ES2907461T3 - Compuestos antihelmínticos, composiciones y procedimientos de uso de los mismos - Google Patents

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Abstract

Compuesto seleccionado del grupo mostrado en la siguiente tabla: **(Tabla)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos antihelmínticos, composiciones y procedimientos de uso de los mismos
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente divulgación se refiere a nuevos compuestos antihelmínticos de fórmula (IA) y composiciones que contienen los compuestos:
Figure imgf000002_0001
en la que Y se selecciona del grupo que consiste en -H, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilo, haloalquilo y alcoxialquilo; y Z se selecciona del grupo que consiste en arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilo, haloalquilo y alcoxialquilo. Las variables Anillo A, Anillo B, Anillo C, X1, X6 y X8 se definen a continuación. La presente invención también se refiere a composiciones parasiticidas que comprenden los compuestos, y métodos y usos de los compuestos para tratar y prevenir infecciones e infestaciones parasitarias en animales.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Los animales, tales como mamíferos y aves, son a menudo susceptibles a las infestaciones/infecciones de parásitos. Estos parásitos pueden ser ectoparásitos, tales como insectos, y endoparásitos, tales como filarias y otros gusanos. Los animales domésticos, tales como gatos y perros, a menudo se infestan con una o más de los siguientes ectoparásitos:
- pulgas (por ejemplo, Ctenocephalides spp, tal como Ctenocephalides felis y similares),
- garrapatas (por ejemplo, Rhipicephalus spp, Ixodes spp, Dermacentor spp., Amblyoma spp., y similares),
- ácaros (por ejemplo, Demodex spp., Sarcoptes spp., Otodectes spp., y similares),
- piojos (por ejemplo, Trichodectes spp., Cheyletiella spp., Lignonathus spp. y similares),
- mosquitos (Aedes spp., Culux spp., Anopheles spp. y similares) y
- moscas (Hematobia spp., Musca spp., Stomoxys spp., Dematobia spp., Coclyomia spp. y similares).
Las pulgas son un problema particular porque no sólo afectan negativamente a la salud del animal o humano, sino que también causan una gran cantidad de estrés psicológico. Por otra parte, las pulgas también son agentes patógenos transmisores en animales, tal como la tenia del perro (Dipylidium caninum).
De manera similar, las garrapatas también son perjudiciales para la salud física y psicológica del animal o humano. Sin embargo, el problema más grave asociado con las garrapatas es que son vectores de agentes patógenos en seres humanos y animales. Las principales enfermedades que son transmitidas por las garrapatas incluyen la borreliosis (enfermedad de Lyme causada por Borrelia burgdorferi), babesiosis (o piroplasmosis causadas por Babesia spp.) y rickettsiosis (también conocida como fiebre maculosa de las Montañas Rocosas). Las garrapatas también liberan toxinas que causan inflamación o parálisis en el huésped. En ocasiones, estas toxinas son mortales para el huésped.
Asimismo, los animales de granja también son susceptibles a las infestaciones de parásitos. Por ejemplo, el ganado se ve afectado por una gran cantidad de parásitos. Los parásitos predominantes entre el ganado en algunas regiones son las garrapatas del género Rhipicephalus, especialmente las de las especies microplus (garrapata del ganado), decoloratus y annulatus. Las garrapatas, tales como Rhipicephalus microplus (anteriormente Boophilus microplus) son difíciles de controlar porque ponen huevos en los pastos donde pastan los animales de granja. Esta especie de garrapata se considera una garrapata de un solo huésped y pasa las etapas inmadura y adulta en un animal antes de que la hembra ingiera y se caiga del huésped para poner huevos en el medio ambiente. El ciclo de vida de la garrapata es de aproximadamente tres a cuatro semanas. Además del ganado, Rhipicephalus microplus puede infestar búfalos, caballos, burros, cabras, ovejas, ciervos, cerdos y perros. Un gran carga de garrapatas en los animales puede disminuir la producción y el daño en los pellejos, así como transmitir enfermedades, tales como babesiosis (“fiebre del ganado”) y anaplasmosis.
Los animales y los seres humanos también padecen infecciones endoparásitas que incluyen, por ejemplo, helmintiasis causada por gusanos parásitos clasificados como cestodos (tenia), nematodos (gusanos redondos) y tremátodos (gusanos planos o duelas). Estos parásitos afectan negativamente a la nutrición del animal y causan graves pérdidas económicas en cerdos, ovejas, caballos y ganado, además de afectar a los animales domésticos y las aves de corral. Otros parásitos que se encuentran en el tracto gastrointestinal de animales y humanos incluyen Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Toxocara, Toxascaris, Trichiris, Enterobius y parásitos que se encuentran en la sangre u otros tejidos y órganos, tales como gusanos filariales y los estadios extraintestinales de Strogyloides, Toxocara y Trichinella.
Otro endoparásito que daña gravemente a los animales es la Dirofilaria immitis, también conocida como Gusano del corazón. Los huéspedes más comunes son los perros y los gatos, pero también pueden infectarse otros animales, tales como los hurones y los mapaches. El gusano parásito se transmite por las picaduras de mosquitos, que transportan las larvas del gusano del corazón. Los gusanos adultos viven en los principales vasos sanguíneos de los pulmones, provocando la inflamación de los vasos sanguíneos y, potencialmente, provocando daño cardíaco y muerte prematura. En infecciones avanzadas, los gusanos también ingresan al corazón.
Recientemente, se describieron compuestos antihelmínticos con actividad contra varias especies endoparásitas en los documentos WO 2009/077527 A1, WO 2010/115688 A1, WO 2010/146083 A1, WO 2014/023723 A1 y EP 2468 096 A1 (todos incorporados en el presente documento por referencia). Aunque muchas infecciones parasitarias pueden tratarse con compuestos y composiciones antiparasitarios conocidos, existe la necesidad de nuevos agentes activos parasiticidas y composiciones y métodos veterinarios con eficacia, biodisponibilidad y espectro de cobertura mejorados para proteger a los animales contra endoparásitos y/o ectoparásitos. La presente invención responde a esta necesidad.
CARACTERÍSISTICAS DE LA INVENCIÓN
La presente divulgación está dirigida a compuestos antihelmínticos nuevos e inventivos de fórmulas (IA), (IA-1), (IA-2)
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tal como se describe en el presente documento y composiciones que comprenden los compuestos en combinación con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
La presente divulgación también se refiere a procedimentos para el tratamiento y prevención de una infección parasitaria en un animal que comprende administrar al menos uno de los compuestos de la presente invención al animal. También se describen en el presente documento usos de los compuestos para el tratamiento y/o prevención de infecciones parasitarias en animales y el uso de los compuestos en la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de una infección parasitaria en un animal.
Se pretende que los compuestos de la presente invención abarquen mezclas racémicas, estereoisómeros específicos y formas tautoméricas del compuesto. Otro aspecto de la presente invención es una forma de sal del compuesto de la presente invención.
También se describen en el presente documento formas en estado sólido de los compuestos de la presente invención que consisten en formas cristalinas que incluyen monocristales, nanocristales, cocristales, complejos moleculares, hidratos, anhidratos, solvatos, desolvatos, clatratos y complejos de inclusión y formas no cristalinas que incluyen vidrio no cristalino y formas amorfas no cristalinas.
Se observa además que en esta descripción y particularmente en las reivindicaciones y/o párrafos, términos tales como "comprende", "comprendido", "que comprende" y similares pueden tener el significado que se les atribuye en la ley de patentes de Estados Unidos; por ejemplo, pueden significar "incluye", "incluido", "que incluye" y similares; y que términos tales como "que consiste esencialmente en" y "consiste esencialmente en" tienen el significado que se les atribuye en la ley de patentes de los Estados Unidos, por ejemplo, permiten elementos no mencionados explícitamente, pero excluyen elementos que se encuentran en la técnica anterior o que afectan a una característica básdica o nueva de la invención.
Estas y otras realizaciones se describen o son evidentes a partir de la siguiente descripción detallada y están comprendidas en la misma.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente divulgación proporciona compuestos antihelmínticos nuevos e inventivos de fórmulas (IA), (IA-1), (IA-2) y (IA-3), tal como se describe en el presente documento, y composiciones que comprenden los compuestos junto con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención son altamente eficaces contra los parásitos internos (endoparásitos) que causan daño a los animales. En ciertas realizaciones, los compuestos de la presente invención también se pueden usar para combatir parásitos externos (ectoparásitos) que causan daño a los animales.
Los compuestos se pueden combinar con uno o más agentes activos adicionales en las composiciones para ampliar el alcance de la cobertura contra endoparásitos y ectoparásitos.
También se proporcionan procedimentos y usos de los compuestos y composiciones para el tratamiento y/o profilaxis de infecciones e infestaciones parasitarias de animales, que comprenden administrar al animal una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o composición de la presente invención.
Definiciones
Los términos utilizados en el presente documento tendrán su significado habitual en la técnica a menos que se especifique lo contrario.
Los restos orgánicos mencionados en las definiciones de las variables de la fórmula (IA) son, como el término halógeno, términos colectivos para listados individuales de los miembros individuales del grupo. El prefijo Cn-Cm indica en cada caso el número posible de átomos de carbono en el grupo.
En las fórmulas establecidas en el presente documento, el asterisco único (*) representa la parte del anillo C unida al anillo A, y el asterisco doble (**) representa la parte del anillo C unida a X6. Además, debe entenderse, cuando se ¡lustran estructuras parciales de los compuestos, la línea ondulada" ’J W V '" indica el punto de unión de la estructura parcial al resto de la molécula.
A menos que se indique específicamente lo contrario o sea evidente por el contexto, "agente activo" o "ingrediente activo" o "agente terapéutico", tal como se usa en esta memoria descriptiva, significa un compuesto antihelmíntico de la presente invención. El término "haluro de ácido", tal como se usa en el presente documento, se refiere a -C(=O)-halógeno en el que el "halógeno" es tal como se define en el presente documento.
El término "alquenilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a cadenas de carbono lineales y ramificadas que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono. En algunas realizaciones, los grupos alquenilo pueden incluir grupos alquenilo C2-C20. En otras realizaciones, alquenilo incluye grupos alquenilo C2-C4, C2-C8, C2-C6, C2-C12 o C2-C10. En una realización de alquenilo, el número de dobles enlaces es 1-3, en otra realización de alquenilo, el número de dobles enlaces es uno o dos. Otros rangos de dobles enlaces carbono-carbono y números de carbono también se contemplan dependiendo de la ubicación del resto alquenilo en la molécula. Los grupos "alquenilo C2-C10" pueden incluir más de un doble enlace en la cadena. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, etenilo, 1-propenilo, 2- propenilo, 1-metil-etenilo, 1 -butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-metil-1-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-metil-2-propenilo, 2-metil-2-propenilo; 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 1 -metil-1 -butenilo, 2-metil-1-butenilo, 3- metil-1-butenilo, 1-metil-2-butenilo, 2- metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-metil-3-butenilo, 2-metil-3-butenilo, 3-metil-3-butenilo, 1,1-dimetil-2-propenilo, 1,2-dimetil-1 -propenilo, 1,2-dimetil-2-propenilo, 1 -etil-1 -propenilo, 1 -etil-2-propenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 1-metil-1-pentenilo, 2-metil-1-pentenilo, 3-metil-1- pentenilo, 4-metil-1-pentenilo, 1-metil-2-pentenilo, 2-metil-2- pentenilo, 3-metil-2-pentenilo, 4-metil-2-pentenilo, 1-metil-3-pentenilo, 2-metil-3-pentenilo, 3-metil-3-pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, 1-metil-4-pentenilo, 2-metil-4-pentenilo, 3-metil-4-pentenilo, 4-metil-4-pentenilo, 1,1 -dimetil-2-butenilo, 1,1 -dimetil-3-butenilo, 1,2-dimetil-1-butenilo, 1,2-dimetil-2- butenilo, 1,2-dimetil-3-butenilo, 1,3-dimetil-1-butenilo, 1,3-dimetil-2-butenilo, 1,3-dimetil-3-butenilo, 2,2-dimetil-3-butenilo, 2,3-dimetil-1 -butenilo, 2,3-dimetil-2-butenilo, 2,3-dimetil-3-butenilo, 3,3-dimetil-1 -butenilo, 3,3-dimetil-2-butenilo, 1 -etil-1 -butenilo, 1 -etil-2-butenilo, 1 -etil-3-butenilo, 2-etil-1 -butenilo, 2-etil-2-butenilo, 2-etil-3-butenilo, 1,1,2-trimetil-2-propenilo, 1 -etil-1 -metil-2-propenilo, 1 -etil-2-metil-1 -propenilo y 1-etil-2-metil-2-propenilo.
El término "alquenilamino", tal como se usa en el presente documento, se refiere a alquenil-amino-, en el que "alquenilo" y "amino" son como se definen en el presente documento.
El término "alquenileno", tal como se usa en el presente documento, se refiere a cadenas de carbono divalentes lineales y ramificadas que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono. En algunas realizaciones, los grupos alquenileno pueden incluir grupos alquenileno C2-C20. En otras realizaciones, alquenileno incluye grupos alquenileno C2-C4, C2-C8, C2-C6, C2-C12 o C2-C10. En una realización de alquenileno, el número de dobles enlaces es de uno a tres, en otra realización de alquenileno, el número de dobles enlaces es uno o dos.
El término "alqueniloxi", tal como se usa en el presente documento, se refiere a alquenil-O- en el que el "alquenilo" es tal como se define en el presente documento.
El término "alquenilsulfinilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a alquenil-S(O)- en el que el "alquenilo" es tal como se define en el presente documento.
El término "alquenilsulfonilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a alquenil-S(O)2- en el que el "alquenilo" es tal como se define en el presente documento.
El término "alcoxi", tal como se usa en el presente documento, se refiere a alquil-O-, en el que alquilo es tal como se define anteriormente. "Los ejemplos de alcoxi C 1 -C 6 incluyen, entre otros, metoxi, etoxi, C2H5-CH2O-, (CH3)2CHO-, n-butoxi, C2H5-CH(CH3)O-, (CH3)2CH-CH2O-, (CH3)3CO-, n-pentoxi, 1-metilbutoxi, 2-metilbutoxi, 3-metilbutoxi, 1,1-dimetilpropoxi, 1,2-dimetilpropoxi, 2,2-dimetil-propoxi, 1-etilpropoxi, n-hexoxi, 1-metilpentoxi , 2-metilpentoxi, 3-metilpentoxi, 4-metilpentoxi, 1,1-dimetilbutoxi, 1,2-dimetilbutoxi, 1,3-dimetilbutoxi, 2,2-dimetilbutoxi, 2,3-dimetilbutoxi, 3,3-dimetilbutoxi, 1 -etilbutoxi, 2-etilbutoxi, 1,1,2-trimetilpropoxi, 1,2,2-trimetilpropoxi, 1 -etil-1-metilpropoxi, 1 -etil-2-metilpropoxi y similares.
El término "alcoxialquilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a alquil-O-alquilo, en el que alquilo es tal como se define anteriormente .
El término "alcoxicarbonilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a alcoxi-C(O)- en el que alcoxi es tal como se define en el presente documento.
El término "alquilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo hidrocarburo alifático que puede ser lineal o ramificado que tiene de 1 a 15 átomos de carbono en la cadena. “Alquilo inferior” como grupo significa, a menos que se especifique lo contrario, un grupo hidrocarbonado alifático que puede ser lineal o ramificado y que tiene de 1 a 4 átomos de carbono en la cadena. En algunas realizaciones, los grupos alquilo incluirán grupos alquilo C1-C12, C1-C10, C1-C8, C1-C6 o C1-C4. Los ejemplos de alquilo C1-C10 incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo, 1 -metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1 -dimetiletilo, pentilo, 1 -metilbutilo, 2- metilbutilo, 3-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, 1 -etilpropilo, hexilo, 1,1 -dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 1 -metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1,1- dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1,1,2-trimetilpropilo, 1, 2,2-trimetilpropilo, 1 -etil-1-metilpropilo, 1 -etil-2-metilpropilo, heptilo, octilo, 2-etilhexilo, nonilo y decilo y sus isómeros. Alquilo C1-C4 significa, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, 1 -metiletilo, butilo, 1 -metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1 -dimetiletilo y similares. El grupo alquilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más restos seleccionados del grupo que consiste en haluro de ácido, alquenilo, alquenilamino, alqueniloxi, alquenilsulfinilo, alquenilsulfonilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilamino, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilo, alquilhaloalquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, alquinilo, alquinilamino, alquiniloxi, alquinilsulfinilo, alquinilsulfonilo, amido, amino, aminoalquilo, aminocarbonilo, anhídrido, arilo, arilalcoxi, arilalquilsulfinilo, arilalquilsulfonilo, arilalquiltio, arilamino, arilcarbonilo, ariloxi, ariloxicarbonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, azido ciano, cicloalquenilo, cicloalqueniloxi, cicloalcoxi, cicloalquilo, cicloalquiltio, dialquenilamino, dialquilamino, dialquilaminocarbonilo, dialquinilamino, haloalquenilo, haloalqueniloxi, haloalquenilsulfinilo, haloalquenilsulfonilo, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquilsulfinilo, haloalquilsulfonil, haloalquiltio, haloalquinilo, haloalquiniloxi, haloalquinilsulfinilo, haloalquinilsulfonilo, halocicloalquenilo, halocicloalquil, halocicloalquiltio, halocicloalqueniloxi, halocicloalcoxi, halógeno, halotio, heteroarilo, heteroarilalcoxi, heteroarilalquilsulfinilo, heteroarilalquilsulfonilo, heteroarilalquiltio, heteroariloxi, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo, heteroariltio, hidroxilo, hidroxialquilo, imino, nitro, oxima, fosfinilo, fosfonato, ácido fosfórico, fosforilo, sulfamonilo, ácido sulfónico, tioéster, tiol y trialquilsilio o cualquier otro grupo funcional viable que no inhibe la actividad biológica de los compuestos de la presente invención, no protegidos o protegidos, según sea necesario, tal como se conoce para los expertos en la materia, por ejemplo, tal como se enseña en Greene, et al., Protective Groups in Organic Sinthesis, John Wiley and Sons, Third Edition, 1999,
El término "alquilamino", tal como se usa en el presente documento, se refiere a alquil-amino- en el que alquilo y amino son como se definen en el presente documento.
Los términos "alquilaminocarbonilo", tal como se usa en el presente documento, se refieren a alquilamino-C(O)- donde alquilamino es tal como se define en el presente documento.
El término "alquilarilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo -alquilarilo, en el que los grupos "alquilo" y "arilo" son como se definen en el presente documento.
El término "alquilcarbonilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a alquil-C(O)- en el que alquilo es tal como se define en el presente documento.
Los términos "alquilhaloalquilo", tal como se usan en el presente documento, se refieren a haloalquil-alquilo, en el que haloalquilo y alquilo son como se definen en el presente documento.
El término “alquilsulfinilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a alquil-S(O)-, en el que alquilo es tal como se define anteriormente.
El término "alquilsulfonilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a alquil-S(O)2-, en el que alquilo es tal como se define anteriormente.
El término "alquiltio", tal como se usa en el presente documento se refiere a alquil-S-, en el que alquilo es tal como se define en el presente documento.
El término "alquinilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a cadenas de carbono tanto lineales como ramificadas que tienen al menos un triple enlace carbono-carbono. En una realización de alquinilo, el número de enlaces triples es 1-3; en otra realización de alquinilo, el número de triples enlaces es uno o dos. En algunas realizaciones, los grupos alquinilo incluyen grupos alquinilo C2-C20. En otras realizaciones, los grupos alquinilo pueden incluir grupos alquinilo C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6 o C2-C4. También se contemplan otros rangos de triples enlaces carbono-carbono y números de carbono dependiendo de la ubicación del resto alquenilo en la molécula. Por ejemplo, el término "alquinilo C2-C10" como se usa en el presente documento se refiere a un grupo hidrocarburo insaturado de cadena lineal o ramificado que tiene de 2 a 10 átomos de carbono y que contiene al menos un triple enlace, como etinilo, prop-1-en-1-ilo, prop-2-in -1-ilo, n-but-1 -in-1 -ilo, n-but-1 -in-3-ilo, n-but-1 -in-4-ilo, n-but-2-in- 1 -ilo, n-pent-1-in-1-ilo, n-pent-1 -in-3-ilo, n-pent-1 -in-4-ilo, n-pent-1-in-5- yilo, n-pent-2-en-1-ilo, n-pent-2-en-4-ilo, n-pent-2-en-5-ilo, 3-metilbut-1-en-3-ilo, 3 -metilbut-1-en-4-ilo, n-hex-1-in-1 -ilo, n-hex-1-in-3-ilo, n-hex-1-in-4-ilo, n- hex -1 -in-5-ilo, n-hex-1-in-6-ilo, n-hex-2-in-1-ilo, n-hex-2-in-4-ilo, n-hex-2-en-5-ilo, n-hex-2-en-6-ilo, n-hex-3-en-1-ilo, n-hex-3-in-2-ilo, 3-metilpent-1- in -1-ilo, 3-metilpent-1-en-3-ilo, 3-metilpent-1-en-4-ilo, 3-metilpent-1-en-5-ilo, 4-metilpent-1-en-1-ilo, 4-metilpent-2-at-4-ilo o 4-metilpent-2-at-5-ilo, y similares.
El término "alquinilamino" como se usa en el presente documento, se refiere a alquinil-amino- en el que alquinilo y amino son como se definen en el presente documento.
El término "alquiniloxi", tal como se usa en el presente documento, se refiere a alquinil-O- en el que alquinilo es tal como se define en el presente documento.
El término "alquinilsulfinilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a alquinil-S(O)- en el que alquinilo es tal como se define en el presente documento.
El término "alquinilsulfonilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a alquinil-S(O)2- en el que alquinilo es tal como se define en el presente documento.
El término "amido", tal como se usa en el presente documento, se refiere a -C(=O)NR'R" o - NR'C(=O)R" en los que R' y R" son independientemente hidrógeno, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo.
El término "amino", tal como se usa en el presente documento, se refiere a -NRa Rb, en el que Ra y R b se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo y fenilo no sustituido.
El término "aminoalquilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a amino-alquilo-, en el que amino y alquilo son como se definen en el presente documento.
El término "aminocarbonilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a amino-C(=O)- en el que amino es tal como se define en el presente documento.
El término "anhídrido", tal como se usa en el presente documento se refiere a compuestos de estructura general RaC(=O)-OC(=O)- en la que Ra es hidrógeno, arilo o alquilo, tal como se define en el presente documento.
El término "animal" como se usa en el presente documento incluye todos los mamíferos, aves y peces y también incluye todos los animales vertebrados. Los animales incluyen, entre otros, gatos, perros, vacas, gallinas, vacas, ciervos, cabras, caballos, llamas, cerdos, ovejas y yaks. También incluye un animal individual en todas las etapas de desarrollo, incluidas las etapas embrionaria y fetal. En algunas realizaciones, el animal será un animal no humano.
El término "arilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo carbocíclico aromático monovalente de 6 a 14 átomos de carbono que tiene un solo anillo o múltiples anillos condensados siempre que el punto de unión sea a través de un átomo de arilo en el anillo. En algunas realizaciones, los grupos arilo incluyen grupos arilo C6-C10. Los grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, bifenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, fenilciclopropilo, bifenilo, fluorenilo, antracenilo, acenaftenilo, fenantrenilo, indanilo y similares. Los ejemplos de grupos arilo bicíclicos incluyen naftilo e indanilo. Los grupos arilo pueden estar sustituidos o no sustituidos por uno o más restos seleccionados del grupo que consiste en haluro de ácido, alquenilo, alquenilamino, alqueniloxi, alquenilsulfinilo, alquenilsulfonilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilamino, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilo, alquilhaloalquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, alquinilo, alquinilamino, alquiniloxi, alquinilsulfinilo, alquinilsulfonilo, amido, amino, aminoalquilo, aminocarbonilo, anhídrido, arilo, arilalcoxi, arilalquilsulfinilo, arilalquilsulfonilo, arilalquiltio, arilamino, arilcarbonilo, ariloxi, ariloxicarbonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, azido, carboxilo, ciano, cicloalquenilo, cicloalqueniloxi, cicloalcoxi, cicloalquilo, cicloalquiltio, dialquenilamino, dialquilamino, dialquilaminocarbonilo, dialquinilamino, haloalquenilo, haloalqueniloxi, haloalquenilsulfinilo, haloalquenilsulfonilo, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquilsulfinilo, haloalquilsulfonilo haloalquiltio, haloalquinilo, haloalquiniloxi, haloalquinilsulfinilo, haloalquinilsulfonilo, halocicloalquenilo, halocicloalquilo, halocicloalquiltio, halocicloalqueniloxi, halocicloalcoxi, halogen, halotio, heteroarilo, heteroarilalcoxi, heteroarilalquilsulfinilo, heteroarilalquilsulfonilo, heteroarilalquiltio, heteroariloxi, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo, heteroariltio, hidroxilo, hidroxialquilo, imino, nitro, oxima, fosfinilo, fosfonato, ácido fosfórico, fosforilo, sulfamonilo, ácido sulfónico, tioéster, tiol, y trialquilsililo.
El término “arilalcoxi”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a aril-alcoxi- donde "arilo" y "alcoxi" son como se definen en el presente documento.
Los términos "aralquilo" o "arilalquilo", tal como se usan en el presente documento, se refieren a aril-alquilo- donde "arilo" y "alquilo" son como se definen en el presente documento.
El término "arilalquilsulfinilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a aril-alquilsulfinilo- donde "arilo" y "alquilsulfinilo" son como se definen en el presente documento.
El término "arilalquilsulfonilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a aril-alquilsulfonilo, donde "arilo" y "alquilsulfonilo" son como se definen en el presente documento.
El término “arilalquiltio”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a aril-alquiltio- donde "arilo" y "alquiltio" son como se definen en el presente documento.
El término "arilamino", tal como se usa en el presente documento, se refiere a aril-amino-donde "arilo" y "amino" son como se definen en el presente documento.
El término “arilcarbonilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a arilo-C(=O)- donde "arilo" es tal como se define en el presente documento.
El término “ariléster " o "ariloxicarbonilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere al grupo aril-OC(=O)-en el que arilo es tal como se define en el presente documento.
El término "arileno", tal como se usa en el presente documento, significa un grupo arilo, tal como se define en el presente documento, que tiene dos centros radicales monovalentes derivados de la eliminación de dos átomos de hidrógeno de dos átomos de carbono diferentes de un grupo arilo original. Los ejemplos de arileno incluyen, pero no se limitan a, 1,4-bencileno, 1,3-bencileno, 1,2-bencileno, 1,8-naftileno, 1,4-antracenileno y similares. Los grupos arileno pueden estar sustituidos o no sustituidos por uno o más restos seleccionados del grupo que consiste en haluro de ácido, alquenilo, alquenilamino, alqueniloxi, alquenilsulfinilo, alquenilsulfonilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilamino, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilo, alquilhaloalquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio , alquinilo, alquinilamino, alquiniloxi, alquinilsulfinilo, alquinilsulfonilo, amido, amino, aminoalquilo, aminocarbonilo, anhídrido, arilo, arilalcoxi, arilalquilsulfinilo, arilalquilsulfonilo, arilalquiltio, arilamino, arilcarbonilo, ariloxi, ariloxicarbonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, azido, carboxil, ciano, cicloalquenilo, cicloalqueniloxi, cicloalcoxi, cicloalquilo, cicloalquiltio, dialquenilamino, dialquilamino, dialquilaminocarbonil, dialquinilamino, haloalquenilo, haloalqueniloxi, haloalquenilsulfinilo, haloalquenilsulfonilo, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquilsulfinilo, haloalquilsulfonil haloalquiltio, haloalquinilo, haloalquiniloxi, haloalquinilsulfinilo, haloalquinilsulfonilo, halocicloalquenilo, halocicloalquilo, halocicloalquiltio, halocicloalqueniloxi, halocicloalcoxi, halógeno, halotio, heteroarilo, heteroarilalcoxi, heteroarilalquilsulfinilo, heteroarilalquilsulfonilo, heteroarilalquiltio, heteroariloxi, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo, heteroariltio, hidroxilo, hidroxialquilo, imino, nitro, oxima, fosfinilo, fosfonato, ácido fosfórico, fosforilo, sulfamonilo, ácido sulfónico, tioéster, tiol, y trialquilsililo
El término "ariloxi", tal como se usa en el presente documento, se refiere a aril-O-, en el que "arilo" es tal como se define en el presente documento.
El término “arilsulfinilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a aril-S(O)- en el que "arilo" es tal como se define en el presente documento.
El término “arilsulfonilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a aril-S(O)2- en el que "arilo" es tal como se define en el presente documento.
El término “ariltio", tal como se usa en el presente documento, se refiere a aril-S- en el que "arilo" es tal como se define en el presente documento.
"Azido", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo N3-.
El término "carbociclilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a sistemas de anillos que contienen carbono, incluidos los grupos "cicloalquilo" y "arilo", tal como se definen en el presente documento. El carbociclilo puede estar sin sustituir o sustituido por uno o más restos seleccionados del grupo que consiste en haluro de ácido, alquenilo, alquenilamino, alqueniloxi, alquenilsulfinilo, alquenilsulfonilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilamino, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilo, alquilhaloalquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio , alquinilo, alquinilamino, alquiniloxi, alquinilsulfinilo, alquinilsulfonilo, amido, amino, aminoalquilo, aminocarbonilo, anhídrido, arilo, arilalcoxi, arilalquilsulfinilo, arilalquilsulfonilo, arilalquiltio, arilamino, arilcarbonilo, ariloxi, ariloxicarbonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, azidoltioboxilo, cicloalquenilo, cicloalqueniloxi, cicloalcoxi, cicloalquilo, cicloalquiltio, dialquenilamino, dialquilamino, dialquilaminocarbonilo, dialquinilamino, haloalquenilo, haloalqueniloxi, haloalquenilsulfinilo, haloalquenilsulfonilo, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquilsulfinilo, haloalquilsulfonil haloalquiltio, haloalquinilo, haloalquiniloxi, haloalquinilsulfinilo, haloalquinilsulfonilo, halocicloalquenilo, halocicloalquilo, halocicloalquiltio, halocicloalqueniloxi, halocicloalcoxi, halógeno, halotio, heteroarilo, heteroarilalcoxi, heteroarilalquilsulfinilo, heteroarilalquilsulfonilo, heteroarilalquiltio, heteroariloxi, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo, heteroariltio, hidroxilo, hidroxialquilo, imino, nitro, oxima, fosfinilo, fosfonato, ácido fosfórico, fosforilo, sulfamonilo, ácido sulfónico, tioéster, tiol, y trialquilsililo.
El término "carbociclileno", tal como se usa en el presente documento, se refiere a sistemas de anillos que contienen carbono, incluidos los grupos "cicloalquilo" y "arilo", tal como se definen en el presente documento, que tienen dos centros radicales monovalentes derivados de la eliminación de dos átomos de hidrógeno de dos átomos de carbono diferentes de un grupo arilo o cicloalquilo original. El carbociclieno puede estar sin sustituir o sustituido por uno o más restos seleccionados del grupo que consiste en haluro de ácido, alquenilo, alquenilamino, alqueniloxi, alquenilsulfinilo, alquenilsulfonilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilamino, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilo, alquilhaloalquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio , alquinilo, alquinilamino, alquiniloxi, alquinilsulfinilo, alquinilsulfonilo, amido, amino, aminoalquilo, aminocarbonilo, anhídrido, arilo, arilalcoxi, arilalquilsulfinilo, arilalquilsulfonilo, arilalquiltio, arilamino, arilcarbonilo, ariloxi, ariloxicarbonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, azido, carboxilo, ciano, cicloalquenilo, cicloalqueniloxi, cicloalcoxi, cicloalquilo, cicloalquiltio, dialquenilamino, dialquilamino, dialquilaminocarbonilo, dialquinilamino, haloalquenilo, haloalqueniloxi, haloalquenilsulfinilo, haloalquenilsulfonilo, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquilsulfinilo, haloalquilsulfonil haloalquiltio, haloalquinilo, haloalquiniloxi, haloalquinilsulfinilo, haloalquinilsulfonilo, halocicloalquenilo, halocicloalquilo, halocicloalquiltio, halocicloalqueniloxi, halocicloalcoxi, halógeno, halotio, heteroarilo, heteroarilalcoxi, heteroarilalquilsulfinilo, heteroarilalquilsulfonilo, heteroarilalquiltio, heteroariloxi, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo, heteroariltio, hidroxilo, hidroxialquilo, imino, nitro, oxima, fosfinilo, fosfonato, ácido fosfórico, fosforilo, sulfamonilo, ácido sulfónico, tioéster, tiol, y trialquilsililo.
El término "ciano" como se usa en el presente documento se refiere a un grupo -CN.
El término "carboxilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un radical de ácido carboxílico, -C(O)OH.
