RS57779B1 - Antihelmintska jedinjenja i kompozicije i postupak za njihovu upotrebu - Google Patents

Antihelmintska jedinjenja i kompozicije i postupak za njihovu upotrebu

Info

Publication number
RS57779B1
RS57779B1 RS20181041A RSP20181041A RS57779B1 RS 57779 B1 RS57779 B1 RS 57779B1 RS 20181041 A RS20181041 A RS 20181041A RS P20181041 A RSP20181041 A RS P20181041A RS 57779 B1 RS57779 B1 RS 57779B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
mmol
trifluoromethyl
compound
nitro
nmr
Prior art date
Application number
RS20181041A
Other languages
English (en)
Inventor
Charles Q Meng
Alan Long
Scot Huber
Srinivas Reddy Gurrala
Douglas Edward Wilkinson
Gregory Pacofsky
Original Assignee
Merial Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merial Inc filed Critical Merial Inc
Publication of RS57779B1 publication Critical patent/RS57779B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4995—Pyrazines or piperazines forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/56—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of carboxyl groups, e.g. oxamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/16—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Image Processing (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Predmetni opis se odnosi na nova antihelmintska jedinjenja formule (I) i kompozicije koje sadrže jedinjenja:
gde, najmanje jedna od promenljivih Y i Z predstavlja bicikličnu karbociklil ili heterociklil grupu. Promenljive Y, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8i Z su kao što je definisano dole u tekstu. Opis se takođe odnosi na paraziticidne kompozicije koje sadrže jedinjenja, i postupke i upotrebe jedinjenja za lečenje i prevenciju parazitskih infekcija i infestacija kod životinja.
OSNOVA PRONALASKA
[0002] Životinje kao što su sisari i ptice su često podložne parazitskim infestacijama/infekcijama. Ovi paraziti mogu da budu ektoparaziti, kao što su insekti, i endoparaziti kao što su nematode i drugi crvi. Domaće životinje, kao što su mačke i psi, često su infestirane jednim ili više od sledećih ektoparazita:
- buve (npr. Ctenocephalides spp., kao što je Ctenocephalides felis i slično);
- krpelji (npr. Rhipicephalus spp., Ixodes spp., Dermacentor spp., Amblyoma spp., i slično);
- grinje (npr. Demodex spp., Sarcoptes spp., Otodectes spp., i slično);
- vaši (npr. Trichodectes spp., Cheyletiella spp., Linognathus spp. i slično);
- komarci (Aedes spp., Culex spp., Anopheles spp. i slično); i
- muve (Hematobia spp., Musca spp., Stomoxys spp., Dermatobia spp., Cochliomyia spp. i slično).
[0003] Buve su poseban problem jer ne samo da loše utiču na zdravlje životinje ili čoveka, već izazivaju veliki psihološki stres. Osim toga, buve mogu da prenesu i patogene agense na životinje i ljude, kao što je pantljičara (Dipylidium caninum).
[0004] Slično, krpelji takođe štete fizičkom i psihičkom zdravlju životinje ili čoveka. Međutim, najozbiljniji problem povezan sa krpeljima jeste to što su prenosioci patogenih agenasa i kod ljudi i životinja. Glavne bolesti koje krpelji mogu da prenesu su borelioze (Lajmska bolest koju izaziva Borrelia burgdorferi), babezioze (ili piroplazmoze koje uzrokuju Babesia spp.) i rikecioze (npr. pegava groznica Stenovitih planina). Krpelji takođe oslobađaju toksine koji izazivaju upalu ili paralizu kod domaćina. Povremeno, ovi toksini su fatalni za domaćina.
[0005] Slično tome, domaće životinje su takođe podložne parazitskim infestacijama. Na primer, goveda su pogođena velikim brojem parazita. Paraziti koji preovlađuju među govedima u nekim regionima su krpelji roda Rhipicephalus, posebno oni koji pripadaju vrstama microplus (krpelj goveda), decoloratus i annulatus. Krpelje kao što je Rhipicephalus microplus (ranije Boophilus microplus) je teško kontrolisati jer polažu jaja na pašnjacima na kojima se napasaju domaće životinje. Ova vrsta krpelja se smatra krpeljem koji napada jednog domaćina i provodi nezrele i odrasle faze na jednoj životinji pre nego što se ženka potpuno zasiti i padne sa domaćina da položi jaja u okruženju. Životni ciklus krpelja je približno tri do četiri nedelje. Pored goveda, Rhipicephalus microplus može da infestira bizone, konje, magarce, koze, ovce, jelene, svinje i pse. Veliko opterećenje životinja krpeljima može da smanji proizvodnju i ošteti kožu, kao i da dovede do prenošenja bolesti kao što su babezioze ("stočna malarija") i anaplazmoze.
[0006] Životinje i ljudi takođe pate od endoparazitskih infekcija uključujući, na primer, helmintijaze koje izazivaju parazitski crvi svrstani u kategorije kao cestode (pantljičara), nematode (okrugli crvi) i trematode (pljosnati crvi ili metilji). Ovi paraziti štetno deluju na ishranu životinja i uzrokuju teške ekonomske gubitke kod uzgoja svinja, ovaca, konja i goveda, a takođe utiču na domaće životinje i živinu. Ostali paraziti koji se javljaju u gastrointestinalnom traktu životinja i ljudi uključuju Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Toxocara, Toxascaris, Trichiris, Enterobius i parazite koji su nađeni u krvi i drugim tkivima i organima kao što su filarije i vancrevni stadijumi Strogyloides, Toxocara i Trichinella.
[0007] Još jedan endoparazit koji ozbiljno šteti životinjama je Dirofilaria immitis, poznat i kao srčani crv. Najčešći domaćini su psi i mačke, ali se mogu inficirati i druge životinje kao što su feretke i rakuni. Parazitski crv se prenosi ubodom komarca, koji nosi larve srčanog crva. Odrasli crvi žive u velikim krvnim sudovima pluća, izazivajući upalu krvnih sudova, i potencijalno rezultuju oštećenjem srca i ranom smrću. Kod uznapredovalih infekcija, crvi ulaze i u srce.
[0008] Nedavno, antihelmintska jedinjenja koja poseduju aktivnost protiv različitih endoparazitskih vrsta su prikazana u WO 2009/077527 A1, WO 2010/115688 A1, WO 2010/146083 A1 i EP 2468 096 A1. Iako mnoge parazitske infekcije mogu da se leče poznatim antiparazitskim jedinjenjima i kompozicijama, postoji potreba za novim paraziticidnim aktivnim sredstvima i veterinarskim kompozicijama i postupcima sa poboljšanom efikasnošću, biološkom raspoloživošću, i spektrom pokrivenosti za zaštitu životinja od endoparazita i/ili ektoparazita. Ovaj pronalazak rešava tu potrebu.
KRATAK OPIS PRONALASKA
[0009] Predmetni opis je usmeren na antihelmintska jedinjenja formula (I), (IA), (IA-1):
kao što je ovde opisano i kompozicije koje sadrže jedinjenja u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem.
U jednom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje antihelmintsko jedinjenje formule (IA-1):
u kojoj:
Y je naftil, benzofuranil, dihidrobenzofuranil, kvinolinil, izokvinolinil, tetrahidrokvinolil, tetrahidroizokvinolil, indolil, izoindolil, benzotiofenil, benzimidazolil, ili benzotiazolil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednom ili više od hloro, fluoro, bromo, CF3, OCF3, SCF3ili SF5grupa;
Z je fenil opciono supstituisan sa cijano, nitro, CF3, SF5, S(O)C1-3alkilom, S(O)2-C1-
3alkilom, S(O)C1-3haloalkilom ili S(O)2C1-3haloalkilom;
Prsten A je jedan od L1, L13, L14 ili L15:
Prsten B je trans-cikloheksilen;
W je O;
X1je veza ili -CH2-;
X6je -O-;
X8je veza, -(CH2)n-, -O- ili -NH-, gde su CH2i -NH- opciono nezavisno supstituisani sa jednim ili dva supstituenta odabrana iz grupe koja se sastoji od halogena, C1-3alkila i C1-3haloalkila;
R2i R3su H;
R5 i R6 je svaki nezavisno odabran od vodonika, C1-3alkila i C1-3haloalkila
n je 1; i
m je 0.
U jednom poželjnom primeru izvođenja, prsten A je L.
U drugom poželjnom primeru izvođenja, prsten A je L13 ili L14.
U drugom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje antihelmintsko jedinjenje formule (IA-1):
koje je odabrano iz sledeće tabele, gde je R1odsutno; i B = veza:
[0010] Predmetni pronalazak je takođe usmeren na postupke za lečenje i prevenciju parazitskih infekcija kod životinje koji obuhvataju primenu najmanje jednog od jedinjenja prema pronalasku kod životinje. U predmetni pronalazak su uključene i upotrebe jedinjenja za lečenje i/ili prevenciju parazitskih infekcija kod životinja i upotreba jedinjenja u pripremi leka za lečenje i/ili prevenciju parazitske infekcije kod životinje.
[0011] Predviđeno je da jedinjenja pronalaska obuhvataju racemske smeše, specifične stereoizomere i tautomerne oblike jedinjenja. Drugi aspekt pronalaska je oblik soli jedinjenja pronalaska.
[0012] Drugi aspekt pronalaska su oblici u čvrstom stanju jedinjenja pronalaska koji se sastoje od kristalnih formi uključujući monokristale, nanokristale, ko-kristale, molekulske komplekse, hidrate, anhidrate, solvate, desolvate, klatrate i inkluzione komplekse i nekristalne forme uključujući nekristalno staklo i nekristalne amorfne forme.
Ovi i drugi primeri izvođenja su opisani ili su očigledni iz detaljnog opisa i obuhvaćeni detaljnim opisom koji sledi u daljem tekstu.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0013] Predmetni pronalazak obezbeđuje nova i inventivna antihelmintska jedinjenja formula (IA-1) kao što je ovde opisano, i kompozicije koje sadrže jedinjenja zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem. Nađeno je da su jedinjenja prema pronalasku veoma efikasna protiv unutrašnjih parazita (endoparazita) koji su štetni za životinje. U izvesnim primerima izvođenja, jedinjenja prema pronalasku mogu takođe da se koriste za borbu protiv spoljašnjih parazita (ektoparazita) koji su štetni za životinje.
[0014] Jedinjenja mogu da se kombinuju sa jednim ili više dodatnih aktivnih sredstava u kompozicijama kako bi se proširio obim pokrivenosti endoparazita i ektoparazita.
[0015] Takođe su obezbeđeni i postupci i upotrebe jedinjenja i kompozicija za lečenje i/ili profilaksu parazitskih infekcija i infestacija životinja, koje obuhvataju primenu efikasne količine jedinjenja ili kompozicije prema pronalasku kod životinje.
Definicije
[0016] Izrazi koji se ovde koriste će imati svoje uobičajeno značenje u odgovarajućoj oblasti, osim ako nije drugačije naznačeno. Organski fragmenti koji se pominju u definicijama promenljivih u formuli (I) su – kao izraz halogen – zbirni izrazi za pojedinačna nabrajanja pojedinačnih članova grupe. Prefiks Cn-Cmoznačava u svakom slučaju mogući broj atoma ugljenika u grupi.
[0017] Izraz "životinja" ovde se koristi tako da uključuje sve sisare, ptice i ribe i takođe uključuje sve kičmenjake. Životinje uključuju, ali nisu ograničene na mačke, pse, goveda, kokoške, krave, jelene, koze, konje, lame, svinje, ovce i jakove. One takođe uključuju pojedinačnu životinju u svim stadijumima razvoja, uključujući embrionske i fetalne stadijume. U nekim primerima izvođenja, životinja će biti životinja koja nije čovek.
[0018] Osim ako nije drugačije jasno napomenuto ili očigledno iz konteksta, "aktivno sredstvo" ili "aktivni sastojak" ili "terapijsko sredstvo" kako se koristi u ovoj specifikaciji, označava antihelmintsko jedinjenje prema pronalasku.
[0019] Izraz "masna kiselina" označava karboksilne kiseline koje imaju od 4 do 26 atoma ugljenika.
[0020] Izrazi "masni alkohol" ili "alifatični alkohol dugog lanca" odnose se na alifatične alkohole koji sadrže od 6 do 20 atoma ugljenika.
[0021] Izraz "alkil" odnosi se na zasićene ravne, granate, ciklične, primarne, sekundarne ili tercijarne ugljovodonike, uključujući one koji imaju 1 do 20 atoma. U nekim primerima izvođenja, alkil grupe će uključivati C1-C12, C1-C10, C1-C8, C1-C6ili C1-C4alkil grupe. Primeri C1-C10alkila uključuju, ali bez ograničenja, metil, etil, propil, 1-metiletil, butil, 1-metilpropil, 2-metilpropil, 1,1-dimetiletil, pentil, 1-metilbutil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, 2,2-dimetilpropil, 1-etilpropil, heksil, 1,1-dimetilpropil, 1,2-dimetilpropil, 1-metilpentil, 2-metilpentil, 3-metilpentil, 4-metilpentil, 1,1-dimetilbutil, 1,2-dimetilbutil, 1,3-dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil, 2,3-dimetilbutil, 3,3-dimetilbutil, 1-etilbutil, 2-etilbutil, 1,1,2-trimetilpropil, 1,2,2-trimetilpropil, 1-etil-1-metilpropil, 1-etil-2-metilpropil, heptil, oktil, 2-etilheksil, nonil i decil i njihove izomere. C1-C4alkil označava na primer metil, etil, propil, 1-metiletil, butil, 1-metilpropil, 2-metilpropil ili 1,1-dimetiletil.
[0022] Izraz "karbociklil" odnosi se na prstenaste sisteme koji sadrže ugljenik, uključujući i "cikloalkil" i "aril" grupe kao što je ovde definisano.
[0023] Ciklične alkil grupe ili "cikloalkil", koje su obuhvaćene sa alkil uključuju one sa 3 do 10 atoma ugljenika koje imaju pojedinačne ili višestruke kondenzovane prstenove. U nekim primerima izvođenja, cikloalkil grupe uključuju C4-C7ili C3-C4ciklične alkil grupe. Neograničavajući primeri cikloalkil grupa uključuju adamantil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil i slično.
[0024] Alkil grupe koje su ovde opisane mogu da budu nesupstituisane ili supstituisane sa jednim ili više fragmenata odabranih iz grupe koja se sastoji od sledećeg: alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, haloalkoksi, aril, ariloksi, arilalkoksi, heteroaril, heteroariloksi, heteroarilalkoksi, halogen, haloalkil, hidroksil, hidroksialkil, karboksil, alkilkarbonil, arilkarbonil, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, aminokarbonil, alkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, acil, aciloksi, sulfanil, sulfamonil, amino, alkil- ili dialkilamino, amido, arilamino, alkoksi, haloalkoksi, ariloksi, nitro, cijano, azido, tiol, imino, sulfonska kiselina; alkil, haloalkil ili aril sulfat; alkil, haloalkil ili aril sulfonil; arilalkilsulfonil; alkil, haloalkil ili aril sulfinil; arilalkilsulfinil; alkil, haloalkil ili aril tio; arilalkiltio; heteroariltio, heteroarilalkiltio, heteroarilsulfinil, heteroarilalkilsulfinil, heteroarilsulfonil, heteroarilalkilsulfonil, alkil, haloalkil ili aril estar, fosfonil, fosfinil, fosforil, fosfin, tioestar, tioetar, acid halid, anhidrid, oksim, hidrazin, karbamat, fosforna kiselina, fosfat, fosfonat, ili bilo koja druga održiva funkcionalna grupa koja ne inhibira biološku aktivnost jedinjenja prema pronalasku, bilo nezaštićena, ili zaštićena ako je potrebno, kao što je poznato stručnjacima iz odgovarajuće oblasti, na primer, kao što je prikazano kod Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Third Edition, 1999.
[0025] Izrazi koji uključuju izraz "alkil" kao što je "alkilcikloalkil," "cikloalkilalkil," "alkilamino," ili "dialkilamino" biće shvaćeni tako da obuhvataju alkil grupu kao što je gore definisano vezanu sa drugom funkcionalnom grupom, gde je grupa vezana za jedinjenje preko poslednje navedene grupe, kao što podrazumevaju stručnjaci iz odgovarajuće oblasti.
[0026] Izraz "alkenil" odnosi se i na ravne i granate ugljenične lance koji imaju najmanje jednu dvostruku vezu ugljenik-ugljenik. U nekim primerima izvođenja, alkenil grupe mogu da uključuju C2-C20alkenil grupe. U drugim primerima izvođenja, alkenil uključuje C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6ili C2-C4alkenil grupe. U jednom primeru izvođenja alkenila, broj dvostrukih veza je 1-3, u drugom primeru izvođenja alkenila, broj dvostrukih veza je jedna ili dve. Ostali opsezi dvostrukih veza ugljenik-ugljenik i broja ugljenika su takođe obuhvaćeni u zavisnosti od položaja alkenil fragmenta u molekulu. "C2-C10-alkenil" grupe mogu da uključuju više od jedne dvostruke veze u lancu. Primeri uključuju, ali bez ograničenja, etenil, 1-propenil, 2-propenil, 1-metil-etenil, 1-butenil, 2-butenil, 3-butenil, 1-metil-1-propenil, 2-metil-1-propenil, 1-metil-2-propenil, 2-metil-2-propenil; 1-pentenil, 2-pentenil, 3-pentenil, 4-pentenil, 1-metil-1-butenil, 2-metil-1-butenil, 3-metil-1-butenil, 1-metil-2-butenil, 2-metil-2-butenil, 3-metil-2-butenil, 1-metil-3-butenil, 2-metil-3-butenil, 3-metil-3-butenil, 1,1-dimetil-2-propenil, 1,2-dimetil-1-propenil, 1,2-dimetil-2-propenil, 1-etil-1-propenil, 1-etil-2-propenil, 1-heksenil, 2-heksenil, 3-heksenil, 4-heksenil, 5-heksenil, 1-metil-1-pentenil, 2-metil-1-pentenil, 3-metil-1-pentenil, 4-metil-1-pentenil, 1-metil-2-pentenil, 2-metil-2-pentenil, 3-metil-2-pentenil, 4-metil-2-pentenil, 1-metil-3-pentenil, 2-metil-3-pentenil, 3-metil-3-pentenil, 4-metil-3-pentenil, 1-metil-4-pentenil, 2-metil-4-pentenil, 3-metil-4-pentenil, 4-metil-4-pentenil, 1,1-dimetil-2-butenil, 1,1-dimetil-3-butenil, 1,2-dimetil-1-butenil, 1,2-dimetil-2-butenil, 1,2-dimetil-3-butenil, 1,3-dimetil-1-butenil, 1,3-dimetil-2-butenil, 1,3-dimetil-3-butenil, 2,2-dimetil-3-butenil, 2,3-dimetil-1-butenil, 2,3-dimetil-2-butenil, 2,3-dimetil-3-butenil, 3,3-dimetil-1-butenil, 3,3-dimetil-2-butenil, 1-etil-1-butenil, 1-etil-2-butenil, 1-etil-3-butenil, 2-etil-1-butenil, 2-etil-2-butenil, 2-etil-3-butenil, 1,1,2-trimetil-2-propenil, 1-etil-1-metil-2-propenil, 1-etil-2-metil-1-propenil i 1-etil-2-metil-2-propenil.
[0027] "Alkinil" se odnosi i na ravne i na granate ugljenične lance koji imaju najmanje jednu trostruku vezu ugljenik-ugljenik. U jednom primeru izvođenja alkinila, broj trostrukih veza je 1-3; u drugom primeru izvođenja alkinila, broj trostrukih veza je jedna ili dve. U nekim primerima izvođenja, alkinil grupe uključuju od C2-C20alkinil grupe. U drugim primerima izvođenja, alkinil grupe mogu da uključuju C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6ili C2-C4alkinil grupe. Drugi opsezi broja trostrukih veza ugljenik-ugljenik i broja ugljenika su takođe obuhvaćeni u zavisnosti od položaja alkenil fragmenta u molekulu. Na primer, izraz "C2-C10-alkinil" kako se ovde koristi odnosi se na nezasićenu ugljovodoničnu grupu ravnog ili granatog lanca koja ima 2 do 10 atoma ugljenika i sadrži najmanje jednu trostruku vezu, kao što je etinil, prop-1-in-1-il, prop-2-in-1-il, n-but-1-in-1il, n-but-1-in-3-il, n-but-1-in-4-il, n-but-2-in-1-il, n-pent-1-in-1-il, n-pent-1-in-3-il, n-pent-1-in-4-il, n-pent-1-in-5-il, n-pent-2-in-1-il, n-pent-2-in-4-il, n-pent-2-in-5-il, 3-metilbut-1-in-3-il, 3-metilbut-1-in-4-il, n-heks-1-in-1-il, n-heks-1-in-3-il, n-heks-1-in-4-il, n-heks-1-in-5-il, n-heks-1-in-6-il, n-heks-2-in-1-il, n-heks-2-in-4-il, n-heks-2-in-5-il, n-heks-2-in-6-il, n-heks-3-in-1-il, nheks-3-in-2-il, 3-metilpent-1-in-1-il, 3-metilpent-1-in-3-il, 3-metilpent-1-in-4-il, 3-metilpent-1-in-5-il, 4-metilpent-1-in-1-il, 4-metilpent-2-in-4-il ili 4-metilpent-2-in-5-il, i slično.
[0028] Izraz "haloalkil" odnosi se na alkil grupu, kao što je ovde definisano, koja je supstituisana sa jednim ili više halogenih atoma. Na primer C1-C4-haloalkil uključuje, ali bez ograničenja, hlorometil, bromometil, dihlorometil, trihlorometil, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, hlorofluorometil, dihlorofluorometil, hlorodifluorometil, 1-hloroetil, 1-bromoetil, 1-fluoroetil, 2-fluoroetil, 2,2-difluoroetil, 2,2,2-trifluoroetil, 2-hloro-2-fluoroetil, 2-hloro-2,2-difluoroetil, 2,2-dihloro-2-fluoroetil, 2,2,2-trihloroetil, pentafluoroetil i slično.
[0029] Izraz "haloalkenil" odnosi se na alkenil grupu, kao što je ovde definisano, koja je supstituisana sa jednim ili više halogenih atoma.
[0030] Izraz "haloalkinil" odnosi se na alkinil grupu, kao što je ovde definisano, koja je supstituisana sa jednim ili više halogenih atoma.
[0031] "Alkoksi" se odnosi na alkil-O-, gde je alkil kao što je gore definisano. Slično, izrazi "alkeniloksi," "alkiniloksi," "haloalkoksi," "haloalkeniloksi," "haloalkiniloksi," "cikloalkoksi," "cikloalkeniloksi," "halocikloalkoksi" i "halocikloalkeniloksi" odnosi se na grupe alkenil-O-, alkinil-O-, haloalkil-O-, haloalkenil-O-, haloalkinil-O-, cikloalkil-O-, cikloalkenil-O-, halocikloalkil-O- i halocikloalkenil-O-, respektivno, pri čemu su alkenil, alkinil, haloalkil, haloalkenil, haloalkinil, cikloalkil, cikloalkenil, halocikloalkil i halocikloalkenil kao što je gore definisano. Primeri C1-C6-alkoksi uključuju, ali bez ograničenja, metoksi, etoksi, C2H5-CH2O-, (CH3)2CHO-, n-butoksi, C2H5-CH(CH3)O-, (CH3)2CH-CH2O-, (CH3)3CO-, n-pentoksi, 1-metilbutoksi, 2-metilbutoksi, 3-metilbutoksi, 1,1-dimetilpropoksi, 1,2-dimetilpropoksi, 2,2-dimetil-propoksi, 1-etilpropoksi, n-heksoksi, 1-metilpentoksi, 2-metilpentoksi, 3-metilpentoksi, 4-metilpentoksi, 1,1-dimetilbutoksi, 1,2-dimetilbutoksi, 1,3-dimetilbutoksi, 2,2-dimetilbutoksi, 2,3-dimetilbutoksi, 3,3-dimetilbutoksi, 1-etilbutoksi, 2-etilbutoksi, 1,1,2-trimetilpropoksi, 1,2,2-trimetilpropoksi, 1-etil-1-metilpropoksi, 1-etil-2-metilpropoksi i slično.
[0032] Izraz "alkiltio" odnosi se na alkil-S-, gde je alkil kao što je gore definisano. Slično, izrazi "haloalkiltio," "cikloalkiltio," i slično, odnose se na haloalkil-S- i cikloalkil-S- pri čemu su haloalkil i cikloalkil kao što je gore definisano.
[0033] Izraz "halotio" odnosi se na (halogen)5-S-, gde je halogen kao što je gore definisano. Primer "halotio" je grupa F5S-.
[0034] Izraz "alkilsulfinil" odnosi se na alkil-S(O)-, gde je alkil kao što je gore definisano. Slično, izraz "haloalkilsulfinil" odnosi se na haloalkil-S(O)- gde je haloalkil kao što je gore definisano.
[0035] Izraz "alkilsulfonil" odnosi se na alkil-S(O)2-, gde je alkil kao što je gore definisano. Slično, izraz "haloalkilsulfonil" odnosi se na haloalkil-S(O)2- pri čemu je haloalkil kao što je gore definisano.
[0036] Izrazi alkilamino i dialkilamino odnose se na alkil-NH- i (alkil)2N- gde je alkil kao što je gore definisano. Slično, izraz "haloalkilamino" odnosi se na haloalkil-NH- pri čemu je haloalkil kao što je gore definisano.
[0037] Izrazi "alkilkarbonil," "alkoksikarbonil", "alkilaminokarbonil" i "dialkilaminokarbonil" odnose se na alkil-C(O)-, alkoksi-C(O)-, alkilamino-C(O)- i dialkilamino-C(O)- gde su alkil, alkoksi, alkilamino i dialkilamino kao što je gore definisano. Slično, izrazi "haloalkilkarbonil", "haloalkoksikarbonil", "haloalkilaminokarbonil" i "dihaloalkilaminokarbonil" odnose se na grupe haloalkil-C(O)-, haloalkoksi-C(O)-, haloalkilamino-C(O)- i dihaloalkilamino-C(O)- gde su haloalkil, haloalkoksi, haloalkilamino i dihaloalkilamino kao što je gore definisano.
[0038] "Aril" se odnosi na monovalentnu aromatičnu karbocikličnu grupu od 6 do 14 atoma ugljenika koja ima pojedinačni prsten ili višestruke kondenzovane prstenove. U nekim primerima izvođenja, aril grupe uključuju C6-C10aril grupe. Aril grupe uključuju, ali bez ograničenja, fenil, bifenil, naftil, tetrahidronaftil, fenilciklopropil, bifenilen, fluoren, antracen, acenaften, fenantren i indanil. Primeri bicikličnih aril grupa uključuju naftil i indanil. Aril grupe mogu da budu nesupstituisane ili supstituisane sa jednim ili više fragmenata odabranih od halogena, cijano, nitro, hidroksi, merkapto, amino, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, haloalkil, haloalkenil, haloalkinil, halocikloalkil, halocikloalkenil, alkoksi, alkeniloksi, alkiniloksi, haloalkoksi, haloalkeniloksi, haloalkiniloksi, cikloalkoksi, cikloalkeniloksi, halocikloalkoksi, halocikloalkeniloksi, alkiltio, haloalkiltio, cikloalkiltio, halocikloalkiltio, alkilsulfinil, alkenilsulfinil, alkinil-sulfinil, haloalkilsulfinil, haloalkenilsulfinil, haloalkinilsulfinil, alkilsulfonil, alkenilsulfonil, alkinilsulfonil, haloalkil-sulfonil, haloalkenilsulfonil, haloalkinilsulfonil, alkilamino, alkenilamino, alkinilamino, di(alkil)amino, di(alkenil)-amino, di(alkinil)amino, ili trialkilsilil fragmenta.
[0039] Izrazi "aralkil" ili "arilalkil" odnose se na aril grupu koja je vezana za parentalno jedinjenje preko biradikalskog alkilenskog mosta, (-CH2-)n, gde je n jednako 1-12 i gde je "aril" kao što je gore definisano.
[0040] "Heteroaril" se odnosi na monovalentnu aromatičnu grupu od 1 do 15 atoma ugljenika, poželjno od 1 do 10 atoma ugljenika, koja ima jedan ili više heteroatoma kiseonika, azota i sumpora u prstenu, poželjno 1 do 4 heteroatoma, ili 1 do 3 heteroatoma. Heteroatomi azota i sumpora mogu opciono da budu oksidovani. Takve heteroaril grupe mogu da imaju pojedinačni prsten (npr., piridil ili furil) ili više kondenzovanih prstenova pod uslovom da je tačka spajanja preko atoma u heteroarilnom prstenu. Poželjni heteroarili uključuju piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, pirolil, indolil, kvinolinil, izokvinolinil, kvinazolinil, kvinoksalinil, furanil, tiofenil, pirolil, imidazolil, oksazolil, izoksazolil, izotiazolil, pirazolil, benzofuranil, dihidrobenzofuranil i benzotiofenil. Heteroarilni prstenovi mogu da budu nesupstituisani ili supstituisani sa jednim ili više fragmenata kao što je gore opisano za aril.
[0041] "Heterociklil," "heterociklični" ili "heterociklo" odnosi se na potpuno zasićene ili nezasićene, ciklične grupe, na primer, 3 do 8-člane monociklične ili 4 do 7-člane monociklične; 7 do 11-člane biciklične, ili 10 do 15-člane triciklične prstenaste sisteme, koje imaju jedan ili više heteroatoma kiseonika, sumpora ili azota u prstenu, poželjno 1 do 4 ili 1 do 3 heteroatoma. Heteroatomi azota i sumpora mogu opciono da budu oksidovani i heteroatomi azota mogu opciono da budu kvaternizovani. Heterociklična grupa može da bude vezana za bilo koji heteroatom ili atom ugljenika u prstenu ili prstenastom sistemu i može da bude nesupstituisana ili supstituisana sa jednim ili više fragmenata kao što je gore opisano za aril grupe.
[0042] Primeri monocikličnih heterocikličnih grupa uključuju, ali bez ograničenja, pirolidinil, pirolil, pirazolil, oksetanil, pirazolinil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, oksazolil, oksazolidinil, izoksazolinil, izoksazolil, tiazolil, tiadiazolil, tiazolidinil, izotiazolil, izotiazolidinil, furil, tetrahidrofuranil, tienil, oksadiazolil, piperidinil, piperazinil, 2-oksopiperazinil, 2-oksopiperidinil, 2-oksopirolodinil, 2-oksoazepinil, azepinil, 4-piperidonil, piridinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, tetrahidropiranil, morfolinil, tiamorfolinil, tiamorfolinil sulfoksid, tiamorfolinil sulfon, 1,3-dioksolan i tetrahidro-1,1-dioksotienil, triazolil, triazinil, i slično.
[0043] Primeri bicikličnih heterocikličnih grupa uključuju, ali bez ograničenja, indolil, izoindolil, benzotiazolil, benzoksazolil, benz[d]izoksazolil, benzotriazolil, benzodioksolil, benzotienil, kvinuklidinil, kvinazolinil, kvinoksalinil, kvinolinil, izokvinolinil, benzimidazolil, benzopiranil, indolizinil, benzofuranil, dihidrobenzofuranil, hromonil, kumarinil, cinolinil, indazolil, pirolopiridil, ftalazinil, 1,2,3-benzotriazinil, 1,2,4-benzotriazinil, furopiridinil (kao što je furo[2,3-c]piridinil, furo[3,2-b]piridinil] ili furo[2,3-b]piridinil), dihidroizoindolil, dihidrokvinazolinil (kao što je 3,4-dihidro-4-okso-kvinazolinil), tetrahidrokvinolinil, tetrahidroizokvinolinil, i slično.
[0044] Primeri tricikličnih heterocikličnih grupa uključuju karbazolil, benzidolil, fenantrolinil, akridinil, fenantridinil, ksantenil, i slično. Halogen označava atome fluora, hlora, broma i joda. Oznaka "halo" (npr. kao što je ilustrovano u izrazu haloalkil) odnosi se na sve stepene supstitucija od jedne supstitucije do perhalo supstitucije (npr. kao što je ilustrovano sa metil kao hlorometil (-CH2Cl), dihlorometil (-CHCl2), trihlorometil (-CCl3)).
Antihelmintska jedinjenja
[0045] U prvom aspektu opisa, obezbeđeno je antihelmintsko jedinjenje formule (I)
u kojoj:
Y i Z su nezavisno biciklična karbociklična ili biciklična heterociklična grupa opciono supstituisana sa jednim ili više od sledećih supstituenata: halogen, nitro, cijano, hidroksi, hidroksialkil, amino, alkilamino, dialkilamino, aminoalkil, alkil, haloalkil, alkoksi, haloalkoksi, alkilkarbonil, haloalkilkarbonil, alkoksikarbonil, haloalkoksikarbonil, aminokarbonil, alkil- ili dialkilaminokarbonil, alkiltio, halotio, haloalkiltio, alkilsulfinil, haloalkilsulfinil, alkilsulfonil, haloalkilsulfonil, aril, ariloksi, arilalkoksi, ariltio, arilalkiltio, arilsulfinil, arilsulfonil, arilalkilsulfinil, arilalkilsulfonil, heteroaril, heteroariloksi, heteroarilalkoksi, heteroariltio, heteroarilsulfinil, heteroarilsulfonil, heteroarilalkiltio, heteroarilalkilsulfinil ili heteroarilalkilsulfonil; ili
jedno od Y ili Z predstavlja bicikličnu karbocikličnu ili bicikličnu heterocikličnu grupu opciono supstituisanu sa jednim ili više od sledećih supstituenata: halogen, nitro, cijano, hidroksi, hidroksialkil, amino, alkilamino, dialkilamino, aminoalkil, alkil, haloalkil, alkoksi, haloalkoksi, alkilkarbonil, haloalkilkarbonil, alkoksikarbonil, haloalkoksikarbonil, aminokarbonil, alkil- ili dialkilaminokarbonil, alkiltio, halotio, haloalkiltio, alkilsulfinil, haloalkilsulfinil, alkilsulfonil, haloalkilsulfonil, aril, ariloksi, arilalkoksi, ariltio, arilalkiltio, arilsulfinil, arilsulfonil, arilalkilsulfinil, arilalkilsulfonil, heteroaril, heteroariloksi, heteroarilalkoksi, heteroariltio, heteroarilsulfinil, heteroarilsulfonil, heteroarilalkiltio, heteroarilalkilsulfinil ili heteroarilalkilsulfonil; a drugo od Y ili Z je alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, fenil, heterociklil ili heteroaril; pri čemu su alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, fenil, heterociklil i heteroaril grupe opciono supstituisane sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od sledećih supstituenata: halogen, nitro, cijano, alkil, haloalkil, hidroksi, hidroksialkil, amino, alkil- ili dialkilamino, aminoalkil, alkoksi, haloalkoksi, alkilkarbonil, haloalkilkarbonil, alkoksikarbonil, haloalkoksikarbonil, aminokarbonil, alkil- ili dialkilaminokarbonil, alkiltio, halotio, haloalkiltio, alkilsulfinil, haloalkilsulfinil, alkilsulfonil, haloalkilsulfonil, aril, ariloksi, arilalkoksi, ariltio, arilalkiltio, arilsulfinil, arilsulfonil, arilalkilsulfinil, arilalkilsulfonil, heteroaril, heteroariloksi, heteroarilalkoksi, heteroariltio, heteroarilsulfinil, heteroarilsulfonil, heteroarilalkiltio, heteroarilalkilsulfinil i heteroarilalkilsulfonil;
X1predstavlja vezu, -O-, -C(O)-, -C(S)-, -NH-, -S, -S(O), -S(O)2-,-NHS(O)-, -S(O)-NH-, -NHSO2-, -SO2NH-, -(CH2)n- gde je n jednako 1 do 3, -C(O)-CH2-, -CH2-C(O)-, -O-CH2-, -CH2-O-, -NHCH2-, -CH2-NH-, -S-CH2-, -CH2-S-, -S(O)-CH2-, -CH2-S(O)-, -S(O)2-CH2-, ili -CH2-S(O)2-, gde je svaki NH-, -NHS(O)-, -S(O)-NH-, -NHSO2-, -SO2NH-, -(CH2)n, -C(O)CH2-, -CH2-C(O)-, -O-CH2-, -CH2-O, -NH-CH2, -CH2-NH-, -S-CH2-, -CH2-S-, -S(O)-CH2-, -CH2-S(O)-, -S(O)2-CH2- i -CH2-S(O)2- opciono supstituisan sa okso (=O) ili sa jednom ili više od sledećih supstituenata: halogen, cijano, hidroksi, hidroksialkil, amino, alkilamino, dialkilamino, aminoalkil, alkil, haloalkil, cikloalkil ili aril grupama;
X2je linker odabran od C1-C8-alkilen grupe, C2-C8-alkenilen grupe, C2-C8-alkinilen grupe, 3-8-člane karbociklilen i 3-8-člane heterociklilen grupe, gde 3-8-člana heterociklilen grupa sadrži jedan do četiri atoma azota, kiseonika ili sumpora, i gde jedan do tri od atoma ugljenika u C1-C8-alkilen grupi, C2-C8-alkenilen grupi i C2-C8-alkinilen grupi mogu da budu zamenjeni atomom azota, kiseonika ili sumpora; i gde su C1-C8-alkilen grupa, C2-C8-alkenilen grupa, C2-C8-alkinilen grupa, 3-8-člana karbociklilen i 3-8-člana heterociklilen grupa opciono supstituisane sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od halogena, alkila, haloalkila, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, hidroksi, hidroksialkila, amino, alkilamino, dialkilamino, aminoalkila, i okso (=O);
X3je biradikalska grupa odabrana iz grupe koja se sastoji od veze, -(CH2)n- gde je n jednako 1 do 3, -O-, -C(S)-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, i oksetanske grupe (4-članog prstena koji sadrži jedan kiseonik), gde X2i X4mogu da budu vezani za bilo koji atom ugljenika oksetanske grupe; i gde je svaki -CH2- u -(CH2)n- grupi opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koja se sastoji od halogena, hidroksi, hidroksialkila, amino, alkilamino, dialkilamino, aminoalkila, alkila, haloalkila, alkenila, haloalkenila, alkinila, haloalkinila, karbociklila i halokarbociklila;
X4predstavlja vezu, -(CH2)n- gde je n jednako 1 do 3, karbociklilen ili heterociklilen, gde su -CH2-, karbociklilen i heterociklilen grupe opciono supstituisane sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, hidroksi, hidroksialkila, amino, alkilamino, dialkilamino, aminoalkila, alkila, haloalkila, alkenila, haloalkenila, alkinila, haloalkinila, karbociklila i halokarbociklila;
X5je odsutno ili predstavlja vezu, -(CH2)ngde je n jednako 1 do 3, karbociklilen ili heterociklilen, pri čemu su svaki -CH2- u -(CH2)ngrupi, karbociklilen i heterociklilen grupe opciono supstituisane sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, hidroksi, hidroksialkila, amino, alkilamino, dialkilamino, aminoalkila, alkila, haloalkila, alkenila, haloalkenila, alkinila, haloalkinila, karbociklila i halokarbociklila;
X6je -(CH2)n- gde je n jednako 1 do 3, -O-, -C(O)-, -C(S)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NH-, -C(O)-NH-, -C(S)-NH-, -NH-C(O)-, -NH-C(S)-, gde su svaki -CH2- u -(CH2)n- grupi, -NH-, -C(O)-NH-, -C(S)-NH-, -NH-C(O)-, -NH-C(S)- opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, hidroksi, hidroksialkila, amino, alkilamino, dialkilamino, aminoalkila, alkila, haloalkila, alkenila, haloalkenila, alkinila, haloalkinila, karbociklila, halokarbociklila, karbociklilalkila i halokarbociklilalkila;
X7predstavlja vezu, -(CH2)n- gde je n jednako 1 do 3, alkenilen, alkinilen, karbociklilen ili heterociklilen, gde je svaki CH2u -(CH2)n-, alkenilen, alkinilen, karbociklilen i heterociklilen opciono supstituisan sa jednim ili više od sledećih supstituenata: halogen, hidroksi, hidroksialkil, alkil, haloalkil, alkoksi, haloalkoksi, amino, alkilamino, dialkilamino ili aminoalkil grupa; i
X8predstavlja vezu, -(CH2)ngde je n jednako 1 do 3, -O-, -C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NHS(O)-, - S(O)-NH-, -NHSO2-, -SO2NH ili -NH-, gde je svaki CH2u -(CH2)n-, -NHS(O)-, -S(O)-NH-, -NHSO2-, -SO2NH- ili -NH- opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili dva supstituenta odabrana iz grupe koja se sastoji od halogena, hidroksi, amino, alkilamino, dialkilamino, hidroksialkila, aminoalkila, alkila, haloalkila, alkenila, haloalkenila, alkinila, haloalkinila, alkoksialkila, karbociklila, halokarbociklila, karbociklilalkila i halokarbociklilalkila.
[0046] U jednom primeru izvođenja ovog opisa, najmanje jedan od Y ili Z je opciono supstituisana biciklična karbociklična grupa. U drugom, najmanje jedan od Y ili Z je opciono supstituisana biciklična aromatična karbociklična grupa. U sledećem primeru, najmanje jedan od Y ili Z je opciono supstituisana nearomatična biciklična karbociklična grupa. U još jednom primeru izvođenja, najmanje jedan od Y ili Z je opciono supstituisan naftil, tetrahidronaftil ili indanil.
[0047] U drugom primeru izvođenja ovog opisa, najmanje jedan od Y ili Z je biciklična heterociklična grupa. U drugom, najmanje jedan od Y ili Z je opciono supstituisana biciklična heteroaril grupa. U još jednom, najmanje jedan od Y ili Z je opciono supstituisan indolil, benzotiazolil, benzoksazolil, benzodioksolil, benzotienil, kvinuklidinil, kvinolinil, tetrahidrokvinolinil, izokvinolinil, tetra-hidroizokvinolinil, benzimidazolil, benzopiranil, indolizinil, benzofuranil, dihidrobenzofuranil, hromonil, kumarinil, benzopiranil, cinolinil, kvinoksalinil, indazolil, pirolopiridil, furopiridinil (kao što je furo[2,3-c]piridinil, furo[3,2-b]piridinil] ili furo[2,3-b]piridinil), dihidroizoindolil ili dihidrokvinazolinil (kao što je 3,4-dihidro-4-okso-kvinazolinil).
[0048] U jednom primeru izvođenja ovog opisa, X1predstavlja vezu, -C(O)-, -CH2-, -CH2CH2-, -C(O)-CH2-, -CH2-C(O), -O-CH2-, -CH2-O-, -NHCH2- ili -CH2-NH-, gde je svaki -CH2-, -CH2CH2-, -C(O)CH2-, - CH2-C(O)-, -O-CH2-, -CH2-O, -NH-CH2, -CH2-NH- opciono supstituisan sa jednim ili više halogena, alkil, haloalkil ili cikloalkil grupa.
[0049] U drugom primeru izvođenja ovog opisa, X1je -NH-, -NHS(O)-, -S(O)-NH-, - NHSO2- ili -SO2NH-.
[0050] U drugom primeru izvođenja ovog opisa, X1je veza, -CH2- ili -CH2CH2-, gde je svaki -CH2- ili -CH2CH2- opciono supstituisan sa jednim ili više halogena, alkil ili haloalkil grupa.
[0051] U jednom primeru izvođenja ovog opisa, X2je C1-C8-alkilen grupa, 3-8-člana karbociklilen ili 3-8-člana heterociklilen grupa koja sadrži jedan do četiri heteroatoma azota, kiseonika ili sumpora, pri čemu jedan ili više od atoma ugljenika u C1-C8-alkilen grupi može da bude zamenjen atomom azota, kiseonika ili sumpora; i gde je C1-C8-alkilen grupa, 3-8-člana karbociklilen i 3-8-člana heterociklilen grupa opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od halogena, alkila, haloalkila, alkoksi, haloalkoksi, hidroksi, hidroksialkila, amino, alkilamino, dialkilamino, aminoalkila i okso (=O).
[0052] U jednom poželjnom primeru izvođenja ovog opisa, X2je -C(=O)- ili opciono supstituisan C1-C3-alkilen.
[0053] U drugom primeru izvođenja ovog opisa, X2sadrži lanac od 3 do 6 atoma (kao aciklični lanac ili deo prstena) koji premošćuje X1do X3, gde 1 ili 2 atoma u lancu predstavljaju azot. U ovom primeru izvođenja ovog opisa, atomi azota u X2su tipično vezani za X1i/ili X3.
[0054] U još jednom primeru izvođenja ovog opisa, X2sadrži lanac od 3 do 6 atoma (kao aciklični lanac ili kao deo prstena) koji premošćuje X1do X3, gde 1 ili 2 atoma u lancu predstavljaju azot i gde je jedna ili više od alkilen grupa u lancu supstituisana sa okso (=O).
[0055] U drugom primeru izvođenja ovog opisa, X2je 3-8-člana heterociklilen grupa koja sadrži najmanje jedan atom azota. U još jednom, X2je heterociklilen grupa koja sadrži najmanje dva atoma azota. U još jednom primeru, X2je 5- ili 6-člana heterociklilen grupa koja sadrži jedan ili dva atoma azota.
[0056] U izvesnim poželjnim primerima izvođenja ovog opisa, X2i/ili X7su odabrani od jednog od linkera L do L 18 u tabeli 1 ispod, gde su promenljive R i R’ svaka nezavisno vodonik, alkil, haloalkil ili arilalkil; R2i R3su nezavisno vodonik, halogen, cijano, alkil, haloalkil ili karbociklil; R4je H, OH, halogen ili C1-3alkil; R5, R6, R7i R8su nezavisno vodonik, C1-3alkil ili C1-3haloalkil; W i W’ su svaki nezavisno O ili S; i svaki linker L1 do L18 u tabeli može da bude supstituisan sa jednim ili više supstituenata od sledećih: halogen, cijano, C1-C6alkil, hidroksi, tiol, C1-C6alkoksi, okso ili tiokarbonil.
Tabela 1: Primeri X2i X7linkera
[0057] Jasno je da linkeri X2i X7prikazani u tabeli 1 mogu da budu vezani za X1i/ili X3ili X6i/ili X8na bilo kom mogućem atomu u linkerskoj grupi. Tipično, kada linker X2i/ili X7sadrži jedan ili više atoma azota, atom(i) azota će biti vezani za X1i/ili X3ili X6i/ili X7.
[0058] U jednom primeru izvođenja ovog opisa, X2i/ili X7je L1. U drugom poželjnom primeru izvođenja ovog opisa, X2i/ili X7je L2. U još jednom poželjnom primeru izvođenja ovog opisa, X2i/ili X7je L11 ili L12. U drugom, X2i/ili X7je L 13 ili L14. U još jednom, X2i/ili X7je L13 gde su R6i R7grupe u trans položaju jedna u odnosu na drugu. U još jednom primeru, X2i/ili X7su L13 gde su R6i R7grupe u cis položaju jedna u odnosu na drugu. U drugom primeru izvođenja, X2i/ili X7su L14 gde su R6i R7grupe u trans položaju jedna u odnosu na drugu. U još
jednom, X2i/ili X7su L14 gde su R6i R7u cis položaju jedna u odnosu na drugu. U još jednom primeru, X2i/ili X7su L15 gde su R6i R7u trans položaju jedna u odnosu na drugu. U sledećem primeru, X2i/ili X7su L15 gde su R6i R7u cis položaju jedna u odnosu na drugu. U još jednom, X2i/ili X7su L16, L17 ili L18.
[0059] U izvesnim primerima izvođenja ovog opisa, X3je veza, -(CH2)ngde je n jednako 1 do 3, -C(S)- ili -C(O)-, gde je svaki atom ugljenika u -(CH2)ngrupi opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koja se sastoji od halogena, alkila ili haloalkila. U jednom poželjnom primeru izvođenja ovog opisa, X3je -C(O)-. U drugom poželjnom primeru izvođenja ovog opisa, X3je -CH2CH2- ili -CH2CH2CH2- gde svaki od atoma ugljenika može da bude supstituisan sa jednom ili dve metil grupe. U još jednom primeru izvođenja ovog opisa, X3je oksetanska grupa.
[0060] U jednom primeru izvođenja ovog opisa, X4je veza. U drugom, X4je -(CH2)n- gde je n jednako 1 ili 2, pri čemu je svaki -CH2- opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili dva supstituenta odabrana iz grupe koja se sastoji od halogena, alkila, haloalkila i karbociklila.
[0061] U drugom primeru izvođenja ovog opisa, X5je veza ili -(CH2)n- gde je n jednako 1 ili 2 i pri čemu je svaki od -CH2- u -(CH2)ngrupi opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili dva halogena, alkila, haloalkila, ili karbociklila.
[0062] U još jednom primeru izvođenja formule (I) prema ovom opisu, X6je -(CH2)ngde je n jednako 1 ili 2, -O-, -C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- ili -NH-, gde je svaki -CH2- u -(CH2)n- grupi ili NH, opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili dva supstituenta odabrana iz grupe koja se sastoji od halogena, alkila, haloalkila i karbociklila. U jednom poželjnom primeru izvođenja ovog opisa, X6je CH2. U drugom poželjnom primeru izvođenja ovog opisa, X6je -O-.
[0063] U drugom primeru izvođenja formule (I) prema ovom opisu, X7predstavlja vezu, -(CH2)ngde je n jednako 1 do 3, karbociklilen ili heterociklilen, gde je svaki CH2u -(CH2)n-, karbociklilen i heterociklilen opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata od sledećih: halogena, alkila, haloalkila, hidroksi, hidroksialkila, alkoksi, haloalkoksi, amino, alkilamino ili dialkilamino ili aminoalkila. U drugom primeru izvođenja, X7je 5- ili 6-člana karbociklilen grupa kao što je cikloheksilen ili ciklopentilen. U još jednom primeru, X7je fenilen grupa.
[0064] U još jednom primeru izvođenja formule (I) prema ovom opisu, X8je odsutan ili predstavlja vezu, -(CH2)ngde je n jednako 1 do 3, -O-, -C(O)- ili -NH-, gde je svaki CH2u -(CH2)n- i -NH- opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili dva supstituenta odabrana iz grupe koja se sastoji od halogena, alkila i haloalkila. U jednom naročito poželjnom primeru izvođenja ovog opisa, X8je -NH-. U drugom, X8je -C(O)-. U još jednom poželjnom primeru izvođenja ovog opisa, X8je -CH2-, -CF2-, - CH(CH3)- ili -C(CH3)2-. U još jednom, X8je -NHS(O)-, -S(O)-NH-, -NHSO2- ili -SO2NH-.
[0065] U jednom aspektu opisa, jedinjenja formule (I) imaju strukturu (IA) prikazanu ispod:
[0066] Kada su promenljive Y, X1, X8i Z kao što je definisano za formulu (I) gore, prsten A i prsten B su nezavisno 3 do 8-člani monociklični ili 7 do 11-člani biciklični karbociklilen ili heterociklilen prsten, gde heterociklični prsten sadrži 1 do 4 heteroatoma odabrana od N, O i S; i linker je segment -X3-X4-X5-X6- gde su X3, X4, X5i X6kao što je definisano za formulu (I).
[0067] U jednom primeru izvođenja formule (IA) prema ovom opisu, prsten A je jedan od L1 do L10; ili L13 do L18 kao što je definisano u tabeli 1, koji može opciono da bude supstituisan sa halogenom, alkilom ili haloalkilom. U drugom primeru izvođenja, prsten A je cikloheksilen ili fenilen, koji može opciono da bude supstituisan sa halogenom, alkilom ili haloalkilom. U drugom primeru izvođenja formule (IA) prema ovom opisu, prsten B je cikloheksilen ili fenilen, koji može opciono da bude supstituisan sa halogenom, alkilom ili haloalkilom. U još jednom, prsten B je jedan od L1 do L10; ili L13 do L18 kao što je definisano u tabeli 1, koji može opciono da bude supstituisan sa halogenom, alkilom ili haloalkilom.
[0068] U jednom primeru izvođenja formule (IA) prema ovom opisu, X1je veza, opciono supstituisan -(CH2)n- gde je n jednako 1 do 3, ili -C(O)-.
[0069] U drugom primeru izvođenja formule (IA) prema ovom opisu, X8je -C(O)-, -NH- ili -(CH2)n- gde je n jednako 1 do 3, gde svaki CH2u -(CH2)n- ili -NH- može opciono da bude supstituisan.
[0070] U još jednom primeru izvođenja formule (IA) prema ovom opisu, Y i/ili Z je fenil ili naftil opciono supstituisan sa jednim ili više od sledećih supstituenata: halogen, nitro, cijano, hidroksi, hidroksialkil, amino, alkilamino, dialkilamino, aminoalkil, alkil, haloalkil, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, halotio, haloalkiltio, alkilsulfinil, haloalkilsulfinil, alkilsulfonil, haloalkilsulfonil, aril, ariloksi, arilalkoksi, ariltio, arilalkiltio, arilsulfinil, arilsulfonil, arilalkilsulfinil, arilalkilsulfonil, heteroaril, heteroariloksi, heteroarilalkoksi, heteroariltio, heteroarilsulfinil, heteroarilsulfonil, heteroarilalkiltio, heteroarilalkilsulfinil ili heteroarilalkilsulfonil, pod uslovom da je najmanje jedan ili Y ili Z naftil.
[0071] U još jednom primeru izvođenja formule (IA) prema ovom opisu, Y i/ili Z su nezavisno fenil, benzofuranil, dihidrobenzofuranil, kvinolinil, izokvinolinil, tetrahidrokvinolil, tetrahidroizokvinolil, indolil, izoindolil, benzotiofenil, benzimidazolil, ili benzotiazolil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata od sledećih: halogen, nitro, cijano, hidroksi, hidroksialkil, amino, alkilamino, dialkilamino, aminoalkil, alkil, haloalkil, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, halotio, haloalkiltio, alkilsulfinil, haloalkilsulfinil, alkilsulfonil, haloalkilsulfonil, aril, ariloksi, arilalkoksi, ariltio, arilalkiltio, arilsulfinil, arilsulfonil, arilalkilsulfinil, arilalkilsulfonil, heteroaril, heteroariloksi, heteroarilalkoksi, heteroariltio, heteroarilsulfinil, heteroarilsulfonil, heteroarilalkiltio, heteroarilalkilsulfinil ili heteroarilalkilsulfonil, pod uslovom da je najmanje jedan od Y ili Z biciklični prsten.
[0072] Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje ima strukturu formule (IA-1) prikazanu ispod:
u kojoj:
Y je naftil, benzofuranil, dihidrobenzofuranil, kvinolinil, izokvinolinil, tetrahidrokvinolil, tetrahidroizokvinolil, indolil, izoindolil, benzotiofenil, benzimidazolil, ili benzotiazolil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednom ili više od hloro, fluoro, bromo, CF3, OCF3, SCF3ili SF5grupa;
Z je fenil opciono supstituisan sa cijano, nitro, CF3, SF5, S(O)C1-3alkilom, S(O)2-C1-
3alkilom, S(O)C1-3haloalkilom ili S(O)2C1-3haloalkilom;
Prsten A je jedan od L1, L13, L14 ili L15:
Prsten B je trans-cikloheksilen;
W je O;
X1je veza ili -CH2-;
X6je -O-;
X8predstavlja vezu, -(CH2)n-, -O- ili -NH-, gde su CH2i -NH- opciono nezavisno supstituisani sa jednim ili dva supstituenta odabrana iz grupe koja se sastoji od halogena, C1-3alkila i C1-3haloalkila;
R2i R3su H;
R5i R6su svaki nezavisno odabrani od vodonika, C1-3alkila i C1-3haloalkila n je 1; i
m je 0.
[0073] U drugim primerima izvođenja formule (IA-1), pronalazak obezbeđuje jedinjenja u tabeli 2 ispod:
Tabela 2: Jedinjenja formule (IA-1) gde R1nije prisutno; OX = oksetanska grupa; B = veza
[0074] Nađeno je da jedinjenja prema pronalasku ispoljavaju poboljšanu permeabilnost u poređenju sa jedinjenjima prethodnog stanja tehnike. Za oralno dozirano jedinjenje, permeabilnost jedinjenja kroz ćelije epitelijuma duž gastrointestinalnog trakta predstavlja značajan ograničavajući faktor za oralnu apsorpciju i sistemsku raspoloživost jedinjenja. Na taj način, permeabilnost jedinjenja koje deluje sistemski je svojstvo koje može značajno da utiče na efikasnost jedinjenja protiv unutrašnjih i/ili spoljašnjih parazita kada se primenjuje oralno ili topikalno.
[0075] U jednom primeru izvođenja, jedinjenja prema pronalasku ispoljavaju iznenađujuće poboljšanu permeabilnost u poređenju sa jedinjenjima u stanju tehnike koja imaju samo monociklične prstenove na položaju koji odgovara Y i/ili Z (na primer jedinjenja iz WO 2009/077527 i EP 2468096). Očekivano je da značajno viša permeabilnost jedinjenja prema pronalasku rezultuje u višoj in vivo efikasnosti protiv unutrašnjih parazita, kao što su nematode i spoljašnjih parazita koji se hrane krvlju. Razlog je to, što povećana permeabilnost kroz crevo sisara povećava količinu aktivnih jedinjenja prisutnih u cirkulaciji, što poboljšava njihovu isporuku i preuzimanje na ciljnim mestima. Osim toga, verovatno je da povećana permeabilnost jedinjenja rezultuje u povećanoj permeabilnosti kroz tkivo nematode. Dodatno, povećana permeabilnost aktivnog jedinjenja može da rezultuje u poboljšanom prolasku jedinjenja u krvotok kroz kožu nakon topikalne primene.
[0076] U jednom primeru izvođenja, jedinjenja prema pronalasku ispoljavaju oko 20% do oko 30% višu permeabilnost od jedinjenja u stanju tehnike. U drugom primeru izvođenja, jedinjenja prema pronalasku ispoljavaju oko 40% do oko 60% ili oko 50% do oko 70% višu permeabilnost od jedinjenja u stanju tehnike. U sledećim primerima izvođenja, jedinjenja prema pronalasku ispoljavaju oko 60% do oko 100% višu permeabilnost. U sledećim primerima izvođenja, jedinjenja prema pronalasku ispoljavaju oko 20% do oko 50% ili oko 30% do oko 75% višu permeabilnost u poređenju sa jedinjenjima u stanju tehnike. U sledećim primerima izvođenja, jedinjenja prema pronalasku ispoljavaju oko 50% do oko 100% višu permeabilnost u poređenju sa jedinjenjima u stanju tehnike.
