.0, 15.9 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 9.3, 15.9 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 7.2, 13.2 Hz, 1H), 2.49 - 2.63 (m, 5H).
工程 7. 2-(4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]フェノキシ)-1-(4-[[5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾフラン-2-イル]メチル]ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン(#188)の生成
(ES, m/z): [M+H]+ 603.00; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.99 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 2.1, 9.0 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.14 - 7.18 (m, 3H), 7.01 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.90 (dd, J = 2.7 Hz, 9.0 Hz, 1H), 6.24 (br s, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.88 (br s, 4H), 3.77 (br s, 4H).
(ES, m/z): [M+H]+ 587.15; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.98 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 3.6, 8.7 Hz, 1H), 7.45 - 7.31 (m, 2H), 7.15 (重なっている m, 4H), 7.01 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.90 (br s, 4H), 3.78 (br s, 4H).
(ES, m/z): [M+H]+ 637.10; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.39 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.10 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.19 - 7.24 (m, 3H), 7.00 - 7.09 (m, 3H), 4.91 (s, 2H), 3.70 - 3.97 (m, 4H), 3.55 - 3.70 (m, 4H).
(ES, m/z): [M+H]+ 478.10; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 4H), 6.84 (s, 1H), 6.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.74 (m, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.84 - 3.72 (m, 2H), 3.51 - 3.33 (m, 2H), 2.97 - 2.84 (m, 2H), 2.13 (m, 4H), 1.50 - 1.43 (m, 2H), 1.29 - 1.25 (m, 2H).
工程 2. 6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの生成
工程 3. 1-(6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-2-[[4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]シクロヘキシル]オキシ]エタン-1-オン(#193)の生成
(ES, m/z): [M+H]+ 546.00; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.57 - 7.42 (m, 2H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.64 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.78 (s , 2H), 4.29 (s, 2H), 3.91 - 3.73 (m, 2H), 3.46 - 3.36 (m, 2H), 3.00 - 2.89 (m, 2H), 2.20 - 2.10 (m, 4H), 1.54 - 1.38 (m, 2H), 1.34 - 1.14 (m, 2H).
(ES, m/z): [M+H]+ 512.10; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.20 - 7.16 (m, 2H), 7.10 - 7.05 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.69 (m, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.84 - 3.72 (m, 2H), 3.45 - 3.39 (m, 2H), 2.92 - 2.85(m, 2H), 2.16 - 2.13 (m, 4H), 1.53 -1.42 (m, 2H), 1.30 - 1.26 (m, 2H).
(ES, m/z): [M+H]+ 488.05; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.45 (s, 1H), 8.25 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.84 - 7.78 (m, 3H), 7.55 - 7.39 (m, 3H), 6.87 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.54 - 3.41 (m, 2H), 2.22 (m, 4H), 1.65 - 1.52 (m, 2H), 1.39 - 1.20 (m, 2H).
(ES, m/z): [M+H]+ 506.10; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.45 (s, 1H), 8.31 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.86 - 7.78 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 1.8, 8.7 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 2.7, 9.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 6.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.59 - 3.45 (m, 2H), 2.27 (m, 4H), 1.68 (m, 2H), 1.43 - 1.29 (m, 2H).
(ES, m/z): [M+H]+ 556.10; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.51 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.66 (td, J = 2.1, 9.3 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.57 - 3.41 (m, 2H), 2.25 (m, 4H), 1.65 - 1.55 (m, 2H), 1.37 - 1.26 (m, 2H).
(ES, m/z): [M+H]+ 522.05; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.44 (s, 1H), 8.27 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.87 - 7.72 (m, 3H), 7.55 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 1.8, 8.7 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.57 - 3.39 (m, 2H), 2.23 (m, 4H), 1.64 - 1.53 (m, 2H), 1.40 - 1.26 (m, 2H).
(ES, m/z): [M+H]+ 489.05; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.15 (s, 1H), 8.39 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.87 (dd, J = 2.1, 9.6 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.57 - 3.47 (m, 2H), 2.16 - 1.97 (m, 4H), 1.52 - 1.41 (m, 2H), 1.33 - 1.25 (m, 2H).
(ES, m/z): [M+H]+ 507.05; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.21 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H),, 8.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 5.2, 9.2 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 2.0, 9.2 Hz, 1H), 7.65 (td, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.87 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.55 - 3.45 (m, 2H), 2.10 - 1.98 (m, 4H), 1.50 - 1.42 (m, 2H), 1.32 - 1.23 (m, 2H).
工程 7. 2-[[4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]シクロヘキシル]オキシ]-N-[6-(トリフルオロメチル)キノリン-2-イル]アセトアミド(#210)の生成
(ES, m/z): [M+H]+ 523.10; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ10.24 (s, 1H), 8.39 (m, 2H), 8.07 (重なっている d, 2H), 7.83 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 2.1, 9.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.88 (d, J = 2.4, 9.3 Hz,1H), 4.23 (s, 2H), 3.3.49 (br m, 2H), 2.0 (br m, 4H), 1.51 - 1.40 (m, 2H), 1.33 - 1.21 (m, 2H).
(ES, m/z): [M+H]+ m/z 551.20; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.82 (br s, 1H), 7.73 (br s, 1H), 7.14 (m, 2H), 6.88 - 6.80 (m, 3H), 6.63 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.92 - 4.85 (m, 1H), 3.83 - 3.72 (m, 1H), 3.60 - 3.57 (m, 2H), 3.53 - 3.50 (m, 3H), 3.46 - 3.31 (m, 3H), 2.91 (dd, J = 7.2, 16.2 Hz, 1H), 2.16 - 2.07 (m, 4H), 1.49 - 1.41 (m, 2H), 1.29 - 1.25 (m, 2H).
(ES, m/z): [M+H]+ 569.35; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.79 (br s, 1H), 7.78 (br s, 1H), 6.87 - 6.78 (m, 3H), 6.71 - 6.62 (m, 2H), 4.92 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.58 - 3.29 (重なっている m, 8H), 2.91 (dd, J = 7.2, 15.3 Hz, 1H), 2.11 (m, 4H), 1.46 - 1.42 (m, 2H), 1.29 - 1.25 (m, 2H).
(ES, m/z): [M+H]+ 585.30; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 4.91 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.58 (m, 2H), 3.52 (m, 3H), 3.35 (br m, 3H), 2.91 (dd, J = 7.2, 15.3 Hz, 1H), 2.13 (m, 4H), 1.49 - 1.41 (m, 2H), 1.29 - 1.25 (m, 2H).
(ES, m/z): [M+H]+ 549.35; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.85 (br s, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.52 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 3H), 6.84 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.36 (br m, 2H), 2.11 (m, 4H), 1.49 - 1.38 (m, 2H), 1.33 - 1.25 (m, 2H).
(ES, m/z): [M+H]+ 567.00; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.89 (br s, 1H), 7.74 (br s, 1H), 7.36 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.98 (td, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.65 (重なっているシグナル, 2H), 4.64 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.60 - 3.49 (m, 4H), 3.42 - 3.30 (m, 2H), 2.15 - 2.06 (m, 4H), 1.45 - 1.39 (m, 2H), 1.32 - 1.23 (m, 2H).
工程 5. (5-クロロ-1-ベンゾフラン-2-イル)メタンアミンの生成
工程 6. エチル [[(5-クロロ-1-ベンゾフラン-2-イル)メチル]カルバモイル]ホルメートの生成
工程 7. リチオ [[(5-クロロ-1-ベンゾフラン-2-イル)メチル]カルバモイル]ホルメートの生成
工程 8. N1-[(5-クロロ-1-ベンゾフラン-2-イル)メチル]-N2-2-[(4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ] シクロヘキシル)オキシ]エチル]エタンジアミド(#222)の生成
(ES, m/z): [M+H]+ 617.25; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.91 (br s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.76 (br s, 1H), 7.54 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.64 - 6.62 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.61 - 3.52 (m, 4H), 3.40 - 3.33 (m, 2H), 2.16 - 2.08 (m, 4H), 1.46 - 1.43 (m, 2H), 1.29 - 1.26 (m, 2H).
(ES, m/z): [M+H]+ 545.25; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.98 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.17 - 7.10 (m, 5H), 6.97 - 6.78 (m, 5H), 6.19 (br s, 1H), 4.95 - 4.86 (m, 1H), 4.10 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.81 - 3.73 (m, 3H), 3.54 - 3.49 (m, 1H), 3.36 - 3.28 (m, 1H), 2.96 - 2.89 (m, 1H).
(ES, m/z): [M+H]+ 563.25; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.00 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.96 - 7.80 (m, 2H), 7.14 (d, J = 9.0 Hz , 2H), 7.10 (s, 1H), 6.96 - 6.77 (m, 5H), 6.69 (dd, J = 8.7, 4.2 Hz, 1H), 6.19 (br s, 1H), 4.94 - 4.88 (m, 1H), 4.11 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.72 - 3.69 (m, 1H), 3.55 - 3.48 (m, 1H), 3.29 - 3.26 (m, 1H), 2.90 (dd, J = 16.2, 7.2 Hz, 1H).
(ES, m/z): [M+H]+ 579.20; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.16 - 7.07 (m, 5H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.18 (br s, 1H), 4.94 - 4.92 (m, 1H), 4.11 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.78 - 3.71 (m, 3H), 3.54 - 3.47 (m, 1H), 3.33 - 3.27 (m, 1H), 2.94 - 2.88 (m, 1H).
(ES, m/z): [M+H]+ 613.25; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.93 (br s, 2H), 7.51 (s, 2H), 7.20 - 7.13 (m, 3H), 6.99 - 6.82 (m, 4H), 6.22 (s, 1H), 5.04 - 5.02 (m, 1H), 4.15 - 4.12 (m, 2H), 3.93 - 3.77 (m, 3H), 3.60 - 3.52 (m, 1H), 3.44 - 3.36 (m, 1H), 3.08 - 2.96 (m, 1H).