El término "cicloalquenilo", tal como se usa en el presente documento, significa un grupo cicloalquilo, tal como se define en el presente documento, que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquenilo monocíclicos incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo o cicloheptenilo. Los ejemplos de grupos cicloalquenilo espirocíclicos incluyen espiro[4,5]deca-1,6-dieno. Los grupos cicloalquenilo pueden estar sin sustituir o sustituidos por uno o más restos sin sustituir o sustituidos por uno o más restos seleccionados del grupo que consiste en oxo (=O), haluro de ácido, alquenilo, alquenilamino, alqueniloxi, alquenilsulfinilo, alquenilsulfonilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilamino, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilo, alquilhaloalquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, alquinilo, alquinilamino, alquiniloxi, alquinilsulfinilo, alquinilsulfonilo, amido, amino, aminoalquilo, aminocarbonilo, anhídrido, arilo, arilalcoxi, arilalquilsulfinilo, arilalquilsulfonilo, arilalquiltio, arilamino, arilcarbonilo, ariloxi, ariloxicarbonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, azido, carboxilo, ciano, cicloalquenilo, cicloalqueniloxi, cicloalquoxi, cicloalquilo, cicloalquiltio, dialquenilamino, dialquilamino, dialquilaminocarbonilo, dialquinilamino, haloalquenilo, haloalqueniloxi, haloalquenilsulfinilo, haloalquenilsulfonilo, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquilsulfinilo, haloalquilsulfonil haloalquiltio, haloalquinilo, haloalquiniloxi, haloalquinilsulfinilo, haloalquinilsulfonilo, halocicloalquenilo, halocicloalquilo, halocicloalquiltio, halocicloalqueniloxi, halocicloalcoxi, halógeno, halotio, heteroarilo, heteroarilalcoxi, heteroarilalquilsulfinilo, heteroarilalquilsulfonilo, heteroarilalquiltio, heteroariloxi, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo, heteroariltio, hidroxilo, hidroxialquilo, imino, nitro, oxima, fosfinilo, fosfonato, ácido fosfórico, fosforilo, sulfamonilo, ácido sulfónico, tioéster, tiol, y trialquilsililo. El término "cicloalquenileno", tal como se usa en el presente documento, significa un cicloalquenilo como se define en el presente documento que tiene dos centros radicales monovalentes derivados de la eliminación de dos átomos de hidrógeno de dos átomos de carbono diferentes de un grupo cicloalquenilo original. Los ejemplos de grupos cicloalquenileno incluyen ciclopentenileno, ciclohexenileno, cicloheptenileno, ciclooctenileno, ciclononenileno, ciclodecenileno, norbornenileno, grupo 3-ciclohexen-1,2-ileno, 2,5-ciclohexadien-1,4-ileno y similares.
El término "cicloalqueniloxi", tal como se usa en el presente documento, se refiere a cicloalquenil-O-, en el que "cicloalquenilo" es tal como se define en el presente documento.
El término "cicloalquilo", tal como se usa en el presente documento, significa un sistema de anillo monocíclico o bicíclico saturado de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono en un anillo mono- o bicíclico, condensado, con puente o espirocíclico. Los anillos cicloalquilo monocíclicos de ejemplo incluyen anillos cicloalquilo C3-C8, tales como ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, norbornilo y similares. Los ejemplos de anillos cicloalquilo espirocíclicos incluyen espiro[3,4]octano, espiro[5,5]undecano, espiro[4,5]decano y espiro[3,3]heptano. Los ejemplos de anillos cicloalquilo con puente incluyen biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2,2,2]octaína, biciclo[3,3,1]nonano y biciclo[4 3,1]decano. Los grupos cicloalquilo pueden estar sin sustituir o sustituidos por uno o más restos sin sustituir o sustituidos por uno o más restos seleccionados del grupo que consiste en oxo (=O), haluro de ácido, alquenilo, alquenilamino, alqueniloxi, alquenilsulfinilo, alquenilsulfonilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilamino, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilo, alquilhaloalquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, alquinilo, alquinilamino, alquiniloxi, alquinilsulfinilo, alquinilsulfonilo, amido, amino, aminoalquilo, aminocarbonilo, anhídrido, arilo, arilalcoxi, arilalquilsulfinilo, arilalquilsulfonilo, arilalquiltio, arilamino, arilcarbonilo, ariloxi, ariloxicarbonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, azido, carboxilo, ciano, cicloalquenilo, cicloalqueniloxi, cicloalcoxi, cicloalquilo, cicloalquiltio, dialquenilamino, dialquilamino, dialquilaminocarbonilo, dialquinilamino, haloalquenilo, haloalqueniloxi, haloalquenilsulfinilo, haloalquenilsulfonilo, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquilsulfinilo, haloalquilsulfonilo haloalquiltio, haloalquinilo, haloalquiniloxi, haloalquinilsulfinilo, haloalquinilsulfonilo, halocicloalquenilo, halocicloalquilo, halocicloalquiltio, halocicloalqueniloxi, halocicloalcoxi, halógeno, halotio, heteroarilo, heteroarilalcoxi, heteroarilalquilsulfinilo, heteroarilalquilsulfonilo, heteroarilalquiltio, heteroariloxi, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo, heteroariltio, hidroxilo, hidroxialquilo, imino, nitro, oxima, fosfinilo, fosfonato, ácido fosfórico, fosforilo, sulfamonilo, ácido sulfónico, tioéster, tiol, y trialquilsililo.
El término "cicloalquileno", tal como se usa en el presente documento, significa un cicloalquilo, tal como se define en el presente documento, que tiene dos centros de radicales monovalentes derivados de la eliminación de dos átomos de hidrógeno de dos átomos de carbono diferentes de un grupo cicloalquilo principal. Los ejemplos de anillos de cicloalquileno monocíclico incluyen anillos de cicloalquileno C3-C8, tales como el grupo 1,2-ciclopentileno, el grupo 1,2-ciclohexileno, el grupo 1,3-ciclohexileno, el grupo 1,4-ciclohexileno, el grupo 1,3-cicloheptileno y similares. Los grupos cicloalquileno pueden estar sin sustituir o sustituidos por uno o más restos sin sustituir o sustituidos por uno o más restos seleccionados del grupo que consiste en oxo (=O), haluro de ácido, alquenilo, alquenilamino, alqueniloxi, alquenilsulfinilo, alquenilsulfonilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo , alquilamino, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilo, alquilhaloalquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, alquinilo, alquinilamino, alquiniloxi, alquinilsulfinilo, alquinilsulfonilo, amido, amino, aminoalquilo, aminocarbonilo, anhídrido, arilo, arilalcoxi, arilalquilsulfinilo, arilalquilsulfonilo, arilalquiltio, arilamino , ariloxicarbonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, azido, carboxilo, ciano, cicloalquenilo, cicloalqueniloxi, cicloalcoxi, cicloalquilo, cicloalquiltio, dialquenilamino, dialquilamino, dialquilaminocarbonilo, dialquinilamino, haloalquenilo, haloalqueniloxi, haloalquenilsulfinilo, haloalquenilsulfonilo, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquilsulfinilo, haloalquilsulfonilo haloalquiltio, haloalquinilo, haloalquiniloxi, haloalquinilsulfinilo, haloalquinilsulfonilo, halocicloalquenilo, halocicloalquilo, halocicloalquiltio, halocicloalqueniloxi, halocicloalcoxi, halógeno, halotio, heteroarilo, heteroarilalcoxi, heteroarilalquilsulfinilo, heteroarilalquilsulfonilo, heteroarilalquiltio, heteroariloxi, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo, heteroariltio, hidroxilo, hidroxialquilo, imino, nitro, oxima, fosfinilo, fosfonato, ácido fosfórico, fosforilo, sulfamonilo, ácido sulfónico, tioéster, tiol, y trialquilsililo.
El término "cicloalquiltio" como se usa en el presente documento se refiere a cicloalquil-S- en el que cicloalquilo es tal como se define en el presente documento.
El término "cicloalcoxi", tal como se usa en el presente documento, se refiere a cicloalquil-O-, en el que cicloalquilo es tal como se define en el presente documento.
El término “dialquenilamino", tal como se usa en el presente documento, se refiere a (alquenilo) 2 N- donde alquenilo es tal como se define en el presente documento.
El término “dialquilamino”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a (alquilo)2N- donde alquilo es tal como se define en el presente documento.
El término "dialquilaminocarbonilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a dialquilamino-C(O)- donde dialquilamino es tal como se define en el presente documento.
El término “dialquinilamino”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a (alquinilo)2N- donde alquinilo es tal como se define en el presente documento.
El término "diaquinilaminocarbonilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a dialquinilamino-C(O)-donde dialquinilamino es tal como se define en el presente documento.
Los términos "dihaloalquilaminocarbonilo", tal como se usan en el presente documento, se refieren a (haloalquilo)2amino-C(O)- en el que haloalquilo y amino son como se definen en el presente documento.
El término "ácido graso", tal como se usa en el presente documento, se refiere a ácidos carboxílicos que tienen de 4 a 26 átomos de carbono.
Los términos "alcohol graso" o "alcohol alifático de cadena larga", tal como se usan en el presente documento, se refieren a alcoholes alifáticos que contienen de 6 a 20 átomos de carbono.
El término "halo" o "halógeno", tal como se usa aquí, se refiere a F, Cl, Br o I. El término "haloalquenilo", tal como se usa aquí, se refiere a un grupo alquenilo, tal como se define en el presente documento, que está sustituido por uno o más átomos de halógeno.
El término “haloalqueniloxi”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo haloalquenil-O-, en el que haloalquenilo es tal como se define en el presente documento.
El término “haloalquenilsulfinilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo haloalquenilo-S(O)-, en el que haloalquenilo es tal como se define en el presente documento.
El término "haloalquenilsulfonilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo haloalquenilo-S(O)2-, en el que haloalquenilo es tal como se define en el presente documento.
El término “haloalcoxi " o "haloalquiloxi", tal como se usa en el presente documento, se refiere a haloalquil-O-, en el que haloalquilo es tal como se define en el presente documento.
El término “haloalquilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo, tal como se define en el presente documento, que está sustituido con uno o más átomos de halógeno. Por ejemplo, haloalquilo C1-C4 incluye, pero sin limitación, clorometilo, bromometilo, diclorometilo, triclorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorofluorometilo, diclorofluorometilo, clorodifluorometilo, 1 -cloroetilo, 1-bromoetilo, 1 -fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-cloro-2-fluoroetilo, 2-cloro-2,2-difluoroetilo, 2,2-dicloro-2-fluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, pentafluoroetilo y similares.
El término “haloalquilamino”, tal como se usa en el presente documento se refiere a alquilamino como se define en el presente documento que está sustituido con uno o más átomos de halógeno.
El término "haloalquilaminocarbonilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a haloalquilamino-C(O)-en el que haloalquilamino es tal como se define en el presente documento.
El término "haloalquiltio" se refiere a haloalquil-S- en el que haloalquilo es tal como se define en el presente documento. El término "haloalquilcarbonilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a haloalquilo-C(O)- en el que haloalquilo es tal como se define en el presente documento.
El término "haloalquilsulfinilo" se refiere a haloalquil-S(O)- donde haloalquilo es tal como se define en el presente documento.
El término "haloalquilsulfonilo" se refiere a haloalquil-S(O)2 - donde haloalquilo es tal como se define en el presente documento.
El término "haloalquiltio" se refiere a haloalquil-S- donde haloalquilo es tal como se define en el presente documento. El término “haloalcoxi " o "haloalquiloxi", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alcoxi, tal como se define en el presente documento, que está sustituido con uno o más átomos de halógeno.
El término “haloalcoxicarbonilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere al grupo haloalcoxi-C(O)-, en el que haloalcoxi es tal como se define en el presente documento.
El término “haloalquinilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquinilo, tal como se define en el presente documento, que está sustituido con uno o más átomos de halógeno.
El término "haloalquiniloxi", tal como se usa en el presente documento, significa haloalquinil-O-, en el que haloalquinilo es tal como se define en el presente documento.
El término “haloalquinilsulfinilo”, tal como se usa en el presente documento significa haloalquinil-S(O)- en el que haloalquinilo es tal como se define en el presente documento.
El término "haloalquinilsulfonilo", tal como se usa en el presente documento, significa haloalquinil-S(O)2- en el que haloalquinilo es tal como se define en el presente documento.
El término “haloalquiniltio”, tal como se usa en el presente documento significa haloalquinil-S- en el que haloalquinilo es tal como se define en el presente documento.
El término “halocicloalquenilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo cicloalquenilo, tal como se define en el presente documento, que está sustituido con uno o más átomos de halógeno.
El término “halocicloalquilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo cicloalquilo, tal como se define en el presente documento, que está sustituido con uno o más átomos de halógeno.
El término “halocicloalquiltio”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a halocicloalquil-S-, en el que halocicloalquilo es tal como se define en el presente documento.
El término "halocicloalcoxi", tal como se usa en el presente documento, se refiere a halocicloalquil-O- en el que halocicloalquilo es tal como se define en el presente documento. El término "halocicloalquenilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo cicloalquenilo, tal como se define en el presente documento, que está sustituido con uno o más átomos de halógeno.
El término "halocicloalqueniloxi", tal como se usa en el presente documento, se refiere a halocicloalquenil-O- en el que halocicloalquenilo es tal como se define en el presente documento.
El término "halotio", tal como se usa en el presente documento, se refiere a (halógeno)5-S- , en el que halógeno es tal como se define anteriormente. Un ejemplo de "halotio" es el grupo F5S-.
El término "heteroarilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo aromático monocíclico o bicíclico monovalente de 1 a 15 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 10 átomos de carbono, que tiene uno o más heteroátomos de oxígeno, nitrógeno y azufre dentro del anillo, preferiblemente 1 a 4 heteroátomos, o 1 a 3 heteroátomos. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden opcionalmente estar oxidados. Dichos grupos heteroarilo pueden tener un solo anillo (por ejemplo, piridilo o furilo) o múltiples anillos condensados siempre que el punto de unión sea a través de un átomo de heteroarilo en el anillo. Los heteroarilos preferidos incluyen grupos acridinilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, benzo[d]isoxazolilo, benzotriazolilo, 1,2,3-benzotriazinilo, 1,2,4-benzotriazinilo, benzotienilo, bencimidazolilo, carbazolilo, cinolinilo, furilo, furopiridinilo (tal como furo[2,3c]piridilo, furo[3, 2b]piridilo o furo[2,3b]piridilo) imidazolilo, indolilo, indolizinilo, indazolilo, isoindolilo, isoxazolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoquinolinilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, 2-oxazepinilo, ftalazinilo, fenantrolinilo, fenantridinilo, piridazinilo, piridazinil, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirrolopiridilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, tiofenilo, triazinilo, triazolilo y similares. Los anillos de heteroarilo pueden estar sustituidos o no sustituidos por uno o más restos como se describe anteriormente para el arilo.
El término "heteroarilalcoxi" se refiere a heteroaril-alcoxi-, en el que heteroarilo y alcoxi son como se definen en el presente documento.
El término "heteroarilalquilsulfinilo" se refiere a heteroaril-alquil-S(O)-, en el que heteroarilo y alquilo son como se definen en el presente documento.
El término "heteroarilalquilsulfonilo" se refiere a heteroaril-alquil-S(O)2-, en el que heteroarilo y alquilo son como se definen en el presente documento.
El término "heteroarilalquiltio" se refiere a heteroaril-alquil-S-, en el que heteroarilo y alquilo son como se definen en el presente documento.
El término "heteroarileno", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un "heteroarilo" tal como se define en el presente documento que tiene dos centros radicales monovalentes derivados de la eliminación de dos átomos de hidrógeno de dos átomos de carbono diferentes de un grupo heteroarilo original. Los ejemplos de tales grupos incluyen benzofuran-4,7-diilo benzofuran-4,6-diilo, benzofuran-5,7-diilo, benzotiofeno-4,7-diilo, benzotiofeno-4,6-diilo, benzotiofeno-5,7-diilo, 1,3-benzoxazol-4,7-diilo, 1,3-benzoxazol-4,6-diilo, 1,3-benzoxazol-5,7-diilo, 1,2-benzoxazol-4,7-diilo, 1,2-benzoxazol-4,6-diilo, 1,2-benzoxazol-5,7-diilo, 1,3-benzotiazol-4,7-diilo, 1,3-benzotiazol-4,6-diilo, 1,3-benzotiazol-5,7-diilo, 1,2-benzotiazol-4,7-diilo, 1,2-benzotiazol-4,6-diilo, 1,2-benzotiazol-5,7-diilo, bencimidazol-4,7-diilo, bencimidazol-4,6-diilo, bencimidazol-5,7-diilo, furan-2,5-diilo, imidazol-4,5-diilo, imidazol-2,4-dilo, indazol-4,7-diilo, indazol-5,7-diilo, indazol-4,6-diilo, indol-4,7-diilo, indol-4,6-diilo, indol-4,5-diilo, isoxazolil-3,4-diilo, isoxazolil-3,5-diilo, 1,3,4-oxadiazol-2,5-diilo, pirazol-3,5-diilo, piridin-2,4-diilo, piridin-2,3-diilo, piridin-2,5-diilo, piridin-3,5-diilo, piridin-2,6-diilo, piridazin-3,5-diilo, piridazin-3,6-diilo, pirazin-2,5-diilo, pirimidin-2,4-diilo, pirimidin-2,5-diilo, pirimidin-4,6-diilo, quinolin-2,3-diilo, quinoxalin-5,8-diilo, quinoxalin-5,7-diilo, quinazolin-5,8-diilo, quinazolin-5,7-diilo, quinolin-5,8-diilo, quinolin-5,7-diilo, tiofeno-2,4-diilo, 1,3,4-tiadiazol-2,5-diilo, 1,3-tiazol-2,4-diilo, 1,3-tiazol-2,5-diilo, 1,3,5-triazina-2,6-diilo, 1,2,4-triazina-3,6-diilo, 1,2,5-triazina-3,6-diilo y similares. Los grupos heteroarileno pueden estar sin sustituir o sustituidos por uno o más restos seleccionados del grupo que consiste en haluro de ácido, alquenilo, alquenilamino, alqueniloxi, alquenilsulfinilo, alquenilsulfonilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilamino, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilo, alquilhaloalquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, alquinilo, alquinilamino, alquiniloxi, alquinilsulfinilo, alquinilsulfonilo, amido, amino, aminoalquilo, aminocarbonilo, anhídrido, arilo, arilalcoxi, arilalquilsulfinilo, arilalquilsulfonilo, arilalquiltio, arilamino, arilcarbonilo, ariloxi, ariloxicarbonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, azido, carboxilo, ciano, cicloalquenilo, cicloalqueniloxi, cicloalcoxi, cicloalquilo, cicloalquiltio, dialquenilamino, dialquilamino, dialquilaminocarbonilo, dialquinilamino, haloalquenilo, haloalqueniloxi, haloalquenilsulfinilo, haloalquenilsulfonilo, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquilsulfinilo, haloalquilsulfonilo haloalquiltio, haloalquinilo, haloalquiniloxi, haloalquinilsulfinilo, haloalquinilsulfonilo, halocicloalquenilo, halocicloalquilo, halocicloalquiltio, halocicloalkeniloxi, halocicloalcoxi, halógeno, halotio, heteroarilo, heteroarilalcoxi, heteroarilalquilsulfinilo, heteroarilalquilsulfonilo, heteroarilalquiltio, heteroariloxi, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo, heteroariltio, hidroxilo, hidroxialquilo, imino, nitro, oxima, fosfinilo, fosfonato, ácido fosfórico, fosforilo, sulfamonilo, ácido sulfónico, tioéster, tiol, y trialquilsililo.
El término "heteroariloxi", tal como se usa en el presente documento se refiere a heteroaril-O- en el que heteroarilo es tal como se define en el presente documento.
El término "heteroarilsulfinilo" se refiere a heteroaril-S(O)-, en el que heteroarilo es tal como se define en el presente documento.
El término "heteroarilsulfonilo" se refiere a heteroaril-S(O)2-, en el que heteroarilo es tal como se define en el presente documento.
El término "heteroariltio" se refiere a heteroaril-S-, en el que heteroarilo es tal como se define en el presente documento.
El término "heterociclilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un sistema de anillos monocíclico, bicíclico, tricíclico, fusionado, con puente o espirocíclico heterocíclico de 3 a 12 miembros, por ejemplo, monocíclico de 3 a 8 miembros o monocíclico de 4 a 7 miembros; sistemas bicíclicos de 7 a 11 miembros, tricíclicos de 10 a 15 miembros o sistemas de anillos espiro de 7 a 11 miembros que tienen uno o más grados de insaturación y que contienen uno o más heteroátomos seleccionados de S, O o N, preferiblemente de 1 a 4 o de 1 a 3 heteroátomos. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden opcionalmente estar oxidados y los heteroátomos de nitrógeno pueden opcionalmente estar cuaternizados. El grupo heterociclilo puede estar unido a cualquier heteroátomo o átomo de carbono del anillo o sistema anular y puede estar sustituido o no sustituido por uno o más restos seleccionados del grupo que consiste en oxo (=O), haluro de ácido, alquenilo, alquenilamino, alqueniloxi, alquenilsulfinilo, alquenilsulfonilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilamino, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilo, alquilhaloalquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, alquinilo, alquinilamino, alquiniloxi, alquinilsulfinilo, alquinilsulfonilo, amido, amino, aminoalquilo, aminocarbonilo, anhídrido, arilo, arilalcoxi, arilalquilsulfinilo, arilalquilsulfonilo, arilalquiltio, arilamino, arilcarbonilo, ariloxi, ariloxicarbonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, azido, carboxilo, ciano, cicloalquenilo, cicloalqueniloxi, cicloalcoxi, cicloalquilo, cicloalquiltio, dialquenilamino, dialquilamino, dialquilaminocarbonilo, dialquinilamino, haloalquenilo, haloalqueniloxi, haloalquenilsulfinilo, haloalquenilsulfonilo, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquilsulfinilo, haloalquilsulfonilo haloalquiltio, haloalquinilo, haloalquiniloxi, haloalquinilsulfinilo, haloalquinilsulfonilo, halocicloalquenilo, halocicloalquilo, halocicloalquiltio, halocicloalqueniloxi, halocicloalcoxi, halógeno, halotio, heteroarilo, heteroarilalcoxi, heteroarilalquilsulfinilo, heteroarilalquilsulfonilo, heteroarilalquiltio, heteroariloxi, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo, heteroariltio, hidroxilo, hidroxialquilo, imino, nitro, oxima, fosfinilo, fosfonato, ácido fosfórico, fosforilo, sulfamonilo, ácido sulfónico, tioéster, tiol, y trialquilsililo.
Los ejemplos de grupos heterociclilo monocíclicos incluyen, pero no se limitan a, azetidinil pirrolidinilo, oxetanilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo. 2-oxopirrolodinilo, 4-piperidonilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiomorfolina-1-óxido, tiomorfolina-1,1-dióxido, 1,3-dioxolano y tetrahidro-1,1 -dioxotienilo, y similares.
Los ejemplos de grupos heterociclilo bicíclicos incluyen, pero no se limitan a, benzodioxolilo, quinuclidinilo, benzopiranilo, dihidrobenzofuranilo, cromonilo, cumarinilo, indazolilo, dihidroisoindolilo, dihidroquinazolinilo (tal como 3,4-dihidro-4-oxo-quinazolinilo), tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, y similares.
Los ejemplos de grupos espiroheterociclilo incluyen, pero no se limitan a, 1,5-diazaespiro[3,3]heptano, 1,5-diazaespiro[3,4]octano, 1-oxaspiro[4,5]decano y 1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decano.
Los ejemplos de grupos heterociclilo tricíclicos incluyen benzidolilo, xantenilo y similares.
El término "heterociclileno", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un "heterociclilo", tal como se define en el presente documento, que tiene dos centros radicales monovalentes derivados de la eliminación de dos átomos de hidrógeno de dos átomos de carbono diferentes de un heterociclo original, la eliminación de dos átomos de hidrógeno de dos átomos de nitrógeno de un heterociclo original, o la eliminación de un átomo de hidrógeno de un nitrógeno y la eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono de un heterociclo original. El heterociclileno puede estar opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en oxo (=O), haluro de ácido, alquenilo, alquenilamino, alqueniloxi, alquenilsulfinilo, alquenilsulfonilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilamino, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilo, alquilhaloalquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, alquinilo, alquinilamino, alquiniloxi, alquinilsulfinilo, amido, amino, aminoalquilo, aminocarbonilo, anhídrido, arilo, arilalcoxi, arilalquilsulfinilo, arilalquilsulfonilo, arilalquiltio, arilamino, arilcarbonilo, ariloxi, ariloxicarbonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, azido, carboxilo, ciano, cicloalquenilo, cicloalqueniloxi, cicloalcoxi, cicloalquilo, cicloalquiltio, dialquenilamino, dialquilamino, dialquilaminocarbonilo, dialquinilamino, haloalquenilo, haloalqueniloxi, haloalquenilsulfinilo, haloalquenilsulfonilo, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquilsulfinilo, haloalquilsulfonil haloalquiltio, haloalquinilo, haloalquiniloxi, haloalquinilsulfinilo, haloalquinilsulfonilo, halocicloalquenilo, halocicloalquilo, halocicloalquiltio, halocicloalqueniloxi, halocicloalcoxi, halógeno, halotio, heteroarilo, heteroarilalcoxi, heteroarilalquilsulfinilo, heteroarilalquilsulfonilo, heteroarilalquiltio, heteroariloxi, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo, heteroariltio, hidroxilo, hidroxialquilo, imino, nitro, oxima, fosfinilo, fosfonato, ácido fosfórico, fosforilo, sulfamonilo, ácido sulfónico, tioéster, tiol y trialquilsililo. Los ejemplos de "heterociclileno" incluyen, entre otros, azetidin-1,3-diilo, tetrahidrofurano-2,5-diilo, morfolin-2,3-diilo, piran-2,4-diilo, 1,4-dioxano -2,3-diilo, 1,3-dioxan-2,4-diilo, piperidin-2,4-diilo, piperidin-1,4-diilo, pirrolidin-1,3-diilo, morfolina-2,4-diilo , piperazin-1,4-diilo 1,5-diazaspiro[3.3]heptan-1,5-diilo 1,5-diazaspiro[3.4]octan-1,5-diilo y similares.
El término "hidroxilo", tal como se usa en el presente documento se refiere a -OH.
El término "hidroxialquilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a HO-alquil-, en el que alquilo es tal como se define en el presente documento.
El término "imino", tal como se usa en el presente documento, se refiere al radical -C(=N)-Rb, donde Rb puede ser, por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo o cicloalquilo.
El término "nitro", tal como se usa en el presente documento, está representado por la fórmula -NO2.
El término "oxima", tal como se usa en el presente documento, se refiere a -C=NOH.
El término "sal farmacéuticamente aceptable" tal como se utiliza en el presente documento incluye sales de adición de ácido, hidratos, alcolatos y otras sales que son fisiológicamente compatibles en animales, véase, por ejemplo, SM Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 66:1-19 (1977), incorporado en el presente documento por referencia. Las sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento y purificación final de los compuestos de la presente invención, o por separado haciendo reaccionar la función de base libre con un ácido adecuado. Estas sales se pueden obtener a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos. Los ejemplos de ácidos inorgánicos incluyen ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido perclórico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico. Los ejemplos de ácidos orgánicos incluyen ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico y similares. También se incluyen las sales con varios aminoácidos tales como alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glutamina, ácido glutámico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina; metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina o valina o sus isómeros ópticamente activos o sus mezclas racémicas o dipéptidos, tripéptidos y polipéptidos derivados de sus unidades monoaminoácidas. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, oleato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, sulfato, tartrato, tiocianato, ptoluenosulfonato, undecanoato, valerato y similares. Sales farmacéuticamente aceptables adicionales incluyen, cuando sea apropiado, amonio no tóxico, amonio cuaternario y cationes de amina formados usando contraiones, tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior y sulfonato de arilo.
El término "fosfinilo" como se usa en el presente documento incluye -PH3.
El término “fosfonato”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a -C-PO(ORc)2 en el que Rc es independientemente alquilo o arilo.
El término ácido fosfórico, tal como se usa en el presente documento, se refiere a -C-PO(OH)2.
El término "fosforilo" tal como se usa en el presente documento se refiere a -P(=O)ORd2 en el que cada Rd se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y aralquilo.
El término "sulfamoílo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a -SONH2.
El término "ácido sulfónico", tal como se usa en el presente documento, se refiere a -S(O)(O)OH.
El término “tioéster”, tal como se usa en el presente documento, se refiere al grupo -C(=O)SRf, en el que Rf es alquilo.
El término "tiol", tal como se usa en el presente documento, se refiere a -SH.
El término "trialquilsililo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a -Si-alquilo, en el que alquilo es tal como se define en el presente documento.
El término "cantidad terapéuticamente eficaz", tal como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, se refiere a una cantidad de los compuestos de la presente invención que (i) trata la infección o infestación parasitaria particular, (ii) atenúa, mejora o elimina uno o más síntomas de la infección o infestación parasitaria particular, o (iii) previene o retrasa la aparición de uno o más síntomas de la infección o infestación parasitaria particular descrita en el presente documento.
El término "tratamiento", "tratar" y similares, tal como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, se refiere a revertir, aliviar o inhibir la infección, infestación o afección parasitaria. Tal como se usa en el presente documento, estos términos también abarcan, según la afección del animal, la prevención de la aparición de un trastorno o afección, o de síntomas asociados con un trastorno o afección, incluida la reducción de la gravedad de un trastorno o afección o síntomas asociados con el los mismos antes de aquejarse de dicha infección o infestación. Por lo tanto, el tratamiento puede referirse a la administración de los compuestos de la presente invención a un animal que en el momento de la administración no está afectado por la infección o infestación. El tratamiento también abarca prevenir la reaparición de una infección o infestación o de síntomas asociados con la misma, así como referencias a el “control” (por ejemplo, matar, expulsar, incapacitar, impedir, eliminar, aliviar, minimizar y erradicar).
Compuestos antihelmínticos de la presente invención
En un primer aspecto de la descripción, se proporciona un compuesto antihelmíntico de Fórmula (IA)
Figure imgf000015_0001
en el que:
Y es -H o arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilo, haloalquilo o alcoxialquilo, opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, nitro, ciano, hidroxi, hidroxialquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, alquilo, haloalquilo , alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, halotio, haloalquiltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi, ariltio, arilalquiltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, arilalquilsulfinilo, arilalquilsulfonilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalcoxi, heteroariltio, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo, heteroarilalquiltio, heteroarilalquilsulfinilo o heteroarilalquilsulfonilo;
Z es arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilo, haloalquilo o alcoxialquilo, opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, nitro, ciano, hidroxi, hidroxialquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, halotio, haloalquiltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi, ariltio, arilalquiltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, arilalquilsulfinilo, arilalquilsulfonilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalcoxi, heteroariltio, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo, heteroarilalquiltio, heteroarilalquilsulfinilo o heteroarilalquilsulfonilo;
X1 es un enlace, alquenileno C2-C4, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)-O-, -NR1-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R1)S(O)-, -S(O)-N(R1)-, -N(R1)-C(S)-, -C(S)-N(R1)-, -N(R1)SO2-, -SO2N(R1)-, -N(R1)-C(O)-, -C(O)-N(R1)-, -(CH2)n- donde n es 1 a 3, -C(O)-(CH2)n- donde n es 1 a 3, -(CH2)n-C(O)- donde n es 1 a 3, -O-(CH2)n-C(O)- donde n es 1 a 3, -C(O)-(CH2)n-O-donde n es 1 a 3, -O-CH2-, -CH2-O-, -N(R1)(CH2)n- donde n es 1 a 3, -(CH2)n-N(R1)- donde n es 1 a 3, - S-CH2-, -CH2-S-, -S(O)-CH2-, -CH2-S(O)-, -S(O)2-CH2-, o -CH2-S(O)2-;
el anillo A es un grupo dirradical seleccionado del grupo que consiste en un carbociclileno monocíclico de 3 a 8 miembros, un grupo heterociclileno de 3 a 8 miembros, un grupo cicloalquileno espirocíclico de 3 a 8 miembros, un grupo heterociclileno espirocíclico de 3 a 8 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxi, hidroxialquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo y oxo (=O);
el anillo C es un grupo dirradical seleccionado del grupo que consiste en arileno monocíclico, heteroarileno monocíclico, heterociclileno monocíclico, arileno bicíclico, heteroarileno bicíclico y heterociclileno bicíclico, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, carbociclilo y halocarbociclilo;
X6 es un enlace, -(CH2)n- donde n es 1 a 3, -O-, -C(O)-, -C(S)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R1)(CH2)n- donde n es 0 a 2, -(CH2)n-N(R1)- donde n es 0 a 2, -C(O)-N(R1)-, -C(S)-N(R1)-, -N(R1)-C(O)-, o -N(R1)-C(S)-;
el anillo B es un grupo dirradical seleccionado del grupo que consiste en un grupo cicloalquileno monocíclico, un grupo heterociclileno monocíclico, un grupo cicloalquileno espirocíclico de 3-8 miembros, un grupo heterociclileno espirocíclico de 3-8 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno , alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxi, hidroxialquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo y oxo (=O);
X8 es un enlace, -(CH2)n - donde n es 1 a 3, -(CH2)n-O- donde n es 0 o 1, -O-(CH2)n - donde n es 0 o 1, -C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R1)S(O)-, -S(O)-N(R1)-, -N(R1)SO2-, -SO2NH-, -N(R1)(CH2)n- donde n es de 0 a 2, o -(CH2)n-N(R1)-donde n es de 0 a 2; y
cada R1 es independientemente H, alquilo o arilalquilo.