[0077] U drugim primerima izvođenja, jedinjenja prema pronalasku ispoljavaju oko 50% do oko 500% veću permeabilnost od jedinjenja u stanju tehnike. U drugim primerima izvođenja, jedinjenja prema pronalasku ispoljavaju oko 100% do oko 500% veću permeabilnost od jedinjenja u stanju tehnike. U sledećim primerima izvođenja, jedinjenja prema pronalasku ispoljavaju oko 200% do oko 400% veću permeabilnost. U drugim primerima izvođenja, jedinjenja prema pronalasku ispoljavaju U sledećim primerima izvođenja, jedinjenja prema pronalasku ispoljavaju oko 100% do oko 300% višu permeabilnost ili oko 200% do oko 300% veću permeabilnost od jedinjenja u stanju tehnike. U sledećim primerima izvođenja, jedinjenja prema pronalasku ispoljavaju oko 100% do oko 200% višu permeabilnost u poređenju sa jedinjenjima u stanju tehnike. U drugim primerima izvođenja, jedinjenja prema pronalasku ispoljavaju oko 300% do oko 500% višu permeabilnost ili oko 400% do oko 500% višu permeabilnost u poređenju sa jedinjenjima u stanju tehnike.
Kompozicije prema pronalasku
[0078] U drugom aspektu, pronalazak obezbeđuje paraziticidne kompozicije koje sadrže najmanje jedno antihelmintsko jedinjenje formule (I) prema pronalasku i farmaceutski prihvatljiv nosač. Kompozicija prema pronalasku može takođe da bude u različitim oblicima koji uključuju, ali bez ograničenja, oralne formulacije, injektabilne formulacije, i topikalne, dermalne ili subdermalne formulacije. Formulacije su namenjene primeni kod životinje što uključuje, ali bez ograničenja, sisare, ptice i ribe. Primeri sisara uključuju, ali bez ograničenja ljude, goveda, ovce, koze, lame, alpake, svinje, konje, magarce, pse, mačke i druge sisare gajene na farmi ili domaće sisare. Primeri ptica uključuju ćurke, kokoške, nojeve i druge ptice gajene na farmi ili domaće ptice.
[0079] Kompozicija prema pronalasku može da bude u obliku pogodnom za oralnu upotrebu, na primer, kao mamci (videti, npr., SAD patent br. 4,564,631), dijetetski dodaci, pastile, lozenge, tablete za žvakanje, tablete, tvrde ili meke kapsule, emulzije, vodene ili uljane suspenzije, vodeni ili uljani rastvori, formulacije za ispiranje usta, disperzibilni praškovi ili granule, premiksi, sirupi ili eliksiri, enteričke formulacije ili paste. Kompozicije namenjene oralnoj upotrebi mogu da budu pripremljene bilo kojim postupkom poznatim u oblasti proizvodnje farmaceutskih kompozicija i takve kompozicije mogu da sadrže jedno ili više sredstava odabranih iz grupe koja se sastoji od zaslađivača, gorkih sredstava, sredstava za davanje arome, sredstava za bojenje i konzervanasa u cilju obezbeđivanja farmaceutski elegantnih i ukusnih preparata.
[0080] Tablete mogu da sadrže aktivni sastojak u smeši sa netoksičnim, farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima koji su pogodni za proizvodnju tableta. Ovi ekscipijensi mogu da budu, na primer, inertni razblaživači, kao što je kalcijum karbonat, natrijum karbonat, laktoza, kalcijum fosfat ili natrijum fosfat; sredstva za granulaciju i raspadanje, na primer, kukuruzni skrob, ili alginska kiselina; vezivna sredstva, na primer skrob, želatin ili akacija, i sredstva za podmazivanje, na primer, magnezijum stearat, stearinska kiselina ili talk, tablete mogu da budu neobložene ili mogu da budu obložene poznatim tehnikama za odlaganje raspadanja i apsorpcije u gastrointestinalnom traktu i čime se obezbeđuje produženo delovanje tokom dužeg perioda. Na primer, može da se koristi materijal za vremensko odlaganje kao što je gliceril monostearat ili gliceril distearat. Tablete mogu da budu obložene i prema tehnikama opisanim u SAD patentima br. 4,256,108; 4,166,452; i 4,265,874 za obrazovanje osmotskih terapijskih tableta za kontrolisano oslobađanje.
[0081] Formulacije za oralnu upotrebu mogu da budu tvrde želatinske kapsule, u kojima je aktivni sastojak pomešan sa inertnim čvrstim razblaživačem, na primer, kalcijum karbonatom, kalcijum fosfatom ili kaolinom. Kapsule mogu da budu i meke želatinske kapsule, u kojima je aktivni sastojak pomešan sa vodom ili mešljivim rastvaračima kao što je propilen glikol, PEG i etanol, ili uljanim medijumom, na primer ulje od kikirikija, tečni parafin, ili maslinovo ulje.
[0082] Kompozicije prema pronalasku mogu takođe da budu u obliku emulzija ulje-u-vodi ili voda-u-ulju. Uljana faza može da bude biljno ulje, na primer, maslinovo ulje ili ulje od kikirikija, ili mineralno ulje, na primer, tečni parafin ili njihove smeše. Pogodna sredstva za emulgovanje mogu da budu prirodni fosfatidi, na primer, soja, lecitin, i estri ili delimični estri izvedeni iz masnih kiselina i anhidrida heksitola, na primer, sorbitan monoleat, i proizvodi kondenzacije navedenih delimičnih estara sa etilen oksidom, na primer, polioksietilen sorbitan monooleat. Emulzije mogu da sadrže i zaslađivače, gorka sredstva, sredstva za davanje arome, i/ili konzervanse.
[0083] U jednom primeru izvođenja formulacije, kompozicija prema pronalasku je u obliku mikroemulzije. Mikroemulzije su pogodne kao tečni nosači. Mikroemulzije su kvaternarni sistemi koji sadrže vodenu fazu, uljanu fazu, surfaktant i ko-surfaktant. Oni su prozirne i izotropske tečnosti.
[0084] Mikroemulzije su sačinjene od stabilnih disperzija mikrokapljica vodene faze u uljanoj fazi ili obrnuto, mikrokapljica uljane faze u vodenoj fazi. Veličina ovih mikrokapljica je manja od 200 nm (1000 do 100 000 nm za emulzije). Film na dodirnoj površini je sačinjen od naizmeničnih površinski aktivnih (SA) i ko-površinski aktivnih (Co-SA) molekula koji, snižavanjem međupovršinskog napona, omogućava spontano obrazovanje mikroemulzije.
[0085] U jednom primeru izvođenja uljane faze, uljana faza može da se obrazuje od mineralnih ili biljnih ulja, od nezasićenih poliglikozilovanih glicerida ili od triglicerida, ili alternativno od smeša takvih jedinjenja. U jednom primeru izvođenja uljane faze, uljana faza je sačinjena od triglicerida; u drugom primeru izvođenja uljane faze, trigliceridi su trigliceridi srednjeg lanca, na primer C8-C10kaprilni/kaprinski triglicerid. U drugom primeru izvođenja, sadržaj uljane faze će predstavljati opseg % zapr./zapr. odabran iz grupe koja se sastoji od oko 2 do oko 15%; oko 7 do oko 10%; i oko 8 do oko 9% zapr./zapr. mikroemulzije.
[0086] Vodena faza uključuje, na primer vodu ili derivate glikola, kao što je propilen glikol, etri glikola, polietilen glikoli ili glicerol. U jednom primeru izvođenja derivata glikola, glikol je odabran iz grupe koja se sastoji od propilen glikola, dietilen glikol monoetil etra, dipropilen glikol monoetil etra i njihovih smeša. Uopšteno, vodena faza će imati udeo od oko 1 do oko 4% zapr./zapr. u mikroemulziji.
[0087] Surfaktanti za mikroemulziju uključuju dietilen glikol monoetil etar, dipropielen glikol monometil etar, poliglikolizovane C8-C10gliceride ili poligliceril-6 dioleat. Pored ovih surfaktanata, ko-surfaktanti uključuju alkohole kratkog lanca, kao što su etanol i propanol.
[0088] Neka jedinjenja su zajednička za tri komponente koje su gore opisane, tj., vodenu fazu, surfaktant i ko-surfaktant. Međutim, kvalifikovani specijalista u datoj oblasti može da koristi drugačija jedinjenja za svaku komponentu iste formulacije. U jednom primeru izvođenja za količinu surfaktanta/ko-surfaktanta, odnos ko-surfaktanta prema surfaktantu će biti od oko 1/7 do oko 1/2. U drugom primeru izvođenja za količinu ko-surfaktanta, biće od oko 25 do oko 75% zapr./zapr. surfaktanta i od oko 10 do oko 55% zapr./zapr. ko-surfaktanta u mikroemulziji.
[0089] Uljane suspenzije mogu da budu formulisane suspendovanjem aktivnog sastojka u biljnom ulju, na primer, ulju od kikirikija, maslinovom ulju, susamovom ulju ili kokosovom ulju, ili u mineralnom ulju kao što je tečni parafin. Uljane suspenzije mogu da sadrže sredstvo za zgušnjavanje, na primer, pčelinji vosak, čvrsti parafin ili cetil alkohol. Da bi se dobio ukusan oralni preparat, mogu da se dodaju zaslađivači kao što su saharoza, saharin ili aspartam, gorka sredstva, i sredstva za davanje arome. Ove kompozicije mogu da se konzerviraju dodavanjem antioksidansa kao što je askorbinska kiselina, ili drugih poznatih konzervanasa.
[0090] Vodene suspenzije mogu da sadrže aktivni materijal u smeši sa ekscipijensima pogodnim za proizvodnju vodenih suspenzija. Takvi ekscipijensi su sredstva za suspendovanje, na primer, natrijum karboksimetilceluloza, metilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, natrijum alginat, polvinilpirolidon, guma tragakant i guma akacija; sredstva za dispergovanje ili kvašenje mogu da budu prirodni fosfatid, na primer lecitin, ili proizvodi kondenzacije alkilen oksida sa masnim kiselinama, na primer polioksietilen stearat, ili proizvodi kondenzacije alkilen oksida sa alifatičnim alkoholima dugog lanca, na primer, heptadekaetilenoksicetanol, ili proizvodi kondenzacije alkilen oksida sa delimičnim estrima dobijenim iz masnih kiselina i heksitola kao što je polioksietilen sorbitol monooleat, ili proizvodi kondenzacije alkilen oksida sa delimičnim estrima dobijenim iz masnih kiselina i anhidrida heksitola, na primer polietilen sorbitan monooleat. Vodene suspenzije mogu da sadrže i jedan ili više konzervanasa, na primer etil, ili npropil, p-hidroksibenzoat, jedno ili više sredstava za bojenje, jedno ili više sredstava za davanje arome, i jedan ili više zaslađivača i/ili gorkih sredstava, kao što su ona prikazana gore u tekstu.
[0091] Disperzibilni praškovi i granule pogodne za pripremu vodene suspenzije dodatkom vode obezbeđuju aktivni sastojak u smeši sa sredstvom za dispergovanje ili kvašenje, sredstvom za suspendovanje i sa jednim ili više konzervanasa. Primeri pogodnih sredstava za dispergovanje ili kvašenje i sredstva za suspendovanje predstavljaju one koji su već pomenuti u prethodnom tekstu. Dodatni ekscipijensi, na primer, zaslađivači, gorka sredstva, sredstva za davanje arome i sredstva za bojenje, mogu takođe da budu prisutni.
[0092] Sirupi i eliksiri mogu da budu formulisani sa zaslađivačima, na primer, glicerolom, propilen glikolom, sorbitolom ili saharozom. Takve formulacije mogu takođe da sadrže demulcent, konzervans, sredstvo/sredstva za davanje arome i/ili sredstvo/sredstva za bojenje.
[0093] U drugom primeru izvođenja prema pronalasku, kompozicija može da bude u obliku paste. Primeri izvođenja u obliku paste uključuju, ali bez ograničenja, one opisane u SAD patentima br. 6,787,342 i 7,001,889. Pored antihelmintskih jedinjenja prema pronalasku, pasta može da sadrži i fino raspršeni silicijum dioksid; modifikator viskoznosti; nosač; opciono, apsorbent; i opciono, sredstvo za bojenje, stabilizator, surfaktant, ili konzervans.
[0094] Postupak za pripremu formulacije paste obuhvata korake:
(a) rastvaranja ili dispergovanja antihelmintskog jedinjenja u nosaču mešanjem;
(b) dodavanja fino raspršenog silicijum dioksida nosaču koji sadrži rastvoreno antihelmintsko jedinjenje i mešanja do dispergovanja silicijum dioksida u nosaču;
(c) ostavljanja međuproizvoda koji je obrazovan u (b) tokom dovoljno vremena da se omogući vazduhu zarobljenom tokom koraka (b) da se oslobodi; i
(d) dodavanja modifikatora viskoznosti međuproizvodu uz mešanje, da bi se proizvela ujednačena pasta.
[0095] Gore navedeni koraci su ilustrativni, a ne ograničavajući. Na primer, korak (a) može da bude poslednji korak. U jednom primeru izvođenja formulacije, formulacija je pasta koja sadrži najmanje jedno antihelmintsko jedinjenje formule (I), fino raspršeni silicijum dioksid, modifikator viskoznosti, apsorbens, sredstvo za bojenje; i hidrofilni nosač koji je triacetin, monoglicerid, diglicerid, ili triglicerid.
[0096] Pasta može takođe da uključuje, ali nije ograničena na modifikator viskoznosti odabran iz grupe koja se sastoji od PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 600, monoetanolamina, trietanolamina, glicerola, propilen glikola, polioksietilena (20) sorbitan mono-oleata (POLYSORBATE 80 ili TWEEN 80), i poloksomera (npr., PLURONIC L 81); apsorbens odabran iz grupe koja se sastoji od magnezijum karbonata, kalcijum karbonata, skroba, i celuloze i njenih derivata; i sredstvo za bojenje odabrano iz grupe koja se sastoji od titanijum dioksida, gvožđe oksida, i FD&C Blue #1 ALUMINUM LAKE.
[0097] Kompozicije mogu da budu u obliku sterilnih injektabilnih vodenih ili uljanih suspenzija. Ova suspenzija može da bude formulisana u skladu sa poznatim stanjem tehnike korišćenjem onih pogodnih sredstava za dispergovanje ili kvašenje i sredstava za suspendovanje koja su prethodno već pomenuta. Sterilni injektabilni preparat može da bude i sterilni injektabilni rastvor ili suspenzija u netoksičnom parenteralno prihvatljivom razblaživaču ili rastvaraču, na primer, kao rastvor u1,3-butan diolu. Među prihvatljivim vehikulumima i rastvaračima koji mogu da se koriste su voda, Ringerov rastvor i izotonični rastvor natrijum hlorida. Mogu da se koriste i korastvarači kao što je etanol, propilen glikol glicerol formal ili polietilen gikoli. Mogu da se koriste konzervansi, kao što je fenol ili benzil alkohol.
[0098] Dodatno, sterilna, fiksna ulja se uobičajeno koriste kao rastvarač ili medijum za suspendovanje. U ovu svrhu bilo koje blago fiksno ulje može da se koristi uključujući sintetske mono- ili digliceride. Pored toga, masne kiseline kao što je oleinska kiselina nalaze primenu u pripremi injektabilnih kompozicija.
[0099] Topikalne, dermalne i subdermalne formulacije mogu da uključuju emulzije, kreme, masti, gelove, paste, praškove, šampone, formulacije za polivanje, formulacije spremne za upotrebu, rastvore i suspenzije za tačkasto nanošenje, formulacije za potapanje i sprejeve. Topikalna primena inventivnog jedinjenja ili kompozicije koja uključuje najmanje jedno inventivno jedinjenje među aktivnim sredstvom/sredstvima u njoj, u obliku kompozicije za tačkasto nanošenje ili za polivanje, može da omogući apsorpciju inventivnog jedinjenja kroz kožu da bi se postigli sistemski nivoi, distribuiranjem kroz lojne žlezde, ili na površini kože dostizanjem nivoa kroz dlaku. Kada se jedinjenje distribuira kroz lojne žlezde, one mogu da deluju kao rezervoar, i samim tim obezbede dugotrajno dejstvo (do nekoliko meseci). Formulacije za tačkasto nanošenje se tipično primenjuju na ograničenoj oblasti, što znači na površini koja nije cela životinja. U jednom primeru izvođenja ograničene oblasti, oblast je između plećki. U drugom primeru izvođenja, ograničena oblast je traka, npr. traka od glave do repa životinje.
[0100] Formulacije za polivanje su opisane u SAD patentu br. 6,010,710. Formulacije za polivanje mogu da budu pogodno uljane, i uopšteno sadrže razblaživač ili vehikulum, kao i rastvarač (npr. organski rastvarač) za aktivni sastojak, ako ovaj poslednji nije rastvorljiv u razblaživaču.
[0101] Organski rastvarači koji mogu da se koriste u pronalasku uključuju, ali bez ograničenja: acetiltributil citrat, estre masnih kiselina kao što je dimetil estar, aceton, acetonitril, benzil alkohol, butil diglikol, dimetilacetamid, dimetilformamid, dipropilen glikol n-butil etar, etanol, izopropanol, metanol, etilen glikol monoetil etar, etilen glikol monometil etar, monometilacetamid, dipropilen glikol monometil etar, tečne polioksietilen glikole, propilen glikol, 2-pirolidon uključujući N-metilpirolidon, dietilen glikol monoetil etar, propilen glikol monometil etar, propilen glikol monoetil etar, etilen glikol, diizobutil adipat, diizopropil adipat (poznat i kao CERAPHIL 230), triacetin, butil acetat, oktil acetat, propilen karbonat, butilen karbonat, dimetilsulfoksid, organske amide uključujući dimetilformamid i dimetilacetamid, i dietil ftalat, ili smešu najmanje dva od ovih rastvarača.
[0102] U jednom primeru izvođenja prema pronalasku, farmaceutski ili veterinarski prihvatljiv nosač formulacije sadrži C1-C10alkohole ili njihove estre (uključujući acetate, kao što je etil acetat, butil acetat i slično), C10-C18zasićene masne kiseline ili njihove estre, C10-C18mononezasićene masne kiseline ili njihove estre, monoestre ili diestre alifatičnih dikiselina, glicerol monoestre (npr. monogliceride), glicerol diestre (npr. digliceride), glicerol triestre (npr. trigliceride kao što je triacetin), glikole, glikol etre, glikol estre ili glikol karbonate, polietilen glikole različitih stepena (PEG) ili njihove monoetre, dietre, monoestre ili diestre (npr. dietilen glikol monoetil etar), ili njihove smeše.
[0103] Kao vehikulum ili razblaživač, mogu se pomenuti biljna ulja kao što su, ali bez ograničenja sojino ulje, ulje kikirikija, ricinusovo ulje, kukuruzno ulje, pamučno ulje, maslinovo ulje, ulje semena grožđa, suncokretovo ulje, kokosovo ulje itd.; mineralna ulja kao što je, ali bez ograničenja, vazelin, parafin, silikon, itd.; alifatični ili ciklični ugljovodonici ili alternativno, na primer, trigliceridi srednjeg lanca (kao što je C8do C12). U drugom primeru izvođenja prema pronalasku, može da se doda sredstvo za omekšavanje i/ili sredstvo za rasprostiranje i/ili sredstvo za obrazovanje filma. Jedan primer izvođenja sredstva za omekšavanje i/ili sredstva za rasprostiranje i/ili sredstva za obrazovanje filma su sredstva odabrana iz grupe koja se sastoji od:
(a) polivinilpirolidona, polivinil alkohola, kopolimera vinil acetata i vinilpirolidona, polietilen glikola, benzil alkohola, 2-pirolidona uključujući, ali bez ograničenja, N-metilpirolidon, manitola, glicerola, sorbitola, polioksietilenovanih estara sorbitana; lecitina, natrijum karboksimetilceluloze, silikonskih ulja, polidiorganosiloksanskih ulja (kao što su polidimetilsiloksanska (PDMS) ulja), na primer ona koja sadrže funkcionalne grupe silanola, ili ulje 45V2,
(b) anjonskih surfaktanata kao što su stearati alkalnih metala, natrijum, kalijum ili amonijum stearata; kalcijum stearata, trietanolamin stearata; natrijum abietata; alkil sulfata (npr. natrijum lauril sulfat i natrijum cetil sulfat); natrijum dodecilbenzensulfonata, natrijum dioktilsulfosukcinata; masnih kiselina (npr. one izvedene iz kokosovog ulja),
(c) katjonskih surfaktanata kao što su kvaternarne amonijumove soli rastvorljive u vodi formule N+R’R"R"’R"", Y- u kojoj su R radikali opciono hidroksilovani ugljovodonični radikali i Y- je anjon jake kiseline kao što je halid, sulfat i sulfonatni anjoni; među katjonskim surfaktantima koji mogu da se koriste je cetiltrimetilamonijum bromid,
(d) soli amina formule N+ HR’R"R’’’ u kojoj su R, R’, R" i R’’’ radikali opciono nezavisno hidroksilovani ugljovodonični radikali; među katjonskim surfaktantima koji mogu da se koriste je oktadecilamin hidrohlorid,
(e) nejonskih surfaktanata kao što su estri sorbitana, koji su opciono polioksietilenovani (npr. POLYSORBATE 80), polioksietilenovani alkil etri; polioksipropilovani masni alkoholi kao što je polioksipropilen-stirol etar; polietilen glikol stearat, polioksietilenovani derivati ricinusovog ulja, poliglicerol estri, polioksietilenovani masni alkoholi, polioksietilenovane masne kiseline, kopolimeri etilen oksida i propilen oksida,
(f) amfoternih surfaktanata kao što su supstituisana lauril jedinjenja betaina; ili
(g) smeše najmanje dva od ovih sredstava.
[0104] Rastvarač će se koristiti u srazmeri sa koncentracijom antihelmintskog jedinjenja formule (I) i njegovom rastvorljivošću u ovom rastvaraču. Koristiće se najmanja moguća zapremina. Razliku do 100% količine čini vehikulum.
[0105] U jednom primeru izvođenja količine sredstva za omekšavanje, sredstvo za omekšavanje se koristi u udelu od 0.1 do 50% i 0.25 do 5%, po zapremini.
[0106] U drugom primeru izvođenja prema pronalasku, kompozicija može da bude u obliku rastvora spremnog za upotrebu kao što je opisano u SAD patentu br. 6,395,765. Pored antihelmintskog jedinjenja prema pronalasku, rastvor spreman za upotrebu sadrži inhibitor kristalizacije, organski rastvarač i organski ko-rastvarač.
[0107] U jednom primeru izvođenja količine inhibitora kristalizacije, inhibitor kristalizacije može da bude prisutan u udelu od oko 1 do oko 30% (tež./zapr.) u kompoziciji. U drugim primerima izvođenja, inhibitor kristalizacije može da bude prisutan u udelu od oko 1 do oko 20% (tež./zapr.) i oko 5 do oko 15%. Prihvatljivi inhibitori su oni čije dodavanje formulaciji inhibira obrazovanje kristala kada se formulacija primeni. U nekim primerima izvođenja, formulacije mogu da uključuju jedinjenja koja deluju kao inhibitori kristalizacije koja nisu ovde navedena. U ovim primerima izvođenja, pogodnost inhibitora kristalizacije može da se odredi ogledom u kome se 0.3 ml rastvora koji sadrži 10% (tež./zapr.) antihelmintskog jedinjenja prema pronalasku u tečnom nosaču i 10% inhibitora stavlja na staklenu pločicu na 20°C i ostavlja tokom 24 časa. Pločica se zatim posmatra golim okom. Prihvatljivi inhibitori su oni čije dodavanje obezbeđuje pojavu nekoliko (npr. manje od deset kristala) ili nimalo kristala.
[0108] U jednom primeru izvođenja, organski rastvarač ima dielektričnu konstantu u opsegu odabranom iz grupe koja se sastoji od između oko 2 do oko 35, oko 10 do oko 35 ili oko 20 do oko 30. U drugim primerima izvođenja, rastvarač će imati dielektričnu konstantu od između oko 2 i oko 20, ili između oko 2 i oko 10. Sadržaj ovog organskog rastvarača u ukupnoj kompoziciji predstavlja dopunu do 100% kompozicije.
[0109] Kao što je prethodno razmatrano, rastvarač može da sadrži smešu rastvarača uključujući smešu organskog rastvarača i organskog ko-rastvarača. U jednom primeru izvođenja, i organski ko-rastvarač ima tačku ključanja manju od oko 300°C ili manju od oko 250°C. U drugim primerima izvođenja, ko-rastvarač ima tačku ključanja ispod oko 200°C, ili ispod oko 130°C. U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, organski ko-rastvarač ima tačku ključanja ispod oko 100°C, ili ispod oko 80°C. U sledećim primerima izvođenja, organski ko-rastvarač će imati dielektričnu konstantu u opsegu odabranom iz grupe koja se sastoji od oko 2 do oko 40, oko 10 do oko 40, ili tipično oko 20 do oko 30. U nekim primerima izvođenja prema pronalasku, ovaj ko-rastvarač može da bude prisutan u kompoziciji u odnosu organski ko-rastvarač/organski rastvarač tež./tež. (W/W) od oko 1/15 do oko 1/2. U nekim primerima izvođenja, ko-rastvarač je isparljiv tako da pospešuje sušenje, i mešljiv je sa vodom i/ili sa organskim rastvaračem.
[0110] Formulacija može da sadrži i antioksidativno sredstvo namenjeno da inhibira oksidaciju na vazduhu, gde je ovo sredstvo prisutno u udelu odabranom iz opsega koji se sastoji od oko 0.005 do oko 1% (tež./zapr.) i oko 0.01 do oko 0.05%.
[0111] Inhibitori kristalizacije koji su korisni za pronalazak uključuju, ali bez ograničenja:
(a) polivinilpirolidon, polivinil alkohole, kopolimere vinil acetata i vinilpirolidona, polietilen glikole različitih stepena, benzil alkohol, 2-pirolidone uključujući, ali bez ograničenja N-metilpirolidon, dimetilsulfoksid, manitol, glicerol, sorbitol ili polioksietilenovane estre sorbitana; lecitin ili natrijum karboksimetilcelulozu; rastvarač kao što je ovde opisano koji je sposoban da inhibira obrazovanje kristala; akrilne derivate, kao što su akrilati i metakrilati ili drugi polimeri izvedeni iz akrilnih monomera, i drugo;
(b) anjonske surfaktante, kao što su alkalin stearati (npr. natrijum, kalijum ili amonijum stearat); kalcijum stearat ili trietanolamin stearat; natrijum abietat; alkil sulfati, koji uključuju, ali bez ograničenja natrijum lauril sulfat i natrijum cetil sulfat; natrijum dodecilbenzensulfonat ili natrijum dioktil sulfosukcinat; ili masne kiseline (npr. kokosovo ulje);
(c) katjonske surfaktante, kao što su kvuaternarne amonijumove soli rastvorljive u vodi formule N+R’R"R’’’R""Y-, u kojoj su R radikali identični ili različiti opciono hidroksilovani ugljovodonični radikali i Y je anjon jake kiseline, kao što su halidni, sulfatni i sulfonatni anjoni; jedan od katjonskih surfaktanata koji može da se koristi je cetiltrimetilamonijum bromid;
(d) soli amina formule N+HR’R"R’’’, u kojoj su R radikali identični ili različiti opciono hidroksilovani ugljovodonični radikali; jedan od katjonskih surfaktanata koji može da se koristi je oktadecilamin hidrohlorid;
(e) nejonske surfaktante, kao što su opciono polioksietilenovani estri sorbitana, npr. POLYSORBATE 80, ili polioksietilenovani alkil etri; polietilen glikol stearat, polioksietilenovani derivati ricinusovog ulja, poliglicerol estri, polioksietilenovani masni alkoholi, polioksietilenovane masne kiseline ili kopolimeri etilen oksida i propilen oksida;
(f) amfoterne surfaktante, kao što su supstituisana lauril jedinjenja betaina; ili
(g) smeše najmanje dva jedinjenja navedena u (a)-(f) u tekstu gore.
U jednom primeru izvođenja inhibitora kristalizacije, biće korišćen par inhibitora kristalizacije. Takvi parovi uključuju, na primer, kombinaciju sredstva koje obrazuje film polimernog tipa i površinski aktivnog sredstva. Ova sredstva će biti odabrana od jedinjenja koja su gore pomenuta kao inhibitori kristalizacije.
[0112] U jednom primeru izvođenja sredstva koje obrazuje film, sredstva su polimernog tipa što uključuje, ali bez ograničenja, različite klase polivinilpirolidona, polivinil alkohole, i kopolimere vinil acetata i vinilpirolidona.
[0113] U jednom primeru izvođenja površinski aktivnih sredstava, sredstva uključuju, ali bez ograničenja, ona napravljena od nejonskih surfaktanata; u drugom primeru izvođenja površinski aktivnih sredstava, sredstvo su polioksietilenovani estri sorbitana, i u još jednom primeru izvođenja površinski aktivnog sredstva, sredstva uključuju POLYSORBATE različitih klasa, na primer POLYSORBATE 80.
[0114] U drugom primeru izvođenja prema pronalasku, sredstvo koje obrazuje film i površinski aktivno sredstvo mogu da budu uključeni u sličnim ili identičnim količinama u granicama ukupnih količina inhibitora kristalizacije pomenutih na drugom mestu.
[0115] Tako obrazovan par obezbeđuje, u velikoj meri, postizanje cilja odsustva kristalizacije na pokrivenoj površini i održavanje kozmetičkog izgleda kože ili krzna, što znači bez sklonosti ka slepljivanju ili prema lepljivom izgledu, uprkos visokoj koncentraciji aktivnog materijala.
[0116] U jednom primeru izvođenja antioksidantnih sredstava, sredstva su ona koja su uobičajena u ovoj oblasti i uključuju, ali nisu ograničena na butilovani hidroksianizol, butilovani hidroksitoluen, askorbinsku kiselinu, natrijum metabisulfit, propil galat, natrijum tiosulfat, ili smešu ne više od dva od njih.
[0117] Adjuvansi formulacije koji su prethodno razmatrani su dobro poznati kvalifikovanom stručnjaku u ovoj oblasti i mogu da se dobiju komercijalno ili pomoću poznatih tehnika. Ove koncentrovane kompozicije se uopšteno pripremaju jednostavnim mešanjem konstituenata kao što je gore definisano; pogodno, polazna tačka je mešanje aktivnog materijala u glavnom rastvaraču, a zatim dodavanje ostalih sastojaka ili adjuvanasa.
[0118] Primenjena zapremina nije ograničena sve dok se količina primenjene supstance pokazuje kao bezbedna i efikasna. Tipično, primenjena zapremina zavisi od veličine i težine životinje, kao i od koncentracije aktivne materije, stepena infestacije parazitima i tipa primene. U nekim primerima izvođenja, primenjena zapremina može da bude reda veličine od oko 0.3 do oko 5 ml ili oko 0.3 ml do oko 1 ml. U jednom primeru izvođenja zapremine, zapremina je reda veličine od oko 0.5 ml, za mačke i reda veličine od oko 0.3 do oko 3 ml za pse, u zavisnosti od težine životinje.
[0119] U drugom primeru izvođenja prema pronalasku, primena formulacije za tačkasto nanošenje prema predmetnom pronalasku može da obezbedi efikasnost koja je dugotrajna i širokog spektra kada se rastvor primeni kod sisara ili ptice. Formulacije za tačkasto nanošenje obezbeđuju topikalnu primenu koncentrovanog rastvora, suspenzije, mikroemulzije ili emulzije za intermitentnu primenu u jednoj tački na životinji, uglavnom između plećki (tip rastvor za tačkasto nanošenje).
[0120] Za formulacije za tačkasto nanošenje, nosač može da bude tečni nosač kao što je opisano u SAD patentu br. 6,426,333, koji u jednom primeru izvođenja formulacije za tačkasto nanošenje sadrži rastvarač i ko-rastvarač pri čemu je rastvarač odabran iz grupe koja se sastoji od acetona, acetonitrila, benzil alkohola, butil diglikola, dimetilacetamida, dimetilformamida, dipropilen glikol n-butil etra, propilen glikol monometil etra, propilen glikol monoetil etra, diizobutil adipata, diizopropil adipata (poznatog i kao CERAPHIL 230), triacetina, butil acetata, oktil acetata, propilen karbonata, butilen karbonata, dimetilsulfoksida, organskih amida uključujući dimetilformamid i dimetilacetamid, etanola, izopropanola, metanola, etilen glikol monoetil etra, etilen glikol monometil etra, monometilacetamida, dipropilen glikol monometil etra, tečnih polioksietilen glikola, propilen glikola, 2-pirolidona uključujući N-metilpirolidon, dietilen glikol monoetil etra, etilen glikola, dietil ftalat estara masnih kiselina, kao što je dietil estar ili diizobutil adipat, i smeše od najmanje dva od ovih rastvarača, a ko-rastvarač je odabran iz grupe koja se sastoji od apsolutnog etanola, izopropanola ili metanola.
[0121] U jednom primeru izvođenja prema pronalasku, farmaceutski ili veterinarski prihvatljiv nosač formulacije sadrži C1-C10alkohole ili njihove estre (uključujući acetate, kao što je etil acetat, butil acetat i slično), C10-C18zasićene masne kiseline ili njihove estre, C10-C18mononezasićene masne kiseline ili njihove estre, monoestre ili diestre alifatičnih dikiselina, glicerol monoestre (npr. monogliceride), glicerol diestre (npr. digliceride), glicerol triestre (npr. trigliceride kao što je triacetin), glikole, glikol etre, glikol estre ili glikol karbonate, polietilen glikole različitih klasa (PEG) ili njihove monoetre, dietre, monoestre ili diestre (npr. dietilen glikol monoetil etar), ili njihove smeše.
[0122] Vehikulum u vidu tečnog nosača može opciono da sadrži inhibitor kristalizacije uključujući anjonski surfaktant, katjonski surfaktant, nejonski surfaktant, so amina, amfoterni surfaktant ili polivinilpirolidon, polivinil alkohole, kopolimere vinil acetata i vinilpirolidona, 2-pirolidon uključujući N-metilpirolidon (NMP), dimetilsulfoksid, polietilen glikole, benzil alkohol, manitol, glicerol, sorbitol, polioksietilenovane estre sorbitana; lecitin, natrijum karboksimetilcelulozu, rastvarače, kao što su oni ovde definisani, koji mogu da inhibiraju obrazovanje kristala, i akrilne derivate kao akrilate ili metakrilate, kao i druge polimere izvedene iz akrilnih monomera, ili smeše ovih inhibitora kristalizacije.
[0123] Formulacije za tačkasto nanošenje mogu da se pripreme rastvaranjem aktivnih sastojaka u farmaceutski ili veterinarski prihvatljivom vehikulumu. Alternativno, formulacija za tačkasto nanošenje može da se pripremi inkapsulacijom aktivnog sastojka da bi ostatak terapijskog sredstva ostao na površini životinje. Ove formulacije će varirati u pogledu težine terapijskog sredstva u kombinaciji u zavisnosti od vrste životinje-domaćina koja treba da se tretira, ozbiljnosti i tipa infekcije i telesne težine domaćina.
[0124] Dozni oblici mogu da sadrže od oko 0.5 mg do oko 5 g aktivnog sredstva. U jednom primeru izvođenja doznog oblika, doza je od oko 1 mg do oko 500 mg aktivnog sredstva, tipično oko 25 mg, oko 50 mg, oko 100 mg, oko 200 mg, oko 300 mg, oko 400 mg, oko 500 mg, oko 600 mg, oko 800 mg, ili oko 1000 mg.
[0125] U jednom primeru izvođenja prema pronalasku, aktivno sredstvo je prisutno u formulaciji u koncentraciji od oko 0.05% do oko 50% tež./zapr. U drugim primerima izvođenja, aktivno sredstvo može da bude prisutno u formulaciji u koncentraciji od oko 0.1% do oko 30%, oko 0.5% do oko 20% (tež./zapr.) ili oko 1% do oko 10% (tež./zapr.). U drugom primeru izvođenja prema pronalasku, aktivno sredstvo je prisutno u formulaciji u koncentraciji od oko 0.1 do 2% tež./zapr. U još jednom primeru izvođenja prema pronalasku, aktivno sredstvo je prisutno u formulaciji u koncentraciji od oko 0.25 do oko 1.5% tež./zapr. U još jednom primeru izvođenja prema pronalasku, aktivno sredstvo je prisutno u formulaciji u koncentraciji od oko 1% tež./zapr.
[0126] U posebno pogodnom primeru izvođenja prema pronalasku, doza inventivnog jedinjenja je oko 0.1 mg/kg do oko 100 mg/kg. U drugim primerima izvođenja, doza inventivnog jedinjenja je oko 0.5 mg/kg do oko 70 mg/kg, oko 0.5 mg/kg do oko 50 mg/kg ili oko 0.5 mg/kg do oko 30 mg/kg. U drugim poželjnim primerima izvođenja, doza je 0.5 mg/kg do oko 30 mg/kg, 0.5 mg/kg do oko 20 mg/kg ili 0.5 mg/kg do oko 10 mg/kg. Tipičnije, u nekim primerima izvođenja doza aktivnog jedinjenja je oko 0.1 mg/kg do 5 mg/kg, 0.1 mg/kg do oko 3 mg/kg, ili oko 0.1 mg/kg do 1.5 mg/kg. U sledećim primerima izvođenja prema pronalasku, doza može da bude tako niska kao 0.1 mg/kg (0.02 mg/ml), oko 0.2 mg/kg (0.04 mg/ml), oko 0.3 mg/kg (0.06 mg/ml), oko 0.4 mg/kg (0.08 mg/ml), oko 0.5 mg/kg (0.1 mg/ml), oko 0.6 mg/kg (0.12 mg/ml), oko 0.7 mg/kg (0.14 mg/ml), oko 0.88 mg/kg (0.16 mg/ml), oko 0.9 mg/kg (0.18 mg/ml), oko 1.0 mg/kg (0.2 mg/ml).
[0127] Drugi primer izvođenja prema pronalasku je usmeren na postupak za lečenje endoparazitske infestacije ili infekcije kod životinje, koji obuhvata primenu efikasne količine jedinjenja prema pronalasku kod životinje kojoj je to potrebno. Pokazano je da jedinjenja prema pronalasku imaju poboljšanu efikasnost protiv endoparazita, i posebno protiv parazita koji su otporni na aktivna sredstva klase makrocikličnih laktona. Na primer, pokazalo se da jedinjenje prema pronalasku ima poboljšanu efikasnost protiv endoparazita ovaca otpornih na ivermektin. Slika 2 pokazuje da jedinjenje prema pronalasku (jedinjenje 3.024) primenjeno oralno u dozi od 1.5 mg/kg ili 3 mg/kg, ima efikasnost veću od 95% protiv sojeva Haemonchus contortus, Ostertagia circumcincta i Trichostrongylus columbriformis otpornih na ivermektin. Nasuprot tome, ivermektin primenjen oralno u dozi od 0.2 mg/kg bio je gotovo u potpunosti neaktivan protiv Haemonchus contortus, pokazao je manje od 30% efikasnosi protiv Ostertagia circumcincta i manje od 60% efikasnosti protiv Trichostrongylus columbriformis. Iznenađujuće je da jedinjenja prema pronalasku imaju poboljšanu efikasnost protiv endoparazita koji su rezistentni na ivermektin, koji predstavlja jedno od najsnažnijih poznatih aktivnih sredstava protiv endo- i ektoparazita.
[0128] Prema tome, u drugom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje postupak za lečenje endoparazitske infestacije ili infekcije kod životinje, koji obuhvata primenu efikasne količine antihelmintskog jedinjenja prema pronalasku u kombinaciji sa efikasnom količinom aktivatora GABA receptora beskičmenjaka uključujući avermektin ili milbemicin, kod životinje kojoj je lečenje potrebno. Avermektini koji mogu da se koriste u kombinaciji sa jedinjenjima prema pronalasku uključuju, ali bez ograničenja abamektin, dimadektin, doramektin, emamektin, eprinomektin, ivermektin, latidektin, lepimektin i selamektin. Jedinjenja milbemicina koja mogu da se koriste u kombinaciji sa jedinjenjima prema pronalasku uključuju, ali bez ograničenja, milbemektin, milbemicin D, moksidektin i nemadektin. Takođe su uključeni 5-okso i 5-oksim derivati navedenih avermektina i milbemicina.
[0129] U jednom primeru izvođenja, jedinjenja i kompozicije prema pronalasku mogu da se koriste za lečenje endoparazitske infekcije ili infestacije endoparazitom uključujući, ali bez ograničenja, Anaplocephala (Anoplocephala), Ancylostoma, Anecator, Ascaris, Brugia, Bunostomum, Capillaria, Chabertia, Cooperia, Cyathostomum, Cylicocyclus, Cylicodontophorus, Cylicostephanus, Craterostomum, Dictyocaulus, Dipetalonema, Dipylidium, Dirofilaria, Dracunculus, Echinococcus, Enterobius, Fasciola, Filaroides, Habronema, Haemonchus, Metastrongylus, Moniezia, Necator, Nematodirus, Nippostrongylus, Oesophagostumum, Onchocerca, Ostertagia, Oxyuris, Parascaris, Schistosoma, Strongylus, Taenia, Toxocara, Strongyloides, Toxascaris, Trichinella, Trichuris, Trichostrongylus, Triodontophorus, Uncinaria, Wuchereria, i njihove kombinacije.
[0130] U naročito poželjnom primeru izvođenja prema pronalasku, jedinjenja i kompozicije prema pronalasku se koriste za lečenje ili prevenciju infekcije sa Dirofilaria immitis. U drugom primeru izvođenja jedinjenja i kompozicije prema pronalasku se koriste za lečenje ili prevenciju infekcije sa Dirofilaria repens.
[0131] U drugom primeru izvođenja prema pronalasku, parazitski crv je Haemonchus contortus, Ostertagia circumcincta, Trichostrongylus axei, Trichostrongylus colubriformis, Cooperia curticei, Nematodirus battus i njihove kombinacije.
[0132] Drugi primer izvođenja prema pronalasku je usmeren na postupak za lečenje ektoparazitske infestacije ili infekcije kod životinje kojoj je to potrebno, koji obuhvata primenu efikasne količine jedinjenje prema pronalasku kod životinje kojoj je to potrebno.
[0133] U jednom primeru izvođenja, infekciju ili infestaciju uzrokuju buve, krpelji, grinje, komarci, muve, vaši, muve zunzare i njihove kombinacije.
[0134] U još jednom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje postupak za lečenje ektoparazitske infestacije ili infekcije kod životinje, koji obuhvata primenu efikasne količine antihelmintskog jedinjenja prema pronalasku u kombinaciji sa efikasnom količinom aktivnog sredstva na bazi avermektina ili milbemicina kod životinje kojoj je to potrebno.
[0135] U izvesnim primerima izvođenja, jedinjenja prema pronalasku mogu da se koriste za zaštitu biljaka i useva. U drugim primerima izvođenja, jedinjenja mogu da se koriste za tretiranje površina i struktura životne sredine.
[0136] Jedinjenja formule (I) ili njihove soli mogu da se koriste kao takva, ili u obliku njihovih preparata (formulacija) kao kombinacije sa drugim aktivnim supstancama, kao što su, na primer, insekticidi, atraktanti, sterilanti, akaricidi, nematicidi i regulatori rasta.
[0137] Baktericidi uključuju, ali bez ograničenja, bronopol, dihlorofen, nitrapirin, nikl dimetilditiokarbamat, kazugamicin, oktilinon, furankarboksilnu kiselinu, oksitetraciklin, probenazol, streptomicin, tekloftalam, bakar sulfat i druge preparate bakra.
[0138] Insekticidi/akaricidi/nematicidi uključuju jedinjenja pomenuta u SAD patentima br.
7,420,062 i 7,001,903, SAD patentnoj objavi 2008/0234331, literaturi koja je poznata stručnjaku u ovoj oblasti, i jedinjenja klasifikovana od strane IRAC (Odbor za delovanje protiv rezistencije na insekticide). Primeri insekticida/akaricida/nematicida uključuju, ali nisu ograničeni na karbamate; triazemat; organofosfate; ciklodien organohlorine; fenilpirazole; DDT; metoksihlor; piretroide; piretrine; neonikotinoide; nikotin; bensultap; kartap hidrohlorid; analoge nereistoksina; spinozine; avermektine i milbemicine; analoge juvenilnog hormona; fenoksikarb; fenoksikarb; alkil halide; hloropikrine; sulfuril fluorid; kriolit; pimetrozin; flonikamid; klofentezin; heksitiazoks; etoksazol; Bacillus sphaericus; diafentiuron; organotin miticide; propargit; tetradifon; hlorfenapir; DNOC; benzoiluree; buprofezin; ciromazin; diacilhidrazine; azadirahtin; amitraz; hidrametilnon; acekvinocil; fluakripirim; METI akaricide; rotenon; indoksakarb; metaflumizon; derivate tetronske kiseline; aluminijum fosfid; cijanid; fosfin; bifenazat; fluoroacetat; inhibitore monooksigenaze zavisne od P450; inhibitore estaraze; diamide; benzoksimat; hinometionat; dikofol; piridalil; boraks; tartar emetik; fumigante, kao što je metil bromid; diteru; klandozan; sinkocin.
[0139] Jedinjenja formule (I) mogu da budu formulisana na različite načine, u zavisnosti od preovlađujućih bioloških i/ili hemijsko-fizičkih parametara. Primeri mogućih formulacija koje su pogodne su: kvašljivi praškovi (WP), praškovi rastvorljivi u vodi (SP), koncentrati rastvorljivi u vodi, emulzibilni koncentrati (EC), emulzije (EW) kao što su emulzije ulje-u-vodi i voda-u-ulju, rastvori za raspršivanje, koncentrati suspenzije (SC), disperzije na bazi ulja ili vode, rastvori mešljivi sa uljem, suspenzije kapsula (CS), prašine (DP), proizvodi za prelivanje semena, granule za rasprostiranje i primenu na tlu, granule (GR) u obliku mikrogranula, granule za raspršivanje, obložene granule i adsorpcione granule, granule disperzibilne u vodi (WG), granule rastvorljive u vodi (SG), ULV formulacije, mikrokapsule i voskovi.
[0140] Čvrsti oblici jedinjenja formule (I) mogu da se pripreme postupcima poznatim u stanju tehnike, npr. Byrn et al., "Solid-State Chemistry of Drugs", 2nd Edition, SSCI Inc., (1999); Glusker et al., "Crystal Structure Analysis - A Primer", 2nd Edition, Oxford University Press, (1985).
[0141] Pomenute formulacije mogu da se pripreme na poznat način, na primer mešanjem aktivnog jedinjenja sa najmanje jednim rastvaračem ili razblaživačem, emulgatorom, sredstvom za raspršivanje i/ili vezivnim sredstvom ili fiksativom, sredstvom za odbijanje vode i opciono sa jednim ili više desikanata, UV stabilizatora, sredstava za bojenje, pigmenata i drugih pomoćnih sredstava za obradu.
[0142] Ove pojedinačne vrste formulacija su u principu poznate i opisane, na primer, u: Winnacker-Küchler, "Chemische Technologie" [Chemical Technology], Volume 7, C. Hauser Verlag, Munich, 4th Edition 1986; Wade van Valkenburg, "Pesticide Formulations", Marcel Dekker, N.Y., 1973; K. Martens, "Spray Drying Handbook", 3rd Ed. 1979, G. Goodwin Ltd. London.
[0143] Neophodna pomoćna sredstva za formulaciju kao što su inertni materijali, surfaktanti, rastvarači i drugi aditivi su takođe poznati i opisani, na primer, u: Watkins, "Handbook of Insecticide Dust Diluents and Carriers", 2nd Ed., Darland Books, Caldwell N.J.; H.v. Olphen, "Introduction to Clay Colloid Chemistry", 2nd Ed., J. Wiley & Sons, N.Y.; C. Marsden, "Solvents Guide", 2nd Ed., Interscience, N.Y. 1963; McCutcheon’s "Detergents and Emulsifiers Annual", MC Publ. Corp., Ridgewood N.J.; Sisley and Wood, "Encyclopedia of Surface Active Agents", Chem. Publ. Co. Inc., N.Y. 1964; Schönfeldt, "Grenzflächenaktive Äthylenoxidaddukte" [Surface-active ethylene oxide adducts], Wiss. Verlagsgesell., Stuttgart 1976; Winnacker-Küchler, "Chemische Technologie" [Chemical Technology], Volume 7, C. Hauser Verlag, Munich, 4th Ed.1986.
[0144] Kvašljivi praškovi su preparati koji su ravnomerno disperzibilni u vodi i koji, pored jedinjenja formule (I), sadrže i jonske i/ili nejonske surfaktante (sredstva za kvašenje, disperzante), na primer, polioksietilovane alkilfenole, polioksietilovane masne alkohole, polioksietilovane masne amine, poliglikol etar sulfate masnih alkohola, alkansulfonate ili alkilbenzensulfonate, natrijum lignosulfonat, natrijum 2,2’-dinaftilmetan-6,6’-disulfonat, natrijum dibutilnaftalensulfonat ili drugi natrijum oleoilmetiltaurinat, pored razblaživača ili inertne supstance. Za pripremu kvašljivih praškova, jedinjenja formule (I) se, na primer, fino melju u uobičajenim aparatima kao što su mlinovi sa čekićem, mlinovi sa izduvavanjem i mlinovi sa vazdušnim mlaznicama i mešaju sa pomoćnim sredstvima za formulaciju, istovremeno ili naknadno.
[0145] Emulzibilni koncentrati se pripremaju, na primer, rastvaranjem jedinjenja formule (I) u organskom rastvaraču, na primer butanolu, cikloheksanonu, dimetilformamidu, ksilenu ili drugim aromatičnim rastvaračima sa visokom tačkom ključanja ili ugljovodonicima, ili njihovim smešama, uz dodatak jednog ili više jonskih i/ili nejonskih surfaktanata (emulgatora). Emulgatori koji mogu da se koriste su, na primer: kalcijumove soli alkilarilsulfonskih kiselina, kao što je kalcijum dodecilbenzensulfonat ili nejonski emulgatori, kao što su poliglikol estri masnih kiselina, alkilaril poliglikol etri, poliglikol etri masnih alkohola, kondenzati propilen oksida/etilen oksida, alkil polietri, estri sorbitana kao što su estri sorbitana i masnih kiselina ili polioksietilen estri sorbitana kao što su polioksietilen estri sorbitana i masnih kiselina.
[0146] Prašine se dobijaju mlevenjem aktivne supstance sa fino razdeljenim čvrstim supstancama, na primer talkom ili prirodnim glinama, kao što je kaolin, bentonit ili pirofillit, ili dijatomejska zemlja.
[0147] Koncentrati suspenzije mogu da budu na bazi vode ili ulja. Oni mogu da se pripreme, na primer, vlažnim mlevenjem pomoću komercijalno dostupnih mlinova sa kuglama, ako je pogodno uz dodatak surfaktanata, kao što je već pomenuto gore, na primer u slučaju drugih vrsta formulacija.
[0148] Emulzije, na primer emulzije ulje-u-vodi (EW), mogu da se pripreme, na primer pomoću mešača, koloidnih mlinova i/ili statičkih mešavina upotrebom vodenih organskih rastvarača i, ako je pogodno, surfaktanata kao što je već pomenuto gore, na primer u slučaju drugih vrsta formulacija.
[0149] Granule mogu da se pripreme ili raspršivanjem jedinjenja formule (I) na adsorpcioni, granulisani inertni materijal ili nanošenjem koncentrata aktivne supstance na površinu nosača kao što je pesak, kaoliniti ili granulisani inertni materijal, pomoću vezivnih sredstava, na primer polivinil alkohola, natrijum poliakrilata ili alternativno mineralnih ulja. Pogodne aktivne supstance mogu takođe da budu granulisane na način koji je uobičajen za proizvodnju granula za đubrenje, po želji u smeši sa đubrivima.
[0150] Granule disperzibilne u vodi se pripremaju, po pravilu, uobičajenim postupcima kao što su sušenje raspršivanjem, granulacija u fluidizovanom sloju, disk-granulacija, mešanje u brzim mešačima i ekstruzija bez čvrstog inertnog materijala. Za pripremu granula postupkom diskgranulacije, granulacije u fluidizovanom sloju, ekstruzijom i sušenjem raspršivanjem, videti, na primer, postupke u "Spray-Drying Handbook" 3rd ed. 1979, G. Goodwin Ltd., London; J.E. Browning, "Agglomeration", Chemical and Engineering 1967, pages 147 et seq.; "Perry’s Chemical Engineer’s Handbook", 5th Ed., McGraw-Hill, New York 1973, p. 8-57. Uopšteno, agrohemijski preparati sadrže količinu jedinjenja formule (I) u opsegu odabranom iz grupe koja se sastoji od oko 0.1 do oko 99% po težini i oko 0.1 do oko 95% po težini.
[0151] Koncentracija jedinjenja formule (I) u kvašljivim praškovima je, na primer, oko 10 do oko 90% po težini, ostatak do 100% po težini sačinjen je od uobičajenih komponenata formulacije. U slučaju emulzibilnih koncentrata, koncentracija jedinjenja formule (I) može da bude u opsezima odabranim iz grupe koja se sastoji od oko 1% do oko 90% i oko 5% do oko 80% po težini. Formulacije u obliku prašina obično sadrže u opsegu odabranom iz grupe koja se sastoji od oko 1% do oko 30% po težini jedinjenja formule (I), i oko 5% do oko 20% po težini jedinjenja formule (I). Rastvori za raspršivanje obuhvataju opseg odabran iz grupe koja se sastoji od oko 0.05% do oko 80% po težini jedinjenja formule (I) i oko 2% do oko 50% po težini jedinjenja formule (I). U slučaju granula disperzibilnih u vodi, sadržaj jedinjenja formule (I) zavisi delimično od toga da li su jedinjenja formule (I) u tečnom ili čvrstom obliku, i od toga koja su pomoćna sredstva, punioci i slično, korišćeni za granulaciju. Granule disperzibilne u vodi, na primer, obuhvataju opseg odabran iz grupe koja se sastoji od između oko 1 i oko 95% i između oko 10% i oko 80% po težini.
[0152] Pored toga, pomenute formulacije jedinjenja formule (I) sadrže, ako je pogodno, adhezive, sredstva za kvašenje, sredstva za raspršivanje, emulgatore, sredstva za prodiranje, konzervanse, sredstva protiv smrzavanja, rastvarače, punioce, nosače, sredstva za bojenje, sredstva protiv stvaranja pene, inhibitore isparavanja, pH regulatore i regulatore viskoznosti koji su uobičajeni u svakom slučaju.
[0153] Dodatni farmaceutski ili veterinarski aktivni sastojci mogu takođe da se dodaju u kompozicije prema pronalasku. U nekim primerima izvođenja, dodatna aktivna sredstva mogu da budu jedno ili više paraziticidnnih jedinjenja uključujući akaricide, antihelmintike, endektocide i insekticide. Antiparazitska sredstva mogu da uključuju i ektoparaziticidna i endoparaziticidna sredstva.