(ES, m/z): [M+H]+ 543.50; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.96 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.86 (br s, 2H), 7.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 - 7.09 (m, 5H), 6.96 - 6.88 (m, 3H), 6.66 (s, 1H), 6.20 (br s, 1H), 4.66 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 5.4 Hz, 2H).
(ES, m/z): [M-H]- 559.25; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.38 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.19 - 7.09 (m, 4H), 7.02 - 6.87 (m, 4H), 6.63 (s, 1H), 4.64 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.77 (m, 2H).
(ES, m/z): [M-H]- 575.29; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99 (s, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 3H), 6.96 - 6.88 (m, 3H), 6.61 (s, 1H), 6.17 (br s, 1H), 4.64 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.77 (m, 2H).
工程 8. N1-[2-(4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]フェノキシ)エチル] -N2-[5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾフラン-2-イル]メチル]エタンジアミド (#231)の生成
(ES, m/z): [M+H]+ 595.00; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.01(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.70 (br s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.18 - 7.02 (m, 2H), 6.84(d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.68 - 3.52 (重なっている m, 4H), 3.40 (m, 2H), 2.55 (m, 3H), 2.2 (m, 4H), 1.54 (m, 2H), 1.26 (m, 2H).
(ES, m/z): [M+H]+ 581.00; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.05 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 5.1, 8.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 2.4, 10.2 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.93 - 6.83 (m, 2H), 6.35 (s, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.62 - 3.55 (m, 4H), 3.48 - 3.24 (m, 6H), 2.05 - 1.94 (m, 4H), 1.43 - 1.18 (m, 4H).
(ES, m/z): [M+H]+ 582.05; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.01(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.8, 5.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.25 (m, 1H), 6.89 - 6.84 (m, 2H), 6.63 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.75 (m, 6H), 3.64 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 2.12 (m, 4H), 1.47 (m, 2H), 1.29 (m, 2H).
(ES, m/z): [M+H]+ 589.95; 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.05 - 8.00 (m, 2H), 7.71 - 7.68 (m, 1H), 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.08 - 7.01 (m, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.88 - 3.71 (m, 9H), 3.50 - 3.32 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.27 - 2.23 (m, 2H), 1.85 - 1.71 (m, 4H), 1.60 - 1.47 (m, 2H).
(ES, m/z): [M+H]+ 589.15; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.05 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.75 - 7.69 (m, 2H), 7.41 - 7.21 (m, 4H), 6.98 (s, 1H), 6.77 (dd, J = 9.3, 3.0 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.90 - 3.85 (m, 4H), 3.74 - 3.71 (m, 1H), 3.45 - 3.40 (m, 1H), 3.32 - 3.31 (m, 4H), 2.90 (s, 3H), 2.28 - 2.24 (m, 2H), 1.90 - 1.84 (m, 2H), 1.70 - 1.46 (m, 4H).
(ES, m/z): [M+H]+ 663.30; 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.74 (m, 2H), 6.98 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.62 (m, 4H), 3.41 (m, 2H), 2.65 (m, 4H), 2.09 (m, 4H), 1.54 - 1.2 (m, 4H).
(ES, m/z): [M+H]+ 643.30; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.07 - 8.02 (重なっている d, 2H), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 9.0, 1.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.82 (dd, J = 9.3, 2.4 Hz, 1H), 4.08 (m, 3H), 3.42 (m, 5H), 3.27 (m, 1H), 2.50 (s, 2H), 2.40 (m, 2H), 1.90 (m, 4H), 1.45 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.34 - 1.23 (m, 5H).
(ES, m/z): [M+H]+ 677.10; 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.98 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.75 (m, 2H), 6.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 4.72 (br s, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.69 (br s, 4H), 3.32 (m, 2H), 3.00 (br m, 4H), 1.98 (m, 4H), 1.72 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.30 (br 重なっている m, 4H).
(ES, m/z): [M+H]+ 643.10; 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.95 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.49 (m, 4H), 3.25 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.52 (m, 4H), 2.06 (m, 2H), 1.69 - 1.43 (m, 4H), 1.41 - 1.29 (m, 2H).
(ES, m/z): [M+H]+ 657.15; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.06 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.08 (重なっている s & d, 2H), 6.90 (s, 1H), 4.05 (重なっている s & m, 3H), 3.87 (m, 1H), 3.45 (m, 4H), 3.23 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.50 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.55 (m, 4H), 1.45 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.38 (m, 2H).
(ES, m/z): [M+H]+ 677.25; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.06 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.60 (m, 2H), 6.98 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 6.6, 3.0 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.85 (br s, 2H), 3.66 (m, 4H), 3.35 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.62 (m, 4H), 2.19 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.65 - 1.35 (重なっている m, 4H).
(ES, m/z): [M+H]+ 691.10; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.07 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.92 - 7.88 (m, 2H), 7.74 (d, J = 1.2, 9.0 Hz, 1H), 7.06 (重なっている s & d, 2H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.84 (m, 1H), 3.42 (m, 4H), 3.20 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.50 (br m, 4H), 1.95 (m, 2H), 1.51 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.50 - 1.21 (m, 6H).
(E/S, m/z): [M+H]+ 595.10; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.05 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.78 (m, 2H), 6.65 (dd, J = 4.2, 8.7 Hz, 1H), 4.80 (br m, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.80 - 3.50 (重なっている m, 5H), 3.40 (m, 1H), 3.32 - 3.08 (m, 4H), 2.90 (s, 3H), 2.78 - 2.48 (重なっている m, 4H), 2.24 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.70 - 1.40 (m, 4H), 1.10 (d, J = 5.1 Hz, 3H).
(ES, m/z): [M+H]+ 609.20; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.05 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J =2.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.76 (dd, J =3.0, 9.3 Hz, 2H), 6.63 (m, 1H), 4.80 (br m, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.65 - 3.34 (重なっている m, 6H), 3.14 (明らかなd, J = 9.0 Hz, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 2.69 (m, 3H), 2.23 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.72 - 1.39 (重なっている m, 4H), 1.12 (d, J = Hz, 3H).
相対的立体化学帰属は暫定的である。
(E/S, m/z): [M+H]+ 595.10; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.88 (m, 2H), 6.79 (dd, J = 8.4, 9.6 Hz, 1H), 6.65 (m, 2H), 4.82 (br s, 1H), 4.46 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.75 - 3.10 (m, 8H), 2.80 - 2.45 (m, 4H), 2.14 (m, 4H), 1.50 (m, 2H), 1.30 (m, 2H), 1.10 - 1.08 (d, J = 9.0 Hz, 3H).
(E/S, m/z): [M+H]+ 595.10; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.88 (m, 2H), 6.79 (m, 1H), 6.64 (m, 2H), 4.80 (br s, 1H), 4.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.69 - 3.32 (br m, 6H), 3.13 (m, 2H), 2.86 (m, 1H), 2.67 (br s, 3H), 2.14 (m, 4H), 1.46 (m, 2H), 1.28 (m, 2H), 1.12 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
相対的立体化学帰属は暫定的である。
(CI, m/z): [M+H]+ 636; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.05 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.9 Hz, 2.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.07(s, 1H), 6.85 (dd, J = 9.7 Hz, 2.4 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.80 - 3.68 (m, 4H), 3.62 - 3.54 (m, 4H), 3.52 - 3.43 (m, 1H), 3.42 - 3.34 (m, 1H), 2.09 - 1.91 (m, 4H), 1.45 - 1.18 (m, 4H).
(CI, m/z): [M+H]+ 650; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.06 (dd, J = 9.2 Hz, 3.0 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.9 Hz, 2.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.14 - 7.05 (m, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.99 - 3.90 (m, 1H), 3.81 - 3.68 (m, 4H), 3.63 - 3.55 (m, 4H), 3.42 - 3.34 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.16 - 2.06 (m, 2H), 1.72 - 1.56 (m, 4H), 1.52 - 1.38 (m, 2H).
(ES, m/z): [M+H]+ 640.35; 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.16 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.33 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.09 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.92 (重なっている m, 5H), 3.77 (m, 4H), 3.49 (br m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.27 (m, 2H), 1.90 - 1.70 (m, 4H), 1.62 - 1.48 (m, 2H).
(ES, m/z): [M+H]+ 606.30; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.05 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.70 - 7.35 (重なっている m, 3H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 2.8, 9.2 Hz, 1 H), 4.27 (s, 2H), 3.94 - 3.68 (重なっている m, 9H), 3.42 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.28 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.69 - 1.40 (m, 4H).
(ES, m/z): [M+H]+ 589.95; 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.05 - 8.00 (m, 2H), 7.71 - 7.68 (m, 1H), 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.08 - 7.01 (m, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.88 - 3.71 (m, 9H), 3.50 - 3.32 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.27 - 2.23 (m, 2H), 1.85 - 1.71 (m, 4H), 1.60 - 1.47 (m, 2H).
(ES, m/z): [M+H]+ 589.15; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.05 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.73 (重なっている m, 2H), 7.41 - 7.21 (重なっている m, 4H), 6.98 (s, 1H), 6.77 (dd, J = 9.3, 3.0 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.88 (m, 4H), 3.73 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.32 (m, 4H), 2.90 (s, 3H), 2.26 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.48 (m, 2H).
(ES, m/z): [M+H]+ 594.95; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.04 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 - 7.26 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.63 (m, 2H), 4.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.51 - 3.85 (m, 6H), 3.39 - 3.42 (m, 2H), 2.56 (br s, 4H), 2.03 - 2.14 (m, 4H), 1.41 - 1.59 (m, 2H), 1.12 - 1.28 (m, 2H).
(CI, m/z): [M+H]+ 575; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.7 Hz, 2.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.84 (dd, J = 8.7 Hz, 2.2 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.72 (s, 2H) 3.49 - 3.26 (m, 6H), 2.52 - 2.40 (m, 4H), 2.02 - 1.86 (m, 4H), 1.39 - 1.25 (m, 2H), 1.23 - 1.11 (m, 2H).