También se describe en el presente documento un compuesto antihelmíntico de fórmula (IA) en la que:
Y es -H o arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilo, haloalquilo o alcoxialquilo, opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, nitro, ciano, hidroxi, hidroxialquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, alquilo, haloalquilo , alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, halotio, haloalquiltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi, ariltio, arilalquiltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, arilalquilsulfinilo, arilalquilsulfonilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalcoxi, heteroariltio, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo, heteroarilalquiltio , heteroarilalquilsulfinilo o heteroarilalquilsulfonilo;
Z es arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilo, haloalquilo o alcoxialquilo, opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, nitro, ciano, hidroxi, hidroxialquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, halotio, haloalquiltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi, ariltio, arilalquiltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, arilalquilsulfinilo, arilalquilsulfonilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalcoxi, heteroariltio, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo, heteroarilalquiltio, heteroarilalquilsulfinilo o heteroarilalquilsulfonilo;
X1 es un enlace, alquenileno C2-C4, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)-O-, -NR1-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R1)S(O)-, -S(O)-N(R1)-, -N(R1)-C(S)-, -C(S)-N(R1)-, -N(R1)SO2-, -SO2N(R1)-, -N(R1)-C(O)-, -C(O)-N(R1)-, -(CH2)n- donde n es 1 a 3, -C(O)-(CH2)n- donde n es 1 a 3, -(CH2)n-C(O)- donde n es 1 a 3, -O-(CH2)n-C(O)- donde n es 1 a 3, -C(O)-(CH2)n-O-donde n es 1 a 3, -O-CH2-, -CH2-O-, -N(R1)(CH2)n- donde n es 1 a 3, -(CH2)n-N(R1)- donde n es 1 a 3, - S-CH2-, -CH2-S-, -S(O)-CH2-, -CH2-S(O)-, -S(O)2-CH2-, o -CH2-S(O)2-;
el anillo A es un grupo dirradical seleccionado del grupo que consiste en un carbociclileno monocíclico de 3 a 8 miembros y un grupo heterociclileno de 3 a 8 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxi, hidroxialquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo y oxo (=O);
el anillo C se selecciona del grupo que consiste en arileno monocíclico, heteroarileno monocíclico, heterociclileno monocíclico, arileno bicíclico, heteroarileno bicíclico y heterociclileno bicíclico opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, amino, alquilamino , dialquilamino, aminoalquilo, alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, carbociclilo y halocarbociclilo;
X6 es -O-, -N(R1)-, -N(R1)CH2- o -C H 2N(R1)-;
el anillo B es cicloalquileno o heterociclileno, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, haloalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino o aminoalquilo;
X8 es un enlace, -(CH2)n donde n es 1 a 3, -(CH2)n-O- donde n es 0 o 1, -O-(CH2)n- donde n es 0 o 1 , -N(H)-, -N(H)CH2-, o -CH2N(H)-; y
cada R1 es independientemente H, alquilo o arilalquilo.
También se describe en el presente documento un compuesto antihelmíntico de fórmula (IA) en la que:
Z es arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, nitro, ciano, hidroxi, hidroxialquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, halotio, haloalquiltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo o haloalquilsulfonilo;
el anillo A es un grupo dirradical seleccionado del grupo que consiste en un carbociclileno monocíclico de 3 a 8 miembros y un grupo heterociclileno de 3 a 8 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxi, hidroxialquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo y oxo (=O);
el anillo C se selecciona del grupo que consiste en arileno monocíclico, heteroarileno monocíclico, heterociclileno monocíclico, arileno bicíclico, heteroarileno bicíclico y heterociclileno bicíclico opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, carbociclilo y halocarbociclilo;
X6 es -O-, -N(R1)-, -N(R1)CH2- o -CH2N(R1)-;
el anillo B es cicloalquileno o heterociclileno, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, haloalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino o aminoalquilo; y
X8 es un enlace, -(CH2)n- donde n es 1 a 3, -(CH2)n-O- donde n es 0 o 1, -O-(CH2)n - donde n es 0 o 1, -N(H)-, -N(H)CH2- o -C H 2N(H)-.
También se describe en el presente documento un compuesto antihelmíntico de fórmula (IA) en la que:
el anillo A es un grupo dirradical seleccionado del grupo que consiste en un grupo heterociclileno de 3 a 8 miembros y un grupo heterociclileno espirocíclico de 3 a 8 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxi , hidroxialquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo y oxo (=O);
el anillo C es un grupo dirradical seleccionado del grupo que consiste en arileno monocíclico y heteroarileno monocíclico, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, carbociclilo y halocarbociclilo;
Y es -H o arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilo o haloalquilo, opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, halotio, haloalquiltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo o haloalquilsulfonilo; y
X1 es un enlace, alquenileno C2-C4, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)-O-, -N(R1)S(O)-, -S(O)-N(R1)-, -N(R1)-C(S)-, -C(S)-N(R1)-, -N(R1)SO2-, -SO2N(R1)-, -N(R1)-C(O)-, -C(O)-N(R1)-, -(CH2)n - donde n es 1 a 3, -C(O)-(CH2)n- donde n es 1 a 3, -(CH2)n-C(O)- donde n es 1 a 3, -O-(CH2)n-C(O)- donde n es 1 a 3 o -C(O)-(CH2)n-O- donde n es 1 a 3.
También se describe en el presente documento un compuesto antihelmíntico de fórmula (IA) en la que:
Z es arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, nitro, ciano, hidroxi, hidroxialquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, halotio, haloalquiltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo o haloalquilsulfonilo;
el anillo A es un grupo dirradical seleccionado del grupo que consiste en un carbociclileno monocíclico de 3 a 8 miembros y un grupo heterociclileno de 3 a 8 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxi, hidroxialquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo y oxo (=O);
el anillo C es un grupo dirradical seleccionado del grupo que consiste en arileno monocíclico y heteroarileno monocíclico, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, carbociclilo y halocarbociclilo;
X6 es -O-, -N(R1)- , -N(R1)CH2- o -C H 2N(R1)-;
el anillo B es cicloalquileno o heterociclileno, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, haloalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino o aminoalquilo; y
X8 es un enlace, -(CH2)n- donde n es 1 a 3, -(CH2)n-O- donde n es 0 o 1, -O-(CH2)n- donde n es 0 o 1, -N(H)-, -N(H)CH2- o -CH2N(H)-.
También se describe en el presente documento un compuesto antihelmíntico de fórmula (IA) en la que:
el anillo A es un grupo dirradical seleccionado del grupo que consiste en un grupo heterociclileno de 6 miembros y un grupo heterociclileno espirocíclico de 8 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxi, hidroxialquilo, amino , alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo y oxo (=O);
el anillo C es un heteroarileno monocíclico de 6 miembros, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, carbociclilo y halocarbociclilo;
Y es -H o arilo de 5-6 miembros, cicloalquilo de 5-6 miembros, cicloalquenilo de 5-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, heterociclilo de 5-6 miembros, alquilo C1-4 o haloalquilo C1-4, opcionalmente sustituido por uno o más de halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, halotio, haloalquiltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo o haloalquilsulfonilo; y
X1 es un enlace, alquenileno C2-C4, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)-O-, -N(R1)S(O)-, -S(O)-N(R1)-, -N(R1)-C(S)-, -C(S)-N(R1)-, -N(R1)SO2-, -SO2N(R1)-, -N(R1)-C(O)-, -C(O)-N(R1)-, -(CH2)n- donde n es 1 a 3, -C(O)-(CH2)n- donde n es 1 a 3, -(CH2)n-C(O)- donde n es 1 a 3, -O-(CH2)n-C(O)- donde n es 1 a 3, o -C(O)-(CH2)n-O- donde n es 1 a 3.
También se describe en el presente documento un compuesto antihelmíntico de fórmula (IA) en la que:
Z es un arilo de 6 miembros o un heteroarilo de 6 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, nitro, ciano, hidroxi, hidroxialquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, halotio, haloalquiltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo o haloalquilsulfonilo;
el anillo A es un grupo dirradical seleccionado del grupo que consiste en un carbociclileno monocíclico de 3 a 8 miembros y un grupo heterociclileno de 3 a 8 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxi, hidroxialquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo y oxo (=O);
el anillo C es un grupo dirradical seleccionado del grupo que consiste en arileno monocíclico y heteroarileno monocíclico, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, carbociclilo y halocarbociclilo;
X6 es -O-, -N(R1)-, -N(R1)CH2- o -C H 2N(R1)-;
el anillo B es cicloalquileno monocíclico de 4-6 miembros, heterociclileno monocíclico de 4-6 miembros, cicloalquileno espirocíclico de 7-9 miembros, heterociclileno espirocíclico de 7-9 miembros que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, haloalcoxi, amino , grupo alquilamino, dialquilamino o aminoalquilo; y
X8 es un enlace, -(CH2)n- donde n es 1 a 3, -(CH2)n-O- donde n es 0 o 1, -O-(CH2)n- donde n es 0 o 1, -N(H)-, N(H)CH2- o -CH2N(H)-.
También se describe en el presente documento un compuesto antihelmíntico de fórmula (IA) en la que:
el anillo A es un grupo dirradical seleccionado del grupo que consiste en un grupo heterociclileno de 6 miembros y un grupo heterociclileno espirocíclico de 8 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxi, hidroxialquilo, amino , alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo y oxo (=O);
el anillo C es un heteroarileno monocíclico de 6 miembros, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, carbociclilo. y halocarbociclilo;
X6 es -O-, -N(R1)-, -N(R1)CH2-, o -CH2NCR1)-;
el anillo B es cicloalquileno monocíclico de 4-6 miembros, heterociclileno monocíclico de 4-6 miembros, cicloalquileno espirocíclico de 7-9 miembros, heterociclileno espirocíclico de 7-9 miembros que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, haloalcoxi, amino, grupo alquilamino, dialquilamino o aminoalquilo;
X8 es un enlace, -(CH2)n- donde n es 1 a 3, -(CH2)n-O- donde n es 0 o 1, -O-(CH2)n- donde n es 0 o 1, -N(H)-, -N(H)CH2- o -C H 2N(H)-;
Y es -H o arilo de 5-6 miembros, cicloalquilo de 5-6 miembros, cicloalquenilo de 5-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, heterociclilo de 5-6 miembros, alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4, opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, halotio, haloalquiltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo o haloalquilsulfonilo;
Z es un arilo de 6 miembros o un heteroarilo de 6 miembros, sustituido con uno o más de halógeno, nitro, ciano, hidroxi, alquilo, halotio, haloalquiltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo o haloalquilsulfonilo;
X1 es un enlace, alquenileno C2-C4, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)-O-, -N(R1)S(O)-, -S(O)-N(R1)-, -N(R1)-C(S)-, -C(S)-N(R1)-, -N(R1)SO2-, -SO2N(R1)-, -N(R1)-C(O)-, -C(O)-N(R1)-, -(CH2)n- donde n es 1 a 3, -C(O)-(CH2)n - donde n es 1 a 3, -(CH2)n-C(O)- donde n es 1 a 3, -O-(CH2)n-C(O)- donde n es 1 a 3, o -C(O)-(CH2)n-O- donde n es 1 a 3; y cada R1 es independientemente H, o alquilo C1-C3.
También se describe en el presente documento un compuesto antihelmíntico de fórmula (IA) en la que el compuesto tiene la estructura:
Figure imgf000019_0001
Y es -H o arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilo, haloalquilo o alcoxialquilo, opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, nitro, ciano, hidroxi, hidroxialquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, alquilo, haloalquilo , alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, halotio, haloalquiltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi, ariltio, arilalquiltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, arilalquilsulfinilo, arilalquilsulfonilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalcoxi, heteroariltio, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo, heteroarilalquiltio, heteroarilalquilsulfinilo o heteroarilalquilsulfonilo;
Z es arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilo, haloalquilo o alcoxialquilo, opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, nitro, ciano, hidroxi, hidroxialquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, halotio, haloalquiltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi, ariltio, arilalquiltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, arilalquilsulfinilo, arilalquilsulfonilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalcoxi, heteroariltio, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo, heteroarilalquiltio, heteroarilalquilsulfinilo o heteroarilalquilsulfonilo;
X1 es un enlace, alquenileno C2-C4, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)-O-, -NR1-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R1)S(O)-, -S(O)-N(R1)-, -N(R1)-C(S)-, -C(S)-N(R1)-, -N(R1)SO2-, -SO2N(R1)-, -N(R1)-C(O)-, -C(O)-N(R1)-, -(CH2)n- donde n es 1 a 3, -C(O)-(CH2)n- donde n es 1 a 3, -(CH2)n-C(O)- donde n es 1 a 3, -O-(CH2)n-C(O)- donde n es 1 a 3, -C(O)-(CH2)n-O-donde n es 1 a 3, -O-CH2-, -CH2-O-, -N(R1)(CH2)n- donde n es 1 a 3, -(CH2)n-N(R1)- donde n es 1 a 3, - S-CH2-, -CH2-S-, -S(O)-CH2-, -CH2-S(O)-, -S(O)2-CH2-, o -CH2-S(O)2-;
el anillo A es un grupo dirradical seleccionado del grupo que consiste en un carbociclileno monocíclico de 3 a 8 miembros, un grupo heterociclileno de 3 a 8 miembros, un grupo cicloalquileno espirocíclico de 3 a 8 miembros, un grupo heterociclileno espirocíclico de 3 a 8 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxi, hidroxialquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo y oxo (=O);
Q9, Q10, Q11, Q12 y Q13 son cada uno independientemente -CH, -CH2 , -CHR9, -C(R9)R9 o un heteroátomo seleccionado entre N, -NH, -NR9', S o O;
las líneas de puntos en el anillo representan enlaces simples o dobles;
cada R9 es cada uno independientemente halógeno, ciano, hidroxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo, haloalquilo, carbociclilo, heterociclilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo o haloalquinilo;
cada R9' es cada uno independientemente alquilo o alquilarilo;
p es 0, 1 o 2;
X6 es un enlace, -(CH2)n- donde n es 1 a 3, -O-, -C(O)-, -C(S)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R1)(CH2)n- donde n es 0 a 2, -(CH2)n-N(R1)- donde n es 0 a 2, -C(O)-N(R1)-, -C(S)-N(R1)-, -N(R1)-C(O)-, o -N(R1)-C(S)-;
el anillo B es un grupo dirradical seleccionado del grupo que consiste en un grupo cicloalquileno monocíclico, un grupo heterociclileno monocíclico, un grupo cicloalquileno espirocíclico de 3-8 miembros, un grupo heterociclileno espirocíclico de 3-8 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno , alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxi, hidroxialquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo y oxo (=O);
X8 es un enlace, -(CH2)n - donde n es 1 a 3, -(CH2)n-O- donde n es 0 o 1, -O-(CH2)n - donde n es 0 o 1, -C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R1)S(O)-, -S(O)-N(R1)-, -N(R1)SO2-, -SO2NH-, -N(R1)(CH2)n- donde n es de 0 a 2, o -(CH2)n-N(R1)-donde n es de 0 a 2; y
cada R1 es independientemente H, alquilo o arilalquilo.
También se describe en el presente documento un compuesto antihelmíntico de fórmula (IA) en la que:
Y es -H o arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilo, haloalquilo o alcoxialquilo, opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, nitro, ciano, hidroxi, hidroxialquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, alquilo, haloalquilo , alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, halotio, haloalquiltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi, ariltio, arilalquiltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, arilalquilsulfinilo, arilalquilsulfonilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalcoxi, heteroariltio, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo, heteroarilalquiltio, heteroarilalquilsulfinilo o heteroarilalquilsulfonilo;
Z es arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilo, haloalquilo o alcoxialquilo, opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, nitro, ciano, hidroxi, hidroxialquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, halotio, haloalquiltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi, ariltio, arilalquiltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, arilalquilsulfinilo, arilalquilsulfonilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalcoxi, heteroariltio, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo, heteroarilalquiltio, heteroarilalquilsulfinilo o heteroarilalquilsulfonilo;
X1 es un enlace, alquenileno C2-C4, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)-O-, -NR1-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R1)S(O)-, -S(O)-N(R1)-, -N(R1)-C(S)-, -C(S)-N(R1)-, -N(R1)SO2-, -SO2N(R1)-, -N(R1)-C(O)-, -C(O)-N(R1)-, -(CH2)n- donde n es 1 a 3, -C(O)-(CH2)n- donde n es 1 a 3, -(CH2)n-C(O)- donde n es 1 a 3, -O-(CH2)n-C(O)- donde n es 1 a 3, -C(O)-(CH2)n-O-donde n es 1 a 3, -O-CH2-, -CH2-O-, -N(R1)(CH2)n- donde n es 1 a 3, -(CH2)n-N(R1)- donde n es 1 a 3, - S-CH2-, -CH2-S-, -S(O)-CH2-, -CH2-S(O)-, -S(O)2-CH2-, o -CH2-S(O)2-;
el anillo A es un grupo dirradical seleccionado del grupo que consiste en un carbociclileno monocíclico de 3 a 8 miembros y un grupo heterociclileno de 3 a 8 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxi, hidroxialquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo y oxo (=O);
Q9, Q10, Q11, Q12 y Q13 son cada uno independientemente -CH, -CH2 , -CHR9, -C(R9)R9 o un heteroátomo seleccionado entre N, -NH, -NR9', S o O;
las líneas de puntos en el anillo representan enlaces simples o dobles;
cada R9 es cada uno independientemente halógeno, ciano, hidroxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo, haloalquilo, carbociclilo, heterociclilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo o haloalquinilo;
cada R9' es cada uno independientemente alquilo o alquilarilo;
p es 0, 1 o 2;
X6 es -O-, -NfR1)-, -N(R1)CH2- o -C H 2NJR1)-;
el anillo B es cicloalquileno o heterociclileno, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, haloalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino o aminoalquilo;
X8 es un enlace, -(CH2)n - donde n es 1 a 3, -(CH2)n-O- donde n es 0 o 1, -O-(CH2)n - donde n es 0 o 1, N(H)-, N(H)CH2- o -C H 2N(H)-; y
cada R1 es independientemente H, alquilo o arilalquilo.
También se describe en el presente documento un compuesto antihelmíntico de fórmula (IA), en la que:
Z es arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, nitro, ciano, hidroxi, hidroxialquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, halotio, haloalquiltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo o haloalquilsulfonilo;
el anillo A es un grupo dirradical seleccionado del grupo que consiste en un carbociclileno monocíclico de 3 a 8 miembros y un grupo heterociclileno de 3 a 8 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxi, hidroxialquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo y oxo (=O);
Q9, Q10, Q11, Q12 y Q13 son cada uno independientemente -CH, -CH2 , -CHR9, -C(R9)R9 o un heteroátomo seleccionado entre N, -NH, -NR9', S o O;
las líneas de puntos en el anillo representan enlaces simples o dobles;
cada R9 es cada uno independientemente halógeno, ciano, hidroxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo, haloalquilo, carbociclilo, heterociclilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo o haloalquinilo;
cada R9' es cada uno independientemente alquilo o alquilarilo;
p es 0, 1 o 2;
X6 es -O-, -N(R1)-, -N(R1)CH2- o -CH2N(R1)-;
el anillo B es cicloalquileno o heterociclileno, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, haloalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino o aminoalquilo; y
X8 es un enlace, -(CH2)n donde n es 1 a 3, -(CH2)n-O- donde n es 0 o 1, -O-(CH2)n- donde n es 0 o 1, -N(H)-, -N(H)CH2- o -CH2N(H)-.
También se describe en el presente documento un compuesto antihelmíntico de fórmula (IA) en la que:
el anillo A es un grupo dirradical seleccionado del grupo que consiste en un grupo heterociclileno de 3 a 8 miembros y un grupo heterociclileno espirocíclico de 3 a 8 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxi , hidroxialquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo y oxo (=O);
Q9, Q10, Q11, Q12 y Q13 son cada uno independientemente -CH, -CH2 , -CHR9, -C(R9)R9 o un heteroátomo seleccionado entre N, -NH, -NR9', S o O;
las líneas de puntos en el anillo representan enlaces simples o dobles;
cada R9 es cada uno independientemente halógeno, ciano, hidroxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo, haloalquilo, carbociclilo, heterociclilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo o haloalquinilo;
cada R9' es cada uno independientemente alquilo o alquilarilo;
p es 0, 1 o 2;
Y es -H o arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilo o haloalquilo, opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, halotio, haloalquiltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo o haloalquilsulfonilo; y
X1 es un enlace, alquenileno C2-C4, -O-, -C(O)-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -N(R1)S(O)-, -S(O)-N(R1)-, -N(R1)-C(S)-, -C(S)-N(R1)-, -N(R1)SO2-, -SO2N(R1)-, -N(R1)-C(O)-, -C(O)-N(R1)-, -(CH2)n - donde n es 1 a 3, -C(O)-(CH2)n - donde n es 1 a 3, -(CH2)n-C(O)- donde n es 1 a 3, -O-(CH2)n-C(O)- donde n es 1 a 3, o -C(O)-(CH2)n-O- donde n es 1 a 3.
También se describe en el presente documento un compuesto antihelmíntico de fórmula (IA) en la que:
Z es arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, nitro, ciano, hidroxi, hidroxialquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, halotio, haloalquiltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo o haloalquilsulfonilo;
el anillo A es un grupo dirradical seleccionado del grupo que consiste en un carbociclileno monocíclico de 3 a 8 miembros y un grupo heterociclileno de 3 a 8 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxi, hidroxialquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo y oxo (=O);
Q9, Q10, Q11, Q12 y Q13 son cada uno independientemente -CH, -CH2 , -CHR9, -C(R9)R9 o un heteroátomo seleccionado entre N, -NH, -NR9', S o O;
las líneas de puntos en el anillo representan enlaces simples o dobles;
cada R9 es cada uno independientemente halógeno, ciano, hidroxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo, haloalquilo, carbociclilo, heterociclilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo o haloalquinilo;
cada R9' es cada uno independientemente alquilo o alquilarilo;
p es 0, 1 o 2;
X6 es -O-, -N(R1)-, -N(R1)CH2 -, o -CH2N(R1)-;
el anillo B es cicloalquileno o heterociclileno, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, haloalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino o aminoalquilo; y
X8 es un enlace, -(CH2)n- donde n es 1 a 3, -(CH2)n-O- donde n es 0 o 1, -O-(CH2)n- donde n es 0 o 1, -N(H)-, -N(H)CH2- o -C H 2N(H)-.
También se describe en el presente documento un compuesto antihelmíntico de fórmula (IA) en la que:
el anillo A es un grupo dirradical seleccionado del grupo que consiste en un grupo heterociclileno de 6 miembros y un grupo heterociclileno espirocíclico de 8 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxi, hidroxialquilo, amino , alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo y oxo (=O);
Q9, Q10, Q11, Q12 y Q13 son cada uno independientemente -CH, -CH2 , -CHR9, -C(R9)R9 o un heteroátomo seleccionado entre N, -NH, -NR9', S o O;
las líneas de puntos en el anillo representan enlaces simples o dobles;
cada R9 es cada uno independientemente halógeno, ciano, hidroxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo, haloalquilo, carbociclilo, heterociclilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo o haloalquinilo;
cada R9' es cada uno independientemente alquilo o alquilarilo;
p es 0, 1 o 2;
Y es -H o arilo de 5-6 miembros, cicloalquilo de 5-6 miembros, cicloalquenilo de 5-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, heterociclilo de 5-6 miembros, alquilo C1-4 o haloalquilo C1-4, opcionalmente sustituido por uno o más de halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, halotio, haloalquiltio, alquiisulfinilo, haloalquiisulfinilo, alquiisulfonilo o haloalquilsulfonilo; y
X i es un enlace, alquenileno C2-C4, -O-, -C(O)-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -N(R1)S(O)-, -S(O)-N(R1)-, -N(R1)-C(S)-, -C(S)-N(R1)-, -N(R1)SO2-, -SO2N(R1)-, -N(R1)-C(O)-, -C(O)-N(R1)-, -(CH2)n - donde n es 1 a 3, -C(O)-(CH2)n - donde n es 1 a 3, -(CH2)n-C(O)- donde n es 1 a 3, -O-(CH2)n-C(O)- donde n es 1 a 3, o -C(O)-(CH2)n-O- donde n es 1 a 3.
También se describe en el presente documento un compuesto antihelmíntico de fórmula (IA) en la que:
Z es un arilo de 6 miembros o un heteroarilo de 6 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, nitro, ciano, hidroxi, hidroxialquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, halotio, haloalquiltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo o haloalquilsulfonilo;
el anillo A es un grupo dirradical seleccionado del grupo que consiste en un carbociclileno monocíclico de 3 a 8 miembros y un grupo heterociclileno de 3 a 8 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxi, hidroxialquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo y oxo (=O);
Q9, Q10, Q11, Q12 y Q13 son cada uno independientemente -CH, -CH2 , -CHR9, -C(R9)R9 o un heteroátomo seleccionado entre N, -NH, -NR9', S o O;
las líneas de puntos en el anillo representan enlaces simples o dobles;
cada R9 es cada uno independientemente halógeno, ciano, hidroxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo, haloalquilo, carbociclilo, heterociclilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo o haloalquinilo;
cada R9' es cada uno independientemente alquilo o alquilarilo;
p es 0, 1 o 2;
X6 es -O-, -N(R1)-, -N(R1)CH2-, o -CH2N(R1)-;
el anillo B es cicloalquileno monocíclico de 4-6 miembros, heterociclileno monocíclico de 4-6 miembros, cicloalquileno espirocíclico de 7-9 miembros, heterociclileno espirocíclico de 7-9 miembros que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, haloalcoxi, amino , grupo alquilamino, dialquilamino o aminoalquilo; y
X8 es un enlace, -(CH2)n- donde n es 1 a 3, -(CH2)n-O- donde n es 0 o 1, -O-(CH2)n- donde n es 0 o 1, -N(H)-, -N(H)CH2-o -CH2N(H)-.
También se describe en el presente documento un compuesto antihelmíntico de fórmula (IA) en la que:
el anillo A es un grupo dirradical seleccionado del grupo que consiste en un grupo heterociclileno de 6 miembros y un grupo heterociclileno espirocíclico de 8 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxi, hidroxialquilo, amino , alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo y oxo (=O);
Q9, Q10, Q11, Q12 y Q13 son cada uno independientemente -CH o N;
las líneas de puntos en el anillo representan dobles enlaces;
X6 es -O-, -N(R1)-, -N(R1)CH2- o -CH2N(R1)-;
el anillo B es cicloalquileno monocíclico de 4-6 miembros, heterociclileno monocíclico de 4-6 miembros, cicloalquileno espirocíclico de 7-9 miembros, heterociclileno espirocíclico de 7-9 miembros que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupo halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, haloalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino o aminoalquilo;
X8 es un enlace, -(CH2)n - donde n es 1 a 3, -(CH2)n-O- donde n es 0 o 1, -O-(CH2)n- donde n es 0 o 1, -N(H)-, -N(H)CH2 o -CH2N(H)-;
Y es -H o arilo de 5-6 miembros, cicloalquilo de 5-6 miembros, cicloalquenilo de 5-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, heterociclilo de 5-6 miembros, alquilo C1-4 o haloalquilo C1-4, opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, halotio, haloalquiltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo o haloalquilsulfonilo;
Z es un arilo de 6 miembros o un heteroarilo de 6 miembros, sustituido con uno o más de halógeno, nitro, ciano, hidroxi, alquilo, halotio, haloalquiltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo o haloalquilsulfonilo;
X1 es un enlace, alquenileno C2-C4, -O-, -C(O)-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -N(R1)S(O)-, -S(O)-N(R1)-, -N(R1)-C(S)-, -C(S)-N(R1)-, -N(R1)SO2-, -SO2N(R1)-, -N(R1)-C(O)-, -C(O)-N(R1)-, -(CH2)n - donde n es 1 a 3, -C(O)-(CH2)n - donde n es 1 a 3, -(CH2)n-C(O)- donde n es 1 a 3, -O-(CH2)n-C(O)- donde n es 1 a 3, o -C(O)-(CH2)n-O- donde n es 1 a 3; y cada R1 es independientemente H, o alquilo C1-C3.
También se describe en el presente documento un compuesto antihelmíntico de fórmula (IA) en la que
Figure imgf000023_0001
está opcionalmente sustituido y seleccionado del grupo que consiste en
Figure imgf000023_0002
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0001
en los que los sustituyentes opcionales se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo, haloalquilo, carbociclilo, heterociclilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo y haloalquinilo; y
R10' es alquilo o hidrógeno.
También se describe en el presente documento un compuesto antihelmíntico de fórmula (IA) en la que
Figure imgf000027_0002
se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000030_0001
en los que el anillo B puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, ciano, hidroxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo, haloalquilo, carbociclilo , heterociclilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo y haloalquinilo.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto antihelmíntico de fórmula (IA), tal como se muestra en la siguiente tabla:
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000034_0002
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000043_0001
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Figure imgf000054_0001
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Figure imgf000058_0001
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Figure imgf000064_0001
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000066_0001
(continuación)
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000073_0001
También se describe en el presente documento un compuesto antihelmíntico de fórmula (IA), (IA-1), (IA-2) o (IA-3), siempre que cuando el anillo C sea pirimidinilo, entonces
el anillo B no es cicloalquileno monocíclico C3-C6, o heterociclileno monocíclico C4-C6.
.
Otra realización preferida de la presente invención es un compuesto antihelmíntico de fórmula (IA), (IA-1), (IA-2) o (IA-3), siempre que cuando el anillo C sea pirimidinilo, entonces
el anillo B no es ciclohexileno, ciclobutileno, ciclopropileno, piperidin-diilo, pirrolidin-diilo, piperazin-diilo, azetidin-diilo o morfolin-diilo.
También se describe en el presente documento un compuesto antihelmíntico de fórmula (IA), (IA-1), (IA-2) o (IA-3), siempre que cuando el anillo C sea pirimidinilo, entonces
el anillo B no es 1,4-ciclohexileno, 1,3-ciclobutileno, 1,1-ciclopropileno, piperidin-1,4-dMlo, pirrolidin-1,3-dMlo, piperazin-1.4- diilo, azetidin-1,3-diilo o morfolin-2,4-diilo.
También se describe en el presente documento un compuesto antihelmíntico de fórmula (IA), (IA-1), (IA-2) o (IA-3), siempre que cuando el Anillo C sea pirimidinilo; y
el anillo B sea 1,4-ciclohexileno, 1,3-ciclobutileno, 1,1-ciclopropileno, piperidin-1,4-diilo pirrolidin-1,3-diilo piperazin-1.4- diilo, azetidin-1,3-diilo, o morfolin-2,4-diilo, entonces
X8 no es un enlace, -N(R1)(CH2)n- donde n es 0 a 2, -(CH2)n donde n es 1 a 3 , -C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -O-, o (CH2)n-N(R1)- donde n es 0 a 2.
También se describe en el presente documento un compuesto antihelmíntico de fórmula (IA), (IA-1), (IA-2) o (IA-3), siempre que cuando el Anillo C sea pirimidinilo; y
el anillo B sea 1,4-ciclohexileno, 1,3-ciclobutileno, 1,1-ciclopropileno, piperidin-1,4-diilo pirrolidin-1,3-diilo piperazin-1.4- diilo, azetidin-1,3-diilo o morfolin-2,4-diilo; entonces
X8 no es un enlace, -N(R1)(CH2)n- donde n es 0 a 2, -(CH2)n donde n es 1 a 3, -C(O)-, -S(O)2-, -O-, o -(CH2)n-N(R1)-donde n es 0 a 2.
También se describe en el presente documento un compuesto antihelmíntico de fórmula (IA), (IA-1), (IA-2) o (IA-3), siempre que cuando el Anillo C sea pirimidinilo;
X6 sea un enlace, -O-, -N(R1)(CH2)n- donde n es 0 a 2; y
el Anillo B sea 1,4-ciclohexileno, 1,3-ciclobutileno, 1,1-ciclopropileno, piperidin-1,4-diilo, pirrolidin-1,3-diilo, piperazin-1.4- diilo, azetidin-1,3-diilo, morfolin-2,4-diilo, entonces
X8 no es un enlace, -N(R1)(CH2)n- donde n es 0 a 2, -(CH2)n donde n es 1 a 3, -C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -O-, -(CH2)n-N(R1)- donde n es 0 a 2.
También se describe en el presente documento un compuesto antihelmíntico de fórmula (IA), (IA-1), (IA-2) o (IA-3), siempre que cuando el anillo C sea pirimidinilo,
X6 sea un enlace, -O-, -N(R1)(CH2)n- donde n es 0 a 2; y
el Anillo B sea 1,4-ciclohexileno, 1,3-ciclobutileno, 1,1-ciclopropileno, piperidin-1,4-diilo, pirrolidin-1,3-diilo, piperazin-1.4- diilo, azetidin-1,3-diilo, morfolin-2,4-diilo, entonces
X8 no es un enlace, -N(R1)(CH2)n- donde n es 0 a 2, -(CH2)n donde n es 1 a 3 , -C(O)-, -S(O)2-, -O-, -(CH2)n-N(R1)-donde n es 0 a 2.
También se describe en el presente documento un compuesto antihelmíntico de fórmula (IA), (IA-1), (IA-2) o (IA-3), siempre que cuando el Anillo C sea pirimidinilo;
Z sea fenilo sustituido, entonces
el anillo B no es cicloalquileno monocíclico C3-C6 ni heterociclileno monocíclico C4-C6.
También se describe en el presente documento un compuesto antihelmíntico de fórmula (IA), (IA-1), (IA-2) o (IA-3), siempre que cuando el anillo C sea pirimidinilo; y
Z sea fenilo sustituido, entonces
el anillo B no es ciclohexileno, ciclobutileno, ciclopropileno, piperidin-diilo, pirrolidin-diilo, piperazin-diilo, azetidin-diilo, morfolin-diilo.
También se describe en el presente documento un compuesto antihelmíntico de fórmula (IA), (IA-1), (IA-2) o (IA-3), siempre que cuando el anillo C sea pirimidinilo; y
Z sea fenilo sustituido, entonces
el anillo B no es 1,4-ciclohexileno, 1,3-ciclobutileno, 1,1-ciclopropileno, piperidin-1,4-diilo, pirrolidin-1,3-diilo, piperazin-1.4- diilo, azetidin-1,3-diilo, morfolin-2,4-diilo.