[0154] Dodatna farmaceutska sredstva koja mogu da budu uključena u kompozicije prema pronalasku sa inventivnim antihelmintskim jedinjenjima su dobro poznata u stanju tehnike (videti npr. Plumb’ Veterinary Drug Handbook, 5th Edition, ed. Donald C. Plumb, Blackwell Publishing, (2005) ili The Merck Veterinary Manual, 9th Edition, (January 2005)) i uključuju, ali bez ograničenja akarbozu, acepromazin maleat, acetaminofen, acetazolamid, natrijum acetazolamid, sirćetnu kiselinu, acetohidroksamičnu kiselinu, acetilcistein, acitretin, aciklovir, albendazol, albuterol sulfat, alfentanil, alopurinol, alprazolam, altrenogest, amantadin, amikacin sulfat, aminokaproinsku kiselinu, aminopentamid hidrosulfat, aminofilin/teofillin, amiodaron, amitriptilin, amlodipin bezilat, amonijum hlorid, amonijum molibdenat, amoksicilin, kalijum klavulanat, amfotericin B desoksiholat, amfotericin B na bazi lipida, ampicilin, amprolijum, antacide (za oralnu primenu), antivenin, apomorfion, apramicin sulfat, askorbinsku kiselinu, asparaginazu, aspiring, atenolol, atipamezol, atrakurijum bezilat, atropin sulfat, aurnofin, aurotioglukozu, azaperon, azatioprin, azitromicin, baklofen, barbituate, benazepril, betametazon, betanehol hlorid, bisakodil, bizmut subsalicilat, bleomicin sulfat, boldenon undecilenat, bromide, bromokriptin mezilat, budenozid, buprenorfin, buspiron, busulfan, butorfanol tartrat, kabergolin, kalcitonin lososa, kalcitrol, kalcijumove soli, kaptopril, karbenicilin indanil natrijum, karbimazol, karboplatin, karnitin, karprofen, karvedilol, cefadroksil, cefazolin natrijum, cefiksim, klorsulon, cefoperazon natrijum, cefotaksim natrijum, cefotetan dinatrijum, cefoksitin natrijum, cefpodoksim proksetil, ceftazidim, ceftiofur natrijum, ceftiofur, ceftiakson natrijum, cefaleksin, cefalosporine, cefapirin, ugalj (aktivni), hlorambucil, hloramfenikol, hlordiazepoksid, hlordiazepoksid /- klidinijum bromid, hlorotiazid, hlorfeniramin maleat, hlorpromazin, hlorpropamid, hlortetraciklin, horionski gonadotropin (HCG), hrom, cimetidin, ciprofloksacin, cisaprid, cisplatin, citratne soli, klaritromicin, klemastin fumarat, klenbuterol, klindamicin, klofazimin, klomipramin, klaonazepam, klonidin, kloprostenol natrijum, klorazepat dikalijum, klorsulon, kloksacilin, kodein fosfat, kolhicin, kortikotropin (ACTH), kozintropin, ciklofosfamid, ciklosporin, ciproheptadin, citarabin, dakarbazin, daktinomicin/aktinomicin D, dalteparin natrijum, danazol, dantrolen natrijum, dapson, dekokvinat, deferoksamin mezilat, derakoksib, deslorelin acetat, desmopresin acetat, dezoksikortikosteron pivalat, detomidin, deksametazon, dekspantenol, deksraazoksan, dekstran, diazepam, diazoksid (za oralnu primenu), dihlorfenamid, diklofenak natrijum, dikloksacilin, dietilkarbamazin citrat, dietilstilbestrol (DES), difloksacin, digoksin, dihidrotahisterol (DHT), diltiazem, dimenhidrinat, dimerkaprol/BAL, dimetil sulfoksid, dinoprost trometamin, difenilhidramin, dizopiramid fosfat, dobutamin, dokuzat/DSS, dolasetron mezilat, domperidon, dopamin, doramektin, doksapram, doksepin, doksorubicin, doksiciklin, edetat kalcijum dinatrijum.kalcijum EDTA, edrofonijum hlorid, enalapril/enalaprilat, enoksaparin natrijum, enrofloksacin, efedrin sulfat, epinefrin, epoetin/eritropoietin, eprinomektin, epsiprantel, eritromicin, esmolol, estradiol cipionat, etakrinsku kiselinu/etakrinat natrijum, etanol (alkohol), etidronat natrijum, etodolak, etomidat, sredstva za eutanaziju sa pentobarbitalom, famotidin, masne kiseline (esencijalne/omega), felbamat, fentanil, gvožđe sulfat, filgrastim, finasterid, fipronil, florfenikol, flukonazol, flucitozin, fludrokortizon acetat, flumazenil, flumetazon, fluniksin meglumin, fluorouracil (5- FU), fluoksetin, flutikazon propionat, fluvoksamin maleat, fomepizol (4-MP), furazolidon, furozemid, gabapentin, gemcitabin, gentamicin sulfat, glimepirid, glipizid, glukagon, glukokortikoidna sredstva, glukozamin/hondroitin sulfat, glutamin, gliburid, glicerin (za oralnu primenu), glikopirolat, gonadorelin, griseofulvin, guaifenezin, halotan, hemoglobin glutamer-200 (OXYGLOBIN®), heparin, heta-skrob, hijaluronat natrijum, hidrazalin, hidrohlorotiazid, hidrokodon bitartrat, hidrokortizon, hidromorfon, hidroksiureu, hidroksizin, ifosfamid, imidakloprid, imidokarb dipropinat, impenem-cilastatin natrijum, imipramin, inamrinon laktat, insulin, interferon alfa-2a (humani rekombinantni), jod (natrijum/kalijum), ipekak (sirup), ipodat natrijum, dekstran gvožđa, izofluran, izoproterenol, izotretinoin, izoksuprin, itrakonazol, ivermektin, kaolin/pektin, ketamin, ketokonazol, ketoprofen, ketorolak trometamin, laktulozu, leuprolid, levamizol, levetiracetam, levotiroksin natrijum, lidokain, linkomicin, liotironin natrijum, lizinopril, lomustin (CCNU), lufenuron, lizin, magnezijum, manitol, marbofloksacin, mehloretamin, meklizin, meklofenaminsku kiselinu, medetomidin, trigliceride srednjeg lanca, medroksiprogestaron acetat, megestrol acetat, melarsomin, melatonin, meloksikan, melfalan, meperidin, merkaptopurin, meropenem, metformin, metadon, metazolamid, metenamin mandelat/hipurat, metimazol, metionin, metokarbamol, metoheksital natrijum, metotreksat, metoksifluran, metilen plavo, metilfenidat, metilprednizolon, metoklopramid, metoprolol, metronidaksol, meksiletin, mibolerlon, midazolam milbemicin oksim, mineralno ulje, minociklin, mizoprostol, mitotan, mitoksantron, morfin sulfat, moksidektin, nalokson, mandrolon dekanoat, naproksen, narkotički (opijatni) agonistički analgetici, neomicin sulfat, neostigmin, niacinamid, nitazoksanid, nitenpiram, nitrofurantoin, nitroglicerin, nitroprusid natrijum, nizatidin, novobiocin natrijum, nistatin, oktreotid acetat, olsalazin natrijum, omeprozol, ondansetron, opijatna sredstva protiv dijareje, orbifloksacin, oksacilin natrijum, oksazepam, oksibutinin hlorid, oksimorfon, oksitretraciklin, oksitocin, pamidronat dinatrijum, pankreplipazu, pankuronijum bromid, paromomicin sulfat, parozetin, pencilamin, peniciline opštih informacija, penicilin G, penicilin V kalijum, pentazocin, pentobarbital natrijum, pentozan polisulfat natrijum, pentoksifilin, pergolid mezilat, fenobarbital, fenoksibenzamin, feilbutazon, fenilefrin, fenipropanolamin, fenitoin natrijum, feromone, parenteralni fosfat, fitonadion/vitamin K-1, pimobendan, piperazin, pirlimicin, piroksikam, polisulfatisani glikozaminoglikan, ponazuril, kalijum hlorid, pralidoksim hlorid, prazosin, prednizolon/prednizon, primidon, prokainamid, prokarbazin, prohlorperazin, propantelin bromid, injekcije Propionibacterium acnes, propofol, propranolol, protamin sulfat, pseudoefedrin, hidrofilni muciloid psilijuma, piridostigmin bromid, pirilamin maleat, pirimetamin, kvinakrin, kvinidin, ranitidin, rifampin, s-adenozil-metionin (SAMe), fiziološki rastvor/hiperosmotski laksativ, selamektin, selegilin/1-deprenil, sertralin, sevelamer, sevofluran, silimarin/sikavicu, natrijum bikarbonat, natrijum polistiren sulfonat, natrijum stiboglukonat, natrijum sulfat, natrijum tiosulfat, somatotropin, sotalol, spektinomicin, spironolakton, stanozolol, streptokinazu, streptozocin, sukcimer, sukcinilholin hlorid, sukralfat, sufentanil citrat, sulfahlorpiridazin natrijum, sulfadiazin/trimetroprim, sulfametoksazol/trimetoprim, sulfadimentoksin, sulfadimetoksin/ormetoprim, sulfasalazin, taurin, tepoksalin, terbinaflin, terbutalin sulfat, testosteron, tetraciklin, tiacetarsamid natrijum, tiamin, tioguanin, tiopental natrijum, tiotepu, tirotropin, tiamulin, tikarcilin dinatrijum, tiletamin /zolazepam, tilmoksin, tiopronin, tobramicin sulfat, tokainid, tolazolin, telfenaminsku kiselinu, topiramat, tramadol, trimcinolon acetonid, trientin, trilostan, trimepraksin tartrat sa prednizolonom, tripelenamin, tilozin, urdoziol, valproinsku kiselinu, vanadijum, vankomicin, vazopresin, vekuronijum bromid, verapamil, vinblastin sulfat, vinkristin sulfat, vitamin E/selen, varfarin natrijum, ksilazin, johimbin, zafirlukast, zidovudin (AZT), cink acetat/cink sulfat, zonizamid i njihove smeše.
[0155] U jednom primeru izvođenja prema pronalasku, jedinjenja arilpirazola kao što su fenilpirazoli, poznata u stanju tehnike mogu da se kombinuju sa antihelmintskim jedinjenjima prema pronalasku. Primeri takvih jedinjenja arilpirazola uključuju, ali bez ograničenja ona koja su opisana u SAD patentima br. 6,001,384; 6,010,710; 6,083,519; 6,096,329; 6,174,540; 6,685,954 i 6,998,131. Posebno poželjno jedinjenje arilpirazola je fipronil.
[0156] U drugom primeru izvođenja prema pronalasku, jedan ili više makrocikličnih laktona ili laktama, koji deluju kao akaricid, antihelmintsko sredstvo i/ili insekticid, može da se doda kompozicijama prema pronalasku.
[0157] Makrociklični laktoni uključuju, ali bez ograničenja, avermektine kao što su abamektin, dimadektin, doramektin, emamektin, eprinomektin, ivermektin, latidektin, lepimektin, selamektin i ML-1,694,554, i milbemicine kao što su milbemektin, milbemicin D, moksidektin i nemadektin. Takođe su uključeni i 5-okso i 5-oksim derivati navedenih avermektina i milbemicina. Primeri kombinacija jedinjenja arilpirazola sa makrocikličnim laktonima uključuju, ali bez ograničenja one koji su opisani u SAD patentima br.6,426,333; 6,482,425; 6,962,713 i 6,998,131.
[0158] Makrociklična laktonska jedinjenja su poznata u stanju tehnike i mogu lako da se dobiju komercijalno ili putem tehnika sinteze poznatih u odgovarajućoj struci. Kao referenca može da se navede široko dostupna tehnička i komercijalna literatura. Za avermektine, ivermektin i abamektin, referenca može da bude, na primer, rad "Ivermectin and Abamectin",1989, od M.H.
Fischer and H. Mrozik, William C. Campbell, objavljeno kod Springer Verlag., ili Albers-Schönberg et al. (1981), "Avermectins Structure Determination", J. Am. Chem. Soc., 103, 4216-4221. Za doramektin, može da se konsultuje "Veterinary Parasitology", vol.49, No.1, July 1993, 5-15. Za milbemicine, može da se navede referenca, između ostalog, Davies H.G. et al., 1986, "Avermectins and Milbemycins", Nat. Prod. Rep., 3, 87-121, Mrozik H. et al., 1983, Synthesis of Milbemycins from Avermectins, Tetrahedron Lett., 24, 5333-5336, SAD patent br. 4,134,973 i EP 0677 054.
[0159] Makrociklični laktoni su ili prirodni proizvodi ili njihovi polusintetski derivati. Strukture avermektina i milbemicina su blisko povezane, npr., imaju zajednički složeni 16-člani makrociklični laktonski prsten. Prirodni avermektini su opisani u SAD patentu br. 4,310,519, a jedinjenja 22,23-dihidro avermektina su opisana u SAD patentu br. 4,199,569. Treba pomenuti i SAD patente br. 4,468,390, 5,824,653, EP 0007 812 A1, UK patentnu specifikaciju 1 390 336, EP 0 002 916, i novozelandski patent br. 237 086, između ostalog. Prirodni milbemicini su opisani u SAD patentu br. 3,950,360, kao i u različitim referencama navedenim u "The Merck Index" 12th ed., S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, New Jersey (1996). Latidektin je opisan u "International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN)", WHO Drug Information, vol. 17, no.4, pp. 263- 286, (2003). Polusintetski derivati ovih klasa jedinjenja su dobro poznati u stanju tehnike i opisani su, na primer, u SAD patentima br.
5,077,308, 4,859,657, 4,963,582, 4,855,317, 4,871,719, 4,874,749, 4,427,663, 4,310,519, 4,199,569, 5,055,596, 4,973,711, 4,978,677, 4,920,148 i EP 0667 054.
[0160] U drugom primeru izvođenja prema pronalasku, kompozicije mogu da uključuju klasu akaricida ili insekticida poznatih kao regulatori rasta insekata (IGR). Jedinjenja koja pripadaju ovoj grupi su dobro poznata kompetentnom stručnjaku i predstavljaju širok opseg različitih hemijskih klasa. Sva ova jedinjenja deluju putem interferencije sa razvojem ili rastom insekatskih štetočina. Regulatori rasta insekata su opisani, na primer, u SAD patentima br. 3,748,356, 3,818,047, 4,225,598, 4,798,837, 4,751,225, EP 0 179 022 ili U.K. 2 140 010 kao i u SAD patentu br.6,096,329 i 6,685,954.
[0161] U jednom primeru izvođenja IGR koji može da bude uključen u kompoziciju je jedinjenje koje imitira juvenilni hormon. Primeri mimetika juvenilnog hormona uključuju azadirahtin, diofenolan, fenoksikarb, hidropren, kinopren, metopren, piriproksifen, tetrahidroazadirahtin i 4hloro-2(2-hloro-2-metil-propil)-5-(6-jodo-3-piridilmetoksi) piridazin-3(2H)-on. U naročito poželjnom primeru izvođenja, kompozicije prema pronalasku sadrže metopren ili piriproksifen.
[0162] U drugom primeru izvođenja, kompozicije prema pronalasku mogu da uključuju IGR jedinjenje koje je inhibitor sinteze hitina. Inhibitori sinteze hitina uključuju hlorofluazuron, ciromazin, diflubenzuron, fluazuron, flucikloksuron, flufenoksuron, heksaflumoron, lufenuron, tebufenozid, teflubenzuron, triflumoron, novaluron, 1-(2,6-difluorobenzoil)-3-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenilureu, 1-(2,6-difluoro-benzoil)-3-(2-fluoro-4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoksi)-fenilureu i 1-(2,6-difluorobenzoil)-3-(2-fluoro-4-trifluorometil)fenilureu.
[0163] U još jednom primeru izvođenja prema pronalasku, adulticidni insekticidi i akaricidi mogu takođe da se dodaju kompoziciji prema pronalasku. Oni uključuju piretrine (koji uključuju cinerin I, cinerin II, jasmolin I, jasmolin II, piretrin I, piretrin II i njihove smeše) i piretroide, i karbamate uključujući, ali bez ograničenja, benomil, karbanolat, karbaril, karbofuran, met-tiokarb, metolkarb, promacil, propoksur, aldikarb, butokarboksim, oksamil, tiokarboksim i tiofanoks.
[0164] U nekim primerima izvođenja, kompozicije prema pronalasku mogu da uključuju jedno ili više antinematodnih sredstava uključujući, ali bez ograničenja, aktivna sredstva u klasama jedinjenja benzimidazola, imidazotiazola, tetrahidropirimidina i organofosfata. U nekim primerima izvođenja, benzimidazoli uključujući, ali bez ograničenja, tiabendazol, kambendazol, parbendazol, oksibendazol, mebendazol, flubendazol, fenbendazol, oksfendazol, albendazol, ciklobendazol, febantel, tiofanat i njegov o,o-dimetil analog, mogu da budu uključeni u kompozicije.
[0165] U drugim primerima izvođenja, kompozicije mogu da uključuju imidazotiazolska jedinjenja uključujući, ali bez ograničenja, tetramizol, levamizol i butamizol. U sledećim primerima izvođenja, kompozicije prema pronalasku mogu da uključuju tetrahidropirimidinska aktivna sredstva uključujući, ali bez ograničenja, pirantel, oksantel i morantel. Pogodna organofosfatna aktivna sredstva uključuju, ali bez ograničenja, kumafos, trihlorfon, halokson, naftalofos i dihlorvos, heptenofos, mevinfos, monokrotofos, TEPP i tetrahlorvinfos.
[0166] U drugim primerima izvođenja, kompozicije mogu da uključuju antinematodna jedinjenja fenotiazin i piperazin, kao neutralno jedinjenje ili u obliku različitih soli, dietilkarbamazin, fenole kao što je dizofenol, jedinjenja koja sadrže arsenik kao što je arsenamid, etanolamine kao što je befenijum, tenijum klozilat, i metiridin; cijaninske boje uključujući pirvinijum hlorid, pirvinijum pamoat i ditiazanin jodid; izotiocijanate uključujući bitoskanat, suramin natrijum, ftalofin, i različite prirodne proizvode uključujući, ali bez ograničenja, higromicin B, α-santonin i kainsku kiselinu.
[0167] U drugim primerima izvođenja, kompozicije prema pronalasku mogu da uključuju antitrematodna sredstva. Pogodna antitrematodna sredstva uključuju, ali bez ograničenja, miracile kao što je miracil D i mirazan; prazikvantel, klonazepam i njegov 3-metil derivat, oltipraz, lukanton, hikanton, oksamnikvin, amoskanat, niridazol, nitroksinil, različita bisfenolna jedinjenja poznata u ovoj oblasti uključujući heksahlorofen, bitionol, bitionol sulfoksid i menihlofolan; različita jedinjenja salicilanilida uključujući tribromsalan, oksiklozanid, klioksanid, rafoksanid, brotianid, bromoksanid i klozantel; triklabendazol, diamfenetid, klorsulon, hetolin i emetin.
[0168] Anticestodna jedinjenja mogu takođe pogodno da se koriste u kompozicijama prema pronalasku uključujući, ali bez ograničenja, arekolin u obliku različitih soli, bunamidin, niklozamid, nitroskanat, paromomicin i paromomicin II.
[0169] U sledećim primerima izvođenja, kompozicije prema pronalasku mogu da uključuju druga aktivna sredstva koja su efikasna protiv parazitskih artropoda. Pogodna aktivna sredstva uključuju, ali bez ograničenja, bromociklen, hlordan, DDT, endosulfan, lindan, metoksihlor, toksafen, bromofos, bromofos-etil, karbofenotion, hlorfenvinfos, hlorpirifos, krotoksifos, citioat, diazinon, dihlorention, diemtoat, dioksation, etion, famfur, fenitrotion, fention, fospirat, jodofenfos, malation, naled, fosalon, fosmet, foksim, propetamfos, ronel, stirofos, aletrin, cihalotrin, cipermetrin, deltametrin, fenvalerat, flucitrinat, permetrin, fenotrin, piretrine, resmetrin, benzil benzoat, ugljen-disulfid, krotamiton, diflubenzuron, difenilamin, disulfiram, izobornil tiocijanatoacetat, metopren, monosulfiram, pirenonilbutoksid, rotenon, trifeniltin acetat, trifeniltin hidroksid, DEET, dimetil ftalat, i jedinjenja 1,5a,6,9,9a,9b-heksahidro-4a(4H)-dibenzofurankarboksaldehid (MGK-11), 2-(2-etilheksil)-3a,4,7,7a-tetrahidro-4,7-metano-1H-izoindol-1,3(2H)dion (MGK-264), dipropil-2,5-piridindikarboksilat (MGK-326) i 2-(oktiltio)etanol (MGK-874). U naročito poželjnom primeru izvođenja, kompozicije prema pronalasku će uključivati permetrin u kombinaciji sa antihelmintskim jedinjenjima prema pronalasku.
[0170] Antiparazitsko sredstvo koje može da se kombinuje sa jedinjenjem prema pronalasku za obrazovanje kompozicije može da bude biološki aktivni peptid ili protein uključujući, ali bez ograničenja, depsipeptide, koji deluju na nervno-mišićnom spoju stimulacijom presinaptičkih receptora koji pripadaju familiji receptora sekretina rezultujući u paralizi i smrti parazita. U jednom primeru izvođenja depsipeptida, depsipeptid je emodepsid (videti Willson et al., Parasitology, Jan. 2003, 126(Pt 1):79-86).
[0171] U drugom primeru izvođenja, kompozicije prema pronalasku mogu da sadrže aktivno sredstvo iz klase pesticida neonikotinoida. Neonikotinoidi se vezuju i inhibiraju nikotinske acetilholinske receptore specifične za insekte. U jednom primeru izvođenja, neonikotinoidno insekticidno sredstvo koje može da bude uključeno u kompoziciju prema pronalasku je imidakloprid. Imidakloprid je dobro poznato neonikotinoidno aktivno sredstvo i ključni je aktivni sastojak u topikalnim paraziticidnim proizvodima Advantage®, Advantage® II, K9 Advantix®, i K9 Advantix® II koje prodaje Bayer Animal Health. Sredstva ove klase su opisana, na primer, u SAD patentu br.4,742,060 ili u EP 0892060.
[0172] U drugom primeru izvođenja, kompozicije prema pronalasku mogu da sadrže nitenpiram, drugo aktivno sredstvo neonikotinoidne klase pesticida. Nitenpiram ima hemijsku strukturu prikazanu u nastavku, i aktivni je sastojak u tabletama za oralnu primenu CAPSTAR™ koje prodaje Novartis Animal Health.
[0173] U izvesnim primerima izvođenja, insekticidno sredstvo koje može da se kombinuje sa kompozicijama prema pronalasku je semikarbazon, kao što je metaflumizon.
[0174] U drugom primeru izvođenja prema pronalasku, nodulisporinska kiselina i njeni derivati (klasa poznatih akaricidnih, antihelmintskih, anti-parazitskih i insekticidnih sredstava) mogu da se dodaju kompozicijama prema pronalasku. Ova jedinjenja se koriste za lečenje ili prevenciju infekcije kod ljudi i životinja i opisana su, na primer, u SAD patentu br. 5,399,582, 5,962,499, 6,221,894 i 6,399,786. Kompozicije mogu da uključuju jedno ili više od derivata nodulisporinske kiseline poznatih u stanju tehnike, uključujući sve stereoizomere, kao što su oni opisani u gore navedenim patentima.
[0175] U drugom primeru izvođenja, antihelmintska jedinjenja iz amino-acetonitrilne (AAD) klase jedinjenja kao što je monepantel (ZOLVIX), i slično, mogu da se dodaju kompozicijama prema pronalasku. Ova jedinjenja su opisana, na primer, u WO 2004/024704 i SAD patentu br.
7,084,280; Sager et al., Veterinary Parasitology, 2009, 159, 49-54; Kaminsky et al., Nature vol.
452, 13 March 2008, 176-181. Kompozicije prema pronalasku mogu takođe da uključuju ariloazol-2-il cijanoetilamino jedinjenja kao što su ona opisana u SAD patentu br. 8,088,801 od Soll et al., i tioamidne derivate ovih jedinjenja, kao što je opisano u SAD patentu br.7,964,621.
[0176] Kompozicije prema pronalasku mogu da se kombinuju i sa paraherkvamidnim jedinjenjima i derivatima ovih jedinjenja, uključujući derkvantel (videti Ostlind et al., Research in Veterinary Science, 1990, 48, 260-61; i Ostlind et al., Medical and Veterinary Entomology, 1997, 11, 407-408). Familija paraherkvamidnih jedinjenja je poznata klasa jedinjenja koja uključuje spirodioksepino-indolno jezgro sa aktivnošću protiv određenih parazita (videti Tet. Lett. 1981, 22, 135; J. Antibiotics 1990, 43, 1380, i J. Antibiotics 1991, 44, 492). Osim toga, poznata je i strukturno srodna familija markfortinskih jedinjenja, kao što su markfortini A-C, i koja takođe može da se kombinuje sa formulacijama prema pronalasku (videti J. Chem. Soc.- Chem. Comm.
1980, 601 i Tet. Lett.1981, 22, 1977). Dodatne reference za derivate paraherkvamida mogu da se nađu, na primer, u WO 91/09961, WO 92/22555, WO 97/03988, WO 01/076370, WO 09/004432, SAD patentu 5,703,078 i SAD patentu 5,750,695.
[0177] U drugom naročito poželjnom primeru izvođenja, kompozicije prema pronalasku mogu pogodno da uključuju jedno ili više jedinjenja izoksazolinske klase jedinjenja. Ova aktivna sredstva opisana su u WO 2007/079162, WO 2007/075459 i US 2009/0133319, WO 2007/070606 i US 2009/0143410, WO 2009/003075, WO 2009/002809, WO 2009/024541, US 7,662,972, WO 2008/122375, WO 2010/003877, WO 2010/003923, WO 2009/025983, WO 2008/150393, WO 2008/154528, WO 2009/045999, WO 2009/051956, WO 2009/126668, WO 2009/0259832, WO 2008/109760, US 2009/0156643, US 2010/0144797, US 2010/0137612, US 2011/009438 i WO 2011/075591.
[0178] Gde je pogodno, antihelmintsko, paraziticidno i insekticidno sredstvo mogu takođe da se odaberu iz grupe jedinjenja koja su gore opisana za agrohemijsku upotrebu.
[0179] Uopšteno, dodatno aktivno sredstvo je uključeno u dozi od između oko 0.1 µg i oko 500 mg. U nekim primerima izvođenja, dodatno aktivno sredstvo može da bude prisutno u dozi od oko 1 mg do oko 500 mg, oko 1 mg do oko 300 mg, ili oko 1 mg do oko 100 mg. U drugim primerima izvođenja, dodatno aktivno sredstvo može da bude prisutno u dozi od oko 1 mg do oko 50 mg ili oko 1 mg do oko 20 mg. U drugom primeru izvođenja prema pronalasku, dodatno aktivno sredstvo je uključeno u dozi od oko 1 µg do oko 10 mg.
[0180] U drugom primeru izvođenja prema pronalasku, dodatno aktivno sredstvo je uključeno u dozi od oko 5 µg/kg do oko 50 mg/kg. U drugim primerima izvođenja, dodatno aktivno sredstvo može da bude uključeno u dozi od oko 5 µg/kg do oko 30 mg/kg, oko 5 µg/kg do oko 20 mg/kg ili oko 5 µg/kg do oko 10 mg/kg. U sledećim primerima izvođenja, dodatno aktivno sredstvo može da bude uključeno u dozi od oko 10 µg/kg do oko 1 mg/kg ili oko 50 µg/kg do oko 500 µg/kg težine životinje. U još jednom primeru izvođenja prema pronalasku, dodatno aktivno sredstvo je uključeno u dozi između oko 0.1 mg/kg do oko 10 mg/kg težine životinje. U još jednom primeru izvođenja prema pronalasku, dodatno aktivno sredstvo je uključeno u dozi između oko 0.5 mg/kg do 50 mg/kg.
[0181] Proporcije, po težini, ariloazol-2-il-cijanoetilamino jedinjenja i dodatnog aktivnog sredstva su na primer između oko 5/1 i oko 10000/1. Međutim, stručnjak u odgovarajućoj oblasti će moći da odabere odgovarajući odnos ariloazol-2-il-cijanoetilamino jedinjenja i dodatnog aktivnog sredstva za predviđenog domaćina i njegovu upotrebu.
Postupci za pripremu
[0182] Takođe je opisan i postupak za pravljenje novih antihelmintskih jedinjenja prema pronalasku i referentnih primera. Jedinjenja prema pronalasku i referentni primeri mogu da se pripreme prema postupcima koji su ovde opisani, ili primenom, ili prilagođavanjem poznatih metoda (tj. metoda koje su do sada korišćene ili opisane u hemijskoj literaturi). Na primer, u nekim primerima izvođenja, jedinjenja prema pronalasku i referentni primeri mogu da se pripreme prema metodama opisanim u WO 2009/077527 A1, WO 2010/115688 A1, WO 2010/146083 A1 i EP2468 096 A1, ili prilagođavanjem metoda opisanih u ovim publikacijama.
Lista skraćenica:
[0183]
AIBN azobisizobutironitril
BINAP 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftil
BSA goveđi serum albumin
BOC terc-butoksikarbonil
dba dibenzilidinaceton
CDI 1,1’-karbonildiimidazol
CI hemijska jonizacija
DEGMME dietilen glikol monometil etar
DIAD diizopropilazodikarboksilat
DIEA diizopropiletilamin
DMF N,N-dimetilformamid
DMSO dimetilsulfoksid
DPPA difenilfosforil azid
EDAC·HCl 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) karbodiimid hidrohlorid
ES elektrosprej
EtOAc etil acetat
HATU 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5 b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat
HBSS Hankov izbalansirani rastvor soli
HOBt 1-hidroksibenzotriazol
NBS N-bromosukcinimd
NMM N-metilmorfolin
POM polioksimetilen (formaldehidni polimer)
TBAF terc-butil amonijum fluorid
TBHP terc-butil vodonik peroksid
TFA trifluorosirćetna kiselina
TFAA anhidrid trifluorosirćetne kiseline
THF tetrahidrofuran
Primer 1: Sinteza opšteg intermedijera (kiselina br. 1)
[0184]
Kiselina br.1
Korak 1. Priprema 4-(4-cijano-3-trifluorometil-fenilamino)-cikloheksanola.
[0185]
[0186] Aril fluorid (2 g, 10.6 mmol) je smešten u bocu od 100 ml okruglog dna i mešan u 20 ml acetonitrila na sobnoj temperaturi. Dodat je kalijum karbonat (3.3 g, 23.9 mmol, 2.2 ekv.) i 1,4-trans-amino-cikloheksanol (1.34 g, 11.6 mmol, 1.1 ekv.) i smeša je zagrevana na 90°C preko noći. Smeša je ohlađena do sobne temperature i zatim koncentrovana pod vakuumom. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu upotrebom 20 - 40% etil acetata u petrol etru za eluiranje. Frakcije koje sadrže proizvod su spojene i koncentrovane pod vakuumom da bi se dobio 1 g (33%) željenog anilina u vidu žutog ulja. (ES, m/z): [M+H]<+>285.0;<1>H NMR (300 MHz, DMSO): δ 8.04 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.82 - 6.86 (m, 1H), 4.59 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.39 - 3.49 (m, 2H), 1.78 - 1.94 (m, 4H), 1.18 - 1.32 (m, 4H).
Korak 2. Priprema terc-butil estra [4-(4-cijano-3-trifluorometil-fenilamino)-cikloheksiloksi]- sirćetne kiseline.
[0187]
[0188] U boci okruglog dna od 250 ml pod azotom, rastvor 4-(4-nitro-3-trifluorometilfenilamino)-cikloheksanola (1 g, 3.5 mmol) u 20 ml THF je ohlađen upotrebom spoljašnjeg ledenog kupatila. Zatim je dodat natrijum hidrid (254 mg, 10.6 mmol, 3 ekv.) i smeša je mešana na ∼ 0-5°C tokom 20 minuta pre dodavanja terc-butil-2-bromoacetata (700 mg, 3.6 mmol, 1 ekv.). Rastvor je ostavljen da se zagreje do sobne temperature uz mešanje tokom 2 časa. Reakcija je zatim razblažena upotrebom 50 ml vode. Smeša je zatim ekstrahovana sa 3 x 50 ml etil acetata. Organski slojevi su spojeni, osušeni nad natrijum sulfatom, filtrirani, i koncentrovani pod vakuumom. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu upotrebom 10 - 20% etil acetata u petrol etru za eluiranje. Frakcije koje sadrže proizvod su spojene i koncentrovane pod vakuumom da bi se dobilo 0.5 g (36%) željenog estra u vidu beličastog praška. (ES, m/z):
[M+H]+ 399.0. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.65 - 6.83 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.36 - 3.42 (m, 2H), 2.12 - 2.15 (m, 4H), 1.49 (s, 9H), 1.24 - 1.32 (m, 4H).
Korak 3. Priprema [4-(4-cijano-3-trifluorometil-fenilamino)-cikloheksiloksi]-sirćetne kiseline.
[0189]
[0190] U rastvor terc-butil 2-(4-(4-nitro-3-(trifluorometil)fenilamino)cikloheksiloksi)acetata (150 mg, 0.38 mmol) u dihlorometanu (20 ml) dodata je trifluorosirćetna kiselina (500 mg, 4.4 mmol, 2.6 ekv.). Rezultujući rastvor je mešan 2 časa na sobnoj temperaturi i zatim koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u vodi (10 ml) a zatim ekstrahovan n-butanolom (2 x 50 ml). Organski slojevi su spojeni, osušeni nad natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu upotrebom 3% metanola u dihlorometanu za eluiranje. Frakcije koje sadrže proizvod su spojene i koncentrovane pod vakuumom da bi se dobilo 41.7 mg (32%) 2-(4-(4-cijano-3-(trifluorometil)fenilamino)cikloheksiloksi)sirćetne kiseline kao svetlo žuto ulje. (ES, m/z):
[M+H]+ 343.1; 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.79 - 6.83 (dd, J = 2.1 Hz, 8.7 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.35 - 3.51 (m, 2H), 2.04 - 2.20 (m, 4H), 1.24 - 1.53 (m, 4H).
Primer 2: Sinteza opšteg intermedijera (kiselina br. 2)
[0191]
Kiselina br.2
Korak 1. Priprema 4-(4-nitro-3-trifluorometil-fenilamino)-cikloheksanola.
[0192]
[0193] Aril fluorid (500 mg, 2.4 mmol) je stavljen u bocu okruglog dna od 100 ml i mešan u 10 ml DMSO na sobnoj temperaturi. Kalijum karbonat (661 mg, 4.75 mmol, 2 ekv.) i 1,4-transamino-cikloheksanol (413 mg, 3.59 mmol, 1.5 ekv.) su dodati i smeša je zatim zagrevana na 90°C preko noći. Smeša je ohlađena do sobne temperature i zatim raspodeljena između vode i etil acetata (3 x 80 ml). Organski slojevi su spojeni, oprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušeni nad natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom da bi se dobilo 400 mg (55%) željenog anilina u vidu žute čvrste supstance. Na obe skale, od 10 g i 50 g, slični reakcioni uslovi (upotrebom acetonitrila kao rastvarača) dali su prinos od 76% željenog proizvoda.
Korak 2. Priprema terc-butil estra [4-(4-nitro-3-trifluorometil-fenilamino)-cikloheksiloksi]-sirćetne kiseline.
[0194]
[0195] U boci okruglog dna od 250 ml pod azotom, rastvor 4-(4-nitro-3-trifluorometilfenilamino)-cikloheksanola (10 g, 33 mmol) u 150 ml THF je ohlađen upotrebom spoljašnjeg vodenog kupatila. Natrijum hidrid (3.65 g, 152 mmol, 3 ekv.) je zatim dodat i smeša je mešana na ∼ 0°C u toku 30 minuta pre dodavanja terc-butil-2-bromoacetata (9.6 g, 49.2 mmol, 1.5 ekv.). Rastvor je ostavljen da se zagreje do sobne temperature uz mešanje preko noći. Reakcija je zatim razblažena upotrebom 500 ml ledene vode. Smeša je zatim ekstrahovana sa 3 x 200 ml etil acetata. Organski slojevi su spojeni, osušeni nad natrijum sulfatom, filtrirani, i koncentrovani pod vakuumom. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu upotrebom 10% etil acetata u petrol etru za eluiranje. Frakcije koje sadrže proizvod su spojene i koncentrovane pod vakuumom da bi se dobilo 5 g (36%) željenog estra kao žuto ulje. Ponavljanjem ove reakcije u većem obimu dobijeno je 51% željenog proizvoda.
Korak 3. Priprema [4-(4-nitro-3-trifluorometil-fenilamino)-cikloheksiloksi]-sirćetne kiseline.
[0196]
[0197] U rastvor terc-butil 2-(4-(4-nitro-3-(trifluorometil)fenilamino)cikloheksiloksi)acetata (1 g, 2.39 mmol) u dihlorometanu (30 ml) dodata je trifluorosirćetna kiselina (5 ml). Rezultujući rastvor je mešan 2 časa na sobnoj temperaturi, a zatim koncentrovan pod vakuumom. Rezultujući rastvor je razblažen dihlorometanom (200 ml), opran vodom (100 ml), osušen nad anhidrovanim natrijum sulfatom, filtriran, a zatim koncentrovan pod vakuumom da bi se dobilo 800 mg (92%) 2-(4-(4-nitro-3-(trifluorometil)fenilamino)cikloheksiloksi)sirćetne kiseline kao žuto ulje.<1>H NMR (300 MHz, DMSO): δ 12.5 (široki s, 1H), 8.07 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.87 (dd, J= 2.4 Hz, 9.3 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.32 - 3.46 (m, 2H), 1.91 - 2.03 (m, 4H), 1.17 - 1.41 (m, 4H).
Primer 3: Sinteza opšteg intermedijera (amin br. 1)
[0198]
Korak 1. Priprema terc-butil 4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino]piperidin-1-karboksilata.
[0199]
[0200] U rastvor 4-fluoro-1-nitro-2-(trifluorometil)benzena (5 g, 24 mmol) u DMSO (50 ml) dodat je terc-butil 4-aminopiperidin-1-karboksilat (4.78 g, 23.9 mmol, 1 ekv.) i kalijum karbonat (9.9 g, 72 mmol, 3 ekv.). Rezultujuća smeša je mešana uz zagrevanje preko noći na 100°C (uljano kupatilo) a zatim razblažena vodom (300 ml). Čvrsti materijal je sakupljen filtracijom da bi se dobio terc-butil 4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino]piperidin-1-karboksilat u vidu žutog praška (8 g, 86%);(ES, m/z): [M+H]<+>390.0;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.06 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 2.4, 9.3 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 3.68 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.54 (s, 0.6H), 1.89 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.28 (m, 2H).
Korak 2. Priprema N-[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]piperidin-4-amina (amin br. 1).
[0201]
[0202] U rastvor terc-butil 4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino]piperidin-1-karboksilata (1 g, 2.6 mmol) u dihlorometanu (10 mL) dodata je trifluorosirćetna kiselina (3 ml). Rastvor je mešan 2 časa na sobnoj temperaturi, a zatim koncentrovan pod vakuumom. Sirovi materijal je razblažen vodom (50 ml), pH je podešen do 9 dodatkom natrijum bikarbonata (zasićeni vodeni rastvor), i smeša je ekstrahovana dihlorometanom (3 x 100 ml). Organski slojevi su spojeni i osušeni nad anhidrovanim natrijum sulfatom, filtrirani, i koncentrovani pod vakuumom da bi se dobio N-[4-nitro-3-(trifluorometil) fenil]piperidin-4-amin u vidu žutog praška (800 mg, sirovi proizvod); (ES, m/z): [M+H]+ 290.1; 1H NMR (300 MHz, DMSOd6): δ 8.08 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.20 - 7.80 (br s), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.22 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 2.91 (dd, J = 10.5, 11.4 Hz, 2H), 1.99 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.52 (m, 2H).
Primer 4: Sinteza opšteg intermedijera (amin br. 2)
[0203]
Korak 1. Priprema terc-butil 4-[[4-cijano-3-trifluorometil)fenil]amino]piperidin-1-karboksilata.
[0204]
[0205] U rastvor 4-fluoro-2-(trifluorometil)benzonitrila (5 g, 26 mmol,) u DMSO (50 ml) dodat je terc-butil 4-aminopiperidin-1-karboksilat (5.3 g, 26.5 mmol, 1 ekv.) i kalijum karbonat (7.3 g, 52.8 mmol, 2 ekv.). Rezultujući rastvor je mešan uz zagrevanje preko noći na 100°C (uljano kupatilo). Rezultujući rastvor je razblažen etil acetatom (300 ml) i opran natrijum hloridom (zas., 300 ml). Organski sloj je osušen nad anhidrovanim natrijum sulfatom, filtriran i koncentrovan pod vakuumom do dobijanja ostatka, koji je nanet na kolonu silika gela i eluiran etil acetatom da bi se dobio terc-butil 4-[[4-cijano-3-(trifluorometil)fenil]amino]piperidin-1-karboksilat kao beli prašak (5 g, 51%). (ES, m/z): [M+H]<+>370.1.
Korak 2. Priprema N-[4-cijano-3-(trifluorometil)fenil]piperidin-4-amina (amin br. 2).
[0206]
[0207] U rastvor terc-butil 4-[[4-cijano-3-(trifluorometil)fenil]amino]piperidin-1-karboksilata (150 mg, 0.41 mmol) u dihlorometanu (4 mL) dodata je trifluorosirćetna kiselina (1 ml). Rastvor je mešan 2 časa na sobnoj temperaturi, a zatim koncentrovan pod vakuumom. Sirovi materijal je razblažen sa 100 ml EtOAc i opran natrijum bikarbonatom (zasićeni vodeni rastvor), a zatim zasićenim slanim rastvorom. Organski sloj je osušen nad anhidrovanim natrijum sulfatom, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Sirova čvrsta supstanca je ponovo kristalizovana iz EtOAc/PE da bi se dobio N-[4-cijano-3-(trifluorometil)fenil]piperidin-4-amin u vidu žutog praška (93.1 mg, 85% prinosa); (ES, m/z): [M+H]+ 270.1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H), 3.42 (m, 1H), 2.94 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 1.82 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 1.27 (m, 2H).
Primer 5: Priprema jedinjenja 014
[0208]
Jedinjenje 014
Korak 1. Priprema 1-naftalen-2-il-piperazin hidrohlorida.
[0209]
[0210] Rastvor naftalen-2-amina (2 g, 14 mmol) i bis(2-hloroetil)amin hidrohlorida (2.51 g, 14.1 mmol, 1 ekv.) u dietilen glikol monoetil etru (3 mL) je mešan preko noći na 149°C (uljano kupatilo). Rezultujući rastvor je razblažen metanolom (2 ml). Sirovi proizvod je ponovo kristalizovan iz dietil etra da bi se dobio 1-(naftalen-2-il)piperazin hidrohlorid kao žuta čvrsta supstanca (2 g, 58%). (ES, m/z): [M+H]+ 213.0
Korak 2. Priprema 1-(4-(naftalen-2-il)piperazin-1-il)-2-(4-(4-nitro-3-(trifluorometil) fenil amino)cikloheksiloksi) etanona (br. 14).
[0211]
[0212] U rastvor 1-(naftalen-2-il)piperazin hidrohlorida (100 mg, 0.40 mmol) u dihlorometanu (20 ml) dodata je 2-(4-(4-nitro-3-trifluorometil)fenilamino)cikloheksiloksi)sirćetna kiselina (145 mg, 0.40 mmol, 1 ekv.), HATU (153 mg, 0.40 mmol, 1 ekv.), diizopropiletilamin (104 mg, 0.80 mmol, 2 ekv.). Rezultujući rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi i razblažen dihlorometanom (150 ml) i opran vodom (100 ml), osušen nad anhidrovanim natrijum sulfatom, filtriran i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio ostatak, koji je nanet na kolonu silika gela sa 0.5% metanola u dihlorometanu da bi se dobio sirovi proizvod (50 mg), koji je prečišćen metodom preparativne fleš-HPLC da bi se dobila so 1-[4-(naftalen-2-il)piperazin-1-il]-2-[(4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino]cikloheksil)oksi]etan-1-on trifluorosirćetne kiseline kao žuta čvrsta supstanca (39.4 mg, 15%). (ES, m/z): [M+H]<+>557;<1>H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.000 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.70 - 7.80 (m, 3H), 7.30 - 7.45 (m, 4H), 6.97 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.75 - 6.79 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.75 - 3.88 (m, 4H), 3.40 - 3.52 (m, 2H), 3.32 - 3.40 (m, 4H), 2.08 - 2.22 (m, 4H), 1.42 - 1.58 (m, 2H), 1.27 - 1.42 (m, 2H).
Primer 6: Priprema jedinjenja 17:
[0213]
Jedinjenje 17
Korak 1. Priprema 1-(6-fluoronaftalen-2-il)piperazina.
[0214]
[0215] U rastvor 2-bromo-6-fluoronaftalena (1 g, 4.44 mmol) u 30 ml toluena dodat je natrijum terc-butoksid (0.854 g, 8.89 mmol, 2.0 ekv.), piperazin (0.764 g, 8.87 mmol, 2.0 ekv.), BINAP (28 mg, 0.045 mmol, 1 mol%) i Pd2(dba)3·CHCl3(92 mg, 0.089 mmol, 2 mol%) na 70°C u uljanom kupatilu pod inertnom atmosferom azota. Rezultujući rastvor je mešan preko noći, a zatim koncentrovan pod vakuumom. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu upotrebom 10 - 20% metanola u dihlorometanu za eluiranje. Frakcije koje sadrže proizvod su spojene i koncentrovane pod vakuumom da bi se dobio 1-(6-fluoronaftalen-2-il)piperazin kao svetlo žuta čvrsta supstanca (0.75 g, 73%). (ES, m/z): [M+H]<+>231.1;<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.67 - 7.73 (m, 2H), 7.29 - 7.38 (m, 2H), 7.18 - 7.23 (m, 1H), 7.14 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.24 (dd, J = 3.6, 3.9 Hz, 4H), 3.12 (dd, J = 3.6, 3.9 Hz, 4H).
Korak 2. Priprema 1-[4-(6-fluoronaftalen-2-il)piperazin-1-il]-2-[(4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino] cikl-oheksil)oksi]etan-1-ona (br. 17).
[0216]
[0217] U rastvor 2-[(4-[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]aminocikloheksil)-oksi]sirćetne kiseline (173 mg, 0.48 mmol, 1 ekv.) u dihlorometanu (50 ml) dodat je DIEA (61.8 mg, 0.48 mmol, 1 ekv.), HATU (182 mg, 0.48 mmol, 1 ekv.) i 1-(6-fluoronaftalen-2-il)piperazin (110 mg, 0.48 mmol, 1 ekv.) na sobnoj temperaturi pod inertnom atmosferom azota. Rezultujući rastvor je mešan preko noći. Reakcija je zatim ugašena dodatkom vode (100 ml) i ekstrahovana dihlorometanom (3 x 50 ml) i organski slojevi su spojeni, a zatim osušeni nad anhidrovanim natrijum sulfatom. Čvrsti ostatak je otfiltriran. Rezultujuća smeša je koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio ostatak, koji je nanet na kolonu silika gela i eluiran 2% metanolom u dihlorometanu. Frakcije koje sadrže proizvod su spojene i koncentrovane pod vakuumom da bi se dobio 1-[4-(6-fluoronaftalen-2-il)piperazin-1-il]-2-[(4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino] cikloheksil)oksi]etan-1-on kao žuta čvrsta supstanca (31.1 mg, 11%); (ES, m/z): [M-H]- 573.2; 1H NMR (300 MHz, DMSO/D2O): δ 8.05 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.77 - 7.82 (m, 2H), 7.53 - 7.56 (dd, J = 1.8, 7.5 Hz, 1H), 7.43 - 7.46 (dd, J = 1.5, 6.9 Hz, 1H), 7.28 - 7.33 (m, 1H), 7.25 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.83 - 6.86 (dd, J = 1.8, 6.9 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.63 (široki s, 4H), 3.37 - 3.52 (m, 2H), 3.21 - 3.26 (m, 4H), 1.94 - 2.05 (m, 4H), 1.34 - 1.39 (m, 2H), 1.23 - 1.29 (m, 2H).
Primer 7: Priprema jedinjenja 088
[0218]
Jedinjenje 088
Korak 1. Priprema 2-((1R,4R)-4-(4-nitro-3-(trifluorometil)fenilamino)cikloheksiloksi)-1-(4-(kvinolin-2-il)piperazin-1-il)etanona (br. 88).
[0219]
[0220] U rastvor 2-(piperazin-1-il)kvinolina (150 mg, 0.70 mmol) u dihlorometanu (30 ml) dodata je 2-[(4-[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]aminocikloheksil)oksi]sirćetna kiselina (300 mg, 0.83 mmol, 1.2 ekv.), EDAC·HCl (201 mg, 1.05 mmol, 1.5 ekv.), HOBt (142.6 mg, 1.06 mmol, 1.5 ekv.) i trietilamin (213 mg, 2.10 mmol, 3 ekv.). Rezultujući rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi, ugašen dodatkom vode (50 ml), a zatim ekstrahovan dihlorometanom (3 x 50 ml). Organski slojevi su spojeni, osušeni nad anhidrovanim natrijum sulfatom, filtrirani, a zatim koncentrovani pod vakuumom da bi se dobio ostatak. Sirovi materijal je prečišćen metodom preparativne TLC upotrebom 5% metanola u dihlorometanu za eluiranje. Frakcije koje sadrže proizvod su spojene, a zatim koncentrovane pod vakuumom da bi se dobilo 229 mg (58%) 2-[(4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino]cikloheksil)oksi]-1-[4-(kvinolin-2-il)piperazin-1-il]etan-1-ona kao žuta čvrsta supstanca. (ES, m/z): [M+H]<+>558.40;<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.94 8.03 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.55 - 7.65 (m, 2H), 7.28 - 7.30 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.61 - 6.65 (m, 1H), 4.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.74 - 3.96 (m, 8H), 3.34 - 3.51 (m, 2H), 2.14 - 2.17 (m, 4H), 1.50 - 1.60 (m, 2H), 1.36 - 1.47 (m, 2H).
Primer 8: Priprema jedinjenja 097:
[0221]
Jedinjenje 097
Korak 1. Priprema cinamoil-hlorida.
[0222]
[0223] Cinaminska kiselina (25 g, 168.74 mmol) je obrađivana sa SOCl2(150 ml) u toku 2 časa na 70°C u boci okruglog dna. Isparljive supstance su uklonjene destilovanjem pod vakuumom da bi se dobio cinamoil-hlorid kao žuto ulje (25.2 g, sirovi proizvod), koji je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
Korak 2. Priprema N-(4-fluorofenil)cinamamida.
[0224]
[0225] U boci okruglog dna, rastvor sirovog cinamoil-hlorida (25.2 g) u dihlorometanu (50 ml) dodat je uz mešanje u smešu piridina (14.4 g, 182 mmol) i 4-dimetilaminopiridina (1.44 g, 11.8 mmol) u dihlorometanu (100 ml) na 0°C i mešan 15 minuta pre dodavanja rastvora 4-fluoroanilina (13.2 g, 118.79 mmol) u dihlorometanu (50 ml) tokom 20 min. Posle mešanja tokom 3 h na sobnoj temperaturi, smeša je ugašena vodom (500 ml) i ekstrahovana dihlorometanom (3 x 150 ml). Organski slojevi su spojeni, osušeni nad anhidrovanim magnezijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom da bi se dobio ostatak. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu upotrebom 1- 5% etil acetata u petroleumu za eluiranje. Frakcije koje sadrže proizvod su spojene da bi se dobio N-(4-fluorofenil)cinamamid kao svetlo žuta čvrsta supstanca (17.8 g, 61%); (ES, m/z): [M+H]<+>242;<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.28 (s, 1H), 7.70 - 7.75 (m, 5H), 7.39 - 7.65 (m, 3H), 7.15 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 15.6 Hz, 1H).
Korak 3. Priprema 6-fluoro-1,2-dihidrokvinolin-2-ona.
[0226]
[0227] Fina smeša N-(4-fluorofenil)cinamamida (10 g, 42 mmol) i aluminijum trihlorida (16.4 g, 123 mmol, 3 ekv.) brzo je zagrevana do topljenja, a zatim zagrevana na 100°C tokom 3 h. Posle hlađenja do sobne temperature, dodata je ledena voda i rezultujući talog je opran vodom (300 ml), a zatim 5% vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (3 x 100 ml) da bi se dobio 6-fluoro-1,2-dihidrokvinolin-2-on kao braon čvrsta supstanca (7.8 g, 88%) koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja; (ES, m/z): [M+H]<+>164;<1>H NMR (300 MHz, DMSO): δ 11.82 (široki s, 1H), 7.86 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.29 - 7.40 (m, 2H), 6.54 (d, J = 9.4 Hz, 1H).
Korak 4. Priprema 2-hloro-6-fluorokvinolina.
[0228]
[0229] 6-Fluoro-1,2-dihidrokvinolin-2-on (7.8 g, 47.8 mmol) je suspendovan u oksihloridu fosfora (72.2 g, 470.9 mmol) i mešan 4 časa na 100°C u uljanom kupatilu. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom za uklanjanje viška oksihlorida fosfora, a zatim je dodata ledena voda (200 ml). Formirani talog je opran vodom (2 x 80 ml) i osušen da bi se dobio 2-hloro-6-fluorokvinolin kao beličasta čvrsta supstanca (6.8 g, 78%); (ES, m/z): [M+H]<+>182;<1>H NMR (300 MHz, DMSO): δ 8.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 5.4 Hz, 9.3 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 3.0 Hz, 9.3 Hz, 1H), 7.72 - 7.78 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
Korak 5. Priprema 6-fluoro-2-(piperazin-1-il)kvinolina.
[0230]
[0231] U rastvor 2-hloro-6-fluorokvinolina (6.8 g, 37.4 mmol) u N,N-dimetilformamidu (200 ml) u boci okruglog dna dodat je kalijum karbonat (10.4 g, 75.2 mmol) i piperazin (19.2 g, 222.9 mmol) na sobnoj temperaturi. Posle zagrevanja sadržaja do 130°C tokom 5 časova, reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom do minimalne zapremine, a zatim ugašena vodom (300 ml) i ekstrahovana dihlorometanom (3 x 200 ml). Kombinovani organski slojevi su oprani zasićenim slanim rastvorom (100 ml), osušeni nad anhidrovanim natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu upotrebom 1 - 2.5% metanola u dihlorometanu za eluiranje. Frakcije koje sadrže proizvod su spojene i koncentrovane da bi se dobio 6-fluoro-2-(piperazin-1-il)kvinolin kao braon čvrsta supstanca (4.5 g, 52%); (ES, m/z): [M+H]+ 232; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.86 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.62 - 7.72 (m, 1H), 7.32 - 7.36 (m, 1H), 7.24 - 7.29 (m, 1H), 7.01 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.73 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.05 (t, J = 5.1 Hz, 4H).
Korak 6. Priprema 1-[4-(6-fluorokvinolin-2-il)piperazin-1-il]-2-[(4-[[4-nitro-3-(trifluorometil) fenil]amino] cikloheksil)oksi]etan-1-ona (br. 97).
[0232]
[0233] U rastvor 2-[(4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino]cikloheksil) oksi]sirćetne kiseline (100 mg, 0.28 mmol) u dihlorometanu (20 ml) dodat je EDAC·HCl (79.1 mg, 0.41 mmol), HOBt (55.9 mg, 0.41 mmol), trietilamin (83.7 mg, 0.83 mmol) i 6-fluoro-2-(piperazin-1-il)kvinolin (70.2 mg, 0.30 mmol) na sobnoj temperaturi. Posle mešanja preko noći, reakciona smeša je razblažena dihlorometanom (100 ml) i oprana vodom (2 x 100 ml), osušena nad anhidrovanim magnezijum sulfatom, filtrirana i koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio ostatak, koji je prečišćen na koloni silika gela sa 2% metanolom u dihlorometanu da bi se dobio 1-[4-(6-fluorokvinolin-2-il)piperazin-1-il]-2-[(4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino]cikloheksil)oksi] etan-1-on kao žuta čvrsta supstanca (80 mg, 48%); (ES, m/z): [M+H]<+>576.20;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.94 - 7.99 (m, 1H), 7.72 - 7.78 (m, 1H), 7.31 - 7.37 (m, 2H), 7.02 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.64 (dd, J = 2.4 Hz, 9.2 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.75 - 3.81 (m, 7H), 3.41 - 3.49 (m, 2H), 2.17 - 2.19 (m, 4H), 1.50 - 1.58 (m, 2H), 1.28 - 1.36 (m, 3H).
Primer 9: Priprema jedinjenja 90:
[0234]
Jedinjenje 090
Korak 1. Priprema terc-butil 4-(6-hlorokvinolin-2-il)piperazin-1-karboksilata.
[0235]
[0236] U rastvor 2,6-dihlorokvinolina (1.5 g, 7.6 mmol) u DMF (50 ml) dodat je terc-butil piperazin-1- karboksilat (7.1 g, 38.1 mmol, 5 ekv.), i kalijum karbonat (2.1 g, 15.1 mmol, 2 ekv.). Smeša je mešana 4 časa na 140°C, a zatim ugašena dodatkom vode (300 ml) i nakon toga ekstrahovana etil acetatom (3 x 100 ml). Organski slojevi su spojeni, oprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (3 x 300 ml), osušeni nad anhidrovanim natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom da bi se dobio ostatak. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu upotrebom 1 - 10% etil acetata u petrol etru za eluiranje. Frakcije koje sadrže proizvod su spojene i koncentrovane pod vakuumom da bi se dobio terc-butil 4-(6-hlorokvinolin-2-il)piperazin-1-karboksilat kao svetlo žuta čvrsta supstanca (1.6 g, 61%). (ES, m/z): [M+H]+ 348; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 8.03 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.50 - 7.58 (m, 2H), 7.29 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.68 - 3.71 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.43 - 3.47 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 1.43 (s, 9H).
Korak 2. Priprema N-(2-aminoetil)-6-hloro-N-(2-hloroetil)kvinolin-2-amina.
[0237]
[0238] HCl (gas) je prenet u rastvor terc-butil 4-(6-hloro kvinolin-2-il)piperazin-1-karboksilata (1.6 g, 4.6 mmol) u metanolu (40 ml) na sobnoj temperaturi uz mešanje tokom 1 časa, a zatim je rastvor koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio N-(2-aminoetil)-6-hloro-N-(2-hloroetil)kvinolin-2-amin kao bela čvrsta supstanca (1.1 g, 84%). (ES, m/z): [M+H]<+>248
Korak 3. Priprema 1-[4-(6-hlorokvinolin-2-il)piperazin-1-il]-2-[(4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino] cikloheksil)oksi]etan-1-ona (br. 90).
[0239]
[0240] U rastvor 2-[(4-[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]aminocikloheksil)oksi]sirćetne kiseline (100 mg, 0.28 mmol) u dihlorometanu (20 ml) dodat je EDAC·HCl (79.4 mg, 0.41 mmol, 1.5 ekv.), HOBt (56 mg, 0.41 mmol, 1.5 ekv.), trietilamin (111.6 mg, 1.10 mmol, 4 ekv.), i N-(2-aminoetil)-6-hloro-N-(2-hloroetil)kvinolin-2-amin (93.8 mg, 0.33 mmol, 1.2 ekv.). Rezultujući rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi, a zatim ugašen dodatkom vode (50 ml), ekstrahovan dihlorometanom (3 x 30 ml). Organski slojevi su spojeni, osušeni nad anhidrovanim natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom da bi se dobio ostatak. Sirovi materijal je prečišćen metodom preparativne TLC upotrebom 4% metanola u dihlorometanu za eluiranje. Frakcije koje sadrže proizvod su spojene i koncentrovane pod vakuumom da bi se dobio 1-[4-(6-hlorokvinolin-2-il)piperazin-1-il]-2-[(4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino] cikloheksil) oksi]etan-1-on kao žuta čvrsta supstanca (69.8 mg, 42%). (ES, m/z): [M+H]<+>592.35; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.61 - 6.65 (m, 1H), 4.45 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.75 - 3.78 (m, 7H), 3.37 - 3.50 (m, 2H), 2.14 (d, J = 10.5 Hz, 4H), 1.44 - 1.51 (m, 2H), 1.24 - 1.35 (m, 2H).
Primer 10: Priprema jedinjenja 89:
[0241]
Jedinjenje 89
Korak 1. Priprema 3,3-dietoksipropanoinske kiseline.