(CI, m/z): [M+H]+ 609; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.7 Hz, 2.2 Hz, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.96 - 3.87 (m, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.50 - 3.40 (m, 4H), 3.34 - 3.25 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.53 - 2.40 (m, 4H), 2.08 - 1.99 (m, 2H), 1.69 - 1.53 (m, 4H), 1.46 - 1.33 (m, 2H).
(CI, m/z): [M+H]+ 616; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.9 Hz, 2.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.01(s, 1H), 6.85 (dd, J = 8.7 Hz, 2.2 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.79 - 3.68 (m, 4H), 3.62 - 3.55 (m, 4H), 3.47 - 3.32 (m, 2H), 2.07 - 2.00 (m, 2H), 1.98 - 1.90 (m, 2H), 1.43 - 1.31 (m, 2H), 1.28 - 1.16 (m, 2H).
(CI, m/z): [M+H]+ 572; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.9 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.01(s, 1H), 6.85 (dd, J = 8.7 Hz, 2.3 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.79 - 3.68 (m, 4H), 3.62 - 3.54 (m, 4H), 3.47 - 3.32 (m, 2H), 2.08 - 2.00 (m, 2H), 1.98 - 1.90 (m, 2H), 1.44 - 1.31 (m, 2H), 1.28 - 1.16 (m, 2H).
(CI, m/z): [M+H]+ 606; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.23 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.9 Hz, 2.1 Hz, 1H), 7.72-7.66 (m, 3H), 7.39 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.85 (dd, J = 8.7 Hz, 2.2 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.86 - 3.75 (m, 4H), 3.63 - 3.56 (m, 4H), 3.47 - 3.32 (m, 2H), 2.08 - 2.00 (m, 2H), 1.98 - 1.90 (m, 2H), 1.44 - 1.31 (m, 2H), 1.28 - 1.16 (m, 2H).
(CI, m/z): [M+H]+ 630; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.9 Hz, 2.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.13 - 7.07 (m, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.94 - 3.84 (m, 1H), 3.79 - 3.69 (m, 4H), 3.63 - 3.55 (m, 4H), 3.41 - 3.32 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.14 - 2.05 (m, 2H), 1.69 - 1.55 (m, 4H), 1.51 - 1.38 (m, 2H).
(CI, m/z): [M+H]+ 586; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.06 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.6 - 7.50 (m, 2H), 7.33 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.14 - 7.05 (m, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.94 - 3.84 (m, 1H), 3.81 - 3.68 (m, 4H), 3.63 - 3.55 (m, 4H), 3.41 - 3.32 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.14 - 2.05 (m, 2H), 1.69 - 1.55 (m, 4H), 1.51 - 1.38 (m, 2H).
(CI, m/z): [M+H]+ 5891H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.76 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.12 - 7.04 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.91 - 3.80 (m, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.51 - 3.39 (m, 4H), 3.33 - 3.23 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.54 - 2.38 (m, 4H), 2.07 - 1.97 (m, 2H), 1.66 - 1.49 (m, 4H), 1.46 - 1.31 (m, 2H).
(CI, m/z): [M+H]+ 580; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.05 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 4.3 Hz, 9.4 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.7 Hz, 2.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.26 (td, J = 9.6 Hz, 2.6 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.84 (dd, J = 9.3 Hz, 2.5 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.51 - 3.38 (m, 5H), 3.36 - 3.26 (m, 1H), 2.60 - 2.50 (m, 4H), 2.04 - 1.88 (m, 4H), 1.40 - 1.15 (m, 4H).
(CI, m/z): [M+H]+ 560; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.77 (dd, J = 4.3 Hz, 9.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.8 Hz, 2.6 Hz, 1H), 7.26 (td, J = 9.0 Hz, 2.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.84 (dd, J = 8.7 Hz, 2.2 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.51 - 3.27 (m, 6H), 2.60 - 2.50 (m, 4H), 2.02 - 1.86 (m, 4H), 1.38 - 1.26 (m, 2H), 1.24 - 1.12 (m, 2H).
(CI, m/z): [M+H]+ 595; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.84 (dd, J = 9.3 Hz, 2.4 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.52 - 3.38 (m, 5H), 3.36 - 3.26 (m, 1H), 2.60 - 2.50 (m, 4H), 2.04 - 1.88 (m, 4H), 1.40 - 1.15 (m, 4H).
(CI, m/z): [M+H]+ 576; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.86 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.7 Hz, 2.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.84 (dd, J = 8.7 Hz, 2.2 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.50 - 3.26 (m, 6H), 2.60 - 2.50 (m, 4H), 2.02 - 1.86 (m, 4H), 1.38 - 1.26 (m, 2H), 1.24 - 1.12 (m, 2H).
(CI, m/z): [M+H]+ 589; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 9.1 Hz, 5.9 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 10.4 Hz, 2.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.84 (dd, J = 9.3 Hz, 2.5 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.51 - 3.39 (m, 5H), 3.32 - 3.27 (m, 1H), 2.45 - 2.33 (m, 4H), 2.04 - 1.88 (m, 4H), 1.41 - 1.14 (m, 4H).
(CI, m/z): [M+H]+ 603; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 9.1 Hz, 5.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 10.4 Hz, 2.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.83 (dd, J = 9.3 Hz, 2.5 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.62 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.48 - 3.35 (m, 5H), 3.34 - 3.24 (m, 1H), 2.47 - 2.26 (m, 4H), 2.00 - 1.85 (m, 4H), 1.39 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.35 - 1.12 (m, 4H).
(ES, m/z): [M+H]+ 579.15; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 3.9 Hz, 9.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.07 - 7.14 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.83 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 2.7 Hz, 9.0 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.01 (br s, 4H), 3.11 - 3.37 (重なっている m, 6H), 2.00 - 2.15 (m, 4H), 1.15 - 1.44 (m, 4H).
(CI, m/z): [M+H]+ 593; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.9 Hz, 4.2 Hz, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 7.10 - 7.03 (m, 2H), 6.82 (dd, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.98 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.48 - 3.35 (m, 5H), 3.33 - 3.23 (m, 1H), 2.58 - 2.45 (m, 2H), 2.43 - 2.32 (m, 2H), 2.00 - 1.83 (m, 4H), 1.42 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.34 - 1.09 (m, 4H).
(CI, m/z): [M+H]+ 629; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.84 (dd, J = 9.2 Hz, 2.3 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.50 - 3.38 (m, 5H), 3.36 - 3.27 (m, 1H), 2.53 - 2.39 (m, 4H), 2.03 - 1.87 (m, 4H), 1.39 - 1.14 (m, 4H).
(CI, m/z): [M+H]+ 629; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.45 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.84 (dd, J = 9.3 Hz, 2.5 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.50 - 3.38 (m, 5H), 3.36 - 3.27 (m, 1H), 2.52 - 2.40 (m, 4H), 2.03 - 1.87 (m, 4H), 1.39 - 1.14 (m, 4H).
(CI, m/z): [M+H]+ 597; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 2H), 7.38 - 7.29 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.84 (dd, J = 9.3 Hz, 2.5 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.49 - 3.39 (m, 5H), 3.35 - 3.27 (m, 1H), 2.52 - 2.41 (m, 4H), 2.03 - 1.88 (m, 4H), 1.39 - 1.14 (m, 4H).
(CI, m/z): [M+H]+ 673; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.84 (dd, J = 9.3 Hz, 2.3 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.50 - 3.38 (m, 5H), 3.36 - 3.26 (m, 1H), 2.53 - 2.40 (m, 4H), 2.03 - 1.87 (m, 4H), 1.38 - 1.13 (m, 4H).
(CI, m/z): [M+H]+ 595; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.87 - 6.80 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.72 (s, 2H) 3.48 - 3.38 (m, 5H), 3.36 - 3.27 (m, 1H), 2.52 - 2.39 (m, 4H), 2.03 - 1.87 (m, 4H), 1.39 - 1.14 (m, 4H).
(CI, m/z): [M+H]+ 591; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.85 (dd, J = 8.9 Hz, 2.6 Hz, 2H), 6.71 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.48 - 3.38 (m, 5H), 3.36 - 3.27 (m, 1H), 2.50 - 2.38 (m, 4H), 2.03 - 1.88 (m, 4H), 1.38 - 1.14 (m, 4H).
(CI, m/z): [M+H]+ 596; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 10.6 Hz, 6.6 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 10.5 Hz, 8.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.86 - 6.80 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.48 - 3.39 (m, 5H), 3.35 - 3.28 (m, 1H), 2.50 - 2.39 (m, 4H), 2.03 - 1.88 (m, 4H), 1.39 - 1.15 (m, 4H).
(CI, m/z): [M+H]+ 645; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.9 Hz, 2.5 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.84 (dd, J = 9.2 Hz, 2.5 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.49 - 3.39 (m, 5H), 3.35 - 3.27 (m, 1H), 2.51 - 2.41 (m, 4H), 2.02 - 1.86 (m, 4H), 1.38 - 1.14 (m, 4H).
(CI, m/z): [M+H]+ 660; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.52 (s, 1H), 8.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.5 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.85 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.37 - 4.26 (m, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.81 - 3.62 (m, 2H), 3.67 - 3.56 (m, 4H), 3.52 - 3.34 (m, 2H), 2.09 - 1.90 (m, 4H), 1.45 - 1.14 (m, 4H).
(CI, m/z): [M+H]+ 641; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.37(s, 1H), 7.22 (dd, J = 8.5 Hz, 2.2 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.85 (dd, J = 9.2 Hz, 2.3 Hz, 1H), 6.71(d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.04-4.90 (m, 1H) 4.13 (s, 2H), 3.52-3.22 (m, 6H) 2.99 - 2.91 (m, 1H), 2.69 - 2.62 (m, 1H), 2.59 - 2.41 (m, 6H), 2.06 - 1.90 (m, 4H), 1.42 - 1.16 (m, 4H).