También se describe en el presente documento un compuesto antihelmíntico de fórmula (IA), (IA-1), (IA-2) o (IA-3), siempre que cuando el Anillo C sea pirimidinilo;
Z sea fenilo sustituido; y
el Anillo B sea 1,4-ciclohexileno, 1,3-ciclobutileno, 1,1-ciclopropileno, piperidin-1,4-diilo, pirrolidin-1,3-diilo, piperazin-1.4- diilo, azetidin-1,3-diilo, morfolin-2,4-diilo, entonces
X8 no es un enlace, -N(R1)(CH2)n- donde n es 0 a 2, -(CH2)n donde n es 1 a 3 , -C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -O-, -(CH2)n-N(R1)- donde n es 0 a 2.
También se describe en el presente documento un compuesto antihelmíntico de fórmula (IA), (IA-1), (IA-2) o (IA-3), siempre que cuando el anillo C sea pirimidinilo;
Z sea fenilo sustituido; y
el Anillo B sea 1,4-ciclohexileno, 1,3-ciclobutileno, 1,1-ciclopropileno, piperidin-1,4-diilo, pirrolidin-1,3-diilo, piperazin-1.4- diilo, azetidin-1,3-diilo, morfolin-2,4-diilo, entonces
X8 no es un enlace, -N(R1)(CH2)n- donde n es 0 a 2, -(CH2)n donde n es 1 a 3 , -C(O)-, -S(O)2-, -O-, -(CH2)n-N(R1)-donde n es 0 a 2.
También se describe en el presente documento un compuesto antihelmíntico de fórmula (IA), (IA-1), (IA-2) o (IA-3), siempre que cuando el anillo C sea pirimidinilo;
Z sea fenilo sustituido;
X6 sea un enlace, -O-, -N(R1)(CH2)n- donde n es 0 a 2; y
el Anillo B sea 1,4-ciclohexileno, 1,3-ciclobutileno, 1,1-ciclopropileno, piperidin-1,4-diilo, pirrolidin-1,3-diilo, piperazin-1.4- diilo, azetidin-1,3-diilo, morfolin-2,4-diilo, entonces
X8 no es un enlace, -N(R1)(CH2)n - donde n es 0 a 2, -(CH2)n donde n es 1 a 3 , -C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -O-, -(CH2)n-N(R1)- donde n es 0 a 2 .
También se describe en el presente documento un compuesto antihelmíntico de fórmula (IA), (IA-1), (IA-2) o (IA-3), siempre que cuando el anillo C sea pirimidinilo;
Z sea fenilo sustituido;
X6 sea un enlace, -O-, -N(R1)(CH2)n- donde n es 0 a 2, y
el Anillo B sea 1,4-ciclohexileno, 1,3-ciclobutileno, 1,1-ciclopropileno, piperidin-1,4-diilo pirrolidin-1,3-diilo piperazin-1.4- diilo azetidin-1,3-diilo morfolin-2,4-diilo, entonces
X8 no es un enlace, -N(R1)(CH2)n- donde n es 0 a 2, -(CH2)n donde n es 1 a 3, -C(O)-, -S(O)2-, -O-, -(C^)n-N(R1)-donde n es 0 a 2.
También se describe en el presente documento un compuesto antihelmíntico de fórmula (IA), (IA-1), (IA-2) o (IA-3), siempre que cuando el Anillo C sea pirimidinilo; y
Z sea fenilo sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, nitro, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalquiltio, alquilsulfinilo y haloalquilsulfinilo, entonces el anillo B no es cicloalquileno monocíclico C3-C6, o heterociclileno monocíclico C4-C6.
También se describe en el presente documento un compuesto antihelmíntico de fórmula (IA), (IA-1), (IA-2) o (IA-3), siempre que cuando el Anillo C sea pirimidinilo; y
Z sea fenilo sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, nitro, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalquiltio, alquilsulfinilo y haloalquilsulfinilo, entonces el anillo B no es ciclohexileno, ciclobutileno, ciclopropileno, piperidin-diilo, pirrolidin-diilo, piperazin-diilo, azetidin-diilo, morfolin-diilo.
También se describe en el presente documento un compuesto antihelmíntico de fórmula (IA), (IA-1), (IA-2) o (IA-3), siempre que cuando el Anillo C sea pirimidinilo; y
Z sea fenilo sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, nitro, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalquiltio, alquilsulfinilo y haloalquilsulfinilo, entonces el anillo B no es 1,4-ciclohexileno, 1 ,3-ciclobutileno, 1,1-ciclopropileno, piperidin-1,4-diilo, pirrolidin-1,3-diilo, piperazin-1.4- diilo, azetidin-1,3-diilo, morfolin-2,4-diilo .
También se describe en el presente documento un compuesto antihelmíntico de Fórmula (IA), (IA-1), (IA-2) o (IA-3), siempre que cuando el Anillo C sea pirimidinilo;
Z sea fenilo sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, nitro, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalquiltio, alquilsulfinilo y haloalquilsulfinilo; y
el Anillo B sea 1,4-ciclohexileno, 1,3-ciclobutileno, 1,1-ciclopropileno, piperidin-1,4-diilo, pirrolidin-1,3-diilo, piperazin-1.4- diilo, azetidin-1,3-diilo, morfolin-2,4-diilo, entonces
X8 no es un enlace, -N(R1)(CH2)n- donde n es 0 a 2, -(CH2)n donde n es 1 a 3, -C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -O-, -(CH2)n-N(R1)- donde n es 0 a 2.
También se describe en el presente documento un compuesto antihelmíntico de fórmula (IA), (IA-1), (IA-2) o (IA-3), siempre que cuando el Anillo C sea pirimidinilo;
Z sea fenilo sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, nitro, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalquiltio, alquilsulfinilo y haloalquilsulfinilo; y
el Anillo B sea 1,4-ciclohexileno, 1,3-ciclobutileno, 1,1-ciclopropileno, piperidin-1,4-diilo, pirrolidin-1,3-diilo, piperazin-1.4- diilo, azetidin-1,3-diilo, morfolin-2,4-diilo, entonces
X8 no es un enlace, -N(R1)(CH2)n - donde n es 0 a 2, -(CH2)n donde n es 1 a 3 , -C(O)-, -S(O)2-, -O-, -(CH2)n-N(R1)-donde n es 0 a 2.
También se describe en el presente documento un compuesto antihelmíntico de fórmula (IA), (IA-1), (IA-2) o (IA-3), siempre que cuando el anillo C sea pirimidinilo;
Z sea fenilo sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, nitro, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalquiltio, alquilsulfinilo y haloalquilsulfinilo;
X6 sea un enlace, -O-, -N(R1)(CH2)n - donde n es 0 a 2; y
el Anillo B sea 1,4-ciclohexileno, 1,3-ciclobutileno, 1,1-ciclopropileno, piperidin-1,4-diilo, pirrolidin-1,3-diilo, piperazin-1.4- diilo, azetidin-1,3-diilo, morfolin-2,4-diilo, entonces
X8 no es un enlace, -N(R1)(CH2)n- donde n es 0 a 2, -(CH2)n donde n es 1 a 3 , -C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -O-, -(CH2)n-N(R1)- donde n es 0 a 2.
También se describe en el presente documento un compuesto antihelmíntico de fórmula (IA), (IA-1), (IA-2) o (IA-3), siempre que cuando el anillo C sea pirimidinilo;
Z sea fenilo sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, nitro, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalquiltio, alquilsulfinilo y haloalquilsulfinilo;
X6 sea un enlace, -O-, -N(R1)(CH2)n - donde n es 0 a 2; y
el Anillo B sea 1,4-ciclohexileno, 1,3-ciclobutileno, 1,1-ciclopropileno, piperidin-1,4-diilo, pirrolidin-1,3-diilo, piperazin-1.4- diilo, azetidin-1,3-diilo, morfolin-2,4-diilo, entonces
X8 no es un enlace, -N(R1)(CH2)n- donde n es 0 a 2, -(CH2)n donde n es 1 a 3 , -C(O)-, -S(O)2, -O-, -(CH2)n-N(R1)-donde n es 0 a 2.
También se describe en el presente documento un compuesto antihelmíntico de fórmula (IA), (IA-1), (IA-2) o (IA-3), siempre que cuando el anillo C sea piridina-diilo;
el anillo A sea piperidin-2,4-diilo;
X1 sea un enlace;
Y sea fenilo sustituido;
X6 sea -O-;
el anillo B sea piperidin-1,4-diilo o ciclohexano-diilo; y
X8 sea -N(R1)(CH2)n - donde n es 0 a 2,
entonces Z no es fenilo sustituido.
También se describe en el presente documento un compuesto antihelmíntico de fórmula (IA), (IA-1), (IA-2) o (IA-3), siempre que cuando el Anillo C sea piridina-diilo;
el anillo A sea piperidin-2,4-diilo;
X1 sea un enlace;
Y sea fenilo sustituido;
X6 sea -O-;
el anillo B sea piperidin-1,4-diilo o ciclohexano-diilo; y
X8 sea -N(R1)(CH2)n - donde n es 0 a 2, entonces
Z no es fenilo sustituido con grupos haloalquilo y nitro.
También se describe en el presente documento un compuesto antihelmíntico de fórmula (IA), (IA-1), (IA-2) o (IA-3), siempre que cuando el Anillo C sea piridina-diilo;
el anillo A sea piperidin-2,4-diilo;
X1 sea un enlace;
Y sea fenilo sustituido con haloalquilo;
X6 sea -O-;
el anillo B sea piperidin-1,4-diilo o ciclohexileno; y
X8 sea -N(R1)(CH2)n - donde n es 0 a 2,
entonces Z no es fenilo sustituido.
También se describe en el presente documento un compuesto antihelmíntico de fórmula (IA), (IA-1), (IA-2) o (IA-3), siempre que cuando el Anillo C sea piridina-diilo;
el anillo A sea piperidin-2,4-diilo;
X1 sea un enlace;
Y sea fenilo sustituido con haloalquilo;
X6 sea -O-;
el anillo B sea piperidin-1,4-diilo o ciclohexileno; y
X8 sea -N(R1)(CH2)n - donde n es 0 a 2,
entonces Z no es fenilo sustituido con grupos haloalquilo y nitro.
También se describe en el presente documento un compuesto antihelmíntico de fórmula (IA), (IA-1), (IA-2) o (IA-3), siempre que cuando el anillo C sea piridina-diilo;
el anillo A sea piperidin-2,4-diilo;
X1 sea un enlace;
Y sea fenilo o piridilo sustituido;
X6 sea -O-;
el anillo B sea piperidin-1,4-diilo o ciclohexano-diilo; y
X8 sea -N(R1)(CH2)n - donde n es 0 a 2,
entonces Z no es fenilo sustituido.
También se describe en el presente documento un compuesto antihelmíntico de fórmula (IA), (IA-1), (IA-2) o (IA-3), siempre que cuando el Anillo C sea piridina-diilo;
el anillo A sea piperidin-2,4-diilo;
X1 sea un enlace;
Y sea fenilo o piridilo sustituido;
X6 sea -O-;
el anillo B sea piperidin-1,4-diilo o ciclohexano-diilo; y
X8 sea -N(R1)(CH2)n - donde n es 0 a 2,
entonces Z no es fenilo sustituido con grupos haloalquilo y nitro.
También se describe en el presente documento un compuesto antihelmíntico de fórmula (IA), (IA-1), (IA-2) o (IA-3), siempre que cuando el Anillo C sea piridina-diilo;
el anillo A sea piperidin-2,4-diilo;
X1 sea un enlace;
Y sea fenilo sustituido con haloalquilo o piridilo sustituido con haloalquilo;
X6 sea -O-;
el anillo B sea piperidin-l ,4-diilo o ciclohexileno; y
X8 sea -N(R1)(CH2)n - donde n es 0 a 2,
entonces Z no es fenilo sustituido.
También se describe en el presente documento un compuesto antihelmíntico de fórmula (IA), (IA-1), (IA-2) o (IA-3), siempre que cuando el anillo C sea piridina-diilo;
el anillo A sea piperidin-2,4-diilo;
X1 sea un enlace;
Y sea fenilo sustituido con haloalquilo o piridilo sustituido con haloalquilo;
X6 sea -O-;
el anillo B sea piperidin-1,4-diilo o ciclohexileno; y
X8 sea -N(R1)(CH2)n - donde n es 0 a 2,
entonces Z no es fenilo sustituido con grupos haloalquilo y nitro.
También se describe en el presente documento un compuesto antihelmíntico de fórmula (IA), (IA-1), (IA-2) o (IA-3), siempre que cuando el anillo C sea piridina-diilo, entonces
el anillo B no es cicloalquileno monocíclico C3-C6, o heterociclileno monocíclico C4-C6.
También se describe en el presente documento un compuesto antihelmíntico de fórmula (IA), (IA-1), (IA-2) o (IA-3), siempre que cuando el anillo C sea piridina-diilo, entonces
el anillo B no es ciclohexileno, ciclobutileno, ciclopropileno, piperidin-diilo pirrolidin-diilo piperazin-diilo azetidin-diilo morfolin-diilo.
También se describe en el presente documento un compuesto antihelmíntico de fórmula (IA), (IA-1), (IA-2) o (IA-3), siempre que cuando el anillo C sea piridina-diilo, entonces
el anillo B no es 1,4-ciclohexileno, 1,3-ciclobutileno, 1,1-ciclopropileno, piperidin-1,4-diilo, pirrolidin-1,3-diilo, piperazin-1.4- diilo, azetidin-1,3-diilo, morfolina-2,4-diilo.
También se describe en el presente documento un compuesto antihelmíntico de fórmula (IA), (IA-1), (IA-2) o (IA-3), siempre que cuando el Anillo C sea piridina-diilo; y
el anillo B sea 1,4-ciclohexileno, 1,3-ciclobutileno, 1,1-ciclopropileno, piperidin-1,4-diilo pirrolidin-1,3-diilo piperazin-1.4- diilo azetidin-1,3-diilo, morfolina-2,4-diilo, entonces
X8 no es un enlace, -N(R1)(CH2)n- donde n es 0 a 2, -(CH2)n donde n es 1 a 3, -C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -O-, -(CH2)n-N(R1)- donde n es 0 a 2.
También se describe en el presente documento un compuesto antihelmíntico de fórmula (IA), (IA-1), (IA-2) o (IA-3), siempre que cuando el Anillo C sea piridina-diilo; y
el anillo B sea 1,4-ciclohexileno, 1,3-ciclobutileno, 1,1-ciclopropileno, piperidin-1,4-diilo pirrolidin-1,3-diilo piperazin-1.4- diilo, azetidin-1,3-diilo, morfolina-2,4-diilo, entonces
X8 no sea un enlace, -N(R1)(CH2)n- donde n es 0 a 2, -(CH2)n donde n es 1 a 3, -C(O)-, -S(O)2-, -O-, -(CH2)n-N(R1)-donde n es 0 a 2.
También se describe en el presente documento un compuesto antihelmíntico de fórmula (IA), (IA-1), (IA-2) o (IA-3), siempre que cuando el Anillo C sea piridina-diilo;
X6 sea un enlace, -O-, -N(R1)(CH2)n - donde n es 0 a 2; y
el Anillo B sea 1,4-ciclohexileno, 1,3-ciclobutileno, 1,1-ciclopropileno, piperidin-1,4-diilo, pirrolidin-1,3-diilo, piperazin-1.4- diilo, azetidin-1,3-diilo, morfolin-2,4-diilo, entonces
X8 no es un enlace, -N(R1)(CH2)n- donde n es 0 a 2, -(CH2)n donde n es 1 a 3, -C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -O-, -(CH2)n-N(R1)- donde n es 0 a 2 .
También se describe en el presente documento un compuesto antihelmíntico de fórmula (IA), (IA-1), (IA-2) o (IA-3), siempre que cuando el Anillo C sea piridina-diilo;
X6 sea un enlace, -O-, -N(R1)(CH2)n - donde n es 0 a 2; y
el Anillo B sea 1,4-ciclohexileno, 1,3-ciclobutileno, 1,1-ciclopropileno, piperidin-1,4-diilo, pirrolidin-1,3-diilo, piperazin-1.4- diilo, azetidin-1,3-diilo, morfolin-2,4-diilo, entonces
X8 no es un enlace, -N(R1)(CH2)n- donde n es 0 a 2, -(CH2)n donde n es 1 a 3 , -C(O)-,-S(O)2-, -O-, -(CH2)n-N(R1)-donde n es 0 a 2.
También se describe en el presente documento un compuesto antihelmíntico de fórmula (IA), (IA-1), (IA-2) o (IA-3), siempre que cuando el Anillo C sea piridina-diilo; y
Z sea fenilo sustituido, entonces
el anillo B no es cicloalquileno monocíclico C3-C6 ni heterociclileno monocíclico C4-C6.
También se describe en el presente documento un compuesto antihelmíntico de Fórmula (IA), (IA-1), (IA-2) o (IA-3), siempre que cuando el Anillo C sea piridina-diilo; y
Z sea fenilo sustituido, entonces
el anillo B no es ciclohexileno, ciclobutileno, ciclopropileno, piperidin-diilo pirrolidin-diilo piperazin-diilo azetidin-diilo morfolin-diilo.
También se describe en el presente documento un compuesto antihelmíntico de fórmula (IA), (IA-1), (IA-2) o (IA-3), siempre que cuando el Anillo C sea piridina-diilo; y
Z sea fenilo sustituido, entonces
el anillo B no es 1,4-ciclohexileno, 1,3-ciclobutileno, 1,1-ciclopropileno, piperidin-1,4-diilo, pirrolidin-1,3-diilo, piperazin-1.4- diilo, azetidin-1,3-diilo, morfolina-2,4-diilo,
También se describe en el presente documento un compuesto antihelmíntico de fórmula (IA), (IA-1), (IA-2) o (IA-3), siempre que cuando el anillo C sea pirimidinilo;
Z sea fenilo sustituido; y
el Anillo B sea 1,4-ciclohexileno, 1,3-ciclobutileno, 1,1-ciclopropileno, piperidin-1,4-diilo, pirrolidin-1,3-diilo, piperazin-1.4- diilo, azetidin-1,3-diilo, morfolin-2,4-diilo, entonces
X8 no es un enlace, -N(R1)(CH2)n- donde n es 0 a 2, -(CH2)n donde n es 1 a 3 , -C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -O-, -(CH2)n-N(R1)- donde n es 0 a 2 .
También se describe en el presente documento un compuesto antihelmíntico de fórmula (IA), (IA-1), (IA-2) o (IA-3), siempre que cuando el anillo C sea piridina-diilo;
Z sea fenilo sustituido; y
el Anillo B sea 1,4-ciclohexileno, 1,3-ciclobutileno, 1,1-ciclopropileno, piperidin-1,4-diilo, pirrolidin-1,3-diilo, piperazin-1.4- diilo, azetidin-1,3-diilo, morfolin-2,4-diilo, entonces
X8 no es un enlace, -N(R1)(CH2)n- donde n es 0 a 2, -(CH2)n donde n es 1 a 3 , -C(O)-, -S(O)2-, -O-, -(CH2)n -N(R1)-donde n es 0 a 2.
También se describe en el presente documento un compuesto antihelmíntico de fórmula (IA), (IA-1), (IA-2) o (IA-3), siempre que cuando el Anillo C sea piridina-diilo;
Z sea fenilo sustituido;
X6 sea un enlace, -O-, -N(R1)(CH2)n- donde n es 0 a 2; y
el Anillo B sea 1,4-ciclohexileno, 1,3-ciclobutileno, 1,1-ciclopropileno, piperidin-1,4-diilo, pirrolidin-1,3-diilo, piperazin-1.4- diilo, azetidin-1,3-diilo, morfolin-2,4-diilo, entonces
X8 no es un enlace, -N(R1)(CH2)n- donde n es 0 a 2, -(CH2)n donde n es 1 a 3 , -C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -O-, -(CH2)n-N(R1)- donde n es 0 a 2.
También se describe en el presente documento un compuesto antihelmíntico de fórmula (IA), (IA-1), (IA-2) o (IA-3), siempre que cuando el anillo C sea piridina-diilo;
Z sea fenilo sustituido;
X6 sea un enlace, -O-, -N(R1)(CH2)n- donde n es 0 a 2; y
el Anillo B sea 1,4-ciclohexileno, 1,3-ciclobutileno, 1,1-ciclopropileno, piperidin-1,4-diilo, pirrolidin-1,3-diilo, piperazin-1.4- diilo, azetidin-1,3-diilo, morfolin-2,4-diilo, entonces
X8 no es un enlace, -N(R1)(CH2)n- donde n es 0 a 2, -(CH2)n donde n es 1 a 3 , -C(O)-, -S(O)2-, -O-, -(CH2)n-N(R1)-donde n es 0 a 2.
También se describe en el presente documento un compuesto antihelmíntico de fórmula (IA), (IA-1), (IA-2) o (IA-3), siempre que cuando el Anillo C sea piridina-diilo; y
Z sea fenilo sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, nitro, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalquiltio, alquilsulfinilo y haloalquilsulfinilo, entonces el anillo B no es cicloalquileno monocíclico C3-C6, o heterociclileno monocíclico C4-C6.
Otra realización preferida de la presente invención es un compuesto antihelmíntico de fórmula (IA), (IA-1), (IA-2) o (IA-3), siempre que cuando el Anillo C sea piridina-diilo; y
Z sea fenilo sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, nitro, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalquiltio, alquilsulfinilo y haloalquilsulfinilo, entonces el anillo B no es ciclohexileno, ciclobutileno, ciclopropileno, piperidina -diilo, pirrolidin-diilo, piperazin-diilo, azetidin-diilo, morfolina-diilo.
También se describe en el presente documento un compuesto antihelmíntico de fórmula (IA), (IA-1), (IA-2) o (IA-3), siempre que cuando el Anillo C sea piridina-diilo; y
Z sea fenilo sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, nitro, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalquiltio, alquilsulfinilo y haloalquilsulfinilo, entonces el anillo B no es 1,4-ciclohexileno, 1 ,3-ciclobutileno, 1,1-ciclopropileno, piperidin-1,4-diilo, pirrolidin-1,3-diilo, piperazin-1.4- diilo, azetidin-1,3-diilo, morfolina-2,4-diilo .
Otra realización preferida de la presente invención es un compuesto antihelmíntico de fórmula (IA), (IA-1), (IA-2) o (IA-3), siempre que cuando el Anillo C sea piridina-diilo;
Z sea fenilo sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, nitro, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalquiltio, alquilsulfinilo y haloalquilsulfinilo; y
el Anillo B sea 1,4-ciclohexileno, 1,3-ciclobutileno, 1,1-ciclopropileno, piperidin-1,4-diilo, pirrolidin-1,3-diilo, piperazin-1.4- diilo, azetidin-1,3-diilo, morfolin-2,4-diilo, entonces
X8 no es un enlace, -N(R1)(CH2)n- donde n es 0 a 2, -(CH2)n donde n es 1 a 3 , -C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -O-, -(CH2)n-N(R1)- donde n es 0 a 2 .
También se describe en el presente documento un compuesto antihelmíntico de fórmula (IA), (IA-1), (IA-2) o (IA-3), siempre que cuando el Anillo C sea piridina-diilo;
Z sea fenilo sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, nitro, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalquiltio, alquilsulfinilo y haloalquilsulfinilo; y
el Anillo B es 1,4-ciclohexileno, 1,3-ciclobutileno, 1,1-ciclopropileno, piperidin-1,4-diilo, pirrolidin-1,3-diilo, piperazin-1.4- diilo, azetidin-1,3-diilo, morfolin-2,4-diilo, entonces
X8 no es un enlace, -N(R1)(CH2)n- donde n es 0 a 2, -(CH2)n donde n es 1 a 3 , -C(O)-, -S(O)2-, -O-, -(CH2)n-N(R1)-donde n es 0 a 2.
También se describe en el presente documento un compuesto antihelmíntico de fórmula (IA), (IA-1), (IA-2) o (IA-3), siempre que cuando el Anillo C sea piridina-diilo;
Z sea fenilo sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, nitro, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalquiltio, alquilsulfinilo y haloalquilsulfinilo;
X6 es un enlace, -O-, -N(R1)(CH2)n - donde n es 0 a 2; y
el Anillo B es 1,4-ciclohexileno, 1,3-ciclobutileno, 1,1-ciclopropileno, piperidin-1,4-diilo, pirrolidin-1,3-diilo, piperazin-1.4- diilo, azetidin-1,3-diilo, morfolin-2,4-diilo, entonces
X8 no es un enlace, -N(R1)(CH2)n- donde n es 0 a 2, -(CH2)n donde n es 1 a 3 , -C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -O-, -(CH2)n-N(R1)- donde n es 0 a 2.
También se describe en el presente documento un compuesto antihelmíntico de fórmula (IA), (IA-1), (IA-2) o (IA-3), siempre que cuando el Anillo C sea piridina-diilo;
Z sea fenilo sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, nitro, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalquiltio, alquilsulfinilo y haloalquilsulfinilo;
X6 sea un enlace, -O-, -N(R1)(CH2)n - donde n es 0 a 2; y
el Anillo B es 1,4-ciclohexileno, 1,3-ciclobutileno, 1,1-ciclopropileno, piperidin-1,4-diilo, pirrolidin-1,3-diilo, piperazin-1.4- diilo, azetidin-1,3-diilo, morfolin-2,4-diilo, entonces
X8 no es un enlace, -N(R1)(CH2)n - donde n es 0 a 2, -(CH2)n donde n es 1 a 3 , -C(O)-, -S(O)2-, -O-, -(CH2)n-N(R1)-donde n es 0 a 2.
También se describe en el presente documento un compuesto antihelmíntico, tal como se muestra en cualquiera de los Ejemplos.
Otra realización preferida de la presente invención es una composición para el tratamiento y prevención de una infección o infestación parasitaria en un animal, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto antihelmíntico según la presente invención, en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable.
Otra realización preferida de la presente invención es una composición para el tratamiento y prevención de una infección o infestación parasitaria en un animal, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto antihelmíntico según la presente invención, en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable y que comprende un agente activo parasiticida adicional.
También se describe en el presente documento un procedimiento para el tratamiento y la prevención de una infección o infestación parasitaria en un animal, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de Fórmula (IA), (IA-1), (IA-2) , o (IA-3), al animal.
También se describe en el presente documento el uso de un compuesto de fórmula (IA), (IA-1), (IA-2) o (IA-3), en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección parasitaria. infestación o infección en un animal.
Las formulaciones de la presente invención pueden comprender además uno o más agentes antiparasitarios adicionales, tales como morantel, monepantel, pirantel, febrantel, tiabendazol cambendazol, abamectina, dimadectina, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, latidectina, lepimectina, milbemectina, milbemicina D, milbemicina oxima, moxidectina, nemadectina, selamectina, albendazol, fenbenzazol, mebendazol, metopreno, piriproxifeno, oxibendazol, triclobendazol, pirantel, praziquantel levamisol, fipronil, ácido nodulispórico, hidropreno, ciromazina, fluazuron, lufenuron, novaluron o novaluron.
Se encontró que los compuestos de la presente invención mostraban una permeabilidad superior en comparación con los compuestos de la técnica anterior. Para un compuesto dosificado por vía oral, la permeabilidad de un compuesto a través de las células epiteliales a lo largo del tracto gastrointestinal es un factor limitante importante para la absorción oral y la disponibilidad sistémica del compuesto. Por lo tanto, la permeabilidad de un compuesto de acción sistémica es una característica que puede impactar significativamente en la eficacia de un compuesto contra parásitos internos y/o externos cuando se administra por vía oral o tópica.
En una realización, los compuestos de la presente invención muestran una permeabilidad sorprendentemente mejorada en comparación con los compuestos del estado de la técnica que tienen solo anillos monocíclicos en la posición correspondiente a Y y/o Z (por ejemplo, los compuestos de WO 2009/077527 y EP 2468096). Se espera que la permeabilidad significativamente mayor de los compuestos de la presente invención dé como resultado una mayor eficacia in vivo contra parásitos internos, tales como nematodos, y parásitos externos que se alimentan de sangre. Esto se debe a que el aumento de la permeabilidad a través del intestino de los mamíferos aumenta la cantidad de compuestos activos presentes en la circulación sanguínea para el suministro y la captación en los sitios requeridos. Además, es probable que la mayor permeabilidad de los compuestos dé como resultado una mayor permeabilidad a través del tejido del nematodo. Además, la mayor permeabilidad de los compuestos puede dar lugar a un paso transdérmico mejorado de los compuesto al torrente sanguíneo después de la dministración tópica.
En una realización, los compuestos de la presente invención presentan una permeabilidad entre un 20 % y un 30 % mayor que los compuestos de la técnica anterior. En otra realización, los compuestos de la presente invención presentan una permeabilidad entre un 40 % y un 60 % o entre un 50 % y un 70 % mayor que los compuestos de la técnica anterior. En aún otras realizaciones, los compuestos de la presente invención presentan una permeabilidad aproximadamente entre un 60 % y aproximadamente un 100 % mayor. En aún otras realizaciones, los compuestos de la presente invención presentan una permeabilidad de aproximadamente un 20% a aproximadamente un 50% o de aproximadamente un 30% a aproximadamente un 75% mayor en comparación con los compuestos de la técnica anterior. En aún otras realizaciones, los compuestos de la presente invención presentan una permeabilidad entre un 50 % y un 100 % mayor en comparación con los compuestos de la técnica anterior.
En otras realizaciones, los compuestos de la presente invención presentan una permeabilidad entre un 50% y un 500% mayor que los compuestos de la técnica anterior. En otras realizaciones, los compuestos de la presente invención presentan una permeabilidad aproximadamente de un 100 % a aproximadamente un 500 % mayor que los compuestos de la técnica anterior. En aún otras realizaciones, los compuestos de la presente invención presentan una permeabilidad de aproximadamente un 200% a aproximadamente un 400% mayor. En otras realizaciones, los compuestos de la presente invención presentan una permeabilidad entre un 100 % y un 300 % mayor o entre un 200 % y un 300 % mayor que los compuestos de la técnica anterior. En aún otras realizaciones, los compuestos de la presente invención presentan una permeabilidad aproximadamente de un 100% a aproximadamente un 200% mayor en comparación con los compuestos de la técnica anterior. En otras realizaciones, los compuestos de la presente invención presentan una permeabilidad aproximadamente de un 300% a aproximadamente un 500% mayor o de aproximadamente un 400% a aproximadamente un 500% mayor en comparación con los compuestos de la técnica anterior.
Composiciones de la presente invención
En otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones antiparasitarias que comprenden al menos un compuesto antihelmíntico según la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable. La composición de la presente invención también puede estar en una variedad de formas que incluyen, pero no se limitan a, formulaciones orales, formulaciones inyectables y formulaciones tópicas, dérmicas o subdérmicas. Las formulaciones están destinadas a administrarse a un animal que incluye, pero no se limita a mamíferos, aves y peces. Los ejemplos de mamíferos incluyen, pero sin limitación, humanos, vacas, ovejas, cabras, llamas, alpacas, cerdos, caballos, burros, perros, gatos y otros mamíferos domésticos o de ganado. Los ejemplos de aves incluyen pavos, pollos, avestruces y otras aves domésticas o de ganado.
Las composiciones de la invención puede estar en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo, como cebos (véase, por ejemplo, la Patente de Estados Unidos No. 4.564.631, incorporada en el presente documento por referencia), suplementos dietéticos, trociscos, pastillas, masticables, comprimidos, cápsulas duras o blandas, emulsiones, suspensiones acuosas u oleosas, soluciones acuosas u oleosas, formulaciones por goteo oral, polvos o gránulos dispersables, premezclas, jarabes o elixires, formulaciones entéricas o pastas. Las composiciones destinadas para uso oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier procedimiento conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes amargantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes con el fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y agradables al paladar.
Los comprimidos pueden contener el principio activo en mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables, no tóxicos, que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y disgregantes, por ejemplo, almidón de maíz, o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo almidón, gelatina o acacia, y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco, los comprimidos pueden estar sin recubrir o pueden recubrirse mediante técnicas conocidas para retrasar la disgregración y absorción en el tracto gastrointestinal y, por lo tanto, proporcionar una acción sostenida durante un período más largo. Por ejemplo, puede emplearse un material de retardo temporal, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. También pueden recubrirse mediante la técnica descrita en las patentes de Estados Unidos No. 4.256.108; 4.166.452; y 4.265.874 (incorporadas en el presente documento por referencia) para formar comprimidos terapéuticos osmóticos para liberación controlada.
Las formulaciones para uso oral pueden ser cápsulas de gelatina dura, en las que el principio activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín. Las cápsulas también pueden ser cápsulas de gelatina blanda, en las que el principio activo se mezcla con agua o disolventes miscibles, tales como propilenglicol, PEG y etanol, o un medio oleoso, por ejemplo aceite de cacahuete, parafina líquida, o aceite de oliva.
Las composiciones de la invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite-en-agua o agua-en-aceite. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, por ejemplo, parafina líquida o mezclas de los mismos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser fosfátidos naturales, por ejemplo, soja, lecitina y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitán, y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo, monooleato de sorbitán de polioxietileno. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes, agentes amargantes, agentes aromatizantes, y/o conservantes.
En una realización de la formulación, la composición de la invención está en forma de una microemulsión. Las microemulsiones son adecuadas como vehículo portador líquido. Las microemulsiones son sistemas cuaternarios que comprenden una fase acuosa, una fase oleosa, un tensioactivo y un cotensioactivo. Son líquidos translúcidos e isotrópicos.
Las microemulsiones se componen de dispersiones estables de microgotas de la fase acuosa en la fase aceitosa o, por el contrario, de microgotas de la fase oleosa en la fase acuosa. El tamaño de estas microgotas es menor de 200 nm (1000 a 100.000 nm para emulsiones). La película interfacial está compuesta por una alternancia de moléculas activas de superficie (SA) y coactivas de superficie que, mediante la reducción de la tensión interfacial, permite que la microemulsión se forme espontáneamente.