[0242]
[0243] U rastvor etil 3,3-dietoksipropanoata (20 g, 105 mmol) u vodi (80 ml) dodat je natrijum hidroksid (5 g, 125 mmol, 1.2 ekv.). Rezultujući rastvor je mešan 1 čas na 110°C u uljanom kupatilu, a zatim je pH podešen do 5 vodenim rastvorom hlorovodonika (3N). Sirovi proizvod je zatim ekstrahovan tetrahidrofuranom (3 x 80 ml) i organski slojevi su spojeni, osušeni nad anhidrovanim natrijum sulfatom, i filtrirani pre koncentrovanja pod vakuumom. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu upotrebom 3 - 50% etil acetata u petrol etru za eluiranje. Frakcije koje sadrže proizvod su spojene i koncentrovane pod vakuumom da bi se dobila 3,3-dietoksipropanoinska kiselina kao svetlo žuto ulje (12 g, 70%);<1>H NMR (300 MHz, DMSO): δ 4.80 - 4.82 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.41 - 3.61 (m, 4H), 2.49 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.06 - 1.24 (m, 6H).
Korak 2. Priprema (2E)-3-etoksiprop-2-enoil hlorida.
[0244]
[0245] 3,3-Dietoksipropanoinska kiselina (5 g, 30.83 mmol) je dodata u tionil hlorid (20 ml) uz mešanje na 0°C, a zatim zagrevana do 80°C tokom 1 časa (uljano kupatilo). Rezultujuća smeša je zatim koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio (2E)-3-etoksiprop-2-enoil hlorid kao tamno crveno ulje (4 g, sirovi proizvod).
Korak 3. Priprema (2E)-3-etoksi-N-(4-metilfenil)prop-2-enamida.
[0246]
[0247] U rastvor 4-(trifluorometil)anilina (2.56 g, 15.9 mmol) u dihlorometanu (40 ml) dodat je piridin (3.77 g, 47.7 mmol). Rastvor je ohlađen do 0°C pre nego što je u kapima dodat rastvor 3,3-dietoksipropanoil hlorida (4 g, sirovi) u dihlorometanu (10 ml) uz mešanje. Rezultujući rastvor je mešan 4 časa na 20°C, a zatim opran vodom (200 ml). Rezultujuća smeša je ekstrahovana dihlorometanom (3 x 80 ml) i organski slojevi su spojeni i koncentrovani pod vakuumom. Sirovi ostatak je prečišćen metodom preparativne TLC sa 1 - 20% etil acetata u petrol etru za eluiranje. Frakcije koje sadrže proizvod su spojene i koncentrovane pod vakuumom da bi se dobio (2E)-3-etoksi-N-(4-trifluorometilfenil)prop-2-enamid kao žuta čvrsta supstanca (4.0 g). (ES, m/z): [M+H]+ 260; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 10.10 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.50 - 7.56 (m, 1H), 5.52 (d, J = 12.4 Hz , 1H), 3.90 - 4.01 (m, 2H), 1.15 - 1.30 (m, 3H).
Korak 4. Priprema 6-(trifluorometil)-1,2-dihidrokvinolin-2-ona.
[0248]
[0249] (2E)-3-Etoksi-N-(4-trifluorometilfenil)prop-2-enamid (3.44 g, 16.8 mmol) je dodat u nekoliko porcija u sumpornu kiselinu (20 ml) na 0°C, a zatim mešan 2 časa na 0°C. Rezultujuća smeša je ugašena ledenom vodom (100 ml). Proizvod je staložen iz vode i sakupljen filtracijom da bi se dobilo 6-(trifluorometil)-1,2-dihidrokvinolin-2-on kao žuta čvrsta supstanca (2.0 g, 56%). (ES, m/z): [M+H]+ 214. 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 8.14 (s, 1H), 8.03 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.80 - 7.83 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.61 - 6.65 (t, J = 9.6 Hz, 1H).
Korak 5. Priprema 2-hloro-6-(trifluorometil)kvinolina.
[0250]
[0251] 6-(Trifluorometil)-1,2-dihidrokvinolin-2-on (1.0 g, 4.7 mmol) je rastvoren u POCl3(15 ml) i mešan 2 časa na 110°C (uljano kupatilo). Rezultujuća smeša je rastvorena u ledenoj vodi (100 ml) i pH je podešen do 8 vodenim rastvorom Na2CO3(3N). Sirovi proizvod je zatim ekstrahovan dihlorometanom (3 x 80 ml) i organski slojevi su spojeni, osušeni nad anhidrovanim magnezijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom da bi se dobio 2-hloro-6-(trifluorometil)kvinolin kao tamno crvena čvrsta supstanca (944 mg, 87%). (ES, m/z): [M+H]<+>232. 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 8.59 - 8.66 (m, 2H), 8.01 - 8.17 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
Korak 6. Priprema 2-(piperazin-1-il)-6-(trifluorometil)kvinolina.
[0252]
[0253] U rastvor 2-metil-6-(trifluorometil)kvinolina (1.5 g, 7.10 mmol) u N,N-dimetilformamidu (50 ml) dodat je piperazin (2.8 g, 32.51 mmol) i kalijum karbonat (1.8 g, 12.93 mmol). Rezultujući rastvor je mešan 3 časa na 140°C, a zatim ugašen dodatkom vode (200 ml). Sirovi proizvod je ekstrahovan etil acetatom (3 x 100 ml) i organski slojevi su spojeni. Rezultujuća smeša je oprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (3 x 100 ml), osušena nad anhidrovanim natrijum sulfatom, filtrirana, a zatim koncentrovana pod vakuumom. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu upotrebom 1 - 5% metanola u dihlorometanu za eluiranje. Frakcije koje sadrže proizvod su spojene i koncentrovane da bi se dobio 2-(piperazin-1-il)-6-(trifluorometil)kvinolin kao braon čvrsta supstanca (1.3 g, 65%). (ES, m/z): [M+H]<+>282;<1>H NMR (300 MHz, DMSO): δ 8.17 - 8.23 (t, J = 9.3, 2H), 7.66 - 7.77 (m, 2H), 7.63 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.78 - 3.81 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.92 - 2.96 (t, J = 4.5 Hz, 4H).
Korak 7. Priprema 2-[(4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino]cikloheksil)oksi]-1-[4-[6-trifluoro-metil) kvinolin-2-il]piperazin-1-il]etan-1-ona (br. 89).
[0254]
[0255] U rastvor 2-[(4-[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]aminocikloheksil)oksi]sirćetne kiseline (100 mg, 0.28 mmol) u dihlorometanu (20 ml) dodat je 2-(piperazin-1-il)-6-(trifluorometil)kvinolin (93.1 mg, 0.33 mmol, 1.2 ekv.), EDAC·HCl (79 mg, 0.41 mmol, 1.5 ekv.), HOBt (56 mg, 0.41 mmol, 1.5 ekv.), Et3N (84 mg, 0.83 mmol, 3 ekv.). Rezultujući rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi, a zatim ugašen dodatkom vode (50 ml), ekstrahovan dihlorometanom (3 x 30 ml) i organski slojevi su spojeni i osušeni nad anhidrovanim natrijum sulfatom. Organski rastvor je filtriran, a zatim koncentrovan pod vakuumom. Sirovi materijal je prečišćen metodom preparativne TLC upotrebom 4% metanola u dihlorometanu za eluiranje. Koncentrovanje frakcija koje sadrže proizvod dalo je 2-[(4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino]cikloheksil)oksi]-1-[4-[6-(trifluorometil)kvinolin-2-l]piperazin-1-il]etan-1-on kao žutu čvrstu supstancu (77 mg, 45%). (ES, m/z): [M+H]<+>626.40.<1>H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.13 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.02 -8.05 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 7.42 - 7.79 (m, 2H), 7.29 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.78 - 6.81 (dd, J= 2.4, 9.2 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.88 - 3.94 (m, 4H), 3.72 - 3.78 (m, 4H), 3.45 - 3.50 (m, 2H), 2.10 - 2.20 (m, 4H), 1.34 -1.54 (m, 4H).
Primer 11: Priprema jedinjenja 98:
[0256]
Jedinjenje 98
Korak 1. Priprema 4-metil-2-(piperazin-1-il)kvinolina.
[0257]
[0258] U rastvor 2-hloro-4-metilkvinolina (2 g, 11 mmol) u N,N-dimetilformamidu (40 ml) dodat je piperazin (4.86 g, 56.4 mmol, 5 ekv.) i kalijum karbonat (2.34 g, 16.8 mmol, 1.5 ekv.). Smeša je mešana preko noći na 140°C, ugašena dodatkom vode (200 ml), i ekstrahovana etil acetatom (3 x 100 ml). Organski slojevi su spojeni i oprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (200 ml). Rastvor etil acetata je osušen nad anhidrovanim natrijum sulfatom, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu upotrebom 1 - 10% metanola u dihlorometanu za eluiranje. Frakcije koje sadrže proizvod su spojene i koncentrovane da bi se dobio 4-metil-2-(piperazin-1-il)kvinolin kao bezbojno ulje (2.2 g, 86%) ; (ES, m/z) [M+H]+ 228 ; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.70 - 7.78 (m, 2H), 7.50 - 7.55 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.22 - 7.27 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 6.83 (s, 2H), 3.70 - 3.73 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.00 - 3.03 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H).
Korak 2. Priprema 1-[4-(4-metilkvinolin-2-il)piperazin-1-il]-2-[(4-[[4-nitro-3-(trifluorometil) fenil]amino] cikloheksil)oksi]etan-1-ona (br. 98).
[0259]
[0260] U rastvor 4-metil-2-(piperazin-1-il)kvinolina (100 mg, 0.44 mmol) u dihlorometanu (20 ml) dodat je EDAC·HCl (126 mg, 0.66 mmol, 1.5 ekv.), HOBt (88.8 mg, 0.66 mmol, 1.5 ekv.), trietilamin (133 mg, 1.31 mmol, 3 ekv.) i 2-[(4-[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]aminocikloheksil)oksi]sirćetna kiselina (190 mg, 0.52 mmol, 1.2 ekv.). Rezultujući rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi, a zatim ugašen dodatkom vode (50 ml) i ekstrahovan dihlorometanom (3 x 30 ml). Organski slojevi su spojeni, osušeni nad anhidrovanim natrijum sulfatom, filtrirani, a zatim koncentrovani pod vakuumom da bi se dobio ostatak. Sirovi materijal je prečišćen metodom preparativne TLC sa 50% etil acetatom u dihlorometanu da bi se dobio 1-[4-(4-metilkvinolin-2-il)piperazin-1-il]-2-[(4-[[4-nitro-3-(trifluoro-metil) fenil]amino]cikloheksil)oksi] etan-1-on kao žuta čvrsta supstanca (117 mg, 47%); (ES, m/z) [M+H]+ 572.20 ; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.54 - 7.62 (m, 1H), 7.32 - 7.38 (m, 1H), 6.87 (s, 2H), 6.63 -6.67 (m, 1H), 4.48 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.75 - 3.85 (m, 7H), 3.39 - 3.52 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.16 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 1.46 - 1.53 (m, 2H), 1.25 - 1.36 (m, 2H).
Primer 12: Priprema jedinjenja 24:
[0261]
Jedinjenje 24
Korak 1. Priprema aliloksibenzena.
[0262]
[0263] U bocu okruglog dna koja sadrži rastvor fenola (30 g, 319 mmol) u acetonitrilu (150 ml) na sobnoj temperaturi dodat je kalijum karbonat (66 g, 478 mmol) i alil bromid (49.8 g, 412 mmol). Smeša je zagrevana do 50°C i mešana 3.5 časa. Čvrsti ostatak je otfiltriran i filtrat je koncentrovan do minimalne zapremine. Sirovi materijal je razblažen vodom (200 ml) i ekstrahovan etil acetatom (3 x 100 ml). Kombinovani organski slojevi su oprani zasićenim slanim rastvorom (2 x 100 ml), osušeni nad anhidrovanim magnezijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio sirovi aliloksibenzen kao braon ulje (35 g); 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.20 - 7.30 (m, 2H), 6.89 - 6.96 (m, 3H), 5.99 - 6.12 (m, 1H), 5.41 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 5.1 Hz, 2H).
Korak 2. Priprema 2-alilfenola.
[0264]
[0265] Rastvor aliloksibenzena (34 g, sirovi) u dihlorometanu (200 ml) obrađen je sa 1N rastvorom BCl3(279 ml, 279 mmol) u dihlorometanu na temperaturi između -30 i -20°C pod inertnom atmosferom azota. Posle 30 minuta mešanja, reakciona smeša je ugašena ledenom vodom (200 ml) i organski sloj je izdvojen. Vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (2 x 100 ml). Kombinovani organski slojevi su oprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (200 ml), osušeni nad anhidrovanim magnezijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu sa 0.5 - 2.5% etil acetata u petrol etru za eluiranje. Frakcije koje sadrže proizvod su spojene i koncentrovane pod vakuumom da bi se dobio 2-(prop-2-en-1-il)fenol kao svetlo žuto ulje (23 g, 66%);<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.09 - 7.15 (m, 2H), 6.85 - 6.95 (m, 1H), 6.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.93 - 6.08 (m, 1H), 5.12 - 5.18 (m, 1H), 5.02 - 5.09 (m, 1H), 3.41(d, J = 6.3 Hz, 2H).
Korak 3. Priprema 2-(jodometil)-2,3-dihidro-1-benzofurana.
[0266]
[0267] U rastvor 2-alilfenola (10 g, 75 mmol) u dihlorometanu (150 ml) dodat je SnCl4(29.7 g, 37.3 mmol, 0.5 ekv.) i jod (19 g, 75 mmol, 1 ekv.) na sobnoj temperaturi. Posle mešanja tokom 5.5 časova, reakciona smeša je razblažena dodatnim dihlorometanom (200 ml), a zatim ugašena vodom (200 ml). Organski sloj je odvojen, i vodenom sloju je pH podešen do ∼8 dodatkom natrijum bikarbonata, a nakon toga je ekstrahovan dihlorometanom (3 x 150 ml). Organski slojevi su spojeni, oprani 5% vodenim rastvorom Na2S2O4(200 ml), osušeni nad anhidrovanim magnezijum sulfatom, filtrirani, a zatim koncentrovani pod vakuumom. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu upotrebom 0.5 - 1% etil acetata u petrol etru za eluiranje. Frakcije koje sadrže proizvod su spojene i koncentrovane da bi se dobio 2-(jodometil)-2,3-dihidro-1-benzofuran kao braon ulje (7 g, 36%); 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.09 - 7.17 (m, 2H), 6.74 - 6.89 (m, 2H), 4.84 - 4.93 (m, 1H), 3.30 - 3.47 (m, 3H), 3.00 - 3.08 (m, 1H).
Korak 4. Priprema 1-(2,3-dihidro-1-benzofuran-2-ilmetil)piperazina.
[0268]
[0269] U rastvor 2-(jodometil)-2,3-dihidro-1-benzofurana (5.3 g, 20.4 mmol) u acetonitrilu (70 ml) dodat je kalijum karbonat (5.6 g, 40.5 mmol, 2 ekv.) i piperazin (8.8 g, 102.2 mmol, 5 ekv.). Rezultujuća smeša je zagrevana na refluksu 2 časa. Čvrsti ostatak je zatim otfiltriran i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu upotrebom 0.5 - 2.5% metanola u dihlorometanu za eluiranje. Frakcije koje sadrže proizvod su spojene i koncentrovane pod vakuumom da bi se dobio 1-(2,3-dihidro-1-benzofuran-2-ilmetil) piperazin kao braon ulje (2.4 g, 54%); (ES, m/z): [M+H]+ 219; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.07 - 7.17 (m, 2H), 6.78 - 6.85 (m, 2H), 4.92 - 5.01 (m, 1H), 3.22 (dd, J = 9.0 Hz, 15.6 Hz, 1H), 2.91 - 2.99 (m, 4H), 2.71 - 2.82 (m, 1H), 2.53 - 2.71 (m, 6H).
Korak 5. Priprema 1-[4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-2-ilmetil)piperazin-1-il]-2-[(4-[[4-nitro-3-(trifluorometil) fenil]amino]cikloheksil)oksi]etan-1-ona (br. 24).
[0270]
[0271] U rastvor 2-[(4-[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil] aminocikloheksil)oksi]sirćetna kiselina (900 mg, 2.48 mmol) u dihlorometanu (50 ml) dodat je EDAC·HCl (661 mg, 3.45 mmol), HOBt (464 mg, 3.43 mmol), trietilamin (463 mg, 4.58 mmol) i 1-(2,3-dihidro-1-benzofuran-2-ilmetil)piperazin (500 mg, 2.29 mmol) u dihlorometanu (1 ml) uz mešanje preko noći na sobnoj temperaturi. Zatim je smeša razblažena dihlorometanom (300 ml) i oprana vodom (100 ml). Organski sloj je osušen nad anhidrovanim magnezijum sulfatom, filtriran i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio ostatak, koji je prečišćen putem kolone silika gela, eluiran 0.5% - 3% metanolom u dihlorometanu da bi se dobio 1-[4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-2-ilmetil)piperazin-1-il]-2-[(4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino]cikloheksil)oksi]etan-1-on kao žuta čvrsta supstanca (462.4 mg, 36%); (ES, m/z): [M+H]+ 563.00; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.09 - 7.18 (m, 2H), 6.77 - 6.88 (m, 3H), 6.61 (dd, J = 2.1 Hz, 8.7 Hz, 1H), 5.03 (široki s, 1H), 4.45 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.67 - 3.78 (m, 3H), 3.40 - 3.49 (m, 3H), 2.66 - 2.99 (m.6H), 2.13 - 2.23 (m, 4H), 1.41 - 1.63 (m, 3H), 1.21 - 1.34 (m, 3H).
Primer 13: Priprema jedinjenja 77:
[0272]
Jedinjenje 77
Korak 1. Priprema 1-aliloksi-4-fluoro-benzena.
[0273]
[0274] U bocu okruglog dna od 1L koja sadrži 500 ml acetonitrila dodat je 4-fluorofenol (30.0 g, 267.6 mmol), 3-bromoprop-1-en (41.7 g, 344.7 mmol, 1.3 ekv.) i kalijum karbonat (55 g, 398 mmol, 1.5 ekv.). Smeša je mešana 3.5 časa na 60°C (uljano kupatilo). Čvrsti ostatak je otfiltriran i filtrat je koncentrovan pod vakuumom dajući 25.0 grama sirovog proizvoda u vidu žutog ulja; 61%.
Korak 2. Priprema 2-alil-4-fluoro-fenola.
[0275]
[0276] U boci okruglog dna od 250 ml, 1-aliloksi-4-fluoro-benzen (23.0 g, 151 mmol) je zagrevan na 260°C tokom 5 časova. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu upotrebom smeše petrol etar/etil acetat za eluiranje. Frakcije koje sadrže proizvod su koncentrovane pod vakuumom da bi se dobilo 18.0 grama (78%) žutog ulja.
Korak 3. Priprema 5-fluoro-2-jodometil-2,3-dihidro-benzofurana.
[0277]
[0278] U rastvor 4-fluoro-2-(prop-2-en-1-il)fenola (5 g, 32.9 mmol) u dihlorometanu (125 mL) dodat je SnCl4(4.28 g, 16.5 mmol) i jod (8.36 g, 32.9 mmol) na sobnoj temperaturi. Posle dodatnih 18 časova, reakcija je ugašena vodom (150 ml) i vrednost pH je podešena do ∼8 vodenim rastvorom natrijum hidroksida (2N). Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan dihlorometanom (2 x 100 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani sa Na2S2O4(3 x 100 mL, 5%) da bi se uklonio jod i osušeni nad anhidrovanim magnezijum sulfatom. Rastvor je filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu upotrebom 0.5 - 1% etil acetata u petrol etru za eluiranje. Frakcije koje sadrže proizvod su spojene i koncentrovane pod vakuumom da bi se dobio 5-fluoro-2-(jodometil)-2,3-dihidro-1-benzofuran kao žuto ulje (5 g, 54%);<1>H NMR (300 MHz, DMSO): δ 7.03 - 7.08 (dd, J = 5.7 Hz, 8.4 Hz, 1H), 6.93 - 6.86 (dt, J = 2.7 Hz, 8.7 Hz, 1H), 6.76 - 6.70 (m, 1H), 4.88 - 4.79 (m, 1H), 3.49 - 3.60 (m, 2H), 3.41 - 3.32 (dd, J = 7.2 Hz, 16.5 Hz, 1H), 2.96 - 2.88 (dd, J = 7.2 Hz, 16.5 Hz, 1H).
Korak 4. Priprema 1-(5-fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-2-ilmetil)-piperazina.
[0279]
[0280] U bocu okruglog dna od 100 ml koja sadrži 40 ml acetonitrila dodat je 5-fluoro-2-jodometil-2,3-dihidrobenzofuran (5.7 g, 20.5 mmol), piperazin (6.6 g, 76.6 mmol, 4 ekv.), i kalijum karbonat (4.2 g, 30.4 mmol, 1.5 ekv.). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 časa. Reakcioni sadržaj je razblažen vodom, a zatim ekstrahovan sa 3 x 200 ml etil acetata. Organski slojevi su spojeni, osušeni nad natrijum sulfatom, filtrirani, a zatim koncentrovani pod vakuumom. Sirovi materijal je zatim prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu upotrebom smeše metanol/dihlorometan za eluiranje. Frakcije koje sadrže proizvod su zatim koncentrovane pod vakuumom da bi se dobilo 2.2 g (45%) supstituisanog piperazina kao tamno crveno ulje.
Korak 5. Priprema 2-hloro-1-[4-(5-fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-2-ilmetil)-piperazin-1-il]-etanona (br. 77).
[0281]
[0282] U bocu okruglog dna od 50 ml koja sadrži 20 ml dihlorometana dodat je 1-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-2-ilmetil)-piperazin (100 mg, 0.42 mmol), 2-[(4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino]cikloheksil) oksi]sirćetna kiselina (230 mg, 0.63 mmol, 1.5 ekv.), EDAC·HCl (122 mg, 0.64 mmol, 1.5 ekv.), HOBt (86 mg, 0.64 mmol, 1.5 ekv.) i trietilamin (128 mg, 1.26 mmol, 3.0 ekv.). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 16 časova. Sirovi sadržaj je razblažen vodom, a zatim ekstrahovan sa 3 x 50 ml etil acetata. Organske frakcije su spojene, osušene nad magnezijum sulfatom, filtrirane, a zatim koncentrovane pod vakuumom. Sirovi materijal je zatim prečišćen hromatografijom na silika gelu upotrebom smeše metanol/dihlorometan za eluiranje. Frakcije koje sadrže proizvod su zatim spojene i koncentrovane da bi se dobilo 150 mg amida kao svetlo žuta čvrsta supstanca (57%). (ES, m/z): [M+H]+ 581.3; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.02 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.75 - 6.91 (m, 3H), 6.60 -6.71 (m, 2H), 5.00 (široki s, 1H), 4.48 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.48 - 3.80 (široki m, 4H), 3.22 - 3.50 (široki m, 3H), 2.95 (m, 1H), 2.75 - 2.90 (m, 1H), 2.50 - 2.75 (široki m, 4H), 2.16 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 1.38 - 1.58 (dd, J = 10.5, 22.5 Hz, 2H), 1.22 - 1.34 (dd, J = ∼10.9, 22.5 Hz, 2H).
Primer 14: Priprema jedinjenja 76:
[0283]
Jedinjenje 76
Korak 1. Priprema 1-hloro-4-(prop-2-en-1-iloksi)benzena.
[0284]
[0285] U rastvor 4-hlorofenola (30 g, 233 mmol) u acetonitrilu (100 ml) dodavan je kalijum karbonat (48.1 g, 349 mmol, 1.5 ekv.) i alil bromid (36.28 g, 299.9 mmol, 1.3 ekv.) u kapima uz mešanje tokom 5 časova na 50°C u uljanom kupatilu. Čvrsti ostatak je otfiltriran i tečnost je koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio 1-hloro-4-(prop-2-en-1-iloksi)benzen kao žuto ulje (34 g, 86%); 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.20 - 7.25 (m, 2H), 6.81 - 6.86 (m, 2H), 5.96 - 6.09 (m, 1H), 5.27 - 5.44 (m, 2H), 4.49 - 4.51 (m, 2H).
Korak 2. Priprema 4-hloro-2-(prop-2-en-1-il)fenola.
[0286]
[0287] 1-Hloro-4-(prop-2-en-1-iloksi)benzen (34 g, 202 mmol) je mešan 7 časova na 260°C. Reakciona smeša je prečišćena putem hromatografije na silika gelu upotrebom 3% etil acetata u petrol etru za eluiranje. Frakcije koje sadrže proizvod su spojene i koncentrovane da bi se dobio 4-hloro-2-(prop-2-en-1-il)fenol kao svetlo braon ulje (17 g, sirovi); 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.03 - 7.09 (m, 2H), 6.75 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.92 - 6.05 (m, 1H), 5.13 - 5.20 (m, 2H), 3.37 (d, J = 6.3 Hz, 2H).
Korak 3. Priprema (5-hloro-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il)metanola.
[0288]
[0289] U rastvor 4-hloro-2-(prop-2-en-1-il)fenola (17 g, sirovi, nominalno 101 mmol) u hloroformu (100 ml) dodat je mCPBA (17.4 g, 101 mmol, 1 ekv.) uz mešanje tokom 1 časa na 50°C u uljanom kupatilu. Zatim je reakciona smeša koncentrovana pod vakuumom i ponovo rastvorena u MeOH (100 ml). Dodat je kalijum karbonat (27.6 g, 200 mmol, 2 ekv.) i smeša je mešana 5 časova na 50°C. Čvrsti ostatak je otfiltriran i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu upotrebom 3% etil acetata u petrol etru za eluiranje. Frakcije koje sadrže proizvod su spojene i koncentrovane pod vakuumom da bi se dobio (5-hloro-2,3-dihidro- 1-benzofuran-2-il)metanol kao žuto ulje (6.15 g);<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.00 - 7.18 (m, 2H), 6.80 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 4.88 - 4.97 (m, 1H), 3.85 - 3.90 (m, 1H), 3.70 - 3.79 (m, 1H), 3.19 - 3.27 (dd, J = 9.3 Hz, 15.9 Hz, 1H), 2.98 - 3.05 (dd, J = 7.5 Hz, 15.9 Hz, 1H), 2.10 (široki s, 1H).
Korak 4. Priprema 5-hloro-2-(hlorometil)-2,3-dihidro-1-benzofurana.
[0290]
[0291] U rastvor (5-hloro-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il)metanola (3 g, 16 mmol) u benzenu (50 ml) dodat je piridin (1.55 g, 19.6 mmol, 1.2 ekv.) i tionil hlorid (2.72 g, 23.0 mmol) u kapima uz mešanje na 0°C tokom 7 časova na 80°C u uljanom kupatilu. Vrednost pH reakcione smeše je podešena do ∼ pH 8 pomoću vodenog rastvora natrijum bikarbonata, i smeša je zatim ekstrahovana etil acetatom (3 x 50 mL). Organski slojevi su spojeni, osušeni nad anhidrovanim magnezijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu upotrebom 3% etil acetata u petrol etru za eluiranje. Frakcije koje sadrže proizvod su spojene i koncentrovane pod vakuumom da bi se dobio 5-hloro-2-(hlorometil)-2,3-dihidro-1-benzofuran u vidu beličaste čvrste supstance (1.5 g, 46%);<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.06 - 7.14 (m, 2H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.99 - 5.10 (m, 1H), 3.64 -3.76 (m, 2H), 3.32 - 3.40 (dd, J = 9.3 Hz, 16.2 Hz, 1H), 3.09 - 3.17 (dd, J = 6.6 Hz, 16.2 Hz.1H).
Korak 5. Priprema 1-[(5-hloro-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il)metil]piperazina.
[0292]
[0293] U 5-hloro-2-(hlorometil)-2,3-dihidro-1-benzofuran (1.6 g, 7.9 mmol) dodat je piperazin (2.72 g, 31.6 mmol, 4 ekv.) uz mešanje tokom 15 časova na 135°C u uljanom kupatilu. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu upotrebom 3% dihlorometana u metanolu za eluiranje. Frakcije koje sadrže proizvod su spojene i koncentrovane pod vakuumom da bi se dobio 1-[(5-hloro-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il)metil]piperazin kao svetlo žuta čvrsta supstanca (1.3 g, 65%); (ES, m/z): [M+H]+ 253; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.03 - 7.11 (m, 2H), 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.93 - 5.03 (m, 1H), 3.20 - 3.29 (m, 1H), 2.88 - 2.99 (m, 6H), 2.72 - 2.79 (m, 1H), 2.49 - 2.63 (m, 5H).
Korak 6. Priprema 2-hloro-1-[4-[(5-hloro-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il)metil]piperazin-1-il]etan-1-ona.
[0294]
[0295] U rastvor 1-[(5-hloro-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il)metil]piperazina (1.3 g, 5.1 mmol) u dihlorometanu (50 ml) dodat je trietilamin (782 mg, 7.73 mmol, 1.5 ekv.) i 2-hloroacetil hlorid (758 mg, 6.71 mmol, 1.3 ekv.) u kapima uz mešanje na 0°C tokom 1 časa na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ugašena dodatkom vode (80 ml) i ekstrahovana dihlorometanom (3 x 50 ml). Organski slojevi su spojeni, osušeni nad anhidrovanim magnezijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu upotrebom 3% etil acetata u petrol etru za eluiranje. Frakcije koje sadrže proizvod su spojene i koncentrovane pod vakuumom da bi se dobio 2-hloro-1-[4-[(5-hloro-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il)metil]piperazin-1-il]etan-1-on kao žuto ulje (1.0 g, 59%); (ES, m/z): [M+H]<+>329;<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.04 - 7.12 (m, 2H), 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.95 - 5.08 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.56 - 3.73 (m, 5H), 3.23 - 3.32 (dd, J = 9.3 Hz, 15.9 Hz, 1H), 2.91 - 2.99 (dd, J = 7.8 Hz, 15.9 Hz, 1H), 2.77 - 2.84 (dd, J = 7.8 Hz, 13.5 Hz, 1H), 2.48 - 2.75 (m, 4H).
Korak 7. Priprema 1-[4-[(5-hloro-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il)metil]piperazin-1-il]-2-[(4-[[4-nitro-3-(trifluorometil) fenil]amino]cikloheksil)oksi]etan-1-ona (br. 76).
[0296]
[0297] U rastvor 4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino]cikloheksan-1-ola (40 mg, 0.13 mmol) u tetrahidrofuranu (1 ml) i N,N-dimetilformamidu (0.3 ml) dodat je natrijum hidrid (26 mg, 1.08 mmol, 8 ekv.) uz mešanje tokom 30 minuta na 0°C. Zatim je dodat 2-hloro,-1-[4-[(5-hloro-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il)metil]piperazin-1-il]etan-1-on (90 mg, 0.27 mmol, 2 ekv.) u tetrahidrofuranu (0.5 ml), uz mešanje tokom 5 časova na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ugašena vodom (20 ml) i ekstrahovana etil acetatom (3 x 30 ml). Organski slojevi su spojeni i osušeni nad anhidrovanim magnezijum sulfatom, filtrirani, i koncentrovani pod vakuumom. Sirovi materijal je prečišćen metodom preparativne TLC upotrebom 50% etil acetata u petrol etru za eluiranje. Frakcije koje sadrže proizvod su spojene i koncentrovane pod vakuumom da bi se dobio 1-[4-[(5-hloro-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il)metil]piperazin-1-il]-2-[(4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino] cikloheksil)oksi] etan-1-on kao žuta čvrsta supstanca (29.8 mg, 38%); (ES, m/z): [M+H]+ 597.35; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.04 -7.12 (m, 2H), 6.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.61 - 6.71 (m, 2H), 5.01 (široki s, 1H), 4.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.60 - 3.73 (m, 3H), 3.40 - 3.47 (m, 2H), 3.23 - 3.32 (dd, J = 9.3 Hz, 15.9 Hz, 1H), 2.92 - 2.99 (dd, J = 7.8 Hz, 15.9 Hz, 1H), 2.77 - 2.84 (m, 1H), 2.62 - 2.77 (m, 4H), 2.12 - 2.16 (m, 4H), 1.41 - 1.52 (m, 3H), 1.22 - 1.30 (m, 3H).
Primer 15: Priprema jedinjenja 78
[0298]
Jedinjenje 78
Korak 1. Priprema 1-(prop-2-en-1-iloksi)-4-(trifluorometil)benzena.
[0299]
[0300] U rastvor 4-(trifluorometil)fenola (50 g, 308 mmol) u CH3CN (600 ml) dodat je kalijum karbonat (64 g, 463 mmol, 1.5 ekv.) i alil bromid (48 g, 397 mmol, 1.3 ekv.) uz mešanje preko noći na 50°C u uljanom kupatilu. Čvrsti ostatak je otfiltriran i filtrat je koncentrovan do minimalne zapremine, ostatak je razblažen vodom (200 ml) i ekstrahovan etil acetatom (3 x 100 ml). Kombinovani organski slojevi su oprani zasićenim slanim rastvorom (2 x 200 ml), osušeni nad anhidrovanim magnezijum sulfatom, filtrirani, a zatim koncentrovani pod vakuumom da bi se dobio 1-(prop-2-en-1-iloksi)-4-(trifluorometil) benzen kao žuto ulje (35 g , 56%);<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.98 - 6.11 (m, 1H), 5.30 -5.46 (m, 2H), 4.57 - 4.58 (m, 2H).
Korak 2. Priprema 2-(prop-2-en-1-il)-4-(trifluorometil)fenola.
[0301]
[0302] Rastvor 1-(prop-2-en-1-iloksi)-4-(trifluorometil)benzena (30 g, 148 mmol) u dihlorometanu (250 ml) obrađen je sa 1N rastvorom BCl3(163 ml, 163 mmol, 1.1 ekv.) u dihlorometanu tokom 2.5 časa na -20°C pod inertnom atmosferom azota. Reakciona smeša je zatim ugašena ledenom vodom (200 ml) i organski sloj je izdvojen. Vodeni sloj je dodatno ekstrahovan dihlorometanom (3 x 200 ml) i kombinovani organski sloj je opran zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (200 ml), a zatim osušen nad anhidrovanim magnezijum sulfatom. Rastvor je filtriran, a zatim koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio 2-(prop-2-en-1-il)-4-(trifluorometil)fenol kao bezbojno ulje (25 g, 83%); 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.38 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.86 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 5.94 - 6.07 (m, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.15 - 5.22 (m, 2H), 3.43 (d, J = 6.6 Hz, 2H).
Korak 3. Priprema 2-(jodometil)-5-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1-benzofurana.
[0303]
[0304] U rastvor 2-(prop-2-en-1-il)-4-(trifluorometil)fenola (4 g, 20 mmol) u dihlorometanu (50 ml) dodat je SnCl4(2.6 g, 10.0 mmol, 0.5 ekv.) u kapima i jod (5.03 g, 19.8 mmol, 1 ekv.) uz mešanje tokom 6 časova na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena dihlorometanom (200 ml) i ugašena dodatkom vode (100 ml). Organski sloj je odvojen i pH vrednost vodenog sloja je podešena do ∼8 pomoću vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Vodeni sloj je dodatno ekstrahovan dihlorometanom (3 x 100 ml). Organski slojevi su spojeni, oprani vodenim rastvorom Na2S2O4(5%, 100 ml) da bi se uklonio preostali jod, osušeni nad anhidrovanim magnezijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu upotrebom 1% etil acetata u petrol etru za eluiranje. Frakcije koje sadrže proizvod su spojene i koncentrovane pod vakuumom da bi se dobio 2-(jodometil)-5-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1-benzofuran kao bezbojno ulje (2.8 g, 43%); 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.39 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.91 - 5.00 (m, 1H), 3.34 - 3.48 (m, 3H), 3.05 - 3.12 (m, 1H).
Korak 4. Priprema 1-[[5-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil]piperazina.
[0305]
[0306] U rastvor 2-(jodometil)-5-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1-benzofurana (2.8 g, 8.5 mmol) u CH3CN (40 ml) dodat je kalijum karbonat (2.36 g, 17.1 mmol, 2 ekv.) i piperazin (2.94 g, 34.1 mmol, 4 ekv.) na sobnoj temperaturi. Smeša je zagrevana na refluksu 3 časa, čvrsti ostatak je otfiltriran i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu upotrebom 1 - 2.5% metanola u dihlorometanu za eluiranje. Frakcije koje sadrže proizvod su spojene i koncentrovane pod vakuumom da bi se dobio 1-[[5-(trifluorometil)-2,3-dihidro-l-benzofuran-2-il]metil]piperazin kao svetlo žuto ulje (1.25 g, 51%); (ES, m/z): [M+H]<+>287; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.00 - 5.10 (m, 1H), 3.26 - 3.35 (m, 1H), 2.96 - 3.04 (m, 1H), 2.88 - 2.95 (m, 4H), 2.78 - 2.80 (m, 1H), 2.54 -2.69 (m, 4H).
Korak 5. Priprema 2-[(4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino]cikloheksil)oksi]-1-(4-[[5-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil]piperazin-1-il)etan-1-ona (br. 78).
[0307]
[0308] U rastvor 2-[(4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino]cikloheksil)oksi]sirćetne kiseline (100 mg, 0.28 mmol) u dihlorometanu (30 ml) dodat je EDAC·HCl (79.6 mg, 0.42 mmol, 1.5 ekv.), HOBt (55.9 mg, 0.41 mmol, 1.5 ekv.), trietilamin (55.9 mg, 0.55 mmol, 1.5 ekv.) i 1-[[5-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil]piperazin (86.9 mg, 0.30 mmol, 1.1 ekv.). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je razblažena vodom (50 ml) i ekstrahovana etil acetatom (3 x 30 ml). Organski slojevi su spojeni, osušeni nad anhidrovanim magnezijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu upotrebom 25% etil acetata u dihlorometanu za eluiranje. Frakcije koje sadrže proizvod su spojene i koncentrovane pod vakuumom da bi se dobio 2-[(4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino]cikloheksil)oksi]-1-(4-[[5-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil]piperazin-1-il)etan-1-on kao žuta čvrsta supstanca (69.9 mg, 40%); (ES, m/z): [M+H]+ 631.20; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.44 (m, 2H), 6.84 (m, 2H), 6.62 (dd, J = 2.7 Hz, 9.0 Hz, 1H), 5.10 (široki s, 1H), 4.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.61 - 3.82 (m, 3H), 3.36 - 3.48 (m, 3H), 3.01 - 3.07 (dd, J = 7.8 Hz, 16.2 Hz, 1H), 2.80 - 2.95 (m, 1H), 2.54 - 2.74 (m, 4H), 2.12 - 2.18 (m, 4H), 1.43 - 1.59 (m, 3H), 1.24 -1.35 (m, 3H).
Primer 16: Priprema jedinjenja 83
[0309]
Jedinjenje 83
Korak 1. Priprema 1-aliloksi-4-fluoro-benzena.
[0310]
[0311] U bocu okruglog dna od 1L koja sadrži 500 ml acetonitrila dodat je 4-fluorofenol (30.0 g, 267.6 mmol), 3-bromoprop-1-en (41.7 g, 344.7 mmol, 1.3 ekv.) i kalijum karbonat (55 g, 398 mmol, 1.5 ekv.). Smeša je mešana 3.5 časa na 60°C (uljano kupatilo). Čvrsti ostatak je otfiltriran i filtrat je koncentrovan pod vakuumom čime je dobijeno 25.0 grama sirovog proizvoda kao žuto ulje; 61%.
Korak 2. Priprema 2-alil-4-fluoro-fenola.
[0312]
[0313] U boci okruglog dna od 250 ml, 1-fluoro-4-(prop-2-en-1-iloksi)benzen (23.0 g, 151 mmol) je zagrevan na 260°C tokom 5 časova. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu upotrebom petrol etra/etil acetata za eluiranje. Frakcije koje sadrže proizvod su koncentrovane pod vakuumom da bi se dobilo 18.0 grama (78%) žutog ulja.
Korak 3. Priprema 5-fluoro-2-jodometil-2,3-dihidro-benzofurana.
[0314]
[0315] U rastvor 4-fluoro-2-(prop-2-en-1-il)fenola (5 g, 32.9 mmol) u dihlorometanu (125 mL) dodat je SnCl4(4.28 g, 16.5 mmol) i jod (8.36 g, 32.9 mmol) na sobnoj temperaturi. Posle dodatnih 18 časova, reakcija je ugašena vodom (150 ml) i pH vrednost je podešena do 8 pomoću vodenog rastvora NaOH (2N). Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan dihlorometanom (2 x 100 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani sa Na2S2O4(3 x 100 mL, 5%) za uklanjanje joda i osušeni nad anhidrovanim magnezijum sulfatom. Rastvor je filtriran, a zatim koncentrovan pod vakuumom. Sirovi ostatak je prečišćen na koloni silika gela, eluiran 0.5 -1% etil acetatom u petrol etru da bi se dobio 5-fluoro-2-(jodometil)-2,3-dihidro-1-benzofuran kao žuto ulje (5 g, 54%);<1>H NMR (300 MHz, DMSO): δ 7.03 - 7.08 (dd, J = 5.7 Hz, 8.4 Hz, 1H), 6.93 - 6.86 (dt, J = 2.7 Hz, 8.7 Hz, 1H), 6.76 - 6.70 (m, 1H), 4.88 - 4.79 (m, 1H), 3.49 - 3.60 (m, 2H), 3.41 - 3.32 (dd, J = 7.2 Hz, 16.5 Hz, 1H), 2.96 - 2.88 (dd, J = 7.2 Hz, 16.5 Hz, 1H).
Korak 4. Priprema 1-(5-fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-2-ilmetil)-piperazina.
[0316]
[0317] U bocu okruglog dna od 100 ml koja sadrži 40 ml acetonitrila dodat je 5-fluoro-2-jodometil-2,3-dihidro-benzofuran (5.7 g, 20.5 mmol), piperazin (6.6 g, 76.6 mmol, 4 ekv.) i kalijum karbonat (4.2 g, 30.4 mmol, 1.5 ekv.). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 časa. Reakcioni sadržaj je razblažen vodom, a zatim ekstrahovan sa 3 x 200 ml etil acetata. Organski slojevi su spojeni, osušeni nad natrijum sulfatom, filtrirani, a zatim koncentrovani pod vakuumom. Sirovi materijal je zatim podvrgnut hromatografiji na silika gelu upotrebom smeše metanol/dihlorometan za eluiranje. Frakcije koje sadrže proizvod su zatim koncentrovane pod vakuumom da bi se dobilo 2.2 g (45%) supstituisanog piperazina kao tamno crveno ulje.
Korak 5. Priprema 4-[[4-(3-[4-[(5-fluoro-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il)metil]piperazin-1-il]-2-oksopropoksi) cikloheksil] amino]-2-(trifluorometil)benzonitrila (br. 83).
[0318]
[0319] U rastvor 2-[(4-[[4-cijano-3-(trifluorometil)fenil]amino]cikloheksil)oksi]sirćetne kiseline (216 mg, 0.63 mmol, 1.5 ekv.) u dihlorometanu (25 ml) dodat je EDAC·HCl (122 mg, 0.64 mmol, 1.5 ekv.), HOBt (86 mg, 0.64 mmol, 1.5 ekv.), trietilamin (128 mg, 1.26 mmol, 3 ekv.) i 1-[(5-fluoro-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il)metil]piperazin (100 mg, 0.42 mmol) na sobnoj temperaturi. Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći, razblažen dihlorometanom (150 ml) i opran vodom (80 ml). Organski sloj je osušen nad anhidrovanim magnezijum sulfatom, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu upotrebom 1 - 2% metanola u dihlorometanu za eluiranje. Frakcije koje sadrže proizvod su spojene i koncentrovane pod vakuumom da bi se dobio 4-[[4-(3-[4-[(5-fluoro-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il)metil]piperazin-1-il]-2-oksopropoksi)cikloheksil]amino]-2-(trifluorometil) benzonitril kao bela čvrsta supstanca (0.18 g, 69%); (ES, m/z): [M+H]<+>561.20;<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.81 - 6.92 (m, 3H), 6.64 - 6.71 (m, 2H), 5.13 (široki s, 1H), 4.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.67 - 3.77 (m, 3H), 3.34 - 3.47 (m, 3H), 2.92 - 2.99 (dd, J = ∼8.1 Hz, ∼15.9 Hz, 1H), 2.51 - 2.89 (m, 5H), 2.15 - 2.25 (prošireni d, J = 9.9 Hz, 4H), 1.41 - 1.48 (m, 3H), 1.21 - 1.32 (m, 3H).
Primer 17: Priprema jedinjenja 80
[0320]
Jedinjenje 80
Korak 1. Priprema 1-aliloksi-4-fluoro-benzena.
[0321]
[0322] U bocu okruglog dna od 1L koja sadrži 500 ml acetonitrila dodat je 4-fluorofenol (30.0 g, 267.6 mmol), 3-bromoprop-1-en (41.7 g, 344.7 mmol, 1.3 ekv.) i kalijum karbonat (55 g, 398 mmol, 1.5 ekv.). Smeša je mešana 3.5 časa na 60°C (uljano kupatilo). Čvrsti ostatak je otfiltriran i filtrat je koncentrovan pod vakuumom čime je dobijeno 25.0 grama sirovog proizvoda kao žuto ulje; 61%.
Korak 2. Priprema 2-alil-4-fluoro-fenola.
[0323]
[0324] U boci okruglog dna od 250 ml, 1-fluoro-4-(prop-2-en-1-iloksi)benzen (23.0 g, 151 mmol) je zagrevan na 260°C tokom 5 časova. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu upotrebom petrol etra/etil acetata za eluiranje. Frakcije koje sadrže proizvod su koncentrovane pod vakuumom da bi se dobilo 18.0 grama (78%) žutog ulja.
Korak 3. Priprema (5-fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-2-il)-metanola.
[0325]
[0326] U bocu okruglog dna od 500 ml koja je sadržala rastvor 2-alil-4-fluoro-fenola (10.0 g, 65.7 mmol) u 300 ml hloroforma dodat je m-CPBA (11 g, 64 mmol, ∼0.96 ekv.). Smeša je zagrevana na 60°C (uljano kupatilo) tokom 6 časova. Sadržaj je ohlađen do sobne temperature i čvrsti ostatak je otfiltriran i opran sa 3 x 20 ml hloroforma. Filtrat je opran zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(2 x 100 mL) da bi se uklonili tragovi m-CPBA, osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran, a zatim koncentrovan pod vakuumom. Sirovi ostatak je zatim podvrgnut hromatografiji na silika gelu upotrebom petrol etra/etil acetata za eluiranje. Frakcije koje sadrže proizvod su spojene i koncentrovane pod vakuumom da bi se dobilo 8.5 grama alkohola kao žuto ulje (77%); 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.91 - 6.88 (m, 1H), 6.84 - 6.78 (m, 1H), 6.72 - 6.68 (m, 1H), 4.99 - 4.90 (m, 1H), 3.90 - 3.85 (dd, J = 3.3 Hz, 12 Hz, 1H), 3.78 - 3.70 (dd, J = 3.3 Hz, 12 Hz, 1H), 3.29 - 3.21 (dd, J = 9.3 Hz, 15.9 Hz, 1H), 3.01 - 3.08 (dd, J = 7.5 Hz, 15.9 Hz, 1H).
Korak 4. Priprema 5-fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-2-karboksilne kiseline.
[0327]
[0328] U bocu okruglog dna od 500 ml koja je sadržala rastvor (5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-2-il)-metanola (3.0 g, 17.8 mmol) u 100 ml acetonitrila dodat je rastvor kalijum bikarbonata (7.14 g, 71.4 mmol, 4 ekv.) u 30 ml vode. Smeša je ohlađena do 0°C i dodat je TEMPO (56 mg, 0.36 mmol, 2 mol%), nakon čega je u kapima dodat NaOCl (vodeni rastvor) (60 ml, 1.1 ekv.). Smeša je zatim mešana tokom 1.5 časa na sobnoj temperaturi. pH je onda podešen do 4 upotrebom vodenog rastvora hlorovodonika (3N). Smeša je zatim ekstrahovana sa 3 x 80 ml etil acetata. Organske frakcije su spojene, osušene nad magnezijum sulfatom, filtrirane, a zatim koncentrovane pod vakuumom da bi se dobilo 2.0 grama sirovog proizvoda kao žuta čvrsta supstanca.
Korak 6. Priprema terc-butil estra 4-(5-fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-2-karbonil)-piperazin-1-karboksilne kiseline.
[0329]
[0330] U bocu okruglog dna od 250 ml koja sadrži rastvor 5-fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-2-karboksilne kiseline (1.8 g, 9.9 mmol) u 100 ml dihlorometana dodat je EDAC·HCl (2.85 g, 14.9 mmol, 1.5 ekv.), HOBt (2.00 g, 14.8 mmol, 1.5 ekv.), trietilamin (2.00 g, 19.8 mmol, 2.0 ekv.) i tbutil piperazin-1-karboksilat (2.20 g, 11.8 mmol, 1.2 ekv.). Rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi pre razblaživanja sa 50 ml vode. Sirovi proizvod je zatim ekstrahovan iz smeše upotrebom 3 x 50 ml dihlorometana. Organski slojevi su spojeni, osušeni nad magnezijum sulfatom, filtrirani, a zatim koncentrovani pod vakuumom. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu upotrebom smeše etil acetat/petrol etar za eluiranje. Frakcije koje sadrže proizvod su spojene i koncentrovane pod vakuumom da bi se dobilo 1.8 grama željenog amida u vidu svetlo žute čvrste supstance (52%);<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.92 (dd, J = 2.4 Hz, 7.8 Hz, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.69 (dd, J = 4.2 Hz, 8.7 Hz, 1H), 5.40 (dd, J = 7.2 Hz, 9.9 Hz, 1H), 3.78 - 3.91 (m, 3H), 3.46 - 3.67 (m, 5H), 3.26 - 3.39 (m, 2H), 1.49 (s, 1H).
Korak 7. Priprema (5-fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-2-il)-piperazin-1-il-metanona.
[0331]
[0332] U bocu okruglog dna od 100 ml dodat je terc-butil estar 4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-2-karbonil)-piperazin-1-karboksilne kiseline (1.8 g, 5.1 mmol), 50 ml dihlorometana i 2 ml trifluorosirćetne kiseline. Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvor je učinjen baznim dodatkom zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Smeša je zatim ekstrahovana sa 4 x 50 ml dihlorometana. Organske frakcije su spojene, osušene nad magnezijum sulfatom, filtrirane i koncentrovane pod vakuumom da bi se dobilo 1.2 grama željenog amina u vidu braon ulja (94%).
Korak 8. Priprema 1-[4-(5-fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-2-karbonil)-piperazin-1-il]-2-[4-(4-nitro-3-trifluorometil-fenilamino)-cikloheksiloksi]-etanona (br. 80).
[0333]
[0334] U bocu okruglog dna od 50 ml koja sadrži rastvor (5-fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-2-il)-piperazin-1-ilmetanona (76 mg, 0.30 mmol, 1.1 ekv.) u 30 ml dihlorometana dodat je EDAC·HCl (76 mg, 0.40 mmol, 1.5 ekv.), HOBt (56 mg, 0.41 mmol, 1.5 ekv.), trietilamin (56 mg, 0.55 mmol, 2.0 ekv.) i [4-(4-nitro-3-trifluorometil-fenilamino)-cikloheksiloksi]-sirćetna kiselina (100 mg, 0.28 mmol). Rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi pre razblaživanja sa 30 ml vode. Sirovi proizvod je zatim ekstrahovan iz smeše upotrebom 3 x 30 ml etil acetata. Organski slojevi su spojeni, osušeni nad magnezijum sulfatom, filtrirani, a zatim koncentrovani pod vakuumom. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu upotrebom smeše etil acetat/dihlorometan za eluiranje. Frakcije koje sadrže proizvod su spojene i koncentrovane pod vakuumom da bi se dobilo 72 mg željenog amida kao žuta čvrsta supstanca (44%);<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.04 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 5.4, 1H), 6.83 (m, 2H), 6.66 (m, 2H), 5.43 (m, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.75 - 3.95 (m, 4H), 3.27 - 3.80 (m, 8H), 2.12 - 2.22 (m, 4H), 1.50 (dd, J = 7.8 Hz, 16.8 Hz, 2H), 1.31 (dd, J = 7.8 Hz, 16.8 Hz, 2H).
Primer 18: Priprema jedinjenja 79
[0335]
Jedinjenje 79
Korak 1. Priprema 1-hloro-4-(prop-2-en-1-iloksi)benzena.
[0336]
[0337] U rastvor 4-hlorofenola (30 g, 233 mmol) u acetonitrilu (100 ml) dodat je kalijum karbonat (48.1 g, 349 mmol, 1.5 ekv.) i alil bromid (36.28 g, 299.9 mmol, 1.3 ekv.) u kapima uz mešanje tokom 5 časova na 50°C u uljanom kupatilu. Čvrsti ostatak je otfiltriran i tečnost je koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio 1-hloro-4-(prop-2-en-1-iloksi)benzen kao žuto ulje (34 g, 86%); 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.20 - 7.25 (m, 2H), 6.81 - 6.86 (m, 2H), 5.96 - 6.09 (m, 1H), 5.27 - 5.44 (m, 2H), 4.49 - 4.51 (m, 2H).
Korak 2. Priprema 4-hloro-2-(prop-2-en-1-il)fenola.
[0338]
[0339] 1-Hloro-4-(prop-2-en-1-iloksi)benzen (34 g, 202 mmol) je mešan 7 časova na 260°C. Reakciona smeša je prečišćena putem hromatografije na silika gelu upotrebom 3% etil acetata u petrol etru za eluiranje. Frakcije koje sadrže proizvod su spojene i koncentrovane da bi se dobio 4-hloro-2-(prop-2-en-1-il)fenol kao svetlo braon ulje (17 g, sirovi proizvod); 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.03 - 7.09 (m, 2H), 6.75 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.92 - 6.05 (m, 1H), 5.13 - 5.20 (m, 2H), 3.37 (d, J = 6.3 Hz, 2H).
Korak 3. Priprema (5-hloro-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il)metanola.
[0340]
[0341] U rastvor 4-hloro-2-(prop-2-en-1-il)fenola (17 g, sirovi proizvod, nominalno 101 mmol) u hloroformu (100 ml) dodat je mCPBA (17.4 g, 101 mmol, 1 ekv.) uz mešanje tokom l časa na 50°C u uljanom kupatilu. Zatim je reakciona smeša koncentrovana pod vakuumom i ponovo rastvorena u MeOH (100 ml). Dodat je kalijum karbonat (27.6 g, 200 mmol, 2 ekv.) i smeša je mešana 5 časova na 50°C. Čvrsti ostatak je otfiltriran i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu upotrebom 3% etil acetata u petrol etru za eluiranje. Frakcije koje sadrže proizvod su spojene i koncentrovane pod vakuumom da bi se dobio (5-hloro-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il)metanol kao žuto ulje (6.15 g);<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.00 - 7.18 (m, 2H), 6.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.88 - 4.97 (m, 1H), 3.85 - 3.90 (m, 1H), 3.70 - 3.79 (m, 1H), 3.19 - 3.27 (dd, J = 9.3 Hz, 15.9 Hz, 1H), 2.98 - 3.05 (dd, J = 7.5 Hz, 15.9 Hz, 1H), 2.10 (široki s, 1H).
Korak 4. Priprema 5-hloro-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-karboksilne kiseline.
[0342]
[0343] U rastvor (5-hloro-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il)metanola (2 g, 11 mmol), KHCO3(4.32 g, 43 mmol, 4 ekv.) i TEMPO (20 mg, 0.13 mmol, 0.1 ekv.) u vodi (8 ml) i CH3CN (18 ml), dodat je NaOCl (20 ml, 15% vodeni rastvor, ∼ 4 ekv.) u kapima, uz mešanje na 0°C i mešan 1 čas. Smeša je razblažena vodom (200 ml) i podešena do pH ∼4 pomoću hlorovodonika (2N). Posle ekstrakcije etil acetatom (3 x 200 ml), organski slojevi su spojeni, oprani zasićenim slanim rastvorom (200 ml), osušeni nad anhidrovanim natrijum sulfatom, filtrirani, a zatim koncentrovani pod vakuumom. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu upotrebom 1% metanola u dihlorometanu za eluiranje. Frakcije koje sadrže proizvod su spojene i koncentrovane pod vakuumom da bi se dobio 5-hloro-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-karboksilna kiselina kao žuta čvrsta supstanca (1.6 g, 74%).<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.05 - 7.22 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.20 - 5.30 (m, 1H), 3.56 - 3.65 (m, 1H), 3.33 - 3.45 (m, 1H)
Korak 5. Priprema terc-butil 4-[(5-hloro-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il)karbonil]piperazin-1-karboksilata.
[0344]
[0345] U rastvor 5-hloro-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-karboksilne kiseline (1 g, 5 mmol) u N,N-dimetilformamidu (10 ml) dodat je EDAC·HCl (1.45 g, 7.56 mmol, 1.5 ekv.), HOBt (1.02 g, 7.55 mmol, 1.5 ekv.), trietilamin (1.52 g, 15.0 mmol, 3 ekv.) i terc-butil piperazin-1-karboksilat (935 mg, 5.02 mmol, 1 ekv.). Rezultujući rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi, ugašen vodom (200 ml), a zatim ekstrahovan etil acetatom (3 x 200 ml). Kombinovani organski sloj je opran zasićenim slanim rastvorom (3 x 100 ml), osušen nad anhidrovanim natrijum sulfatom, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu upotrebom 10% - 20% etil acetata u petrol etru za eluiranje. Frakcije koje sadrže proizvod su spojene i koncentrovane pod vakuumom da bi se dobio terc-butil 4-[(5-hloro-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il)karbonil]piperazin-1-karboksilat kao beličasta čvrsta supstanca (1.2 g, 65%). (ES, m/z): [M+H]+ 367; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.05 - 7.22 (m, 2H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.38 - 5.45 (m, 1H), 3.75 - 3.90 (m, 3H), 3.25 - 3.70 (m, 7H), 1.50 (s, 9H).
Korak 6. Priprema 1-[(5-hloro-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il)karbonil]piperazina.