(CI, m/z): [M+H]+ 706; 1H NMR (400 MHz, CD2Cl2): δ 8.01 (d, J = 9.1 Hz, 1H),7.69 - 7.64 (m, 4H), 7.46 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 9.1 Hz, 2.6 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.66 - 3.29 (m, 6H), 3.08 - 3.02 (m, 1H), 2.86 - 2.49 (m, 5H), 2.18 - 2.06 (m, 4H), 1.59 - 1.20 (m, 7H).
(CI, m/z): [M+H]+ 597; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.05 (d, J = 9.23 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.86 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.44, 2.44 Hz, 1H), 7.24 (ddd, J = 11.08, 9.81, 2.39 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.92 (d, J = 2.98 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 9.27, 2.49 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.44 (br.s., 5H), 2.44 (br.s., 4H), 1.95 - 2.02 (m, 2H), 1.92 (d, J = 11.86 Hz, 2H), 1.27 - 1.39 (m, 2H), 1.17 - 1.26 (m, 2 H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ ppm -133.63 (dt, J = 11.21, 2.97 Hz, 1 F) -117.37 - -117.11 (m, 1F) -59.15 (s, 3F).
工程 2. 2-クロロメチル-5-トリフルオロメチル-ベンゾオキサゾールの生成
工程 3. 2-[4-(4-ニトロ-3-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-シクロヘキシルオキシ]-1-[4-(5-トリフルオロメチル-ベンゾオキサゾール-2-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン(#376)の生成
(CI, m/z): [M+H]+ 591; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.02 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 17.5, 9.0 Hz, 2H), 7.37 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.72 - 3.88 (m, 4H), 3.35 - 3.55 (m, 2H), 3.30 (d, J = 4.3 Hz, 4H), 2.17 (d, J = 10.2 Hz, 4H), 1.43 - 1.55 (m, 2H), 1.24 - 1.37 (m, 2H).
(CI, m/z): [M+H]+ 606; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.02 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.82 - 6.90 (m, 2H), 6.64 (dd, J=9.1, 2.6 Hz, 1H), 4.46 (d, J=7.7 Hz, 1H), 3.65 - 3.89 (m, 8H), 4.27 (s, 2H), 3.32 -3.54 (m, 2H), 2.59 (d, J=0.6 Hz, 3H), 2.16 (d, J=10.1 Hz, 4H), 1.43 - 1.55 (m, 2H), 1.25 - 1.36 (m, 2H).
(CI, m/z): [M+H]+ 590; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.02 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 9.1, 5.4 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 9.8, 2.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.37 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.85 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.65 - 3.86 (m, 8H), 3.33 - 3.55 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.10 - 2.25 (m, 4H), 1.44 - 1.55 (m, 2H), 1.23 - 1.37 (m, 2H).
(CI, m/z): [M+2]+ 652; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.02 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.66 (m, 2H), 6.83 - 6.88 (m, 2H), 6.64 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.67 - 3.89 (m, 8H), 3.34 - 3.54 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.16 (d, J = 10.3 Hz, 4H), 1.44 - 1.55 (m, 2H), 1.23 - 1.37 (m, 2H).
(CI, m/z): [M+H]+ 571; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.72 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 17.6, 9.0 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.28 - 7.31 (m, 1H), 7.10 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 4.24 - 4.35 (m, 3H), 3.73 - 3.89 (m, 4H), 3.22 - 3.54 (m, 6H), 2.10 - 2.25 (m, 4H), 1.41 - 1.54 (m, 2H), 1.21 - 1.35 (m, 2H).
工程 2. 5-フルオロ-2-(ピペラジン-1-イルメチル)-1,3-ベンゾチアゾールの生成
工程 3. 1-(4-((5-フルオロベンゾ [d]チアゾール-2-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-2-(-4-(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)シクロヘキシルオキシ)エタンオン (#235)の生成
(CI, m/z): [M+H]+ 576; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ .7.81 (dd, J = 8.8, 5.1 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 9.4, 2.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.54 - 3.78 (m, 4H), 3.28 - 3.50 (m, 2H), 2.67 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.13 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 1.38 - 1.53 (m, 2H), 1.23 - 1.29 (m, 2H).
(CI, m/z): [M+H]+ 612; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.58 - 3.77 (m, 4H), 3.33 - 3.49 (m, 2H), 2.67 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.14 (d, J = 11.0 Hz, 4H), 1.41 - 1.53 (m, 2H), 1.23 - 1.34 (m, 2H).
(CI, m/z): [M+H]+ 592; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.96 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.55 - 3.76 (m, 4H), 3.28 - 3.49 (m, 2H), 2.58 - 2.74 (m, 4H), 2.13 (d, J = 8.5 Hz, 4H), 1.38 - 1.53 (m, 2H), 1.18 - 1.35 (m, 2H).
(CI, m/z): [M+H]+ 626; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.24 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.59 - 3.77 (m, 4H), 3.30 - 3.48 (m, 2H), 2.59 - 2.80 (m, 4H), 2.13 (d, J = 9.9 Hz, 4H), 1.38 - 1.54 (m, 2H), 1.22 - 1.32 (m, 2H).
(CI, m/z): [M+H]+ 646; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.24 (s, 1H), 8.01 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 7.63 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 4.39 - 4.57 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.59 - 3.80 (m, 4H), 3.33 - 3.50 (m, 2H), 2.68 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.14 (d, J = 11.0 Hz, 4H), 1.41 - 1.53 (m, 2H), 1.30 (m., 2H).
(CI, m/z): [M+H]+ 643; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.49 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.52 - 3.71 (m, 4H), 3.32 - 3.50 (m, 2H), 2.97 - 3.08 (m, 2H), 2.77 - 2.88 (m, 2H), 2.54 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.15 (d, J = 10.6 Hz, 4H), 1.40 - 1.55 (m, 2H), 1.27 - 1.34 (m, 2H).
(CI, m/z): [M+H]+ 657; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.02 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.49 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.45 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.16 - 4.23 (m, 2H), 3.63 - 3.51 (m, 4H), 3.46 - 3.38 (m, 2H), 3.21-3.16 (m, 1H), 3.04 - 3.09 (m, 1H), 3.02 - 3.10 (m, 1H), 2.74 (dd, J = 14.9, 8.2 Hz, 1H), 2.55 - 2.65 (m, 3H), 2.13 - 2.16 (m, 4H), 1.43 - 1.51 (m, 2H), 1.24 - 1.34 (m, 2H), 1.09 (d, J = 6.6 Hz, 3H)
工程 8. (トランス)-4,-4(ジベンジルアミノ)シクロヘキサノールの生成
工程 9. tert-ブチル 2-[4-(ジベンジルアミノ)シクロヘキソキシ]アセテートの生成
工程 10. tert-ブチル 2-(4-アミノシクロヘキソキシ)アセテートの生成
工程 11. tert-ブチル 2-[4-[4-(トリフルオロメチルスルホニル)アニリノ] シクロヘキソキシ] アセテートの生成
工程 12. 2-[4-[4-(トリフルオロメチルスルホニル) アニリノ]シクロヘキソキシ]酢酸のトリフルオロ酢酸塩の生成
工程 13. 1-[4-[6-(トリフルオロメチル)-2-キノリル]ピペラジン-1-イル]-2-[4-[4-(トリフルオロメチルスルホニル)アニリノ]シクロヘキソキシ]エタノン(#331)の生成
(CI, m/z): [M+H]+ 665; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.24 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.63 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 6.60 - 6.68 (m, 2H), 4.43 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.60 - 3.75 (m, 4H), 3.35 - 3.48 (m, 2H), 2.65 - 2.72 (m, 4H), 2.11 - 2.20 (m, 4H), 1.41 - 1.52 (m, 2H), 1.27 - 1.33 (m, 2H).
(CI, m/z): [M+H]+ 650; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.33 - 7.44 (m, 2H), 6.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.55 - 6.65(m, 2H), 4.95 - 5.11 (m, 1H), 4.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.52 - 3.69 (m, 4H), 3.24 - 3.45 (m, 3H), 3.00 (dd, J = 15.8, 7.7 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 13.6, 7.5 Hz, 1H), 2.51 - 2.67 (m, 5H), 2.12 (m, 4H), 1.38 - 1.50 (m, 2H), 1.23 - 1.31 (m, 2H).
(CI, m/z): [M+H]+ 600; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.74 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.88 (dd, J = 7.9, 2.6 Hz, 1H), 6.76 - 6.83 (m, 1H), 6.69 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 6.61 - 6.66 (m, 2H), 4.92 - 5.04 (m, 1H), 4.43 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.54 - 3.71 (m, 4H), 3.34 - 3.49 (m, 2H), 3.27 (dd, J = 15.8, 9.1 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 15.6, 8.1 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 13.5, 7.6 Hz, 1H), 2.53 - 2.68 (m, 5H), 2.09 - 2.21 (m, 4H), 1.41 - 1.52 (m, 2H), 1.27 - 1.34 (m, 2H).
(CI, m/z): [M+H]+ 538; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.81 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.46 - 7.61 (m, 3H), 7.38 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.77 - 3.92 (m, 4H), 3.27 - 3.49 (m, 6H), 2.08 - 2.22 (m, 4H), 1.43 - 1.55 (m, 2H), 1.26 - 1.34 (m, 2H).
(CI, m/z): [M+H]+ 558; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.81 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.71 (dd, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 7.48 - 7.60 (m, 2H), 7.38 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.77 - 3.92 (m, 4H), 3.37 - 3.53 (m, 2H), 3.32 (m, 4H), 2.10 - 2.24 (m, 4H), 1.46 - 1.56 (m, 2H), 1.27 - 1.35 (m, 2H).
(CI, m/z): [M+H]+ 595; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.01 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.82 - 6.90 (m, 2H), 6.78 (td, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 6.55 - 6.66 (m, 2H), 4.59 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.32 - 3.61 (m, 6H), 3.26 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 2.88 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 2.49 - 2.68 (m, 6H), 2.13 (d, J = 10.6 Hz, 4H), 1.38 - 1.53 (m, 5H), 1.25 - 1.33 (m, 2H).