En una realización de la fase oleosa, la fase oleosa puede estar formada de aceites minerales o vegetales, de glicéridos poliglicosilados insaturados o de triglicéridos, o, alternativamente, de mezclas de tales compuestos. En una realización de la fase oleosa, la fase oleosa comprende triglicéridos; en otra realización de la fase oleosa, los triglicéridos son triglicéridos de cadena media, por ejemplo triglicérido caprílico/cáprico C8-C10. En otra realización, la fase oleosa representará un intervalo de % v/v seleccionado del grupo que consiste de aproximadamente 2 a aproximadamente 15%; de aproximadamente 7 a aproximadamente 10%; y de aproximadamente 8 a aproximadamente 9% v/v de la microemulsión.
La fase acuosa incluye, por ejemplo, derivados de agua o glicol, tales como propilenglicol, éteres de glicol, polietilenglicoles o glicerol. En una realización de los derivados de glicol, el glicol se selecciona del grupo que consiste en propilenglicol, dietilenglicol monoetil éter, dipropilenglicol monoetil éter y mezclas de los mismos. Generalmente, la fase acuosa representará una proporción de aproximadamente 1 a aproximadamente 4% v/v en la microemulsión.
Los tensioactivos para la microemulsión incluyen dietilenglicol monoetil éter, dipropilenglicol monometil éter, glicéridos C8-C10 poliglicolizados o poliglicerilo-6 dioleato. Además de estos tensioactivos, los cotensioactivos incluyen alcoholes de cadena corta, tales como etanol y propanol.
Algunos compuestos son comunes a los tres componentes mencionados anteriormente, es decir, fase acuosa, agente tensioactivo y cotensioactivo. Sin embargo, está dentro de la capacidad del técnico usar diferentes compuestos para cada componente de la misma formulación. En una realización para la cantidad de tensioactivo/cotensioactivo, la proporción de cotensioactivo con respecto a tensioactivo será de aproximadamente 1/7 a aproximadamente 1/2. En otra realización para la cantidad de cotensioactivo, la proporción será de aproximadamente 25 a aproximadamente 75% v/v de agente tensioactivo y de aproximadamente 10 a aproximadamente 55% v/v de cotensioactivo en la microemulsión.
Las suspensiones oleosas se pueden formular suspendiendo el principio activo en un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en aceite mineral, tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo, cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Se pueden añadir agentes edulcorantes, tales como sacarosa, sacarina o aspartamo, agentes amargantes, y agentes aromatizantes, para proporcionar una preparación oral agradable al paladar. Estas composiciones se pueden conservar mediante la adición de un antioxidante, tal como ácido ascórbico, u otros conservantes conocidos.
Las suspensiones acuosas pueden contener el material activo en mezcla con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma arábiga; los agentes dispersantes o humectantes pueden ser un fosfátido de origen natural, por ejemplo lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ásteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol, tal como monooleato de sorbitol de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con ásteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitán de polietileno. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes, por ejemplo etil o n-propil, p-hidroxibenzoato, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes aromatizantes, y uno o más agentes edulcorantes y/o agentes amargantes, tales como los expuestos anteriormente.
Los polvos dispersables y gránulos adecuados para preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el principio activo en mezcla con un agente dispersante o humectante, agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes y los agentes de suspensión se ejemplifican por los ya mencionados anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo, agentes edulcorantes, amargantes, aromatizantes y colorantes.
Los jarabes y elixires se pueden formular con agentes edulcorantes, por ejemplo, glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones también pueden contener un demulcente, un conservante, un agente o agentes aromatizantes y/o un agente o agentes colorantes.
En otra realización de la invención, la composición puede estar en forma de pasta. Los ejemplos de realizaciones en forma de pasta incluyen, pero sin limitación, los descritos en las patentes de Estados Unidos Nos. 6.787.342 y 7.001.889 (cada una incorporada en el presente documento por referencia). Además de los compuestos antihelmínticos de la invención, la pasta también puede contener sílice de pirólisis; un modificador de viscosidad; un portador; opcionalmente, un absorbente; y, opcionalmente, un colorante, estabilizador, agente tensioactivo, o conservante.
El procedimiento para preparar una formulación en pasta comprende las etapas de:
(a) disolver o dispersar el compuesto antihelmíntico en el portador mediante mezcla;
(b) añadir la sílice de pirólisis al portador que contiene el compuesto antihelmíntico disuelto y mezclar hasta que la sílice se dispersa en el portador;
(c) permitir que el producto intermedio formado en (b) se estabilice durante un tiempo suficiente con el fin de permitir que el aire atrapado durante la etapa (b) se escape; y
(d) añadir el modificador de la viscosidad al intermedio con mezclado para producir una pasta uniforme.
Las etapas anteriores son ilustrativas, pero no limitantes. Por ejemplo, la etapa (a) puede ser la última etapa.
En una realización de la formulación, la formulación es una pasta que contiene al menos un compuesto antihelmíntico de fórmula (IA), sílice de pirólisis, un modificador de viscosidad, un absorbente, un colorante; y un portador hidrófilo que es triacetina, un monoglicérido, un diglicérido, o un triglicérido.
La pasta también puede incluir, pero sin limitación, un modificador de la viscosidad seleccionado del grupo que consiste en PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 600, monoetanolamna, trietanolamina, glicerol, propilenglicol, monooleato de sorbitán polioxietilenado (20) (POLISORBATO 80 O TWEEN 80), y polioxámeros (por ejemplo, PLURONIC L 81); un absorbente seleccionado del grupo que consiste en carbonato de magnesio, carbonato de calcio, almidón y celulosa y sus derivados; y un colorante seleccionado del grupo que consiste en dióxido de titanio, óxido de hierro y FD&C Blue # 1 ALUMINUM LAKE.
Las composiciones pueden estar en forma de una suspensión inyectable estéril acuosa u oleaginosa. Esta suspensión se puede formular según la técnica conocida que utiliza agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspensión que se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril puede ser también una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están el agua, la solución de Ringer y una solución isotónica de cloruro sódico. También se pueden usar codisolventes, tales como etanol, propilenglicol, glicerol formal o polietilenglicoles. Pueden utilizarse conservantes, tales como fenol o alcohol bencílico.
Además, los aceites fijos estériles se emplean convencionalmente como un medio disolvente o de suspensión. Para este propósito se puede utilizar cualquier aceite fijo blando, monoglicéridos o diglicéridos sintéticos. Además, se pueden usar ácidos grasos, tales como ácido oleico, en la preparación de inyectables.
Las formulaciones tópica, dérmica y subdérmica pueden incluir emulsiones, cremas, pomadas, geles, pastas, polvos, champús, formulaciones pour-on, formulaciones listas para su uso, soluciones spot-on y suspensiones, baños y pulverizadores. La aplicación tópica de un compuesto de la invención o de una composición que incluye al menos un compuesto de la invención entre los agentes activos en la misma, una composición spot-on o pour-on, puede permitir que el compuesto de la invención se absorba a través de la piel para conseguir niveles sistémicos, se distribuya a través de las glándulas o sobre la superficie de la piel consiguiendo niveles por todo el pelaje. Cuando el compuesto se distribuye por todas las glándulas sebáceas, éstas pueden actuar como un depósito, por lo que no puede haber un efecto de larga duración (hasta varios meses. Las formulaciones spot-on se aplican típicamente en una región localizada que se refiere a un área que no es todo el animal. En una realización de una región localizada, la ubicación es entre los hombros. En otra realización, la región localizada es una tira, por ejemplo, una tira de la cabeza a la cola del animal.
Se describen formulaciones pour-on, por ejemplo, en la patente de Estados Unidos N° 6.010.710, incorporada en el presente documento por referencia. Las formulaciones pour-on pueden ser ventajosamente oleosas, y generalmente comprenden un diluyente o vehículo y también un disolvente (por ejemplo, un disolvente orgánico) para el principio activo si éste no es soluble en el diluyente.
Los disolventes orgánicos que se pueden usar en la presente invención incluyen, pero sin limitación: citrato de acetiltributilo, ésteres de ácidos grasos, tales como el éster de dimetilo, acetona, acetonitrilo, alcohol bencílico, butildiglicol, dimetilacetamida, dimetilformamida, dipropilenglicol n-butil éter, etanol, isopropanol, metanol, etilenglicol monoetil éter, etilenglicol monometil éter, monometilacetamida, dipropilenglicol monometil éter, polioxietilenglicoles líquidos, propilenglicol, 2-pirrolidona que incluye N-metilpirrolidona, dietilenglicol monoetil éter, propilenglicol monometil éter, propilenglicol monoetil éter, etilenglicol, adipato de diisobutilo, adipato de diisopropilo (también conocido como CERAPHYL 230), triacetina, acetato de butilo, acetato de octilo, carbonato de propileno, carbonato de butileno, dimetilsulfóxido, amidas orgánicas que incluyen dimetilformamida y dimetilacetamida, y ftalato de dietilo, o una mezcla de al menos dos de estos solventes.
En una realización de la invención, el portador farmacéutica o veterinariamente aceptable de la formulación comprende alcoholes C1-C10 o ésteres de los mismos (incluyendo acetatos, tales como acetato de etilo, acetato de butilo y similares), ácidos grasos saturados C10-C18 o ésteres de los mismos, ácidos grasos monoinsaturados C10-C18 o ésteres de los mismos, monoésteres o diésteres de diácidos alifáticos, monoésteres de glicerol (por ejemplo, monoglicéridos), diésteres de glicerol (por ejemplo diglicéridos), triésteres de glicerol (por ejemplo, triglicéridos, tales como triacetina), glicoles, éteres de glicol, ésteres de glicol o carbonatos de glicol, polietilenglicoles de diversos grados (PEG) o monoéteres, diéteres, monoésteres o diésteres de los mismos (por ejemplo, dietilenglicol monoetil éter), o mezclas de los mismos.
Como vehículo o diluyente, también pueden mencionarse aceites vegetales, tales como, pero no limitado a, aceite de soja, aceite de cacahuete, aceite de ricino, aceite de maíz, aceite de algodón, aceite de oliva, aceite de semilla de uva, aceite de girasol, aceites de coco, etc.; aceites minerales, tales como, pero no limitado a, vaselina, parafina, silicona, etc.; hidrocarburos alifáticos o cíclicos o alternativamente, por ejemplo, triglicéridos de cadena media (tal como de C8 a C12).
En otra realización de la invención, se añadirá un emoliente y/o agente de difusión y/o agente formador de películas. Una realización de los emolientes y/o agentes de difusión y/o agentes formadores de películas son aquellos agentes seleccionados del grupo que consiste en:
(a) polivinilpirrolidona, alcoholes de polivinilo, copolímeros de acetato de vinilo y vinilpirrolidona, polietilenglicoles, alcohol bencílico, 2-pirrolidonas, que cinluyen, pero sin limitación, N-metilpirrolidona, manitol, glicerol, sorbitol, ésteres de sorbitán polioxietilenados; lecitina, carboximetilcelulosa de sodio, aceites de silicona, aceites de polidiorganosiloxano (tales como, aceites de polidimetilsiloxano (PDMS)), por ejemplo, aquellos que contienen funcionalidades silanol, o un aceite 45V2,
(b) tensioactivos aniónicos, tales como estearatos alcalinos, estearatos de sodio, potasio o amonio; estearato de calcio, estearato de trietanolamina; abietato de sodio; sulfatos de alquilo (por ejemplo, lauril sulfato de sodio y cetilsulfato de sodio); dodecilbencenosulfonato de sodio, dioctilsulfosuccinato de sodio; ácidos grasos (por ejemplo, los derivados de aceite de coco),
(c) tensioactivos catiónicos, tales como sales de amonio cuaternario solubles en agua de fórmula N+R'R"R'"R"" Y', en la que los radicales R son radicales hidrocarbonados opcionalmente hidroxilados e Y- es un anión de un ácido fuerte, tal como los aniones haluro, sulfato y sulfonato; bromuro de cetiltrimetilamonio es uno de los tensioactivos catiónicos que se pueden utilizar,
(d) sales de amina de fórmula N+HR'R"R"', en la que los radicales R, R', R", y R'” son radicales hidrocarbonados opcionalmente independientemente hidroxilados; clorhidrato de octadecilamina es uno de los tensioactivos catiónicos que se pueden utilizar,
(e) agentes tensioactivos no iónicos, tales como ésteres de sorbitán, que están opcionalmente polioxietilenados (por ejemplo, polisorbato 80), éteres de alquilo polioxietilenados; alcoholes grasos polioxipropilado, tales como el polioxipropilen-estirol éter; estearato de polietilenglicol, derivados polioxietilenados de aceite de ricino, ésteres de poliglicerol, alcoholes grasos polioxietilenados, ácidos grasos polioxietilenados, copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno,
(f) agentes tensioactivos anfóteros, tales como los compuestos de betaína sustituidos con laurilo; o (g) una mezcla de al menos dos de estos agentes.
El disolvente se utilizará en proporción a la concentración del compuesto antihelmíntico de fórmula (I) y su solubilidad en este disolvente. Se buscará tener el menor volumen posible. El vehículo compensa la diferencia al 100%.
En una realización de la cantidad de emoliente, el emoliente se utiliza en una proporción de 0,1 a 50 % y 0,25 a 5 % en volumen.
En otra realización de la presente invención, la composición puede estar en forma de solución lista para usar como se describe en la Patente de Estados Unidos No. 6,395,765, incorporada en el presente documento por referencia. Además del compuesto antihelmíntico de la presente invención, la solución lista para usar puede contener un inhibidor de la cristalización, un disolvente orgánico y un codisolvente orgánico.
En una realización de la cantidad de inhibidor de cristalización, el inhibidor de cristalización puede estar presente en una proporción de aproximadamente 1 a aproximadamente 30 % (p/v) en la composición. En otras realizaciones, el inhibidor de la cristalización puede estar presente en una proporción de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 % (p/v) y de aproximadamente 5 a aproximadamente 15 %. Los inhibidores aceptables son aquellos cuya adición a la formulación inhibe la formación de cristales cuando se aplica la formulación. En algunas realizaciones, las formulaciones pueden incluir compuestos que funcionan como inhibidores de la cristalización distintos de los listados en el presente documento. En estas realizaciones, la idoneidad de un inhibidor de la cristalización puede determinarse mediante una prueba en la que 0,3 ml de una solución que comprende 10 % (p/v) de un compuesto antihelmíntico de la presente invención en el portador líquido y 10 % del inhibidor sobre un portaobjetos de vidrio a 20°C y se deja reposar durante 24 horas. A continuación, se observa el portaobjetos a simple vista. Los inhibidores aceptables son aquellos cuya adición proporciona pocos (por ejemplo, menos de diez cristales) o ningún cristal.
En una realización, el disolvente orgánico tiene una constante dieléctrica de un rango seleccionado del grupo que consiste entre aproximadamente 2 a aproximadamente 35, de aproximadamente 10 a aproximadamente 35 o de aproximadamente 20 a aproximadamente 30. En otras realizaciones, el disolvente tendrá una constante dieléctrica comprendida entre aproximadamente 2 y aproximadamente 20, o entre aproximadamente 2 y aproximadamente 10. El contenido de este disolvente orgánico en la composición global representa el complemento del 100 % de la composición.
Como se describió anteriormente, el disolvente puede comprender una mezcla de disolventes que incluye una mezcla de un disolvente orgánico y un codisolvente orgánico. En una realización, el codisolvente orgánico tiene un punto de ebullición inferior a aproximadamente 300 °C o inferior a aproximadamente 250 °C. En otras realizaciones, el codisolvente tiene un punto de ebullición inferior a aproximadamente 200 °C, o por debajo de aproximadamente 130 °C. En otra realización de la presente invención, el codisolvente orgánico tiene un punto de ebullición por debajo de aproximadamente 100 °C, o por debajo de aproximadamente 80 °C. En aún otras realizaciones, el codisolvente orgánico tendrá una constante dieléctrica de un rango seleccionado del grupo que consiste en de aproximadamente 2 a aproximadamente 40, de aproximadamente 10 a aproximadamente 40, o típicamente de aproximadamente 20 a aproximadamente 30. En algunas realizaciones de la presente invención, este codisolvente puede estar presente en la composición en una relación peso/peso (p/p) de codisolvente orgánico/disolvente orgánico de aproximadamente 1/15 a aproximadamente 1/2. En algunas realizaciones, el codisolvente es volátil para actuar como promotor del secado y es miscible con agua y/o con el disolvente orgánico.
La formulación también puede comprender un agente antioxidante destinado a inhibir la oxidación en el aire, estando presente este agente en una proporción seleccionada de un intervalo que consiste en de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 1 % (p/v) y de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,05%.
Los inhibidores de la cristalización que son útiles para la invención incluyen, pero sin limitación:
(a) polivinilpirrolidona, alcoholes de polivinilo, copolímeros de acetato de vinilo y de vinilpirrolidona, polietilenglicoles de varios grados, alcohol bencílico, 2-pirrolidonas que incluyen, pero sin limitación, N-metilpirrolidona, dimetilsulfóxido, manitol, glicerol, sorbitol o ésteres de sorbitán polioxietilenados; lecitina o carboximetilcelulosa de sodio; un disolvente tal como se describe en el presente documento que es capaz de inhibir la formación de cristal; derivados acrílicos, tales como acrilatos y metacrilatos u otros polímeros derivados de monómeros acrílicos, y otros;
(b) tensioactivos aniónicos, tales como estearatos alcalinos (por ejemplo, estearato de sodio, potasio o amonio); estearato de calcio o estearato de trietanolamina; abietato de sodio; sulfatos de alquilo, que incluyen, pero sin limitación, lauril sulfato de sodio y cetilsulfato de sodio; dodecilbencenosulfonato sódico o dioctil sulfosuccinato de sodio; o ácidos grasos (por ejemplo, aceite de coco);
(c) tensioactivos catiónicos, tales como sales de amonio cuaternario solubles en agua de fórmula N+R'R"R"'R"" Y-, en la que los radicales R son radicales hidrocarbonados opcionalmente hidroxilados idénticos o diferentes e Y es un anión de un ácido fuerte, tal como los aniones haluro, sulfato y sulfonato; bromuro de cetiltrimetilamonio es uno de los tensioactivos catiónicos que se pueden utilizar,
(d) sales de amina de fórmula N+HR'R"R"', en la que los radicales R son radicales hidrocarbonados opcionalmente hidroxilados idénticos o diferentes; clorhidrato de octadecilamina es uno de los tensioactivos catiónicos que se pueden utilizar,
(e) tensioactivos no iónicos, tales como ésteres de sorbitán opcionalmente polioxietilenados, por ejemplo, POLISORBATO 80, o éteres de alquilo polioxietilenados; estearato de polietilenglicol, derivados polioxietilenados de aceite de ricino, ésteres de poliglicerol, alcoholes grasos polioxietilenados, ácidos grasos polioxietilenados, o copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno,
(f) tensioactivos anfóteros, tales como los compuestos de betaína sustituidos con laurilo; o (g) una mezcla de al menos dos de los compuestos indicados en (a)-(f) anteriores.
En una realización del inhibidor de la cristalización, se utilizará un par de inhibidores de la cristalización. Tales pares incluyen, por ejemplo, la combinación de un agente formador de películas de tipo polimérico y de un agente activo de superficie. Estos agentes se pueden seleccionar entre los compuestos mencionados anteriormente como inhibidores de la cristalización.
En una realización de la agente formador de películas, los agentes son del tipo polimérico, que incluyen, pero sin limitación, los diversos grados de polivinilpirrolidona, alcoholes de polivinilo, y copolímeros de acetato de vinilo y de vinilpirrolidona.
En una realización de los agentes activos de superficie, los agentes incluyen, pero sin limitación, los producidos a partir de tensioactivos no iónicos; en otra realización de los agentes activos de superficie, el agente es un éster de sorbitán polioxietilenado y en otra realización del agente activo de superficie, los agentes incluyen los diversos grados de POLISORBATO, por ejemplo, POLISORBATO 80.
En otra realización de la invención, el agente formador de películas y el agente activo de superficie pueden incorporarse en cantidades similares o idénticas dentro del límite de las cantidades totales de inhibidor de la cristalización mencionadas anteriormente.
El par así constituido asegura, de una manera destacada, los objetivos de la ausencia de cristalización en el recubrimiento y del mantenimiento de la apariencia estética de la piel humana o de la piel de animal, es decir sin tendencia a la adherencia o hacia un aspecto pegajoso, a pesar de la alta concentración de material activo.
En una realización de los agentes antioxidantes, los agentes son los convencionales en la técnica e incluyen, pero sin limitación, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido ascórbico, metabisulfito de sodio, galato de propilo, tiosulfato de sodio o una mezcla de no más de dos de los mismos.
Los adyuvantes de formulación descritos anteriormente son bien conocidos por el técnico en la materia y se pueden obtener comercialmente o por medio de técnicas conocidas. Estas composiciones concentradas se preparan generalmente mediante la simple mezcla de los constituyentes definidos anteriormente; ventajosamente, el punto de partida es mezclar el material activo en el disolvente principal y a continuación se agregan los otros ingredientes o adyuvantes.
El volumen aplicado no está restringido, siempre y cuando se muestre que la cantidad de sustancia administrada sea segura y eficaz. Típicamente, el volumen aplicado depende del tamaño y el peso del animal, así como la concentración de activo, el grado de infestación por parásitos y el tipo de administración. En algunas realizaciones, el volumen aplicado puede ser del orden de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 0,5 o de aproximadamente 0,3 ml a aproximadamente 1 ml. En una realización para el volumen, el volumen es del orden de aproximadamente 0,5 ml para los gatos, y del orden de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 3 ml para perros, en función del peso del animal.
En otra realización de la invención, la aplicación de una formulación spot-on de acuerdo con la presente invención también puede proporcionar una eficacia de larga duración y de amplio espectro cuando se aplica la solución al mamífero o ave. Las formulaciones spot-on se proporcionan para la administración tópica de una solución concentrada, suspensión, microemulsión o emulsión para aplicación intermitente en un lugar localizado en el animal, por lo general entre los dos hombros (solución del tipo Spot-On).
Para las formulaciones de spot-on, el portador puede ser un vehículo portador líquido, tal como se describe en la Patente de Estados Unidos No. 6,426,333 (incorporado en el presente documento por referencia), que en una realización de la formulación spot-on comprende un disolvente y un codisolvente, en la que el disolvente se selecciona del grupo que consiste en acetona, acetonitrilo, alcohol bencílico, butildiglicol, dimetilacetamida, dimetilformamida, dipropilenglicol n-butil éter, propilenglicol monometil éter, propilenglicol monoetil éter, adipato de diisobutilo, adipato de diisopropilo (también conocido como CERAPHYL 230) , triacetina, acetato de butilo, acetato de octilo, carbonato de propileno, carbonato de butileno, dimetilsulfóxido, amidas orgánicas, incluidas dimetilformamida y dimetilacetamida, etanol, isopropanol, metanol, etilenglicol monoetil éter, etilenglicol monometil éter, monometilacetamida, dipropilenglicol monometil éter, polioxietilenglicoles líquidos, propilenglicol, 2-pirrolidona incluida la N-metilpirrolidona, dietilenglicol monoetil éter, etilenglicol, ésteres de ácidos grasos de ftalato de dietilo, tales como el éster dietílico o el adipato de diisobutilo, y una mezcla de al menos dos de estos disolventes y el codisolvente se selecciona del grupo que consiste en etanol absoluto, isopropanol o metanol.
En una realización de la invención, el portador farmacéutica o veterinariamente aceptable de la formulación comprende alcoholes C1-C10 o ésteres de los mismos (incluyendo acetatos, tales como acetato de etilo, acetato de butilo y similares), ácidos grasos saturados C10-C18 o ésteres de los mismos, ácidos grasos monoinsaturados C10-C18 o ésteres de los mismos, monoésteres o diésteres de diácidos alifáticos, monoésteres de glicerol (por ejemplo, monoglicéridos), diésteres de glicerol (por ejemplo diglicéridos), triésteres de glicerol (por ejemplo, triglicéridos, tales como triacetina), glicoles, éteres de glicol, ésteres de glicol o carbonatos de glicol, polietilenglicoles de diversos grados (PEG) o monoéteres, diéteres, monoésteres o diésteres de los mismos (por ejemplo, dietilenglicol monoetil éter), o mezclas de los mismos.
El vehículo portador líquido puede contener opcionalmente un inhibidor de la cristalización que incluye un tensioactivo aniónico, un tensioactivo catiónico, un tensioactivo no iónico, una sal de amina, un tensioactivo anfótero o polivinilpirrolidona, alcoholes polivinílicos, copolímeros de acetato de vinilo y vinilpirrolidona, 2-pirrolidona que incluye N-metilpirrolidona (NMP), dimetilsulfóxido, polietilenglicoles, alcohol bencílico, manitol, glicerol, sorbitol, ésteres de sorbitán polioxietilenados; lecitina, carboximetilcelulosa sódica, disolventes tal como se define en el presente documento que pueden inhibir la formación de cristales y derivados acrílicos, tales como acrilatos o metacrilatos, así como otros polímeros derivados de monómeros acrílicos, o una mezcla de estos inhibidores de la cristalización.
Las formulaciones spot-on pueden prepararse disolviendo los ingredientes activos en el vehículo aceptable desde el punto de vista farmacéutico o veterinario. Alternativamente, la formulación spot-on se puede preparar por encapsulación del ingrediente activo para dejar un residuo del agente terapéutico en la superficie del animal. Estas formulaciones variarán con respecto al peso del agente terapéutico en la combinación dependiendo de la especie de animal huésped a tratar, la gravedad y el tipo de infección y el peso corporal del huésped.
Las formas de dosificación pueden contener desde aproximadamente 0,5 mg hasta aproximadamente 5 g de un agente activo. En una realización de la forma de dosificación, la dosificación es de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg de un agente activo, típicamente aproximadamente 25 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 800 mg o aproximadamente 1000 mg.
En una realización de la presente invención, el agente activo está presente en la formulación a una concentración de aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 50 % en peso/volumen. En otras realizaciones, el agente activo puede estar presente en la formulación a una concentración de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 30%, de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 20% (p/v) o de aproximadamente 1% a aproximadamente 10% (p/v) . En otra realización de la presente invención, el agente activo está presente en la formulación en una concentración de aproximadamente 0,1 a 2% peso/volumen. En aún otra realización de la presente invención, el agente activo está presente en la formulación en una concentración de aproximadamente 0,25 a aproximadamente 1,5% en peso/volumen. En aún otra realización de la presente invención, el agente activo está presente en la formulación en una concentración de aproximadamente 1% peso/volumen.
En una realización ventajosa particular de la presente invención, la dosis de los compuestos de la presente invención es de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg. En otras realizaciones, la dosis de los compuestos de la presente invención es de aproximadamente 0,5 mg/kg a aproximadamente 70 mg/kg, de aproximadamente 0,5 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg o de aproximadamente 0,5 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg. En otras realizaciones preferidas, la dosis es de 0,5 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg, de 0,5 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg o de 0,5 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg. Más típicamente, en algunas realizaciones, la dosis de los compuestos activos es de aproximadamente 0,1 mg/kg a 5 mg/kg, de 0,1 mg/kg a aproximadamente 3 mg/kg o de aproximadamente 0,1 mg/kg a 1,5 mg/kg. En aún otras realizaciones de la presente invención, la dosis puede ser tan baja como 0,1 mg/kg (0,02 mg/ml), aproximadamente 0,2 mg/kg (0,04 mg/ml), aproximadamente 0,3 mg/kg (0,06 mg/ml), aproximadamente 0,4 mg/kg (0,08 mg/ml), aproximadamente 0,5 mg/kg (0,1 mg/ml), aproximadamente 0,6 mg/kg (0,12 mg/ml), aproximadamente 0,7 mg/kg (0,14 mg/ml), aproximadamente 0,8 mg/kg (0,16 mg/ml), aproximadamente 0,9 mg/kg (0,18 mg/ml), aproximadamente 1,0 mg/kg (0,2 mg/ml).
Otra realización de la presente invención se refiere a un método para tratar la infestación o infección endoparásita en un animal, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la presente invención al animal que lo necesita. Se ha demostrado que los compuestos de la presente invención tienen una eficacia superior contra los endoparásitos y, en particular, contra los parásitos que son resistentes a los agentes activos de la clase de las lactonas macrocíclicas. Por ejemplo, se ha demostrado que un compuesto de la presente invención tiene una eficacia superior contra endoparásitos resistentes a la ivermectina en ovejas. La figura 2 muestra que un compuesto de la presente invención (compuesto 3.024) administrado a una dosis de 1,5 mg/kg o 3 mg/kg por vía oral tuvo una eficacia superior al 95 % contra las cepas de Haemonchus contortus resistentes a la ivermectina, Ostertagia circuncincta y Trichostrongylus columbriformis. Por el contrario, la ivermectina administrada por vía oral a una dosis de 0,2 mg/kg fue casi completamente inactiva contra Haemonchus contortus, menos del 30 % efectiva contra Ostertagia circumcincta y menos del 60 % efectiva contra Trichostrongylus columbriformis. Es sorprendente que los compuestos de la presente invención tengan una eficacia superior contra endoparásitos resistentes a la ivermectina, que es uno de los agentes activos más potentes conocidos contra endoparásitos y ectoparásitos.
Por consiguiente, en otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para tratar una infestación o infección endoparásita en un animal, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto antihelmíntico de la presente invención en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de activadores de receptores GABA de invertebrados que incluyen un avermectina o milbemicina al animal que lo necesite. Las avermectinas que se pueden usar en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen, pero sin limitación, abamectina, dimadectina, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, latidectina, lepimectina y selamectina. Los compuestos de milbemicinas que se pueden usar en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, milbemectina, milbemicina D, moxidectina y nemadectina.
También se incluyen derivados de 5-oxo y 5-oxima de dichas avermectinas y milbemicinas.
En una realización, los compuestos y las composiciones de la presente invención se pueden usar para tratar la infección o infestación endoparasiticida de un endoparásito que incluye, pero sin limitación, Anaplocephala (Anoplocephala), Ancylostoma, Anecator, Ascaris, Brugia, Bunostomum, Capillaria, Chabertia, Cooperia, Cyathostomum, Cylicociclus, Cylicodontophorus, Cylicostephanus, Craterostomum, Dictyocaulus, Dipetalonema, Dipylidium, Dirofilaria, Dracunculus, Echinococcus, Enterobius, Fasciola, Filaroides, Habronema, Haemonchus, Metastrongylus, Moniezia, Necator, Nematodirus, Nippostrongylus, Oesophagostumum, Onchophagostumum, Oncho, Oxiuris, Parascaris, Schistosoma, Strongylus, Taenia, Toxocara, Strongyloides, Toxascaris, Trichinella, Trichuris, Trichostrongylus, Triodontophorus, Uncinaria, Wuchereria y combinaciones de los mismos.
En una realización particularmente preferida de la presente invención, los compuestos y composiciones de la presente invención se usan para tratar o prevenir una infección por Dirofilaria immitis. En otra realización, los compuestos y composiciones de la presente invención se usan para tratar o prevenir una infección por Dirofilaria repens.
En otra realización de la presente invención, el helminto es Haemonchus contortus, Ostertagia circumcincta, Trichostrongylus axei, Trichostrongylus colubriformis, Cooperia curticei, Nematodirus battus y combinaciones de los mismos.
También se describe en el presente documento un procedimiento para tratar la infestación o infección por ectoparásitos en un animal que lo necesite, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la presente invención al animal que lo necesite.
En una realización, la infección o infestación es causada por pulgas, garrapatas, ácaros, mosquitos, moscas, piojos, mosca azul y combinaciones de los mismos.
También se describe en el presente documento un procedimiento para tratar una infestación o infección por ectoparásitos en un animal, que comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto antihelmíntico de la presente invención en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente activo de avermectina o milbemicina al animal en necesidad del mismo.
En ciertas realizaciones, los compuestos de la presente invención pueden usarse para proteger plantas y cultivos. En otras realizaciones, los compuestos se pueden usar para tratar superficies y estructuras ambientales.
Los compuestos de fórmula (IA) o sus sales pueden emplearse como tales o en forma de sus preparados (formulaciones) en combinación con otras sustancias activas, tales como por ejemplo insecticidas, atrayentes, esterilizantes, acaricidas, nematicidas, y con reguladores de crecimiento.
Los bactericidas incluyen, pero sin limitación, bronopol, diclorofeno, nitrapirina, dimetilditiocarbamato de níquel, kasugamicina, octilinona, ácido furancarboxílico, oxitetraciclina, probenazol, estreptomicina, tecloftalam, sulfato de cobre y otras preparaciones de cobre.
Los insecticidas/acaricidas/nematicidas incluyen aquellos compuestos mencionados en las patentes de Estados Unidos n° 7.420.062 y 7.001.903, la publicación de patente de Estados Unidos 2008/0234331, cada una incorporada en el presente documento por referencia, la literatura conocida para los expertos en la materia, y los compuestos clasificados por el IRAc (Comité de acción de resistencia a insecticidas). Los ejemplos de insecticidas/acaricidas/nematicidas incluyen, pero sin limitación, carbamatos, triazemato, organofosfatos; organocloruros de ciclodieno, fenilpirazoles, DDT, metoxiclor, piretroides, piretrinas, neonicotinoides, nicotina, bensultap, clorhidrato de cartap, análogos de nereistoxina, espinosinas, avermectinas y milbemicinas, análogos de hormona juvenil, fenoxicarb, haluros de alquilo, cloropicrina, fluoruro de sulfurilo, criolita, pimetrozina, flonicamid, clofentezina, hexitiazox, etoxazol, Bacillus sphaericus, diafentiurón, miticidas de organoestaño, propargita, tetradifón, clorfenapir, DNOC, benzoilureas, buprofezina, ciromazina, diacilhidrazinas, azadiractina, amitraz, hidrametilnón, acequinocilo, fluacripirim, acaricidas METI, rotenona, indoxacarb, metaflumizona, derivados de ácido tetrónico, fosfuro de aluminio, cianuro, fosfina, bifenazato, fluoroacetato, inhibidores de monooxigenasa dependientes de P450, inhibidores de esterasa, diamidas, benzoximato, quinometionato, dicofol, piridalilo, bórax, tártaro emético, fumigantes, tales como bromuro de metilo, ditera, clandosan y sincocina.