[0346]
[0347] Rastvor terc-butil 4-[(5-hloro-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il)karbonil]piperazin-1-karboksilata (400 mg, 1.09 mmol) u dihlorometanu (5 ml) obrađen je trifluorosirćetnom kiselinom (1 ml). Rezultujući rastvor je mešan 2 časa na sobnoj temperaturi, a zatim koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio ostatak. Sirovi materijal je rastvoren u vodi (20 ml) i pH je podešen do ∼8 upotrebom vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Smeša je ekstrahovana etil acetatom (3 x 100 ml). Organski slojevi su spojeni, osušeni nad anhidrovanim natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom da bi se dobio 1-[(5-hloro-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il)karbonil]piperazin kao svetlo žuto ulje (280 mg, 96%). (ES, m/z): [M+H]<+>267; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.20 (s, 1H), 7.05 - 7.11 (m, 1H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.46 -5.55 (m, 1H), 3.85 - 3.95 (m, 3H), 3.53 - 3.63 (m, 2H), 3.25 - 3.35 (m, 1H), 2.90 - 3.05 (m, 4H).
Korak 7. Priprema 1-[4-[(5-hloro-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il)karbonil]piperazin-1-il]-2-[(4-[[4-nitro-3-(trifluorometil) fenil]amino]cikloheksil)oksi]etan-1-ona (br. 79).
[0348]
[0349] U rastvor 2-[(4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino]cikloheksil)oksi]sirćetne kiseline (100 mg, 0.28 mmol) u dihlorometanu (20 ml) dodat je EDAC·HCl (80 mg, 0.42 mmol 1.5 ekv.), HOBt (56 mg, 0.41 mmol, 1.5 ekv.), trietilamin (84 mg, 0.83 mmol, 3 ekv.) i 1-[(5-hloro-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il)karbonil]piperazin (74 mg, 0.28 mmol, 1 ekv.). Rezultujući rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi, a zatim koncentrovan pod vakuumom. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu upotrebom 5 - 20% etil acetata u dihlorometanu za eluiranje. Frakcije koje sadrže proizvod su spojene i koncentrovane pod vakuumom da bi se dobio 1-[4-[(5-hloro-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il)karbonil]piperazin-1-il]-2-[(4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino]cikloheksil)oksi]etan-1-on kao žuta čvrsta supstanca (34.9 mg, 19%). (ES, m/z): [M+H]+ 611.25; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 2.1 Hz,
9.0 Hz, 1 H), 5.42 (dd, J = 7.5 Hz, 9.0 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.82 - 3.98 (m, 4H), 3.30 - 3.70 (m, 8H), 2.10 - 2.20 (m, 4H), 1.42 - 1.58 (m, 2H), 1.20 - 1.40 (m, 2H).
Primer 19: Priprema jedinjenja 84
[0350]
Jedinjenje 84
Korak 1. Priprema 1-(prop-2-en-1-iloksi)-4-(trifluorometil)benzena.
[0351]
[0352] U rastvor 4-(trifluorometil)fenola (50 g, 308 mmol) u CH3CN (600 ml) dodat je kalijum karbonat (64 g, 463 mmol, 1.5 ekv.) i alil bromid (48 g, 397 mmol, 1.3 ekv.) uz mešanje preko noći na 50°C u uljanom kupatilu. Čvrsti ostatak je otfiltriran i filtrat je koncentrovan do minimalne zapremine i ostatak je razblažen vodom (200 ml) i ekstrahovan etil acetatom (3 x 100 ml). Kombinovani organski slojevi su oprani zasićenim slanim rastvorom (2 x 200 ml), osušeni nad anhidrovanim magnezijum sulfatom, filtrirani, a zatim koncentrovani pod vakuumom da bi se dobio 1-(prop-2-en-1-iloksi)-4-(trifluorometil) benzen kao žuto ulje (35 g , 56%);<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.98 - 6.11 (m, 1H), 5.30 -5.46 (m, 2H), 4.57 - 4.58 (m, 2H).
Korak 2. Priprema 2-(prop-2-en-1-il)-4-(trifluorometil)fenola.
[0353]
[0354] Rastvor 1-(prop-2-en-1-iloksi)-4-(trifluorometil)benzena (30 g, 148 mmol) u dihlorometanu (250 ml) obrađen je 1N rastvorom BCl3(163 ml, 163 mmol, 1.1 ekv.) u dihlorometanu tokom 2.5 časa na -20°C pod inertnom atmosferom azota. Reakciona smeša je zatim ugašena ledenom vodom (200 ml) i organski sloj je izdvojen. Vodeni sloj je dalje ekstrahovan dihlorometanom (3 x 200 ml) i kombinovani organski sloj je opran zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (200 ml), a zatim osušen nad anhidrovanim magnezijum sulfatom. Rastvor je filtriran, a zatim koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio 2-(prop-2-en-1-il)-4-(trifluorometil)fenol kao bezbojno ulje (25 g, 83%); 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.38 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.86 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 5.94 - 6.07 (m, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.15 - 5.22 (m, 2H), 3.43 (d, J = 6.6 Hz, 2H).
Korak 3. Priprema 2-(jodometil)-5-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1-benzofurana.
[0355]
[0356] U rastvor 2-(prop-2-en-1-il)-4-(trifluorometil)fenola (4 g, 20 mmol) u dihlorometanu (50 ml) dodat je SnCl4(2.6 g, 10.0 mmol, 0.5 ekv.) u kapima i jod (5.03 g, 19.8 mmol, 1 ekv.) uz mešanje tokom 6 časova na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena dihlorometanom (200 ml) i ugašena dodatkom vode (100 ml). Organski sloj je odvojen i pH vrednost vodenog sloja je podešena do ∼8 pomoću vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Vodeni sloj je dalje ekstrahovan dihlorometanom (3 x 100 ml). Organski slojevi su spojeni, oprani vodenim rastvorom Na2S2O4(5%, 100 ml) za uklanjanje preostalog joda, osušeni nad anhidrovanim magnezijum sulfatom, filtrirani, a zatim koncentrovani pod vakuumom. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu upotrebom 1% etil acetata u petrol etru za eluiranje. Frakcije koje sadrže proizvod su spojene i koncentrovane pod vakuumom da bi se dobio 2-(jodometil)-5-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1-benzofuran kao bezbojno ulje (2.8 g, 43%); 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.39 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 6.83 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 4.91 - 5.00 (m, 1H), 3.34 - 3.48 (m, 3H), 3.05 - 3.12 (m, 1H).
Korak 4. Priprema 1-[[5-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il] metil] piperazina.
[0357]
[0358] U rastvor 2-(jodometil)-5-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1-benzofurana (2.8 g, 8.5 mmol) u CH3CN (40 ml) dodat je kalijum karbonat (2.36 g, 17.1 mmol, 2 ekv.) i piperazin (2.94 g, 34.1 mmol, 4 ekv.) na sobnoj temperaturi. Smeša je zagrevana na refluksu 3 časa, zatim je čvrsta supstanca otfiltrirana i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu upotrebom 1 - 2.5% metanola u dihlorometanu za eluiranje. Frakcije koje sadrže proizvod su spojene i koncentrovane pod vakuumom da bi se dobio 1-[[5-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil]piperazin kao svetlo žuto ulje (1.25 g, 51%); (ES, m/z): [M+H]+ 287; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.3 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.00 - 5.10 (m, 1H), 3.26 - 3.35 (m, 1H), 2.96 - 3.04 (m, 1H), 2.88 - 2.95 (m, 4H), 2.78 -2.80 (m, 1H), 2.54 - 2.69 (m, 4H).
Korak 5. Priprema 4-([4-[2-okso-2-(4-[[5-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil]piperazin-1-il)etoksi]cikloheksil]amino)-2-(trifluorometil)benzonitrila (br. 84).
[0359]
[0360] U rastvor 2-[(4-[[4-cijano-3-(trifluorometil) fenil]amino]cikloheksil)oksi]sirćetne kiseline (100 mg, 0.29 mmol) u dihlorometanu (30 ml) dodat je EDAC·HCl (84.2 mg, 0.44 mmol, 1.5 ekv.), HOBt (59.2 mg, 0.44 mmol, 1.5 ekv.), trietilamin (59.1 mg, 0.58 mmol, 2 ekv.) i 1-[[5-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil]piperazin (92.0 mg, 0.32 mmol, 1.1 ekv.). Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi a zatim ugašena dodatkom vode (30 ml). Sirovi proizvod je ekstrahovan etil acetatom (3 x 20 ml). Organski slojevi su spojeni, osušeni nad anhidrovanim magnezijum sulfatom, filtrirani, a zatim koncentrovani pod vakuumom. Sirovi materijal je prečišćen metodom preparativne TLC sa 20% etil acetata u dihlorometanu da bi se dobio 4-([4-[2-okso-2-(4-[[5-(trifluorometil)-2,3- dihidro-1-benzofuran-2-il]metil]piperazin-1-il)etoksi]cikloheksil] amino)-2-(trifluorometil)benzonitril kao bela čvrsta supstanca (76 mg, 43%); (ES, m/z): [M+H]+ 611.30; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.42 (m, 2H), 6.81 - 6.86 (m, 2H), 6.64 - 6.68 (dd, J = 2.1 Hz, 8.4 Hz, 1H), 5.08 -5.13 (m, 1H), 4.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.65 - 3.78 (m, 3H), 3.30 - 3.48 (m, 3H), 3.01 - 3.06 (dd, J = 8.4 Hz, 15.9 Hz, 2H), 2.51 - 2.90 (m, 4H), 2.10 - 2.19 (m, 4H), 1.44 - 1.58 (m, 3H), 1.21 - 1.33 (m, 3H).
Primer 20: Priprema jedinjenja 75 (Referentno jedinjenje)
[0361]
Jedinjenje 75
Korak 1. Priprema etil [(naftalen-2-il)karbamoil]formata.
[0362]
[0363] U rastvor naftalen-2-amina (2 g, 14.0 mmol) u dihlorometanu (30 ml) dodat je trietilamin (4.24 g, 41.9 mmol, 3 ekv.). Zatim je u kapima dodat etil 2-hloro-2-oksoacetat (1.92 g, 14.1 mmol, 1 ekv.) rastvoru čija je temperatura održavana na 0 ∼ 5°C upotrebom ledenog kupatila. Rezultujući rastvor je ostavljen da se zagreje do sobne temperature uz mešanje. Reakcija je zatim ugašena dodatkom vode (50 ml), proizvod je ekstrahovan dihlorometanom (2 x 50 ml), i organski slojevi su spojeni. Organski rastvor je opran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (50 ml), osušen nad anhidrovanim natrijum sulfatom, filtriran, a zatim koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio etil [(naftalen-2-il)karbamoil]format kao čvrsta supstanca crne boje (3 g, 88%). (ES, m/z) [M+H]+ 244; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.0 (široki s, 1H), 8.32 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.72 - 7.88 (m, 3H), 7.59 (dd, J = 2.1 Hz, 8.7 Hz, 1H), 7.53 (m, 2H), 4.44 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Korak 2. Priprema litijum [(naftalen-2-il)karbamoil]formata.
[0364]
[0365] U rastvor etil [(naftalen-2-il)karbamoil]formata (320 mg, 1.32 mmol) u tetrahidrofuranu (15 ml) i metanolu (15 ml) dodat je rastvor litijum hidroksida (31.6 mg, 1.32 mmol, 1 ekv.) u vodi (1 ml). Rezultujući rastvor je mešan 20 minuta na sobnoj temperaturi, a zatim koncentrovan pod vakuumom da bi se dobilo litijum [(naftalen-2-il)karbamoil]format kao čvrsta supstanca crne boje (290 mg, sirovi proizvod).1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 10.46 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.80 -7.90 (m, 4H), 7.33 - 7.50 (m, 2H).
Korak 3. Priprema 2-[(4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil] amino] cikloheksil)oksi] acetamida.
[0366]
[0367] U zagrevani rastvor (60°C) 2-[(4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino]cikloheksil)oksi] sirćetne kiseline (300 mg, 0.83 mmol) u tetrahidrofuranu (25 ml) dodat je CDI (300 mg, 1.85 mmol, 2.2 ekv.) na refluksu, a zatim mešan 1 čas na 60°C (temperatura uljanog kupatila). Rezultujući rastvor je sipan u amonijak (25 ml) na sobnoj temperaturi i dalje mešan tokom 1 časa. Sadržaj je razblažen vodom (100 ml) i rezultujuća smeša je ekstrahovana etil acetatom (3 x 100 ml). Organski slojevi su spojeni, oprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (100 ml), osušeni nad anhidrovanim natrijum sulfatom, filtrirani, a zatim koncentrovani pod vakuumom da bi se dobio 2-[(4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino]cikloheksil)oksi]acetamid kao žuta čvrsta supstanca (220 mg, 74%). (ES, m/z) [M+H]+ 362; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 8.06 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.07 (s, 2H), 6.85 (dd, J = 2.4 Hz, 9.3 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.40 - 3.55 (m, 2H), 1.90 - 2.10 (m, 4H), 1.10 - 1.50 (m, 4H)
Korak 4. Priprema N-[4-(2-aminoetoksi)cikloheksil]-4-nitro-3-(trifluorometil)anilina.
[0368]
[0369] Rastvor 2-[(4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino]cikloheksil)oksi]acetamida (220 mg, 0.61 mmol) u smeši boran/THF (1M, 10 ml) mešan je 10 minuta na 70°C u uljanom kupatilu. Rastvor je ugašen dodatkom vodenog rastvora hlorovodonika (2 ml 1M rastvora), razblažen vodom (15 ml), i ekstrahovan etil acetatom (3 x 15 ml). Vodenom sloju je podešena pH vrednost do ∼8 pomoću zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata, a zatim je ekstrahovan dihlorometanom (3 x 20 ml). Organski slojevi su spojeni i koncentrovani pod vakuumom da bi se dobio N-[4-(2-aminoetoksi)cikloheksil]-4-nitro-3-(trifluorometil)anilin kao žuto ulje (180 mg, 85%). (ES, m/z) [M+H]+ 348; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 8.06 (d, J = Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.84 (dd, J = 2.7 Hz, 7.8 Hz, 1H), 3.39 - 3.55 (m, 6H), 2.65 - 2.70 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.90 - 2.10 (m, 4H), 1.15 - 1.40 (m, 4H).
Korak 5. Priprema N-(naftalen-2-il)-N-[2-[(4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino] cikloheksil)oksi] etil] etandiamida (br. 75).
[0370]
[0371] U rastvor litijum [(naftalen-2-il)karbamoil]formata (172 mg, 0.78 mmol, 1.5 ekv.) u N,N-dimetilformamidu (15 ml) dodat je N-[4-(2-aminoetoksi)cikloheksil]-4-nitro-3-(trifluorometil) anilin (180 mg, 0.52 mmol), EDAC·HCl (149 mg, 0.78 mmol, 1.5 ekv.), HOBt (105 mg, 0.78 mmol, 1.5 ekv.) i trietilamin (157 mg, 1.55 mmol, 3 ekv.). Rezultujući rastvor je mešan 24 časa na sobnoj temperaturi. Rastvor je razblažen etil acetatom (200 ml), opran vodom (3 x 100 ml), a zatim opran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (100 ml). Organski sloj je zatim osušen nad anhidrovanim natrijum sulfatom, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu upotrebom 1% metanola u dihlorometanu za eluiranje. Frakcije koje sadrže proizvod su spojene i koncentrovane pod vakuumom da bi se dobio N-(naftalen-2-il)-N-[2-[(4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino]cikloheksil)oksi]etil] etandiamid kao žuta čvrsta supstanca (48.6 mg, 17%). (ES, m/z) [M+H]<+>545.25;<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.45 (s, 1H), 8.33 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.80 - 7.98 (m, 4H), 7.60 (dd, J = 2.1 Hz, 8.7 Hz, 1H), 7.40 - 7.55 (m, 2H), 6.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 2.4 Hz, 9.0 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.55 - 3.70 (m, 4H), 3.30 - 3.45 (m, 2H), 2.08 -2.22 (m, 4H), 1.40 - 1.53 (m, 2H), 1.20 - 1.37 (m, 2H).
2-metil-3-[4-(naftalen-2-il)piperazin-1-il]-1-(4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino] piperidin-1-il)propan-1-on (Jedinjenje 13).
[0372] (ES, m/z): [M+H]+ 570 ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.76 - 7.68 (m, 3H), 7.49 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.35 - 7.40 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.22 - 7.27 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.09 - 7.15 (m, 2H), 6.90 (dd, J = 9.3, 2.1 Hz, 1H), 4.30 - 4.40 (m, 1H), 3.98 - 4.11 (m, 1H), 3.68 - 3.85 (m, 1H), 3.05 - 3.26 (m, 5H), 2.75 - 2.96 (m, 1H), 2.54 - 2.66 (m, 5H), 2.21 - 2.35 (m, 1H), 1.84 - 2.05 (m, 2H), 1.14 - 1.48 (m, 2H), 1.95 - 1.09 (m, 3H). Jedan proton nije očigledan (može biti sakriven pod pikom DMSO ili vode).
3-[4-(6-fluoronaftalen-2-il)piperazin-1-il]-2-metil-1-(4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil] amino]piperidin-1-il) propan-1-on (br. 016).
[0373] (ES, m/z): [M+H]+ 588.55; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.01 - 8.04 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.66 - 7.70 (m, 2H), 7.35 - 7.38 (m, 1H), 7.30 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.19 - 7.24 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.66 - 6.69 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.50 - 4.68 (preklapajući m, 2H), 4.05 - 4.09 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.66 - 3.70 (m, 1H), 3.30 (s, 5H), 3.10 (s, 1H), 2.86 - 2.95 (m, 2H), 2.60 - 2.73 (m, 4H).2.40 - 2.49 (m, 1H), 2.12 - 2.49 (m, 2H), 1.45 - 1.61 (m, 2H), 1.18 (d, J = 4.5 Hz, 3H).
Jedinjenje 91: 2-metil-1-(4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino] piperidin-1-il)-3-[4-(kvinolin-2-il)piperazin-1-il]propan-1-on.
[0374] (ES, m/z): [M+H]+ 571.15; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.98 - 8.05 (m, 1H), 7.88 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.5, 7.8 Hz, 1H), 7.22 - 7.25 (m, 1H), 6.96 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.60 - 4.64 (br m, 2H), 4.07 (dd, J = 14.1, 17.4 Hz, 1H), 3.76 (br s, 4H), 3.73 (m, 1H), 3.02 - 3.35 (preklapajući m, 2H), 2.90 (preklapajući m, 2H), 2.65 (br s, 4H), 2.45 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.01 -2.20 (m, 2H), 1.38 - 1.58 (m, 2H), 1.15 (d, J = 4.8 Hz, 3H).
Primer 21: Priprema jedinjenja 92 (Referentno jedinjenje):
[0375]
Jedinjenje 92
[0376] Koraci 1-6. Priprema 2-piperazin-1-il-6-tritluorometil-kvinolina je izvedena kao što je opisano u prikazanoj sintezi jedinjenja 89. Pretvaranje u 2-metil-3-[4-(6-trifluorometil-kvinolin-2-il)-piperazin-1-il]-propionsku kiselinu izvedeno je na način analogan onom koji je opisan u sintetskoj šemi za jedinjenje 13.
Korak 7. Priprema 2-metil-1-(4-(4-nitro-3-(trifluorometil)fenilamino)piperidin-1-il)-3-(4-(6-(trifluorometil) kvinolin-2-il)piperazin-1-il)propan-1-ona (br. 92).
[0377]
[0378] U rastvor 2-metil-3-[4-[6-(trifluorometil) kvinolin-2-il]piperazin-1-il]propanoinske kiseline (100 mg, 0.27 mmol) u dihlorometanu (20 ml) dodat je EDAC·HCl (79 mg, 0.41 mmol, 1.5 ekv.), 1H-1,2,3-benzotriazol-1-ol (55.2 mg, 0.41 mmol, 1.5 ekv.), trietilamin (82.6 mg, 0.82 mmol, 3 ekv.) i N-[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]piperidin-4-amin (94.5 mg, 0.33 mmol, 1.2 ekv.). Rezultujući rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi a zatim ugašen dodatkom vode (50 ml) i ekstrahovan dihlorometanom (3 x 30 ml). Organski slojevi su spojeni, osušeni nad anhidrovanim natrijum sulfatom, i koncentrovani pod vakuumom da bi se dobio ostatak, koji je prečišćen preparativnom TLC sa 5% metanola u dihlorometanu da bi se dobio 2-metil-1-(4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino] piperidin-1-il)-3-[4-[6-(trifluorometil)kvinolin-2-il] piperazin-1-il]propan-1-on kao žuta čvrsta supstanca (111.2 mg, 64%). (ES, m/z): [M+H]<+>639.40; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.95 - 8.08 (m, 1H), 7.72 (preklapajući m, 2H), 7.01 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 4.49 - 4.70 (m, 2H), 4.08 (m, 1H), 3.72 - 3.85 (br m, 5H), 3.65 (m, 1H), 3.08 (br s, 1H), 2.88 (br m, 2H), 2.68 (br s, 3H), 2.38 (m, 1H), 2.07 - 2.20 (preklapajući m, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.13 (br s, 3H).
Jedinjenje 93: 3-[4-(6-hlorokvinolin-2-il)piperazin-1-il]-2-metil-1-(4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino] piperidin-1-il)propan-1-on.
[0379] (ES, m/z): [M+H]+ 605.15 ; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.60 (preklapajući d, 2H), 7.46 (dd, J = 2.1, 9.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.65 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.55 - 4.67 (preklapajući m, 2H), 4.06 - 4.10 (m, 1H), 3.63 - 3.82 (m, 5H), 3.22 - 3.26 (m, 1H), 3.01 - 3.10 (m, 1H), 2.83 - 2.97 (m, 2H), 2.63 (s, 4H), 2.39 - 2.43 (m, 1H), 2.01 - 2.14 (m, 2H), 1.42 - 1.50 (m, 2H), 1.14 (d, J = 5.1 Hz, 3H).
Jedinjenje 100: 3-[4-(6-fluorokvinolin-2-il)piperazin-1-il]-2-metil-1-(4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino] piperidin-1-il)propan-1-on.
[0380] (ES, m/z): [M+H]+ 589.15; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.64 - 7.69 (m, 1H), 7.25 - 7.34 (m, 2H), 6.98 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.60 (m, 2H), 4.09 (m, 1H), 3.55 - 3.81 (preklapajući m, 5H), 3.00 -3.40 (preklapajući m, 2H), 2.90 (br m, 2H), 2.64 (br s, 4H), 2.42 (m, 1H), 2.12 (m, 2H), 1.38 -1.55 (br m, 2H), 1.14 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
Jedinjenje 101: 2-metil-3-[4-(4-metilkvinolin-2-il)piperazin-1-il]-1-(4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil] amino] piperidin-1-il)propan-1-on.
[0381] (ES, m/z): [M+H]+ 585.20.1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.01 (m, 1H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.57 (br s, 1H), 7.30 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.67 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.52 - 4.90 (m, 2H), 4.11 (m, 1H), 3.76 (br s, 4H), 3.62 (m, 1H), 3.01 - 3.38 (preklapajući m, 2H), 2.78 - 3.00 (m, 2H), 2.65 (br s, 4H), 2.61 (s, 3H), 2.43 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.06 - 2.23 (m, 2H), 1.38 - 1.63 (m, 2H), 1.14 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
Jedinjenje 102: 3-[4-(6-fluoro-4-metilkvinolin-2-il)piperazin-1-il]-2-metil-1-(4-[[4-nitro-3-(trifluorometil) fenil]amino]piperidin-1-il)propan-1-on.
[0382] (ES, m/z): [M+H]+ 603.15; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.03 - 7.98 (m, 1H), 7.73 -7.65 (m, 1H), 7.39 (dd, J = 2.4, 2.7 Hz, 1H), 7.31 (∼dd, J = 9.3, ∼12.9 Hz, 1H – preklapa se sa CHCl3), 6.88 (preklapajući s/d, 2H), 6.67 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.80 - 4.51 (m, 2H), 4.15 - 4.02 (m, 1H), 3.80 - 3.55 (šir. preklapajući m, 5H), 3.38 -3.08 (šir. preklapajući m, 2H), 3.05 - 2.80 (šir. preklapajući m, 2H), 2.80 - 2.60 (m, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.43 (m, 1H), 2.25 - 2.15 (m, 3H), 1.50 -1.38 (m, 2H), 1.15 (d, J = 5.4 Hz, 3H).
Jedinjenje 19: 2-metil-3-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-1-[4-(4-nitro-3-trifluorometilfenilamino)-piperidin-1-il]-propan-1-on.
[0383] (ES, m/z): [M+H]+ 570; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.19 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 5.6, 3.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40-7.50 (m, 3H), 7.08 (s, 1H) ,6.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.6 (m, 2H), 4.1 (t, J = 13.6 Hz, 1H), 3.68 (s, 1H), 2.70 - 3.40 (preklapajući m, 11H), 2.52 (m, 1H), 2.15 (m, 2H), 1.50 (preklapajući m, 2H), 1.20 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
Jedinjenje 20: 1-[4-(naftalen-1-il)piperazin-1-il]-2-[(4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil] amino] cikloheksil) oksi] etan-1-on.
[0384] (ES, m/z): [M+H]+ 557; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.20 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 8.01 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.41 (dd, J = 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6. 85 (s,1H), 6.6 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.50 (br s, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.82 (br m, 2H), 3.45 (br m, 3H), 3.13(m, 4H), 2.17 (d, J = 6.6 Hz, 4H), 1.51 (m, 2H), 1.25 (m, 2H).
Jedinjenje 160: 2-[(4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino]cikloheksil)oksi]-1-[4-(kvinolin-4-il)piperazin-1-il]etan-1-on.
[0385] (ES, m/z): [M+H]+ 558.40; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.72 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.11 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 9.3, 2.4 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.75 (br s, 4H), 3.49 - 3.40 (m, 2H), 3.19 - 3.16 (m, 4H), 2.07 - 1.95 (m, 4H), 1.45 - 1.27 (m, 4H).
Jedinjenje 161: 1-[4-(4-hloronaftalen-1-il)piperazin-1-il]-2-[(4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino]cikloheksil)oksi]etan-1-on.
[0386] (ES, m/z): [M+H]+ 591.15; 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.33 (dd, J = 2.4, 6.0 Hz, 1H), 8.26 - 8.22 (m, 1H), 8.04 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 2H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 2.7, 9.3 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.91 - 3.71 (m, 2H), 3.64 - 3.45 (m, 4H), 3.12 - 2.94 (m, 4H), 2.19 - 2.09 (m, 4H), 1.58 - 1.46 (m, 2H), 1.41 - 1.30 (m, 2H).
Jedinjenje 249: 2-[[-4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino]cikloheksil]oksi]-1-[4-[6-(trifluorometil)kvinolin- 2-il]piperazin-1-il]propan-1-on.
[0387] (ES, m/z): [M+H]+ 640.10; 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.14 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.02 (m, 2H), 7.78 (dd, J = 9.0, 14.1 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.61 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 3.91 - 3.76 (m, 8H), 3.46 (m, 2H), 2.16 - 2.02 (m, 4H), 1.58 - 1.46(m, 2H), 1.42 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.38 - 1.31(m, 2H).
Jedinjenje 250: 1-[4-(6-hlorokvinolin-2-il)piperazin-1-il]-2-[[4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino]cikloheksil]oksi]propan-1-on.
[0388] (ES, m/z): [M+H]+ 605.95; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.99 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.86 (br s, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.52 (br s, 1H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 2.7, 9.0 Hz, 1H), 4.47 - 4.38 (m, 2H), 3.93 - 3.79 (preklapajući m, 8H), 3.46 - 3.36 (m, 2H), 2.15 (m, 4H), 1.65 - 1.53 (m, 2H), 1.47 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.32 - 1.21(m, 2H).
Jedinjenje 251: 1-[4-(6-fluorokvinolin-2-il)piperazin-1-il]-2-[[4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino]cikloheksil]oksi]propan-1-on.
[0389] (ES, m/z): [M+H]+ 590.35; 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.03 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.72 - 7.67(m, 1H), 7.39 - 7.32(m, 2H), 7.25 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 2.7, 9.3 Hz, 1H), 4.61 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.90 - 3.76 (m, 8H), 3.46 (m, 2H), 2.17 - 2.07 (m, 4H), 1.58 - 1.50(m, 2H), 1.42 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.38 - 1.30 (m, 2H).
Jedinjenje 252: 1-(4-(6-fluoronaftalen-2-il)piperazin-1-il)-2-(-4-(4-nitro-3-(trifluorometil)fenilamino)cikloheksiloksi)propan-1-on.
[0390] (ES, m/z): [M+H]+ 589.15; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.44 - 7.41 (m, 2H), 7.28 - 7.23 (m, 2H), 6.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 1H), 4.59 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.95 - 3.75 (m, 4H), 3.50 - 3.41 (m, 2H), 3.33 - 3.28 (m, 4H), 2.20 - 2.05 (m, 4H), 1.60 - 1.40 (m, 2H), 1.48 - 1.30 (m, 5H).
Jedinjenje 310: 1-{4-[5-(4-fluoro-fenil)-2,3-dihidro-benzofuran-2-ilmetil]-piperazin-1-il}-2-[4-(4-nitro-3-trifluorometil-fenilamino)-cikloheksiloksi]-etanon.
[0391] (CI, m/z): [M+H]+ 657; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.27 - 1.36 (m, 2H), 1.40 -1.61 (m, 2H), 2.15 (d, J = 9.0 Hz, 4H), 2.50 - 2.71 (m, 5H), 2.83 (dd, J = 13.5, 7.8 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 15.6, 7.8 Hz, 1H), 3.21 - 3.51 (m, 3H), 3.52 - 3.80 (m, 4H), 4.21 (s, 2H), 4.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.03 (dd, J = 8.6, 3.8 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.75 - 6.92 (m, 2H), 7.09 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.27 - 7.31 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 8.6, 5.3 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H).
Jedinjenje 261: 1-[4-(5-fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-2-ilmetil)-piperazin-1-il]-2-{4-[metil-(4-nitro-3-trifluorometil-fenil)-amino]-cikloheksiloksi}-etanon.
[0392] (CI, m/z): [M+H]+ 595; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.37 - 1.52 (m, 2H), 1.58 -1.73 (m, 2H), 1.85 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 2.25 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.51 - 2.69 (m, 5H), 2.79 (dd, J = 13.5, 7.7 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.97 (dd, J = 15.9, 8.0 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 15.8, 9.0 Hz, 1H), 3.34 - 3.50 (m, 1H), 3.50 - 3.81 (m, 5H), 4.21 (s, 2H), 4.99 (qd, J = 8.2, 3.9 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = z, 4.2 Hz, 1H), 6.73 - 6.82 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 9.3 Hz, 1H).
Primer 22: Priprema jedinjenja 68
[0393]
Jedinjenje 68
[0394] Koraci 1-6. Priprema 2-hloro-1-[4-[(5-hloro-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il)metil] piperazin-1-il]etan-1-ona izvedena je kao što je opisano u sintezi jedinjenja 76.
Korak 7. Priprema 4-[[tris(propan-2-il)silil]oksi]anilina.
[0395]
[0396] U rastvor 4-aminofenola (20 g, 183 mmol) u dihlorometanu (300 ml) dodat je 1H-imidazol (16.2 g, 240 mmol, 1.3 ekv.). Triizopropil hlorosilan (53.1 g, 275 mmol, 1.5 ekv.) je dodavan u kapima uz mešanje tokom 2 časa na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio ostatak, koji je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela upotrebom 25% etil acetata u petrol etru da bi se dobio 4-[[tris(propan-2-il)silil]oksi]anilin kao braon ulje (34 g, 70%); (ES, m/z): [M+H]+ 266; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.66 - 6.72 (m, 2H), 6.55 - 6.59 (m, 2H), 3.23 (s, 2H), 1.20 -1.30 (m, 3H), 1.13 (s, 18H).
Korak 8. Priprema 4-nitro-3-(trifluorometil)-N-(4-[[tris(propan-2-il)silil]oksi] fenil)anilina.
[0397]
[0398] U rastvor 4-[[tris(propan-2-il)silil]oksi]anilina (15 g, 56 mmol) u toluenu (100 ml) dodat je 4-bromo-1-nitro-2-(trifluorometil)benzen (22.84 g, 84.6 mmol, 1.5 ekv.), Pd2(dba)3(2.34 g, 2.3 mmol, 4 mol%), BINAP (710 mg, 1.1 mmol, 2 mol%) i t-BuONa (10.87 g, 113.2 mmol, 2 ekv.). Smeša je mešana pod azotom preko noći na 100°C (uljano kupatilo). Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio ostatak, koji je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela upotrebom 10% etil acetata u petrol etru da bi se dobio 4-nitro-3-(trifluorometil)-N-(4-[[tris(propan-2-il)silil]oksi]fenil)anilin kao narandžasta čvrsta supstanca (8 g, 31%); (ES, m/z): [M+H]+ 455; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.97 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.05 -7.09 (m, 3H), 6.87 - 6.96 (m, 3H), 6.18 (s, 1H), 1.26 - 1.33 (m, 3H), 1.13 (s, 18H).
Korak 9. Priprema 4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino]fenola.
[0399]
[0400] U rastvor 4-nitro-3-(trifluorometil)-N-(4-[[tris(propan-2-il)silil]oksi]fenil)anilina (3 g, 6.6 mmol) u tetrahidrofuranu (60 ml) dodat je TBAF (2.59 g, 9.9 mmol) uz mešanje tokom 1 časa na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena vodom (100 ml) i ekstrahovana dihlorometanom (3 x 50 ml), osušena nad anhidrovanim magnezijum sulfatom, i koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio ostatak, koji je nanet na kolonu silika gela i eluiran 30% etil acetatom u petrol etru da bi se dobio 4-[[4-nitro-3-(trifluorometil) fenil]amino]fenol kao narandžasta čvrsta supstanca (1.5 g, 76%); (ES, m/z): [M+H]<+>299;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.53 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.07 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.01 - 7.05 (m, 1H), 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 2H).
Korak 10. Priprema 1-[4-[(5-hloro-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il)metil]piperazin-1-il]-2-(4-[[[4-nitro-3-(trifluorometil) fenil]amino]fenoksi)etan-1-ona (br. 68).
[0401]
[0402] U rastvor 1-[(5-hloro-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il)metil]-4-(2-hloroetil) piperazina (200 mg, 0.61 mmol) u acetonitrilu (5 ml) dodat je kalijum karbonat (139 mg, 1.01 mmol, 1.6 ekv.), 4-[4-nitro-3-(trifluorometil) fenil]aminofenol (200 mg, 0.67 mmol, 1.1 ekv.) i KI (56 mg, 0.34 mmol, 0.6 ekv.) uz mešanje tokom 3 časa na 70°C (uljano kupatilo). Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio ostatak, koji je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela upotrebom 2% dihlorometana u metanolu da bi se dobio 1-[4-[(5-hloro-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il)metil]piperazin-1-il]-2-(4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil] amino] fenoksi)etan-1-on kao narandžasta čvrsta supstanca (150.3 mg , 36%); (ES, m/z): [M+H]<+>591.15; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.98 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.91 - 7.11 (m, 4H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.92 (dd, J = 2.7, 9.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.93 - 5.09 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.65 - 3.78 (m, 4H), 3.28 (dd, J = 9.3, 15.9 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 8.1, 15.6 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 7.5, 13.5 Hz, 1H), 2.60 - 2.75 (m, 5H).
Jedinjenje 82: 4-[[4-(3-[4-[(5-hloro-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il)metil]-piperazin-1-il]-2-oksopropoksi)cikloheksil] amino]-2-(trifluorometil)benzonitril.
[0403] (ES, m/z): [M+H]+ 577.20; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.64 - 6.71 (m, 2H), 5.03 (br s, 1H), 4.34 - 4.36 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.60 - 3.80 (m, 3H), 3.32 - 3.43 (m, 3H), 2.81 - 3.07 (m, 2H), 2.62 - 2.83 (m, 4H), 2.12 - 2.15 (m, 4H), 1.65 - 1.79 (m, 2H), 1.26 - 1.48 (m, 4H).
Jedinjenje 280: 4-[(4-}2-[4-(5-fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-2-ilmetil)-piperazin-1-il]-2-okso-etoksi}-cikloheksil)-metil-amino]-2-trifluorometil-benzonitril.
[0404] (ES, m/z): [M+H]+ 575; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.45 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.83 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.24 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.49 - 2.68 (m, 5H), 2.73 - 2.81 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.17 - 3.31 (m, 1H), 3.39 (s, 1H), 3.52 - 3.79 (m, 5H), 4.20 (s, 2H), 4.83 - 5.11 (m, 1H), 6.68 (dd, J = 8.7, 4.2 Hz, 1H), 6.73 - 6.83 (m, 2H), 6.84 - 6.90 (m, 1H), 6.95 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.9 Hz, 1H).
Jedinjenje 81: 2-[4-(4-nitro-3-trifluorometil-fenilamino)-cikloheksiloksi]-1-[4-(5-trifluorometil-2,3-dihidrobenzofuran-2-karbonil)-piperazin-1-il]-etanon.
[0405] (ES, m/z): [M+H]+ 645.25; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.83 - 6.91 (m, 2H), 6.64 (dd, J = 9.0,2.7 Hz, 1H), 5.45 - 5.55 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.82 - 4.00 (m, 4H), 3.30 - 3.75 (m, 8H), 2.14 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 1.40 -1.60 (m, 2H), 1.25 - 1.40 (m, 2H).
Jedinjenje 85: 4-(4-{2-[4-(5-hloro-2,3-dihidro-benzofuran-2-karbonil)-piperazin-1-il ]-2-okso-etoksi}-cikloheksilamino)-2-trifluorometil-benzonitril.
[0406] (ES, m/z): [M+H]+ 591.30; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.62 - 6.74 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 5.36 - 5.45 (m, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.85 - 3.95 (m, 4H), 3.25 - 3.75 (m, 8H), 2.13 (d, J= 10.2 Hz, 4H), 1.40 - 1.55 (m, 2H), 1.20 - 1.35 (m, 2H).
Jedinjenje 86: 4-(4-}2-[4-(5-fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-2-karbonil)-piperazin-1-il ]-2-okso-etoksi}-cikloheksilamino)-2-trifluorometil-benzonitril.
[0407] (ES, m/z): [M+H]+ 575.20; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.81 - 6.85 (m, 2H), 6.66 - 6.71 (m, 2H), 5.41 - 5.46 (m, 1H), 4.31 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.85 - 3.94 (m, 4H), 3.29 - 3.77 (m, 8H), 2.15 - 2.17 (m, 4H), 1.45 - 1.52 (m, 2H), 1.21-1.33 (m, 2H).
Jedinjenje 87: 2-[4-(4-cijano-3-trifluorometil-fenilamino)-cikloheksiloksi]-1-[4-(5-trifluorometil-2,3-dihidro-benzofuran-2-karbonil)-piperazin-1-il]-etanon.
[0408] (ES, m/z): [M+H]+ 625.40; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.80 - 6.90 (m, 2H), 6.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.45 - 5.55 (m, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.80 - 4.00 (m, 4H), 3.30 - 3.70 (m, 8H), 2.14 (d, J = 10.8 Hz, 4H), 1.40 - 1.55 (m, 2H), 1.20 - 1.35 (m, 2H).
Jedinjenje 172: N-(7-fluoronaftalen-2-il)-N-2-[(4-[[4-nitro-3-(trifluorometil) fenil] amino] cikloheksan-1-e)oksi] etil]etandiamid.
[0409] (ES, m/z): [M+H]+ 561.00; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.41 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.78 - 7.90 (m, 3H), 7.58 (m, 1H), 7.42 (dd, J = 2.4 Hz, 9.6 Hz, 1H), 7.31 (m, 1H), 6.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 2.7 Hz, 9.0 Hz, 1H), 3.59 - 3.65 (m, 4H), 3.33 - 3.41 (m, 2H), 2.11 - 2.18 (m, 4H), 1.41 - 1.53 (m, 2H), 1.24 - 1.35 (m, 2H).
Jedinjenje 173: N-[2-[(4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino]cikloheksil)oksi] etil]-N-6-(trifluorometil) naftalen-2-il]etandiamid.
[0410] (ES, m/z): [M+H]+ 613.15; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.47 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.96 - 7.89 (m, 3H), 7.69 - 7.65 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.66 - 3.58 (m, 4H), 3.46 - 3.32 (m, 2H), 2.20 - 2.10 (m, 4H), 1.51 - 1.43 (m, 2H), 1.34 - 1.25 (m, 2H).
Jedinjenje 174: N-(6-hloronaftalen-2-il)-N-[2-[(4-[[4-nitro-3-(trifluorometil) fenil]amino] cikloheksil)oksi]etil] etandiamid.
[0411] (ES, m/z): [M-H]- 577.30; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.41 (s, 1H), 8.33 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.92 - 7.75 (m, 4H), 7.62 (dd, J = 2.1 Hz, 8.7 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 2.1 Hz, 8.7 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.66 - 3.56 (m, 4H), 3.45 -3.35 (m, 2H), 2.18 (m, 4H), 1.52 - 1.42 (m, 2H), 1.35 - 1.22 (m, 2H).
Primer 23: Priprema jedinjenja 238 (Referentno jedinjenje):
[0412]
Jedinjenje 238
Korak 1. Priprema etil 2-okso-2-(kvinolin-2-ilamino)acetata.
[0413]
[0414] Smeši kvinolin-2-amina (200 mg, 1.4 mmol) i trietilamina (210 mg, 2.1 mmol) u dihlorometanu (10 mL) dodat je u kapima etil 2-hloro-2-oksoacetat (227 mg, 1.67 mmol). Posle mešanja tokom 1 časa na sobnoj temperaturi, reakcija je ugašena vodom (50 mL) i ekstrahovana etil acetatom (3 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni nad anhidrovanim natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom da bi se dobio ostatak, koji je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela upotrebom 1% etil acetata u petrol etru da bi se dobio etil 2-okso-2-(kvinolin-2-ilamino)acetat kao žuta čvrsta supstanca (210 mg, 62%). (ES, m/z): [M+H]<+>245.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.65 (br s, 1H), 8.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 - 7.69 (m, 1H), 7.53 - 7.49 (m, 1H), 4.46 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.46 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Korak 2. Priprema N1-(2-(-4-(4-nitro-3-(trifluorometil)fenilamino) cikloheksiloksi)etil)-N2-(kvinolin-2-il)oksalamida (br. 238).
[0415]
[0416] Smeša etil 2-okso-2-(kvinolin-2-ilamino)acetata (56 mg, 0.23 mmol) i N-(-4-(2-aminoetoksi)cikloheksil)-4-nitro-3-(trifluorometil)benzenamina (80 mg, 0.23 mmol) u tetrahidrofuranu (2 mL) je mešana preko noći na sobnoj temperaturi, a zatim koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio ostatak, koji je prečišćen pomoću HPLC da bi se dobio N<1>-(2-(-4-(4-nitro-3-(trifluorometil)fenilamino) cikloheksiloksi)etil)-N2-(kvinolin-2-il)oksalamid kao žuta čvrsta supstanca (58.8 mg, 46%). (ES, m/z): [M+H]<+>546.10;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.11 (br s, 1H), 8.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.73 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.68 - 3.58 (m, 4H), 3.42 - 3.36 (m, 2H), 2.19 - 2.10 (m, 4H), 1.48 - 1.38 (m, 2H), 1.34 - 1.24 (m, 2H).
Jedinjenje 239: N1-(6-fluorokvinolin-2-il)-N2-(2-(-4-(4-nitro-3-(trifluorometil) fenilamino)cikloheksiloksi)etil)oksalamid.
[0417] (ES, m/z): [M+H]+ 564.10; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.05 (s, 1H), 8.44 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.95 - 7.91 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 2H), 6.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 2.7, 9.0, 1H), 4.47 (br s, 1H), 3.68 -3.59 (m, 4H), 3.41 - 3.33 (m, 2H), 2.18 - 2.10 (m, 4H), 1.53 - 1.40 (m, 2H), 1.37 - 1.23 (m, 2H).
Jedinjenje 240: N1-(2-(-4-(4-nitro-3-(trifluorometil)fenilamino)cikloheksiloksi)etil) -N2-(6-(trifluorometil)kvinolin-2-il)oksalamid.
[0418] (ES, m/z): [M+H]+ 614.2; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.19 (br s, 1H), 8.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.06 - 8.00 (m, 2H), 7.91 (dd, J = 1.8, 9.0 Hz, 1H), 7.82 (m, 1H), 6.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 3.66 - 3.60 (m, 4H), 3.45 - 3.33 (m, 2H), 2.18 - 2.11 (m, 4H), 1.54 - 1.35 (m, 2H), 1.32 - 1.23 (m, 2H).
Jedinjenje 241: N1-(6-hlorokvinolin-2-il)-N2-(2-(-4-(4-nitro-3-(trifluorometil) fenilamino)cikloheksiloksi)etil)oksalamid.
[0419] (ES, m/z): [M+H]+ 580.10; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.02 (s, 1H), 8.44 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.89 - 7.80 (m, 3H), 7.65 (dd, J = 9.3, 2.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 4.47 (br s, 1H), 3.66 - 3.59 (m, 4H), 3.41 - 3.33 (m, 2H), 2.18 - 2.10 (m, 4H), 1.53 - 1.40 (m, 2H), 1.37 - 1.23 (m, 2H).
Jedinjenje 242: N-(6-fluorokvinolin-2-il)-N-metil-N-2-[[-4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil] amino] cikloheksil]oksi]etil)etandiamid.
[0420] (ES, m/z): [M+H]+ 578.05; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.21 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.04 -7.97 (m, 2H), 7.51 - 7.40 (m, 4H), 6.85 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 6.66 (dd, J= 2.4, 9.0 Hz, 1H), 3.55 (preklapajući s i m, 5H), 3.42 - 3.32 (preklapajući m, 4H), 2.17 - 2.07 (m, 4H), 1.50 - 1.42 (m, 2H), 1.38 - 1.23 (m, 2H).
R = alkil ili aril
Primer 24: Jedinjenja 263, 264 i 265. Priprema 1-[4-(6-fluoro-naftalen-2-il)-piperazin-1-il]-2-[4-(4-nitro-3-trifluorometil-henilamino)-cikloheksiloksi]-etantiona (br. 263).
[0421]
[0422] Amid (9 mg) je sipan u konusnu bočicu sa štapićem za mešanje. Lavesonov reagens (1.5 ekv.) i ∼0.5 ml toluena su dodati, i sadržaj je zatim zagrevan na 95°C. Čvrsta supstanca se nije u potpunosti rastvorila i smeša je zagrevana preko noći. Posle ∼ 16 časova, sadržaj je razblažen sa EtOAc a zatim snažno mešan sa vodom. Odvojeno, EtOAc sloj je osušen nad Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Sirovi materijal je podvrgnut hromatografiji na silika gelu upotrebom smeše metanol/dihlorometan za eluiranje. Frakcije koje sadrže proizvod su spojene i koncentrovane pod vakuumom da bi se dobila žuta čvrsta supstanca. (ES, m/z) [M+H]<+>593.21;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.22 (dt, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.44 (m, 3H), 4.12 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.38 (m, 5H), 2.15 (m, 4H), 1.45 (m, 2H), 1.30 (m, 2H).
Jedinjenje 264: 1-[4-(6-fluoro-kvinolin-2-il)-piperazin-1-il]-2-[4-(4-nitro-3-trifluoro-metilfenilamino)-cikloheksiloksi]-etantion.
[0423] (ES, m/z) [M+H]+ 594.21; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.00 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 9.2, 5.3 Hz, 1H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.37-4.44 (m, 3H), 4.06-4.10 (m, 2H), 3.84-3.91 (m, 4H), 3.56-3.64 (m, 1H), 3.32-3.43 (m, 1H), 2.08-2.21 (m, 4H), 1.40-1.51 (m, 2H), 1.26-1.36 (m, 4H).
Jedinjenje 265: 1-[4-(5-fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-2-ilmetil)-piperazin-1-il]-2-[4-(4-nitro-3-trifluorometil-fenilamino)-cikloheksiloksi]-etantion.
[0424] (ES, m/z) [M+H]+ 599.22; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.0, 2.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.79 (td, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 8.6, 4.1 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 4.95-5.03 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.23-4.35 (m, 2H), 3.93 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.57 (tt, J = 10.1, 3.8 Hz, 1H), 3.32-3.42 (m, 1H), 3.27 (dd, J = 15.7, 9.1 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 15.9, 7.9 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 13.6, 7.7 Hz, 1H), 2.59-2.76 (m, 5H), 2.08-2.18 (m, 4H), 1.36-1.49 (m, 2H), 1.27-1.36 (m, 2H).
4-[(1-[4-[4-(naftalen-2-il)piperazin-1-il]butanoil]piperidin-4-il)amino]-2-(trifluorometil) benzonitril (br. 15).
[0425] (ES, m/z): [M+H]+ 550.40; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.65 - 7.81 (m, 4H), 7.30 -7.46 (m, 2H), 7.14 - 7.29 (m, 3H), 7.06 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.63 - 3.73 (m, 1H), 3.11 - 3.25 (m, 5H), 2.75 - 2.90 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.52 - 2.62 (m, 4H), 2.27 - 2.42 (m, 4H), 1.82 - 1.99 (t, J = 16.4 Hz, 2H), 1.65 - 1.80 (m, 2H), 1.15 - 1.40 (m, 2H).
Jedinjenje 18: 4-[(1-[4-[4-(6-fluoronaftalen-2-il)piperazin-1-il]butanoil]-piperidin-4-il)amino]-2-(trifluorometil)benzonitril.
[0426] (ES, m/z): [M+H]+ 568.3; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.63 - 7.74 (m, 1H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35 - 7.39 (m, 1H), 7.19-7.30 (m, 2H), 6.85 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.69 - 6.72 (dd, J = 2.1, 10.5 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.53 - 4.58 (m, 1H), 3.87 - 3.92 (m, 1H), 3.45 - 3.61 (m, 4H), 3.09 - 3.28 (m, 4H), 2.70 - 2.88 (m, 3H), 2.01 - 2.20 (m, 4H), 1.75 - 1.85 (m, 1H).
Jedinjenje 21: 4-[(1-[4-[4-(naftalen-1-il)piperazin-1-il]butanoil]piperidin-4-il)amino]-2-(trifluorometil)benzonitril.
[0427] (ES, m/z): [M+H]+ 550; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.05 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (m, 3H), 7.43 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 6.3, 8.4 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.85 (m, 3H), 3.60 (m, 1H), 3.31 (m, 4H), 3.22 (m, 4H), 2.88 (m, 1H), 2.60 (m, 2H), 2.20 (m, 4H), 1.48 (m, 4H).
Jedinjenje 94: 4-[(1-[4-[4-(kvinolin-2-il)piperazin-1-il]butanoil]piperidin-4-il)amino]-2-(trifluorometil)benzonitril.
[0428] (ES, m/z): [M+H]+ 551.15; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.88 - 7.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 - 7.62 (m, 3H), 7.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.69 (dd, J= 2.1, 5.7 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.47 (d,J=7.8 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.77 - 3.80 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.58 - 3.61 (m, 1H), 3.18 -3.26 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.82 - 2.90 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.65 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.44 - 2.54 (m, 4H), 2.06 - 2.15 (m, 2H), 1.88 - 1.98 (m, 2H), 1.43 - 1.47(m, 2H).
Jedinjenje 95: 2-(trifluorometil)-4-[[1-(4-[4-[6-(trifluorometil)kvinolin-2-il]piperazin-1-il]butanoil)piperidin-4-il]amino]benzonitril.
[0429] (ES, m/z) [M+H]+ 619.36; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.89 (s ili fine coupling, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 4.55 - 4.60 (m, 1H), 4.39 - 4.41 (m, 1H), 3.85 - 3.97 (m, 5H), 3.56 - 3.70 (m, 1H), 3.23 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.86 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.44 - 2.76 (m, 7H), 2.08 - 2.16 (m, 2H), 1.96 - 2.11 (m, 2H), 1.43 - 1.47 (m, 2H).
4-[(1-[4-[4-(6-hlorokvinolin-2-il)piperazin-1-il]butanoil] piperidin-4-il)amino]-2-(trifluorometil)benzonitril (br. 96).
[0430] (ES, m/z): [M+H]+ 585.20; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.80 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.53 -7.65 (m, 3H), 7.44 (dd, J = 2.1 Hz, 9.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.66 (dd, J = 2.1 Hz, 8.4 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.70 - 3.85 (br s, 4H), 3.52 - 3.65 (m, 1H), 3.18 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.83 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.55 - 2.70 (br s, 4H), 2.40 - 2.55 (m, 4H), 2.03 - 2.15 (m, 2H), 1.86 - 1.96 (m, 2H), 1.35-1.45 (m, 2H).
Jedinjenje 103: 4-[(1-[4-[4-(6-fluorokvinolin-2-il)piperazin-1-il]butanoil] piperidin-4-il)amino]-2-(trifluorometil) benzonitril.
[0431] (ES, m/z): [M+H]+ 569.15; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.83 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 5.4, 9.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.22 - 7.34 (m, 2H), 6.99 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 2.7, 8.4 Hz, 1H), 4.57 (br d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.95 (br d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.77 (br s, 4H), 3.55 - 3.64 (m, 1H), 3.22 (dd, J = 11.7, 12.0 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 11.1, 11.4 Hz, 1H), 2.67 (br s, 4H), 2.44 - 2.54 (m, 4H), 2.11 - 2.15 (m, 2H), 1.92 - 1.96 (m, 2H), 1.41 - 1.47 (m, 2H).
Jedinjenje 104: 4-[(1-[4-[4-(4-metilkvinolin-2-il)piperazin-1-il]butanoil] piperidin-4-il)amino]-2-(trifluorometil)benzonitril.
[0432] (ES, m/z): [M+H]+ 565.10.1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.25 - 7.30 (m, 1H), 6.85 (m, 2H), 6.70 (dd, J = 2.1, 87 Hz, 1H), 4.57 (br d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 3.95 (br d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.83 (br s, 4H), 3.59 - 3.62 (m, 1H), 3.19 - 3.26 (dd, J = 11.4, 12.0 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 11.1, 12.0 Hz, 1H), 2.70 (br s, 4H), 2.40 - 2.61 (m, 6H), 2.06 - 2.15 (m, 2H), 1.94 - 2.01 (m, 2H), 1.35 - 1.58 (m, 2H).
etil 4-[4-(6-fluoro-4-metilkvinolin-2-il)piperazin-1-il] butanoat (br. 105).
[0433] (ES, m/z): [M+H]+ 583.00; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.70 (dd, J = 5.4 Hz, 9.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 2.7 Hz, 9.9 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 2.7 Hz, 8.7 Hz, 1H), 6.86 (s, 2H), 6.72 (dd, J = 2.1 Hz, 8.7 Hz, 1H), 4.59 - 4.49 (preklapajući m, 2H), 3.94 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.76 (br s, 4H), 3.65 - 3.55 (m, 1H), 3.27 (d, J = 11.1, 12.0 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 11.4, 11.7 Hz, 1H), 2.66 (br s, 4H), 2.65 - 2.43 (m, 7H), 2.15 (m, 2H), 2.00 - 1.88 (m, 2H), 1.47 -1.40 (m, 2H).
Jedinjenje 343: 2-[4-(4-nitro-3-trifluorometil-fenilamino)-cikloheksiloksi]-1-{4-[1-(5-trifluorometil-benzotiazol-2-il)-etil]-piperazin-1-il}-etanon.
[0434] (CI, m/z): [M+H]+ 660; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24 - 1.36 (m, 2H), 1.37 - 1.52 (m, 2H), 1.59 (br s, 3H), 2.14 (d, J = 9.2 Hz, 4H), 2.51 - 2.82 (m, 4H), 3.28 - 3.48 (m, 3H), 3.55 -3.80 (m, 4H), 4.20 (s, 2H), 4.44 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 12.7, 8.6 Hz, 2H), 8.20 - 8.28 (m, 1H).
Primer 25: Priprema jedinjenja 365:
[0435]
Jedinjenje 365
[0436] Koraci 1-2. Priprema 2-hlorometil-5-trifluorometil-benzotiazol hidrohlorida izvedena je na način analogan onom koji je opisan za jedinjenje 235 sa tom razlikom što je korišćen BOC-piperazin umesto piperazina.
[0437] Koraci 3-4. Priprema 2-((2S,5R)-2,5-dimetil-piperazin-1-ilmetil)-5-trifluorometilbenzotiazol hidrohlorida izvedena je na način analogan onom koji je opisan za jedinjenje 285.
Korak 5. Priprema 1-[(2R,5S)-2,5-dimetil-4-(5-trifluorometil-benzotiazol-2-ilmetil)-piperazin-1-il]-2-[4-(4-nitro-3-trifluorometil-fenilamino)-cikloheksiloksi]-etanona (br. 365).
[0438]
[0439] U rastvor [4-(4-nitro-3-trifluorometil-fenilamino)-cikloheksiloksi]-sirćetne kiseline (172 mg, 0.476 mmol, 2 ekv.) u DMF (5 ml) dodat je EDAC hidrohlorid (68 mg, 0.36 mmol, 1.5 ekv.), HOBt (55 mg, 0.36 mmol, 1.5 ekv.) i 4-metilmorfolin (0.13 ml, 1.2 mmol, 5 ekv.). Rezultujući rastvor je mešan 30 minuta, zatim je dodat 2-((2S,5R)-2,5-dimetilpiperazin-1-ilmetil)-5-trifluorometil-benzotiazol hidrohlorid (87 mg, 0.24 mmol, 1 ekv.). Rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi i razblažen sa EtOAc (25 ml) i opran vodom (25 ml), zasićenim vodenim rastvorom litijum hlorida (25 ml) i zasićenim slanim rastvorom (25 ml), osušen nad anhidrovanim natrijum sulfatom, filtriran i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio ostatak, koji je nanet na kolonu silika gela sa smešom heptani - EtOAc da bi se dobio 1-[(2R,5S)-2,5- dimetil-4-(5-trifluorometil-benzotiazol-2-ilmetil)-piperazin-1-il]-2-[4-(4-nitro-3-trifluorometil-fenilamino)-cikloheksiloksi]-etanon kao žuta čvrsta supstanca (86.1 mg, 53.7%). (CI, m/z): [M+H]<+>674;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.02 - 1.53 (m, 10 H), 2.18 (br s, 4H), 2.47 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.23 (br s, 1H), 3.31 - 3.53 (m, 2H), 3.85 - 4.13 (m, 4H), 4.20 (br s, 3H), 4.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.01 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 8.21 (s, 1H).