(CI, m/z): [M+H]+ 642; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.33 - 8.42 (m, 2 H), 8.23 (s, 1 H), 8.04 - 8.10 (m,2 H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.63 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1 H), 4.64 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.14 (s, 2 H), 4.00 (s, 2 H), 3.63 - 3.73 (m, 2 H), 3.54 - 3.62 (m, 2H), 3.17 - 3.37 (m, 2 H), 2.50 - 2.76 (m, 4 H), 1.86 - 2.03 (m, 4 H), 1.18 - 1.37 (m, 4 H).
(CI, m/z): [M+H]+ 628; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.36 - 8.47 (m, 2 H), 7.98 - 8.11 (m, 4 H), 7.72 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1 H), 4.13 (s, 2 H), 3.50 - 3.69 (m, 8 H), 3.18 - 3.27 (m, 1 H), 2.99 - 3.12 (m, 1 H), 1.83 - 1.96 (m, 2 H), 1.57 - 1.69 (m, 2 H), 1.10 - 1.27 (m, 4 H).
(CI, m/z): [M+H]+ 710; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.32 (d, J = 1.71 Hz, 1 H), 8.21 - 8.25 (m, 2 H), 8.00 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 2 H), 7.63 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 1 H), 4.77 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 4.15 (s, 2 H), 4.01 (s, 2 H), 3.55 - 3.73 (m, 4 H), 3.21 - 3.38 (m, 2 H), 2.66 (br s, 4 H), 1.87 - 2.07 (m, 4 H), 1.21 - 1.41 (m, 4 H).
(CI, m/z): [M+H]+ 696; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.31 - 8.42 (m, 3 H), 8.19 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.73 (br s, 1 H), 7.39 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1 H), 4.14 (s, 2 H), 3.52 - 3.68 (m, 8 H), 3.19 - 3.29 (m, 1 H), 3.06 - 3.17 (m, 1 H), 1.84 - 1.96 (m, 2 H), 1.58 - 1.71 (m, 2 H), 1.17 - 1.26 (m, 4 H).
方法A: 捻転胃虫に対する化合物の活性を試験するためのスクリーニング方法
20のL1捻転胃虫幼虫をDMSO中に栄養培地及び試験化合物を含むミクロタイタプレートのウェルに加えた。分析を4日で行なって幼虫の発達の程度を測定した。DMSO単独に暴露された幼虫が対照として使用できた。化合物番号13, 14, 16, 17, 18, 24, 68, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 96, 97, 98, 99, 100, 103, 131, 172, 173, 174, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 191, 194, 216, 217, 218, 219, 220, 222, 223, 225, 226, 227, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 260, 260-10, 261, 262, 262-10, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 282, 283, 285, 287, 288, 289, 290, 291, 292, 293, 294, 297, 298, 299, 300, 301, 302, 304, 305, 306, 307, 308, 309, 310, 311, 312, 313, 315, 316, 318, 319, 320, 321, 322, 323, 324, 325, 326, 327, 328, 329, 330, 331, 332, 333, 334, 335, 336, 338, 342, 343, 344, 357, 358, 364, 365, 370, 371, 372, 373, 374, 375, 377, 381, 399, 400, 及び401 が4日目の時点で評価した時に5ppm以下の試験濃度で少なくとも90%の運動性抑制を示した。
方法B: 捻転胃虫の駆虫薬耐性分離株に対する化合物の活性を試験するためのスクリーニング方法
方法Aに記載された条件を駆虫薬のベンゾイミダゾールクラスに対して機能的に耐性であるとわかった捻転胃虫の分離株(例えば、チアベンダゾールに対して127 倍の耐性)に対して使用した。類似体14, 16, 17, 24, 76, 77, 78, 79, 83, 84, 88, 89, 90, 97, 99, 178, 179, 180, 183, 185, 187, 188, 191, 217, 219, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 245, 246, 247, 248, 260, 260-10, 261, 262, 262-10, 265, 266, 269, 270, 271, 272, 273, 278, 279, 281, 282, 283, 287, 289, 290, 291, 293, 297, 298, 299, 300, 301, 302, 304, 307, 310, 311, 320, 325, 326, 327, 328, 329, 330, 331, 332, 335, 342, 343, 344, 357, 358, 364, 365, 及び370 を評価し、捻転胃虫の野生型株に対して観察された効力と同様の効力であることがわかった。
方法 C: in vitroのクーペリア・オンコフォラに対する化合物の活性を試験するためのスクリーニング方法
20のL1クーペリア・オンコフォラ幼虫をDMSO中に栄養培地及び試験化合物を含むミクロタイタプレートのウェルに加えた。分析を4日で行なって幼虫の発達の程度を測定した。DMSO単独に暴露された幼虫が対照として使用できた。化合物76, 77, 78, 89, 90, 97, 99, 178, 180, 183, 234, 235, 237, 245, 246, 260, 261, 262, 266, 269, 270, 271, 272, 273, 278, 281, 282, 283, 289, 290, 291, 297, 298, 299, 300, 301, 302, 303, 304, 307, 310, 320, 325, 326, 328, 331, 342, 343, 344 が4日目の時点で評価した時に5ppm以下の試験濃度で運動性の少なくとも90%の抑制を示した。
免疫抑制された、生後少なくとも5週のスナネズミを被鞘捻転胃虫第三齢幼虫で人工的に感染させた。感染6日後に、スナネズミを経口飲料により30 mg/kgの用量で、DMSO/トウモロコシ油の混合物に溶解された、試験化合物で措置した。偽薬(DMSO/トウモロコシ油担体)のみで措置されたスナネズミが対照として利用できた。9日目(措置の3日後)に、スナネズミを安楽死させ、胃からの寄生虫の回収について検死した。効力を対照グループからの虫の平均数と較べて夫々の試験グループの虫の数の平均減少%として計算した。化合物番号235, 272, 278, 325, 及び327 は経口飲料により30 mg/kgの用量で試験物体で措置されたスナネズミで線虫外寄生の70-90%の減少を与えた。化合物番号77, 78, 89, 180, 245, 261, 273, 283, 302, 及び342 は経口飲料により30 mg/kgの用量で試験物体で措置されたスナネズミで線虫外寄生の>90%の減少を与えた。
方法E: スナネズミのin vivo のコンブリフォルミス毛様線虫に対する化合物の活性を試験するための方法
免疫抑制された、生後少なくとも5週のスナネズミを被鞘コンブリフォルミス毛様線虫第三齢幼虫で人工的に感染させた。感染6日後に、スナネズミを経口飲料により30 mg/kgの用量で、DMSO/トウモロコシ油の混合物に溶解された、試験化合物で措置した。偽薬(DMSO/トウモロコシ油担体)のみで措置されたスナネズミが対照として利用できた。9日目(措置の3日後)に、スナネズミを安楽死させ、胃からの寄生虫の回収について検死した。効力を対照グループからの虫の平均数と較べて夫々の試験グループの虫の数の平均減少%として計算した。この方法では、線虫外寄生の減少が特に表1からの、式 (I)の化合物で得られる。化合物番号77及び89は経口飲料により30 mg/kgの用量で試験物体で措置されたスナネズミで線虫外寄生の60-80%の減少を与えた。特に、化合物番号78、302 、及び342 は経口飲料により30 mg/kgの用量で試験物体で措置されたスナネズミで線虫外寄生の>80%の減少を与えた。
イヌ糸状虫のミクロフィラリアをDMSO中に緩衝剤及び試験化合物を含むミクロタイタプレートのウェルに加えた。評価を24時間で行なってミクロフィラリアの生存を測定した。DMSO単独に暴露されたミクロフィラリアが対照として利用できた。化合物15, 76, 77, 78, 79, 83, 84, 87, 88, 89, 93, 94, 95, 96, 98, 100, 103, 104, 114, 160, 161, 182, 188, 189, 230, 231, 232, 257, 269, 277, 279, 284, 287, 294,及び304 が5ppm未満のEC50値を有することがわかり、化合物13, 14, 17, 18, 19, 20, 24, 81, 92, 97, 99, 101, 102, 172, 178, 179, 180, 181, 183, 184, 186, 187, 192, 193, 194, 195, 210, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 225, 226, 227, 229, 233, 235, 236, 242, 245, 246, 247, 249, 250, 251, 252, 254, 255, 256, 258, 260, 262, 263, 265, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 278, 290, 292, 297, 298, 及び260-10が1ppm未満のEC50値を生じ、また化合物90, 185, 222, 223, 234, 237, 248, 253, 261, 266, 299, 300, 301, 302, 305, 306, 307, 308, 309, 310,及び262-10が0.1ppm未満のEC50値を生じた。
胃腸道に沿っての上皮細胞を横切っての化合物の透過性は化合物の経口吸収及び全身利用能についての重要な制限因子である。Caco-2/TC7細胞を利用するin vitroモデルを使用して新規化学物体 (NCE)の透過性特性を分析する。経口投与される化合物につき、吸収は腸の上皮を横切っての固有の透過性及び活性薬剤が摂取又は外向き輸送体の基質又は阻害薬であるか否かに依存する。
透過性研究をin vivo 状況における条件を最も密接に反映する条件である、pH勾配及びBSA 勾配による頂端〜基底外側 (A→B) 方向の通常の条件(通常の頂端培地 (pH 6.5で0.5% BSA) / 通常の基底培地 (pH 7.4で5% BSA))で行なった。サンプルを200μl のサンプルへの400μl のアセトニトリルの添加により脱タンパク質化し、続いて1730 g で20分間遠心分離した。化合物可溶化:20 μM の最終濃度の化合物溶液をHBSS中の原液の希釈(DMSO 中10 mM から開始) 後に調製した。DMSOの最終濃度を1%に調節した。分析条件:遠心分離後に回収された上澄みを逆相カラム及び勾配:水 (A)及びアセトニトリル (B) (夫々0.1%のギ酸を含む) で0.3 ml /分で送出される移動相を使用するLC/MS/MS により分析した。
透過性についてのCACO-2/TC7 in vitro モデルにおける標準化合物の透過性を表9に示す。夫々の実験 (n)は実験当りの3フィルターの平均に相当する。
表9 CACO-2/TC7モデルで測定された透過性
こうして本発明の好ましい実施態様で詳しく記載されたので、上記パラグラフにより特定された本発明は先の記載に示された特別な詳細に限定されるべきではないと理解されるべきである。何とならば、その多くの明らかな変化が本発明の精神又は範囲から逸脱しないで可能であるからである。
Claims (13)
- 式(IA-1):
の化合物。
[式中、
Yは、1個以上のハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロチオ又はハロアルキルチオにより置換されていてもよいナフチル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾイミダゾリル及びインダゾリルからなる群から選ばれた二環式炭素環基又は二環式複素環基であり、
Zはハロゲン、ニトロ、シアノ、ハロアルキル及びアルキルスルホニルからなる群から独立に選ばれた1個以上の置換基で置換されていてよいフェニルであり、
X6 は-O- であり、
X8は-O- 又は-NH-であり、-NH-は、アルキルで置換されていてもよく、
X1は結合、-C(O)-又は-(CH2)n-(式中、nは1又は2である)であり、夫々の-(CH2)n-は、アルキルで置換されていてもよく、
環Aは下記L1、L13、L14、L15、L16又はL17の一つであり、
WはO又はSであり、
Q1、Q2、Q3及びQ4は夫々独立にCH2 であり、
R2及びR3は独立に水素又はC1-C4アルキルであり、
nは1又は2であり、かつ
mは0である] - 環AがL1である、請求項2記載の化合物。
- X1が結合である、請求項1から3のいずれか1項記載の化合物。
- X8が-NH-又は-N(CH3)-である、請求項1記載の化合物。
- WがOである、請求項1記載の化合物。
- Yがナフチル、ジヒドロベンゾフラニル、キノリニル、ベンゾチアゾリル又はベンゾオキサゾリルであり、これらの夫々が、1個以上のハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロチオ又はハロアルキルチオにより置換されていてもよく、かつ
Zが1個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ又はハロアルキルにより置換されていてもよいフェニルである、請求項1記載の化合物。 - Yがナフチル、キノリニル、ベンゾチアゾリル又はベンゾオキサゾリルであり、これらの夫々が、1個以上のハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロチオ又はハロアルキルチオにより置換されていてもよく、
Zが1個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ又はハロアルキルにより置換されたフェニルであり、
X1が結合又は-CH2- であり、
WがOであり、
nが1であり、
R2及びR3がHであり、
mが0であり、かつ