Los compuestos de fórmula (IA) pueden formularse de diversos modos, dependiendo de los parámetros biológicos y/o quimicofísicos dominantes. Son ejemplos de posibles formulaciones que son adecuadas: polvos humectables (WP), polvos hidrosolubles (SP), concentrados hidrosolubles, concentrados emulsionables (EC), emulsiones (EW) tales como emulsiones de aceite en agua y de agua en aceite, soluciones pulverizables, concentrados en suspensión (SC), dispersiones basadas en aceite o agua, soluciones que son miscibles con aceite, suspensiones en cápsula (CS), polvos (DP), productos de recubrimiento de semilla, gránulos para difusión y aplicación a suelo, gránulos (GR) en forma de microgránulos, gránulos de pulverizador, gránulos recubiertos y gránulos de adsorción, gránulos hidrodispersables (WG), gránulos hidrosolubles (SG), formulaciones de ULV, microcápsulas y ceras.
Las formas en estado sólido de los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse mediante procedimientos conocidos en la materia, por ejemplo, Byrn et al., "Solid-State Chemistry of Drugs", 2a edición, SSCI Inc., (1999); Glusker et al., "Crystal Structure Analysis - A Primer", 2a edición, Oxford University Press, (1985).
Las formulaciones mencionadas pueden prepararse de manera conocida per se, por ejemplo mezclando los compuestos activos con al menos un disolvente o diluyente, emulsionante, dispersante y/o aglutinante o fijador, hidrorrepelente y opcionalmente uno o más de un desecante, estabilizador de UV, colorante, pigmento y otros auxiliares de procesamiento.
Estos tipos de formulación individuales son conocidos en principio y se describen, por ejemplo, en: Winnacker-Küchler, "Chemische Technologie" [Chemical Technology], volumen 7, C. Hauser Verlag, Munich, 4a edición 1986; Wade van Valkenburg, "Pesticide Formulations", Marcel Dekker, N.Y., 1973; K. Martens, "Spray Drying Handbook", 3a Ed. 1979, G. Goodwin Ltd. Londres.
Son también conocidos auxiliares de formulación necesarios tales como materiales inertes, tensioactivos, disolventes y otros aditivos y se describen, por ejemplo, en: Watquins, "Handbook of Insecticide Dust Diluents and Carriers", 2a ed., Darland Books, Caldwell N.J.; H.v. Olfen, "Introduction to Clay Colloid Chemistry", 2a ed., J. Wiley & Sons, N.Y.; C. Marsden, "Solvents Guide", 2a ed., Interscience, N.Y. 1963; McCutcheon's "Detergents and Emulsifiers Annual", MC Publ. Corp., Ridgewood N.J.; Sisley and Wood, "Enciclopedia of Surface Active Agents", Chem. Publ. Co. Inc., N.Y. 1964; Schonfeldt, "Grenzflachenaktive Áthylenoxidaddukte" [Surface-active etilene oxide adducts], Wiss. Verlagsgesell., Stuttgart 1976; Winnacker-Küchler, "Chemische Technologie" [Chemical Technology], volume 7, C. Hauser Verlag, Munich, 4a ed. 1986.
Los polvos humectables son preparaciones que son uniformemente dispersables en agua y que, aparte de los compuestos de fórmula (IA), comprenden también tensioactivos iónicos y/o no iónicos (humectantes, dispersantes), por ejemplo alquilfenoles polioxietilados, alcoholes grasos polioxietilados, aminas grasas polioxietiladas, poliglicoletersulfatos de alcohol graso, alcanosulfonatos o alquilbencensulfonatos, lignosulfonato de sodio, 2,2'-dinaftilmetano-6,6'-disulfonato de sodio, dibutilnaftalenosulfonato de sodio o si no oleilmetilaurinato de sodio, además de un diluyente o sustancia inerte. Para preparar los polvos humectables, se muelen finamente, por ejemplo, los compuestos de fórmula (IA) en aparatos convencionales tales como molinos de martillos, molinos sopladores y molinos de chorro de aire y se mezclan con los auxiliares de formulación, simultáneamente o después.
Se preparan los concentrados emulsionables, por ejemplo, disolviendo los compuestos de fórmula (I) en un disolvente orgánico, por ejemplo butanol, ciclohexanona, dimetilformamida, xileno o si no productos aromáticos o hidrocarburos de alto punto de ebullición o mezclas de estos, con adición de uno o más tensioactivos iónicos y/o no iónicos (emulsionantes). Los emulsionantes que pueden usarse son, por ejemplo: sales de calcio de ácidos alquilarilsulfónicos tales como dodecilbencenosulfonato de calcio o emulsionantes no iónicos tales como poliglicolésteres de ácido graso, alquilarilpoliglicoléteres, poliglilcoléteres de alcohol graso, condensados de óxido de propileno/óxido de etileno, alquilpoliéteres, ésteres de sorbitán tales como ésteres de ácido graso de sorbitán o ésteres de polioxietilensorbitán tales como ésteres de ácido graso de polioxietilensorbitán.
Los polvos se obtienen moliendo la sustancia activa con sustancias sólidas finamente divididas, por ejemplo talco o arcillas naturales, tales como caolín, bentonita o pirofilita, o tierra de diatomeas.
Los concentrados en suspensión pueden estar basados en agua o aceite. Pueden prepararse, por ejemplo, moliendo en húmedo mediante molinos de bolas comercialmente disponibles, si es apropiado con adición de tensioactivos como se han mencionado ya anteriormente, por ejemplo en el caso de otros tipos de formulación.
Las emulsiones, por ejemplo emulsiones de aceite en agua (EW), pueden prepararse por ejemplo mediante agitadores, molinos coloidales y/o mezclas estáticas usando disolventes orgánicos acuosos y, si es apropiado, tensioactivos como se han mencionado ya anteriormente, por ejemplo en el caso de otros tipos de formulación.
Los gránulos pueden prepararse pulverizando los compuestos de fórmula (IA) sobre material inerte granulado adsorbente o aplicando concentrados de sustancia activa sobre la superficie de portadores tales como arena, caolinitas o material inerte granulado mediante aglutinantes, por ejemplo polivinilalcohol, poliacrilato de sodio o como alternativa aceites minerales. Las sustancias activas adecuadas pueden granularse también de manera convencional para la producción de gránulos fertilizantes, si se desea en mezcla con fertilizantes.
Los gránulos hidrodispersables se preparan, como norma, mediante procesos acostumbrados tales como secado por pulverización, granulación en lecho fluidificado, granulación en disco, mezclado en mezcladores de alta velocidad y extrusión sin material sólido inerte. Para preparar los gránulos de disco, lecho fluidificado, extrusor y pulverizador, véanse, por ejemplo, los procesos de "Spray-Drying Handbook" 3a ed. 1979, G. Goodwin Ltd., London; J.E. Browning, "Agglomeration", Chemical and Engineering 1967, páginas 147 y siguientes; "Perry's Chemical Engineer's Handbook", 5a Ed., McGraw-Hill, Nueva York 1973, pág. 8-57. En general, las preparaciones agroquímicas comprenden un intervalo seleccionado del grupo consistente en aproximadamente 0,1 a aproximadamente 99 % en peso, y de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 95 % en peso, de compuestos de fórmula (IA).
La concentración de los compuestos de fórmula (IA) en los polvos humectables es, por ejemplo, de aproximadamente 10 a aproximadamente 90 % en peso, estando compuesto el resto hasta 100 % en peso por componentes de formulación acostumbrados. En el caso de concentrados emulsionables, la concentración de compuestos de fórmula (IA) puede ascender a intervalos seleccionados del grupo consistente en aproximadamente 1 a aproximadamente 90 % y de aproximadamente 5 a aproximadamente 80 % en peso. Las formulaciones en forma de polvos comprenden habitualmente el intervalo seleccionado del grupo consistente en de aproximadamente 1 a aproximadamente 30 % en peso de compuestos de fórmula (IA) y de aproximadamente 5 a aproximadamente 20 % en peso de compuestos de fórmula (IA). Para soluciones pulverizables, comprenden un intervalo seleccionado del grupo consistente en aproximadamente 0,05 a aproximadamente 80 % en peso de los compuestos de fórmula (IA) y de aproximadamente 2 a aproximadamente 50 % en peso de los compuestos de fórmula (IA). En el caso de gránulos hidrodispersables, el contenido de los compuestos de fórmula (IA) depende parcialmente de si los compuestos de fórmula (IA) están en forma líquida o sólida y de cuáles auxiliares de granulación, cargas similares se estén usando. Los gránulos hidrodispersables, por ejemplo, comprenden un intervalo seleccionado del grupo consistente en entre aproximadamente 1 y aproximadamente 95 % y entre aproximadamente 10 y aproximadamente 80 % en peso.
Además, las formulaciones de los compuestos de fórmula (I) mencionadas comprenden, si es apropiado, los adhesivos, humectantes, dispersantes, emulsionantes, penetrantes, conservantes, agentes anticongelantes, disolventes, cargas, portadores, colorantes, antiespumantes, inhibidores de la evaporación, reguladores del pH y reguladores de la viscosidad que son convencionales en cada caso.
También se pueden añadir a las composiciones de la presente invención ingredientes farmacéutica o veterinariamente activos adicionales. En algunas realizaciones, los agentes activos adicionales pueden ser uno o más compuestos parasiticidas que incluyen acaricidas, antihelmínticos, endectocidas e insecticidas. Los agentes antiparasitarios pueden incluir tanto agentes ectoparasiticidas como endoparasiticidas.
Los agentes farmacéuticos adicionales que pueden incluirse en las composiciones de la presente invención con los compuestos antihelmínticos de la presente invención son bien conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, Plumb' Veterinary Drug Handbook, 5a edición, ed. Donald C. Plumb, Blackwell Publishing, (2005) o The Merck Veterinary Manual, 9th Edition, (enero de 2005)) e incluyen, pero sin limitación, acarbosa, maleato de acepromazina, acetaminofeno, acetazolamida, acetazolamida sodio, ácido acético, ácido acetohidroxámico, acetilcisteína, acitretina, aciclovir, albendazol, sulfato de albuterol, alfentanilo, alopurinol, alprazolam, altrenogest, amantadina, sulfato de amikacina, ácido aminocaproico, hidrogenosulfato de aminopentamida, aminofilina/teofilina, amiodarona, amitraz, amitriptilina, besilato de amlodipina, cloruro de amonio, molibdenato de amonio, amoxicilina, amoxicilina, clavulanato de potasio, desoxicolato de anfotericina B, anfotericina B basada en lípidos, ampicilina, amprolio, antiácidos (orales), antídoto, apomorfiona, sulfato de apramicina, ácido ascórbico, asparaginasa, aspirina, atenolol, atipamezol, besilato de atracurio, atropina, auranofina, aurotioglucosa, azaperona, azatioprina, azitromicina, baclofeno, barbitúricos, benazeprilo, betametasona, cloruro de betanecol, bisacodilo, subsalicilato de bismuto, sulfato de bleomicina, undecilenato de boldenona, bromuros, mesilato de bromocriptina, budenosida, buprenorfina, buspirona, busulfano, tartrato de butorfanol, cabergolina, calcitonina de salmón, calcitrol, sales de calcio, captoprilo, carbenicilina indanil sódica, carbimazol, carboplatino, carnitina, carprofeno, carvedilol, cefadroxilo, cefazolina sódica, cefixima, cefoperazona sodica, cefotaxima sódica, cefotetan disódico, cefoxitina sódica, cefpodoxima proxetilo, ceftazidima, ceftiofur sódico, ceftiofur, ceftiaxona sódica, cefalexina, cefalosporinas, cefapirina, carbón (activado), clorambucilo, cloranfenicol, clordiazepóxido, clordiazepóxido /-bromuro de clidinio, clorotiazida, maleato de clorfeniramina, clorpromazina, clorpropamida, clortetraciclina, gonadotropina coriónica (HCG), cromo, cimetidina, ciprofloxacina, cisaprida, cisplatino, sales de citrato, claritromicina, fumarato de clemastina, clembuterol, clindamicina, clofazimina, clomipramina, claonazepam, clonidina, cloprostenol sódico, clorazepato dipotásico, clorsulon, cloxacilina, fosfato de codeína, colchicina, corticotropina (ACTH), cosintropina, ciclofosfamida, ciclosporina, ciproheptadina, citarabina, dacarbazina, dactinomicina/actinomicina D, dalteparina sódica, danazol, dantroleno sódico, dapsona, decoquinato, mesilato de deferoxamina, deracoxib, acetato de deslorelina, acetato de desmopresina, pivalato de desoxicorticosterona, detomidina, dexametasona, dexpantenol, dexrazoxano, dextrano, diazepam, diazóxido (oral), diclorfenamida, diclorvos, diclofenac sódico, dicloxacilina, citrato de dietilcarbamazina, dietilestilbestrol (DES), difloxacina, digoxina, dihidrotaquisterol (DHT), diltiazem, dimenhidrinato, dimercaprol/BAL, sulfóxido de dimetilo, trometamina de dinoprost, difenilhidramina, fosfato de disopiramida, dobutamina, docusato/DSS, mesilato de dolasetron, domperidona, dopamina, doramectina, doxapram, doxepina, doxorubicina, doxiciclina, edetato de calcio disódico, EDTA cálcico, cloruro de edrofonio, enalaprilo/enalaprilato, enoxaparina sódica, enrofloxacina, sulfato de efedrina, epinefrina, epoetina/eritropoyetina, eprinomectina, epsiprantel, eritromicina, esmolol, cipionato de estradiol, ácido etacrínico/etacrinato sódico, etanol (alcohol), etidronato sódico, etodolac, etomidato, agentes de eutanasia con pentobarbital, famotidina, ácidos grasos (esenciales/omega), felbamato, fenbendazol, fentanilo, sulfato ferroso, filgrastim, finasterida, fipronilo, florfenicol, fluconazol, flucitosina, acetato de fludrocortisona, flumazenilo, flumetasona, meglumina de flunixin, fluorouracilo (5-FU), fluoxetina, propionato de fluticasona, maleato de fluvoxamina, fomepizol (4-MP), furazolidona, furosemida, gabapentina, gemcitabina, sulfato de gentamicina, glimepirida, glipizida, glucagón, agentes de glucocorticoides, glucosamina/sulfato de condroitina, glutamina, gliburida, glicerina (oral), glicopirrolato, gonadorelina, griseofulvina, guaifenesina, halotano, hemoglobina glutamer-200 (Oxiglobin®), heparina, hetastarch, hialuronato sódico, hidrazalina, hidroclorotiazida, bitartrato de hidrocodona, hidrocortisona, hidromorfona, hidroxiurea, hidroxizina, ifosfamida, imidacloprid, dipropinato de imidocarb, impenem-cilastatina sódica, imipramina, lactato de inaminona, insulina, interferón alfa-2a (recombinante humano), yoduro (sodio/potasio), ipecac (jarabe), ipodato sódico, dextrano de hierro, isoflurano, isoproterenol, isotretinoína, isoxsuprina, itraconazol, ivermectina, caolín/pectina, ketamina, ketoconazol, ketoprofeno, trometamina de ketorolac, lactulosa, leuprolida, levamisol, levetiracetam, levotiroxina sódica, lidocaína, lincomicina, liotironina sódica, lisinoprilo, lomustina (CCNU), lufenuron, lisina, magnesio, manitol, marbofloxacina, mecloretamina, meclizina, ácido meclofenámico, medetomidina, triglicéridos de cadena media, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melarsomina, la melatonina, meloxican, melfalan, meperidina, mercaptopurina, meropenem, metformina, metadona, metazolamida, mandelato/hipurato de metenamina, metimazol, metionina, metocarbamol, metohexital sódico, metotrexato, metoxiflurano, azul de metileno, metilfenidato, metilprednisolona, metoclopramida, metoprolol, metronidaxol, mexiletina, mibolerlona, midazolam, milbemicina oxima, aceite mineral, minociclina, misoprostol, mitotano, mitoxantrona, tartrato de morantel, sulfato de morfina, moxidectina, naloxona, decanoato de mandrolona, naproxeno, analgésicos de agonistas narcóticos (opiáceos), sulfato de neomicina, neostigmina, niacinamida, nitazoxanida, nitenpiram, nitrofurantoína, nitroglicerina, nitroprusiato sódico, nizatidina, novobiocina sódica, nistatina, acetato de octreotida, olsalazina sódica, omeprozol, ondansetron, antidiarréicos opiáceos, orbifloxacina, oxacilina sódica, oxazepam, oxfendazol, cloruro de oxibutinina, oximorfona, oxitretraciclina, oxitocina, pamidronato disódico, pancreolipasa, bromuro de pancuronio, sulfato de paromomicina, parozetina, pencilamina, penicilinas de información general, penicilina G, penicilina V potásica, pentazocina, pentobarbital sódico, pentosano polisulfato sódico, pentoxifilina, mesilato de pergolida, fenobarbital, fenoxibenzamina, fenilbutazona, fenilefrina, fenilpropanolamina, fenitoína sódica, feromonas, fosfato parenteral, fitonadiona/vitamina K-1, pimobendan, piperazina, pirlimicina, piroxicam, glicosaminoglicano polisulfatado, ponazuril, cloruro de potasio, cloruro de pralidoxima, praziquantel, prazosina, prednisolona/prednisona, primidona, procainamida, procarbazina, proclorperazina, bromuro de propantelina, inyección de Propionibacterium acnes, propofol, propranolol, sulfato de protamina, pseudoefedrina, muciloide hidrófilo de psilio, pamoato de pirantel, bromuro de piridostigmina, maleato de pirilamina, pirimetamina, quinacrina, quinidina, ranitidina, rifampicina, s-adenosil-metionina (SAMe), laxante salino/hiperosmótico, selamectina, selegilina/1-deprenilo, sertralina, sevelamer, sevoflurano, silimarina/cardo mariano, bicarbonato sódico, poliestireno sulfonato sódico, estibogluconato sódico, sulfato sódico, tiosulfato sódico, somatotropina, sotalol, espectinomicina, espironolactona, estanozolol, estreptocinasa, estreptozocina, succimero, cloruro de succinilcolina, sucralfato, citrato de sufentanilo, sulfacloropiridazina sódica, sulfadiazina/trimetroprim, sulfametoxazol/trimetoprim, sulfadimentoxina, sulfadimetoxina/ormetoprim, sulfasalazina, taurina, tepoxalina, terbinaflina, sulfato de terbutalina, testosterona, tetraciclina, tiabendazol, tiacetarsamida sódica, tiamina, tioguanina, tiopental sódico, tiotepa, tirotropina, tiamulina, ticarcilina disódica, tiletamina/zolazepam, tilmicosina, tiopronina, sulfato de tobramicina, tocainida, tolazolina, ácido telfenámico, topiramato, tramadol, triamcinolona acetónido, trientina, trilostano, tartrato de trimepraxina con prednisolona, tripelennamina, tilosina, urdosiol, ácido valproico, vanadio, vancomicina, vasopresina, bromuro de vecuronio, verapamilo, sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina, vitamina E/selenio, warfarina sódica, xilazina, yohimbina, zafirlukast, zidovudina (AZT), acetato de cinc/sulfato de cinc, zonisamida y mezclas de los mismos.
En una realización de la presente invención, los compuestos de arilpirazol, tales como los fenilpirazoles, conocidos en la técnica, pueden combinarse con los compuestos antihelmínticos de la presente invención. Los ejemplos de tales compuestos de arilpirazol incluyen, pero no se limitan a, los descritos en las Patentes de Estados Unidos Nos.
6.001.384; 6.010.710; 6.083.519; 6.096.329; 6.174.540; 6.685.954 y 6.998.131 (todas las cuales se incorporan en el presente documento por referencia, cada una asignada a Merial, Ltd., Duluth, GA). Un compuesto de arilpirazol particularmente preferido es el fipronil.
En otra realización de la presente invención, se pueden añadir a las composiciones de la presente invención una o más lactonas macrocíclicas o lactamas, que actúan como acaricida, agente antihelmíntico y/o insecticida.
Las lactonas macrocíclicas incluyen, pero no se limitan a, avermectinas, tales como abamectina, dimadectina, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, latidectina, lepimectina, selamectina, ML-1.694.554 y milbemicinas, tales como milbemectina, milbemicina D, moxidectina y nemadectina. También se incluyen los derivados 5-oxo y 5-oxima de dichas avermectinas y milbemicinas. Ejemplos de combinaciones de compuestos de arilpirazol con lactonas macrocíclicas incluyen, pero no se limitan a, los descritos en las patentes de Estados Unidos N° 6.426.333; 6.482.425; 6.962.713 y 6.998.131 (todas incorporadas en el presente documento por referencia - cada una asignada a Merial, Ltd., Duluth, GA).
Los compuestos de lactona macrocíclicas son conocidos en la técnica y se pueden obtener fácilmente en el mercado o a través de técnicas de síntesis conocidas en el sector. Se hace referencia a la literatura técnica y comercial ampliamente disponible. Para avermectinas, ivermectina y abamectina, se puede hacer referencia, por ejemplo, al trabajo "Ivermectin and Abamectin", 1989, por M.H. Fischer y H. Mrozik, William C. Campbell, publicado por Springer Verlag., o Albers-Schonberg et al. (1981), "Avermectins Structure Determination", J. Am. Chem. Soc., 103, 4216­ 4221. Para doramectina, se puede consultar "Veterinary Parasitology", vol. 49, N° 1, julio de 1993, 5-15. Para milbemicinas, se pueden hacer referencia, entre otros, a Davies HG et al., 1986, "Avermectins and Milbemycins”, Nat. Prod. Rep., 3, 87-121, Mrozik H. et al., 1983, Sinthesis of milbemycins from avermectins, Tetrahedron Lett., 24, 5333-5336, la patente de Estados Unidos N° 4.134.973 y EP 0677054, ambas incorporadas en el presente documento por referencia.
Las lactonas macrocíclicas son productos naturales o derivados semisintéticos de los mismos. Las estructuras de las avermectinas y milbemicinas están estrechamente relacionadas, por ejemplo, compartiendo un anillo complejo de lactona macrocíclica de 16 miembros. Los productos naturales de avermectinas se describen en la patente de Estados Unidos n° 4.310.519 y los compuestos de 22,23-dihidroavermectina se describen en la patente de Estados Unidos n° 4.199.569. También se hace mención a la patente de Estados Unidos n° 4.468.390, 5.824.653, EP 0 007 812 A1, memoria descriptiva de patente del Reino Unido 1390336, EP 0002916, y la patente de Nueva Zelanda n° 237086, entre otras, todas incorporadas en el presente documento por referencia. Las milbemicinas que se producen naturalmente se describen en la patente de Estados Unidos n° 3.950.360 (incorporada en el presente documento por referencia), además de en las diversas referencias citadas en “The Merck Index” 12a ed., S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, New Jersey (1996). La latidectina se describe en “ International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN)”, W h O Drug Information, vol. 17, n° 4, pág. 263- 286 (2003). Los derivados semisintéticos de estas clases de compuestos son muy conocidos en la técnica y se describen, por ejemplo, en las patentes de Estados Unidos n° 5.077.308, 4.859.657, 4.963.582, 4.855.317, 4.871.719, 4.874.749, 4.427.663, 4.310.519, 4.199.569, 5.055.596, 4.973.711,4.978.677, 4.920.148 y EP 0667054, todas incorporadas en el presente documento por referencia.
En otra realización de la invención, las composiciones pueden incluir una clase de acaricidas o insecticidas conocidos como reguladores del crecimiento de insectos (IGR). Los compuestos que pertenecen a este grupo son bien conocidos para el experto y representan un amplio rango de diferentes clases químicas. Estos compuestos actúan todos interfiriendo con el desarrollo o crecimiento de las plagas de insectos. Los reguladores del crecimiento de insectos se describen, por ejemplo, en las patentes de Estados Unidos Nos. 3.748.356, 3.818.047, 4.225.598, 4.798.837, 4.751.225, E p 0179022 o UK 2140010, así como las patentes de Estados Unidos Nos. 6.096.329 y 6.685.954 (todas incorporadas en el presente documento por interferencia).
En una realización, el IGR que se puede incluir en la composición es un compuesto que imita a la hormona juvenil. Ejemplos de imitadores de hormonas juveniles incluyen azadiractina, diofenolan, fenoxicarb, hidropreno, quinopreno, metopreno, piriproxifeno, tetrahidroazadiractina y 4-cloro-2(2-cloro-2-metil-propil)-5-(6-yodo-3-piridilmetoxi) piridazina-3(2H)-ona. En una realización particularmente preferida, las composiciones de la presente invención comprenden metopreno o piriproxifeno.
En otra realización, las composiciones de la presente invención pueden incluir un compuesto IGR que es un inhibidor de la síntesis de quitina. Los inhibidores de la síntesis de quitina incluyen clorofluazuron, ciromazina, diflubenzuron, fluazuron, flucicloxuron, flufenoxuron, hexaflumoron, lufenuron, tebufenozida, teflubenzuron, triflumoron, novaluron, 1-(2,6-difluorobenzoyl)-3-(2-fluoro-4-(trifluorometil) fenilurea, 1-(2,6-difluoro-benzoil)-3-(2-fluoro-4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenilurea y 1 -(2,6-difluorobenzoil)-3-(2-fluoro-4-trifluorometil)fenilurea.
En aun otra realización de la invención, también se pueden añadir a la composición de la invención insecticidas y acaricidas adulticidas. Éstos incluyen piretrinas (que incluyen cinerina I, cinerina II, jasmolina I, jasmolina II, piretrina I, piretrina II y mezclas de los mismos) y piretroides y carbamatos, que incluyen, pero no se limitan a, benomilo, carbanolato, carbaril, carbofuran, mettiocarb, metolcarb, promacil, propoxur, aldicarb, butocarboxim, oxamil, tiocarboxima y tiofanox.
En algunas realizaciones, las composiciones de la invención pueden incluir uno o más agentes antinematodos incluyendo, pero no limitado a, agentes activos en la clase de compuestos de bencimidazoles, imidazotiazoles, tetrahidropirimidinas, organofosfatos. En algunas realizaciones, pueden incluirse en las composiciones bencimidazoles que incluyen, pero no limitado a, tiabendazol, cambendazol, parbendazol, oxibendazol, mebendazol, flubendazol, fenbendazol, oxfendazol, albendazol, ciclobendazol, febantel, tiofanato y su análogo de o,o-dimetilo.
En otras realizaciones, las composiciones pueden incluir un compuesto de imidazotiazol incluyendo, pero no limitado a, tetramisol, levamisol y butamisol. En todavía otras realizaciones, las composiciones de la invención pueden incluir agentes activos de tetrahidropirimidina incluyendo, pero no limitado a, pirantel, oxantel, y morantel. Los agentes activos de organofosfato adecuados incluyen, pero no se limitan a, cumafos, triclorfón, haloxon, naftalofos y diclorvos, heptenofos, mevinfos, monocrotofos, TEPP y tetraclorvinfos.
En otras realizaciones, las composiciones pueden incluir los compuestos antinematodos de fenotiazina y piperazina como el compuesto neutro y en diversas formas de sal, dietilcarbamazina, fenoles, tales como disofenol, arsenicales, tales como arsenamida, etanolaminas, tales como befenio, closilato de tenio, y metiridina; colorantes de cianina, incluyendo cloruro de pirvinio, pamoato de pirvinio y yoduro de ditiazanina; isotiocianatos, que incluyen bitoscanato, suramina de sodio, ftalofina, y varios productos naturales, incluyendo, pero no limitado a, higromicina B, a-santonina y ácido kaínico.
En otras realizaciones, las composiciones de la invención pueden incluir agentes antitremátodos. Los agentes antitremátodos adecuados incluyen, pero no se limitan a, los miracils tales como miracil D y mirasan; praziquantel, clonazepam y su derivado 3-metilo, oltipraz, lucantona, hicantona, oxamniquina, amoscanato, niridazol, nitroxinil, diversos compuestos de bisfenol conocidos en la técnica, incluyendo hexaclorofeno, bitionol, sulfóxido de bitionol y meniclofolan; diversos compuestos de salicilanilida, incluyendo tribromsalan, oxiclozanida, clioxanida, rafoxanida, brotianida, bromoxanida y closantel; triclabendazol, diamfenetida, clorsulón, hetolín y emetina.
Los compuestos anticéstodos también pueden usarse ventajosamente en las composiciones de la invención incluyendo, pero no limitados a, arecolina en diversas formas de sal, bunamidine, niclosamida, nitroscanato, paromomicina y paromomicina II.
En otras realizaciones, las composiciones de la invención pueden incluir otros agentes activos que son eficaces contra parásitos artrópodos. Los agentes activos adecuados incluyen, pero no se limitan a, bromocicleno, clordano, DDT, endosulfán, lindano, metoxicloro, toxafeno, bromofos, bromofos-etilo, carbofenotión, clorfenvinfos, clorpirifos, crotoxifos, citioato, diazinón, diclorentión, diemtoato, dioxatión, etión, famfur, fenitrotión, fentión, fospirato, yodofenfos, malatión, naled, fosalona, fosmet, foxim, pilpropetamfos, ronnel, stirofos, aletrina, cihalotrina, cipermetrina, deltametrina, fenvalerato, flucitrinato, permetrina, fenotrina, piretrinas, resmetrina, benzoato de bencilo, disulfuro de carbono, crotamitón, diflubenzurón, difenilamina, disulfiram, tiocianato acetato de isobornilo, metropreno, monosulfiram, pirenonilbutóxido, rotenona, acetato de trifenilestaño, hidróxido de trifenilestaño, deet, ftalato de dimetilo, y los compuestos, 1,5a,6,9,9a,9b-hexahidro-4a(4H)-dibenzofurancarboxaldehído (MGK-11), 2-(2-etilhexil)-3a,4,7,7a-tetrahidro-4,7-metano-1H-isoindol-1,3(2H) diona (MGK-264), dipropil-2,5-piridindicarboxilato (MGK-326) y 2-(octiltio)etanol (MGK-874). En una realización particularmente preferida, las composiciones de la invención incluirán permetrina en combinación con los compuestos antihelmínticos de la presente invención.
Un agente antiparasitario que se puede combinar con el compuesto de la invención para formar una composición puede ser un péptido o proteína biológicamente activo, incluyendo, pero no limitado a, depsipéptidos, que actúan en la unión neuromuscular por estimulación de los receptores presinápticos que pertenecen a la familia de receptores de secretina que da lugar a la parálisis y la muerte de los parásitos. En una realización del depsipéptido, el depsipéptido es emodépsido (véase Willson et al, Parasitology, enero de 2003, 126 (Pt 1): 79-86).
En otra realización, las composiciones de la presente invención pueden comprender un agente activo de la clase de pesticidas neonicotinoides. Los neonicotinoides se unen e inhiben los receptores nicotínicos de acetilcolina específicos de insectos. En una realización, el agente insecticida neonicotinoide que se puede incluir en una composición de la presente invención es imidacloprid. El imidacloprid es un agente activo neonicotinoide bien conocido y es el ingrediente activo clave en los productos parasiticidas tópicos Advantage®, Advantage® II, K9 Advantix® y K9 Advantix® II vendidos por Bayer Animal Health. Los agentes de esta clase se describen, por ejemplo, en la patente de EE. UU. n.° 4.742.060 o en el documento EP 0892060.
En otra realización, las composiciones de la presente invención pueden comprender nitenpiram, otro agente activo de la clase de pesticidas neonicotinoides. Nitenpiram tiene la siguiente estructura química y es el ingrediente activo del producto oral CAPSTAR™ Tablets vendido por Novartis Animal Health.
En determinadas realizaciones, un agente insecticida que se puede combinar con las composiciones de la presente invención es una semicarbazona, tales como la metaflumizona.
En otra realización de la presente invención, el ácido nodulispórico y sus derivados (una clase de agentes acaricidas, antihelmínticos, antiparasitarios e insecticidas conocidos) se pueden añadir a las composiciones de la presente invención. Estos compuestos se utilizan para tratar o prevenir infecciones en seres humanos y animales y se describen, por ejemplo, en las patentes de Estados Unidos n.° 5.399.582, 5.962.499, 6.221.894 y 6.399.786, todas las cuales se incorporan en el presente documento por referencia en su totalidad. Las composiciones pueden incluir uno o más de los derivados del ácido nodulispórico conocidos en la técnica, incluidos todos los estereoisómeros, tales como los descritos en las patentes citadas anteriormente.
En otra realización, se pueden añadir a las composiciones de la presente invención compuestos antihelmínticos de la clase de aminoacetonitrilo (AAD) de compuestos tales como monepantel (ZOLVIX) y similares. Estos compuestos se describen, por ejemplo, en el documento WO 2004/024704 y la patente de Estados Unidos número 7.084.280 (ambos incorporados por referencia); Sager et al., Veterinary Parasitology, 2009, 159, 49-54; Kaminsky et al., Nature vol. 452, 13 de marzo de 2008, 176-181. Las composiciones de la presente invención también pueden incluir compuestos de arilazol-2-il cianoetilamino, tales como los descritos en la Patente de Estados Unidos No. 8,088,801 de Soll et al., que se incorpora en el presente documento en su totalidad, y derivados de tioamida de estos compuestos, tal como se describe en la patente de Estados Unidos No. 7,964,621, que se incorpora en el presente documento por referencia.