Jedinjenje 370: 1-[(2R,5S)-4-(5-fluoro-benzotiazol-2-ilmetil)-2,5-dimetil-piperazin-1-il]-2-[4-(4-nitro-3-trifluorometil-fenilamino)-cikloheksiloksi]-etanon.
[0440] (CI, m/z): [M+H]+ 624; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.94 - 1.83 (m, 10 H), 2.16 (d, J = 10.0 Hz, 4H), 2.53 (br s, 1H), 2.99 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.13 - 3.51 (m, 4H), 3.54 - 4.39 (m, 6H), 4.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 9.4, 2.2 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.7, 5.1 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H).
Jedinjenje 371: 1-[(3S,5R)-4-(5-fluoro-benzotiazol-2-ilmetil)-2,5-dimetil-piperazin-1-il]-2-[4-(4-nitro-3-trifluorometil-fenilamino)-cikloheksiloksi]-etanon.
[0441] (CI, m/z): [M+H]+ 624; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.19 (d, J = 4.6 Hz, 6H), 1.25 -1.36 (m, 2H), 1.37 - 1.53 (m, 2H), 2.05 - 2.24 (m, 4H), 2.45 - 2.63 (m, 1H), 2.77 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 2.87 - 3.07 (m, 1H), 3.23 - 3.52 (m, 2H), 3.83 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.13 - 4.29 (m, 4H), 4.41 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.13 (td, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 9.5, 2.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H).
Jedinjenje 315: 4-(4-{2-[4-(3,5-dihloro-benzofuran-2-ilmetil)-piperazin-1-il]-2-okso-etoksi}-cikloheksilamino)-2-trifluorometil-benzonitril.
[0442] (ES, m/z): [M+H]+ 609; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.16 - 1.27 (m, 2H), 1.36 - 1.52 (m, 2H), 2.10 (d, J = 9.0 Hz, 4H), 2.59 (br s, 4H), 3.19 - 3.46 (m, 2H), 3.51 - 3.70 (m, 4H), 3.81 (s, 2H), 4.14 - 4.21 (m, 2H), 4.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.36 - 7.44 (m, 1H), 7.47 - 7.60 (m, 2 H).
Jedinjenje 316: 1-[4-(3,5-dihloro-benzofuran-2-ilmetil)-piperazin-1-il]-2-[4-(4-nitro-3-trifluorometil-fenilamino)-cikloheksiloksi]-etanon.
[0443] (ES, m/z): [M+H]+ 629; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.17 - 1.28 (m, 2H), 1.37 - 1.51 (m, 2H), 2.12 (d, J = 11.0 Hz, 4H), 2.59 (br s, 4H), 3.29 - 3.45 (m, 2H), 3.52 - 3.71 (m, 4H), 3.81 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.41 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.37 - 7.46 (m, 1H), 7.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H).
Jedinjenje 267: 1-[4-(6-bromo-1-fluoro-naftalen-2-il)-piperazin-1-il]-2-[4-(4-nitro-3-trifluorometil-fenilamino)-cikloheksiloksi]-etanon.
[0444] (CI, m/z): [M+H]+ 653.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.8, 8.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.70 - 3.90 (m, 4H), 3.31-3.54 (m, 2H), 3.24 (m, 4H), 2.21 (m, 4H), 1.45 (m, 2H), 1.28 (m, 2H).
Jedinjenje 289: 1-[4-(1,6-difluoro-naftalen-2-il)-piperazin-1-il]-2-[4-(4-nitro-3-trifluorometil-fenilamino)-cikloheksiloksi]-etanon.
[0445] (CI, m/z): [M+H]+ 593; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.26 - 1.39 (m, 2H), 1.41 - 1.55 (m, 2H), 2.17 (d, J = 10.4 Hz, 4H), 3.22 (br s, 4H), 3.31 - 3.58 (m, 2H), 3.67 - 3.95 (m, 4H), 4.27 (s, 2H), 4.47 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.29 -7.33 (m, 2H), 7.41 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.88 - 8.10 (m, 2 H).
Jedinjenje 290: 4-(4-{2-[4-(1,6-difluoro-naftalen-2-il)-piperazin-1-il]-2-okso-etoksi}-cikloheksilamino)-2-trifluorometil-benzonitril.
[0446] (CI, m/z): [M+H]+ 573; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.28 - 1.37 (m, 2H), 1.48 (br s, 2H), 2.08 - 2.28 (m, 4H), 3.22 (br s, 4H), 3.29 - 3.55 (m, 2H), 3.64 - 3.96 (m, 4H), 4.27 (s, 3H), 6.53 - 6.70 (m, 1H), 6.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.36 - 7.45 (m, 1H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.95 - 8.10 (m, 1H).
Jedinjenje 300: 1-[4-(5-hloro-benzofuran-2-ilmetil)-piperazin-1-il]-2-[4-(4-nitro-3-trifluorometil-fenilamino)-cikloheksiloksi]-etanon.
[0447] (ES, m/z): [M+H]+ 609; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.11 - 1.25 (m, 2H), 1.33 - 1.45 (m, 2H), 1.52 (s, 3H), 2.08 (m, 4H), 2.40 - 2.71 (m, 4H), 3.24 - 3.43 (m, 2H), 3.46 - 3.74 (m, 4H), 3.90 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.14 (br s, 2H), 4.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.61 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.7, 2.10 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.9 Hz, 1H).
Primer 26: Priprema jedinjenja 327:
[0448]
Jedinjenje 327
Priprema 2-[4-(4-nitro-3-trifluorometil-fenilamino)-cikloheksiloksi]-1-[4-(7-trifluorometilkvinolin-3-ilmetil)-piperazin-1-il]-etanona.
[0449]
[0450] U rastvor 3-hlorometil-7-trifluorometil-kvinolina (140 mg, 0.57 mmol, 1.1 ekv.) u DMF (10 ml) dodat je kalijum karbonat (345 mg, 2.5 mmol, 5 ekv.), zatim je dodat 2-[4-(4-nitro-3-trifluorometil-fenilamino)-cikloheksiloksi]-1-piperazin-1-il-etanon hidrohlorid (233 mg, 0.5 mmol, 1 ekv.). Rastvor je mešan preko noći na 70°C i razblažen sa EtOAc (25 ml) i opran vodom (25 ml), zasićenim vodenim rastvorom litijum hlorida (25 ml) i zasićenim slanim rastvorom (25 ml), osušen nad anhidrovanim natrijum sulfatom, filtriran i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio ostatak, koji je nanet na kolonu silika gela i eluiran metanolom u dihlorometanu. Poluprečišćeni materijal je dodatno prečišćen pomoću HPLC da bi se dobio 2-[4-(4-nitro-3-trifluorometil-fenilamino)-cikloheksiloksi]-1-[4-(7-trifluorometil-kvinolin-3-ilmetil)-piperazin-1-il]-etanon kao žuta čvrsta supstanca (111.2 mg, 30%). (CI, m/z): [M+H]<+>640;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.20 - 1.36 (m, 2H), 1.40 - 1.54 (m, 2H), 2.08 - 2.21 (m, 4H), 2.46 - 2.61 (m, 4H), 3.32 - 3.49 (m, 2H), 3.53 - 3.62 (m, 2H), 3.63 - 3.71 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H) 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 9.03 (d, J = 2.1 Hz, 1H).
Jedinjenje 328: 2-[4-(4-nitro-3-trifluorometil-fenilamino)-cikloheksiloksi]-1-[4-(7-trifluorometil-kvinolin-2-ilmetil)-piperazin-1-il]-etanon.
[0451] (CI, m/z): [M+H]+ 640; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.28 - 1.35 (m, 2H), 1.39 - 1.54 (m, 2H), 2.14 (d, J = 9.3 Hz, 4H), 2.59 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.31 - 3.50 (m, 2H), 3.53 - 3.74 (m, 4H), 3.90 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.65 - 7.80 (m, 2H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H).
Jedinjenje 329: 2-[4-(4-nitro-3-trifluorometil-fenilamino)-cikloheksiloksi]-1-[4-(5-trifluorometil-kvinolin-2-ilmetil)-piperazin-1-il]-etanon.
[0452] (CI, m/z): [M+H]+ 640; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.28 - 1.36 (m, 2H), 1.39 - 1.54 (m, 2H), 2.14 (d, J = 9.1 Hz, 4H), 2.58 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.29 - 3.49 (m, 2H), 3.50 - 3.78 (m, 4H), 3.89 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 6.85 (m, 1H), 7.66 - 7.82 (m, 2H), 7.92 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
Jedinjenje 232: 2-[4-(4-nitro-3-trifluorometil-fenilamino)-cikloheksiloksi]-1-[4-(6-trifluorometil-naftalen-2-il)-piperazin-1-il]-etanon.
[0453] (CI, m/z): [M+H]+ 640; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.30 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.50 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 2.17 (d, J = 10.4 Hz, 4H), 3.19 - 3.59 (m, 6H), 3.68 - 3.95 (m, 4H), 4.28 (s, 2H), 4.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.69 - 7.88 (m, 2H), 7.94 - 8.09 (m, 2 H).
Jedinjenje 332: 2-[4-(4-nitro-3-trifluorometil-fenilamino)-cikloheksiloksi]-1-[4-(6-trifluorometil-kvinolin-2-ilmetil)-piperazin-1-il]-etanon.
[0454] (CI, m/z): [M+H]+ 640; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.29 - 1.36 (m, 2H), 1.39 - 1.52 (m, 2H), 2.14 (d, J = 9.5 Hz, 4H), 2.58 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.27 - 3.48 (m, 2H), 3.54 - 3.75 (m, 4H), 3.90 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.10 - 8.21 (m, 2H), 8.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H).
Jedinjenje 333: 4-(4-{2-okso-2-[4-(7-trifluorometil-kvinolin-2-ilmetil)-piperazin-1-il]-etoksi}-cikloheksilamino)-2-trifluorometil-benzonitril.
[0455] (CI, m/z): [M+H]+ 620; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.28 - 1.35 (m, 2H), 1.37 - 1.51 (m, 2H), 2.13 (d, J = 9.8 Hz, 4H), 2.58 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.24 - 3.48 (m, 2H), 3.50 - 3.77 (m, 4H), 3.90 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.65 - 7.80 (m, 2H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H).
Jedinjenje 334: 4-(4-{2-okso-2-[4-(6-trifluorometil-kvinolin-2-ilmetil)-piperazin-1-il]-etoksi}-cikloheksilamino)-2-trifluorometil-benzonitril.
[0456] (CI, m/z): [M+H]+ 620; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.28 - 1.36 (m, 2H), 1.38 - 1.52 (m, 2H), 2.13 (d, J = 9.7 Hz, 4H), 2.58 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.25 - 3.48 (m, 2H), 3.52 - 3.74 (m, 4H), 3.90 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.6, 2.12 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.08 - 8.21 (m, 2H), 8.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H).
Primer 27: Priprema jedinjenja 342:
[0457]
Jedinjenje 342
[0458] Koraci 1-4. Priprema 2-bromo-5-trifluorometil-benzotiazola izvedena je na način analogan onom koji je opisan za jedinjenje 237.
Korak 5. Priprema 2-[4-(4-nitro-3-trifluorometil-fenilamino)-cikloheksiloksi]-1-[4-(5-trifluorometil-benzotiazol-2-il)-piperazin-1-il]-etanona (br. 342).
[0459]
[0460] U rastvor 2-bromo-5-trifluorometil-benzotiazola (430 mg, 1.4 mmol, 1 ekv.) u toluenu (15 ml) dodat je natrijum terc-butoksid (546 mg, 5.7 mmol, 4 ekv.), BINAP (10 mg, 0.015 mmol, 0.01 ekv.) i 2-[4-(4-nitro-3-trifluorometil-fenilamino)-cikloheksiloksi]-1-piperazin-1-il-etanon hidrohlorid (1.33 g, 2.84 mmol, 2 ekv.). Rastvor je produvan azotom i vakuumiran tri puta pre dodavanja Pd2(dba)3-CHCl3(31 mg, 0.03 mmol, 0.02 ekv.) i produvavanja/vakuumiranja poslednji put. Gusta suspenzija je zagrevana do 18 časova na 70°C pre koncentrovanja u vakuumu. Ostatak je nanet na kolonu silika gela i eluiran smešom heptani/EtOAc da bi se dobio 2-[4-(4-nitro-3-trifluorometilfenilamino)-cikloheksiloksi] -1-[4-(5-trifluorometil-benzotiazol-2-il)-piperazin-1-il]-etanon kao žuta čvrsta supstanca (662 mg, 73.8%). (CI, m/z): [M+H]<+>632;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.29 - 1.38 (m, 2H), 1.41 - 1.56 (m, 2H), 2.16 (d, J = 8.9 Hz, 4H), 3.26 - 3.53 (m, 2H), 3.55 - 3.90 (m, 8 H), 4.26 (s, 2H), 4.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H).
4-(4-{2-okso-2-[4-(5-trifluorometil-benzotiazol-2-il)-piperazin-1-il]-etoksi}-cikloheksilamino)-2-trifluorometil-benzonitril (br. 358).
[0461] (CI, m/z): [M+H]+ 612; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.18 - 1.35 (m, 2H), 1.36 - 1.53 (m, 2H), 2.15 (d, J = 10.5 Hz, 4H), 3.24 - 3.52 (m, 2H), 3.54 - 3.87 (m, 8 H), 4.30 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 6.66 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H).
Jedinjenje 364: 2-[4-(4-trifluorometansulfonil-fenilamino)-cikloheksiloksi]-1-[4-(5-trifluorometil-benzotiazol-2-il)-piperazin-1-il]-etanon.
[0462] (CI, m/z): [M+H]+ 651; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.28 - 1.39 (m, 2H), 1.41 - 1.56 (m, 2H), 2.16 (d, J = 10.7 Hz, 4H), 3.30 - 3.54 (m, 2H), 3.61 - 3.90 (m, 8 H), 4.26 (s, 2H), 4.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.65 - 7.78 (m, 3H), 7.81 (s, 1H).
1-[(3S,5R)-4-(6-fluoro-naftalen-2-ilmetil)-3,5-dimetil-piperazin-1-il]-2-[4-(4-nitro-3-trifluorometil-fenilamino)-cikloheksiloksi]-etanon (br. 372).
[0463] (CI, m/z): [M+H]+ 617; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.12 (dd, J = 8.8, 5.8 Hz, 6H), 1.28 - 1.35 (m, 2H), 1.38 - 1.51 (m, 2H), 2.05 - 2.21 (m, 4H), 2.65 (d, J = 9.7 Hz, 3H), 2.84 - 3.12 (m, 1H), 3.20 - 3.50 (m, 2H), 3.77 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 4.15 - 4.25 (m, 2H), 4.3 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.17 - 7.27 (m, 1H), 7.43 (dd, J = 9.8, 2.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.76 - 7.88 (m, 2H), 8.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H).
Jedinjenje 357: 1-[(2R,5S)-4-(6-fluoro-naftalen-2-ilmetil)-2,5-dimetil-piperazin-1-il]-2-[4-(4-nitro-3-trifluorometil-fenilamino)-cikloheksiloksi]-etanon.
[0464] (CI, m/z): [M+H]+ 617; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.79 - 0.92 (m, 2H), 1.04 (br s, 2H), 1.13 - 1.38 (m,6H), 1.38 - 1.52 (m, 3H), 2.15 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 2.31 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.08 (br s, 1H), 3.30 - 3.52 (m, 2H), 3.62 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.97 - 4.32 (m, 2H), 4.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 9.0, 2.51 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.21 - 7.27 (m, 1H), 7.45 (dd, J = 9.8, 2.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.65 - 7.86 (m, 3H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H).
1-[(2R,5S)-2,5-dimetil-4-(6-trifluorometil-naftalen-2-ilmetil)-piperazin-1-il]-2-[4-(4-nitro-3-trifluorometil-fenilamino)-cikloheksiloksi]-etanon (br. 373).
[0465] (ES, m/z): [M+H]+ 667; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.05 (br s, 3H), 1.32 (m, 5H), 1.42 - 1.52 (m, 2H), 2.15 (d, J = 7.0 Hz, 4H), 2.30 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.09 (br s, 1H), 3.33 - 3.53 (m, 3H) 3.67 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 3.84 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.08 - 4.34 (m, 3H), 4.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.92 (s, 2H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H).
Jedinjenje 374: 1-[(3S,5R)-3,5-dimetil-4-(6-trifluorometil-naftalen-2-ilmetil)-piperazin-1-il]-2-[4-(4-nitro-3-trifluorometil-fenilamino)-cikloheksiloksi]-etanon.
[0466] (ES, m/z): [M+H]+ 667; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.09 (t, J = 6.7 Hz, 6H), 1.31 (br s, 2H), 1.39 - 1.52 (m, 2H), 2.13 (t, J = 10.6 Hz, 4H), 2.53 - 2.75 (m, 3H), 2.95 - 3.09 (m, 1H), 3.25 - 3.54 (m, 2H), 3.79 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 4.15 - 4.26 (m, 2H), 4.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 16.7, 8.2 Hz, 2H), 7.79 - 7.97 (m, 3H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H).
Jedinjenje 381: 1-[(3S,5R)-4-(6-fluoro-kvinolin-2-il)-3,5-dimetil-piperazin-1-il]-2-[4-(4-nitro-3-trifluorometilfenilamino)-cikloheksiloksi]-etanon.
[0467] (CI, m/z): [M+H]+ 604; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.32 (dd, J = 15.7, 6.7 Hz, 8H), 1.43 - 1.53 (m, 2H), 2.01 - 2.33 (m, 4H), 3.06 (dd, J = 13.0, 4.2 Hz, 1H), 3.27 - 3.58 (m, 3H), 3.93 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.21 - 4.40 (m, 2H), 4.41 - 4.56 (m, 2H), 4.63 (br s, 1H), 4.86 (br s, 1H), 6.64 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.32 (td, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 9.1, 5.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9.1 Hz, 1H).
Jedinjenje 20: 1-[4-(naftalen-1-il)piperazin-1-il]-2-[(4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino]cikloheksil)oksi]etan-1-on.
[0468] (ES, m/z): [M+H]+ 557; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.20 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 8.01 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.41 (dd, J = 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.85 (s,1H), 6.6 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.50 (br s, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.82 (br m, 2H), 3.45 (br m, 3H), 3.13(m, 4H), 2.17 (d, J = 6.6 Hz, 4H), 1.51 (m, 2H), 1.25 (m, 2H).
Jedinjenje 268: 1-[4-(6-bromo-naftalen-2-il)-piperazin-1-il]-2-[4-(4-nitro-3-trifluorometilfenilamino)-cikloheksiloksi]-etanon.
[0469] (CI, m/z): [M+H]+ 635.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.68-3.88 (m, 4H), 3.34-3.52 (m, 2H), 3.23-3.33 (m, 4H), 2.16 (d, J = 10.0 Hz, 4H), 1.47 (s, 2H), 1.20-1.37 (m, 2H).
Jedinjenje 311: 2-[4-(4-nitro-3-trifluorometil-fenoksi)-cikloheksiloksi]-1-[4-(5-trifluorometil-benzotiazol-2-ilmetil)-piperazin-1-il]-etanon.
[0470] (CI, m/z): [M+H]+ 647.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.23 (s, 1H), 8.01 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.62 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.22-7.31 (m, 1H, preklapa se sa CHCl3), 7.07 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 4.42-4.53 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.60-3.76 (m, 4H), 3.51-3.61 (m, 1H), 2.69 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 1.99-2.16 (m, 4H), 1.52-1.71 (m, 4H).
Jedinjenje 279: 4-(4-{2-[4-(6-fluoro-naftalen-2-il)-piperazin-1-il]-2-okso-etoksi}-cikloheksilamino)-2-trifluorometil-benzonitril.
[0471] (CI, m/z): [M+H]+ 555.0; 1H NMR (DMSO-d6): δ 7.75-7.83 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 10.2, 2.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.31 (td, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.58-3.66 (m, 4H), 3.34-3.46 (m, 2H), 3.24 (d, J = 17.6 Hz, 4H), 1.99-2.07 (m, 2H), 1.89-1.98 (m, 2H), 1.28-1.43 (m, 2H), 1.15-1.28 (m, 2H).
Jedinjenje 293: 4-[(4-{2-[4-(6-fluoro-naftalen-2-il)-piperazin-1-il]-2-okso-etoksi}-cikloheksil)-metil-amino]-2-trifluorometil-benzonitril.
[0472] (CI, m/z): [M+H]+ 569.0; 1H NMR (CDCl3): δ 7.65-7.72 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.36(dd, J = 9.8, 2.5 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 9.1, 2.2 Hz, 1H), 7.21 (td, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.75-3.85 (m, 4H), 3.66-3.71 (m, 1H), 3.38-3.45 (m, 1H), 3.23-3.30 (m, 4H), 2.86 (s, 3H), 2.19-2.29 (m, 2H), 1.75-1.88 (m, 2H), 1.57-1.68 (m, 2H), 1.39-1.52 (m, 2H).
Jedinjenje 305: 4-(4-{2-[4-(3-hloro-5-trifluorometil-benzofuran-2-ilmetil)-piperazin-1-il]-2-okso-etoksi}-cikloheksilamino)-2-trifluorometil-benzonitril.
[0473] (CI, m/z): [M+H]+ 643.0; 1H NMR (CDCl3): δ 7.76-7.90 (m, 1H), 7.47-7.65 (m, 3H), 6.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 7.5 Hz, 1H),4.15 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.61-3.70 (m, 2H), 3.53-3.60 (m, 2H), 3.23-3.44 (m, 2H), 2.58 (br. s., 4H), 1.99-2.18 (m, 4H), 1.34-1.51 (m, 2H),1.12-1.32 (m, 2H).
Jedinjenje 306: 4-(4-{2-okso-2-[4-(5-trifluorometil-benzofuran-2-ilmetil)-piperazin-1-il]-etoksi}-cikloheksilamino)-2-trifluorometil-benzonitril.
[0474] (CI, m/z): [M+H]+ 609.0; 1H NMR (CDCl3): δ 7.84 (s, 1H), 7.49-7.62 (m, 3H), 6.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.65 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.65-3.72 (m, 2H), 3.57-3.63 (m, 2H), 3.28-3.46 (m, 2H), 2.57 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.05-2.22 (m, 4H), 1.36-1.51 (m, 2H), 1.15-1.32 (m, 2H).
Jedinjenje 307: 1-[(2R,5S)-4-(5-fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-2-ilmetil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-2-[4-(4-nitro-3-trifluorometil-fenilamino)-cikloheksiloksi]-etanon (smeša stereoizomera).
[0475] (CI, m/z): [M+H]+ 609.0; 1H NMR (CDCl3): δ 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.82-6.93 (m, 2H), 6.74-6.82 (m, 1H), 6.59-6.68 (m, 2H), 4.80-4.99 (m, 1H), 4.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.06-4.31 (m, 3H), 3.85-4.04 (m, 1H), 3.33-3.53 (m, 3H), 3.18-3.32 (m, 2H), 2.99-3.13 (m, 2H), 2.83-2.94 (m, 1H), 2.58-2.80 (m, 2H), 2.38-2.56 (m, 1H), 2.15 (d, J = 9.7 Hz, 4H), 1.41-1.55 (m, 2H), 1.21-1.39 (m, 4H), 1.14 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 0.88-1.05 (m, 3H).
Jedinjenje 308: 4-(4-{2-[(2R,5S)-4-(5-fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-2-ilmetil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-2-okso-etoksi}-cikloheksilamino)-2-trifluorometil-benzonitril (smeša stereoizomera).
[0476] (CI, m/z): [M+H]+ 589.0; 1H NMR (CDCl3): δ 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80-6.84 (m, 1H), 6.77 (dd, J = 8.3, 3.7 Hz, 1H), 6.60-6.70 (m, 2H), 4.78-4.99 (m, 1H), 4.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.07-4.28 (m, 2H), 3.31-3.54 (m, 3H), 3.18-3.31 (m, 1H), 3.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.88 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.57-2.79 (m, 2H), 2.37-2.55 (m, 1H), 2.13 (m, 6H), 1.36-1.55 (m, 3H), 1.20-1.35 (m, 3H), 1.13 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 0.85-1.05 (m, 3H).
Jedinjenje 309: 1-[5-(5-fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-2-ilmetil)-2,5-diaza-biciklo[2.2.2]okt-2-il]-2-[4-(4-nitro-3-trifluorometil-fenilamino)-cikloheksiloksi]-etanon.
[0477] (CI, m/z): [M+H]+ 607.0; 1H NMR (CDCl3): δ 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.83-6.91 (m, 2H), 6.73-6.82 (m, 1H), 6.60-6.69 (m, 2H), 4.81-4.96 (m, 1H), 4.45-4.58 (m, 1H), 4.07-4.20 (m, 3H), 3.85 (preklapajući m, 2H), 3.50 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.34-3.46 (m, 3H), 3.16-3.31 (m, 1H), 3.02-3.13 (m, 2H), 2.92-3.01 (m, 2H), 2.77-2.90 (m, 1H), 2.08-2.25 (m, 4H), 1.76-1.98 (m, 1H), 1.39-1.57 (m, 1H), 1.16-1.36 (m, 4H).
Jedinjenje 312: 1-[4-(3-hloro-5-fluoro-benzofuran-2-ilmetil)-piperazin-1-il]-2-[4-(4-nitro-3-trifluorometilfenilamino)-cikloheksiloksi]-etanon.
[0478] (CI, m/z): [M+H]+ 613.0; 1H NMR (CDCl3): δ 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 9.0, 3.9 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 7.9, 2.6 Hz, 1H), 7.07 (td, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.63-3.73 (m, 2H), 3.53-3.62 (m, 2H), 3.30-3.48 (m, 2H), 2.59 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.02-2.22 (m, 4H), 1.36-1.54 (m, 2H), 1.16-1.34 (m, 2H).
Jedinjenje 313: 4-(4-{2-[4-(3-hloro-5-fluoro-benzofuran-2-ilmetil)-piperazin-1-il]-2-oksoetoksi}-cikloheksilamino)-2-trifluorometil-benzonitril.
[0479] (CI, m/z): [M+H]+ 593.0; 1H NMR (CDCl3): δ 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.9, 3.9 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 7.9, 2.5 Hz, 1H), 7.07 (td, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 4.25-4.35 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.64-3.72 (m, 2H), 3.53-3.62 (m, 2H), 3.26-3.49 (m, 2H), 2.51-2.68 (m, 4H), 2.04-2.22 (m, 5H), 1.36-1.52 (m, 2H), 1.15-1.31 (m, 2H).
Jedinjenje 314: 1-[4-(6-hidroksi-naftalen-2-il)-piperazin-1-il]-2-[4-(4-nitro-3-trifluorometilfenilamino)-cikloheksiloksi]-etanon.
[0480] (CI, m/z): [M+H]+ 573.0; 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 5.6, 4.8 Hz, 2H), 7.45 (br. s., 1H), 7.27 (dd, J = 9.0, 1.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 6.94-7.02 (m, 2H), 6.85 (dd, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.62 (br s, 4H), 3.43-3.53 (m, 1H), 3.36-3.42 (m, 1H), 3.01-3.23 (m, 4H), 1.89-2.10 (m, 4H), 1.38 (m, 2H), 1.25 (m, 2H).
Primer 28: Priprema jedinjenja 111 (Referentno jedinjenje):
[0481]
Jedinjenje 111
Korak 1. Priprema 1-[4-(trifluorometil)fenil]piperazina.
[0482]
[0483] Smeša 1-bromo-4-(trifluorometil)benzena (15 g, 67 mmol), piperazina (28.8 g, 334.4 mmol, 5 ekv.), Pd2(dba)3(1.4 g, 1.53 mmol, 2 mol%), BINAP (420 mg, 0.67 mmol, 1 mol%) i t-BuONa (12.9 g, 134.2 mmol, 2 ekv.) u toluenu (200 ml) je mešana 2 časa na 70°C pod azotom. Zatim je čvrsti ostatak otfiltriran i smeša je koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio ostatak, koji je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela upotrebom 1% ∼ 5% metanola u dihlorometanu da bi se dobio 1-[4-(trifluorometil)fenil] piperazin kao tamno crvena čvrsta supstanca (10.5 g, 68%). (ES, m/z): [M+H]+ 231.1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.32 - 3.20 (m, 4H), 3.04 - 3.01 (m, 4H).
Korak 2. Priprema 2-hloro-1-[4-[4-(trifluorometil)fenil]piperazin-1-il]etan-1-ona.
[0484]
[0485] U smešu 1-[4-(trifluorometil)fenil]piperazina (600 mg, 2.61 mmol) i trietilamina (660 mg, 6.52 mmol) u dihlorometanu (20 ml) dodat je 2-hloroacetil hlorid (380 mg, 3.36 mmol) u kapima na 0°C. Rezultujući rastvor je mešan 1 čas na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim ugašena vodom (80 ml) i ekstrahovana dihlorometanom (3 x 30 ml). Organski slojevi su spojeni, osušeni nad anhidrovanim magnezijum sulfatom, i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela upotrebom 1% - 10% etil acetata u petrol etru da bi se dobio 2-hloro-1-[4-[4-(trifluorometil)fenil]piperazin-1-il]etan-1-on kao bela čvrsta supstanca (479 mg, 60%). (ES, m/z): [M+H]<+>307.1;<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.12 (s, 1H), 3.81 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.72 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.36 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.30 (t, J = 5.1 Hz, 2H).
Korak 3. Priprema 7-metoksinaftalen-2-ola.
[0486]
[0487] U smešu naftalen-2,7-diola (25 g, 156.08 mmol) i K2CO3(32.3 g, 232.02 mmol) u acetonu (300 ml) dodat je jodometan (22.2 g, 156.41 mmol) u kapima uz mešanje na 0°C. Rezultujući rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Čvrsti ostatak je otfiltriran i filtrat je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio ostatak, koji je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela upotrebom 1% ∼ 10% etil acetata u petrol etru da bi se dobio 7-metoksinaftalen-2-ol kao svetlo žuta čvrsta supstanca (10 g, 37%). (ES, m/z): [M+H]<+>175.1;<1>H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 9.65 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.79 (dd, J = 13.6, 1.6 Hz, 2H), 6.92 - 6.89 (m, 2H), 3.84 (s, 3H).
Korak 4. Priprema 7-metoksinaftalen-2-amina.
[0488]
[0489] Rastvor 7-metoksinaftalen-2-ola (6.5 g, 37.31 mmol) i NaHSO3(11.6 g, 111.54 mmol) u amonijum hidroksidu (100 ml) mešan je 2 dana na 140°C u hermetički zatvorenoj epruveti, a zatim je ohlađen do sobne temperature. Čvrsti ostatak je sakupljen filtracijom da bi se dobio 7-metoksinaftalen-2-amin kao beličasta čvrsta supstanca (4.5 g, 70%). (ES, m/z): [M+H]<+>174.1;<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.97 - 6.87 (m, 3H), 6.79 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.84 (br s, 2H).
Korak 5. Priprema 1-jodo-7-metoksinaftalen-2-amina.
[0490]
[0491] U smešu 7-metoksinaftalen-2-amina (5 g, 29 mmol) i natrijum karbonata (6.1 g, 57.6 mmol) u tetrahidrofuranu (200 ml) i vode (20 ml) dodat je jod (7.0 g, 27.67 mmol) u porcijama na 0°C. Rezultujući rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi, a zatim razblažen vodom (250 ml), ekstrahovan etil acetatom (3 x 200 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni nad anhidrovanim magnezijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom da bi se dobio ostatak, koji je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela upotrebom 5% etil acetata u petrol etru da bi se dobilo 1-jodo-7-metoksinaftalen-2-amin kao žuta čvrsta supstanca (5.2 g, 60%). (ES, m/z): [M+H]+ 300.1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.54 (dd, J = 8.7, 5.4 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.04 (br s, 2H), 3.96 (s, 3H).
Korak 6. Priprema 1-jodo-7-metoksi-2-nitronaftalena.
[0492]
[0493] U rastvor 1-jodo-7-metoksinaftalen-2-amina (10 g, 33.43 mmol) i kalijum jodida (300 mg, 1.81 mmol) u acetonitrilu (150 ml) dodat je u kapima TBHP (12 mL) uz mešanje. Rezultujući rastvor je refluksovan 3 dana, zatim ugašen pomoću zasićenog vodenog rastvora Na2S2O3(50 ml) i ekstrahovan etil acetatom (3 x 150 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni nad anhidrovanim magnezijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom da bi se dobio ostatak, koji je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela upotrebom 1% ∼ 10% etil acetata u petrol etru da bi se dobio 1-jodo-7-metoksi-2-nitronaftalen kao žuta čvrsta supstanca (2.5 g, 23%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 9.0, 1.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H).
Korak 7. Priprema 7-metoksi-2-nitro-1-(trifluorometil)naftalena.
[0494]
[0495] Smeša 1-jodo-7-metoksi-2-nitronaftalena (3.7 g, 11.24 mmol), CuI (2.3 g, 12.08 mmol) i KF (1 g, 17.24 mmol) u N,N-dimetilformamidu (50 ml) mešana je 0.5 časova na 120°C pre dodavanja 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acetata (2.3 g, 11.97 mmol). Rezultujući rastvor je mešan dodatnih 0.5 časova na 120°C, a zatim ugašen vodom (300 ml). Sirovi proizvod je ekstrahovan dihlorometanom (3 x 100 ml) i organske frakcije su spojene i oprane zasićenim slanim rastvorom (3 x 150 ml). Organski slojevi su osušeni nad anhidrovanim magnezijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom da bi se dobio ostatak, koji je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela upotrebom 1% ∼ 10% etil acetata u petrol etru da bi se dobio 7-metoksi-2-nitro-1-(trifluorometil)naftalen kao beličasta čvrsta supstanca (2 g, 66%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO): δ 8.48 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 3.96 (s, 3H).
Korak 8. Priprema 7-amino-8-(trifluorometil)naftalen-2-ola.
[0496]
[0497] U rastvor 7-metoksi-1-(trifluorometil)naftalen-2-amina (2 g, 8.29 mmol) u dihlorometanu (20 ml) dodat je u kapima BBr3(4 ml, 42 mmol, 5 ekv.) uz mešanje na -78°C. Rezultujući rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi a zatim ugašen ledenom vodom (50 ml) i ekstrahovan dihlorometanom (3 x 50 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni nad anhidrovanim magnezijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom da bi se dobio 7-amino-8(trifluorometil)naftalen-2-ol kao braon čvrsta supstanca (1.3 g, 69%). (ES, m/z): [M-H]- 256.0; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.16 (s, 1H), 8.41 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H).
Korak 9. Priprema 2-[[7-nitro-8-(trifluorometil)naftalen-2-il]oksi]-1-[4-[4-(trifluorometil)fenil]piperazin-1-il]etan-1-ona (br. 111).
[0498]
[0499] Smeša 7-nitro-8-(trifluorometil)naftalen-2-ola (50 mg, 0.19 mmol), 2-hloro-1-4-[4-(trifluorometil) fenil]piperazin-1-iletan-1-ona (65.4 mg, 0.21 mmol, 1.1 ekv.) i kalijum karbonata (29.5 mg, 0.21 mmol, 1.1 ekv.) u acetonitrilu (15 ml) zagrevana je na refluksu 5 časova. Čvrsti ostatak je otfiltriran i filtrat je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio ostatak, koji je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela upotrebom metanola u dihlorometanu da bi se dobio 2-[[7-nitro-8-(trifluorometil)naftalen-2-il]oksi]-1-[4-[4-(trifluorometil)fenil]piperazin-1-il]etan-1-on kao svetlo žuta čvrsta supstanca (46.8 mg, 46%). (ES, m/z): [M+H]<+>528.10;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.55 - 7.38 (m, 5H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.93 (s, 2H), 3.84 - 3.82 (m, 4H), 3.34 - 3.29 (m, 4H).
Jedinjenje 112: 1-[4-(4-hlorofenil)piperazin-1-il]-2-[[7-nitro-8-(trifluorometil)naftalen-2-il] oksi]etan-1-on.
[0500] (ES, m/z): [M+H]+ 493.85; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.45 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.92 (s, 2H), 3.91 - 3.86 (m, 4H), 3.24 - 3.19 (m, 4H).
Jedinjenje 113: 2-[[7-nitro-8-(trifluorometil)naftalen-2-il]oksi]-1-[4-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazin-1-il]etan-1-on.
[0501] (ES, m/z): [M+H]+ 529.05; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.42 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H),7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.83 - 3.76 (m, 6H), 3.66 -3.64 (m, 2H).
Jedinjenje 114: 1-[4-(5-hloropiridin-2-il)piperazin-1-il]-2-[[7-nitro-8-(trifluorometil)naftalen-2-il]oksi]etan-1-on.
[0502] (ES, m/z): [M+H]+ 495.00; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.58 - 7.55 (m, 2H), 7.45 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.81 (br s, 6H), 3.56 (br s, 2H).
Jedinjenje 127: 1-[4-(naftalen-2-il)piperazin-1-il]-2-[[7-nitro-8-(trifluorometil)naftalen-2-il]oksi]etan-1-on.
[0503] (ES, m/z): [M+H]+ 510.05; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.07 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.78 - 7.69 (m, 3H), 7.57 (s, 1H), 7.49 - 7.31 (m, 4H), 7.28 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.89 - 3.83 (m, 4H), 3.34 - 3.29 (m, 4H).
Jedinjenje 128: 1-[4-(6-fluoronaftalen-2-il)piperazin-1-il]-2-[[7-nitro-8-(trifluorometil)naftalen-2-il]oksi]etan-1-on.
[0504] (ES, m/z): [M+H]+ 528.00; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.78 - 7.73 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 3H), 7.32 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.20 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.93 - 3.88 (m, 4H), 3.33 - 3.28 (m, 4H).
Jedinjenje 129: 2-[[7-nitro-8-(trifluorometil)naftalen-2-il]oksi]-1-[4-(kvinolin-2-il)piperazin-1-il]etan-1-on.
[0505] (ES, m/z): [M+H]+ 511.25; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.06 -7.94 (m, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71 - 7.60 (m, 3H), 7.57 (s, 1H), 7.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.00 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.02 - 3.77 (m, 8H).
Jedinjenje 130: 1-[4-(6-hlorokvinolin-2-il)piperazin-1-il]-2-[[7-nitro-8-(trifluorometil)naftalen-2-il]oksi]etan-1-on.
[0506] (ES, m/z): [M+H]+ 545.25; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.06 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 3H), 7.51 - 7.48 (m, 2H), 7.39 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.87 - 3.74 (m, 8H).
Jedinjenje 131: 2-[[7-nitro-8-(trifluorometil)naftalen-2-il]oksi]-1-[4-[6-(trifluorometil)kvinolin-2-il]piperazin-1-il]etan-1-on.
[0507] (ES, m/z): [M+H]+ 579.00; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.96 - 7.93 (m, 2H), 7.85 - 7.75 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 9.3, 2.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.99 - 3.89 (m, 2H), 3.85 - 3.80 (m, 6H).
Jedinjenje 180: 2-[(4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino]cikloheksil)oksi]-1-(4-[[5-(trifluorometil)-1-benzofuran-2-il]metil]piperazin-1-il)etan-1-on.
[0508] (ES, m/z): [M+H]+ 629.10; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.56 (s, 2H), 6.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.60 (dd, J = 2.7 Hz, 9.0 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.60 - 3.90 (m, 5H), 3.36 - 3.40 (m, 3H), 2.55 (br s, 4H), 2.09 - 2.14 (m, 4H), 1.38 - 1.56 (m, 2H), 1.19 - 1.30 (m, 2H).
Jedinjenje 181: 1-[4-[(5-hloro-1-benzofuran-2-il)karbonil]piperazin-1-il]-2-[(4-[[4-nitro-3-(trifluorometil) fenil]amino]cikloheksil)oksi]etan-1-on.
[0509] (ES, m/z): [M+H]+ 609.00; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.80 (br s, 4H), 3.60 - 3.76 (m, 4H), 3.39 -3.48 (m, 2H), 2.07 - 2.19 (m, 4H), 1.49 - 1.54 (m, 2H), 1.28 - 1.36 (m, 2H).
Jedinjenje 182: 1-[4-[(5-fluoro-1-benzofuran-2-il)karbonil]piperazin-1-il]-2-[(4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil] amino]cikloheksil)oksi]etan-1-on.
[0510] (ES, m/z): [M+H]+ 593.15; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 4.2 Hz, 9.3 Hz, 1H), 7.26 - 7.36 (m, 2H), 7.11 - 7.19 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.65 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.91 (br s, 4H), 3.65 - 3.79 (m, 4H), 3.39 - 3.45 (m, 2H), 2.14 - 2.20 (m, 4H), 1.43 - 1.54 (m, 2H), 1.28 - 1.35 (m, 2H).
Jedinjenje 183: 2-[(4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino]cikloheksan-1-e)oksi]-1-(4-[[5-(trifluorometil)-1-benzofuran-2-il]karbonil]piperazin-1-il)etan-1-on.
[0511] (ES, m/z): [M+H]+ 643.00; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.02 (m, 2H), 7.71 - 7.61 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.68 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.98 - 3.82 (br s, 4H), 3.80 -3.68 (m, 4H), 3.52 - 3.37 (m, 2H), 2.17 - 2.05 (m, 4H), 1.53 - 1.43 (m, 2H), 1.37 - 1.25 (m, 2H).
1-[4-[(5-hloro-1-benzofuran-2-il)metil]piperazin-1-il]-2-(4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino]fenoksi)etan-1-on (br. 184).
[0512] (ES, m/z): [M+H]+ 589.05; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.97 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.21 - 7.25 (m, 1H), 7.09 - 7.11 (m, 3H), 6.95 (m, 2H), 6.89 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.55 - 3.66 (preklapajući m, 6H), 2.56 (br s, 4H).
Jedinjenje 185: 1-[4-[(5-fluoro-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il)metil]piperazin-1-il]-2-(4-[[4-nitro-3-(trifluorometil) fenil]amino]fenoksi)etan-1-on.
[0513] (ES, m/z): [M+H]+ 575.25; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.97 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.11 -7.16 (m, 3H), 6.98 (m, 2H), 6.82 - 6.92 (m, 2H), 6.75 - 6.79 (m, 1H), 6.65 (dd, J = 4.2 Hz, 8.7 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.99 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.63 - 3.70 (m, 4H), 3.26 (dd, J = 9.3, 15.6 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 7.8, 15.9 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 7.8, 13.2 Hz, 1H), 2.59 - 2.63 (m, 5H).
Jedinjenje 186: 1-[4-[(5-fluoro-1-benzofuran-2-il)metil]piperazin-1-il]-2-(4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil] amino]fenil)etan-1-on.
[0514] (ES, m/z): [M+H]+ 573.20; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.96 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 4.2 Hz, 9.0 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.17 - 7.09 (m, 3H), 6.99 (m, 3H), 6.90 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.81 - 3.62 (m, 6H), 2.57 (br s, 4H).
Jedinjenje 187: 2-(4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino]fenoksi)-1-(4-[[5-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil]piperazin-1-il)etan-1-on.
[0515] (ES, m/z): [M+H]+ 525.25; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.97 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.39 (preklapajući s & d, 2H), 7.11 - 7.15 (m, 3H), 7.01 (m, 2H), 6.89 - 6.93 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.64 - 3.70 (m, 4H), 3.33 (dd, J = 9.0, 15.9 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 9.3, 15.9 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 7.2, 13.2 Hz, 1H), 2.49 - 2.63 (m, 5H).
Primer 29: Priprema jedinjenja 188:
[0516]
Jedinjenje 188
[0517] Koraci 1-6. Polazeći od 4-(trifluorometil)fenola zaštićenog sa THP, 2-hloro-1-(4-[[5-(trifluorometil)-1-benzofuran-2-il]metil]piperazin-1-il)etan-1-on je napravljen na način analogan onom koji je opisan u sintezi jedinjenja 184.
Korak 7. Priprema 2-(4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino]fenoksi)-1-(4-[[5-(trifluorometil)-1-benzofuran-2-il]metil]piperazin-1-il)etan-1-ona (br. 188).
[0518]
[0519] U rastvor 2-hloro-1-(4-[[5-(trifluorometil)-1-benzofuran-2-il]metil]piperazin-1-il)etan-1-ona (100 mg, 0.28 mmol) u acetonitrilu (10 ml) dodat je kalijum karbonat (57.5 mg, 0.42 mmol) i 4-[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]aminofenol (83 mg, 0.28 mmol). Smeša je mešana i zagrevana na 80°C (uljano kupatilo) 3 časa. Čvrsti ostatak je otfiltriran i filtrat je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio ostatak, koji je prečišćen pomoću preparativne TLC sa 60% etil acetata u petrol etru da bi se dobio 2-(4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino]fenoksi)-1-(4-[[5-(trifluorometil)-1-benzofuran-2-il] metil]piperazin-1-il)etan-1-on kao žuta čvrsta supstanca (125.8 mg,73%); (ES, m/z): [M+H]+ 623.20; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.14 (preklapajući s & d, 3H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.91 - 3.53 (m, 6H), 2.60 (br s, 4H).
Jedinjenje 189: 1-[4-[(5-hloro-1-benzofuran-2-il)karbonil]piperazin-1-il]-2-(4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino]fenoksi)etan-1-on.
[0520] (ES, m/z): [M+H]+ 603.00; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.99 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 2.1, 9.0 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.14 -7.18 (m, 3H), 7.01 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.90 (dd, J = 2.7 Hz, 9.0 Hz, 1H), 6.24 (br s, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.88 (br s, 4H), 3.77 (br s, 4H).
Jedinjenje 190: 4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino]fenil 4-[(5-fluoro-1-benzofuran-2-il)karbonil]piperazin-1-karboksilat.
[0521] (ES, m/z): [M+H]+ 587.15; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.98 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 3.6, 8.7 Hz, 1H), 7.45 - 7.31 (m, 2H), 7.15 (preklapajući m, 4H), 7.01 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.90 (br s, 4H), 3.78 (br s, 4H).
Jedinjenje 191: 2-(4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino]fenoksi)-1-(4-[[5-(trifluorometil)-1-benzofuran-2-il]karbonil]piperazin-1-il)etan-1-on.
[0522] (ES, m/z): [M+H]+ 637.10; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.39 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.10 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.19 -7.24 (m, 3H), 7.00 - 7.09 (m, 3H), 4.91 (s, 2H), 3.70 - 3.97 (m, 4H), 3.55 - 3.70 (m, 4H).
2-[[4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino]cikloheksil]oksi]-1-(1,2,3,4-tetrahidroizokvinolin-2-il)etan-1-on (br. 192).
[0523] (ES, m/z): [M+H]+ 478.10; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.22 -7.17 (m, 4H), 6.84 (s, 1H), 6.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.74 (m, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.84 - 3.72 (m, 2H), 3.51 - 3.33 (m, 2H), 2.97 - 2.84 (m, 2H), 2.13 (m, 4H), 1.50 - 1.43 (m, 2H), 1.29 - 1.25 (m, 2H).
Primer 30: Priprema jedinjenja 193 (Referentno jedinjenje):
[0524]
Jedinjenje 193
Korak 1. Priprema 6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroizokvinolin-1-ona.
[0525]
[0526] U rastvor 5-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (4.5 g, 29.97 mmol) u dihlorometanu (50 ml) dodata je metansulfonska kiselina (40 ml). Nakon ovoga dodat je natrijum azid (2.73 g, 42.0 mmol) u nekoliko serija uz mešanje tokom 2 časa na 0°C. Reakciona smeša je zatim ugašena vodenim rastvorom natrijum hidroksida i ekstrahovana dihlorometanom (2 x 100 ml). Organski slojevi su spojeni, osušeni nad anhidrovanim natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom da bi se dobio ostatak, koji je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela upotrebom 10% ∼ 100% etil acetata u petrol etru da bi se dobio 6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroizokvinolin-1-on kao bela čvrsta supstanca (2.5 g, 51%); (ES, m/z): [M+H]<+>166;<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.11 (dd, J = 6.0, 8.7 Hz, 1H), 7.07 - 7.00 (m, 1H), 6.94
(dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 6.57 (br s, 1H), 3.61 (t, J = 6.6, 2H), 3.03 (t, J = 6.6, 2H).
Korak 2. Priprema 6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroizokvinolina.
[0527]
[0528] 6-Fluoro-1,2,3,4-tetrahidroizokvinolin-1-on (100 mg, 0.61 mmol) je mešan u rastvoru BH3.THF (15 ml) 2 časa na 70°C (uljano kupatilo). U smešu je dodato 5 ml metanola. Rastvarač je tada uklonjen i ostatak je zagrevan na 105°C u vodenom rastvoru hlorovodonične kiseline (30 ml, 1M) tokom 2 časa. Reakciona smeša je ohlađena, učinjena baznom dodavanjem zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata, i ekstrahovana etil acetatom (2 x 30 ml). Organske frakcije su spojene, osušene nad anhidrovanim natrijum sulfatom, filtrirane i evaporisane da bi se dobio 6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroizokvinolin kao žuto ulje (60 mg, 66%); (ES, m/z): [M+H]<+>152; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.05 (t, J = 7.2, 1H), 6.94 - 6.87 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 2.92 (t, J = 6.0, 2H), 2.69 (t, J = 5.7, 2H).
Korak 3. Priprema 1-(6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroizokvinolin-2-il)-2-[[4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino]cikloheksil]oksi]etan-1-ona (br. 193).
[0529]
[0530] U rastvor 2-[[4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil] amino]cikloheksil]oksi]sirćetne kiseline (144 mg, 0.40 mmol) u dihlorometanu (15 ml) dodat je EDAC·HCl (114 mg, 0.59 mmol), HOBt (80 mg, 0.59 mmol) i trietilamin (120 mg, 1.19 mmol) uz mešanje tokom 30 minuta. Zatim je u reakcionu smešu dodat 6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroizokvinolin (60 mg, 0.40 mmol) i sadržaj je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena vodom (100 ml) i ekstrahovana dihlorometanom (3 x 80 ml). Organske frakcije su spojene, osušene nad anhidrovanim natrijum sulfatom, filtrirane i evaporisane da bi se dobio ostatak, koji je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela upotrebom 5% etil acetata u dihlorometanu da bi se dobio 1-(6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroizokvinolin-2-il)-2-[[4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil] amino] cikloheksil]oksi]etan-1-on kao žuta čvrsta supstanca (93.8 mg, 48%); (ES, m/z): [M+H]<+>496.00; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.95 - 6.82 (m, 3H), 6.65 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.69 (m, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.84 - 3.70 (m, 2H), 3.48 - 3.33 (m, 2H), 2.93 -2.83 (m, 2H), 2.16 - 2.13 (m, 4H), 1.52 - 1.40 (m, 2H), 1.34 - 1.16 (m, 2H).
2-[(4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino]cikloheksil)oksi]-1-[6-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidroizokvinolin-2-il]etan-1-on (br. 194).
[0531] (ES, m/z): [M+H]+ 546.00; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.57 -7.42 (m, 2H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.64 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.78 (s , 2H), 4.29 (s, 2H), 3.91 - 3.73 (m, 2H), 3.46 - 3.36 (m, 2H), 3.00 - 2.89 (m, 2H), 2.20 - 2.10 (m, 4H), 1.54 -1.38 (m, 2H), 1.34 - 1.14 (m, 2H).
Jedinjenje 195: 1-(6-hloro-1,2,3,4-tetrahidroizokvinolin-2-il)-2-[[4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino]cikloheksil]oksi]etan-1-on.
[0532] (ES, m/z): [M+H]+ 512.10; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.20 -7.16 (m, 2H), 7.10 - 7.05 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.69 (m, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.84 - 3.72 (m, 2H), 3.45 - 3.39 (m, 2H), 2.92 - 2.85(m, 2H), 2.16 - 2.13 (m, 4H), 1.53 -1.42 (m, 2H), 1.30 - 1.26 (m, 2H).
Jedinjenje 200: N-(naftalen-2-il)-2-[[4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil] amino]cikloheksil]oksi]acetamid.
[0533] (ES, m/z): [M+H]+ 488.05; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.45 (s, 1H), 8.25 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.84 - 7.78 (m, 3H), 7.55 - 7.39 (m, 3H), 6.87 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.54 - 3.41 (m, 2H), 2.22 (m, 4H), 1.65 - 1.52 (m, 2Hz, 1.391.20 (m, 2H).
Jedinjenje 201: N-(6-fluoronaftalen-2-il)-2-[[4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil] amino]cikloheksil]oksi]acetamid.
[0534] (ES, m/z): [M+H]+ 506.10; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.45 (s, 1H), 8.31 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.86 - 7.78 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 1.8, 8.7 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 2.7, 9.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 6.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.59 - 3.45 (m, 2H), 2.27 (m, 4H), 1.68 (m, 2H), 1.43 - 1.29 (m, 2H).
Jedinjenje 202:2-[[4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino]cikloheksil]oksi]-N-[6-(trifluorometil)naftalen-2-il]acetamid.
[0535] (ES, m/z): [M+H]+ 556.10; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.51 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.66 (td, J = 2.1, 9.3 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.57 - 3.41 (m, 2H), 2.25 (m, 4H), 1.65 - 1.55 (m, 2H), 1.37 - 1.26 (m, 2H).
Jedinjenje 203: N-(6-hloronaftalen-2-il)-2-[[4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil] amino]cikloheksil]oksi]acetamid.
[0536] (ES, m/z): [M+H]+ 522.05; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.44 (s, 1H), 8.27 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.87 - 7.72 (m, 3H), 7.55 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 1.8, 8.7 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.57 -3.39 (m, 2H), 2.23 (m, 4H), 1.64 - 1.53 (m, 2H), 1.40 - 1.26 (m, 2H).
Jedinjenje 208: N-(kvinolin-2-il)-2-[[4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino] cikloheksil]oksi]acetamid.
[0537] (ES, m/z): [M+H]+ 489.05; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.15 (s, 1H), 8.39 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.87 (dd, J = 2.1, 9.6 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.57 - 3.47 (m, 2H), 2.16 - 1.97 (m, 4H), 1.52 - 1.41 (m, 2H), 1.33 - 1.25 (m, 2H).
Jedinjenje 209: N-(6-fluorokvinolin-2-il)-2-[[4-[[4-nitro-3-(trifluorometil) fenil]amino]cikloheksil]oksi]acetamid.
[0538] (ES, m/z): [M+H]+ 507.05; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.21 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H),, 8.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 5.2, 9.2 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 2.0, 9.2 Hz, 1H), 7.65 (td, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.87 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.55 - 3.45 (m, 2H), 2.10 - 1.98 (m, 4H), 1.50 - 1.42 (m, 2H), 1.32 - 1.23 (m, 2H).
Primer 31: Priprema jedinjenja 210 (Referentno jedinjenje):
[0539]
Jedinjenje 210
[0540] Koraci 1-5. Priprema 2-hloro-6-(tritluorometil)kvinolina je opisana u sintezi jedinjenja 89.
Korak 6. Priprema 6-(trifluorometil)kvinolin-2-amina.
[0541]
[0542] Rastvor 2-hloro-6-(trifluorometil)kvinolina (1 g, 4.3 mmol) u amonijum hidroksidu (50 ml) je mešan preko noći na 130°C. Rezultujuća smeša je zatim koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio ostatak, koji je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela upotrebom 1% ∼ 2% metanola u dihlorometanu da bi se dobio 6-(trifluorometil)kvinolin-2-amin kao beličasta čvrsta supstanca (350 mg, 38%). (ES, m/z): [M+H]+ 212; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.97 - 7.86 (m, 2H), 7.71 (s, 2H), 6.85 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H).
Korak 7. Priprema 2-[[4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino]cikloheksil]oksi]-N-[6-(trifluorometil)kvino-lin-2-il]acetamida (br. 210).
[0543]
[0544] U rastvor 2-[[4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino]cikloheksil]oksi] sirćetne kiseline (100 mg, 0.28 mmol) u dihlorometanu (30 ml) dodat je EDAC·HCl (81 mg, 0.42 mmol), HOBt (57 mg, 0.42 mmol) i trietilamin (85 mg, 0.84 mmol). Posle 15 minuta dodat je 6-(trifluorometil)kvinolin-2-amin (68 mg, 0.32 mmol) i rezultujući rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Sadržaj je onda ugašen vodom (100 ml) i ekstrahovan dihlorometanom (3 x 50 ml). Organski slojevi su spojeni i osušeni nad anhidrovanim magnezijum sulfatom. Čvrsti ostatak je otfiltriran i filtrat je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio ostatak, koji je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela upotrebom 3% metanola u dihlorometanu da bi se dobio 2-[[4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino] cikloheksil]-oksi]-N-[6-(trifluorometil)kvinolin-2-il] acetamid kao žuta čvrsta supstanca (80.6 mg, 52%). (ES, m/z):
[M+H]+ 557.20; 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.51 - 8.47 (m, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.05 - 7.99 (m, 2H), 7.93 (dd, J = 1.8, 9.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J =2.4 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.63 - 3.45 (m, 2H), 2.27 - 2.14 (m, 4H), 1.70 - 1.56 (m, 2H), 1.46 - 1.34 (m, 2H).
Jedinjenje 211: N-(6-hlorokvinolin-2-il)-2-[[4-[[4-nitro-3-(trifluorometil) fenil]amino]cikloheksil]oksi]acetamid.
[0545] (ES, m/z): [M+H]+ 523.10; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ10.24 (s, 1H), 8.39 (m, 2H), 8.07 (preklapajući d, 2H), 7.83 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 2.1, 9.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.88 (d, J = 2.4, 9.3 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.3.49 (br m, 2H), 2.0 (br m, 4H), 1.51-1.40 (m, 2H), 1.33-1.21 (m, 2H).
N1-(2,3-dihidro-1-benzofuran-2-ilmetil)-N2-[2-[(4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino] cikloheksil)oksi]etil]etandiamid (br. 216).