X8が-NH-又は-N(CH3)-である、
請求項1記載の化合物。 - 有効量の請求項1から9のいずれか1項記載の少なくとも一種の化合物を含むことを特徴とする、動物の寄生虫感染症又は外寄生の治療又は予防のための組成物。
- 組成物が付加的な殺寄生虫活性薬剤を含む、請求項10記載の組成物。
- 有効量の請求項1から9のいずれか1項記載の化合物を非ヒト動物に投与することを特徴とする、非ヒト動物の寄生虫感染症又は外寄生の治療又は予防のための方法。
- 動物の寄生虫外寄生又は感染症の治療のための薬物の製造における請求項1から9のいずれか1項記載の化合物の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261728782P | 2012-11-20 | 2012-11-20 | |
US61/728,782 | 2012-11-20 | ||
PCT/US2013/070731 WO2014081697A2 (en) | 2012-11-20 | 2013-11-19 | Anthelmintic compounds and compositions and method of using thereof |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2016505536A JP2016505536A (ja) | 2016-02-25 |
JP2016505536A5 JP2016505536A5 (ja) | 2017-06-08 |
JP6506694B2 true JP6506694B2 (ja) | 2019-04-24 |
Family
ID=49759550
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015544098A Expired - Fee Related JP6506694B2 (ja) | 2012-11-20 | 2013-11-19 | 駆虫性化合物及び組成物並びにこれらの使用方法 |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US9249102B2 (ja) |
EP (2) | EP2922845B1 (ja) |
JP (1) | JP6506694B2 (ja) |
KR (1) | KR102151832B1 (ja) |
CN (1) | CN104884453B (ja) |
AP (1) | AP3965A (ja) |
AR (1) | AR093562A1 (ja) |
AU (3) | AU2013348175B2 (ja) |
BR (1) | BR112015011441A2 (ja) |
CA (1) | CA2891926A1 (ja) |
CL (1) | CL2015001389A1 (ja) |
CY (1) | CY1120549T1 (ja) |
DK (1) | DK2922845T3 (ja) |
EA (1) | EA030814B1 (ja) |
ES (2) | ES2893777T3 (ja) |
HK (2) | HK1258916A1 (ja) |
HR (1) | HRP20181448T1 (ja) |
HU (1) | HUE039915T2 (ja) |
LT (1) | LT2922845T (ja) |
MX (2) | MX366041B (ja) |
NZ (3) | NZ723198A (ja) |
PL (1) | PL2922845T3 (ja) |
PT (1) | PT2922845T (ja) |
RS (1) | RS57779B1 (ja) |
SG (1) | SG11201503959VA (ja) |
SI (1) | SI2922845T1 (ja) |
WO (1) | WO2014081697A2 (ja) |
ZA (1) | ZA201503481B (ja) |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8563573B2 (en) | 2007-11-02 | 2013-10-22 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Azaindole derivatives as CFTR modulators |
US8802868B2 (en) | 2010-03-25 | 2014-08-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide |
SG10201505700QA (en) | 2010-04-22 | 2015-08-28 | Vertex Pharma | Process of producing cycloalkylcarboxamido-indole compounds |
SI3131582T1 (sl) | 2014-04-15 | 2018-09-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Farmacevtski sestavki za zdravljenje bolezni, pri katerih posreduje regulator transmembranske prevodnosti |
CA2949511A1 (en) * | 2014-05-19 | 2015-11-26 | Merial, Inc. | Anthelmintic compounds |
AU2015286635A1 (en) * | 2014-07-11 | 2017-01-19 | Intervet Inc. | Use of anthelmintic agents against Dirofilaria immitis |
AU2015286634A1 (en) * | 2014-07-11 | 2017-01-19 | Intervet Inc. | Use of anthelmintic agents against Dirofilaria immitis |
JP6771469B2 (ja) * | 2015-01-20 | 2020-10-21 | ベーリンガー インゲルハイム アニマル ヘルス ユーエスエイ インコーポレイテッド | 駆虫性化合物、組成物及びこれらの使用方法 |
KR20180053386A (ko) | 2015-09-17 | 2018-05-21 | 마빈 제이. 밀러 | 마이코박테리아 감염에 대해 유용한 벤질 아민-함유 헤테로사이클릭 화합물 및 조성물 |
WO2017195173A1 (en) | 2016-05-12 | 2017-11-16 | Verdesian Life Sciences, U.S., Llc | Compositions for controlling enzyme-induced urea decomposition |
NZ756915A (en) | 2017-03-13 | 2023-03-31 | Lundbeck La Jolla Research Center Inc | Dual magl and faah inhibitors |
WO2018183562A1 (en) | 2017-03-28 | 2018-10-04 | Verdesian Life Sciences, U.S., Llc | Triarylmethane compounds for controlling enzyme-induced urea decomposition |
US11066404B2 (en) | 2018-10-11 | 2021-07-20 | Incyte Corporation | Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors |
EP3643711A1 (en) * | 2018-10-24 | 2020-04-29 | Bayer Animal Health GmbH | New anthelmintic compounds |
US11384083B2 (en) | 2019-02-15 | 2022-07-12 | Incyte Corporation | Substituted spiro[cyclopropane-1,5′-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin]-6′(7′h)-ones as CDK2 inhibitors |
US11472791B2 (en) | 2019-03-05 | 2022-10-18 | Incyte Corporation | Pyrazolyl pyrimidinylamine compounds as CDK2 inhibitors |
WO2020191091A1 (en) * | 2019-03-19 | 2020-09-24 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Anthelmintic aza-benzothiophene and aza-benzofuran compounds |
US11919904B2 (en) | 2019-03-29 | 2024-03-05 | Incyte Corporation | Sulfonylamide compounds as CDK2 inhibitors |
WO2020223469A1 (en) | 2019-05-01 | 2020-11-05 | Incyte Corporation | N-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)-4,5-di hydro-1h-imidazo[4,5-h]quinazolin-8-amine derivatives and related compounds as cyclin-dependent kinase 2 (cdk2) inhibitors for treating cancer |
US11447494B2 (en) | 2019-05-01 | 2022-09-20 | Incyte Corporation | Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors |
JP2023509260A (ja) | 2019-08-14 | 2023-03-08 | インサイト・コーポレイション | Cdk2阻害剤としてのイミダゾリルピリミジニルアミン化合物 |
AR120184A1 (es) | 2019-10-11 | 2022-02-02 | Incyte Corp | Aminas bicíclicas como inhibidoras de la cdk2 |
US20220187813A1 (en) | 2020-12-10 | 2022-06-16 | Caterpillar Inc. | Hybrid ensemble approach for iot predictive modelling |
US11976073B2 (en) | 2021-12-10 | 2024-05-07 | Incyte Corporation | Bicyclic amines as CDK2 inhibitors |
Family Cites Families (103)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB214010A (en) | 1923-01-24 | 1924-04-17 | Electro Mechanical Brake Compa | Improvements in and relating to electric controllers |
NL160809C (nl) | 1970-05-15 | 1979-12-17 | Duphar Int Res | Werkwijze ter bereiding van benzoylureumverbindingen, alsmede werkwijze ter bereiding van insekticide prepara- ten op basis van benzoylureumverbindingen. |
JPS4914624A (ja) | 1972-06-08 | 1974-02-08 | ||
US3950360A (en) | 1972-06-08 | 1976-04-13 | Sankyo Company Limited | Antibiotic substances |
US3818047A (en) | 1972-08-07 | 1974-06-18 | C Henrick | Substituted pyrones |
SE434277B (sv) | 1976-04-19 | 1984-07-16 | Merck & Co Inc | Sett att framstella nya antihelmintiskt verkande foreningar genom odling av streptomyces avermitilis |
US4166452A (en) | 1976-05-03 | 1979-09-04 | Generales Constantine D J Jr | Apparatus for testing human responses to stimuli |
CH604517A5 (ja) | 1976-08-19 | 1978-09-15 | Ciba Geigy Ag | |
US4256108A (en) | 1977-04-07 | 1981-03-17 | Alza Corporation | Microporous-semipermeable laminated osmotic system |
US4134973A (en) | 1977-04-11 | 1979-01-16 | Merck & Co., Inc. | Carbohydrate derivatives of milbemycin and processes therefor |
US4199569A (en) | 1977-10-03 | 1980-04-22 | Merck & Co., Inc. | Selective hydrogenation products of C-076 compounds and derivatives thereof |
US4144352A (en) | 1977-12-19 | 1979-03-13 | Merck & Co., Inc. | Milbemycin compounds as anthelmintic agents |
US4203976A (en) | 1978-08-02 | 1980-05-20 | Merck & Co., Inc. | Sugar derivatives of C-076 compounds |
US4265874A (en) | 1980-04-25 | 1981-05-05 | Alza Corporation | Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use |
JPS57139012A (en) | 1981-02-23 | 1982-08-27 | Sankyo Co Ltd | Anthelmintic composition |
US4427663A (en) | 1982-03-16 | 1984-01-24 | Merck & Co., Inc. | 4"-Keto-and 4"-amino-4"-deoxy avermectin compounds and substituted amino derivatives thereof |
DE3235931A1 (de) | 1982-09-29 | 1984-03-29 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Koeder zur bekaempfung von ungeziefer |
JPS59199673A (ja) | 1983-04-25 | 1984-11-12 | Sumitomo Chem Co Ltd | 含窒素複素環化合物、その製造法およびそれを有効成分とする有害生物防除剤 |
IL76708A (en) | 1984-10-18 | 1990-01-18 | Ciba Geigy Ag | Substituted n-benzoyl-n'-(2,5-dichloro-4(1,1,2,3,3,3-hexafluoropropyloxy)-phenyl)ureas,their preparation and pesticidal compositions containing them |