Las composiciones de la invención también se pueden combinar con compuestos de parahercuamida y derivados de estos compuestos, incluyendo derquantel (ver Ostlind et al, Research in Veterinary Science, 1990, 48, 260-61; y Ostlind et al, Medical and Veterinary Entomology, 1997, 11, 407-408). La familia de compuestos de parahercuamida son una clase conocida de compuestos que incluyen un núcleo de espirodioxepino indol con actividad contra ciertos parásitos (véase Tet Lett 1981, 22, 135; J. Antibiotics 1990, 43, 1380, y J. Antibiotics 1991, 44, 492). Además, la familia de compuestos de marcfortina estructuralmente relacionada, tales como marcfortinas A-C, también es conocida y se puede combinar con las formulaciones de la invención (véase J. Chem Soc-Chem Comm 1980, 601 y Tet Lett.. 1981, 22, 1977). Otras referencias a los derivados de parahercuamida se pueden encontrar, por ejemplo, en el documento WO 91/09961, WO 92/22555, WO 97/03988, WO 01/076370, WO 09/004432, patente de Estados Unidos 5.703.078 y patente de Estados Unidos 5.750.695, todas las cuales se incorporan por referencia en el presente documento en su totalidad.
En otra realización particularmente preferida, las composiciones de la invención pueden incluir ventajosamente uno o más compuestos de la clase de compuestos de isoxazolina. Estos principios activos se describen en W o 2007/079162, WO 2007/075459 y US 2009/0133319, WO 2007/070606 y US 2009/0143410, WO 2009/003075, WO 2009/002809, WO 2009/024541, US 7,662,972, WO 2008/122375, WO 2010/003877, WO 2010/003923, WO 2009/025983, WO 2008/150393, WO 2008/154528, WO 2009/045999, WO 2009/051956, WO 2009/126668, WO 2009/0259832, WO 2008/109760, US 2009/0156643, US 2010/0144797, US 2010/0137612, US 2011/009438 y WO 2011/075591, todas de las cuales se incorporan en el presente documento por referencia en su totalidad.
Cuando sea apropiado, también se puede seleccionar el agente antihelmíntico, parasiticida e insecticida del grupo de los compuestos descritos anteriormente como adecuado para el uso agroquímico.
Por lo general, el agente activo adicional se incluye en una dosis de entre aproximadamente 0,1 pg y aproximadamente 500 mg. En algunas realizaciones, el agente activo adicional puede estar presente en una dosis de aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 500 mg, desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 300 mg, o desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 100 mg. En otras realizaciones, el agente activo puede estar presente en una dosis de aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 50 mg o desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 20 mg. En otra realización de la invención, el agente activo adicional se incluye en una dosis de aproximadamente 1 pg hasta aproximadamente 10 mg.
En otra realización de la invención, el agente activo adicional se incluye en una dosis de aproximadamente 0,5 pg/kg hasta aproximadamente 50 mg/kg. En otras realizaciones, el agente activo adicional puede incluirse en una dosis de aproximadamente 5 pg/kg hasta aproximadamente 30 mg/kg, desde aproximadamente 5 pg/kg hasta aproximadamente 20 mg/kg o desde aproximadamente 5 pg/kg hasta aproximadamente 10 mg/kg. En otras realizaciones adicionales, el principio activo adicional puede incluirse en una dosis de aproximadamente 10 pg/kg o aproximadamente 50 pg/kg hasta aproximadamente 500 pg/kg de peso del animal. En otra realización de la invención, el agente activo adicional se incluye en una dosis entre aproximadamente 0,1 mg/kg hasta aproximadamente 10 mg/kg de peso de animal. En otra realización más de la invención, el agente activo adicional se incluye en una dosis entre aproximadamente 0,5 mg/kg hasta 50 mg/kg.
Las proporciones, por peso, del compuesto de arilazol-2-il-cianoetilamino y el agente activo adicional están, por ejemplo, entre aproximadamente 5/1 y aproximadamente 10.000/1. Sin embargo, un experto en la técnica sería capaz de seleccionar la proporción apropiada del compuesto de arilazol-2-il-cianoetilamino y el agente activo adicional para el huésped deseado y el uso de la misma.
Procesos de Preparación
Otro aspecto de la invención es el proceso de creación de los compuestos antihelmínticos innovadores de la invención. Los compuestos de la invención pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos en el presente documento o mediante la aplicación o la adaptación de los procedimientos conocidos (es decir, los procedimientos utilizados o descritos hasta ahora en la literatura química). Por ejemplo, en algunas realizaciones, los compuestos de la invención pueden prepararse utilizando los procedimientos descritos en WO 2009/077527 A1, WO 2010/115688 A1, WO 2010/146083 A1, EP 2 468 096 A1 y WO2014/081697 (todos incorporados en el presente documento por referencia), o mediante la adaptación de los procedimientos descritos en estas publicaciones.
Ejemplo A: Síntesis de Intermedio de Ácido
Figure imgf000093_0001
Actío b 1
Etapa 1. Formación de 4-(4-ciano-3-trifluorometil-fenilamino)-ciclohexanol.
Figure imgf000094_0001
Se colocó el fluoruro de arilo (2 g, 10,6 mmol) en un matraz con fondo redondo de 100 ml y se agitó en 20 ml de acetonitrilo a temperatura ambiente. Se añadieron carbonato de potasio (3,3 g, 23,9 mmol, 2,2 eq) y 1,4-trans-aminociclohexanol (1,34 g, 11,6 mmol, 1,1 eq) y, a continuación, la mezcla se calentó a 90 °C durante la noche. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y, a continuación, se concentró al vacío. El material sin procesar se purificó mediante cromatografía de gel de sílice utilizando 20 - 40 % de acetato de etilo en éter de petróleo para eluir. Las fracciones que contenían producto se combinaron y se concentraron al vacío para producir 1 g (33 %) de la anilina deseada como un aceite amarillo. (ES, m/z): [M+H]+ 285,0; 1H RMN (300 MHz, DMSO): ó 8,04 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,82 - 6,86 (m, 1H), 4,59 (d, J= 4,2 Hz, 1H), 3,39 - 3,49 (m, 2H), 1,78 - 1,94 (m, 4H), 1,18 - 1,32 (m, 4H).
Etapa 2. Formación de éster terc-butílico de ácido [4-(4-ciano-3-trifluorometil-fenilamino)-ciclohexiloxi]-acético.
Figure imgf000094_0002
En un matraz con fondo redondo de 250 ml bajo nitrógeno, se enfrió una solución de 4-(4-nitro-3-trifluorometilfenilamino)-ciclohexanol (1 g, 3,5 mmol) en 20 ml de THF utilizando un baño de hielo externo. A continuación, se añadió hidruro de sodio (254 mg, 10,6 mmol, 3 eq) y la mezcla se agitó a ~ 0-5 °C durante 20 minutos antes de añadir el 2-bromoacetato de terc-butilo (700 mg, 3,6 mmol, 1 eq). Se permitió que la solución se calentase hasta la temperatura ambiente mientras se agitaba durante 2 horas. A continuación, la reacción se diluyó utilizando 50 ml de agua. A continuación, la mezcla se extrajo con 3 x 50 mL de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. El material sin procesar se purificó mediante cromatografía de gel de sílice utilizando 10 - 20 % de acetato de etilo en éter de petróleo para eluir. Las fracciones que contenían producto se combinaron y se concentraron al vacío para producir 0,5 g (36 %) del éster deseado como un polvo blanquecino. (ES, m/z): [M+H]+ 399,0. 1H RMN (300 MHz, CDCla): ó 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,65 - 6,83 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 4,01 (s, 2H), 3,36 - 3,42 (m, 2H), 2,12 - 2,15 (m, 4H), 1,49 (s, 9H), 1,24 - 1,32 (m, 4H).
Etapa 3. Formación de ácido [4-(4-ciano-3-trifluorometil-fenilamino)-ciclohexiloxi]-acético.
Figure imgf000094_0003
A una solución de 2-(4-(4-nitro-3-(trifluorometil)fenilamino)ciclohexiloxi)acetato de terc-butilo (150 mg, 0,38 mmol) en diclorometano (20 ml) se añadió ácido trifluoroacético (500 mg, 4,4 mmol, 2,6 eq). La solución resultante se extrajo durante 2 horas a temperatura ambiente y, a continuación, se concentró al vacío. El residuo se disolvió en agua (10 ml) y, a continuación, se extrajo con n-butanol (2 x 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. El material sin procesar se purificó mediante cromatografía de gel de sílice utilizando 3 % de metanol en diclorometano para eluir. Las fracciones que contenían producto se combinaron y se concentraron al vacío para producir 41,7 mg (32 %) de ácido 2-(4-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenilamino)ciclohexiloxi)acético como un aceite amarillo claro. (ES, m/z): [M+H]+ 343,1; 1H RMN (300 MHz, CD3OD): ó 7,58 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,79 - 6,83 (dd, J = 2,1 Hz, 8,7 Hz, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,35 - 3,51 (m, 2H), 2,04 - 2,20 (m, 4H), 1,24 - 1,53 (m, 4H).
Ejemplo B: Síntesis de Intermedio de Ácido
Figure imgf000095_0001
Etapa 1. Formación de 4-(4-nitro-3-trifluorometil-fenilamino)-ciclohexanol.
Figure imgf000095_0002
Se colocó el fluoruro de arilo (500 mg, 2,4 mmol) en un matraz con fondo redondo de 100 ml y se extrajo en 10 ml de DMSO a temperatura ambiente. Se añadieron carbonato de potasio (661 mg, 4,75 mmol, 2 eq) y 1,4-trans-aminociclohexanol (413 mg, 3,59 mmol, 1,5 eq) y, a continuación, la mezcla se calentó a 90 °C durante la noche. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y, a continuación, se dividió entre agua y acetato de etilo (3 x 80 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacio para producir 400 mg (55%) de la anilina deseada como un sólido blanco. A ambas escalas de 10 g y 50 g, las condiciones similares de reacción (utilizando acetonitrilo como el disolvente) proporcionaron un rendimiento de 76% del producto deseado.
Etapa 2. Formación de éster terc-butílico de ácido [4-(4-nitro-3-trifluorometil-fenilamino)-ciclohexiloxi]-acético.
Figure imgf000095_0003
En un matraz con fondo redondo de 250 ml bajo nitrógeno, se enfrió una solución de 4-(4-nitro-3-trifluorometilfenilamino)-ciclohexanol (10 g, 33 mmol) en 150 ml de THF utilizando un baño de hielo externo. A continuación, se añadió hidruro de sodio (3,65 g, 152 mmol, 3 eq) y la mezcla se extrajo a ~ 0 °C durante 30 minutos antes de añadir el 2-bromoacetato de terc-butilo (9,6 g, 49,2 mmol, 1,5 eq). Se permitió que la solución se calentara hasta temperatura ambiente mientras se removía durante la noche. A continuación, la reacción se diluyó utilizando 500 ml de agua fría. A continuación, la mezcla se extrajo con 3 x 200 mL de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. El material sin procesar se purificó mediante cromatografía de gel de sílice utilizando 10 % de acetato de etilo en éter de petróleo para eluir. Las fracciones que contenían producto se combinaron y se concentraron al vacío para producir 5 g (36 %) del éster deseado como un aceite amarillo. La repetición de esta reacción a una escala más grande proporcionó 51 % del producto deseado.
Etapa 3. Formación de ácido [4-(4-nitro-3-trifluorometil-fenilamino)-ciclohexiloxi]-acético.
Figure imgf000096_0001
A una solución de 2-(4-(4-nitro-3-(trifluorometil)fenilamino)ciclohexiloxi)acetato de terc-butilo (1 g, 2,39 mmol) en diclorometano (30 ml) se añadió ácido trifluoroacético (5 ml). La solución resultante se extrajo durante 2 horas a temperatura ambiente y, a continuación, se concentró al vacío. La solución resultante se diluyó con diclorometano (200 ml), se lavó con agua (100 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y, a continuación, se concentró al vacío para producir 800 mg (92 %) de ácido 2-(4-(4-nitro-3-(trifluorometil)fenilamino)ciclohexiloxi)acético como aceite amarillo. 1H RMN (300 MHz, DMSO): ó 12,5 (s amplio, 1H), 8,07 (d, J= 9,3 Hz, 1H), 7,45 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,87 (dd, J= 2,4 Hz, 9,3 Hz, 1H), 4,03 (s, 2H), 3,32 - 3,46 (m, 2H), 1,91 - 2,03 (m, 4H), 1,17 - 1,41 (m, 4H).
Ejemplo C: Síntesis de Intermedio de Amina
Figure imgf000096_0002
Etapa 1. Formación de 4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo.
Figure imgf000096_0003
A una solución de 4-fluoro-1-nitro-2-(trifluorometil)benceno (5 g, 24 mmol) en DMSO (50 ml) se añadió 4-aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (4,78 g, 23,9 mmol, 1 eq.) y carbonato de potasio (9,9 g, 72 mmol, 3 eq.). La mezcla resultante se agitó mientras se calentaba durante la noche a 100 °C (baño de aceite) y, a continuación, se diluyó con agua (300 ml). Los sólidos se recogieron utilizando filtración para producir 4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo como un polvo amarillo (8 g, 86 %); (ES, m/z): [M+H]+ 390,0; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): ó 8,06 (d, J= 9,3 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 2,4, 9,3 Hz, 1H), 3,87 (d, J = 13,5 Hz, 2H), 3,68 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 2,54 (s, 0,6H), 1,89 (m, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,28 (m, 2H).
Etapa 2. Formación de W-[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]piperidin-4-amina (Amina #1).
Figure imgf000096_0004
A una solución de 4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (1 g, 2,6 mmol) en diclorometano (10 ml) se añadió ácido trifluoroacético (3 ml). La solución se extrajo durante 2 horas a temperatura ambiente y, a continuación, se concentró al vacío. El material sin procesar se diluyó con agua (50 ml), se ajustó el pH hasta 9 con bicarbonato de sodio (acuoso saturado), y se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de de sodio anhídrido, se filtraron y se concentraron al vacío para producir W-[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]piperidin-4-amina como un polvo amarillo (800 mg, bruto); (ES, m/z): [M+H]+ 290,1; 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6): ó 8,08 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,20 - 7,80 (br s), 7,60 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 2,4, 9,0 Hz, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,22 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 2,91 (dd, J = 10,5, 11,4 Hz, 2H), 1,99 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 1,52 (m, 2H).
Ejemplo D: Síntesis de Intermedio de Amina
Figure imgf000097_0001
Etapa 1. Formación de 4-[[4-ciano-3-trifluorometil)fenil]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo.
Figure imgf000097_0002
A una solución de 4-fluoro-2-(trifluorometil)benzonitrilo (5 g, 26 mmol) en DMSO (50 ml) se añadió 4-aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (5,3 g, 26,5 mmol, 1 eq.) y carbonato de potasio (7,3 g, 52,8 mmol, 2 eq.). La solución resultante se agitó mientras se calentaba durante la noche a 100°C (baño de aceite). La solución resultante se diluyó con acetato de etilo (300 ml) y se lavó con cloruro de sodio (saturado, 300 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para producir un residuo que se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo para producir 4-[[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo como un polvo blanco (5 g, 51 %). (ES, m/z): [M+H]+ 370,1.
Etapa 2. Formación de W-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]piperidin-4-amina (Amina #2).
Figure imgf000097_0003
A una solución de 4-[[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (150 mg, 0,41 mmol) en diclorometano (4 ml) se añadió ácido trifluoroacético (1 ml). La solución se extrajo durante 2 horas a temperatura ambiente y, a continuación, se concentró al vacío. El material sin procesar se diluyó con 100 ml de EtOAc y se lavó con bicarbonato de sodio (acuoso saturado) y, a continuación, con solución salina. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. Los sólidos sin procesar volvieron a cristalizarse a partir de EtOAc/PE para producir W-[4-ciano- 3-(trifluorometil)fenil]piperidin-4-amina como un polvo amarillo (93,1 mg, 85 % de rendimiento); (ES, m/z): [M+H]+ 270,1; 1H RMN (300 MHz, CDCla): 67,69 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 1H), 3,42 (m, 1H), 2,94 (m, 2H), 2,53 (m, 2H), 1,82 (d, J = 10,2 Hz, 2H), 1,27 (m, 2H).
Ejemplo 1- Síntesis del Compuesto 004
Síntesis de 4-nitro-W-[4-[(5-[4-[(4-fluorofenil)metil]piperazin-1-il]piridin-3-il)oxi]ciclohexil]-3-(trifluorometil)anilina (Compuesto 4).
A una solución de 4-nitro-W-[4-[[5-(piperazin-1-il)piridin-3-il]oxi]ciclohexil]-3-(trifluorometil)anilina (200 mg, 0,43 mmol) en diclorometano (20 ml) se añadió trietilamina (0,2 ml) y 4-fluorobenzaldehído (59 mg, 0,48 mmol, 1,1 eq.). Esto fue seguido de la adición de triacetoxiborohidruro de sodio (136 mg, 0,64 mmol, 1,50 eq.) y los contenidos se agitaron a temperatura ambiente durante 12 horas. A continuación, la reacción se desactivó al añadir 20 mL de cloruro de amonio saturado. La mezcla resultante se extrajo con 3x20 mL de diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío para producir un residuo que se purificó utilizando columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1) para proporcionar 4-nitro-W-[4-[(5-[4-[(4-fluorofenil)metil]piperazin-1-il]piridin-3-il)oxi]ciclohexil]-3-(trifluorometil)anilina (70,3 mg, 29%) como un sólido amarillo. (ES, m/z): [M+H]+ 574; 1H RMN (300 MHz, DMSO): ó 8,08 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,76 (d, J =2,1 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,38 - 7,34 (m, 2H), 7,18 - 7,10 (m, 3H), 6,89 - 6,85 (m, 2H), 4,49 - 4,42 (m, 1H), 3,51 (m & s, 3H), 3,20 - 3,17 (m, 4H), 2,51 - 2,47 (m, 4H), 2,09 - 2,02 (m, 4H), 1,59 - 1,42 (m, 4H).
Ejemplo 2- Síntesis del Compuesto 012
Figure imgf000098_0001
Compuesto 0t2
Etapa 1 - síntesis de W-(4-(4-bromopiridin-2-iloxi)ciclohexil)-4-nitro-3-(trifluorometil)bencenamina.
Figure imgf000098_0002
A una solución de 4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino]ciclohexan-1-ol (15 g, 49 mmol) en W,W-dimetilformamida (50 ml) se añadió hidruro de sodio (5,9 g, 246 mmol). La mezcla se agitó durante 30 minutos a 0 °C. A esto se le añadió 4-bromo-2-fluoropiridina (8,7 g, 49 mmol). La solución resultante se agitó durante 2 hora a 65°C. A continuación, la reacción se desactivó al añadir de agua. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro antes de concentrarse al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/ éter de petróleo (1:20— :5). La concentración del producto que contenía fracciones proporcionó 15,3 g (67%) de 4-nitro-W-[4-[(4-bromopiridin-2-il)oxi]ciclohexil]-3-(trifluorometil)anilina como un sólido amarillo; 1H RMN (300 MHz, DMSO): ó 8,08 - 8,05 (m, 2H), 7,52 - 7,49 (m, 1H), 7,21 - 7,09 (m, 3H), 6,90 - 6,86 (m, 1H), 5,05 - 4,91 (m, 1H), 3,61 - 3,51 (m, 1H), 2,10 - 2,08 (m, 4H), 1,66 - 1,54 (m, 2H), 1,45 - 1,33 (m, 2H).
Etapa 2 - síntesis de 4-(2-(4-(4-nitro-3-(trifluorometil)fenilamino)ciclohexiloxi)piridin-4-il)piperazina-1- carboxilato de terc-butilo.
Figure imgf000099_0001
A una solución de 4-nitro-W-[4-[(4-bromopiridin-2-il)oxi]ciclohexil]-3-(trifluorometil) anilina (10 g, 22 mmol) en tolueno (100 ml) se añadió piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (8,07 g, 43,3 mmol), BINAP (2,7 g, 4,3 mmol), ferc-butóxido de potasio (4,87 g, 43,4 mmol) y Pd2(dba)3 (2,2 g, 2,2 mmol). La solución resultante se calentó a reflujo durante la noche. Los sólidos se filtraron. La torta de filtración se lavó con acetato de etilo. El filtrado resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/ éter de petróleo (1:10— : 1) y el producto que contenía fracciones se combinó y se concentró al vacío. El producto sin procesar se purificó mediante recristalización a partir de metanol. El producto que contenía fracciones se combinó y se concentró al vacío para proporcionar 10 g (81%) de 4-(2-[[4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino]ciclohexil]oxi]piridin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo como un sólido amarillo; 1H Rm N (300 m Hz , CDCb): 68,04 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,69 - 6,40 (m, 1H), 6,39 - 6,37 (m, 1H), 6,04 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 5,08 - 5,06 (m, 1H), 4,59 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,58 - 3,56 (m, 4H), 3,49 - 3,45 (m, 1H), 3,33 - 3,29 (m, 4H), 2,26 - 2,18 (m,4H), 1,64 - 1,60 (m, 2H), 1,57 - 1,45 (m,11H).
Etapa 3 - síntesis de 4-nitro-W-(4-(4-(piperazin-1-il)piridin-2-iloxi)ciclohexil)-3-(trifluorometil)bencenamina.
Figure imgf000099_0002
A una solución de 4-[2-[(4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino]ciclohexil) oxi]piridin-4-il]piperazina-1 -carboxilato de terc-butilo (8,8 g, 16 mmol) en diclorometano (40 ml) se añadió ácido trifluoroacético (10 ml). La solución resultante se extrajo durante 3 horas a temperatura ambiente y, a continuación, se concentró al vacío. El residuo se diluyó con diclorometano (100 ml). El valor de pH de la solución se ajusto a 8-9 con bicarbonato de sodio saturado. Los sólidos se recogieron utilizando filtración. El producto que contenía fracciones se combinó y se concentró al vacío para proporcionar 8,2 g (91%) de 4-nitro-W-(4-[[4-(piperazin-1-il)piridin-2-il]oxi]ciclohexil)-3-(trifluorometil)anilina (sal de TFA) como un sólido amarillo; 1H RMN (300 MHz, DMSO): 68,07 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,90 - 6,85 (m, 1H), 6,59 - 6,57 (m, 1H), 6,18 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,50 - 4,93 (m, 1H), 3,53 - 3,50 (m, 5H), 3,19 - 3,15 (m, 4H), 2,11 - 2,00 (m, 4H), 1,60 - 1,33 (m, 4H).
Etapa 4 - síntesis de W-[4-[(4-[4-[(4-fluorofenil)metil]piperazin-1-il]piridin-2-il)oxi]ciclohexil]-4-nitro-3 -(trifluorometil)anilina (Compuesto 12).
Figure imgf000099_0003
En un matraz con fondo redondo de 25 mL se colocó 4-nitro-W-(4-[[4-(piperazin-1-il)piridin-2-il]oxi]ciclohexil)-3-(trifluorometil)anilina (sal de TFA, 100 mg, 0,17 mmol), diclorometano (10 ml), trietilamina (0,2 ml), y 4-fluorobenzaldehído (26 mg, 0,21 mmol, 1,2 eq.). La mezcla se agitó durante 3 horas. A ella se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (134 mg, 3,6 eq.). La solución resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. A continuación, la reacción se desactivó al añadir 20 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 10 mL de diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/ éter de petróleo (2:1). El producto que contenía fracciones se combinó para proporcionar 72,5 mg (73%) como un sólido amarillo; (ES, m/z): [M+H]+ 573,24; RMN (300 MHz, DMSO): 58,07 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,52 - 7,36 (m, 1H), 7,38 - 7,33 (m, 2H), 7,19 - 7,09 (m, 3H), 6,89 - 6,85 (m, 1H), 6,52 - 6,49 (m, 1H), 6,06 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,97 - 4,90 (m, 1H), 3,54 - 3,49 (m, 3H), 3,26 - 3,25 (m, 4H), 2,44 - 2,41 (m, 4H), 2,09 - 1,98 (m, 4H), 1,58 - 1,51 (m, 2H), 1,47 - 1,43 (m, 2H).
Ejemplo 3- Síntesis del Compuesto 141
Síntesis de 4-nitro-W-[4-[[6-(4-[[4-(trifluorometil)fenil]metil]piperazin-1-il)piridin-2-il]oxi]ciclohexil]-3-(trifluorometil)anilina (Compuesto 141).
Figure imgf000100_0001
En un matraz con fondo redondo de 40 mL se colocó una solución de 4-nitro-W-[4-[[6-(piperazin-1-il)piridin-2-il]oxi]ciclohexil]-3-(trifluorometil)anilina (100 mg, 0,21 mmol) en diclorometano (10 ml), 4-(trifluorometil)benzaldehído (45 mg, 0,26 mmol, 1,2 eq.) y trietilamina (0,2 ml). La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añadió a la mezcla triacetoxiborohidruro de sodio (164 mg, 3,7 eq.). La solución resultante se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y, a continuación, se desactivó al añadir 10 mL de agua. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se purificó utilizando la cromatografía en capa fina desarrollada con acetato de etilo/ éter de petróleo (1/5). Las fracciones que contenían producto se combinaron y se concentraron al vacío para producir 132,4 mg (99 %) como un sólido amarillo. (ES, m/z): 624; 1H RMN (DMSO, 300 MHz) 5: 8,07 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,72 - 7,69 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,59 - 7,56 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,45 - 7,40 (m, 2H), 7,07 (s, 1H), 6,89 - 6,85 (m, 1H), 6,28 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,01 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,85 - 4,82 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,46 - 3,32 (m, 5H), 2,49 - 2,47(m, 4H), 2,12 -1,99 (m, 4H), 1,57 - 1,36 (m, 4H).
Ejemplo 4- Síntesis del Compuesto 019
Síntesis de 1-[4-(5-[[4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino]ciclohexil]oxi] piridin-3-il)piperazin-1-il]pentan-1-ona (Compuesto 19).
Figure imgf000100_0002
A una solución de 4-nitro-W-[4-[[5-(piperazin-1-il)piridin-3-il]oxi]ciclohexil]-3-(trifluorometil)anilina (200 mg, 0,43 mmol) en diclorometano (20 ml) se añadió HATU (327 mg, 0,86 mmol, 2 eq.), ácido pentanoico (44 mg, 0,43 mmol, 1 eq.) y DIEA (0,5 mL, 3 eq.). La solución resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, los sólidos se filtraron, y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó con una columna de gel de sílice con acetato de etilo/ éter de petróleo (1:1) para producir 1-[4-(5-[[4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino]ciclohexil] oxi]piridin-3-il)piperazin-1-il]pentan-1-ona (59,8 mg, 25%) como un sólido amarillo. (ES, m/z): [M+H]+ 550; 1H RMN (300 MHz, DMSO): 58,08 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,92 - 6,86 (m, 2H), 4,51 - 4,44 (m, 1H), 3,60 - 3,53 (m, 5H), 3,21 - 3,16 (m, 4H), 2,37 - 2,32 (m, 2H), 2,14 - 1,94 (m, 4H), 1,60 - 1,20 (m, 8H), 0,90 (m, 3H).
Ejemplo 5- Síntesis del Compuesto 005
Síntesis de 2-ciclopentil-1-(4-(2-(4-(4-nitro-3-(trifluorometil)fenilamino) ciclohexil oxi) piridin-4-il)piperazin-1- il)etanona (Compuesto 5).
Figure imgf000101_0001
A una solución de ácido 2-ciclopentilacético (40 mg, 0,31 mmol) en diclorometano (10 ml) se añadió DIEA (268 mg, 2,07 mmol), HATU (197 mg, 0,52 mmol), y 4-nitro-W-(4-[[4-(piperazin-1-il)piridin-2-il]oxi]ciclohexil)-3-(trifluorometil)anilina (sal de TFA, 150 mg, 0,26 mmol). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A continuación, la reacción se apago al añadir agua (20 ml) y se extrajo con diclorometano (10 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/ éter de petróleo (2:1). Las fracciones que contenían producto se combinaron y se concentraron al vacío para producir 93,3 mg (63 %) de 2-ciclopentil-1-(4-(2-(4-(4-nitro-3-(trifluorometil)fenilamino)ciclohexiloxi)piridin-4-il)piperazin-1-il)etanona como un sólido amarillo. (ES, m/z): [M+H]+ 576; 1H RMN (300 MHz, DMSO): 88,07 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,90 - 6,86 (m, 1H), 6,54 - 6,52 (m, 1H), 6,09 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 5,09 - 4,85 (m, 1H), 3,61 - 3,52 (m, 5H), 3,38 - 3,20 (m, 3H), 2,13 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 2,10 -1,99 (m, 5H), 1,98 - 1,88 (m, 2H), 1,78 - 1,36 (m, 9H), 1,16 - 1,09 (m, 2H).
Ejemplo 6- Síntesis del Compuesto 029
Figure imgf000101_0002
Etapa 1 - síntesis de 4-nitro-W-[4-[(6-bromopiridin-2-il)oxi]ciclohexil]-3-(trifluorometil)anilina.
En un matraz con fondo redondo de 100 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno se colocó una solución de 4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino] ciclohexan-1-ol (1,0 g, 3,3 mmol) en W,W-dimetilformamida (10 ml). Esto se siguió con la adición de hidruro de sodio (60%, 400 mg, 10 mmol, 3 eq.) a 0 °C durante un periodo de 30 minutos. A esta mezcla se añadió 2-bromo-6-fluoropiridina (697 mg, 3,96 mmol, 1,2 eq.). La solución resultante se agitó durante 2 horas a 100°C y, a continuación, se enfrió hasta la temperatura ambiente antes de apagarla con 100 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 2x100 mL de acetato de etilo y se combinaron las capas orgánicas. La mezcla resultante se lavó con 1x100 mL de salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó utilizando CCF preparativa con acetato de etilo:éter de petróleo (1:5). Las fracciones que contenían producto se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar 78,2 mg (51%) de 4-nitro-W-[4-[(6-bromopiridin-2- il)oxi]ciclohexil]-3-(trifluorometil) anilina como un sólido amarillo. (ES, m/z): 460; 1H RMN (DMSO, 300 MHz) ó: 8,08 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,68 - 7,63 (m, 1H), 7,51 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,21 - 7,19 (m, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,91 - 6,83 (m, 2H), 4,95 - 4,88 (m, 1H), 3,58 - 3,56 (m, 1H), 2,14 - 2,00 (m, 4H), 1,67 - 1,63 (m, 2H), 1,58 -1,47 (m, 2H).
Etapa 2 - síntesis de 4-(6-[[4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino] ciclohexil]oxi]piridin-2-il)piperazina- 1-carboxilato de terc-butilo.
Figure imgf000102_0001
En un matraz con fondo redondo de 50 mL purgado y mantenido con un atmósfera inerte de nitrógeno se colocó 4-nitro-W-[4-[(6-bromopiridin-2-il)oxi]ciclohexil]-3-(trifluorometil)anilina (500 mg, 1,09 mmol), piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (810 mg, 4,35 mmol, 4 eq.), Pd2(dba)3-CHCb (80 mg, 0,08 mmol, 0,07 equiv), tolueno (5 ml), BINAP (80 mg, 0,13 mmol, 0,12 eq.) y ferf-butóxido de potasio (370 mg, 3,30 mmol, 3 eq.). La solución resultante se agitó durante la noche a 100°C. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se purificó utilizando CCF preparativa (acetato de etilo:éter de petróleo = 1:5). Las fracciones que contenían producto se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar 1,066 g (87%) de 4-(6-[[4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino]ciclohexil]oxi]piridin-2-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo como un sólido amarillo. (ES, m/z): 566; 1H RMN (DMSO, 300 MHz) ó: 8,07 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,49 - 7,43 (m, 2H), 7,10 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,90 - 6,89 (m, 1H), 6,32 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,04 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,88 - 4,85 (m, 1H), 3,56 - 3,55 (m, 1H), 3,43 - 3,38 (m, 8H), 2,06 - 2,00 (m, 4H), 1,58 - 1,54 (m, 2H), 1,47 - 1,45 (m, 11H).
Etapa 3 - síntesis de 4-nitro-W-[4-[[6-(piperazin-1-il)piridin-2-il]oxi]ciclohexil]-3-(trifluorometil)anilina.
Figure imgf000102_0002
En un matraz con fondo redondo de 100 mL se colocó 4-(6-[[4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino]ciclohexil]oxi]piridin-2-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (1,0 g, 1,8 mmol) y metanol/HCl (50 ml). La solución resultante se extrajo durante 1 hora a temperatura ambiente y, a continuación, se concentró al vacío. El residuo se extrajo en 50 mL de agua y los sólidos se recogieron utilizando filtración para proporcionar 650 mg (79%) como un sólido amarillo.
Etapa 4 - síntesis de 4-(6-[[4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino] ciclohexil]oxi]piridin-2-il)piperazina-1 -carboxilato de etilo (Compuesto 29).