[0546] (ES, m/z): [M+H]+ m/z 551.20; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.82 (br s, 1H), 7.73 (br s, 1H), 7.14 (m, 2H), 6.88 - 6.80 (m, 3H), 6.63 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.92 -4.85 (m, 1H), 3.83 - 3.72 (m, 1H), 3.60 - 3.57 (m, 2H), 3.53 - 3.50 (m, 3H), 3.46 - 3.31 (m, 3H), 2.91 (dd, J = 7.2, 16.2 Hz, 1H), 2.16 - 2.07 (m, 4H), 1.49 - 1.41 (m, 2H), 1.29 - 1.25 (m, 2H).
Jedinjenje 217: 1-[4-[(5-fluoro-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il)metil]piperazin-1-il]-3-[(4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino]cikloheksil)oksi]propan-2-on.
[0547] (ES, m/z): [M+H]+ 569.35; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.79 (br s, 1H), 7.78 (br s, 1H), 6.87 - 6.78 (m, 3H), 6.71 - 6.62 (m, 2H), 4.92 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.58 - 3.29 (preklapajući m, 8H), 2.91 (dd, J = 7.2, 15.3 Hz, 1H), 2.11 (m, 4H), 1.46 - 1.42 (m, 2H), 1.29 - 1.25 (m, 2H).
Jedinjenje 218: N1-[(5-hloro-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il)metil]-N2-[2-[(4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino]cikloheksil)oksiletil]etandiamid.
[0548] (ES, m/z): [M+H]+ 585.30; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 4.91 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.58 (m, 2H), 3.52 (m, 3H), 3.35 (br m, 3H), 2.91 (dd, J = 7.2, 15.3 Hz, 1H), 2.13 (m, 4H), 1.49-1.41 (m, 2H), 1.29 - 1.25 (m, 2H).
Primer 32: Priprema jedinjenja 219 (Referentno jedinjenje):
[0549]
Jedinjenje 219
[0550] Priprema N1-[2-[(4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino]cikloheksil)oksi] etil]-N2-[[5-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil]etandiamida (br. 219) izvedena je na način analogan onom koji je opisan za sintezu jedinjenja 216.
[0551] Smeša litijum ([[5-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil] karbamoil)formata (170 mg, 0.58 mmol), EDAC·HCl (166 mg, 0.87 mmol), HOBt (58.3 mg, 0.43 mmol) i trietilamina (87.3 mg, 0.86 mmol) u N,N-dimetilformamidu (10 ml) je mešana 1 čas pre dodavanja N-[4-(2-aminoetoksi)cikloheksil]-4-nitro-3-(trifluorometil)anilina (100 mg, 0.29 mmol). Rezultujući rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi, razblažen vodom (100 ml), i ekstrahovan dihlorometanom (3 x 50 ml). Organske frakcije su spojene, osušene nad anhidrovanim natrijum sulfatom, filtrirane i koncentrovane pod vakuumom. Ostatak je prečišćen pomoću HPLC da bi se dobio N<1>-[2-[(4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino]cikloheksil)oksi] etil]-N2-[[5-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil]etandiamid kao žuta čvrsta supstanca (52 mg, 29%). (ES, m/z): [M+H]+ 619.10; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.02 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.80 (br s, 1H), 7.72 (br s, 1H), 7.41 (m, 2H), 6.84 (m, 2H), 6.63 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 5.00 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.60 - 3.55 (m, 3H), 3.53 - 3.50 (m, 2H), 3.35 (br m, 3H), 2.98 (dd, J = 16.2, 7.2 Hz, 1H), 2.12 (m, 4H), 1.46 - 1.34 (m, 2H), 1.29 - 1.22 (m, 2H).
Jedinjenje 220: N1-(benzofuran-2-ilmetil)-N2-(2-(4-(4-nitro-3-(trifluorometil) fenilamino)cikloheksiloksi) etil)oksalamid.
[0552] (ES, m/z): [M+H]+ 549.35; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.85 (br s, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.52 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.28-7.20 (m, 3H), 6.84 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.36 (br m, 2H), 2.11 (m, 4H), 1.49 - 1.38 (m, 2H), 1.33 - 1.25 (m, 2H).
Jedinjenje 221: N1-((5-fluorobenzofuran-2-il)metil)-N2-(2-(4-(4-nitro-3-(trifluorometil)fenilamino)cikloheksiloksi)etil)oksalamid.
[0553] (ES, m/z): [M+H]+ 567.00; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.89 (br s, 1H), 7.74(brs, 1H), 7.36 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.98 (td, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.65 (preklapajući signals, 2H), 4.64 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.60 - 3.49 (m, 4H), 3.42 - 3.30 (m, 2H), 2.15 - 2.06 (m, 4H), 1.45 - 1.39 (m, 2H), 1.32 -1.23 (m, 2H).
Primer 33: Priprema jedinjenja 222 (Referentno jedinjenje):
[0554]
Jedinjenje 222
[0555] Koraci 1-3. Priprema 5-hloro-2-(hlorometil)-1-benzofurana je opisana u sintezi jedinjenja 184.
Korak 4. Priprema 2-(azidometil)-5-hloro-1-benzofurana.
[0556]
[0557] U rastvor 5-hloro-2-(hlorometil)-1-benzofurana (500 mg, 2.49 mmol) u N,N dimetilformamidu (10 ml) dodat je NaN3(320 mg, 4.92 mmol) i sadržaj je mešan preko noći na 70°C. Rezultujući rastvor je razblažen zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (150 ml) i ekstrahovan dihlorometanom (3 x 70 ml). Organski slojevi su spojeni, osušeni nad anhidrovanim natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem petrol etrom da bi se dobio 2-(azidometil)-5-hloro-1-benzofuran kao svetlo braon ulje (500 mg, 97%).1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.54 (s, 1H), 7.40 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.50 (s, 2H).
Korak 5. Priprema (5-hloro-1-benzofuran-2-il)metanamina.
[0558]
[0559] U rastvor 2-(azidometil)-5-hloro-1-benzofurana (500 mg, 2.44 mmol) u tetrahidrofuranu (10 ml) i vodi (1 ml) dodat je PPh3(759 mg, 2.89 mmol) i sadržaj je mešan 3 časa na 60°C. Rezultujuća smeša je koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio ostatak, koji je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem metanolom u dihlorometanu da bi se dobio (5-hloro-1-benzofuran-2-il)metanamin kao bezbojna tečnost (420 mg, sirovi proizvod). (ES, m/z):
[M+H]+ 182.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.55 - 7.58 (m, 1 H), 7.50 - 7.47 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 3.99 (s, 2H).
Korak 6. Priprema etil [[(5-hloro-1-benzofuran-2-il)metil]karbamoil]formata.
[0560]
[0561] U rastvor (5-hloro-1-benzofuran-2-il)metanamina (420 mg, sirovi) u dihlorometanu (50 ml) dodat je trietilamin (315 mg, 3.12 mmol). Zatim je dodat etil 2-hloro-2-oksoacetat (378 mg, 2.77 mmol) u kapima i sadržaj je mešan 30 minuta na 0°C. Rezultujući rastvor je ugašen vodom (100 ml) i ekstrahovan dihlorometanom (3 x 70 ml). Organske frakcije su spojene, osušene nad anhidrovanim natrijum sulfatom, filtrirane i koncentrovane pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem 20% etil acetatom u petrol etru da bi se dobio etil [[(5-hloro-1-benzofuran-2-il)metil]karbamoil]format kao beličasta čvrsta supstanca (600 mg). (ES, m/z): [M+H]+ 282.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.52 (s, 2H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.68 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 4.39 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Korak 7. Priprema litijum [[(5-hloro-1-benzofuran-2-il)metil]karbamoil]formata.
[0562]
[0563] U rastvor etil [[(5-hloro-1-benzofuran-2-il)metil]karbamoil]formata (200 mg, 0.71 mmol) u metanolu (5 ml) i vodi (0.1 ml) dodat je litijum hidroksid monohidrat (20 mg, 0.84 mmol) i sadržaj je mešan 30 minuta na sobnoj temperaturi. Rezultujuća smeša je koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio litijum [[(5-hloro-1-benzofuran-2-il)metil]karbamoil]format kao bela čvrsta supstanca (160 mg, sirovi proizvod).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.88 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.37 (s, 2H).
Korak 8. Priprema N1-[(5-hloro-1-benzofuran-2-il)metil]-N2-2-[(4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino]cikloheksil)oksi]etil]etandiamida (br. 222).
[0564]
[0565] U rastvor litijum [[(5-hloro-1-benzofuran-2-il)metil]karbamoil]formata (148 mg, 0.57 mmol) u N,N-dimetilformamidu (10 ml) dodat je EDAC·HCl (166 mg, 0.87 mmol), HOBt (58.3 mg, 0.43 mmol) i trietilamin (87.3 mg, 0.86 mmol). Rastvor je mešan 1 čas na sobnoj temperaturi pre dodavanja N-[4-(2-aminoetoksi)cikloheksil]-4-nitro-3-(trifluorometil)anilina (100 mg, 0.29 mmol). Sadržaj je zatim mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Rezultujući rastvor je ugašen vodom (100 ml) i ekstrahovan dihlorometanom (3 x 60 ml). Organski slojevi su spojeni, osušeni nad anhidrovanim natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom da bi se dobio ostatak, koji je prečišćen pomoću HPLC da bi se dobio N<1>-[(5-hloro-1-benzofuran-2-il)metil]-N<2>-2-[(4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino]cikloheksil)oksi]etil]etandiamid kao žuta čvrsta supstanca (41 mg, 24%). (ES, m/z): [M+H]+ 583.20; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.85 (br s, 1H), 7.73 (br s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.23 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.64 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.41 - 3.30 (m, 2H), 2.10 (m, 4H), 1.48 - 1.42 (m, 2H), 1.29 - 1.23 (m, 2H).
N1-(2-(4-(4-nitro-3-(trifluorometil)fenilamino)cikloheksiloksi)etil)-N2-((5-(trifluorometil) benzofuran-2-il)metil)oksalamid (br. 223).
[0566] (ES, m/z): [M+H]+ 617.25; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.91 (br s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.76 (br s, 1H), 7.54 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.64 - 6.62 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.61 - 3.52 (m, 4H), 3.40 - 3.33 (m, 2H), 2.16-2.08 (m, 4H), 1.46 - 1.43 (m, 2H), 1.29 - 1.26 (m, 2H).
N1-((2,3-dihidrobenzofuran-2-il)metil)-N2-(2-(4-(4-nitro-3-(trifluorometil)fenilamino) fenoksi)etil)oksalamid (br. 224).
[0567] (ES, m/z): [M+H]+ 545.25; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.98 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.17 - 7.10 (m, 5H), 6.97 - 6.78 (m, 5H), 6.19 (br s, 1H), 4.95 - 4.86 (m, 1H), 4.10 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.81 - 3.73 (m, 3H), 3.54 - 3.49 (m, 1H), 3.36 - 3.28 (m, 1H), 2.96 - 2.89 (m, 1H).
Jedinjenje 225: N1-((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-2-il)metil)-N2-(2-(4-(4-nitro-3-(trifluorometil)fenilamino)fenoksi)etil)oksalamid.
[0568] (ES, m/z): [M+H]+ 563.25; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.00 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.96 -7.80 (m, 2H), 7.14 (d, J = 9.0 Hz , 2H), 7.10 (s, 1H), 6.96 - 6.77 (m, 5H), 6.69 (dd, J = 8.7, 4.2 Hz, 1H), 6.19(brs, 1H), 4.94-4.88 (m, 1H), 4.11 (t, J = 5.1Hz, 2H), 3.76 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.72 -3.69 (m, 1H), 3.55 - 3.48 (m, 1H), 3.29 - 3.26 (m, 1H), 2.90 (dd, J = 16.2, 7.2 Hz, 1H).
Jedinjenje 226: N1-((5-hloro-2,3-dihidrobenzofuran-2-il)metil)-N2-(2-(4-(4-nitro-3-(trifluorometil)fenilamino)fenoksi)etil)oksalamid.
[0569] (ES, m/z): [M+H]+ 579.20; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.16 - 7.07 (m, 5H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.18 (br s, 1H), 4.94 - 4.92 (m, 1H), 4.11 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.78 - 3.71 (m, 3H), 3.54 - 3.47 (m, 1H), 3.33 - 3.27 (m, 1H), 2.94 - 2.88 (m, 1H).
Jedinjenje 227: N1-(2-(4-(4-nitro-3-(trifluorometil)fenilamino)fenoksi)etil)-N2-((5-(trifluorometil)-2,3-dihidrobenzofuran-2-il)metil)etandiamid.
[0570] (ES, m/z): [M+H]+ 613.25; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.93 (br s, 2H), 7.51 (s, 2H), 7.20 - 7.13 (m, 3H), 6.99 - 6.82 (m, 4H), 6.22 (s, 1H), 5.04 - 5.02 (m, 1H), 4.15 - 4.12 (m, 2H), 3.93 - 3.77 (m, 3H), 3.60 - 3.52 (m, 1H), 3.44 - 3.36 (m, 1H), 3.08 -2.96 (m, 1H).
Jedinjenje 228: N1-(benzofuran-2-ilmetil)-N2-(2-(4-(4-nitro-3-(trifluorometil) fenilamino)fenoksi)etil)oksalamid.
[0571] (ES, m/z): [M+H]+ 543.50; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.96 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.86 (br s, 2H), 7.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 - 7.09 (m, 5H), 6.96 - 6.88 (m, 3H), 6.66 (s, 1H), 6.20 (br s, 1H), 4.66 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 5.4 Hz, 2H).
Jedinjenje 229: N1-((5-fluorobenzofuran-2-il)metil)-N2-(2-(4-(4-nitro-3-(trifluorometil) fenilamino)fenoksi)etil)oksalamid.
[0572] (ES, m/z): [M-H]- 559.25; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.38 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.19 - 7.09 (m, 4H), 7.02 - 6.87 (m, 4H), 6.63 (s, 1H), 4.64 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.77 (m, 2H).
Jedinjenje 230: N1-((5-hlorobenzofuran-2-il)metil)-N2-(2-(4-(4-nitro-3-(trifluorometil) fenilamino)fenoksi)etil)oksalamid.
[0573] (ES, m/z): [M-H]- 575.29; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99 (s, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 3H), 6.96 -6.88 (m, 3H), 6.61 (s, 1H), 6.17 (br s, 1H), 4.64 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.77 (m, 2H).
Primer 34: Priprema jedinjenja 231 (Referentno jedinjenje):
[0574]
Jedinjenje 231
[0575] Koraci 1-7. Priprema [4-(2-amino-etoksi)-fenil]-(4-nitro-3-trifluorometil-fenil)-amina izvedena je na način analogan onom koji je opisan u sintezi jedinjenja 224 i priprema litijum 2-((5-trifluorometilbenzofuran-2-il)metilamino)-2-oksoacetata izvedena je na način analogan onom koji je opisan u sintezi jedinjenja 223.
Korak 8. Priprema N1-[2-(4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino]fenoksi)etil]-N2-[5-(trifluorometil)-1-benzofuran-2-il]metil]etandiamida (br. 231).
[0576]
[0577] Smeša litijum ([[5-(trifluorometil)-1-benzofuran-2-il]metil]karbamoil)formata (130 mg, sirovi), EDAC·HCl (166 mg, 0.87 mmol), HOBt (58.3 mg, 0.43 mmol) i trietilamina (87.3 mg, 0.86 mmol) u N,N-dimetilformamidu (10 ml) mešana je 1 čas na sobnoj temperaturi pre dodavanja N-[4-(2-aminoetoksi)fenil]-4-nitro-3-(trifluorometil)anilina (100 mg, 0.29 mmol). Rezultujući rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi, a zatim ugašen dodatkom vode (100 ml) i ekstrahovan dihlorometanom (3 x 20 ml). Organski slojevi su spojeni, osušeni nad natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom da bi se dobio ostatak, koji je prečišćen pomoću preparativne HPLC da bi se dobio N<1>-[2-(4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil] amino]fenoksi)etil]-N2-[5-(trifluorometil)-1-benzofuran-2-il]metil]etandiamid kao žuta čvrsta supstanca (9.3 mg, 5%). (ES, m/z): [M-H]- 609.25; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.90 (br s, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.19 - 7.12 (m, 3H), 7.00 - 6.90 (m, 3H), 6.76 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.71 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.14 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.81 (m, 2H).
Jedinjenje 234: 1-[4-[(5-fluoro-1-benzotiofen-2-il)metil]piperazin-1-il]-2-[[4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino]cikloheksil]oksi]etan-1-on.
[0578] (ES, m/z): [M+H]+ 595.00; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.01(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.70 (br s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.18 - 7.02 (m, 2H), 6.84(d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.68 - 3.52 (preklapajući m, 4H), 3.40 (m, 2H), 2.55 (m, 3H), 2.2 (m, 4H), 1.54 (m, 2H), 1.26 (m, 2H).
Jedinjenje 236: 1-(4-(5-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)piperazin-1-il)-2-((4-((4-nitro-3-(trifluorometil)fenil)amino)cikloheksil)oksi)etanon.
[0579] (ES, m/z): [M+H]+ 581.00; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.05 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 5.1, 8.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 2.4, 10.2 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.93 - 6.83 (m, 2H), 6.35 (s, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.62 - 3.55 (m, 4H), 3.48 - 3.24 (m, 6H), 2.05 -1.94 (m, 4H), 1.43 - 1.18 (m, 4H).
1-[4-(5-fluoro-1,3-benzotiazol-2-il)piperazin-1-il]-2-[[4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil] amino]cikloheksil]oksi]etan-1-on (br. 237).
[0580] (ES, m/z): [M+H]+ 582.05; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.01(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.8, 5.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.25 (m, 1H), 6.89 - 6.84 (m, 2H), 6.63 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.75 (m, 6H), 3.64 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 2.12 (m, 4H), 1.47 (m, 2H), 1.29 (m, 2H).
Jedinjenje 247: 1-(4-(6-fluorokvinolin-2-il)piperazin-1-il)-2-(4-(metil(4-nitro-3-(trifluorometil)fenil)amino)cikloheksiloksi)etanon.
[0581] (ES, m/z): [M+H]+ 589.95; 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.05 - 8.00 (m, 2H), 7.71 -7.68 (m, 1H), 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.08 - 7.01 (m, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.88 - 3.71 (m, 9H), 3.50 - 3.32 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.27 - 2.23 (m, 2H), 1.85 - 1.71 (m, 4H), 1.60 - 1.47 (m, 2H).
Jedinjenje 248: 1-(4-(6-fluoronaftalen-2-il)piperazin-1-il)-2-(4-(metil(4-nitro-3-(trifluorometil)fenil)amino)cikloheksiloksi)etanon.
[0582] (ES, m/z): [M+H]+ 589.15; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.05 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.75 -7.69 (m, 2H), 7.41 - 7.21 (m, 4H), 6.98 (s, 1H), 6.77 (dd, J = 9.3, 3.0 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.90 -3.85 (m, 4H), 3.74 - 3.71 (m, 1H), 3.45 - 3.40 (m, 1H), 3.32 - 3.31 (m, 4H), 2.90 (s, 3H), 2.28 -2.24 (m, 2H), 1.90 - 1.84 (m, 2H), 1.70 - 1.46 (m, 4H).
Jedinjenje 253: 1-(4-[[3-hloro-5-(trifluorometil)-1-benzofuran-2-il]metil] piperazin-1-il)-2-[[4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino]cikloheksil]oksi]etan-1-on.
[0583] (ES, m/z): [M+H]+ 663.30; 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.74 (m, 2H), 6.98 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.62 (m, 4H), 3.41 (m, 2H), 2.65 (m, 4H), 2.09 (m, 4H), 1.54 - 1.2 (m, 4H).
Jedinjenje 254: 2-[[4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino]cikloheksil]oksi]-1-(4-[1-[5-(trifluorometil)-1-benzofuran-2-il]etil]piperazin-1-il)etan-1-on.
[0584] (ES, m/z): [M+H]+ 643.30; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.07 - 8.02 (preklapajući d, 2H), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 9.0, 1.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.82 (dd, J = 9.3, 2.4 Hz, 1H), 4.08 (m, 3H), 3.42 (m, 5H), 3.27 (m, 1H), 2.50 (s, 2H), 2.40 (m, 2H), 1.90 (m, 4H), 1.45 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.34 - 1.23 (m, 5H).
Jedinjenje 255: 2-1-(4-[1-[3-hloro-5-(trifluorometil)-1-benzofuran-2-il]etil] piperazin-1-il)-2-[[4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino]cikloheksil]oksi]etan-1-on.
[0585] (ES, m/z): [M+H]+ 677.10; 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.98 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.75 (m, 2H), 6.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 4.72 (br s, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.69 (br s, 4H), 3.32 (m, 2H), 3.00 (br m, 4H), 1.98 (m, 4H), 1.72 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.30 (šir. preklapajući m, 4H).
Jedinjenje 256: 2-[[4-[metil[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino]cikloheksil]oksi]-1-(4-[[5-(trifluorometil)-1-benzofuran-2-il]metil]piperazin-1-il)etan-1-on.
[0586] (ES, m/z): [M+H]+ 643.10; 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.95 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.49 (m, 4H), 3.25 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.52 (m, 4H), 2.06 (m, 2H), 1.69 -1.43 (m, 4H), 1.41 - 1.29 (m, 2H).
Jedinjenje 257: 2-[[4-[metil[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino]cikloheksil]oksi]-1-(4-[1-[5-(trifluoro-metil)-1-benzofuran-2-il]etil]piperazin-1-il)etan-1-on.
[0587] (ES, m/z): [M+H]+ 657.15; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.06 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.08 (preklapajući s & d, 2H), 6.90 (s, 1H), 4.05 (preklapajući s & m, 3H), 3.87 (m, 1H), 3.45 (m, 4H), 3.23 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.50 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.55 (m, 4H), 1.45 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.38 (m, 2H).
Jedinjenje 258: 1-(4-[[3-hloro-5-(trifluorometil)-1-benzofuran-2-il]metil] piperazin-1-il)-2-[[4-[metil[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino]cikloheksil]oksi]etan-1-on.
[0588] (ES, m/z): [M+H]+ 677.25; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.06 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.60 (m, 2H), 6.98 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 6.6, 3.0 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.85 (br s, 2H), 3.66 (m, 4H), 3.35 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.62 (m, 4H), 2.19 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.65 - 1.35 (preklapajući m, 4H).
Jedinjenje 259: 1-(4-[1-[3-hloro-5-(trifluorometil)-1-benzofuran-2-il]etil] piperazin-1-il)-2-[[4-[metil-[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino]cikloheksil]oksi]etan-1-on.
[0589] (ES, m/z): [M+H]+ 691.10; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.07 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.92 - 7.88 (m, 2H), 7.74 (d, J = 1.2, 9.0 Hz, 1H), 7.06 (preklapajući s & d, 2H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.84 (m, 1H), 3.42 (m, 4H), 3.20 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.50 (br m, 4H), 1.95 (m, 2H), 1.51 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.50 - 1.21 (m, 6H).
Jedinjenja 262 i 262-10: 1-(4-((S)-1-((R)-5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-2-il)etil) piperazin-1-il)-2-(4-(4-nitro-3-(trifluorometil)fenilamino)cikloheksiloksi) etanon i 1-(4-((S)-1-((S)-5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-2-il)etil)piperazin-1-il)-2-(4-(4-nitro-3-(trifluorometil) fenilamino)cikloheksiloksi)etanon.
[0590] (E/S, m/z): [M+H]+ 595.10; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.05 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.78 (m, 2H), 6.65 (dd, J = 4.2, 8.7 Hz, 1H), 4.80 (br m, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.80 - 3.50 (preklapajući m, 5H), 3.40 (m, 1H), 3.32 - 3.08 (m, 4H), 2.90 (s, 3H), 2.78 - 2.48 (preklapajući m, 4H), 2.24 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.70 - 1.40 (m, 4H), 1.10 (d, J = 5.1 Hz, 3H).
[0591] (ES, m/z): [M+H]+ 609.20; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.05 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 3.0, 9.3 Hz, 2H), 6.63 (m, 1H), 4.80 (br m, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.65 - 3.34 (preklapajući m, 6H), 3.14 (apparent d, J = 9.0 Hz, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 2.69 (m, 3H), 2.23 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.72 - 1.39 (preklapajući m, 4H), 1.12 (d, J = Hz, 3H).
[0592] Relativne stereohemijske konfiguracije su pretpostavljene.
Jedinjenja 260 i 260-10: 1-(4-((S)-1-((R)-5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-2-il)etil) piperazin-1-il)-2-(4-(4-nitro-3-(trifluorometil)fenilamino)cikloheksiloksi)etanon i 1-(4-((S)-1-((S)-5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-2-il)etil)piperazin-1-il)-2-(4-(4-nitro-3-(trifluorometil) fenilamino)cikloheksiloksi)etanon.
[0593] (E/S, m/z): [M+H]+ 595.10; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.88 (m, 2H), 6.79 (dd, J = 8.4, 9.6 Hz, 1H), 6.65 (m, 2H), 4.82 (br s, 1H), 4.46 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.75 - 3.10 (m, 8H), 2.80 - 2.45 (m, 4H), 2.14 (m, 4H), 1.50 (m, 2H), 1.30 (m, 2H), 1.10 - 1.08 (d, J = 9.0 Hz, 3H).
[0594] (E/S, m/z): [M+H]+ 595.10; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.88 (m, 2H), 6.79 (m, 1H), 6.64 (m, 2H), 4.80 (br s, 1H), 4.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.69 -3.32 (br m, 6H), 3.13 (m, 2H), 2.86 (m, 1H), 2.67 (br s, 3H), 2.14 (m, 4H), 1.46 (m, 2H), 1.28 (m, 2Hz, 1.12 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
[0595] Relativne stereohemijske konfiguracije su pretpostavljene.
Jedinjenje 266: 2-[[4-[(4-nitro-3-trifluorometil-fenil)amino]cikloheksil]oksi]-1-[4-(6-bromokvinolin-2-il)piperazin-1-il]etan-1-on.
[0596] (CI, m/z): [M+H]+ 636; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.05 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.9 Hz, 2.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.07(s, 1H), 6.85 (dd, J = 9.7 Hz, 2.4 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.80 - 3.68 (m, 4H), 3.62 - 3.54 (m, 4H), 3.52 - 3.43 (m, 1H), 3.42 - 3.34 (m, 1H), 2.09 -1.91 (m, 4H), 1.45 - 1.18 (m, 4H).
Jedinjenje 269: 2-[(4-[metil-[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino]cikloheksil)-oksi]1-[4-(6-bromokvinolin-2-il)piperazin-1-il]etan-1-on.
[0597] (CI, m/z): [M+H]+ 650; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.06 (dd, J = 9.2 Hz, 3.0 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.9 Hz, 2.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.14 - 7.05 (m, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.99 - 3.90 (m, 1H), 3.81 - 3.68 (m, 4H), 3.63 -3.55 (m, 4H), 3.42 - 3.34 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.16 - 2.06 (m, 2H), 1.72 - 1.56 (m, 4H), 1.52 -1.38 (m, 2H).
Jedinjenje 245: 2-[[(1r,4r)-4-[metil[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino] cikloheksil]oksi]-1-[4-[6-(trifluorometil)kvinolin-2-il]piperazin-1-il]etan-1-on.
[0598] (ES, m/z): [M+H]+ 640.35; 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.16 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.33 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.09 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.92 (preklapajući m, 5H), 3.77 (m, 4H), 3.49 (br m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.27 (m, 2H), 1.90 1.70 (m, 4Hz, 1.621.48 (m, 2H).
Jedinjenje 246: 1-[4-(6-hlorokvinolin-2-il)piperazin-1-il]-2-[[4-[metil[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino]cikloheksil]oksi]etan-1-on.
[0599] (ES, m/z): [M+H]+ 606.30; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.05 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.70 - 7.35 (preklapajući m, 3H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 2.8, 9.2 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.94 - 3.68 (preklapajući m, 9H), 3.42 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.28 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.69 - 1.40 (m, 4H).
Jedinjenje 247: 1-(4-(6-fluorokvinolin-2-il)piperazin-1-il)-2-(4-(metil(4-nitro-3-(trifluorometil)fenil)amino)cikloheksiloksi)etanon.
[0600] (ES, m/z): [M+H]+ 589.95; 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.05 - 8.00 (m, 2H), 7.71 -7.68 (m, 1H), 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.08 - 7.01 (m, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.88 - 3.71 (m, 9H), 3.50 - 3.32 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.27 - 2.23 (m, 2H), 1.85 - 1.71 (m, 4H), 1.60 - 1.47 (m, 2H).
Jedinjenje 248: 1-(4-(6-fluoronaftalen-2-il)piperazin-1-il)-2-(4-(metil(4-nitro-3-(trifluorometil)fenil)amino)cikloheksiloksi)etanon.
[0601] (ES, m/z): [M+H]+ 589.15; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.05 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.73 (preklapajući m, 2H), 7.41 - 7.21 (preklapajući m, 4H), 6.98 (s, 1H), 6.77 (dd, J = 9.3, 3.0 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.88 (m, 4H), 3.73 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.32 (m, 4H), 2.90 (s, 3H), 2.26 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.48 (m, 2H).
Jedinjenje 178: 1-[4-[(5-hloro-1-benzofuran-2-il)metil]piperazin-1-il]-2-[(4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino]cikloheksil)oksi]etan-1-on.
[0602] (ES, m/z): [M+H]+ 594.95; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.04 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 - 7.26 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.63 (m, 2H), 4.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.51 - 3.85 (m, 6H), 3.39 - 3.42 (m, 2H), 2.56 (br s, 4H), 2.03 - 2.14 (m, 4H), 1.41 - 1.59 (m, 2H), 1.12 - 1.28 (m, 2H).
Jedinjenje 274: 2-[(4-[[4-cijano-3-(trifluorometil)fenil]amino]cikloheksil)-oksi]1-[4-(5-hlorobenzofuran-2-ilmetil)piperazin-1-il]etan-1-on.
[0603] (CI, m/z): [M+H]+ 575; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.7 Hz, 2.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.84 (dd, J = 8.7 Hz, 2.2 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.72 (s, 2H) 3.49 - 3.26 (m, 6H), 2.52 - 2.40 (m, 4H), 2.02 - 1.86 (m, 4H), 1.39 - 1.25 (m, 2H), 1.23 - 1.11 (m, 2H).
Jedinjenje 275: 2-[(4-[metil[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino]cikloheksil)-oksi]1-[4-(5-hlorobenzofuran-2-ilmetil)piperazin-1-il]etan-1-on.
[0604] (CI, m/z): [M+H]+ 609; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.7 Hz, 2.2 Hz, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.96 - 3.87 (m, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.50 - 3.40 (m, 4H), 3.34 - 3.25 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.53 - 2.40 (m, 4H), 2.08 - 1.99 (m, 2H), 1.69 - 1.53 (m, 4H), 1.46 - 1.33 (m, 2H).
Jedinjenje 271: 2-[(4-[[4-cijano-3-(trifluorometil)fenil]amino]cikloheksil)oksi]-1-[4-(6-bromokvinolin-2-il)piperazin-1-il]etan-1-on.
[0605] (CI, m/z): [M+H]+ 616; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.9 Hz, 2.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.85 (dd, J = 8.7 Hz, 2.2 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.79 - 3.68 (m, 4H), 3.62 - 3.55 (m, 4H), 3.47 - 3.32 (m, 2H), 2.07 - 2.00 (m, 2H), 1.98 - 1.90 (m, 2H), 1.43 - 1.31 (m, 2H), 1.28 - 1.16 (m, 2H).
Jedinjenje 272: 2-[(4-[[4-cijano-3-(trifluorometil)fenil]amino]cikloheksil)oksi]-1-[4-(6-hlorokvinolin-2-il)piperazin-1-il]etan-1-on.
[0606] (CI, m/z): [M+H]+ 572; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.9 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.85 (dd, J = 8.7 Hz, 2.3 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.79 - 3.68 (m, 4H), 3.62 - 3.54 (m, 4H), 3.47 - 3.32 (m, 2H), 2.08 - 2.00 (m, 2H), 1.98 - 1.90 (m, 2H), 1.44 - 1.31 (m, 2H), 1.28 - 1.16 (m, 2H).
Jedinjenje 273: 2-[(4-[[4-cijano-3-(trifluorometil)fenil]amino]cikloheksil)oksi]-1-[4-[6-(trifluorometil)kvinolin-2-il]piperazin-1-il]etan-1-on.
[0607] (CI, m/z): [M+H]+ 606; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.23 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.9 Hz, 2.1 Hz, 1H), 7.72-7.66 (m, 3H), 7.39 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.85 (dd, J = 8.7 Hz, 2.2 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.86 - 3.75 (m, 4H), 3.63 - 3.56 (m, 4H), 3.47 - 3.32 (m, 2H), 2.08 - 2.00 (m, 2H), 1.98 - 1.90 (m, 2H), 1.44 - 1.31 (m, 2H), 1.28 -1.16 (m, 2H).
Jedinjenje 281: 2-[(4-[metil[4-cijano-3-(trifluorometil)fenil]amino]cikloheksil)-oksi]-1-[4-(6-bromokvinolin-2-il)piperazin-1-il]etan-1-on.
[0608] (CI, m/z): [M+H]+ 630; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.9 Hz, 2.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.13 - 7.07 (m, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.94 - 3.84 (m, 1H), 3.79 -3.69 (m, 4H), 3.63 - 3.55 (m, 4H), 3.41 - 3.32 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.14 - 2.05 (m, 2H), 1.69 -1.55 (m, 4H), 1.51 - 1.38 (m, 2H).
Jedinjenje 282: 2-[(4-[metil[4-cijano-3-(trifluorometil)fenil]amino]cikloheksil)-oksi]1-[4-(6-hlorokvinolin- 2-il)-piperazin-1-il]etan-1-on.
[0609] (CI, m/z): [M+H]+ 586; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.06 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.6 - 7.50 (m, 2H), 7.33 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.14 -7.05 (m, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.94 - 3.84 (m, 1H), 3.81 - 3.68 (m, 4H), 3.63 - 3.55 (m, 4H), 3.41 -3.32 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.14 - 2.05 (m, 2H), 1.69 - 1.55 (m, 4H), 1.51 - 1.38 (m, 2H).
Primer 35: Priprema jedinjenja 283:
[0610]
Jedinjenje 283
Priprema 2-[(4-[metil[4-cijano-3-(trifluorometil)fenil]amino]cikloheksil)-oksi]1-[4-[6-(trifluorometil)kvinolin-2-il]-piperazin-1-il]etan-1-ona (br. 283).
[0611]
[0612] U rastvor 2-[(4-[[4-cijano-3-(trifluorometil)fenil]amino]-cikloheksil)oksi]-1-[4-[6-(trifluorometil)kvinolin-2-il]piperazin-1-il]etan-1-ona (100 mg, 0.16 mmol) u THF (3 ml) dodat je natrijum hidrid (25 mg, 0.63 mmol, 3.9 ekv.) i smeša je mešana 30 minuta. Smeša je zatim obrađena jodometanom (100 mg, 0.7 mmol, 4 ekv.) i mešana 5 dana. Rezultujuća smeša je razblažena vodom (30 ml), i ekstrahovana etil acetatom (30 mL). Organski sloj je odvojen, opran zasićenim slanim rastvorom, osušen nad anhidrovanim natrijum sulfatom, filtriran i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio ostatak iz koga je proizvod prečišćen fleš hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem smešom etil acetat/heptani da bi se dobio 2-[(4-[metil[4-cijano-3-(trifluorometil)fenil]-amino]-cikloheksil)oksi]-1-[4-[6-(trifluorometil)kvinolin-2-il)piperazin-1-il]etan-1-on kao žuta čvrsta supstanca (100 mg, 98%). (CI, m/z): [M+H]<+>620;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.24 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.13 - 7.07 (m, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.94 - 3.76 (m, 5H), 3.63 - 3.57 (m, 4H), 3.41 - 3.32 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.14 - 2.05 (m, 2H), 1.69 - 1.57 (m, 4H), 1.50 -1.38 (m, 2H).
Jedinjenje 284: 2-[(4-[metil[4-cijano-3-(trifluorometil)fenil]amino]cikloheksil)-oksi]1-[4-(6-hlorobenzofuran-2-ilmetil)-piperazin-1-il]etan-1-on.
[0613] (CI, m/z): [M+H]+ 5891H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.76 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.12 - 7.04 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.91 - 3.80 (m, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.51 - 3.39 (m, 4H), 3.33 - 3.23 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.54 - 2.38 (m, 4H), 2.07 - 1.97 (m, 2H), 1.66 - 1.49 (m, 4H), 1.46 - 1.31 (m, 2H).
Jedinjenje 285
Korak 5. Priprema 2-[(4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino]cikloheksil)-oksi]1-[4-(5-fluorobenzoksazol-2-ilmetil)piperazin-1-il]etan-1-ona (br. 285).
[0614] (CI, m/z): [M+H]+ 580; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.05 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 4.3 Hz, 9.4 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.7 Hz, 2.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.26 (td, J = 9.6 Hz, 2.6 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.84 (dd, J = 9.3 Hz, 2.5 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.51 - 3.38 (m, 5H), 3.36 - 3.26 (m, 1H), 2.60 - 2.50 (m, 4H), 2.04 - 1.88 (m, 4H), 1.40 - 1.15 (m, 4H).
Jedinjenje 286: 2-[(4-[[4-cijano-3-(trifluorometil)fenil]amino]cikloheksil)-oksi]1-[4-(5-fluorobenzoksazol-2-ilmetil)piperazin-1-il]etan-1-on.
[0615] (CI, m/z): [M+H]+ 560; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.77 (dd, J = 4.3 Hz, 9.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.8 Hz, 2.6 Hz, 1H), 7.26 (td, J = 9.0 Hz, 2.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.84 (dd, J = 8.7 Hz, 2.2 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.51 - 3.27 (m, 6H), 2.60 - 2.50 (m, 4H), 2.02 - 1.86 (m, 4H), 1.38 - 1.26 (m, 2H), 1.24 -1.12 (m, 2H).
Jedinjenje 287: 2-[(4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino]cikloheksil)-oksi]1-[4-(5-hlorobenzoksazol-2-ilmetil)piperazin-1-il]etan-1-on.
[0616] (CI, m/z): [M+H]+ 595; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.84 (dd, J = 9.3 Hz, 2.4 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.52 - 3.38 (m, 5H), 3.36 - 3.26 (m, 1H), 2.60 - 2.50 (m, 4H), 2.04 - 1.88 (m, 4H), 1.40 - 1.15 (m, 4H).
Jedinjenje 288: 2-[(4-[[4-cijano-3-(trifluorometil)fenil]amino]cikloheksil)-oksi]1-[4-(5-hlorobenzoksazol-2-ilmetil)piperazin-1-il]etan-1-on.
[0617] (CI, m/z): [M+H]+ 576; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.8 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.7 Hz, 2.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.84 (dd, J = 8.7 Hz, 2.2 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.50 - 3.26 (m, 6H), 2.60 - 2.50 (m, 4H), 2.02 - 1.86 (m, 4H), 1.38 - 1.26 (m, 2H), 1.24 - 1.12 (m, 2H).
Jedinjenje 297: 2-[(4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino]cikloheksil)-oksi]1-[4-(6-fluoronaftalen-2-ilmetil)piperazin-1-il]etan-1-on.
[0618] (CI, m/z): [M+H]+ 589; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 9.1 Hz, 5.9 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 10.4 Hz, 2.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.84 (dd, J = 9.3 Hz, 2.5 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.51 - 3.39 (m, 5H), 3.32 - 3.27 (m, 1H), 2.45 - 2.33 (m, 4H), 2.04 -1.88 (m, 4H), 1.41 - 1.14 (m, 4H).
Jedinjenje 298: 2-[(4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino]cikloheksil)-oksi]1-[4-[1-(6-fluoronaftalen-2-il)etil]piperazin-1-il]etan-1-on.
[0619] (CI, m/z): [M+H]+ 603; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 9.1 Hz, 5.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 10.4 Hz, 2.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.83 (dd, J = 9.3 Hz, 2.5 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.62 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.48 - 3.35 (m, 5H), 3.34 - 3.24 (m, 1H), 2.47 - 2.26 (m, 4H), 2.00 - 1.85 (m, 4H), 1.39 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.35 - 1.12 (m, 4H).
Jedinjenje 179: 1-[4-[(5-fluoro-1-benzofuran-2-il)metil]piperazin-1-il]-2-[(4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino]cikloheksil)oksi]etan-1-on.
[0620] (ES, m/z): [M+H]+ 579.15; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 3.9 Hz, 9.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.07 - 7.14 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.83 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 2.7 Hz, 9.0 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.01 (br s, 4H), 3.11 - 3.37 (preklapajući m, 6H), 2.00 - 2.15 (m, 4H), 1.15 - 1.44 (m, 4H).
Jedinjenje 304: 2-[(4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino]cikloheksil)-oksi]1-[4-[1-(5-fluorobenzofuran-2-il)etil]piperazin-1-il]etan-1-on.
[0621] (CI, m/z): [M+H]+ 593; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.9 Hz, 4.2 Hz, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 7.10 - 7.03 (m, 2H), 6.82 (dd, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.98 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.48 - 3.35 (m, 5H), 3.33 - 3.23 (m, 1H), 2.58 - 2.45 (m, 2H), 2.43 - 2.32 (m, 2H), 2.00 - 1.83 (m, 4H), 1.42 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.34 -1.09 (m, 4H).
Jedinjenje 318: 2-[(4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino]cikloheksil)-oksi]1-[4-(4,6-dihlorobenzofuran-2-ilmetil)piperazin-1-il]etan-1-on.
[0622] (CI, m/z): [M+H]+ 629; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.84 (dd, J = 9.2 Hz, 2.3 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.50 - 3.38 (m, 5H), 3.36 - 3.27 (m, 1H), 2.53 - 2.39 (m, 4H), 2.03 - 1.87 (m, 4H), 1.39 - 1.14 (m, 4H).
Jedinjenje 319: 2-[(4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino]cikloheksil)-oksi]1-[4-(5,7-dihlorobenzofuran-2-ilmetil)piperazin-1-il]etan-1-on.
[0623] (CI, m/z): [M+H]+ 629; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.45 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.84 (dd, J = 9.3 Hz, 2.5 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.50 - 3.38 (m, 5H), 3.36 - 3.27 (m, 1H), 2.52 -2.40 (m, 4H), 2.03 - 1.87 (m, 4H), 1.39 - 1.14 (m, 4H).
Jedinjenje 320: 2-[(4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino]cikloheksil)-oksi]1-[4-(4,5-difluorobenzofuran-2-ilmetil)piperazin-1-il]etan-1-on.
[0624] (CI, m/z): [M+H]+ 597; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.48 -7.40 (m, 2H), 7.38 - 7.29 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.84 (dd, J = 9.3 Hz, 2.5 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.49 - 3.39 (m, 5H), 3.35 - 3.27 (m, 1H), 2.52 - 2.41 (m, 4H), 2.03 -1.88 (m, 4H), 1.39 - 1.14 (m, 4H).
Jedinjenje 321: 2-[(4-[ [4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino]cikloheksil)-oksi]1-[4-(5-hloro-7-bromobenzofuran-2-ilmetil)piperazin-1-il]etan-1-on.
[0625] (CI, m/z): [M+H]+ 673; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.84 (dd, J = 9.3 Hz, 2.3 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.50 - 3.38 (m, 5H), 3.36 - 3.26 (m, 1H), 2.53 - 2.40 (m, 4H), 2.03 - 1.87 (m, 4H), 1.38 - 1.13 (m, 4H).
Jedinjenje 322: 2-[(4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino]cikloheksil)-oksi]1-[4-(6-hlorobenzofuran-2-il-metil)piperazin-1-il]etan-1-on.
[0626] (CI, m/z): [M+H]+ 595; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.87 - 6.80 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.72 (s, 2H) 3.48 - 3.38 (m, 5H), 3.36 - 3.27 (m, 1H), 2.52 -2.39 (m, 4H), 2.03 - 1.87 (m, 4H), 1.39-1.14 (m, 4H).
Jedinjenje 323: 2-[(4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino]cikloheksil)-oksi]1-[4-(5-metoksibenzofuran-2-ilmetil)piperazin-1-il]etan-1-on.
[0627] (CI, m/z): [M+H]+ 591; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.85 (dd, J = 8.9 Hz, 2.6 Hz, 2H), 6.71 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.48 - 3.38 (m, 5H), 3.36 - 3.27 (m, 1H), 2.50 -2.38 (m, 4H), 2.03 - 1.88 (m, 4H), 1.38 - 1.14 (m, 4H).
Jedinjenje 325: 2-[(4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino]cikloheksil)-oksi]1-[4-(5,6-difluorobenzofuran-2-ilmetil)piperazin-1-il]etan-1-on.
[0628] (CI, m/z): [M+H]+ 596; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 10.6 Hz, 6.6 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 10.5 Hz, 8.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.86 - 6.80 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.48 - 3.39 (m, 5H), 3.35 - 3.28 (m, 1H), 2.50 - 2.39 (m, 4H), 2.03 - 1.88 (m, 4H), 1.39 - 1.15 (m, 4H).
Jedinjenje 326: 2-[(4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino]cikloheksil)-oksi]1-[4-[5-(trifluorometoksi)benzofuran-2-ilmetil]piperazin-1-il]etan-1-on.
[0629] (CI, m/z): [M+H]+ 645; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.9 Hz, 2.5 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.84 (dd, J = 9.2 Hz, 2.5 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.49 - 3.39 (m, 5H), 3.35 - 3.27 (m, 1H), 2.51 - 2.41 (m, 4H), 2.02 - 1.86 (m, 4H), 1.38 - 1.14 (m, 4H).
Jedinjenje 338: 2-[(4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino]cikloheksil)-oksi]1-[4-[5-(trifluorometil)benzotiazol-2-karbonil]piperazin-1-il]etan-1-on.
[0630] (CI, m/z): [M+H]+ 660; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.52 (s, 1H), 8.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.5 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.85 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.37 - 4.26 (m, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.81 - 3.62 (m, 2H), 3.67 - 3.56 (m, 4H), 3.52 - 3.34 (m, 2H), 2.09 - 1.90 (m, 4H), 1.45 - 1.14 (m, 4H).
Jedinjenje 299: 2-[(4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino]-cikloheksil)oksi]-1-[4-(5-bromobenzofuran-2-ilmetil)-piperazin-1-il]etan-1-on.
[0631] (CI, m/z): [M+H]+ 641; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.37(s, 1H), 7.22 (dd, J = 8.5 Hz, 2.2 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.85 (dd, J = 9.2 Hz, 2.3 Hz, 1H), 6.71(d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.04-4.90 (m, 1H) 4.13 (s, 2H), 3.52-3.22 (m, 6H) 2.99 - 2.91 (m, 1H), 2.69 - 2.62 (m, 1H), 2.59 - 2.41 (m, 6H), 2.06 - 1.90 (m, 4H), 1.42 - 1.16 (m, 4H).
Jedinjenje 380: 2-[(4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino]cikloheksil)-oksi]1-[4-[5-[4-(trifluorometil)fenil]2,3-dihidrobenzofuran-2-ilmetil]piperazin-1-il]etan-1-on.
[0632] (CI, m/z): [M+H]+ 706; 1H NMR (400 MHz, CD2Cl2): δ 8.01 (d, J = 9.1 Hz, 1H),7.69 -7.64 (m, 4H), 7.46 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 9.1 Hz, 2.6 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.66 - 3.29 (m, 6H), 3.08 - 3.02 (m, 1H), 2.86 - 2.49 (m, 5H), 2.18 - 2.06 (m, 4H), 1.59 - 1.20 (m, 7H).
Jedinjenje 375: 1-[4-(5,7-difluoro-benzooksazol-2-ilmetil)-piperazin-1-il]-2-[4-(4-nitro-3-trifluorometil-fenilamino)-cikloheksiloksi]-etanon.
[0633] (CI, m/z): [M+H]+ 597; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.05 (d, J = 9.23 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.86 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.44, 2.44 Hz, 1H), 7.24 (ddd, J = 11.08, 9.81, 2.39 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.92 (d, J = 2.98 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 9.27, 2.49 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.44 (br. s., 5H), 2.44 (br. s., 4H), 1.95 - 2.02 (m, 2H), 1.92 (d, J = 11.86 Hz, 2H), 1.27 -1.39 (m, 2H), 1.17 - 1.26 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ ppm -133.63 (dt, J = 11.21, 2.97 Hz, 1F) -117.37 - -117.11 (m, 1F) -59.15 (s, 3F).
Primer 36: Priprema jedinjenja 376:
[0634]
Jedinjenje 376
Korak 1. Priprema 2-amino-4-trifluorometilfenola.
[0635]
[0636] 2-Nitro-4-trifluorometilfenol (340 mL, 2.41 mmol) je rastvoren u metanolu (50 mL) i obrađen propuštanjem kroz reaktor za hidrogenizaciju H-Cube sa kasetom sa katalizatorom 10% Pd/C na sobnoj temperaturi i pritisku. Eluent je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 2-amino-4-trifluorometilfenol kao svetlo braon čvrsta supstanca (438 mg, 100%). (CI, m/z): [M+H]+ 178, [M-H]- 176; 1H NMR (CDCl3): δ 6.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.89-6.94 (m, 1H), 6.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.10 (br s, 2H).
Korak 2. Priprema 2-hlorometil-5-trifluorometil-benzoksazola.
[0637]
[0638] 2-Hloro-1,1,1-trietoksietan (410 mL, 2.15 mmol) je dodat suspenziji 2-amino-4-trifluorometilfenola (370 mg, 1.79 mmol) u sirćetnoj kiselini (7 mL); tokom dodavanja rastvor je počeo da postaje bistar. Rastvor je zagrevan na 120°C (spoljašnja temperatura). Posle tri časa reakciona smeša je ohlađena i isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu i eluiranje gradijentom 0 do 10% etil acetata u heptanima, proizvelo je 2-hlorometil-5-trifluorometil-benzoksazol kao žuto ulje (324 mg, 77%). (CI, m/z): [M+H]+ 236; 1H NMR (CDCl3): δ 8.05 (s, 1H), 7.66-7.73 (m, 2H), 4.79 (s, 2H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ ppm -61.26 (s, 3F).
Korak 3. Priprema 2-[4-(4-nitro-3-trifluorometil-fenilamino)-cikloheksiloksi]-1-[4-(5-trifluorometil-benzooksazol-2-ilmetil)-piperazin-1-il]-etanona (br. 376).
[0639]
[0640] Smeša 2-hlorometil-5-trifluorometil-benzoksazola (50 mg, 0.214 mmol), 2-[4-(4-nitro-3-trifluorometilfenilamino)-cikloheksiloksi]-1-piperazin-1-il-etanon hidrohlorida (100 mg, 0.214 mmol), kalijum karbonata (60 mg, 0.428 mmol), i DMF (1 mL) je zagrevana na 100°C dva časa pre nego što je reakciona smeša ohlađena, razblažena sa EtOAc (60 mL), oprana vodom (2x40 mL), oprana zasićenim slanim rastvorom (1x40 mL), osušena nad natrijum sulfatom, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom do dobijanja narandžastog ostatka koji je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa gradijentom od 0 do 100% EtOAc u heptanima, da bi se dobio 2-[4-(4-nitro-3-trifluorometil-fenilamino)-cikloheksiloksi]-1-[4-(5-trifluorometilbenzooksazol-2-ilmetil)-piperazin-l-il]-etanon kao rigidna čvrsta supstanca narandžaste boje (69 mg, 51%). (CI, m/z): [M+H]+ 360; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.17 (s, 1H), 8.05 (d, J = 9.23 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.57, 1.44 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.71 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.84 (dd, J = 9.30, 2.51 Hz, 1H), 3.99 (s, 2 H) 4.12 (s, 2H), 3.45 (br s, 5H), 2.52 - 2.64 (m, 4H), 1.95 - 2.04 (m, 2H), 1.92 (d, J = 10.59 Hz, 2H), 1.28 - 1.40 (m, 2H), 1.19 -1.27 (m, 2 H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ ppm -59.45 (s, 3F) -59.17 (s, 3F).
Jedinjenje 233: 1-[4-(6-hloro-2-naftil)piperazin-1-il]-2-[4-[4-nitro-3-(trifluorometil)anilino] cikloheksoksi]etanon.
[0641] (CI, m/z): [M+H]+ 591; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.02 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J =1.9 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 17.5, 9.0 Hz, 2H), 7.37 (dd, J = 8.8, 2.1Hz, 1H), 7.29(dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.72 - 3.88 (m, 4H), 3.35 - 3.55 (m, 2H), 3.30 (d, J = 4.3 Hz, 4H), 2.17 (d, J = 10.2 Hz, 4H), 1.43 - 1.55 (m, 2H), 1.24 - 1.37 (m, 2H).
1-[4-(6-hloro-4-metil-2-kvinolil)piperazin-1-il]-2-[4-[4-nitro-3-(trifluorometil)anilino] cikloheksoksi]etanon (br. 270).
[0642] (CI, m/z): [M+H]+ 606; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.02 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.82 - 6.90 (m, 2H), 6.64 (dd, J=9.1, 2.6 Hz, 1H), 4.46 (d, J=7.7 Hz, 1H), 3.65 - 3.89 (m, 8H), 4.27 (s, 2H), 3.32 -3.54 (m, 2H), 2.59 (d, J=0.6 Hz, 3H), 2.16 (d, J=10.1 Hz, 4H), 1.43 - 1.55 (m, 2H), 1.25 - 1.36 (m, 2H).
1-[4-(6-fluoro-4-metil-2-kvinolil)piperazin-1-il]-2-[4-[4-nitro-3-(trifluorometil)anilino] cikloheksoksi]etanon (br. 99).
[0643] (CI, m/z): [M+H]+ 590; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.02 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 9.1, 5.4 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 9.8, 2.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.37 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.85 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.65 - 3.86 (m, 8H), 3.33 - 3.55 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.10 - 2.25 (m, 4H), 1.44 - 1.55 (m, 2H), 1.23 - 1.37 (m, 2H).
Jedinjenje 277: 1-[4-(6-bromo-4-metil-2-kvinolil)piperazin-1-il]-2-[4-[4-nitro-3-(trifluorometil)anilino]cikloheksoksi]etanon.
[0644] (CI, m/z): [M+2]+ 652; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.02 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.66 (m, 2H), 6.83 - 6.88 (m, 2H), 6.64 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.67 - 3.89 (m, 8H), 3.34 - 3.54 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.16 (d, J = 10.3 Hz, 4H), 1.44 - 1.55 (m, 2H), 1.23 - 1.37 (m, 2H).
Jedinjenje 278: 4-[[4-[2-[4-(6-hloro-2-naftil)piperazin-1-il]-2-okso-etoksi] cikloheksil] amino]-2-metil-benzonitril.
[0645] (CI, m/z): [M+H]+ 571; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.72 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 17.6, 9.0 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.28-7.31 (m, 1H), 7.10 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 4.24 - 4.35 (m, 3H), 3.73 - 3.89 (m, 4H), 3.22 - 3.54 (m, 6H), 2.10 - 2.25 (m, 4H), 1.41 - 1.54 (m, 2H), 1.21 -1.35 (m, 2H).
Primer 37: Priprema jedinjenja 235:
[0646]
Jedinjenje 235
Korak 1. Priprema 2-(bromometil)-5-fluoro-1,3-benzotiazola.
[0647]
[0648] Smeša 5-fluoro-2-metil-1,3-benzotiazola (500 mg, 2.99 mmol), NBS (600 mg, 3.37 mmol) i AIBN (125 mg, 0.76 mmol) u ugljen tetrahloridu (25 ml) zagrevana je na refluksu 20 časova pod azotom uz mešanje. Rastvor je zatim koncentrovan da bi se dobio ostatak koji je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela upotrebom 1% etil acetata u petrol etru da bi se dobio 2-(bromometil)-5-fluoro-1,3-benzotiazol kao žuta čvrsta supstanca (150 mg, 20%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.81 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.23 -7.16 (m, 1H), 4.80 (s, 2H).
Korak 2. Priprema 5-fluoro-2-(piperazin-1-ilmetil)-1,3-benzotiazola.
[0649]
[0650] Smeša 2-(bromometil)-5-fluoro-1,3-benzotiazola (150 mg, 0.61 mmol), kalijum karbonata (253 mg, 1.83 mmol) i piperazina (263 mg, 3.05 mmol) u acetonitrilu (30 ml) je zagrevana na refluksu 4.5 časa uz mešanje i zatim koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u dihlorometanu (100 ml), opran zasićenim slanim rastvorom (3 x 50 mL), osušen nad anhidrovanim natrijum sulfatom, filtriran i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio 5-fluoro-2-(piperazin-1-ilmetil)-1,3-benzotiazol kao žuta sirova čvrsta supstanca (130 mg). (ES, m/z):
[M+H]+ 252.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.81 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 2.97 - 2.93 (m, 4H), 2.64 - 2.63 (m, 4H), 1.98 (s,1H).
Korak 3. Priprema 1-(4-((5-fluorobenzo[d]tiazol-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(-4-(4-nitro-3-(trifluorometil)fenilamino)cikloheksiloksi)etanona (br. 235).
[0651]
[0652] Smeša 5-fluoro-2-(piperazin-1-ilmetil)-1,3-benzotiazola (130 mg, 0.52 mmol), EDAC·HCl (149 mg, 0.78 mmol), HOBt (105 mg, 0.78 mmol) i trietilamina (157 mg, 1.55 mmol) u dihlorometanu (30 ml) mešana je 1 čas na sobnoj temperaturi pre dodavanja 2-(-4-(4-nitro-3-(trifluorometil)fenilamino)cikloheksiloksi)sirćetne kiseline (187 mg, 0.52 mmol). Posle mešanja preko noći na sobnoj temperaturi, rastvor je razblažen dihlorometanom (100 ml) i opran vodom (50 ml), osušen nad anhidrovanim natrijum sulfatom, filtriran i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio ostatak, koji je prečišćen pomoću HPLC da bi se dobio 1-(4-((5-fluorobenzo[d]tiazol-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(-4-(4-nitro-3-(trifluorometil)fenilamino) cikloheksiloksi)etanon kao žuta čvrsta supstanca (162.0 mg, 53%). (ES, m/z): [M+H]<+>596.00;<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H),7.87 (dd, J = 8.7, 4.8 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 6.84 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 5.52 (br s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.93 - 3.90 (m, 4H), 3.43 - 3.33 (m, 2H), 3.22 - 3.19 (m, 4H), 2.11 - 2.01 (m, 4H), 1.48 - 1.37 (m, 2H), 1.32-1.21 (m, 2H).