ATE67493T1 (de) | 1985-02-04 | 1991-10-15 | Bayer Agrochem Kk | Heterocyclische verbindungen. |
EP0237482A1 (de) | 1986-03-06 | 1987-09-16 | Ciba-Geigy Ag | C(29)-Carbonyloxi-milbemycin-Derivate zur Bekämpfung von tier- und pflanzenparasitären Schädlingen |
EP0342710B1 (en) | 1986-03-25 | 1993-05-19 | Sankyo Company Limited | Macrolide compounds, their preparation and their use |
EP0252879B1 (de) | 1986-07-02 | 1992-05-06 | Ciba-Geigy Ag | Pestizide |
US4855317A (en) | 1987-03-06 | 1989-08-08 | Ciba-Geigy Corporation | Insecticides and parasiticides |
US4871719A (en) | 1987-03-24 | 1989-10-03 | Ciba-Geigy Corporation | Composition for controlling parasites in productive livestock |
US4874749A (en) | 1987-07-31 | 1989-10-17 | Merck & Co., Inc. | 4"-Deoxy-4-N-methylamino avermectin Bla/Blb |
EP0319142B1 (en) | 1987-11-03 | 1994-04-06 | Beecham Group Plc | Intermediates for the preparation of anthelmintic macrolide antibiotics |
NZ232422A (en) | 1989-02-16 | 1992-11-25 | Merck & Co Inc | 13-ketal milbemycin derivatives and parasiticides |
IE904606A1 (en) | 1989-12-21 | 1991-07-03 | Beecham Group Plc | Novel products |
NZ247278A (en) | 1991-02-12 | 1995-03-28 | Ancare Distributors | Veterinary anthelmintic drench comprising a suspension of praziquantel in a liquid carrier |
WO1992022555A1 (en) | 1991-06-17 | 1992-12-23 | Beecham Group Plc | Paraherquamide derivatives, precursor thereof, processes for their preparation, microorganism used and their use as antiparasitic agents |
US5345377A (en) | 1992-10-30 | 1994-09-06 | Electric Power Research Institute, Inc. | Harmonic controller for an active power line conditioner |
GB9300883D0 (en) | 1993-01-18 | 1993-03-10 | Pfizer Ltd | Antiparasitic agents |
US5399582A (en) | 1993-11-01 | 1995-03-21 | Merck & Co., Inc. | Antiparasitic agents |
AUPM969994A0 (en) | 1994-11-28 | 1994-12-22 | Virbac S.A. | Equine anthelmintic formulations |
US5962499A (en) | 1995-03-20 | 1999-10-05 | Merck & Co., Inc. | Nodulisporic acid derivatives |
US6221894B1 (en) | 1995-03-20 | 2001-04-24 | Merck & Co., Inc. | Nodulisporic acid derivatives |
TW334436B (en) | 1995-07-21 | 1998-06-21 | Upjohn Co | Antiparasitic marcfortines and paraherquamides |
FR2739255B1 (fr) | 1995-09-29 | 1998-09-04 | Rhone Merieux | Composition antiparasitaire pour le traitement et la protection des animaux de compagnie |
US5885607A (en) | 1996-03-29 | 1999-03-23 | Rhone Merieux | N-phenylpyrazole-based anti-flea and anti-tick external device for cats and dogs |
FR2752525B1 (fr) | 1996-08-20 | 2000-05-05 | Rhone Merieux | Procede de lutte contre les myiases des cheptels bovins et ovins et compositions pour la mise en oeuvre de ce procede |
IE80657B1 (en) | 1996-03-29 | 1998-11-04 | Merial Sas | Insecticidal combination to control mammal fleas in particular fleas on cats and dogs |
US6010710A (en) | 1996-03-29 | 2000-01-04 | Merial | Direct pour-on skin solution for antiparasitic use in cattle and sheep |
US6426333B1 (en) | 1996-09-19 | 2002-07-30 | Merial | Spot-on formulations for combating parasites |
US6998131B2 (en) | 1996-09-19 | 2006-02-14 | Merial Limited | Spot-on formulations for combating parasites |
FR2753377B1 (fr) | 1996-09-19 | 1999-09-24 | Rhone Merieux | Nouvelle association parasiticide a base de 1-n-phenylpyra- zoles et de lactones macrocycliques endectocides |
EP0882717B1 (en) * | 1996-10-01 | 2010-09-08 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Nitrogenous heterocyclic compounds |
JPH11236372A (ja) * | 1997-05-30 | 1999-08-31 | Takeda Chem Ind Ltd | スルホンアミド誘導体、その製造方法及び剤 |
US6207647B1 (en) | 1997-07-18 | 2001-03-27 | Smithkline Beecham Corporation | RatA |
DE19823396A1 (de) | 1998-05-26 | 1999-12-02 | Bayer Ag | Synergistische insektizide Mischungen |
US6174540B1 (en) | 1998-09-14 | 2001-01-16 | Merck & Co., Inc. | Long acting injectable formulations containing hydrogenated caster oil |
US6787342B2 (en) | 2000-02-16 | 2004-09-07 | Merial Limited | Paste formulations |
PE20011289A1 (es) | 2000-04-07 | 2001-12-21 | Upjohn Co | Composiciones antihelminticas que comprenden lactonas macrociclicas y espirodioxepinoindoles |
US6399786B1 (en) | 2000-07-14 | 2002-06-04 | Merck & Co., Inc. | Nonacyclic nodulisporic acid derivatives |
AU2001294824A1 (en) | 2000-09-29 | 2002-04-08 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Piperazine based inhibitors of factor xa |
IL157413A0 (en) * | 2001-02-16 | 2004-03-28 | Aventis Pharmaceuticals Inc Av | Heterocyclic substituted carbonyl derivatives and their use as dopamine d3 receptor ligands |
US7115741B2 (en) * | 2001-09-06 | 2006-10-03 | Levy Daniel E | 4-thieno[2,3-D]pyrimidin-4-YL piperazine compounds |
CA2469055C (en) * | 2001-12-03 | 2011-03-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Aminotetralin derivatives as muscarinic receptor antagonists |
US7001889B2 (en) | 2002-06-21 | 2006-02-21 | Merial Limited | Anthelmintic oral homogeneous veterinary pastes |
WO2004002960A1 (en) * | 2002-06-27 | 2004-01-08 | Schering Aktiengesellschaft | Substituted quinoline ccr5 receptor antagonists |
AR042420A1 (es) | 2002-09-11 | 2005-06-22 | Novartis Ag | Benzotriazolil- aminoacetonitril compuestos, proceso para su preparacion, metodo y uso de los mismos en el control de endo- y ecto-parasitos dentro y sobre ganado productor de sangre caliente y animales domesticos y plantas, y en la preparacion de una composicion farmaceutica |
WO2004111007A1 (en) | 2003-06-12 | 2004-12-23 | Novo Nordisk A/S | 1-aryl-4-(aryloxycarbonyl)-piperazine derivatives for use as inhibitors of hormone sensitive lipase |
WO2004111004A1 (en) | 2003-06-12 | 2004-12-23 | Novo Nordisk A/S | Substituted piperazine carbamates for use as inhibitors of hormone sensitive lipase |
EP1636207A1 (en) | 2003-06-12 | 2006-03-22 | Novo Nordisk A/S | Substituted piperidine carbamates for use as inhibitors of hormone sensitive lipase |
DE10331675A1 (de) | 2003-07-14 | 2005-02-10 | Bayer Cropscience Ag | Hetarylsubstituierte Pyrazolidindion-Derivate |
AR046787A1 (es) | 2003-12-05 | 2005-12-21 | Bristol Myers Squibb Co | Agentes antimigrana heterociclicos |
CN102532048B (zh) | 2004-03-05 | 2015-06-24 | 日产化学工业株式会社 | 异噁唑啉取代苯甲酰胺化合物的制备中间体 |
RU2416608C2 (ru) * | 2004-08-06 | 2011-04-20 | Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. | Ароматическое соединение |
EP1869051A1 (en) | 2005-03-28 | 2007-12-26 | Pharmacia & Upjohn Company LLC | 4-piperazinylthieno ý2,3-d¨pyrimidine compounds as platelet aggregation inhibitors |
US8071768B2 (en) * | 2005-06-10 | 2011-12-06 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Alkylquinoline and alkylquinazoline kinase modulators |
WO2007050381A2 (en) * | 2005-10-24 | 2007-05-03 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | 3-piperidin-4-yl-indole orl-1 receptor modulators |
DE102005053680A1 (de) | 2005-11-10 | 2007-05-16 | Bayer Cropscience Ag | Synergistische insektizide Mischungen zur Behandlung von Saatgut |
JP2009519937A (ja) | 2005-12-14 | 2009-05-21 | イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー | 無脊椎有害生物防除用イソオキサゾリン |
TW200803740A (en) | 2005-12-16 | 2008-01-16 | Du Pont | 5-aryl isoxazolines for controlling invertebrate pests |
TWI412322B (zh) | 2005-12-30 | 2013-10-21 | Du Pont | 控制無脊椎害蟲之異唑啉 |
ES2344027T3 (es) | 2006-03-10 | 2010-08-16 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Compuesto de isoxazolina sustituido y agente de control de plagas. |