En un matraz con fondo redondo de 40 mL se colocó 4-nitro-W-[4-[[6-(piperazin-1-il)piridin-2-il]oxi]ciclohexil]-3-(trifluorometil)anilina (100 mg, 0,21 mmol), diclorometano (10 ml), trietilamina (0,2 ml), y cloroformiato de etilo (28 mg, 0,26 mmol, 1,20 eq.). La solución resultante se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. A continuación, la reacción se desactivó al añadir 20 mL de agua. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se purificó utilizando CCF preparativa (acetato de etilo:éter de petróleo = 1:5). Las fracciones que contenían producto se combinaron y se concentraron al vacío para producir 90,3 mg (78 %) como un sólido amarillo. (ES, m/z): 538; 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) ó :8,08 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,49 - 7,43 (m, 2H), 7,09 (s, 1H), 6,90 - 6,86 (m, 1H), 6,33 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,04 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,87 (brs, 1H), 4,10 - 4,03 (m, 2H), 3,57 - 3,55 (m, 1H), 3,46 (s, 8H), 2,12 - 2,01 (m, 4H), 1,58 - 1,39 (m, 4H), 1,24 - 1,20 (m, 3H).
Ejemplo 7- Síntesis del Compuesto 196
Síntesis de 4-(5-[[4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino] ciclohexil]oxi] piridin-3-yl)piperazina-1-carboxilato de ciclopentilo (Compuesto 196).
Figure imgf000103_0001
En un matraz con fondo redondo de 40 mL se colocó una solución de 4-nitro-W-(4-[[5-(piperazin-1-il)piridin-3-il]oxi]ciclohexil)-3-(trifluorometil)anilina (100 mg, 0,21 mmol) en diclorometano (10 ml). Esto fue seguido de la adición de trietilamina (65 mg, 0,64 mmol, 3. eq.) gota a gota con agitación a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente en un baño de agua. A esto se le añadió cloroformiato de ciclopentilo (32 mg, 0,22 mmol, 1 eq.). La solución se extrajo durante 1 hora a temperatura ambiente y, a continuación, se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo: éter de petróleo (1:1). Las fracciones que contenían producto se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar 83,9 mg (68%) de 4-(5-[[4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino]ciclohexil]oxi]piridin-3-il)piperazina-1-carboxilato de ciclopentilo como un sólido amarillo. (ES, m/z): [M+H]+ 578; 1H RMN (300 MHz, CDCla): ó 8,06 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,70 (dd, J = 2,7, 9,0 Hz, 1H), 5,19 - 5,15 (m, 1H), 4,59 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,41 - 4,30 (m, 1H), 3,66 - 3,63 (m, 4H), 3,53 - 3,51 (m, 1H), 3,25 - 3,22 (m, 4H), 2,26 - 2,23 (m, 4H), 1,95 - 1,89 (m, 2H), 1,77 - 1,63 (m, 8H), 1,49 - 1,27 (m, 2H).
Ejemplo 8- Síntesis del Compuesto 009
Síntesis de 4-[2-[(4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino]ciclohexil)oxi] piridin-4-il]piperazina-1-carboxilato (Compuesto 9).
Figure imgf000103_0002
A una solución de 4-nitro-W-(4-[[4-(piperazin-1-il)piridin-2-il]oxi]ciclohexil)-3-(trifluorometil)anilina (Sal de TFA 100 mg, 0,17 mmol) en diclorometano (10 ml) se añadió trietilamina (0,2 ml) y cloroformiato de ciclopentilo (31 mg, 0,48 mmol). La solución resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. A continuación, la reacción se desactivó al añadir agua (20 ml). La solución resultante se extrajo con diclorometano(10 ml) y las capas orgánicas se combinaron y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/ éter de petróleo (2:1). Las fracciones que contenían producto se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar 85,3 mg (86%) de 4-[2-[(4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil] amino]ciclohexil)oxi]piridin-4-il]piperazina-1-carboxilato de ciclopentilo como un sólido amarillo. (ES, m/z): [M+H]+ 578; 1H RMN (300 MHz, DMSO): ó 8,07 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,89 - 6,86 (m, 1H), 6,53 - 6,51 (m, 1H), 6,09 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 5,03 - 4,95 (m, 1H), 3,52 - 3,41 (m, 5H), 3,31 - 3,28 (m, 4H), 1,81 - 1,76 (m, 4H), 1,81 - 1,74 (m, 2H), 1,65 -1,34 (m, 10H).
-
Síntesis de 4-[2-[(4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino]ciclohexil)oxi] piridin-4-il]-W-[4-(trifluorometil)fenil]piperazina-1-carbotioamida (Compuesto 68).
Figure imgf000104_0001
En un matraz con fondo redondo de 25 mL se colocó 4-nitro-W-(4-[[4-(piperazin-1-il)piridin-2-il]oxi]ciclohexil)-3-(trifluorometil)anilina (sal de TFA, 100 mg, 0,17 mmol), diclorometano (10 ml), trietilamina (0,2 ml) y 1-isotiocianato-4-(trifluorometil)benceno (42 mg, 0,21 mmol, 1,2 eq.). La solución resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. A continuación, la reacción se desactivó al añadir 20 mL de agua y se extrajo con 10 mL de diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/ éter de petróleo (2:1). Las fracciones que contenían producto se combinaron y se concentraron al vacío para producir 88,8 mg (77 %) como un sólido amarillo; (ES, m/): [m H]+ 668,20; RMN (300 MHz, DMSO): ó 9,64 (s, 1H), 8,07 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,67 - 7,56 (m, 4H), 7,52 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,90 - 6,86 (m, 1H), 6,56 - 6,53 (m, 1H), 6,11 (s, 1H), 5,00 - 4,93 (m, 1H), 4,04 (m, 4H), 3,56 - 3,49 (m, 5H), 2,11 - 2,00 (m, 4H), 1,60 - 1,24 (m, 4H).
Ejemplo 10- Síntesis del Compuesto 101
Síntesis de 4-(6-[[4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino]ciclohexil]oxi]piridin-2-il)-W-[4-(trifluorometil)fenil]piperazina-1-carbotioamida (Compuesto 101).
Figure imgf000104_0002
En un matraz con fondo redondo de 40 mL se colocó una solución de 4-nitro-W-[4-[[6-(piperazin-1-il)piridin-2-il]oxi]ciclohexil]-3-(trifluorometil)anilina (100 mg, 0,21 mmol) en diclorometano (20 ml), trietilamina (0,2 ml) y 1-isotiocianato-4-(trifluorometil)benceno (52 mg, 0,26 mmol, 1,2 eq.). La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Los sólidos se recogieron utilizando filtración. La torta de filtración se lavó con 1x10 mL de agua y 2x10 mL de hexano. El producto se secó al vacío para proporcionar 120,5 mg (84%) como un sólido amarillo. (ES, m/z): 669; 1H RMN (DMSO, 300 MHz) ó: 9,63 (s, 1H), 8,07 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,67 - 7,64 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,59 - 7,56 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,51 - 7,45 (m, 2H), 7,09 (s, 1H), 6,90 - 6,86 (m, 1H), 6,34 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,06 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,91 (m, 1H), 4,05 (br s, 4H), 3,62 - 3,59 (m, 5H), 2,11 - 2,02 (m, 4H), 1,59 - 1,39 (m, 4H).
Ejemplo 11- Síntesis del Compuesto 127
Síntesis de W-propil-4-(6-[[4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino]ciclohexil]oxi]piridin-2-il)piperazina-1-carboxamida (Compuesto 127).
Figure imgf000104_0003
En un matraz con fondo redondo de 25 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno se colocó 4-nitro-W-[4-[[6-(piperazin-1-il)piridin-2-il]oxi]ciclohexil]-3-(trifluorometil)anilina (100 mg, 0,21 mmol), diclorometano (10 ml), 1-isocianatopropano (20,1 mg, 0,24 mmol, 1,1 eq.) y trietilamina (65 mg, 0,64 mmol, 3 eq.). La solución resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/ éter de petróleo (0:100^-100:0). Las fracciones que contenían producto se combinaron y se concentraron al vacío para producir 76,1 mg (64 %) como un sólido amarillo. (ES, m/z): 550; 1H RMN (CDCb, 300 MHz) ó: 8,05 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,52 - 7,47 (dd, J = 8,1, 11,7 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,70 - 6,67 (dd, J = 2,4, 9,0 Hz 1H), 6,34 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,18 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,96 - 4,92 (m, 1H), 4,55 (br s, 1H), 3,58 - 3,51 (m, 9H), 3,27 - 3,22 (m, 2H), 2,26 - 2,23 (m, 4H), 1,74 - 1,40 (m, 8H), 0,99 - 0,98 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 12- Síntesis del Compuesto 065
Síntesis de N-terf-butil-4-[2-[(4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino]ciclohexil)oxi]piridin-4-il]piperazina-1-carboxamida (Compuesto 65).
Figure imgf000105_0001
A una solución de 4-nitro-N-(4-[[4-(piperazin-1-il)piridin-2-il]oxi]ciclohexil)-3-(trifluorometil)anilina (Sal de TFA 150 mg, 0,26 mmol) en diclorometano (10 ml) se añadió trietilamina (0,5 ml) y 2-isocianato-2-metilpropano (31 mg, 0,31 mmol). La solución resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. A continuación, la reacción se apago al añadir agua (20 ml) y se extrajo con diclorometano (10 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/ éter de petróleo (2:1). Las fracciones que contenían producto se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar 74,9 mg (54%) de N-etil-4-[2-[(4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino]ciclohexil)oxi]piridin-4-il]piperazina-1-carboxamida como un sólido amarillo. (ES, m/z): [M+H]+ 565; 1H RMN (300 MHz, DMSO): ó 8,07 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,90 - 6,86 (m, 1H), 6,55 - 6,53 (m, 1H), 6,09 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 5,90 (s, 1H), 4,98 -4,92 (m, 1H), 3,55 - 3,54 (m, 1H), 3,36 - 3,32 (m, 4H), 3,26 - 3,25 (m, 4H), 2,10 - 2,04 (m, 4H), 1,56 - 1,36 (m, 4H), 1,26 (s, 9H).
Ejemplo 13- Síntesis del Compuesto 003
Síntesis de 2-Ciclopentil-1-[4-(4-[[4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino] ciclohexil]oxi] piridin-2-il)piperazin-1-il]etan-1-ona (Compuesto 3).
Figure imgf000105_0002
En un matraz con fondo redondo de 50 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de ácido 2-ciclopentilacético (50 mg, 0,39 mmol) en diclorometano (10 ml), HOBt (105 mg, 0,78 mmol, 2 eq.), EDCI (149 mg, 0,78 mmol, 2 eq.), trietilamina (118 mg, 1,17 mmol, 3 eq.) y 4-nitro-N-[4-[[2-(piperazin-1-il)piridin-4-il]oxi]ciclohexil]-3-(trifluorometil)anilina (181 mg, 0,39 mmol, 1 eq.). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y, a continuación, se diluyó con 20 mL de diclorometano. La solución sin procesar se lavó con agua y, a continuación, con solución salina. La fracción orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y los sólidos se filtraron. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con diclorometano:metanol (30:1). Las fracciones que contenían producto se combinaron y se concentraron al vacío para producir 49,7 mg (22 %) como un sólido amarillo. (ES, m/z): [M+H]+ 576; 1H RMN (300 MHz, CDCb): ó 8,08 - 8,01 (m, 2H), 6,91 - 6,87 (d, J= 2,7 Hz, 1H), 6,68 - 6,65 (dd, J= 2,4, 9,0 Hz, 1H), 6,35 - 6,33 (m, 1H), 6,13 (s, 1H), 4,53 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,39 (br s, 1H), 3,77 -3,65 (m superpuesto, 6H), 3,48 (br s, 4H), 2,41 - 2,38 (d inclinado, J= 7,2 Hz, 2H), 2,27 - 2,22 (m, 5H), 1,89 - 1,80 (m, 2H), 1,67 - 1,55 (m, 4H), 1,46 - 1,42 (m, 2H), 1,20 - 1,09 (m, 2H).
Ejemplo 14- Síntesis del Compuesto 37
Figure imgf000106_0001
Etapa 1 - síntesis de 4-n¡tro-W-[4-[(2-bromop¡nd¡n-4-¡l)ox¡]c¡dohex¡l]-3-(trifluoromet¡l).
Figure imgf000106_0002
En un matraz con fondo redondo de 250 mL con 3 cuellos purgado y manten¡do con una atmósfera ¡nerte de n¡trógeno se colocó una mezcla de 4-[[4-n¡tro-3-(tnfluoromet¡l)fen¡l]am¡no] c¡clohexan-1-ol (12 g, 39 mmol, 1,3 eq.) en N,N-d¡met¡lformam¡da (100 ml), h¡druro de sod¡o (1,9 g, 79 mmol, 2 eq.) y 2-bromo-4-n¡trop¡r¡d¡na (6,2 g, 31 mmol). La soluc¡ón resultante se ag¡tó durante 1,5 horas a temperatura amb¡ente en un baño de ace¡te. A cont¡nuac¡ón, la reacc¡ón se desact¡vó al añad¡r 200 mL de agua. La soluc¡ón resultante se d¡luyó con 200 mL de acetato de et¡lo. La soluc¡ón resultante se lavó con agua y, a cont¡nuac¡ón, con soluc¡ón sal¡na. La capa orgán¡ca se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro. Los sól¡dos se f¡ltraron y la soluc¡ón se concentró al vacío para produc¡r 10 g (56 %) de an¡l¡na como un sól¡do amar¡llo.
Etapa 2 - síntes¡s de 4-(4-[[4-[[4-n¡tro-3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]am¡no] ciclohexil]oxi]piridina-2-il)piperazina-1-carboxilato de terc-but¡lo.
Figure imgf000106_0003
En un matraz con fondo redondo de 100 mL con 3 cuellos purgado y manten¡do con una atmósfera ¡nerte de n¡trógeno se colocó una soluc¡ón de 4- n¡tro-N-[4-[(2-bromopmd¡n-4-¡l)ox¡]c¡clohex¡l]-3-(tnfluoromet¡l)an¡l¡na (10 g, 22 mmol) en tolueno (100 ml), p¡peraz¡na-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (12 g, 64 mmol, 3 eq.), ferc-butóx¡do de potas¡o (7,3 g, 65 mmol, 3 eq.), BInAP (1,4 g, 2,2 mmol, 0,1 eq.) y Pd2(dba)3-CHCb (2,3 g, 0,10 eq.). La soluc¡ón resultante se ag¡tó durante la noche a 90°C ut¡l¡zando un baño de ace¡te para calentar. Los sól¡dos se f¡ltraron y la soluc¡ón resultante se diluyó con 200 mL de acetato de et¡lo. La soluc¡ón se lavó con agua y, a cont¡nuac¡ón, con soluc¡ón sal¡na. La capa orgán¡ca se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro y los sól¡dos se futraron. El res¡duo se apl¡có sobre una columna de gel de síl¡ce y se eluyó con acetato de et¡lo/ éter de petróleo (1:1-10:1). Las fracc¡ones que contenían producto se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar 4 g (33%) de 4-(4-[[4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino]ciclohexil]oxi]piridina-2-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo como un sólido amarillo.
Etapa 3 - síntesis de 4-nitro-W-[4-[[2-(piperazin-1-il)piridin-4-il]oxi]ciclohexil]-3-(trifluorometil).
Figure imgf000107_0001
En un matraz con fondo redondo de 50 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno se colocó 4-(4-[[4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino]ciclohexil]oxi]piridin-2-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (4 g, 7,07 mmol) conjuntamente con diclorometano (30 ml) y trietilamina (5 ml). La solución resultante se extrajo durante 1 hora a temperatura ambiente y, a continuación, se concentró al vacío. El residuo se diluyó con 30 mL de acetato de etilo. El valor de pH de la solución se ajusto a 8 con bicarbonato de sodio. La capa orgánica se lavó con agua y, a continuación, con solución salina. La fracción orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y los sólidos se filtraron. La solución resultante se concentró al vacío para proporcionar 3,0 g (91%) de la amina como un sólido amarillo.
Etapa 4 - síntesis de 4-nitro-W-[4-([2-[4-(ciclopenilmetil)piperazin-1-il]piridin-4-il]oxi)ciclohexil]-3-(trifluorometil) (Compuesto 37).
Figure imgf000107_0002
En un matraz con fondo redondo de 50 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno se colocó una solución de 4- nitro-W-[4-[[2-(piperazin-1-il)piridin-4-il]oxi]ciclohexil]-3-(trifluorometil)anilina (100 mg, 0,21 mmol) en etanol (10 ml), ácido acético (0,2 mL, 1,00 eq.), ciclopentanocarbaldehído (21 mg, 0,21 mmol, 1 eq.), y cianoborohidruro de sodio (14 mg, 0,22 mmol, 1 eq.). La solución resultante se extrajo durante la noche a temperatura ambiente y, a continuación, se concentró al vacío. El residuo se diluyó con 20 mL de acetato de etilo y se lavó con agua y, a continuación, con solución salina. La fracción orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y los sólidos se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo:éter de petróleo (1:1). Las fracciones que contenían producto se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar 76,6 mg (65%) de 4-nitro-W-[4-([2-[4-(ciclopenilmetil)piperazin-1-il]piridin-4-il]oxi)ciclohexil]-3-(trifluorometil) como un sólido amarillo claro. (ES, m/z): [M+H]+ 548; 1H RMN (300 MHz, CDCla): 68,04 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 6,27 (dd, J = 2,0, 6,0 Hz, 1H), 6,12 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,37 - 4,31 (m, 1H), 3,70 (br s, 4H), 3,49 (br s, 1H), 2,83 (br s, 4H), 2,60 (br s, 2H), 2,20 (br m, 6H), 1,86 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,71-1,52 (m superpuesto, 7H), 1,49-1,38 (m, 2H), 1,30-1,20 (m, 2H), impureza (observada con UV a 220 nm) que provoca unaintegración alta.
Ejemplo 15- Síntesis del Compuesto 007
Síntesis de 4-(4-[[4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino]ciclohexil]oxi] piridin-2-il) piperazina-1-carboxilato (Compuesto 7).
Figure imgf000107_0003
En un matraz con fondo redondo de 50 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno se colocó una solución de 4- nitro-W-[4-[[2-(piperazin-1-il)piridin-4-il]oxi]ciclohexil]-3-(trifluorometil)anilina (100 mg, 0,21 mmol) en diclorometano (10 ml), trietilamina (65 mg, 0,64 mmol, 3 eq.) y cloroformiato de ciclopentilo (32 mg, 0,22 mmol, 1 eq.).
La solución resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. El material sin procesar se diluyó con 30 mL de acetato de etilo y, a continuación, se lavó con agua y, a continuación, con solución salina. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y los sólidos se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo:éter de petróleo (1:1). Las fracciones que contenían producto se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar 52,5 mg (42%) de 4-(4-[[4-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino]ciclohexil]oxi] piridin-2-il) piperazina-1-carboxilato como un sólido amarillo. (ES, m/z): [M+H]+ 578, 1H RMN (300 MHz, CDCla): ó 8,08 - 8,03 (m, 2 H), 6,90 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,70 - 6,66 (dd, J = 2,4, 9,0 Hz, 1H), 6,32 (br s, 1H), 6,13 (s, 1H), 5,17 - 5,13 (m, 1H), 4,59 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,38 (br s, 1H), 3,66 - 3,48 (m, 9H), 2,29 -2,18 (m, 4H), 2,06 - 1,84 (m, 2H), 1,76 - 1,64 (m, 8H), 1,63 - 1,39 (m, 2H).
Ejemplo 16- Síntesis del Compuesto 06
Figure imgf000108_0001
Etapa 1 - síntesis de 4-[[4-[(5-bromopiridin-3-il)oxi]ciclohexil]amino]-2-(trifluorometil)benzonitrilo.
Figure imgf000108_0002
En un matraz con fondo redondo de 250 mL con 3 cuellos purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno se colocó una solución de 4-[[4-hidroxiciclohexil]amino]-2-(trifluorometil)benzonitrilo (3 g, 10,5 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 ml), hidruro de sodio (60%, 850 mg, 21 mmol, 2 eq.) y 3-bromo-5-fluoropiridina (1,85 g, 10,5 mmol, 1 eq.). La solución resultante se agitó durante la noche a 80°C utilizando un baño de aceite para calentar. A continuación, la reacción se desactivó al añadir 100 mL de agua. La mezcla resultante se diluyó con 100 mL de acetato de etilo y se lavó con agua y, a continuación, con solución salina. La fracción orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y los sólidos se filtraron. La mezcla se concentró al vacío para proporcionar 2,48 g (55%) de 4-[[4-[(5-bromopiridin-3-il)oxi]ciclohexil]amino]- 2-(trifluorometil) benzonitrilo como un sólido blanco.
Etapa 2 - síntesis de 4-(5-[[4-[[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]amino] ciclohexil]oxi]piridin-3-il)piperazina- 1-carboxilato de terc-butilo.
Figure imgf000109_0001
reflujo oAi
En un matraz con fondo redondo de 250 mL con 3 cuellos purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno se colocó una solución de 4-[[4-[(5-bromo-5,6-dihidropiridin-3-il)oxi]ciclohexil]amino]-2-(trifluorometil)benzonitrilo (2,48 g, 5,61 mmol) en tolueno (50 ml), piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (2,5 g, 13,4 mmol, 2,4 eq.), ferf-butóxido de potasio (1,5 g, 13,4 mmol, 2,4 eq.), BINAP (280 mg, 0,45 mmol, 0,1 eq.) y Pd(dba)3CHCl3 (0,47 g, 0,1 eq.). La solución resultante se agitó durante la noche a 90°C utilizando un baño de aceite para calentar. A continuación, la solución resultante se diluyó con 100 mL de acetato de etilo y se lavó con agua y, a continuación, con solución salina. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y los sólidos se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo:éter de petróleo (1:1). Las fracciones que contenían producto se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar 1,1 g (36%) de 4-(5-[[4-[[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]amino]ciclohexil]oxi]piridin-3-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo como un sólido blanquecino.
Etapa 3 - síntesis de -[[4-[[5-(piperazin-1-il)piridin-3-il]oxi]ciclohexil]amino]-2-(trifluorometil) benzonitrilo.
Figure imgf000109_0002
En un matraz con fondo redondo de 50 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno se colocó una solución de 4-(5-[[4-[[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil] amino]ciclohexil]oxi]piridin-3-il)piperazina-1-carboxilato de tercbutilo (1,0 g, 1,8 mmol) en diclorometano (20 ml) con ácido trifluoroacético (3 ml). La solución resultante se extrajo durante 1 hora a temperatura ambiente y, a continuación, se concentró al vacío. El residuo se diluyó con 20 mL de acetato de etilo y se convirtió en ligeramente básico con bicarbonato de sodio. La mezcla resultante se lavó con agua y, a continuación, con solución salina. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y los sólidos se filtraron. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar 0,74 g (91%) de 4-[[4-[[5-(piperazin-1-il)piridin-3-il]oxi]ciclohexil]amino]-2-(trifluorometil) benzonitrilo como un sólido blanquecino.
Etapa 4 - síntesis de 4-[[4-[(5-[4-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazin-1-il]piridin-3-il)oxi]ciclohexil]amino]-2-(trifluorometil) benzonitrilo (Compuesto 6).
Figure imgf000109_0003
En un tubo de ondas se colocó una solución de 4-[[4-[[5-(piperazin-1-il)piridin-3-il]oxi]ciclohexil]amino]-2-(trifluorometil)benzonitrilo (100 mg, 0,22 mmol) en DMSO (3 ml) con 2-bromo-5-(trifluorometil)piridina (51 mg, 0,23 mmol, 1 eq.) y DIEA (84 mg, 0,65 mmol, 3 eq.). La solución resultante se calentó durante 30 minutos a 180 °C. La solución resultante se diluyó con 20 mL de acetato de etilo y se lavó con agua y, a continuación, con solución salina. La fracción orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo:éter de petróleo (1:1). Las fracciones que contenían producto se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar 26,3 mg (20%) de 4-[[4-[(5-[4-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazin-1-il]piridin-3-il)oxi]ciclohexil] amino]-2-(trifluorometil)benzonitrilo como un sólido marrón claro. (ES, m/z): [M+H]+ 591,1H RMN (300 MHz, CDCla): 68,44 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,76 (s, 1H),7,72 - 7,69 (dd, J = 2,7, 9,3Hz, 1H), 7,58 - 7,55 (d, J= 5,4 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,71-6,68 (m, 2H), 4,48 -4,31 (m, 2H), 3,90 - 3,86 (m, 4H), 3,50 - 3,47 (m, 5H), 2,25 - 2,21 (m, 4H), 1,80 - 1,59 (m, 2H), 1,50 - 1,25 (m, 2H).
Ejemplos de actividad biológica
MÉTODO A: Método de cribado para ensayar la actividad de compuestos frente Haemonchus contortus.
Se añadieron veinte larvas L1 de Haemonchus contortus a pocillos de una placa de microtitulación que contenía un medio nutritivo y el compuesto de prueba en DMSO. Se realizó un análisis a los 4 días para determinar el grado de desarrollo de las larvas. Las larvas expuestas a DMSO solo sirvieron como controles. Los compuestos números 34, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13, 14, 15, 17, 18,19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 33, 34, 35, 36, 37,38, 39, 40, 41, 46, 47, 48, 49, 50, 53, 54, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 94, 95, 96, 106, 163, 176, 177, 180, 181, 183, 188, 193 y 196 dieron al menos un 90 % de inhibición de la motilidad a una concentración de prueba inferior o igual a 5 pM cuando se evaluó en el punto de tiempo de 4 días.
MÉTODO B: Método de cribado para ensayar la actividad de los compuestos frente a un aislado de Haemonchus contortus resistente a los antihelmínticos.
Las condiciones descritas en el método A se usaron contra un aislado de H. contortus que se encontró que era funcionalmente resistente contra la clase de antihelmínticos de bencimidazol (por ejemplo, resistencia 127 veces mayor a tiabendazol). Se evaluaron los análogos 5, 6, 9, 11, 13, 14, 15, 17, 18, 21, 25, 27, 30, 31, 34, 35 y 196 y se encontró que tenían una eficacia similar a la observada contra la cepa de tipo salvaje de H. contortus.
MÉTODO C: Método de cribado para ensayar la actividad de compuestos frente a microfilarias de Dirofilaria immitis.
Se añadieron microfilarias de Dirofilaria immitis a los pocillos de una placa de microtitulación que contenía tampón y los compuestos de prueba en DMSO. Se realizó una evaluación a las 24 horas para determinar la supervivencia de las microfilarias. Las microfilarias expuestas a DMSO solo sirvieron como controles. Los compuestos 3, 4, 7, 8, 14, 18, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 33, 36, 37, 40, 41, 46, 47, 49, 53, 54, 59,60, 67, 69, 70, 71, 72, 75, 77, 78, 82, 87, 95, 96, 106, 112, 132, 136, 137, 138, 139, 140, 142, 147, 150, 151 , 154, 155, 157, 158, 160, 177, 181, 183, 186, 187, 188 y 195 inhibieron > 90 % de la motilidad de las microfilarias cuando se examinaron a una dosis de 10 pM. Se encontró que el Compuesto 4 inhibía > 90 % de la motilidad de las microfilarias cuando se examinó a una dosis de 1 pM. Los compuestos 5, 13, 17, 21, 30, 34, 35, 38, 39, 48, 56, 58, 61, 64, 65, 66, 68, 76, 79, 80, 81, 83, 85, 116, 119, 120, 121, 124, 125, 127, 128, 129, 130, 131 y 196 inhibieron > 90 % de la motilidad de las microfilarias cuando se examinaron en una dosis de 5 ppm. Se encontró que los compuestos 56, 80, 81 y 99 inhibían > 90% de la motilidad de las microfilarias cuando se examinaron a una dosis de 1 ppm.
MÉTODO D: Permeabilidad de Compuestos.
La permeabilidad de un compuesto a través de las células epiteliales a lo largo del tracto gastrointestinal es un factor limitante importante para la absorción oral y la disponibilidad sistémica del compuesto. Se emplea un modelo in vitro que utiliza células Caco-2/TC7 para evaluar las características de permeabilidad de las nuevas entidades químicas (NCE). Para los compuestos administrados por vía oral, la absorción depende de la permeabilidad intrínseca a través del epitelio intestinal y de si el agente activo es un sustrato o un inhibidor de los transportadores de captación o eflujo.
Los estudios de permeabilidad se realizaron en condiciones estándar en dirección apical a basolateral (A ^B ) con un gradiente de pH y un gradiente de BSA (medio apical estándar (BSA al 0,5 % a pH 6,5)/medio basal estándar (BSA al 5 % a pH 7,4))); condiciones que más fielmente reflejan las condiciones en la situación in vivo. Las muestras se desproteinizaron mediante la adición de 400 pl de acetonitrilo a 200 pl de muestra, seguido de una centrifugación de 20 minutos a 1730 g. Solubilización de compuestos: se prepararon soluciones de compuestos a concentraciones finales de 20 pM siguiendo diluciones de soluciones madre (a partir de 10 mM en DMSO) en HBSS. La concentración final de DMSO se ajustó al 1%. Condiciones analíticas: los sobrenadantes recuperados tras la centrifugación se analizaron mediante LC/MS/MS utilizando una columna de fase inversa y las fases móviles se suministraron a 0,3 ml/minuto en un gradiente: agua (A) y acetonitrilo (B) (cada uno con ácido fórmico al 0,1 %).
La permeabilidad de los compuestos patrón en el modelo in vitro CACO-2/TC7 para la permeabilidad se muestra en la tabla 9. Cada experimento (n) representa la media de 3 filtros por experimento.
Tabla 9. Permeabilidad medida en el modelo CACO-2/TC7
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MÉTODO E: Método para ensayar la actividad de compuestos contra Haemonchus contortus in vivo en gerbiles de Mongolia (Meriones unguiculatus).
Se infectaron artificialmente gerbiles de Mongolia MER 14-254PCT, de al menos cinco semanas de edad, que habían sido inmunodeprimidos, con larvas envainadas de tercer estadio de Haemonchus contortus. Seis días después de la infección, los gerbiles fueron tratados por sonda oral con los compuestos de prueba, disueltos en una mezcla de DMSO/aceite de maíz, a dosis de 5 mg/kg. Los gerbiles tratados sólo con placebo (portador de DMSO/aceite de maíz) sirvieron como controles. El día 9 (3 días después del tratamiento) se sacrificó a los gerbiles y se les realizó la necropsia para recuperar los parásitos del estómago. La eficacia se calculó como el % de reducción promedio en el número de gusanos en cada grupo de prueba en comparación con el número promedio de gusanos del grupo de control. El compuesto 6 proporcionó una reducción del 100 % en la infestación por nematodos en los gerbiles de Mongolia tratados por sonda oral con el artículo de prueba a una dosis de 5 mg/kg.
MÉTODO F: Método para ensayar la actividad de los compuestos contra Trichostrongylus colubriformis in vivo en gerbiles de Mongolia (Meriones unguiculatus). Se infectaron artificialmente gerbiles de Mongolia, de al menos cinco semanas de edad, que habían sido inmunodeprimidos, con larvas envainadas de tercer estadio de Trichostrongylus colubriformis. Seis días después de la infección, los gerbiles fueron tratados por sonda oral con los compuestos de prueba, disueltos en una mezcla de DMSO/aceite de maíz, a dosis de 30 mg/kg. Los gerbiles tratados sólo con placebo (portador de DMSO/aceite de maíz) sirvieron como controles. El día 9 (3 días después del tratamiento) se sacrificó a los gerbiles y se les realizó la necropsia para recuperar los parásitos del estómago. La eficacia se calculó como el % de reducción promedio en el número de gusanos en cada grupo de prueba en comparación con el número promedio de gusanos del grupo de control. El compuesto 6 proporcionó una reducción del 99 % en la infestación por nematodos en los gerbiles de Mongolia tratados por sonda oral con el artículo de prueba a una dosis de 5 mg/kg.
En relación con el compuesto CC-1 de la técnica anterior (descrito en el documento WO2014/023723), los compuestos 11 y 18 eran un 100-200 % más permeables, los compuestos 6 y 13 eran un 200-300 % más permeables y los compuestos 4, 8, 9 , 10, 14, 15, 17, 21, 22, 23, 24, 27, 31, 34, 35, 36 y 37 fueron un 300 % más permeables en el modelo de células intestinales.
Se observa además que un objeto de la invención es no abarcar dentro de la invención cualquier producto, proceso de elaboración del producto, o método de uso del producto conocidos anteriormente de tal manera que los solicitantes se reservan el derecho y por la presente describen un “disdaimer” de cualquier producto, proceso o método previamente conocido. Se observa además que la invención no tiene la intención de abarcar dentro del alcance de la presente invención cualquier producto, proceso, o fabricación del producto o método de uso del producto, que no cumpla con los requisitos de descripción escrita y capacidad de desarrollo de la USPTO (35 USC Section112, primer párrafo) o la EPO (artículo 83 del CPE), de manera que los solicitantes se reservan el derecho y por la presente describen un “disdaimer” en el que los términos tales como "que consiste esencialmente en" y "consiste esencialmente en" tienen el significado que se les atribuye en la ley de patentes de Estados Unidos, por ejemplo, permiten elementos no mencionados explícitamente, pero excluyen elementos que se encuentran en la técnica anterior o que afectan a una característica básdica o nueva de la invención.

Claims (5)

REIVINDICACIONES
1. Compuesto seleccionado del grupo mostrado en la siguiente tabla:
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(continuación)
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Compuesto, según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:
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Compuesto 9;
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Compuesto 11;
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Compuesto 15;
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Compuesto 18;
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Compuesto 23;
Compuesto 24;
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Compuesto 27;
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Compuesto 35;
Figure imgf000159_0002
Compuesto 37;
eptable del mismo.
3. Composición para el tratamiento y prevención de una infección o infestación parasitaria en un animal, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto antihelmíntico de la reivindicación 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable.
4. Composición de la reivindicación 3, en la que la composición comprende un agente antiparasitario adicional.
5. Compuesto antihelmíntico de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en el tratamiento y prevención de una infección o infestación parasitaria en un animal.
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