Jedinjenje 294: 4-[[4-[2-[4-[(5-fluoro-1,3-benzotiazol-2-il)metil]piperazin-1-il]-2-okso-etoksi] cikloheksil]amino]-2-(trifluorometil)benzonitril.
[0653] (CI, m/z): [M+H]+ 576; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ .7.81 (dd, J = 8.8, 5.1 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 9.4, 2.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.54 - 3.78 (m, 4H), 3.28 - 3.50 (m, 2H), 2.67 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.13 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 1.38 -1.53 (m, 2H), 1.23 - 1.29 (m, 2H).
Jedinjenje 291: 1-[4-[(5-hloro-1,3-benzotiazol-2-il)metil]piperazin-1-il]-2-[4-[4-nitro-3-(trifluorometil)anilino]cikloheksoksi]etanon.
[0654] (CI, m/z): [M+H]+ 612; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.58 - 3.77 (m,4H), 3.33-3.49 (m, 2H), 2.67 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.14 (d, J = 11.0 Hz, 4H), 1.41 - 1.53 (m, 2H), 1.23 - 1.34 (m, 2H).
Jedinjenje 292: 4-[[4-[2-[4-[(5-hloro-1,3-benzotiazol-2-il)metil]piperazin-1-il]-2-oksoetoksi]cikloheksil]amino]-2-(trifluorometil)benzonitril.
[0655] (CI, m/z): [M+H]+ 592; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.96 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.55 - 3.76 (m, 4H), 3.28 - 3.49 (m, 2H), 2.58 - 2.74 (m, 4H), 2.13 (d, J = 8.5 Hz, 4H), 1.38 - 1.s3 (m, 2H), 1.18-1.35 (m, 2H).
Jedinjenje 301: 4-[[4-[2-okso-2-[4-[[5-(trifluorometil)-1,3-benzotiazol-2-il] metil]piperazin-1-il]etoksi]cikloheksil]amino]-2-(trifluorometil)benzonitril.
[0656] (CI, m/z): [M+H]+ 626; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.24 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.59 - 3.77 (m, 4H), 3.30 -3.48 (m, 2H), 2.59 - 2.80 (m, 4H), 2.13 (d, J = 9.9 Hz, 4H), 1.38 - 1.54 (m, 2H), 1.22 - 1.32 (m, 2H).
Jedinjenje 302: 2-[4-[4-nitro-3-(trifluorometil)anilino]cikloheksoksi]-1-[4-[[5-(trifluorometil)-1,3-benzotiazol-2-il]metil]piperazin-1-il]etanon.
[0657] (CI, m/z): [M+H]+ 646; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.24 (s, 1H), 8.01 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 7.63 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 4.39 -4.57 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.59 - 3.80 (m, 4H), 3.33 - 3.50 (m, 2H), 2.68 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.14 (d, J = 11.0 Hz, 4H), 1.41 - 1.53 (m, 2H), 1.30 (m., 2H).
Jedinjenje 324: 2-[4-[4-nitro-3-(trifluorometil)anilino]cikloheksoksi]-1-[4-[2-[5-(trifluorometil)benzofuran-2-il]etil]piperazin-1-il]etanon.
[0658] (CI, m/z): [M+H]+ 643; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.49 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.52 - 3.71 (m, 4H), 3.32 - 3.50 (m, 2H), 2.97 - 3.08 (m, 2H), 2.77 - 2.88 (m, 2H), 2.54 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.15 (d, J = 10.6 Hz, 4H), 1.40 - 1.55 (m, 2Hz), 1.271.34 (m, 2H).
Jedinjenje 330: 1-[4-[1-metil-2-[5-(trifluorometil)benzofuran-2-il]etil] piperazin-1-il]-2-[4-[4-nitro-3-(trifluorometil)anilino]cikloheksoksi]etanon.
[0659] (CI, m/z): [M+H]+ 657; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.02 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.49 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.45 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.16 - 4.23 (m, 2H), 3.63 - 3.51 (m, 4H), 3.46 - 3.38 (m, 2H), 3.21-3.16 (m, 1H), 3 .04 - 3.09 (m, 1H), 3 .02 - 3.10 (m, 1H), 2.74 (dd, J = 14.9, 8.2 Hz, 1H), 2.55 -2.65 (m, 3H), 2.13 - 2.16 (m, 4H), 1.43 - 1.51 (m, 2H), 1.24 - 1.34 (m, 2H), 1.09 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
Primer 38: Priprema jedinjenja 331:
[0660]
Jedinjenje 331
[0661] Koraci 1-7. Priprema 2-piperazin-1-il-6-(trifluorometil)kvinolin hidrohlorida je opisana u sintezi jedinjenja 89, s tom razlikom što je BOC-piperazin korišćen umesto piperazina.
Korak 8. Priprema (trans)-4,-4(dibenzilamino)cikloheksanola.
[0662]
[0663] Mešanom rastvoru (trans)-4-aminocikloheksanola (5 g, 43 mmol, 1 ekv.) u 200 mL acetonitrila dodat je kalijum karbonat (21 g, 152 mmol, 1 ekv.) i benzilbromid (10.3 mL, 86.8 mmol, 2 ekv.). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 časova, a zatim filtrirana. Filter kolač je opran dihlorometanom i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Sirovi materijal je rastvoren dihlorometanom, opran vodom, a zatim zasićenim amonijum hloridom, osušen nad natrijum sulfatom i koncentrovan. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela upotrebom smeše etil acetat/heptani za eluiranje. Frakcije koje sadrže proizvod su spojene i koncentrovane pod vakuumom da bi se dobio (trans)-4,-4(dibenzilamino)cikloheksanol kao bela čvrsta supstanca (8.9 g, 70%); (CI, m/z): [M+H]<+>296;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.34 - 7.39 (m, 4H), 7.27 - 7.33 (m, 4H), 7.18 - 7.25 (m, 2H), 3.62 (s, 4H), 3.50 - 3.60 (m, 1H), 2.48 - 2.59 (m, 1H), 2.01 (m, 2H), 1.86 - 1.95 (m, 2H), 1.58 (br s, 1H), 1.38 - 1.50 (m, 2H), 1.14 - 1.26 (m, 2H).
Korak 9. Priprema terc-butil 2-[4-(dibenzilamino)cikloheksoksi]acetata
[0664]
[0665] (Trans)-4,-4(dibenzilamino)cikloheksanol (8 g, 27 mmol, 1 ekv.) je rastvoren u toluenu (100 mL) i pomešan sa tetrabutilamonijum hidrogensulfatom (0.46 g, 1.35 mmol, 0.05 ekv.) i terc-butil bromoacetatom (6 mL, 40.61 mmol, 1.5 ekv.). Dodat je rastvor natrijum hidroksida (26 mL, 50% vodeni rastvor) u kapima uz intenzivno mešanje. Smeša je mešana 3 dana na sobnoj temperaturi. Posle razdvajanja faza, organska faza je oprana vodom i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušena nad natrijum sulfatom, a zatim koncentrovana pod vakuumom. Rezultujući sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela upotrebom smeše etil acetat/heptani za eluiranje. Frakcije koje sadrže proizvod su spojene i koncentrovane pod vakuumom da bi se dobio terc-butil2-[4-(dibenzilamino)cikloheksoksi]acetat (6.2 g, 56%); (CI, m/z): [M+H]+ 410; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.33 - 7.39 (m, 4H), 7.27 - 7.32 (m, 4H), 7.18 - 7.24 (m, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.61 (s, 4H), 3.21 - 3.31 (m, 1H), 2.48 - 2.59 (m, 1H), 2.05 - 2.15 (m, 2H), 1.88 - 1.98 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.33 - 1.45 (m, 2H), 1.15 - 1.27 (m, 2H).
Korak 10. Priprema terc-butil 2-(4-aminocikloheksoksi)acetata.
[0666]
[0667] Terc-butil 2-[4-(dibenzilamino)cikloheksoksi]acetat (6 g, 15 mmol, 1 ekv.) je rastvoren u metanolu (200 mL) i pumpan kroz instrument za hidrogenizaciju H-Cube® koji sadrži kasetu sa katalizatorom (CatCart) sa 10% Pd(OH)2, upotrebom punog protoka vodonika, na normalnom pritisku, na 40°C tokom 3 časa. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom da bi se dobio terc-butil 2-(4-aminocikloheksoksi)acetat (3.3 g, 98%); (CI, m/z): [M+H]+ 230; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.99 (s, 2H), 3.31 (tt, J=10.7, 4.2 Hz, 1H), 2.71 (tt, J=10.8, 3.9 Hz, 1H), 2.00 - 2.11 (m, 2H), 1.83 - 1.93 (m, 2H), 1.46 - 1.51 (m, 9H), 1.29 - 1.44 (m, 4H), 1.06 - 1.19 (m, 2H).
Korak 11. Priprema terc-butil 2-[4-[4-(trifluorometilsulfonil)anilino] cikloheksoksi] acetata.
[0668]
[0669] Kroz suspenziju terc-butil 2-(4-aminocikloheksoksi)acetata (0.5 g, 1.7 mmol, 1 ekv.), 1-bromo-4-(trifluorometilsulfonil) benzena (0.4 g, 1.7 mmol, 1 ekv.), cezijum karbonata (1.4 g, 4.3 mmol, 2.5 ekv.) i BINAP (54 mg, 0.08 mmol, 0.05 ekv.), u toluenu (15 mL), propuštan je azot u mehurićima 10 minuta pre dodavanja Pd(OAc)2(19 mg, 0.08 mmol, 0.05 ekv.) u reakcionu smešu. Azotni gas je propuštan u mehurićima kroz reakcionu smešu još 10 minuta i sadržaj je zagrevan na 100°C pod atmosferom azota 3 časa. Sadržaj je ohlađen do sobne temperature, razblažen etil acetatom, filtriran kroz Celite®, i koncentrovan. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela upotrebom smeše etil acetat/heptani za eluiranje. Frakcije koje sadrže proizvod su spojene i koncentrovane da bi se dobio terc-butil 2-[4-[4-(trifluorometilsulfonil)anilino]cikloheksoksi] acetat (0.73 g, 77%); (CI, m/z): [M+H]+ 438; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.74 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.56 - 6.70 (m, 2H), 4.44 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.32 - 3.49 (m, 2H), 2.07 - 2.25 (m, 4H), 1.44 - 1.55 (m, 11H), 1.21 - 1.35 (m, 2H).
Korak 12. Priprema soli trufluoro sirćetne kiseline 2-[4-[4-(trifluorometilsulfonil) anilino]cikloheksoksi]sirćetne kiseline.
[0670]
[0671] Rastvor terc-butil 2-[4-[4-(trifluorometilsulfonil) anilino]cikloheksoksi]acetata (0.7 g, 1.6 mmol, 1 ekv.) u triflurosirćetnoj kiselini (3 mL) mešan je na sobnoj temperaturi 2 časa. Smeša je koncentrovana pod vakuumom da bi se uklonio višak trifluorosirćetne kiseline. Sirovi materijal je osušen pod visokim vakuumom preko noći da bi se dobila 2-[4-[4-(trifluorometilsulfonil) anilino]cikloheksoksi]sirćetna kiselina kao svetlo braon sirup. (0.79 g, 100%); (CI, m/z): [M+H]<+>382; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.65 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.37 - 3.51 (m, 2H), 2.03 - 2.20 (m, 4H), 1.26 - 1.54 (m, 4H).
Korak 13. Priprema 1-[4-[6-(trifluorometil)-2-kvinolil]piperazin-1-il]-2-[4-[4-(trifluorometilsulfonil)anilino]cikloheksoksi]etanona (br. 331).
[0672]
[0673] U rastvor 2-[4-[4-(trifluorometilsulfonil)anilino]cikloheksoksi]sirćetne kiseline (75 mg, 0.19 mmol, 1 ekv.) u DMF (1 ml) dodat je EDAC·HCl (56 mg, 0.29mmol, 1.5 ekv.), HOBt (39 mg, 0.29 mmol, 1.5 ekv.), 4-metilmorfolin (0.21 mL, 1.96 mmol, 10 ekv.) i 2-piperazin-1-il-6-(trifluorometil)kvinolin hidrohlorid (62 mg, 0.19 mmol, 1 ekv.). Rezultujući rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi i koncentrovan do uklanjanja DMF pod vakuumom. Rezultujući sirovi materijal je razblažen vodom, ekstrahovan etil acetatom, osušen nad natrijum sulfatom i koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela upotrebom smeše etil acetat/dihlorometan za eluiranje. Frakcije koje sadrže proizvod su spojene i koncentrovane pod vakuumom da bi se dobilo 89 mg 1-[4-[6-(trifluorometil)-2-kvinolil]piperazin-1-il]-2-[4-[4-(trifluorometilsulfonil) anilino] cikloheksoksi]etanona kao bela čvrsta supstanca (70%); (CI, m/z): [M+H]<+>645;<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.99 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.69 - 7.81 (m, 4H), 7.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.86 - 3.97 (m, 2H), 3.80 (m, 4H), 3.69 - 3.76 (m, 2H), 3.35 - 3.55 (m, 2H), 2.12 - 2.25 (m, 4H), 1.45 - 1.55 (m, 2H), 1.26 -1.35 (m, 2H).
Jedinjenje 344: 1-[4-[[5-(trifluorometil)-1,3-benzotiazol-2-il]metil]piperazin-1-il]-2-[4-[4-(trifluorometilsulfonil)anilino]cikloheksoksi]etanon.
[0674] (CI, m/z): [M+H]+ 665; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.24 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.63 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 6.60 - 6.68 (m, 2H), 4.43 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.60 - 3.75 (m, 4H), 3.35 - 3.48 (m, 2H), 2.65 - 2.72 (m, 4H), 2.11 - 2.20 (m, 4H), 1.41 - 1.52 (m, 2H), 1.27 - 1.33 (m, 2H).
Jedinjenje 378: 1-[4-[[5-(trifluorometil)-2,3-dihidrobenzofuran-2-il]metil] piperazin-1-il]-2-[4-[4-(trifluorometilsulfonil)anilino]cikloheksoksi]etanon.
[0675] (CI, m/z): [M+H]+ 650; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.33 -7.44 (m, 2H), 6.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.55 - 6.65(m, 2H), 4.95 - 5.11 (m, 1H), 4.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.52 - 3.69 (m, 4H), 3.24 - 3.45 (m, 3H), 3.00 (dd, J = 15.8, 7.7 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 13.6, 7.5 Hz, 1H), 2.51 - 2.67 (m, 5H), 2.12 (m, 4H), 1.38 - 1.50 (m, 2H), 1.23 -1.31 (m, 2H).
Jedinjenje 379: 1-[4-[(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-2-il)metil]piperazin-1-il]-2-[4-[4-(trifluorometilsulfonil)anilino]cikloheksoksi]etanon.
[0676] (CI, m/z): [M+H]+ 600; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.74 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.88 (dd, J = 7.9, 2.6 Hz, 1H), 6.76 - 6.83 (m, 1H), 6.69 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 6.61 - 6.66 (m, 2H), 4.92 - 5.04 (m, 1H), 4.43 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.54 - 3.71 (m, 4H), 3.34 - 3.49 (m, 2H), 3.27 (dd, J = 15.8, 9.1 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 15.6, 8.1 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 13.5, 7.6 Hz, 1H), 2.53 - 2.68 (m, 5H), 2.09 - 2.21 (m, 4H), 1.41 - 1.52 (m, 2H), 1.27 - 1.34 (m, 2H).
Jedinjenje 335: 4-[[4-[2-okso-2-[4-(3-kvinolil)piperazin-1-il]etoksi]cikloheksil]amino]-2-(trifluorometil)benzonitril.
[0677] (CI, m/z): [M+H]+ 538; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.81 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.46 - 7.61 (m, 3H), 7.38 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.77 -3.92 (m, 4H), 3.27 - 3.49 (m, 6H), 2.08 - 2.22 (m, 4H), 1.43 - 1.55 (m, 2H), 1.26 - 1.34 (m, 2H).
Jedinjenje 336: 2-[4-[4-nitro-3-(trifluorometil)anilino]cikloheksoksi]-1-[4-(3-kvinolil)piperazin-1-il]etanon.
[0678] (CI, m/z): [M+H]+ 558; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.81 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.71 (dd, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 7.48 - 7.60(m, 2H), 7.38 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.77 -3.92 (m, 4H), 3.37 - 3.53 (m, 2H), 3.32 (m, 4H), 2.10 - 2.24 (m, 4H), 1.46 - 1.56 (m, 2H), 1.27 -1.35 (m, 2H).
Jedinjenje 377: 1-[4-[(5-fluoro-2-metil-3H-benzofuran-2-il)metil]piperazin-1-il]-2-[4-[4-nitro-3-(trifluorometil)anilino]cikloheksoksi]etanon.
[0679] (CI, m/z): [M+H]+ 595; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.01 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.82 -6.90 (m, 2H), 6.78 (td, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 6.55 - 6.66 (m, 2H), 4.59 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.32 - 3.61 (m, 6H), 3.26 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 2.88 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 2.49 - 2.68 (m, 6H), 2.13 (d, J = 10.6 Hz, 4H), 1.38 - 1.53 (m, 5H), 1.25 - 1.33 (m, 2H).
Primer 39: Priprema jedinjenja 400:
[0680]
Jedinjenje 400
[0681] 2-[4-(4-nitro-3-trifluorometil-fenilamino)-cikloheksiloksi]-1-[4-(5-trifluorometilbenzooksazol-2-il)-piperazin-1-il]-etanon: (CI, m/z): [M+H]+ 616; 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 5.1, 3.3 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.85 (dd, J = 9.3, 2.4 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.57-3.74 (m, 8H), 3.43-3.51 (m, 1H), 3.34-3.43 (m, 1H), 2.04 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.96 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.31-1.44 (m, 2H), 1.19-1.30 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -59.45 (s, 3H), -59.15 (s, 3H).
[0682] 2-[4-(4-nitro-3-trifluorometil-fenilamino)-cikloheksiloksi]-1-[4-(5-trifluorometoksibenzooksazol-2-il)-piperazin-1-il]-etanon: (CI, m/z): [M+H]+ 632; 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.01 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 9.3, 2.5 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.56-3.72 (m, 8H), 3.43-3.52 (m, 1H), 3.36-3.42 (m, 1H), 2.04 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 1.96 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.32-1.44 (m, 2H), 1.19-1.31 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -59.15 (s, 3H), -57.15 (s, 3H).
4-nitro-N-[4-[2-okso-2-[4-[[5-(trifluorometil)-1,3-benzotiazol-2-il]metil]piperazin-1-il]etoksi]cikloheksil]benzensulfonamid (br. 403).
[0683] (CI, m/z): [M+H]+ 642; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.33 - 8.42 (m, 2 H), 8.23 (s, 1 H), 8.04 - 8.10 (m,2 H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.63 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1 H), 4.64 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.14 (s, 2 H), 4.00 (s, 2 H), 3.63 - 3.73 (m, 2 H), 3.54 - 3.62 (m, 2H), 3.17 - 3.37 (m, 2 H), 2.50 - 2.76 (m, 4 H), 1.86 - 2.03 (m, 4 H), 1.18 - 1.37 (m, 4 H).
Jedinjenje 402: 4-nitro-N-[4-[2-okso-2-[4-[5-(trifluorometil)-1,3-benzotiazol-2-il]piperazin-1-il]etoksi]cikloheksil]benzensulfonamid.
[0684] (CI, m/z): [M+H]+ 628; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.36 - 8.47 (m, 2 H), 7.98 -8.11 (m, 4 H), 7.72 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1 H), 4.13 (s, 2 H), 3.50 - 3.69 (m, 8 H), 3.18 - 3.27 (m, 1 H), 2.99 - 3.12 (m, 1 H), 1.83 - 1.96 (m, 2 H), 1.57 - 1.69 (m, 2 H), 1.10 - 1.27 (m, 4 H).
Jedinjenje 405: 4-nitro-N-[4-[2-okso-2-[4-[[5-(trifluorometil)-1,3-benzotiazol-2-il]metil]piperazin-1-il]etoksi]cikloheksil]-3-(trifluorometil)benzensulfonamid.
[0685] (CI, m/z): [M+H]+ 710; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.32 (d, J = 1.71 Hz, 1 H), 8.21 -8.25 (m, 2 H), 8.00 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 2 H), 7.63 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 1 H), 4.77 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 4.15 (s, 2 H), 4.01 (s, 2 H), 3.55 - 3.73 (m, 4 H), 3.21 - 3.38 (m, 2 H), 2.66 (br s, 4 H), 1.87 - 2.07 (m, 4 H), 1.21 - 1.41 (m, 4 H).
Jedinjenje 404: 4-nitro-N-[4-[2-okso-2-[4-[5-(trifluorometil)-1,3-benzotiazol-2-il]piperazin-1-il]etoksi]cikloheksil]-3-(trifluorometil)benzensulfonamid.
[0686] (CI, m/z): [M+H]+ 696; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.31 - 8.42 (m, 3 H), 8.19 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.73 (br s, 1 H), 7.39 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1 H), 4.14 (s, 2 H), 3.52 - 3.68 (m, 8 H), 3.19 - 3.29 (m, 1 H), 3.06 - 3.17 (m, 1 H), 1.84 - 1.96 (m, 2 H), 1.58 -1.71 (m, 2 H), 1.17 - 1.26 (m, 4 H).
Primeri biološke aktivnosti
METOD A: Skrining metod za ispitivanje aktivnosti jedinjenja protiv Haemonchus contortus.
[0687] Dvadeset larvi L1 Haemonchus contortus dodato je u bunarčiće mikrotitarske ploče koja sadrži hranljivi medijum i ispitivano jedinjenje u DMSO. Ispitivanje je sprovedeno posle 4 dana kako bi se utvrdio stepen razvoja larvi. Larve izložene samo DMSO služile su kao kontrole. Jedinjenja broj 13, 14, 16, 17, 18, 24, 68, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 96, 97, 98, 99, 100, 103, 131, 172, 173, 174, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 191, 194, 216, 217, 218, 219, 220, 222, 223, 225, 226, 227, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 260, 260-10, 261, 262, 262-10, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 282, 283, 285, 287, 288, 289, 290, 291, 292, 293, 294, 297, 298, 299, 300, 301, 302, 304, 305, 306, 307, 308, 309, 310, 311, 312, 313, 315, 316, 318, 319, 320, 321, 322, 323, 324, 325, 326, 327, 328, 329, 330, 331, 332, 333, 334, 335, 336, 338, 342, 343, 344, 357, 358, 364, 365, 370, 371, 372, 373, 374, 375, 377, 381, 399, 400 i 401 pokazala su inhibiciju pokretljivosti od najmanje 90% u ispitivanoj koncentraciji manjoj od, ili jednakoj 5 ppm, procenjeno u vremenskoj tački koja iznosi 4 dana.
METOD B: Skrining metod za ispitivanje aktivnosti jedinjenja protiv izolata Haemonchus contortus rezistentnih na antihelmintike.
[0688] Uslovi opisani u metodu A korišćeni su protiv izolata H. contortus za koji je nađeno da je funkcionalno rezistentan na benzimidazolsku klasu antihelmintika (npr.127 puta rezistentnost na tiabendazol). Procenjivani su analozi 14, 16, 17, 24, 76, 77, 78, 79, 83, 84, 88, 89, 90, 97, 99, 178, 179, 180, 183, 185, 187, 188, 191, 217, 219, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 245, 246, 247, 248, 260, 260-10, 261, 262, 262-10, 265, 266, 269, 270, 271, 272, 273, 278, 279, 281, 282, 283, 287, 289, 290, 291, 293, 297, 298, 299, 300, 301, 302, 304, 307, 310, 311, 320, 325, 326, 327, 328, 329, 330, 331, 332, 335, 342, 343, 344, 357, 358, 364, 365 i 370 i nađeno je da imaju sličnu efikasnost onoj koja je zapažena protiv soja divljeg tipa H. contortus.
METOD C: Skrining metod za ispitivanje aktivnosti jedinjenja protiv Cooperia oncophora in vitro.
[0689] Dvadeset larvi L1 Cooperia oncophora dodato je u bunarčiće mikrotitarske ploče koja sadrži hranljivi medijum i ispitivano jedinjenje u DMSO. Ispitivanje je sprovedeno posle 4 dana kako bi se utvrdio stepen razvoja larvi. Larve izložene samo DMSO služile su kao kontrole. Jedinjenja 76, 77, 78, 89, 90, 97, 99, 178, 180, 183, 234, 235, 237, 245, 246, 260, 261, 262, 266, 269, 270, 271, 272, 273, 278, 281, 282, 283, 289, 290, 291, 297, 298, 299, 300, 301, 302, 303, 304, 307, 310, 320, 325, 326, 328, 331, 342, 343, 344 pokazala su inhibiciju pokretljivosti od najmanje 90% u ispitivanoj koncentraciji manjoj od 5 ppm, procenjeno u vremenskoj tački koja iznosi 4 dana.
METOD D: Metod za ispitivanje aktivnosti jedinjenja protiv Haemonchus contortus in vivo kod mongolskog skočimiša (Meriones unguiculatus).
[0690] Mongolski skočimiševi, stari najmanje pet nedelja, koji su bili podvrgnuti imunosupresiji veštački su inficirani inkapsuliranom trećom instar larvom Haemonchus contortus. Šest dana posle infekcije, skočimiševi su tretirani putem želudačne sonde ispitivanim jedinjenjima, rastvorenim u smeši DMSO/kukuruzno ulje, u dozama od 30 mg/kg. Skočimiševi tretirani samo placebom (nosač DMSO/kukuruzno ulje) služili su kao kontrole. Skočimiševi su eutanazirani 9. dana (3 dana posle tretmana) i podvrgnuti autopsiji da bi se izdvojili paraziti iz želuca. Efikasnost je izračunata kao prosečni % smanjenja broja crva u svakoj ispitivanoj grupi u poređenju sa prosečnim brojem crva iz kontrolne grupe. Jedinjenja broj 235, 272, 278, 325 i 327 pokazala su smanjenje infestacije nematodama kod mongolskih skočimiševa tretiranih putem želudačne sonde ispitivanim artiklom u dozi od 30 mg/kg koje iznosi 70-90%. Jedinjenja broj 77, 78, 89, 180, 245, 261, 273, 283, 302 i 342 obezbedila su smanjenje infestacije nematodama kod mongolskih skočimiševa tretiranih putem želudačne sonde ispitivanim artiklom u dozi od 30 mg/kg koje iznosi >90%. METOD E: Metod za ispitivanje aktivnosti jedinjenja protiv Trichostrongylus colubriformis in vivo kod mongolskog skočimiša (Meriones unguiculatus). Mongolski skočimiševi, stari najmanje pet nedelja, koji su bili podvrgnuti imunosupresiji veštački su inficirani inkapsuliranom trećom instar larvom Trichostrongylus colubriformis. Šest dana posle infekcije, skočimiševi su tretirani putem želudačne sonde ispitivanim jedinjenjima, rastvorenim u smeši DMSO/kukuruzno ulje, u dozama od 30 mg/kg. Skočimiševi tretirani samo placebom (nosač DMSO/kukuruzno ulje) služili su kao kontrole. Skočimiševi su eutanazirani 9. dana (3 dana posle tretmana) i podvrgnuti autopsiji da bi se izdvojili paraziti iz želuca. Efikasnost je izračunata kao prosečni % smanjenja broja crva u svakoj ispitivanoj grupi u poređenju sa prosečnim brojem crva iz kontrolne grupe. U ovom metodu, smanjenje infestacije nematodama je postignuto sa jedinjenjima formule (I), naročito onima iz tabele 1. Jedinjenja broj 77 i 89 obezbedila su smanjenje infestacije nematodama kod mongolskih skočimiševa tretiranih putem želudačne sonde ispitivanim artiklom u dozi od 30 mg/kg koje iznosi 60-80%. Naročito, jedinjenja broj 78, 302 i 342 obezbedila su smanjenje infestacije nematodama kod mongolskih skočimiševa tretiranih putem želudačne sonde ispitivanim artiklom u dozi od 30 mg/kg koje iznosi >80%.
METOD F: Skrining metod za ispitivanje aktivnosti jedinjenja protiv mikrofilarije Dirofilaria immitis.
[0691] Mikrofilarije Dirofilaria immitis su dodate u bunarčiće mikrotitarske ploče koji sadrže pufer i ispitivana jedinjenja u DMSO. Posle 24 časa, izvršena je procena da bi se utvrdilo preživljavanje mikrofilarije. Mikrofilarije izložene samo DMSO služile su kao kontrole. Za jedinjenja 15, 76, 77, 78, 79, 83, 84, 87, 88, 89, 93, 94, 95, 96, 98, 100, 103, 104, 114, 160, 161, 182, 188, 189, 230, 231, 232, 257, 269, 277, 279, 284, 287, 294 i 304 nađeno je da imaju vrednosti EC50manje od 5 ppm, jedinjenja 13, 14, 17, 18, 19, 20, 24, 81, 92, 97, 99, 101, 102, 172, 178, 179, 180, 181, 183, 184, 186, 187, 192, 193, 194, 195, 210, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 225, 226, 227, 229, 233, 235, 236, 242, 245, 246, 247, 249, 250, 251, 252, 254, 255, 256, 258, 260, 262, 263, 265, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 278, 290, 292, 297, 298 i 260-10 pokazala su vrednosti EC50manje od 1 ppm, i jedinjenja 90, 185, 222, 223, 234, 237, 248, 253, 261, 266, 299, 300, 301, 302, 305, 306, 307, 308, 309, 310, i 262-10 pokazala su vrednosti EC50manje od 0.1 ppm.
METOD D: Permeabilnost jedinjenja.
[0692] Permeabilnost jedinjenja kroz ćelije epitelijuma duž gastrointestinalnog trakta je važan ograničavajući faktor za oralnu apsorpciju i sistemsku raspoloživost jedinjenja. In vitro model koji koristi ćelije Caco-2/TC7 upotrebljava se za procenu svojstava permeabilnosti novih hemijskih entiteta (NCE). Za oralno primenjena jedinjenja, apsorpcija zavisi od intrinzičke permeabilnosti kroz intestinalni epitelijum i od toga da li je aktivno sredstvo supstrat ili inhibitor preuzimanja ili efluksnih transportera.
[0693] Ispitivanja permeabilnosti izvedena su pod standardnim uslovima u apikalnom ka bazolateralnom (A→B) pravcu sa pH gradijentom i BSA gradijentom (standardni apikalni medijum (0.5% BSA na pH 6.5) / standardni bazalni medijum (5% BSA na pH 7.4)); uslovima koji najbliže odgovaraju in vivo uslovima. Uzorci su deproteinizovani dodavanjem 400 µl acetonitrila u 200 µl uzorka, nakon čega je urađeno centrifugiranje na 1730 g, tokom 20 minuta. Solubilizacija jedinjenja: rastvori jedinjenja u finalnoj koncentraciji od 20 µM su pripremljeni razblaživanjem štok rastvora (počevši od 10 mM u DMSO) u HBSS. Finalna koncentracija DMSO je podešena do 1%. Uslovi testa: supernatanti dobijeni centrifugiranjem ispitivani su metodom LC/MS/MS upotrebom reverzno-fazne kolone, pri brzini protoka mobilnih faza od 0.3 ml/minutu u gradijentu: voda (A) i acetonitril (B) (svaki sa 0.1% mravlje kiseline).
[0694] Permeabilnost standardnog jedinjenja u CACO-2/TC7 in vitro modelu za permeabilnost je prikazana u tabeli 9. Svaki eksperiment (n) predstavlja srednju vrednost 3 filtera po eksperimentu.
Tabela 9. Permeabilnost prema rezultatima merenja u CACO-2/TC7 modelu.
[0695] U odnosu na jedinjenje CC-1 stanja tehnike (opisano u WO2009/077527), jedinjenja 234, 178 i 222 imala su 50-100% veću permeabilnost, jedinjenja 84, 256, 187, 329, 297, 291, 332, 320, 327, 82, 328 i 221 su imala 100-200% veću permeabilnost, jedinjenja 336, 322, 254, 333, 261, 294, 292, 306, 304, 325, 274, 24 i 301 su imala 200-300% veću permeabilnost, i jedinjenja 287, 323, 334, 285, 80, 235 i 335 su imala preko 300% veću permeabilnost u modelu intestinalnih ćelija.

Claims (12)

  1. Patentni zahtevi 1. Antihelmintsko jedinjenje formule (IA-1):
  2. u kojoj: Y je naftil, benzofuranil, dihidrobenzofuranil, kvinolinil, izokvinolinil, tetrahidrokvinolil, tetrahidroizokvinolil, indolil, izoindolil, benzotiofenil, benzimidazolil, ili benzotiazolil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednom ili više od hloro, fluoro, bromo, CF3, OCF3, SCF3ili SF5grupa; Z je fenil opciono supstituisan sa cijano, nitro, CF3, SF5, S(O)C1-3alkilom, S(O)2-C1-3alkilom, S(O)C1-3haloalkilom ili S(O)2C1-3haloalkilom; Prsten A je jedan od L1, L13, L14 ili L15:
  3. Prsten B je trans-cikloheksilen; W je O; X1je veza ili -CH2-; X6je -O-; X8je veza, -(CH2)n-, -O- ili -NH-, gde su CH2i -NH- opciono nezavisno supstituisani sa jednim ili dva supstituenta odabrana iz grupe koja se sastoji od halogena, C1-3alkila i C1-3haloalkila; R2i R3su H; R5i R6su svaki nezavisno odabrani od vodonika, C1-3alkila i C1-3haloalkila n je 1; i m je 0. 2. Antihelmintsko jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što prsten A predstavlja L1. 3. Antihelmintsko jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što prsten A predstavlja L13 ili L14. 4. Antihelmintsko jedinjenje formule (IA-1):
  4. koje je odabrano iz sledeće tabele, gde je R1odsutno; i B = veza:
  5. 5. Kompozicija za upotrebu u lečenju i prevenciji parazitske infekcije ili infestacije kod životinje, koja sadrži efikasnu količinu najmanje jednog antihelmintskog jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4 u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.
  6. 6. Kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 5, naznačena time što kompozicija sadrži dodatno paraziticidno aktivno sredstvo.
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4 za upotrebu u lečenju ili prevenciji parazitske infestacije ili infekcije kod životinje.
  8. 8. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 7, naznačeno time što je parazitske infekcija endoparazitska infestacija ili infekcija.
  9. 9. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 8, naznačeno time što je endoparazit odabran od Anaplocephala (Anoplocephala), Ancylostoma, Anecator, Ascaris, Brugia, Bunostomum, Capillaria, Chabertia, Cooperia, Cyathostomum, Cylicocyclus, Cylicodontophorus, Cylicostephanus, Craterostomum, Dictyocaulus, Dipetalonema, Dipylidium, Dirofilaria, Dracunculus, Echinococcus, Enterobius, Fasciola, Filaroides, Habronema, Haemonchus, Metastrongylus, Moniezia, Necator, Nematodirus, Nippostrongylus, Oesophagostumum, Onchocerca, Ostertagia, Oxyuris, Parascaris, Schistosoma, Strongylus, Taenia, Toxocara, Strongyloides, Toxascaris, Trichinella, Trichuris, Trichostrongylus, Triodontophorus, Uncinaria, Wuchereria, i njihovih kombinacija.
  10. 10. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 9, naznačeno time što je endoparazit odabran od Dirofilaria immitis, Dirofilaria repens, Haemonchus contortus, Ostertagia circumcincta, Trichostrongylus axei, Trichostrongylus colubriformis, Cooperia curticei, Nematodirus battus i njihovih kombinacija.
  11. 11. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 7, naznačeno time što je parazitska infekcija ektoparazitska infestacija ili infekcija.
  12. 12. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 11, naznačeno time što je ektoparazit odabran od buva, krpelja, grinja, komaraca, muva, vaši, muva zunzara i njihovih kombinacija. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20181041A 2012-11-20 2013-11-19 Antihelmintska jedinjenja i kompozicije i postupak za njihovu upotrebu RS57779B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261728782P 2012-11-20 2012-11-20
PCT/US2013/070731 WO2014081697A2 (en) 2012-11-20 2013-11-19 Anthelmintic compounds and compositions and method of using thereof
EP13803337.8A EP2922845B1 (en) 2012-11-20 2013-11-19 Anthelmintic compounds and compositions and method of using thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS57779B1 true RS57779B1 (sr) 2018-12-31

Family

ID=49759550

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20181041A RS57779B1 (sr) 2012-11-20 2013-11-19 Antihelmintska jedinjenja i kompozicije i postupak za njihovu upotrebu

Country Status (28)

Country Link
US (2) US9249102B2 (sr)
EP (2) EP3428162B1 (sr)
JP (1) JP6506694B2 (sr)
KR (1) KR102151832B1 (sr)
CN (1) CN104884453B (sr)
AP (1) AP3965A (sr)
AR (1) AR093562A1 (sr)
AU (3) AU2013348175B2 (sr)
BR (1) BR112015011441A2 (sr)
CA (1) CA2891926A1 (sr)
CL (1) CL2015001389A1 (sr)
CY (1) CY1120549T1 (sr)
DK (1) DK2922845T3 (sr)
EA (1) EA030814B1 (sr)
ES (2) ES2893777T3 (sr)
HR (1) HRP20181448T1 (sr)
HU (1) HUE039915T2 (sr)
LT (1) LT2922845T (sr)
MX (2) MX377581B (sr)
NZ (3) NZ708350A (sr)
PL (1) PL2922845T3 (sr)
PT (1) PT2922845T (sr)
RS (1) RS57779B1 (sr)
SG (1) SG11201503959VA (sr)
SI (1) SI2922845T1 (sr)
SM (1) SMT201800443T1 (sr)
WO (1) WO2014081697A2 (sr)
ZA (1) ZA201503481B (sr)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
CA2797118C (en) 2010-04-22 2021-03-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process of producing cycloalkylcarboxamido-indole compounds
RS62140B1 (sr) 2014-04-15 2021-08-31 Vertex Pharma Farmaceutske kompozicije za lečenje bolesti posredovanih transmembranskim regulatorom provodljivosti cistične fibroze
WO2015179414A1 (en) * 2014-05-19 2015-11-26 Merial, Inc. Anthelmintic compounds
AU2015286635A1 (en) * 2014-07-11 2017-01-19 Intervet Inc. Use of anthelmintic agents against Dirofilaria immitis
JP2017519802A (ja) 2014-07-11 2017-07-20 インターベット インターナショナル ベー． フェー． 犬糸状虫に対する駆虫薬の使用
ES2907461T3 (es) * 2015-01-20 2022-04-25 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Compuestos antihelmínticos, composiciones y procedimientos de uso de los mismos
IL257743B (en) 2015-09-17 2022-08-01 Marvin J Miller Benzyl amine-containing heterocyclic compounds and compositions useful against mycobacterial infection
WO2017195173A1 (en) 2016-05-12 2017-11-16 Verdesian Life Sciences, U.S., Llc Compositions for controlling enzyme-induced urea decomposition
CN117510468A (zh) 2017-03-13 2024-02-06 灵北拉荷亚研究中心公司 双重magl和faah抑制剂
US11261136B2 (en) 2017-03-28 2022-03-01 Verdesian Life Sciences U.S., Llc Triarylmethane compounds for controlling enzyme-induced urea decomposition
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
EP3643711A1 (en) 2018-10-24 2020-04-29 Bayer Animal Health GmbH New anthelmintic compounds
US11384083B2 (en) 2019-02-15 2022-07-12 Incyte Corporation Substituted spiro[cyclopropane-1,5′-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin]-6′(7′h)-ones as CDK2 inhibitors
WO2020180959A1 (en) 2019-03-05 2020-09-10 Incyte Corporation Pyrazolyl pyrimidinylamine compounds as cdk2 inhibitors
CA3133100A1 (en) * 2019-03-19 2020-09-24 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Anthelmintic aza-benzothiophene and aza-benzofuran compounds
WO2020205560A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as cdk2 inhibitors
US11447494B2 (en) 2019-05-01 2022-09-20 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
US11440914B2 (en) 2019-05-01 2022-09-13 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
BR112022002698A2 (pt) 2019-08-14 2022-07-19 Incyte Corp Compostos de imidazolil pirimidinilamina como inibidores de cdk2
MX2022004390A (es) 2019-10-11 2022-08-08 Incyte Corp Aminas biciclicas como inhibidores de la cinasa dependiente de ciclina 2 (cdk2).
US20220187813A1 (en) 2020-12-10 2022-06-16 Caterpillar Inc. Hybrid ensemble approach for iot predictive modelling
US11981671B2 (en) 2021-06-21 2024-05-14 Incyte Corporation Bicyclic pyrazolyl amines as CDK2 inhibitors
US11976073B2 (en) 2021-12-10 2024-05-07 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK2 inhibitors

Family Cites Families (103)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2753377B1 (fr) 1996-09-19 1999-09-24 Rhone Merieux Nouvelle association parasiticide a base de 1-n-phenylpyra- zoles et de lactones macrocycliques endectocides
US6426333B1 (en) 1996-09-19 2002-07-30 Merial Spot-on formulations for combating parasites
GB214010A (en) 1923-01-24 1924-04-17 Electro Mechanical Brake Compa Improvements in and relating to electric controllers
NL160809C (nl) 1970-05-15 1979-12-17 Duphar Int Res Werkwijze ter bereiding van benzoylureumverbindingen, alsmede werkwijze ter bereiding van insekticide prepara- ten op basis van benzoylureumverbindingen.
JPS4914624A (sr) 1972-06-08 1974-02-08
US3950360A (en) 1972-06-08 1976-04-13 Sankyo Company Limited Antibiotic substances
US3818047A (en) 1972-08-07 1974-06-18 C Henrick Substituted pyrones
SE434277B (sv) 1976-04-19 1984-07-16 Merck & Co Inc Sett att framstella nya antihelmintiskt verkande foreningar genom odling av streptomyces avermitilis
US4166452A (en) 1976-05-03 1979-09-04 Generales Constantine D J Jr Apparatus for testing human responses to stimuli
CH604517A5 (sr) 1976-08-19 1978-09-15 Ciba Geigy Ag
US4256108A (en) 1977-04-07 1981-03-17 Alza Corporation Microporous-semipermeable laminated osmotic system
US4134973A (en) 1977-04-11 1979-01-16 Merck & Co., Inc. Carbohydrate derivatives of milbemycin and processes therefor
US4199569A (en) 1977-10-03 1980-04-22 Merck & Co., Inc. Selective hydrogenation products of C-076 compounds and derivatives thereof
US4144352A (en) 1977-12-19 1979-03-13 Merck & Co., Inc. Milbemycin compounds as anthelmintic agents
US4203976A (en) 1978-08-02 1980-05-20 Merck & Co., Inc. Sugar derivatives of C-076 compounds
US4265874A (en) 1980-04-25 1981-05-05 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
JPS57139012A (en) 1981-02-23 1982-08-27 Sankyo Co Ltd Anthelmintic composition
US4427663A (en) 1982-03-16 1984-01-24 Merck & Co., Inc. 4"-Keto-and 4"-amino-4"-deoxy avermectin compounds and substituted amino derivatives thereof
DE3235931A1 (de) 1982-09-29 1984-03-29 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Koeder zur bekaempfung von ungeziefer
JPS59199673A (ja) 1983-04-25 1984-11-12 Sumitomo Chem Co Ltd 含窒素複素環化合物、その製造法およびそれを有効成分とする有害生物防除剤
DE3580444D1 (en) 1984-10-18 1990-12-13 Ciba Geigy Ag Benzoylphenylharnstoffe.
ATE67493T1 (de) 1985-02-04 1991-10-15 Bayer Agrochem Kk Heterocyclische verbindungen.
EP0237482A1 (de) 1986-03-06 1987-09-16 Ciba-Geigy Ag C(29)-Carbonyloxi-milbemycin-Derivate zur Bekämpfung von tier- und pflanzenparasitären Schädlingen
ES2019932B3 (es) 1986-03-25 1991-07-16 Sankyo Co Compuestos macrolidos.
DE3778768D1 (de) 1986-07-02 1992-06-11 Ciba Geigy Ag Pestizide.
US4855317A (en) 1987-03-06 1989-08-08 Ciba-Geigy Corporation Insecticides and parasiticides
US4871719A (en) 1987-03-24 1989-10-03 Ciba-Geigy Corporation Composition for controlling parasites in productive livestock
US4874749A (en) 1987-07-31 1989-10-17 Merck & Co., Inc. 4"-Deoxy-4-N-methylamino avermectin Bla/Blb
EP0319142B1 (en) 1987-11-03 1994-04-06 Beecham Group Plc Intermediates for the preparation of anthelmintic macrolide antibiotics
NZ232422A (en) 1989-02-16 1992-11-25 Merck & Co Inc 13-ketal milbemycin derivatives and parasiticides
IE904606A1 (en) 1989-12-21 1991-07-03 Beecham Group Plc Novel products
NZ247278A (en) 1991-02-12 1995-03-28 Ancare Distributors Veterinary anthelmintic drench comprising a suspension of praziquantel in a liquid carrier
WO1992022555A1 (en) 1991-06-17 1992-12-23 Beecham Group Plc Paraherquamide derivatives, precursor thereof, processes for their preparation, microorganism used and their use as antiparasitic agents
US5345377A (en) 1992-10-30 1994-09-06 Electric Power Research Institute, Inc. Harmonic controller for an active power line conditioner
GB9300883D0 (en) 1993-01-18 1993-03-10 Pfizer Ltd Antiparasitic agents
US5399582A (en) 1993-11-01 1995-03-21 Merck & Co., Inc. Antiparasitic agents
AUPM969994A0 (en) 1994-11-28 1994-12-22 Virbac S.A. Equine anthelmintic formulations
US5962499A (en) 1995-03-20 1999-10-05 Merck & Co., Inc. Nodulisporic acid derivatives
US6221894B1 (en) 1995-03-20 2001-04-24 Merck & Co., Inc. Nodulisporic acid derivatives
MY113806A (en) 1995-07-21 2002-05-31 Upjohn Co Antiparasitic marcfortines and paraherquamides
FR2739255B1 (fr) 1995-09-29 1998-09-04 Rhone Merieux Composition antiparasitaire pour le traitement et la protection des animaux de compagnie
US6010710A (en) 1996-03-29 2000-01-04 Merial Direct pour-on skin solution for antiparasitic use in cattle and sheep
IE80657B1 (en) 1996-03-29 1998-11-04 Merial Sas Insecticidal combination to control mammal fleas in particular fleas on cats and dogs
US5885607A (en) 1996-03-29 1999-03-23 Rhone Merieux N-phenylpyrazole-based anti-flea and anti-tick external device for cats and dogs
FR2752525B1 (fr) 1996-08-20 2000-05-05 Rhone Merieux Procede de lutte contre les myiases des cheptels bovins et ovins et compositions pour la mise en oeuvre de ce procede
US6998131B2 (en) 1996-09-19 2006-02-14 Merial Limited Spot-on formulations for combating parasites
DK0882717T3 (da) * 1996-10-01 2010-12-13 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Nitrogenholdige heterocykliske forbindelser
JPH11236372A (ja) * 1997-05-30 1999-08-31 Takeda Chem Ind Ltd スルホンアミド誘導体、その製造方法及び剤
US6207647B1 (en) 1997-07-18 2001-03-27 Smithkline Beecham Corporation RatA
DE19823396A1 (de) 1998-05-26 1999-12-02 Bayer Ag Synergistische insektizide Mischungen
US6174540B1 (en) 1998-09-14 2001-01-16 Merck & Co., Inc. Long acting injectable formulations containing hydrogenated caster oil
US6787342B2 (en) 2000-02-16 2004-09-07 Merial Limited Paste formulations
PE20011289A1 (es) 2000-04-07 2001-12-21 Upjohn Co Composiciones antihelminticas que comprenden lactonas macrociclicas y espirodioxepinoindoles
US6399786B1 (en) 2000-07-14 2002-06-04 Merck & Co., Inc. Nonacyclic nodulisporic acid derivatives
US20040082786A1 (en) 2000-09-29 2004-04-29 Bing-Yan Zhu Piperazine based inhibitors of factor xa
EP1632483B1 (en) * 2001-02-16 2008-10-29 Aventis Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic substituted carbonyl derivatives and their use as dopamine d3 receptor ligands
WO2003022214A2 (en) * 2001-09-06 2003-03-20 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Piperazine and homopiperazine compounds
WO2003048125A1 (en) * 2001-12-03 2003-06-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminotetralin derivatives as muscarinic receptor antagonists
US7001889B2 (en) 2002-06-21 2006-02-21 Merial Limited Anthelmintic oral homogeneous veterinary pastes
MXPA05000081A (es) * 2002-06-27 2005-04-11 Schering Ag Quinolinas sustituidas antagonistas del receptor ccr5.
TW200409760A (en) 2002-09-11 2004-06-16 Novartis Ag Organic compounds
MXPA05013225A (es) 2003-06-12 2006-03-09 Novo Nordisk As Derivados de 1-aril-4-(ariloxicarbonil)-piperazina para uso como inhibidores de la lipasa sensible a hormonas.
WO2004111004A1 (en) 2003-06-12 2004-12-23 Novo Nordisk A/S Substituted piperazine carbamates for use as inhibitors of hormone sensitive lipase
KR20060021881A (ko) 2003-06-12 2006-03-08 노보 노르디스크 에이/에스 호르몬 민감성 리파제의 억제제로서의 사용을 위한 치환된피페리딘 카르바메이트
DE10331675A1 (de) 2003-07-14 2005-02-10 Bayer Cropscience Ag Hetarylsubstituierte Pyrazolidindion-Derivate
US7569578B2 (en) 2003-12-05 2009-08-04 Bristol-Meyers Squibb Company Heterocyclic anti-migraine agents
JP4883296B2 (ja) 2004-03-05 2012-02-22 日産化学工業株式会社 イソキサゾリン置換ベンズアミド化合物及び有害生物防除剤
KR100927563B1 (ko) 2004-08-06 2009-11-23 오쓰까 세이야꾸 가부시키가이샤 방향족 화합물
JP2008534571A (ja) 2005-03-28 2008-08-28 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー 血小板凝集阻害物質としての４−ピペラジニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物
US8071768B2 (en) * 2005-06-10 2011-12-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Alkylquinoline and alkylquinazoline kinase modulators
JP2009515833A (ja) * 2005-10-24 2009-04-16 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ３−ピペリジン−４−イル−インドールｏｒｌ−１受容体モジュレーター
DE102005053680A1 (de) 2005-11-10 2007-05-16 Bayer Cropscience Ag Synergistische insektizide Mischungen zur Behandlung von Saatgut
US20090143410A1 (en) 2005-12-14 2009-06-04 Kanu Maganbhai Patel Isoxazolines for Controlling Invertebrate Pests
TW200803740A (en) 2005-12-16 2008-01-16 Du Pont 5-aryl isoxazolines for controlling invertebrate pests
TWI412322B (zh) 2005-12-30 2013-10-21 Du Pont 控制無脊椎害蟲之異唑啉
BRPI0707091B8 (pt) 2006-03-10 2018-02-14 Nissan Chemical Ind Ltd composto de isoxalina e benzaldoxima substituído ou um sal do mesmo; pesticida, agroquímico, endo- ou ecto-parasiticidapara mamíferos ou pássaros, inseticida e acaricida contendo como um ou mais ingredientes ativos selecionados a partir do composto de isoxalina substituído e o sal do mesmo
WO2008109760A2 (en) 2007-03-06 2008-09-12 Broncus Technologies, Inc. Blood vessel sensing catheter having working lumen for medical appliances
JP5206993B2 (ja) 2007-03-07 2013-06-12 日産化学工業株式会社 イソキサゾリン置換ベンズアミド化合物及び有害生物防除剤
MX2009010071A (es) 2007-04-10 2009-10-16 Bayer Cropscience Ag Derivados de aril isoxazolina insecticidas.
SI2155699T1 (sl) 2007-05-15 2015-12-31 Merial, Inc. Ariloazol-2-il cianoetilamino spojine, postopek njihove izdelave in postopek njihove uporabe
TW200900398A (en) 2007-05-31 2009-01-01 Du Pont 3-cyano-4-triazolyl phenylisoxazoline invertebrate pest control agents
ES2445651T3 (es) 2007-06-13 2014-03-04 E. I. Du Pont De Nemours And Company Insecticidas de isoxazolina
TWI430995B (zh) 2007-06-26 2014-03-21 Du Pont 萘異唑啉無脊椎有害動物控制劑
LT2957284T (lt) 2007-06-27 2018-04-10 E. I. Du Pont De Nemours And Company Kovos su gyvūnų kenkėjais būdas
JP5349303B2 (ja) 2007-06-27 2013-11-20 日産化学工業株式会社 ３−ヒドロキシプロパン−１−オン化合物、２−プロペン−１−オン化合物およびイソキサゾリン化合物の製造方法
CN101686962B (zh) 2007-06-29 2012-05-23 辉瑞大药厂 驱虫药联合用药
TWI649303B (zh) 2007-08-17 2019-02-01 杜邦股份有限公司 製備４-乙醯基-ｎ-〔２-側氧基-２-〔（２，２，２-三氟乙基）胺基〕乙基〕-１-萘甲醯胺之化合物及方法
TWI556741B (zh) 2007-08-17 2016-11-11 英特威特國際股份有限公司 異唑啉組成物及其作為抗寄生蟲藥上的應用
KR20100064382A (ko) 2007-09-10 2010-06-14 닛산 가가쿠 고교 가부시키 가이샤 치환 이속사졸린 화합물 및 유해생물 방제제
CN101809004B (zh) 2007-10-03 2012-12-26 杜邦公司 用于控制无脊椎害虫的萘异噁唑啉化合物
WO2009051956A2 (en) 2007-10-16 2009-04-23 E. I. Du Pont De Nemours And Company Pyrazole-substituted isoxazoline insecticides
TW200938203A (en) * 2007-12-17 2009-09-16 Intervet Int Bv Anthelmintic agents and their use
TWI583664B (zh) 2008-04-09 2017-05-21 杜邦股份有限公司 羰基化合物及其製備方法
WO2010003923A1 (en) 2008-07-09 2010-01-14 Basf Se Pestcidal active mixtures comprising isoxazoline compounds i
EP2317856A1 (en) 2008-07-09 2011-05-11 Basf Se Pesticidal mixtures comprising isoxazoline compounds ii
JP5614853B2 (ja) 2008-10-21 2014-10-29 メリアル リミテッド チオアミド化合物、その製造方法及び使用方法
US8609696B2 (en) 2008-12-18 2013-12-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Serotonin 5-HT2B receptor inhibitors
TW201041868A (en) 2009-03-20 2010-12-01 Intervet Int Bv Anthelmintic agents and their use
TW201111358A (en) 2009-06-18 2011-04-01 Intervet Int Bv Anthelmintic agents and their use
EP2513104B1 (en) 2009-12-17 2016-03-16 Merial, Inc. Antiparasitic dihydroazole compounds and compositions comprising same
EP2632464B1 (en) 2010-10-29 2015-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
EP2468096A1 (en) 2010-12-21 2012-06-27 Intervet International BV Anthelmintic combinations
GB201115853D0 (en) * 2011-09-14 2011-10-26 Proximagen Ltd New enzyme inhibitor compounds

Also Published As

Publication number Publication date
LT2922845T (lt) 2018-09-10
AR093562A1 (es) 2015-06-10
AU2013348175A1 (en) 2015-06-11
US20140142114A1 (en) 2014-05-22
SG11201503959VA (en) 2015-06-29
MX377581B (es) 2025-03-10
NZ716598A (en) 2017-02-24
MX366041B (es) 2019-06-25
ES2689037T3 (es) 2018-11-08
EA201500557A1 (ru) 2015-12-30
AU2017200135B2 (en) 2018-12-20
KR20150085077A (ko) 2015-07-22
JP2016505536A (ja) 2016-02-25
EP3428162A1 (en) 2019-01-16
WO2014081697A2 (en) 2014-05-30
CA2891926A1 (en) 2014-05-30
HRP20181448T1 (hr) 2018-11-02
EP2922845B1 (en) 2018-06-20
CN104884453B (zh) 2018-06-22
AU2017200135A1 (en) 2017-02-09
NZ708350A (en) 2016-08-26
CN104884453A (zh) 2015-09-02
WO2014081697A3 (en) 2014-09-25
SMT201800443T1 (it) 2018-09-13
JP6506694B2 (ja) 2019-04-24
DK2922845T3 (en) 2018-09-24
MX2015006266A (es) 2016-02-11
AP3965A (en) 2016-12-24
CL2015001389A1 (es) 2015-11-06
ES2893777T3 (es) 2022-02-10
CY1120549T1 (el) 2019-07-10
BR112015011441A2 (pt) 2017-07-11
NZ723198A (en) 2018-11-30
AP2015008449A0 (en) 2015-05-31
PL2922845T3 (pl) 2018-11-30
HK1215028A1 (en) 2016-08-12
EP3428162B1 (en) 2021-05-05
EP2922845A2 (en) 2015-09-30
US20160185726A1 (en) 2016-06-30
KR102151832B1 (ko) 2020-09-03
MX2019003112A (es) 2019-06-06
AU2018271343A1 (en) 2018-12-20
US9249102B2 (en) 2016-02-02
AU2013348175B2 (en) 2016-11-17
SI2922845T1 (sl) 2018-10-30
PT2922845T (pt) 2018-10-23
HUE039915T2 (hu) 2019-02-28
EA030814B1 (ru) 2018-10-31
ZA201503481B (en) 2018-11-28
US10155725B2 (en) 2018-12-18
HK1258916A1 (en) 2019-11-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10155725B2 (en) Anthelmintic compounds and compositions and method of using thereof
AU2019202773B2 (en) Anthelmintic Compounds, Compositions And Method Of Using Thereof
US10463661B2 (en) Anthelmintic compounds
HK1258916B (en) Anthelmintic compounds and compositions and method of using thereof
HK1215028B (en) Anthelmintic compounds and compositions and method of using thereof
OA17714A (en) Anthelmintic compounds and compositions and method of using thereof.