WO2008109760A2 (en) | 2007-03-06 | 2008-09-12 | Broncus Technologies, Inc. | Blood vessel sensing catheter having working lumen for medical appliances |
EP2151437A4 (en) | 2007-03-07 | 2012-05-02 | Nissan Chemical Ind Ltd | ISOXAZOLINE SUBSTITUTED BENZAMIDE COMPOUND AND PEST CONTROL AGENT |
NZ580241A (en) | 2007-04-10 | 2011-02-25 | Bayer Cropscience Ag | Insecticidal aryl isoxazoline derivatives |
ES2825198T3 (es) | 2007-05-15 | 2021-05-14 | Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc | Compuestos de ariloazol-2-il cianoetilamino, procedimiento de fabricación y procedimiento de utilización de los mismos |
TW200900398A (en) | 2007-05-31 | 2009-01-01 | Du Pont | 3-cyano-4-triazolyl phenylisoxazoline invertebrate pest control agents |
JP5473906B2 (ja) | 2007-06-13 | 2014-04-16 | イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー | イソキサゾリン殺虫剤 |
TWI430995B (zh) | 2007-06-26 | 2014-03-21 | Du Pont | 萘異唑啉無脊椎有害動物控制劑 |
RU2508102C2 (ru) | 2007-06-27 | 2014-02-27 | Е.И.Дюпон Де Немур Энд Компани | Способ борьбы с вредителями животных |
WO2009001942A1 (ja) | 2007-06-27 | 2008-12-31 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | 3-ヒドロキシプロパン-1-オン化合物、2-プロペン-1-オン化合物およびイソキサゾリン化合物の製造方法 |
NZ581859A (en) | 2007-06-29 | 2012-06-29 | Pfizer | Anthelmintic combination comprising 2-desoxoparaherquamide and abamectin |
TWI556741B (zh) | 2007-08-17 | 2016-11-11 | 英特威特國際股份有限公司 | 異唑啉組成物及其作為抗寄生蟲藥上的應用 |
TWI600639B (zh) | 2007-08-17 | 2017-10-01 | 杜邦股份有限公司 | 製備5-鹵烷基-4,5-二氫異唑衍生物之化合物 |
WO2009035004A1 (ja) | 2007-09-10 | 2009-03-19 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | 置換イソキサゾリン化合物および有害生物防除剤 |
ES2399572T3 (es) | 2007-10-03 | 2013-04-02 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Compuestos de naftaleno isoxazolina para el control de plagas de invertebrados |
WO2009051956A2 (en) | 2007-10-16 | 2009-04-23 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Pyrazole-substituted isoxazoline insecticides |
TW200938203A (en) * | 2007-12-17 | 2009-09-16 | Intervet Int Bv | Anthelmintic agents and their use |
TWI455919B (zh) | 2008-04-09 | 2014-10-11 | Du Pont | 製備3-三氟甲基查耳酮(chalcone)之方法 |
US8597688B2 (en) | 2008-07-09 | 2013-12-03 | Basf Se | Pesticidal mixtures comprising isoxazoline compounds II |
KR101680912B1 (ko) | 2008-07-09 | 2016-11-29 | 바스프 에스이 | 이속사졸린 화합물 ⅰ을 포함하는 살충 활성 혼합물 |
KR101782311B1 (ko) | 2008-10-21 | 2017-09-27 | 메리얼 인코포레이티드 | 티오아미드 화합물, 이의 제조 방법 및 사용 방법 |
EP2379524A1 (en) | 2008-12-18 | 2011-10-26 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Serotonin 5-ht2b receptor inhibitors |
TW201041868A (en) | 2009-03-20 | 2010-12-01 | Intervet Int Bv | Anthelmintic agents and their use |
TW201111358A (en) | 2009-06-18 | 2011-04-01 | Intervet Int Bv | Anthelmintic agents and their use |
NZ600922A (en) | 2009-12-17 | 2013-10-25 | Merial Ltd | Anti parasitic dihydroazole compounds and compositions comprising same |
US9056859B2 (en) | 2010-10-29 | 2015-06-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel |
EP2468096A1 (en) | 2010-12-21 | 2012-06-27 | Intervet International BV | Anthelmintic combinations |
GB201115853D0 (en) * | 2011-09-14 | 2011-10-26 | Proximagen Ltd | New enzyme inhibitor compounds |
-
2013
- 2013-11-19 NZ NZ723198A patent/NZ723198A/en not_active IP Right Cessation
- 2013-11-19 HU HUE13803337A patent/HUE039915T2/hu unknown
- 2013-11-19 EP EP13803337.8A patent/EP2922845B1/en active Active
- 2013-11-19 CN CN201380069056.6A patent/CN104884453B/zh active Active
- 2013-11-19 RS RS20181041A patent/RS57779B1/sr unknown
- 2013-11-19 KR KR1020157016407A patent/KR102151832B1/ko active IP Right Grant
- 2013-11-19 ES ES18177835T patent/ES2893777T3/es active Active
- 2013-11-19 PL PL13803337T patent/PL2922845T3/pl unknown
- 2013-11-19 PT PT13803337T patent/PT2922845T/pt unknown
- 2013-11-19 MX MX2015006266A patent/MX366041B/es active IP Right Grant
- 2013-11-19 NZ NZ708350A patent/NZ708350A/en not_active IP Right Cessation
- 2013-11-19 EA EA201500557A patent/EA030814B1/ru unknown
- 2013-11-19 AU AU2013348175A patent/AU2013348175B2/en not_active Ceased
- 2013-11-19 AP AP2015008449A patent/AP3965A/en active
- 2013-11-19 SI SI201331155T patent/SI2922845T1/sl unknown
- 2013-11-19 EP EP18177835.8A patent/EP3428162B1/en active Active
- 2013-11-19 ES ES13803337.8T patent/ES2689037T3/es active Active
- 2013-11-19 BR BR112015011441A patent/BR112015011441A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2013-11-19 NZ NZ716598A patent/NZ716598A/en not_active IP Right Cessation
- 2013-11-19 CA CA2891926A patent/CA2891926A1/en not_active Abandoned
- 2013-11-19 DK DK13803337.8T patent/DK2922845T3/en active
- 2013-11-19 US US14/083,879 patent/US9249102B2/en active Active
- 2013-11-19 WO PCT/US2013/070731 patent/WO2014081697A2/en active Application Filing
- 2013-11-19 LT LTEP13803337.8T patent/LT2922845T/lt unknown
- 2013-11-19 JP JP2015544098A patent/JP6506694B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2013-11-19 SG SG11201503959VA patent/SG11201503959VA/en unknown
- 2013-11-20 AR ARP130104281A patent/AR093562A1/es active IP Right Grant
-
2015
- 2015-05-18 ZA ZA2015/03481A patent/ZA201503481B/en unknown
- 2015-05-18 MX MX2019003112A patent/MX2019003112A/es active IP Right Grant
- 2015-05-20 CL CL2015001389A patent/CL2015001389A1/es unknown
- 2015-12-28 US US14/981,847 patent/US10155725B2/en active Active
-
2016
- 2016-03-16 HK HK19101393.0A patent/HK1258916A1/zh unknown
- 2016-03-16 HK HK16103062.9A patent/HK1215028A1/zh unknown
-
2017
- 2017-01-09 AU AU2017200135A patent/AU2017200135B2/en not_active Ceased
-
2018
- 2018-08-09 CY CY20181100828T patent/CY1120549T1/el unknown
- 2018-09-11 HR HRP20181448TT patent/HRP20181448T1/hr unknown
- 2018-11-29 AU AU2018271343A patent/AU2018271343A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6506694B2 (ja) | 駆虫性化合物及び組成物並びにこれらの使用方法 | |
US10463661B2 (en) | Anthelmintic compounds | |
US10597364B2 (en) | Anthelmintic compounds, compositions and method of using thereof | |
JP2019112417A (ja) | 駆虫性かつ殺有害生物性のイソオキサゾリン化合物 | |
OA17714A (en) | Anthelmintic compounds and compositions and method of using thereof. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20161121 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170424 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20171027 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20171108 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20180207 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20180406 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180508 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20181017 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190117 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20190227 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20190329 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6506694 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111 |
|
R360 | Written notification for declining of transfer of rights |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R360 |
|
R360 | Written notification for declining of transfer of rights |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R360 |
|
R371 | Transfer withdrawn |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R371 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |